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WO2000069432A1 - Remedies or preventives for diseases in association with chemokines - Google Patents

Remedies or preventives for diseases in association with chemokines Download PDF

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WO2000069432A1
WO2000069432A1 PCT/JP2000/003203 JP0003203W WO0069432A1 WO 2000069432 A1 WO2000069432 A1 WO 2000069432A1 JP 0003203 W JP0003203 W JP 0003203W WO 0069432 A1 WO0069432 A1 WO 0069432A1
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WO
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amino
alkyl
atom
pyrrolidine
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PCT/JP2000/003203
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English (en)
French (fr)
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Tatsuki Shiota
Fuminori Miyagi
Takashi Kamimura
Tomohiro Ohta
Yasuhiro Takano
Hideki Horiuchi
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Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
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Publication date
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Priority to CA002373942A priority patent/CA2373942A1/en
Priority to EP00927808A priority patent/EP1179341B1/en
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    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Definitions

  • the present invention relates to cyclic amine derivatives.
  • infiltration of blood leukocyte components such as monocytes and lymphocytes into tissues plays a major role in the progression and maintenance of the disease, arterial sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriasis, asthma, ulcerative colon Inflammation, nephritis (nephropathy), multiple sclerosis, pulmonary fibrosis, cardiomyopathy, hepatitis, tengitis, sarcoidosis, Crohn's disease, endometriosis, congestive heart failure, viral meningitis, cerebral infarction, neuropathy, Kawasaki
  • the present invention relates to a chemokine receptor antagonist which is expected to be effective as a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as diseases, sepsis, allergic rhinitis, and allergic dermatitis.
  • a chemokine receptor antagonist which is expected to be effective as a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as diseases, seps
  • Chemokines have a molecular weight of 6-15 kD and can be found in a variety of cells, including macrophages, monocytes, eosinophils, neutrophils, fibroblasts, vascular endothelial cells, smooth muscle cells, and proliferative cells Is a general term for a group of inflammatory immunoregulatory polypeptides produced at the site of inflammation.
  • Chemokines are characterized by the conserved nature of the four conserved cysteine residues and the differences in the chromosomal locations of the genes encoding the chemokines, between CXC chemokines (or chemokines) and CC chemokines (or /3.chemokines). It is divided into two large subgroups.
  • the first two cysteines of the CXC chemokine are separated by one amino acid, but the same cysteines of the CC chemokine are adjacent.
  • IL-8 abbreviation for interleukin-8
  • CC chemokines are MIP-1 ⁇ ; ⁇ ) 3 (abbreviation for macrophage inflammatory prote in- 1)
  • MCP-1 monocyte chemoat
  • tractant protein-1 abbreviation for tractant protein-1 expressed and secreted
  • RANTES abbreviation for regulated upon activation normal T-cel 1 expressed and secreted.
  • chemokines do not belong to any of the chemokine subgroups. These include lysine hotactin, which has only two cysteines and is classified as a C chemokine, and CX 3 because the first two cysteines are separated by three amino acids. Classified as C chemokines, in the mucin structure Fractal kinetics with a chemokine-like domain are mentioned. These chemokines promote cell migration and have the effect of enhancing the expression of cell adhesion molecules such as integrin, and also have the effect of enhancing cell adhesion, so that the adhesion of leukocytes and the like to lesion sites such as inflammatory tissues It is thought to be a protein factor closely related to invasion.
  • references include, for example, Vaddi, K. et al., The Chemokine Facts Book, Academic Press, 1997; Horuk, R. Ed., Chemoat tractant Ligand and Their Receptors, CRC Press, 1996; Ward, GW et al., Bioc em. J., 1998, 333, 457; Luster, AD, New Engl. J. Med., 1998, 338, 436; Bagglioni, M., Nature, 1998, 392, 565; Rollins, BJ, Blood, 1997, 90, 909; Alam, R., J. Allergy Clin. Immunol., 1997, September 9, 273; Hancock, WW, Am. J.
  • Pathol. 1996, 148, 681; Taub, DD, Cyotki ne & Growth Factor Rev., 1996, 7, 335; Strieter, RM et al., J. Immunol., 1996, 156, 3583; Furie, MB et al., Am. J. Pathol., 1995, 146, 1287; See Current Opinion in Immunology, 1994, 6, 865; Edginton, SM, Biotechnology, 1993, 11, 676, and the like.
  • MIP-1 induces a transient increase in intracellular calcium ion concentration and causes cell migration of T lymphocytes and B lymphocytes (eg, Taub, DD et al., Science, 1993, 260, 355; Shall, TJ et al., J. Exp. Med., 1993, 177, 1821), eosinophil cell migration (see, eg, Rot, et al., J. Exp. Med., 1992, 176, 1489), 489 Cell migration of cells (see, for example, Magazachi, A, A, et al., J. Immunol., 1994, 153, 4969), expression of integrins (for example, Vaddi, K. et al., J.
  • T lymphocytes and B lymphocytes eg, Taub, DD et al., Science, 1993, 260, 355; Shall, TJ et al., J. Exp. Med., 1993, 177, 1821
  • MI ⁇ -1 ⁇ also increases IgE and IgG4 production in ⁇ cells (see, for example, Kimata, H. et al., J. Exp. Med., 1996, 183, 2397), and also promotes hematopoietic stem cell proliferation.
  • MIP-1 In relation to its function in vivo or its association with the etiology of the disease, it is considered that it is a pyrogen in the egret (see, for example, Davatelis, G. et al., Science, 1989, 243, 1066). Administration of MIP-1 to ⁇ induces inflammatory reactions such as neutrophil and mononuclear cell infiltration (eg, Alam, R. et al., J. Immunol., 1994, 152, 1). 298) have been reported.
  • Neutralizing antibodies against MIP-1 spleen include granuloma (for example, see Lukacs, NW et al., J. Exp. Med., 1993, 177, 1551), asthma (for example, Lukacs, N, W. et al., Eur J. Immunol., 1995, 25, 245; see Lukacs, NW et al., J. Immunol., 1997, 158, 4398), multiple sclerosis (eg, Karpus, W. J., et al., J. I. Marauder unol., 1995, 155, 5003; see Karpus, WJ et al., J. Leukoc.
  • granuloma for example, see Lukacs, NW et al., J. Exp. Med., 1993, 177, 1551
  • asthma for example, Lukacs, N, W. et al., Eur J. Immunol., 1995, 25, 245; see Luka
  • idiopathic pulmonary fibrosis eg, Smith, RE et al., J. Immunol., 1994). 153, 4704; Smith, RE, Biol. Signals, 1996, 5, 223), acute lung injury (eg, Shanley, TP et al., J. Immunol., 1995, 154, 4793; Standiford, TJ et al., J. Biol. Immunol., 1995, 155, 1515) and rheumatoid arthritis (see, for example, Kasama, T. et al., J. Clin. Invest., 1995, 95, 2868).
  • MCP-1 also known as MCAF (abbreviation for macrophage chemotactic and activating factor) or JE
  • MCAF abbreviation for macrophage chemotactic and activating factor
  • JE vascular endothelial cells
  • monocytes Monosite
  • MCP-1 has an action as a histamine releasing factor from basophils (Alam R. et al., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, SC et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; see Kuna, P. et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489).
  • Atherosclerosis where monocyte / macrophage and Z or T cell accumulation are thought to be closely involved in the development, progression, and maintenance of lesions (eg, Hayes, IM et al., Arterioscler. Thromb. Vase Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M. et al., Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1991, 88. , 5252; Nelken, NA, J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121), rheumatoid arthritis (eg, Koch, AE et al., J.
  • nephritis eg, oris, M. et al., Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, T. et al., Kidney Int., 1996, 49, 761; Gesualdo, L. et al., Kidney Int., 1997, 51, 155), nephropathy (eg, Saitoh, A. et al., J. Clin. Lab.
  • the inhibitory or therapeutic effect of the anti-MCP-1 antibody has been demonstrated in rheumatoid arthritis (eg, Scimmer, RC et al., J. Immunol., 1998, 160, 1466; Schrier, DJ, J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H. et al., J. Pathol., 1997, 182, 106), multiple sclerosis (see, for example, Karpus, WJ, J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681). Nephritis (see, eg, Lloyd, CM. Et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1371; Wada, T.
  • rheumatoid arthritis eg, Scimmer, RC et al., J. Immunol., 1998, 160, 1466; Schrier, DJ, J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H.
  • MCP-1 (9-76), a peptide antagonist of MCP-1, has also been reported to suppress arthritis in mouse models (eg, Gong, J.-H., J. Exp. Med., 1997, 186, ⁇ 31)
  • studies in mice lacking the MC ⁇ -1 gene also show that MCP-1 is essential for monocyte recruitment in vivo ( See, eg, Lu, B. et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 601; Gu, Shira, Moll. Cel 1, 1998, 2, 275).
  • chemokines such as MIP-1 ⁇ and MCP-1 accumulate monocytes and lymphocytes at the lesion site and activate those cells, causing monocytes and lymphocytes to become affected.
  • Diseases that can be assumed to be deeply involved in the development of the disease, such as atherosclerosis, rheumatoid arthritis, psoriasis, asthma, ulcerative colitis, nephritis (nephropathy), multiple sclerosis, pulmonary fibrosis, myocardium It is deeply involved in the onset, progression, and maintenance of inflammation, hepatitis, tengitis, sarcoidosis, Crohn's disease, uterine endometriosis, congestive heart failure, viral meningitis, cerebral infarction, neuropathy, Kawasaki disease, and sepsis.
  • CXCR1-CXCR5 CXCR1-CXCR5
  • CCR1-CCR8 CC chemokine receptors
  • IL-18 is a ligand for CXCR1 and CXCR2
  • MIP-1 ⁇ is a ligand for CCR1 and CCR5
  • MCP-1 is a ligand for CCR2A and CCR2B
  • lung inflammation and granulation formation are suppressed in mice lacking the CCR1 gene; and (eg, Gao, J.-L et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1959; Gerard, C. et al. J. CM n. Invest., 1997, 100, 2022), and reduced macrophage accumulation and formation of atherosclerotic lesions in CCR2-deficient mice (see, eg, Boring, L. et al., Ature, 1998, 394). Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, T. et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L. et al.
  • a compound that inhibits the binding of chemokines such as MIP-1 ⁇ ; and / or MCP-1 to these receptors ie, a chemokine receptor antagonist, may be used to target a target cell such as MIP-1 ⁇ and / or MCP-1.
  • chemokines such as MIP-1 ⁇ ; and / or MCP-1 to these receptors
  • a chemokine receptor antagonist may be used to target a target cell such as MIP-1 ⁇ and / or MCP-1.
  • the present inventors have found, after extensive research, a cyclic amine derivative having a ⁇ reel alkyl group, one C 6 alkyl adducts their pharmaceutically acceptable, or a pharmaceutically acceptable acid adduct, They have discovered that they have the activity of inhibiting the binding of chemokines such as MIP-1 ⁇ and Z or MCP-1 to target cells, and that their compounds are MI ⁇ -1 ⁇ and / or MCP-1
  • chemokines such as MIP-1 ⁇ and Z or MCP-1
  • the present invention can be used as a therapeutic or prophylactic agent for diseases in which chemokines such as 1 are considered to be involved, and have completed the present invention. '
  • R 1 represents phenyl group, C 3 - Ji 8 cycloalkyl group, or an oxygen atom as a hetero atom, a sulfur atom, and / or nitrogen atom a one having three aromatic heterocyclic group
  • the phenyl group or the aromatic heterocyclic group represented by R 1 is condensed with a benzene ring or an aromatic heterocyclic group having an oxygen atom, a sulfur atom, and a Z or nitrogen atom as a heteroatom with 13 to 13 atoms.
  • a condensed ring may form a condensed ring, further phenyl groups that put on the R 1, C 3 - ⁇ 8 cycloalkyl group, aromatic heterocyclic group or a fused ring, a halogen atom of Ren go, hydroxy group, Shiano group, a nitro group, a carboxyl group, Cal Bamoiru group, CI- C 6 alkyl group, C 3 - 0 8 cycloalkyl group, C 2 - C 6 alkenyl Le group, 'CI- C 6 alkoxy group, CI- C 6 Alkylthio group, C 3 —C 5 alkylene group, C 2 —C 4 alkyleneoxy group, Ci—C 3 alkylenedioxy group, phenyl group, phenoxy group, phenylthio group, benzyl group, benzyloxy group, Benzoylua Amino group, C 2 - C 7 Arukanoiru groups, C 2 - C 7
  • R 2 represents a hydrogen atom, a Ci—C 6 alkyl group, a C 2 —C 7 alkoxycarbonyl group, a hydroxy group, or a phenyl group.
  • j represents an integer of 0-2.
  • k represents an integer of 0-2.
  • n an integer of 2-4.
  • n 0 or 1.
  • R 3 is a hydrogen atom or (substituted by any of the same or different halogen atoms, a hydroxy group, a Ci—C fi alkyl group, or a C 6 alkoxy group; Represents one or two phenyl groups which may be substituted with Ci—Cealkyl group.
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxy group, a phenyl group, or a Ci—C 6 alkyl group.
  • p 0 or 1.
  • Q represents 0 or 1.
  • G is, -CO-, -. S0 2 - , -CO- O-, - NR 7 - CO -, -CO-NR 7 -, - NH - CO- NH -, - NH- CS-NH -, - NR 7 - S0 2 -, one S0 2 - NR 7 -, - NH- CO- O-, or - represents a group represented by O-CO- NH-.
  • R 7 represents a hydrogen atom or a Ci—C 6 alkyl group, or R 7 may together with R 5 form a C 2 —C 5 alkylene group.
  • R 6 is phenyl group, C 3 - ⁇ 8 cycloalkyl group, C 3 - Ji 6 cycloalkenyl group, a benzyl group, or an oxygen atom as a hetero atom, a sulfur atom, and or nitrogen atom a one having three aromatic Represents a group heterocyclic group.
  • the phenyl group, benzyl group or aromatic heterocyclic group represented by R 6 is a benzene ring or an aromatic heterocyclic group having 113 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms as hetero atoms.
  • a compound represented by, its pharmaceutically acceptable acid adduct of., Or a pharmaceutically acceptable C i-C 6 alkyl adducts of active ingredient, diseases chemokine or chemokine Les scepter are involved Is a therapeutic or prophylactic agent.
  • the compound represented by the above formula (I) has the activity of inhibiting the binding of chemokines such as MIP-1 ⁇ and / or MCP-1 to target cells, and the activity of MI ⁇ -1 and ⁇ or MC ⁇ -1 and the like. It has the activity of inhibiting the physiological effects of chemokines on target cells.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of compound number 1583 on arthritis when orally administered for 12 weeks.
  • FIG. 2 shows the effect of compound No. 1583 on synovial proliferation.
  • FIG. 3 is a view showing the effect of Compound No. 1583 on destruction of articular cartilage.
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of Compound No. 1583 on bone destruction of subchondral bone.
  • FIG. 5 is a graph showing the effect of orally administering Compound No. 1245 on hind leg foot swelling for 3 weeks.
  • FIG. 6 is a graph showing the urine protein inhibitory effect of Compound No. 1583.
  • FIG. 7 is a graph showing the urine protein inhibitory effect of compound No. 1245.
  • FIG. 8 is a graph showing the effect of Compound No. 1583 on a chronic recurrent experimental allergic encephalomyelitis animal model.
  • FIG. 9 is a graph showing the effect of Compound No. 1245 on a chronic recurrent experimental allergic encephalomyelitis animal model.
  • R 1 represents a phenyl group, C 3 - ⁇ 8 cycloalkyl group or to an oxygen atom as a hetero atom, a sulfur atom, and or nitrogen atom one one three chromatic aromatic heterocyclic group
  • the phenyl group or the aromatic heterocyclic group represented by R 1 is formed by condensing with a benzene ring or an aromatic heterocyclic group having 113 oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms as hetero atoms.
  • a condensed ring may be formed, and the phenyl group, 3 to 8 cycloalkyl group, aromatic heterocyclic group, or condensed ring in R 1 above may be any halogen atom, hydroxy group, cyano group, or nitro group. , a carboxyl group, a force Rubamoiru group, CI- C.
  • C 3 8 cycloalkyl group for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl cyclohexane, means any cyclic alkyl group of Shikurookuchiru group, as its preferred embodiments Examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the “aromatic heterocyclic group having 1 to 3 oxygen atoms, sulfur atoms, and no or nitrogen atoms as a hetero atom” for R 1 is, for example, phenyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, or thiazolyl. , Isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, triazolyl, oxaziazolyl (furazanyl), thiadiazolyl group and the like; and preferred specific examples thereof include chenyl, furyl, pyrrolyl, isooxazolyl, and pyridyl. And the like.
  • the term "condensed ring" for R 1 means that the phenyl group or the aromatic heterocyclic group is a benzene ring or an aromatic heterocyclic group having 113 oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms as hetero atoms.
  • a bicyclic aromatic heterocyclic group formed by condensing at any possible position, and preferable examples thereof include naphthyl, indolyl, benzofuranyl, benzothenyl, quinolyl, benzimidazolyl, and benzoxazolyl. Benzotriazolyl, benzoxoxadiazolyl (benzofurazanyl), and benzothiadiazolyl groups.
  • R 1 is particularly preferably a phenyl group, an isoxazolyl group, or an indolyl group. .
  • halogen atom as a substituent of the aromatic heterocyclic group or condensed Gowa
  • a fluorine atom a chlorine atom, a bromine atom
  • Preferred specific examples thereof include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • C i -C 6 alkyl group as a substituent of R 1 includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, C 1 -C 6 straight-chain or branched alkyl groups such as isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, isohexyl, 2-methylpentyl and 1-ethylbutyl groups And preferred specific examples thereof include a methyl, ethyl, propyl, and isopropyl group.
  • "C 3 - ⁇ 8 cycloalkyl group” as the substituent R 1 may be the same as "C 3 one Ji 8 cycloalkyl group” in the R 1, include the preferred examples are also the same
  • C 2 —C 6 alkenyl group as a substituent of R 1 includes, for example, bier, aryl, 1-probenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-probenyl, It means a C 2 -C 6 linear or branched alkenyl group such as pentenyl, 5-hexenyl, 4-methyl-3-pentenyl group, and preferable examples thereof are vinyl group and 2 _ Methyl-11-propenyl group and the like.
  • the “Ci-C 6 alkoxy group” as a substituent of R 1 means a group consisting of the aforementioned CL—C 6 alkyl group and an oxy group, and preferable specific examples thereof include a methoxy group and an alkoxy group. And the like.
  • the “Ci-C 6 alkylthio group” as a substituent of R 1 means a group consisting of the Ci—C 6 alkyl group and a thio group, and preferable specific examples thereof include a methylthio group and an ethylthio group. And the like.
  • C 3 C 5 alkylene group for example trimethylene, Tet Ramechiren, pentamethylene, C 3, such as 1-methyl trimethylene group - means a divalent alkylene group of C 5 Preferred examples thereof include a trimethylene group and a tetramethylene group.
  • C 2 —C 4 alkylenoxy group as a substituent of R 1 includes, for example, ethyleneoxy (—CH 2 CH 2 ⁇ 1), trimethyloxy (one CH 2 CH 2 CH 2 ⁇ 1), tetramethyleneoxy ( A C 2 —C 4 divalent alkylene group, such as a CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 ⁇ -one), a 1,1-dimethylethylene oxide (—CH 2 C (CH 3 ) 20 —) group; A group consisting of an ethoxy group, and preferred specific examples thereof include an ethyleneoxy group and a trimethylenoxy group.
  • C 2 —C 7 alkanoyl group as a substituent of R 1 includes, for example, acetyl, propane Noiru, Butanoiru, Pentanoiru, to Kisanoiru, Heputanoiru, Isopuchiriru, 3- Mechirubutanoiru, 2 Mechirubu evening Noiru, pivaloyl, 4-Mechirupen evening Noiru, 3, 3-dimethyl-pig noisy Le,
  • C 2 such Kisanoiru groups to 5-methyl — C 7 means a linear or branched alkanol group, and preferred specific examples thereof include an acetyl group.
  • C 2 —C 7 alkoxycarbonyl group as a substituent of R 1 means a group consisting of the above-mentioned one C 6 alkoxy group and a carbonyl group, and preferable specific examples thereof include a methoxycarbonyl group and a And a methoxycarbonyl group.
  • C 2 —C 7 alkanoyloxy group as a substituent of R 1 means a group consisting of the aforementioned C 2 —C 7 alkanoyl group and an oxy group, and a preferred specific example thereof is acetyl Roxy group and the like.
  • C 2 —C 7 alkanoylamino group as the substituent for R 1 is the same as the aforementioned C 2 —. 7 means a group consisting of a alkanoyl group and an amino group, and preferable specific examples thereof include an acetylamino group.
  • C 2 —C 7 alkyl rubamoyl group as a substituent of R 1 means a group consisting of the aforementioned C—C 6 alkyl group and a rubamoyl group, and preferable specific examples thereof include N— Examples include a methylcarbamoyl group and an N-ethylcarbamoyl group.
  • C 4 -C 9 N-cycloalkyl rubamoyl group as a substituent of R 1 means a group consisting of the aforementioned C 3 -C 8 cycloalkyl group and a rubamoyl group. Examples include an N-cyclopentylcarbamoyl group, an N-cyclohexylcarbamoyl group, and the like.
  • CI- C 6 alkylsulfonyl group is a substituent of R 1, it means a group consisting of the Ci one C 6 7 alkyl group and a sulfonyl group, as its preferred embodiments, methylcarbamoyl Rusuruhoniru group And the like.
  • C 3 _C 8 (alkoxycarbonyl) methyl group as a substituent of R 1 means a group consisting of the aforementioned C 2 —C 7 alkoxycarbonyl group and a methyl group, and preferable examples thereof include: (Methoxycarbonyl) methyl group, (ethoxycarbonyl) methyl group and the like.
  • the “mono (Ci-C 6 alkyl) amino group” as the substituent of R 1 means an amino group substituted by the above-mentioned one C 6 alkyl group, and preferable specific examples thereof include a methylamino group, And an ethylamino group.
  • the “di (Ci-C 6 alkyl) amino group” as a substituent of R 1 means an amino group substituted by two identical or different Ci-1 C 6 alkyl groups, and a suitable specific example thereof. Examples include dimethylamino, getylamino, N-ethyl-1-N-methylamino and the like.
  • phenyl group, C 3 in the R 1 - The 0 8 cycloalkyl group, aromatic heterocyclic group or condensed substituents, a halogen atom, a hydroxyl group, one C 6 7 alkyl group, C 2 - C 6 alkenyl group, CL—C 6 alkoxy group, Ci—C 6 aralkylthio group, C 2 —C 4 alkyleneoxy group, methylenedioxy group, N-phenylcarbamoyl group, amino group, mono (Ci—Cfi alkyl) An amino group and a di (C, —C 6 alkyl) amino group can be mentioned as particularly preferred specific examples.
  • the substituent of the phenyl group, C 3 — ⁇ 8 cycloalkyl group, aromatic heterocyclic group, or fused ring in R 1 may be any halogen atom, hydroxy group, amino group, trifluoromethyl group, d—C It may be further substituted by a 6 alkyl group or a C ⁇ —C 6 alkoxy group.
  • a halogen atom, a C 6 alkyl group, and a Ci—C 6 alkoxy group are substituents on the phenyl group, C 3 —C 8 cycloalkyl group, aromatic heterocyclic group, or condensed ring in R 1 .
  • the same groups can be mentioned as preferred specific examples.
  • R 2 particularly preferably represents a hydrogen atom.
  • j represents an integer of 0-2. j is particularly preferably 0.
  • k represents an integer of 0-2, and m represents an integer of 2-4.
  • k is 1 and m is 3.
  • n represents 0 or 1.
  • Amidomethyl) piperidine is a particularly preferred example.
  • R 3 is a hydrogen atom or (1 or 2 each optionally substituted by the same or different halogen atoms, a hydroxy group, a C 6 alkyl group, or a Ci—Ce alkoxy group) C i —Ce alkyl group which may be substituted by two phenyl groups).
  • the C—C 6 alkyl group for R 3 is the same as defined for the phenyl group, C 3 —C 8 cycloalkyl group, aromatic heterocyclic group, or fused ring substituent in R 1 above.
  • Preferred specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. .
  • the halogen atom, the Ci—C 6 alkyl group, and the Ci—C 6 alkoxy group as the substituent of the phenyl group as the substituent of the C—C 6 alkyl group in R 3 are respectively the phenyl in the above R 1 group, C 3 - ⁇ 8 cycloalkyl group are the same as those defined for the substituents of the aromatic heterocyclic group or condensed Gowa, may be the same examples as a preferred embodiment.
  • R 3 is particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 4 and R 5 are the same or different, a hydrogen atom, hydrate proxy group, a phenyl group or a Ci one C 6 alkyl group, Ji ⁇ 1 over the R 4 and R 5 6 Arukiru group, any number of halogen atoms, hydroxy groups, Shiano group, a nitro group, a force Rupokishiru group, forces Rubamoiru group, a mercapto group, Guanijino group, C 3 - C s a cycloalkyl group, d-C 6 alkoxy group, Ci one C fi alkylthio group, (any number of C Halogen atom, hydroxy group, Ci—C 6 alkyl group, Ci—C 6 alkoxy group, or phenyl group optionally substituted by benzyloxy group), phenoxy group, benzyloxy group, benzyloxycarbonyl group, C 2 — C 7 alkanoyl group, c 2 — c 7 al
  • a C 2 —C 7 N-alkyl rubamoyl group, a C 6 alkylsulfonyl group, a mono (d—C 6 alkyl) amino group, and a di (Ci—C 6 alkyl) amino group are the phenyl groups in R 1 above. group, C 3 -.
  • Ji 8 cycloalkyl group, aromatic heterocyclic group, or others are the same as those defined for the substituents of the fused ring may each include the same examples as specific examples of favorable suitable .
  • C 3 as a substituent of C 6 alkyl group - - for R 4 and R 5 Ji 8 a cycloalkyl group, and an oxygen atom as a hetero atom, a sulfur atom, and or heteroaromatic having 1 one three to ChissoHara child
  • the cyclic group is the same as defined for R 1 , and the same examples can be mentioned as preferred specific examples.
  • a preferred “3- to 6-membered cyclic hydrocarbon” comprising R 4 , R 5 and adjacent carbon atoms
  • Specific examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, and the like.
  • a hydrogen atom and a Ci—C 6 alkyl group can be mentioned as particularly preferred examples of R 4 and R 5 .
  • G is, - CO-, one S_ ⁇ 2 -, - CO- O-, -NR 7 - C_ ⁇ - one CO- NR 7 -, One NH- CO - NH -, - Title — CS—NH—, — NR 7 — S ⁇ 2 —, one S ⁇ 2 — NR 7 —, one NH—CO——one, or one O—C—one NH—
  • R 7 represents a hydrogen atom or a Ci—C 6 alkyl group, or R 7 may be taken together with R 5 to form a C 2 —C 5 alkylene group.
  • -CO- is a carbonyl group
  • - S0 2 - may sulfonyl group
  • - CS- means respectively Ji Okarubo two Le group.
  • G include, for example, groups represented by 1 NR 7 1 CO— and —NH—CO—NH—.
  • C 5 means a linear or branched alkylene group, and preferable specific examples thereof include ethylene, trimethylene, and tetramethylene groups.
  • R 7 a hydrogen atom can be mentioned as a particularly preferred example.
  • R 6 is a phenyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkenyl group, a benzyl group, or an oxygen atom, a sulfur atom, and / or a nitrogen atom as a hetero atom.
  • C 3. 8 cycloalkenyl group for example cyclobutenyl, consequent opening pentenyl, cyclohexenyl, cyclohexane cycloheptenyl, means a ring-like alkenyl group such Shikurookuparu group, as its preferred embodiments 1 —Cyclopentenyl group, 1-cyclohexenyl group and the like. .
  • R 6 a phenyl group, a furyl group and a phenyl group can be mentioned as particularly preferred examples.
  • C 3 in the R 1 - are the same as those were defined for C 8 shea click port alkyl group ', a preferred embodiment of the same example It can be mentioned as.
  • C 3 —C 8 cycloalkyloxy group as a substituent of R 6 means a group consisting of the C 3 —C 8 cycloalkyl group and an oxy group, and preferable specific examples thereof include: Examples thereof include a cyclopropyloxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group.
  • N, N-di (Ci-C 6 alkyl) sulfamoyl group as a substituent of R 6 means a sulfamoyl group substituted by the same or different two Ci-Cealkyl groups.
  • Preferable specific examples include, for example, N, N-dimethylsulfamoyl group, N, N-getylsulfamoyl group, N-ethyl-N-methylsulfamoyl group and the like.
  • C 2 —C 7 (alkoxycarbonyl) amino group as a substituent of R 6 means a group consisting of the above C 2 _C 7 alkoxycarbonyl group and an amino group, and preferable examples thereof include: For example, a (methoxycarbonyl) amino group, a (ethoxycarbonyl) amino group and the like can be mentioned.
  • rCi—Ce (alkylsulfonyl) amino group as a substituent of R 6 means a group consisting of the aforementioned Ci—Cealkylsulfonyl group and an amino group, and a preferred specific example thereof is (methylsulfonyl) Examples include an amino group. .
  • the “bis (Ci—C 6 alkylsulfonyl) amino group” as a substituent of R 6 means an amino group substituted by the same or different two C—C 6 alkylsulfonyl groups. Preferred specific examples include a bis (metersulfonyl) amino group.
  • phenyl group, C 3 in the R 6 - 0 8 cycloalkyl group, C 3 - The C 8 sik Roarukeniru group, a benzyl group, aromatic heterocyclic group, or condensed ring substituent, a halogen atom, a mercapto group , Nitro group, thiocyanato group, trifluoromethyl group
  • C it may be mentioned as particularly preferred examples C 7 alkanoyloxy noisy Rua amino group, an amino group of - C 6 alkyl group, CI- C 6 alkoxy group, phenyl group, phenylpropyl sulfonyl group, C 2.
  • Substituents of a alkenyl group, a benzyl group, an aromatic heterocyclic group, or a condensed ring may be any halogen atom, cyano group, hydroxy group, amino group, trifluoromethyl group, C i -C 6 alkyl group, It may be further substituted by a C i-C 6 alkoxy group, a C i-C 6 alkylthio group, a mono (C i-C e alkyl) amiso group, or a di C 6 alkyl) amino group.
  • Phenyl group in R 6, C 3 - Ji 8 cycloalkyl group, C 3 - Ji 8 cycloalkenyl group, a halo gen atom as the substituent of a benzyl group, aromatic heterocyclic group or condensed substituents, C, —C 6 alkyl group, C! —C 6 alkoxy group, d—C 6 alkylthio group, mono-C 6 alkyl) amino group, and di (C i—c 6 alkyl) amino group are the phenyl groups in R 1 above.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl group, aromatic heterocyclic group, or the same as those defined for the substituent of the condensed ring, and the same examples can be mentioned as preferred specific examples.
  • the drug can be an inhibitory drug, a drug having an effect of inhibiting binding of a chemokine to a target cell, or a therapeutic or prophylactic drug for a disease in which a chemokine or a chemokine receptor is considered to be involved.
  • the cyclic amine derivative represented by the above formula (I), a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, or a pharmaceutically acceptable Ci-Ce alkyl addition product thereof is orally administered.
  • it can be administered parenterally, such as intravenously, subcutaneously, intramuscularly, transdermally, or rectally.
  • Examples of the dosage form for oral administration include tablets, pills, granules, powders, solutions, suspensions, capsules and the like.
  • excipients such as lactose, starch, and microcrystalline cellulose
  • binders such as carboxymethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone
  • disintegrants such as sodium alginate, sodium bicarbonate, and sodium lauryl sulfate; And can be formed by an ordinary method.
  • pills, powders, and granules can be formed by an ordinary method using the above-mentioned excipients and the like.
  • Solutions and suspensions can be prepared in the usual manner using, for example, glycerin esters such as tricaprylin and triacetin, and alcohols such as ethanol. Therefore, it is molded.
  • Capsules are formed by filling granules, powders, liquids, or the like, into capsules such as gelatin.
  • Subcutaneous, intramuscular and intravenous dosage forms include injections in the form of aqueous or non-aqueous solutions.
  • aqueous solution for example, physiological saline is used.
  • non-aqueous solution for example, propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, ethyl oleate and the like are used, and if necessary, a preservative, a stabilizer and the like are added.
  • the injection is sterilized by appropriate filtration through a bacteria-retaining filter and treatment with a bactericide.
  • the dosage form for transdermal administration includes, for example, ointments and creams.
  • Ointments include oils and fats such as castor oil and olive oil, or vaseline, and creams include fatty oils.
  • emulsifier such as diethylene glycol-sorbitan monofatty acid ester.
  • suppositories such as gelatin soft capsules are used.
  • the cyclic amine derivative used in the present invention, its pharmaceutically acceptable acid adduct, or its pharmaceutically acceptable 1 C The dosage of the 6- alkyl adduct will vary depending on the type of disease, the route of administration, the age and sex of the patient, and the degree of the disease, but is usually l-SO OmgZ days per adult.
  • cyclic amine derivative of the above formula (I) include compounds containing each substituent shown in the following Tab 1e 1.1-1.206. .
  • Ci- -CH 2 - 1 2 one 2-CH "CH single -CN-CH, -CI

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Description

明 細 書 ケモカインの関与する疾患の治療薬もしくは予防薬 技術分野
本発明は環状アミン誘導体に関する。 さらに詳しくは、 単球、 リンパ球などの血 液白血球成分の組織への浸潤が病気の進行、 維持に主要な役割を演じている動脈硬 化症、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 喘息、 潰瘍性大腸炎、 腎炎 （腎症） 、 多発性硬化 症、 肺線維症、 心筋症、 肝炎、 滕臓炎、 サルコイドーシス、 クローン病、 子宮内膜 症、 うつ血性心不全、 ウィルス性髄膜炎、 脳梗塞、 ニューロパシー、 川崎病、 敗血 症、 アレルギー性鼻炎、 およびアレルギー性皮膚炎などの疾患に対する治療薬およ び または予防薬として効果が期待できるケモカイン受容体拮抗剤に関する。 背景技術
ケモカインは、 6— 1 5 kDの分子量をもち、 各種の細胞、 例えば、 マクロファ ージ、 単球、 好酸球、 好中球、 線維芽細胞、 血管内皮細胞、 平滑筋細胞、 および肥 満細胞によって炎症部位で産生される一群の炎症 免疫制御ポリぺプチドの総称で ある。 ケモカインは、 4個の保存されたシスティン残基の位置の 通性、 およびケ モカインをコードする遺伝子の染色体位置における相違によって、 CXCケモカイ (またはひケモカイン） と CCケモカイン （または /3.ケモカイン） の二つの大き なサブグループに分類される。 CXCケモカインの最初の 2個のシスティンは、 1 個のアミノ酸で隔てられているが、 CCケモカインの同じシスティンは隣接する。 例えば、 I L— 8 (インターロイキン— 8の略称） などは CXCケモカインである 一方、 CCケモカインとしては M I P— 1 ο;Ζ)3 (macrophage inflammatory prote in— 1 の略称） 、 MCP— 1 (monocyte chemoat tractant protein— 1の略 称) 、 およひ、 R ANTE S (regulated upon activation normal T-cel 1 express ed and secretedの略称) があげられる。
さらに、 いずれのケモカイン ·サブグループにも属しないケモカインもある。 そ のようなものとしては、 2個のシスティンしか持たず、 Cケモカインに分類される リンフオタクチン （ly即 hotactin) や、 最初の 2個のシスティンが 3個のアミノ酸 によって隔てられていることから CX 3 Cケモカインに分類され、 ムチン構造の中 にケモカイン様ドメインを持つフラクタル力イン （fractalkine) があげられる。 こ れらのケモカインは細胞遊走を促進し、 ィンテグリンなどの細胞接着分子の発現増 強作用、 さらには細胞接着増強作用を有しているので、 炎症組織などの病変部位に 対する白血球などの接着 ·浸潤に密接な関連を持つ蛋白性因子と考えられている。 参考文献としては、 例えば、 Vaddi, K. ら著、 The Chemokine Facts Book, Academic Press, 1997； Horuk, R.編、 Chemoat tractant Ligand and Their Receptors, CRC Press, 1996 ; Ward, G. W. ら、 Bioc em. J. , 1998, 333, 457； Luster, A. D.、 New E ngl. J. Med., 1998, 338, 436； Bagglioni, M.、 Nature, 1998, 392, 565； Rollin s, B. J.、 Blood, 1997, 90, 909； Alam, R.、 J. Allergy Clin. Immunol. , 1997, 9 9, 273； Hancock, W. W.、 Am. J. Pathol. , 1996, 148, 681 ； Taub, D. D.著、 Cyotki ne & Growth Factor Rev. , 1996, 7, 335； Strieter, R. M. ら、 J. Immunol. , 1996, 156, 3583； Furie, M.B. ら、 Am. J. Pathol. , 1995, 146, 1287； Schall, T. J. ら 著、 Current Opinion in Immunology, 1994, 6, 865； Edginton, S. M.、 Biotechnol ogy, 1993, 11, 676などを参照されたい。
例えば、 M I P— 1ひは、 細胞内カルシウムイオン濃度の一過性の上昇を惹起し 、 Tリンパ球や Bリンパ球の細胞遊走 （例えば、 Taub, D.D. ら、 Science, 1993, 26 0, 355； Shall, T. J. ら、 J. Exp. Med. , 1993, 177, 1821を参照） 、 好酸球の細胞 遊走 （例えば、 Rot, ら、 J. Exp. Med. , 1992, 176, 1489参照) 、 ΝΚ細胞の細 胞遊走 （例えば、 Magazachi, A, A, ら、 J. Immunol. , 1994, 153, 4969参照） 、 イン テグリンの発現 （例えば、 Vaddi, K. ら、 J. Immunol. , 1994, 153, 4721参照） 、 お よび破骨細胞の分化 （例えば、 Kukita, T. ら、 Lab. Invest. , 1997, 76, 399参照） を誘導する。 M I Ρ— 1 αはさらに、 Β細胞における I gEおよび I gG4産生を 増加させ （例えば、 Kimata, H. ら、 J. Exp. Med. , 1996, 183, 2397参照） 、 また、 造血幹細胞の増殖を抑制する （例えば、 Mayani, H. ら、 Exp. Hematol. , 1995, 23, 422； Keller, J. R. ら、 Blood, 1994, 84, 2175； Eaves, C. J. ら、 Pro atl. Acad . Sci. USA, 1993, 90, 12015； Bodine, D. M. ら、 Blood, 1991, 78, 914； Broxmeye r， H.E. ら、 Blood, 1990, 76, 1110など参照) 。
M I P— 1 ひの生体内における作用、 あるいは疾病の病因との関連性に関しては 、 ゥサギにおいて発熱物質であること （例えば、 Davatelis, G. ら、 Science, 1989, 243, 1066参照） 、 マウスの足躕に M I P— 1 ひを投与すると好中球、 単核球浸潤 などの炎症反応を惹起すること （例えば、 Alam, R. ら、 J. Immunol. , 1994, 152, 1 298参照） が報告されている。
また、 M I P— 1 ひに対する中和抗体は、 肉芽腫 （例えば、 Lukacs, N. W.ら、 J. Exp. Med. , 1993, 177, 1551参照） 、 喘息 （例えば、 Lukacs, N, W. ら、 Eur. J. I mm unol. , 1995, 25, 245； Lukacs, N. W. ら、 J. Immunol., 1997, 158, 4398参照） 、 多発性硬化症 （例えば、 Karpus, W. J, ら、 J. I匪 unol.， 1995, 155, 5003； Karpus, W. J. ら、 J. Leukoc. Biol. , 1997, 62, 681参照） 、 突発性肺 維症 （例えば、 Smi th, R. E.ら、 J. Immunol. , 1994, 153, 4704； Smith, R. E.、 Biol. Signals, 1996, 5, 223参照) 、 急性肺傷害 （例えば、 Shanley, T.P. ら、 J. Immunol. , 1995, 154, 4793； Standiford, T. J. ら、 J. Immunol. , 1995, 155, 1515参照） 、 および慢性関 節リウマチ （例えば、 Kasama, T. ら、 J. Clin. Invest. , 1995, 95, 2868参照） な どの動物モデルにおいて、 抑制効果あるいは治療効果を持つことが報告されており 、 M I Ρ- 1 α遺伝子欠損マウスにおいては、 コクサツキ一ウィルス感染惹起心筋 炎やヘルぺス間質性角膜炎が抑制されることが報告されている （例えば、 Cook, D.N . ら、 Science, 1995, 269, 1583;Turapey, Τ. Μ· ら、 J. Virology, 1998, 72, 3705参 照） 。
さらに、 慢性肺炎症疾患 （例えば、 Standiford, T. L ら、 J. Immunol. , 1993, 15 1, 2852参照） 、 過敏性肺炎 （例えば、 Denis, M.、 Am. J. Respir. Crit. Care Med ., 1995, 151, 164参照) 、 慢性関節リウマチ （例えば、 Koch, A.E. ら、 J. Clin. I nvest. , 1994, 93, 921参照） 、 感染性髄膜炎 （例えば、 Lahrtz, F. ら、 J. Neuroim munol. , 1.998, 85, 33参照） 、 および筋の慢性炎症 （例えば、 Ad.ams, E. M. ら、 Proc . Assoc. Am. Physicians, 1997, 109, 275参照）などの患者において M I P— 1 α の有意な発現が認められている。 これらの研究は、 M I Ρ— 1 αが種々の白血球サ ブタイプの局所への集積、 またそれに伴う炎症性疾患の発症、 進展、 および維持に 深く関与していることを示している。 ，
MCP— 1 (別称 MCAF (macrophage chemo tactic and activating factorの 略称） または J E) は、 単球 マクロファージ、 平滑筋細胞、 線維芽細胞、 および 、 血管内皮細胞によって生産される CCケモカインであり、 単球 （モノサイト） （ 例えば、 Valente, A. J. ら、 Biochemistry, 1988, 27, 4162； Matsushima, K. ら、 J. Exp. Med. , 1989, 169, 1485； Yoshiraura, T. ら、 J. Immunol. , 1989, 142, 1956 ； Rollins, B. J. ら、 Proc. Natl. Acad. Sci. , USA, 1988, 85, 3738； Rollins, B. J. ら、 Blood, 1991, 78, 1112 ; Jiang, Y. ら、 J. Immunol. , 1992, 148, 2423； Vad di, K. ら、 J. Immunol. , 1994, 153, 4721など参照） 、 メモリ一 Tリンパ球 （例え ば、 Carr, M.W. ら、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652参照) 、 Tリン パ球 （例えば、 Loetscher, P. ら、 FASEB J. , 1994, 8, 1055参照） 、 およびナチユラ ルキラー細胞 （ΝΚ細胞） （例えば、 Loetscher, P. ら、 J. Immunol. , 1996, 156, 322； Allavena, P. ら、 Eur. J. Immunol. , 1994, 24, 3233参照） などに対し細胞遊 走活性および細胞接着増強作用を有する。 さらに、 MCP— 1は好塩基球からのヒ スタミン放出因子としての作用を有している （Alam R. ら、 J. Clin. Invest. , 1992 , 89, 723； Bischoff, S. C. ら、 J. Exp. Med. , 1992, 175, 1271 ； Kuna, P. ら、 J. Exp. Med. , 1992, 175, 489参照） 。
さらに、 単球/マクロファージ、 および Zまたは T細胞の蓄積が病変の発症、 進 展、 維持に深く関与していると考えられる粥状動脈硬化症 （例えば、 Hayes, I. M. ら 、 Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. , 1998, 18, 397； Takeya, M. ら、 Hum. Path ol. , 1993, 24, 534； Yla-Herttuala, S. ら、 Proc. Natl. Acad. Sci. , USA, 1991, 88, 5252； Nelken, N. A.、 J. Clin. Invest. , 1991, 88, 1121参照) 、 慢性関節リ ゥマチ （例えば、 Koch, A.E. ら、 J. Clin. Invest. , 1992, 90, 772； Akahoshi, T. ら、 Arthritis Rheum. , 1993, 36, 762； Robinson, E. ら、 Clin. Exp. Immunol. , 1 01, 398参照) 、 腎炎 （例えば、 oris, M. ら、 Lab. Invest. , 1995, 73, 804； Wada , T. ら、 Kidney Int. , 1996, 49, 761 ； Gesualdo, L. ら、 Kidney Int. , 1997, 51, 155参照） 、 腎症 （例えば、 Saitoh, A. ら、 J. Clin. Lab. Anal. , 1998, 12, 1 ； Yo koyama, H. ら、 . J, Leukoc. Biol. , 1998, 63, 493参照) 、 肺線維症、.肺サルコイド 一シス （例えば、 Sugiyama, Y. ら、 Internal Medicine, 1997, 36, 856参照） 、 喘 息 （例えば、 Karina, Μ· ら、 J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. , 1997, 7, 254 ； Stephene, T. H.、 Am. J. Respir. Crit. Care Med. , 1997, 156, 1377； Sousa, A .R. ら、 Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. , 1994, 10, 142参照) 、 多発性硬化症 ( 例えば、 McManus, C. ら、 J. Neuro Immunol. , 1998, 86, 20参照) 、 乾癬 （例えば、 Gillitzer, R. ら、 J. Invest. Dermatol. , 1993, 101, 127参照) 、 炎症性腸疾患 ( 例えば、 Grimm, M. C. ら、 J. Leukoc. Biol. , 1996, 59, 804； Reinecker, H. C. ら、 Gastroenterology, 1995, 106, 40参照） 、 心筋症 （例えば、 Seino, Y. ら、 Cytokin e, 1995, 7, 301参照) 、 子宮内膜症 （例えば、 Jolicoeur, C. ら、 Am. J. Pathol., 1998, 152, 125参照) 、 腹腔内癒着 （例えば、 Zeyneloglu, H. B. ら、 Human Reprod uction, 1998, 13, 1194参照) 、 うつ血性心不全 （例えば、 Aurust, P. ら、 Circula tion, 1998, 97, 1136参照） 、 慢性肝疾患 （例えば、 Marra, F. ら、 Am. J. Pathol. , 1998, 152, 423参照） 、 ウィルス性髄膜炎 （例えば、 Lahrtz, F. ら、 Eur. J. I匪 unol. , 1997, 27, 2484参照) 、 川崎病 （例えば、 Wong, M. ら、 J. Rheumatol., 199 7, 24, 1179参照） 、 および敗血症 （例えば、 Salkowski, C. Α· ら、 Infect. Immun. , 1998, 66, 3569参照） において MC Ρ— 1の顕著な発現が報告されている。
また、 抗 MCP— 1抗体による抑制効果または治療効果が、 慢性関節リウマチ （ 例えば、 Sc immer, R. C. ら、 J. Immunol. , 1998, 160, 1466； Schrier, D. J.、 J. L eukoc. Biol. , 1998, 63, 359； Ogata, H. ら、 J. Pathol. , 1997, 182, 106参照） 、 多発性硬化症 （例えば、 Karpus, W. J.、 J. Leukoc. Biol. , 1997, 62, 681参照) 、 腎炎 （例えば、 Lloyd, CM. ら、 J. Exp. Med. , 1997, 185, 1371 ； Wada, T. ら、 F ASEB J., 1996, 10, 1418参照) 、 喘息 （例えば、 Gonzalo, J. -A. ら、 J. Exp. Med. , 1998, 188, 157； Lukacs, N. W. , J. I画 unol., 1997, 158, 4398参照) 、 粥状動 脈硬化症 （例えば、 Guzman, L.A. ら、 Circulation, 1993, 88 (suppl. ), 1-371) 、 遅延型過敏症 （例えば、 Rand, M.し ら、 Am. J. Pathol. , 1996, 148, 855参照) 、 肺高血圧症 （例えば、 Kimura, H. ら、 Lab. Invest. , 1998, 78, 571参照） 、 および 、 腹腔内癒着 （例えば、 Zeyneloglu, H.B. ら、 Am. J. Obstet. Gynecol. , 1998, 17 9, 438参照） などの動物モデルにおいて報告されている。
さらには、 MCP— 1のペプチド性拮抗剤である MCP— 1 (9 - 76) もマウ スモデルにおいて関節炎を抑制することが報告されており （例えば、 Gong, J.-H.、 J. Exp. Med. , 1997, 186, 〖31参照） 、 同様に、 MC Ρ— 1遺伝子欠損マウスにお ける研究でも、 生体内において MCP— 1が、 単球動員に必須であることが示され ている （例えば、 Lu, B. ら、 J. Exp. Med. , 1998, 187, 601 ； Gu, し ら、 Moll. Cel 1, 1998, 2, 275参照） 。
これらのデータから、 M I P— 1 αや MCP— 1などのケモカインは、 単球、 リ ンパ球などを病変部位に集積させ、 それらの細胞を活性化することにより、 単球、 リンパ球などが病変の進展に深く関わっていると想定され得る疾患、 例えば、 粥状 動脈硬化症、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 喘息、 潰瘍性大腸炎、 腎炎 （腎症） 、 多発 性硬化症、 肺線維症、 心筋炎、 肝炎、 滕臓炎、 サルコイドーシス、 クローン病、 子 宮内膜症、 うつ血性心不全、 ウィルス性髄膜炎、 脳梗塞、 ニューロパシー、 川崎病 、 および敗血症などの発症、 進展、 維持に深く関与していることが強く示唆されて いる （例えば、 Rovin, B.H. ら、 Am. J. Kidney. Dis. , 1998, 31, 1065； Lloyd, C. ら、 Curr. Op in. Nephrol. Hypertens. , 1998, 7, 281 ； Conti, P. ら、 Allergy and Asthma Pro ， 1998, 19, 121 ； Ransohoff, R. M. ら、 Trends Neuroscience. , 1998 , 21, 154； MacDermott, R. P. ら、 Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54参照 ) 。 したがって、 標的細胞に対するケモカインの作用を阻害する薬剤は、 これらの 疾病の治療薬および Zまたは予防薬として有用であることが期待できる。
一方、 ケモカインに対する特異的受容体をコードする遺伝子のクローニングがす すみ、 種々の白血球上に存在する G蛋白共役型の 7回膜貫通型受容体であることが 明らかになった。 これまでに、 少なくとも 5個の CXCケモカイン受容体 （CXC R 1 -CXCR 5) と 8個の CCケモカイン受容体 （CCR 1— CCR 8) が特定 されている。 例えば、 I L一 8は CXCR 1と CXCR 2のリガンドであり、 M I P— 1 αは CCR 1と CCR 5のリガンドであり、 MCP— 1は CCR 2 Aと CC R 2 Bのリガンドである （例えば、 Holmes, W.E, ら、 Science 1991, 253, 1278-128 0； Murphy, P.M. ら、 Science, 253, 1280-1283； Neote, K. ら、 Cell, 1993, 72, 41 5-425； Charo, I. F. ら、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756； Yama garni, S. ら、 Biochera. Biophys. Res. Commun. , 1994, 202, 1156-1162； Combadier , ら、 The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494； Power, C. A. ら、 J. Biol. Chem. , 1995, 270, 19495-19500； Samson, M. ら、 Biochemistry , 1996, 35, 3362-3367； Murphy, P.M. ら、 Annual Review of Immunology, 1994, 1 2, 592- 633参照) 。
さらに、 CCR 1遺伝于欠損マウスにおいて肺炎症と肉芽形成が抑制される； と (例えば、 Gao, J. - L ら、 J. Exp. Med. , 1997, 185, 1959； Gerard, C. ら、 J. CM n. Invest. , 1997, 100, 2022参照） 、 および C C R 2遺伝子欠損マウスマにおいて マクロファージの集積と動脈硬化病変の形成が減少すること （例えば、 Boring, L. ら、 ature, 1998, 394, 894； Kuziel, W. A. ら、 Proc. Natl. Acad. Sci. , USA, 19 97, 94, 12053； Kurihara, T. ら、 J. Exp. Med. , 1997, 186, 1757； Boring, L ら 、 J. Clin. Invest. , 1997, 100, 2552参照） が報告されている。 したがって、 M I P— 1 α;および/または MCP— 1などのケモカインのこれら受容体に対する結合 を阻害する化合物、 すなわちケモカイン受容体拮抗剤は、 標的細胞に対する M I P - 1 αおよび/または MCP— 1などのケモカインの作用を阻害する薬剤として有 用であることが期待できるが、 そのような作用を有する薬剤は知られてない。
最近、 種々のピペリジン、 ピぺラジンなどの環状アミン誘導体がケモカイン受 容体拮抗作用を有することが報告されている （例えば、 W〇97 2432 5 ； Hesse lgesser, J. ら、 J. Biol. Chem. , 1998, 273, 15687； Howard, 0. M. Z. ら、 J. Med. Chem. , 1998, 41, 2184； WO 9 744329 ； WO 9 802 1 5 1 ； WO 9 804 554 ; WO 982 560 5 ； WO 982 56 1 7 ; WO 982 5604 ; WO 9 8 3 1 364 ; WO 98 567 7 1 ； WO 990 9 984 ； WO 9904794 ； WO 99 1 7 77 3 ； WO 99 376 1 7 ; WO 99 37 6 1 9 ; WO 97 37 6 5 1 ； WO 9 938 5 14 ; WO 2000 140 86 ； WO 2000 14089 ； EP 903349 ； J P 9 - 249 566 ； J P 9 - 2 5572 ； J P 1 1 - 7 1 3 50など参照） 。 しかしながら、 これらの化合物は本発明で用いられる化合物と は異なる。 · 発明の開示
M I P- 1 αおよび/または MCP— 1などのケモカインの標的細胞上の受容体 に対する結合を阻害する活性を有する低分子化合物を用いて、 M I Ρ— 1'αおよび または MC Ρ— 1などのケモカインが標的細胞上の受容体に結合することが病因 の一つであるような疾患の治療法を提供することが本発明の目的である。
本発明者らは、 鋭意研究を重ねた結果、 ァリールアルキル基を有する環状アミン 誘導体、 その薬学的に許容し得る 一 C6アルキル付加体、 または薬学的に許容さ れ得る酸付加体が、 M I P— 1 αおよび Zまたは MCP— 1などのケモカインの標 的細胞に対する結合を阻害する活性を有することを発見し、 さ.らにはそれらの化合 物が、 M I Ρ— 1 αおよび または MCP— 1などのケモカインが関与すると考え られる疾患の治療薬もしくは予防薬となり得ることを知見して、 本発明を完成する に至った。'
すなわち、 本発明は、 下記式 （I)
(I)
Figure imgf000009_0001
[式中、 R1はフエニル基、 C3—じ8シクロアルキル基、 または、 ヘテロ原子として 酸素原子、 硫黄原子、 および/もしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基 を表す。 かかる R1におけるフエニル基または芳香族複素環基は、 ベンゼン環、 また はへテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 および Zもしくは窒素原子を 1一 3個有 する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、 さらに上記 R 1におけ るフエニル基、 C3—〇8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環は、 任 意個のハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 カル バモイル基、 Ci— C6アルキル基、 C3— 08シクロアルキル基、 C2— C6アルケニ ル基、' Ci— C6アルコキシ基、 Ci— C6アルキルチオ基、 C3— C5アルキレン基、 C2— C4アルキレンォキシ基、 C i— C3アルキレンジォキシ基、 フエニル基、 フエ ノキシ基、 フエ二ルチオ基、 ベンジル基、 ベンジルォキシ基、 ベンゾィルァミノ基 、 C2— C7アルカノィル基、 C2— C7カルコキシカルポニル基、 C2— c 7アルカノ ' ィルォキシ基、 C2— C7アルカノィルァミノ基、 C2— C7 N—アルキル力ルバモイ ル基、 C4— C9 N—シクロアルキル力ルバモイル基、 一 C6アルキルスルホニル 基、 C3— C8 (アルコキシカルボニル） メチル基、 N—フエ二ルカルバモイル基、 ピペリジノカルポニル基、 モルホリノカルポニル基、 1—ピロリジニルカルボニル 基、 式： — NH (C = 0) O—で表される 2価基、 式： — NH (C = S) 0—で表 される 2価基、 アミノ基、 モノ （C — C6アルキル） アミノ基、 またはジ （Ci— C 6アルキル） ァミノ基で置換されていてもよく、 これらのフエニル基、 C3— C8シク 口アルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基は、 任意個のハロゲン原子 、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 トリフルォロメチル基、 Ci— C6アルキル基、 または Ci— Ceアルコキシ基によってさらに置換されていてもよい。 .
R2は水素原子、 Ci— C6アルキル基、 C2— C7アルコキシカルボ二ル基、 ヒド ロキシ基、 またはフエ二ル基を表す。 かかる R2におけるじェ一 C6アルキル基または フエニル基は、 任意個ののハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 Ci— C6アルキル基、 も しくは。 一。6アルコキシ基によって置換されていてもよい。 ただし、 j =0のと きは、 R2はヒドロキシ基ではない。
jは 0— 2の整数を表す。
kは 0— 2の整数を表す。
mは 2— 4の整数を表す。
nは 0または 1を表す。
R3は水素原子または （それぞれ同一または異なった任意個のハロゲン原子、 ヒド ロキシ基、 Ci— Cfiアルキル基、 または 一 C6アルコキシ基によって置換されて いてもよい 1または 2個のフエニル基） によって置換されていてもよい Ci— Ceァ ルキル基を表す。
R4および R5は、 同一または異なって、 水素原子、 ヒドロキシ基、 フエニル基、 または Ci— C6アルキル基を表す。 かかる R4および R5における Ci一 C6アルキル 基は、 任意個のハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 力ルポキシル 基、 力ルバモイル基、 メルカプト基、 グァニジノ基、 C3—じ8シクロアルキル基、 01—〇6ァルコキシ基、 一 C6アルキルチオ基、 （任意個のハロゲン原子、 ヒド ロキシ基、 一 C6アルキル基、 一 C6アルコキシ基、 もしくはベンジルォキシ 基によって置換されていてもよいフエニル基） 、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基 、 ベンジルォキシカルボニル基、 C2— C7アルカノィル基、 C2— C7アルコキシ力 ルポ二ル基、 C2— C7アルカノィルォキシ基、 C2— C7アルカノィルァミノ基、 C 2— C7 N—アルキル力ルバモイル基、 Ci一 C6アルキルスルホニル基、 アミノ基、 モノ （Ci— C6アルキル） アミノ基、 ジ （Ci— Ceアルキル） アミノ基、 または （ ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 およびノもしくは窒素原子を 1一 3個有す る芳香族複素環基またはそのベンゼン環との縮合により形成される縮合環） により 置換されていてもよく、 あるいは R4および R5は両者一緒になつて 3— 6員環状炭 化水素を形成してもよい。
pは 0または 1を表す。
Qは 0または 1を表す。
Gは、 —CO―.、 — S02—、 —CO— O—、 — NR7 - CO -、 -CO-NR7- 、 — NH - CO— NH -、 — NH— CS—NH -、 — NR7— S02—、 一 S02 - N R7—、 — NH— CO— O—、 または— O— CO— NH—で表される基を表す。 ここ で、 R7は水素原子または Ci— C6アルキル基を表すか、 あるいは R7は R5と一緒 になって C2— C5アルキレン基を形成してもよい。
R6はフエニル基、 C3—〇8シクロアルキル基、 C3—じ6シクロアルケニル基、 ベンジル基、 または、 ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 および もしくは窒 素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基を表す。 かかる R6におけるフエニル基、 ベ ンジル基、 または芳香族複素環基は、 ベンゼン環、 またはへテロ原子として酸素原 子、 硫黄原子、 および Zもしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基と縮合 して縮合環を形成していてもよく、 さらに上記 R6におけるフエニル基、 C3—〇8シ クロアルキル基、 C3—じ6シクロアルケニル基、 ベンジル基、 芳香族複素環基、 ま たは縮合環は、 任意個のハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 メルカプト基、 シァノ基、 ニトロ基、 チオシアナト基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 トリフルォロメチ ル基、 Ci一 C6アルキル基、 C3—じ8シクロアルキル基、 c2— c6アルケニル基、 Ci— C6アルコキシ基、 C3—〇8シクロアルキルォキシ基、 Ci— c6アルキルチォ 基、 Ci— C3アルキレンジォキシ基、 フエニル基、 フエノキシ基、 フエニルァミノ 基、 ベンジル基、 ベンゾィル基、 フエニルスルフィエル基、 フエニルスルホニル基
、 3—フエニルウレイド基、 C2— C7アルカノィル基、 C2— C7アルコキシカルボ ニル基、 C2— C7アルカノィルォキシ基、 C2— C7アルカノィルァミノ基、 C2— C7N—アルキル力ルバモイル基、 C i— C6アルキルスルホニル基、 フエ二ルカルバ モイル基、 N， N—ジ （Ci— C6アルキル） スルファモイル基、 アミノ基、 モノ （ Ci— C6アルキル） アミノ基、 ジ （Ci一 C6アルキル） アミノ基、 ベンジルァミノ 基、 C2— C7 (アルコキシカルボニル） アミノ基、 Ci— c6 (アルキルスルホニル ) アミノ基、 またはビス （Ci— c6アルキルスルホニル） アミノ基により置換され ていてもよく、 これらのフエニル基、 c3—〇8シクロアルキル基、 c3—〇8シクロ アルケニル基、 ベンジル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基は、 任意個の ハロゲン原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 トリフルォロメチル基、 Ci— C6アルキル基、 一 C6アルコキシ基、 Ci— Ceアルキルチオ基、 モノ （C!— C 6アルキル） アミノ基、 またはジ （Ci— Ceアルキル） アミノ基によってさらに置換 されていてもよい。 ]
で表される化合物、 そ.の薬学的に許容される酸付加体、 またはその薬学的に許容さ れる C i— C 6アルキル付加体を有効成分とする、 ケモカインもしくはケモカインレ セプターが関与する疾患の治療薬もしくは予防薬である。
ここに上記式 （I) で表される化合物は、 M I P— 1 αおよび または MCP— 1などのケモカインの標的細胞に対する結合を阻害する活性、 および M I Ρ- 1 および Ζまたは MC Ρ - 1などのケモカインの標的細胞への生理的作用を阻害する 活性を有する。 図面の簡単な説明
図 1は、 化合物番号 1583を 12週間経口投与した場合の関節炎に対する効果 を示す図である。
図 2は、 化合物番号 1583の滑膜の増殖に対する効果を示す図である。 図 3は、 化合物番号 1583の関節軟骨の破壊に対する効果を示す図である。 図 4は、 化合物番号 1583の軟骨下骨の骨破壊に対する効果を示す図である。 図 5は、 化合物番号 1245を 3週間経口投与した場合の後肢足躕腫脹に対する 効果を示す図である。
図 6は、 化合物番号 1583の尿蛋白抑制効果を示す図である。
図 7は、 化合物番号 1245の尿蛋白抑制効果を示す図である。
図 8は、 化合物番号 1583の慢性再発性実験的アレルギー性脳脊髄炎動物モデ ルにおける効果を示す図である。
図 9は、 化合物番号 1245の慢性再発性実験的アレルギー性脳脊髄炎動物モデ ルにおける効果を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
上記式 （I) において、 R1はフエニル基、 C3—〇8シクロアルキル基、 またはへ テロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 および もしくは窒素原子を 1一 3個有する 芳香族複素環基を表し、 上記 R1におけるフエニル基または芳香族複素環基は、 ベン ゼン環、 またはへテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 および/もしくは窒素原子 を 1一 3個有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、 上記 R1 におけるフエニル基、 じ3—じ8シクロァルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環 は、 任意個のハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基 、 力ルバモイル基、 Ci— C.6アルキル基、 C3—じ8シクロアルキル基、 C2— C67 ルケニル基、 d— C6アルコキシ基、 Ci— C6アルキルチォ基、 C3— C5アルキレ ン基、 C2— C4アルキレンォキシ基、 一 C3アルキレンジォキシ基、 フエニル基 、 フエノキシ基、 フエ二ルチオ基、 ベンジル基、 ベンジルォキシ基、 ベンゾィルァ ミノ基、 C2— C7アルカノィル基、 C2— C7カルコキシカルボ二ル基、 C2_C7ァ ルカノィルォキシ基、 C2— C7アルカノィルァミノ基、 C2— C7 N—アルキルカル バモイル基、 C4一 C9 N—シクロアルキル力ルバモイル基、 C,— C6アルキルスル ホニル基、 C3— C8 (アルコキシカルボニル） メチル基、 N—フエ二ルカルバモイ ル基、 ピペリジノカルボニル基、 モルホリノカルボニル基、 1—ピロリジニルカル ボニル基、 式： — NH (C = 0) O—で表される 2価基、 式： — NH (C = S) O —で表される 2価基、 アミノ基、 モノ （C,— C6アルキル） アミノ基、 またはジ （ じ 丄— C6アルキル） ァミノ基でさらに置換されていてもよい。 R 1における 「C 3— 8シクロアルキル基」 とは、 例えばシクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル基な どの環状のアルキル基を意味し、 その好適な具体例としては、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基、 およびシク口へキシル基などが挙げられる。
R 1における 「ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 およびノもしくは窒素原子 を 1— 3個有する芳香族複素環基」 とは、 例えばチェニル、 フリル、 ピロリル、 ィ ミダゾリル、 ピラゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチ ァゾリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 トリアジニル、 トリァゾリル、 ォキサジァゾ リル （フラザニル） 、 チアジアゾリル基などの芳香族複素環基を意味し、 その好適 な具体例としては、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 イソォキサゾリル、 およびピリ ジル基などが挙げられる。
R 1における 「縮合環」 とは、'上記フエニル基または芳香族複素環基がベンゼン環 、 またはへテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 および もしくは窒素原子を 1 一 3個有する芳香族複素環基と可能な任意の位置で縮合して形成される 2環式芳香族 複素環基を意味し、 その好適な具体例としてはナフチル、 インドリル、 ベンゾフラ ニル、 ベンゾチェニル、 キノリル、 ベンゾイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベ ンゾトリァゾリル、 ベンゾォキサジァゾリル （ベンゾフラザニル） 、 およびべンゾ チアジアゾリル基などが挙げられる。
なかでも R 1は、 フエニル基、 イソォキサゾリル基、 またはインドリル基である場 合が特に好ましい。 .
R 1におけるフエニル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 または縮 合環の置換基としての 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などを意味し、 その好適な具体例としてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子が挙げられる。
R 1の置換基としての 「C i一 C 6アルキル基」 とは、 例えばメチル、 ェチル、 n— プロピル、 n—ブチル、 n—ペンチル、 n—へキシル、 n—ヘプチル、 n—ォクチ ル、 イソプロピル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t —ブチル、 イソペンチ ル、 ネオペンチル、 t e r t —ペンチル、 イソへキシル、 2—メチルペンチル、 1 一ェチルブチル基などの C 一 C 6の直鎖または分枝状のアルキル基を意味し、 その 好適な具体例としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 およびイソプロピル基などが 挙げられる。 R1の置換基としての 「C3—〇8シクロアルキル基」 は、 前記 R1における 「C3 一じ8シクロアルキル基」 の定義と同様であり、 その好適な具体例も同じ基を挙げる ことができる。
R1の置換基としての 「C2— C6アルケニル基」 とは、 例えばビエル、 ァリル， 1 —プロべニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—メチル— 1—プロべニル、 4一 ペンテニル、 5—へキセニル、 4—メチル— 3—ペンテニル基などの C2— C6の直 鎖または分枝状のアルケニル基を意味し、 その好適な具体例としてはビニル基およ び 2 _メチル— 1一プロぺニル基などが挙げられる。
R1の置換基としての 「Ci一 C6アルコキシ基」 とは、 前記 CL— C6アルキル基 とォキシ基とからなる基を意味し、 その好適な具体例としてはメトキシ基、 ェ卜キ シ基などが挙げられる。
R1の置換基としての 「Ci一 C6アルキルチオ基」 とは、 前記 Ci— C6アルキル 基とチォ基とからなる基を意味し、 その好適な具体例としてはメチルチオ基、 ェチ ルチオ基などが挙げられる。
R1の置換基としての 「C3— C5アルキレン基」 とは、 例えばトリメチレン、 テト ラメチレン、 ペンタメチレン、 1—メチルトリメチレン基などの C3— C5の 2価の アルキレン基を意味し、 その好適な具体例としては、 トリメチレン基、 テトラメチ レン基などが挙げられる。
R1の置換基としての 「C2— C4アルキレノキシ基」 とは、 例えばエチレンォキシ (—CH2CH2〇一） 、 トリメチレ ォキシ （一 CH2CH2CH2〇一） 、 テ卜ラ メチレンォキシ （一 CH2CH2CH2CH2〇一） 、 1， 1ージメチルエチレンォキ シ （― CH2C (CH3) 20— ) 基などの、 C2— C4の 2価アルキレン基とォキシ 基とからなる基を意味し、 その好適な具体例としてはエチレンォキシ基、 トリメチ レンォキシ基などが挙げられる。
R1の置換基としての 「Ci一 C3アルキレンジォキシ基」 とは、 例えばメチレンジ ォキシ （一〇CH2〇一） 、 エチレンジォ シ （一 OCH2CH20— ) 、 卜リメチレ ンジォキシ （一〇CH2CI- I2CH20—） 、 プロピレンジォキシ （一 OCH2CH ( CH3) 0—） 基などの C!— Csの 2価アルキレン基と 2個のォキシ基とからなる基 を意味し、 その好適な具体例としてはメチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基な どが挙げられる。
R1の置換基としての 「C2— C7アルカノィル基」 とは、 例えばァセチル、 プロパ ノィル、 ブタノィル、 ペンタノィル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 イソプチリル 、 3—メチルブタノィル、 2—メチルブ夕ノィル、 ビバロイル、 4—メチルペン夕 ノィル、 3, 3—ジメチルブタノィル、 5—メチルへキサノィル基などの C2— C7 の直鎖または分枝状のアルカノィル基を意味し、 その好適な具体例としてはァセチ ル基などが挙げられる。
R1の置換基としての 「C2— C7アルコキシカルボニル基」 とは、 前記 一 C6 アルコキシ基とカルボニル基とからなる基を意味し、 その好適な具体例としてはメ トキシカルボニル基、 ェ卜キシカルポニル基などが挙げられる。
R1の置換基としての 「C2— C7アルカノィルォキシ基」 とは、 前記 C2— C7ァ ルカノィル基とォキシ基とからなる基を意味し、 その好適な具体例としてはァセチ ルォキシキ基などが挙げられる。
R1の置換基としての 「C2— C7アルカノィルァミノ基」 とは、 前記 C2—。7ァ ルカノィル基とアミノ基とから成る基を意味し、 その好適な具体例としては、 ァセ チルァミノ基などが挙げられる。
R1の置換基としての 「C2— C7アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記 C — C6 アルキル基と力ルバモイル基とからなる基を意味し、 その好適な具体例としては、 N—メチルカルバモイル基、 N -ェチルカルバモイル基などが挙げられる。
R1の置換基としての 「C4一 C9 N—シクロアルキル力ルバモイル基」 とは、 前 記 C 3— C 8シクロアルキル基と力ルバモイル基とからなる基を意味し、 その好適な 具体例としては、 N—シクロペンチルカルバモイル基、 N—シクロへキシルカルバ モイル基などが挙げられる。
R1の置換基としての 「Ci— C6アルキルスルホニル基」 とは、 前記 Ci一 C67 ルキル基とスルホニル基とからなる基を意味し、 その好適な具体例としては、 メチ ルスルホニル基などが挙げられる。
R1の置換基としての 「C3_C8 (アルコキシカルボニル） メチル基」 とは、 前記 C2— C7アルコキシカルボニル基とメチル基とからなる基を意味し、 その好適な具 体例としては、 （メトキシカルボニル） メチル基、 （エトキシカルボニル） メチル 基などが挙げられる。
R1の置換基としての 「モノ （Ci— C6アルキル） アミノ基」 とは、 前記 一 C 6アルキル基によって置換されたアミノ基を意味し、 その好適な具体例としては、 メ チルァミノ基、 ェチルァミノ基などが挙げられる。 R1の置換基としての 「ジ （Ci— C6アルキル） アミノ基」 とは、 同一または異な つた 2つの前記 Ci一 C6アルキル基によって置換されたアミノ基を意味し、 その好 適な具体例としては、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 N—ェチル一 N—メ チルァミノ基などが挙げられる。
上記の中でも、 R1におけるフエニル基、 C3— 08シクロアルキル基、 芳香族複素 環基、 または縮合環の置換基としては、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 一 C67 ルキル基、 C2— C6アルケニル基、 C L— C6アルコキシ基、 Ci— C6ァルキルチオ 基、 C2— C4アルキレンォキシ基、 メチレンジォキシ基、 N—フエ二ルカルバモイ ル基、 アミノ基、 モノ （Ci— Cfiアルキル） アミノ基、 およびジ （C,— C6アルキ ル） アミノ基を特に好ましい具体例として挙げることができる。
さらに、 R1におけるフエニル基、 C3—〇8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基は、 任意個のハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 トリ フルォロメチル基、 d— C6アルキル基、 または C〗— C6アルコキシ基によってさ らに置換されていてもよい。 ここで、 ハロゲン原子、 一 C6アルキル基、 および 、 Ci— C6アルコキシ基は、 前記 R1におけるフエニル基、 C3— C8シクロアルキ ル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基に関して定義されたものと同様であ り、 同じ基を好適な具体例として挙げることができる。
上記式 （I) において、 R 2は水素原子、 Ci— C6アルキル基、 C2— C7アルコ キシカルポニル基、 ヒドロキシ基、 またはフエ二ル基を表し、 尺2にぉけるじ1—じ6 アルキル基またはフエニル基は、 任意個のの八.ロゲン原子、 ヒドロキシ基、 Ci— C 6アルキル基、 または Ci— Ceアルコキシ基によって置換されていてもよい。 ただし 、 j =0のときは、 R 2はヒドロキシ基ではない。
尺2にぉけるじ1—〇6ァルキル基ぉょび〇2—〇7ァルコキシカルボニル基は、 R 1におけるフエニル基、 〇3_じ8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合 環の置換基についてそれぞれ定義されたものと同様であり、 それぞれ同じ例を好適 な具体例として挙げることができる。
R 2における C ,— C 6アルキル基またはフエニル基の置換基としてのハロゲン原子 、 Ci— Ceアルキル基、 および 一 C6アルコキシ基は、 前記 R1におけるフエ二 ル基、 C3—じ8シクロアルキル基、 芳香族複素環基または縮合環の置換基について 定義されたものと同様であり、 それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることが できる。 なかでも R 2は、 水素原子を表す場合が特に好ましい。
上記式 （I) において、 jは 0— 2の整数を表す。 jは 0である場合が特に好ま しい。
上記式 （I) において、 kは 0— 2の整数を表し、 mは 2— 4の整数を表す。 な かでも kが 0であり、 mが 3である場合の 2—置換ピロリジン、 kが 1であり、 m が 2である場合の 3—置換ピロリジン、 kが 1であり、 mが 3である場合の 3—置 換ピペリジン、 kが 2であり、 mが 2である場合の 4_置換ピぺリジン、 または k が 1であり、 mが 4である場合の 3—置換へキサヒドロアゼピンが特に好ましい。 上記式 （I) において、 nは 0または 1を表す。
特に、 kが 1で mが 2であり、 nが 0である場合の 3—アミドピロリジン、 およ び、 k力 2であり、 mが 2であり、 nが 1である場合の 4— (アミドメチル） ピぺ リジンを特に好ましい例として挙げることができる。
上記式 （I) において、 R3は水素原子または （それぞれ同一または異なった任意 個のハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 一 C6アルキル基、 もしくは Ci— Ceアルコ キシ基によって置換されていてもよい 1または 2個のフエニル基） によって置換さ れていてもよい C i— Ceアルキル基を表す。
R3における Cェ— C6アルキル基は、 前記 R1におけるフエニル基、 C3— C8シク 口アルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基に関して定義されたものと 同様であり、 その好適な具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 およびプロピル基 が挙げあげられる。 .
R 3における Cェ— C 6アルキル基の置換基としてのフエニル基の置換基としてのハ ロゲン原子、 Ci— C6アルキル基、 および Ci— C6アルコキシ基は、 それぞれ、 前 記 R1におけるフエニル基、 C3—〇8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 または縮 合環の置換基に関して定義されたものと同様であり、 同じ例を好適な具体例として 挙げることができる。
なかでも、 R 3は水素原子である場合が特に好ましい。
上記式 （I) において、 R4および R5は、 同一または異なって、 水素原子、 ヒド ロキシ基、 フエニル基、 または Ci一 C6アルキル基を表し、 R4および R5における 〇1ーじ6ァルキル基は、 任意個のハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ 基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 メルカプト基、 グァニジノ基、 C3— Csシ クロアルキル基、 d— C6アルコキシ基、 Ci一 Cfiアルキルチオ基、 （任意個のハ ロゲン原子、 ヒドロキシ基、 Ci— C6アルキル基、 Ci— C6アルコキシ基、 もしく はべンジルォキシ基によって置換されていてもよいフエニル基） 、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 ベンジルォキシカルボニル基、 C2— C7アルカノィル基、 c2— c7アルコキシカルボニル基、 C2— C7アルカノィルォキシ基、 C2— C7アルカノ ィルァミノ基、 C2— C7 N—アルキル力ルバモイル基、 — C6アルキルスルホ二 ル基、 アミノ基、 モノ （Ci— C6アルキル） アミノ基、 ジ （Ci— c6アルキル） ァ ミノ基、 または （ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 および もしくは窒素原 子を 1一 3個有する芳香族複素環基またはそのベンゼン環との縮合により形成され る縮合環） により置換されていてもよく、 あるいは R4および R 5は両者一緒になつ て 3— 6員環状炭化水素を形成してもよい。
尺4ぉょび!^5にぉけるじ1—。6ァルキル基は、 前記 R1におけるフエニル基、 C3 一〇8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基に関して定義され たものと同様であり、 同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
R 4および R 5における C！ - C 6アルキル基の置換基としてのハロゲン原子、 C！ —C6アルコキシ基、 C i— C6アルキルチオ基、 C2— C7アルカノィル基、 C2— C 7アルコキシカルボニル基、 C2— C7アルカノィルォキシ基、 C2— C7アルカノィ ルァミノ基、 C2— C7N—アルキル力ルバモイル基、 一 C6アルキルスルホニル 基、 モノ （d— C6アルキル） アミノ基、 および、 ジ （Ci— C6アルキル） ァミノ 基は、 前記 R1におけるフエニル基、 C3—じ8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 ま.たは縮合環の置換基に関して定義されたものと同様であり、 それぞれ同じ例を好 適な具体例として挙げることができる。
R4および R5における — C6アルキル基の置換基としての C3—じ8シクロアル キル基、 および、 ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 および もしくは窒素原 子を 1一 3個有する芳香族複素環基は、 前記 R 1において定義されたものと同様であ り、 それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
R 4および R 5における Ci一 C6アルキル基の置換基としてのフエニル基の置換基 としてのハロゲン原子、 。1ーじ6ァルキル基、 および Ci— Ceアルコキシ基は、 前 記 R1においてフエニル基、 C3—〇8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 または縮 合環の置換基に関して定義されたものと同様であり、 それぞれ同じ例を好適な具体 例として挙げることができる。
R4、 R 5およびその隣接炭素原子とからなる 「3— 6員環状炭化水素」 の好適な 具体例としては、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 およびシクロ へキサンなどが挙げられる。
なかでも、 水素原子と Ci— C6アルキル基を、 R4と R5の特に好ましい例として 挙げることができる。
上記式 （ I ) において、 pは 0または 1を表し、 qは 0または 1を表す。 pと q がともに 0であることが特に好ましい。
上記式 （ I) において、 Gは、 — CO—、 一 S〇2—、 — CO— O—、 -NR7- C〇—、 一 CO— NR7 -、 一 NH— CO - NH -、 —題一 CS— NH -、 — NR 7— S〇2—、 一 S〇2— NR7—、 一 NH— CO—〇一、 または一 O— C〇一 NH— で表される基を表す。 ここで、 R 7は水素原子または Ci— C 6アルキル基を表すか、 あるいは R 7は R 5と一緒になつて C2— C5アルキレン基を形成してもよい。
ここで、 —CO—はカルボニル基を、 — S02—はスルホニル基を、 — CS—はチ ォカルボ二ル基をそれぞれ意味する。 Gの特に好ましい例としては、 例えば一 NR7 一 CO—および— NH— CO— NH—で表される基などが挙げられる。
7にぉける〇1—じ6ァルキル基は、 前記 R1におけるフエニル基、 C3— C8シク 口アルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基に関して定義されたものと 同様であり、 それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
R5と R7とからなる 「C2— C5アルキレン基」 とは、 例えば、 メチレン、 ェチレ ン、 プロピレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 1—メチルトリメチレン、 ペン タメチ.レンなどの C2— C5の直鎖または分枝状アルキレン基を意味し、 その好適な 具体例としてはエチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン基などが挙げられる。 なかでも R 7としては、 水素原子を特に好ましい例として挙げることができる。 上記式 （ I ) において、 R6はフエニル基、 C3— C8シクロアルキル基、 C3— C 6シクロアルケニル基、 ベンジル基、 または、 ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子 、 および/もしくは窒素原子を 1 _ 3個有する芳香族複素環基を表し、 上記 R6にお けるフエニル基、 ベンジル基、 または芳香族複素環基は、 ベンゼン環、 またはへテ 口原子として酸素原子、 硫黄原子、 およびノもしくは窒素原子を 1一 3個有する芳 香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、 さらに上記 R6におけるフエ ニル基、 C3— Csシクロアルキル基、 C3—じ6シクロアルケニル基、 ベンジル基、 芳香族複素環基、 または縮合環は、 任意個のハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 メルカ ブト基、 シァノ基、 ニトロ基、 チオシアナト基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基 、 トリフルォロメチル基、 Ci— c6アルキル基、 c3—じ8シクロアルキル基、 c2
—C6アルケニル基、 Ci— C6アルコキシ基、 C3— 08シクロアルキルォキシ基、 Ci— C6アルキルチォ基、 Ci— c3アルキレンジォキシ基、 フエニル基、 フエノキ シ基、 フエニルァミノ基、 ベンジル基、 ベンゾィル基、 フエニルスルフィニル基、 フエニルスルホニル基、 3—フエニルウレイド基、 C2— C7アルカノィル基、 C2— c7アルコキシカルボニル基、 c2— c7アルカノィルォキシ基、 c2— c7アルカノ ィルァミノ基、 C2— C7 N—アルキル力ルバモイル基、 C L— C6アルキルスルホ二 ル基、 フエ二ルカルバモイル基、 N， N—ジ （Ci— Ceアルキル） スルファモイル 基、 アミノ基、 モノ （Ci— C6アルキル） アミノ基、 ジ （C,— C6アルキル） アミ ノ基、 ベンジルァミノ基、 C2— C7 (アルコキシ力ルポニル） アミノ基、 Ci— C6 (アルキルスルホニル） アミノ基、 またはビス （C i— Cf;アルキルスルホニル） 7 ミノ基により置換されていてもよい。
R6における C3—〇8シクロアルキル基、 ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 および/もしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基、 および縮合環は、 前 記 R1に関して定義されたものと同様であり、 それぞれ同じ例を好適な具体例として 挙げることができる。
R6における 「C3—。8シクロアルケニル基」 とは、 例えばシクロブテニル、 シク 口ペンテニル、 シクロへキセニル、 シクロへプテニル、 シクロォクテニル基など環 状アルケニル基を意味し、 その好適な具体例としては 1—シクロペンテニル基、 1 —シクロへ午セニル基などが挙げられる。 .
なかでも、 R6としてはフエニル基、 フリル基、 およびチェ二ル基を特に好ましい 例として挙げることができる。
R6におけるフエニル基、 C3—。8シクロアルキル基、 C3— C8シクロアルケニ ル基、 ベンジル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基としてのハロゲン原子 、 Ci— C6アルキル基、 C2— C6アルケニル基、 C,— C6アルコキシ基、 Ci— C6 アルキルチオ基、 Ci— Cgアルキレンジォキシ基、 C2— C7アルカノィル基、 C2 —C7アルコキシカルボニル基、 C2— C7アルカノィルォキシ基、 C2— C7アル力 ノィルァミノ基、 C2— C7 N—アルキル力ルバモイル基、 Ci— C6アルキルスルホ ニル基、 モノ （Ci— C6アルキル） アミノ基、 およびジ （Ci— C6アルキル） アミ ノ基は、 前記 R1におけるフエニル基、 C3—。8シクロアルキル基、 芳香族複素環基 、 または縮合環の置換基に関して定義されたものと同様であり、 それぞれ同じ例を 好適な具体例として挙げることができる。
R 6の置換基としての C3— C8シク口アルキル基は、 前記 R 1における C 3— C 8シ ク口アルキル基に関して定義され'たものと同様であり、 同じ例を好適な具体例とし て挙げることができる。
R6の置換基としての 「C3— C8シクロアルキルォキシ基」 とは、 前記 C3— C8 シクロアルキル基とォキシ基とからなる基を意味し、 その好適な具体例としては、 シクロプロピルォキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基など を挙げることができる。
R6の置換基としての 「N， N—ジ （Ci— C6アルキル） スルファモイル基」 とは 、 同一または異なった 2つの前記 Ci— Ceアルキル基によって置換されたスルファ モイル基を意味し、 その好適な具体例としては、 例えば N, N—ジメチルスルファ モイル基、 N, N—ジェチルスルファモイル基、 N—ェチルー N—メチルスルファ モイル基などが挙げられる。
R 6の置換基としての 「C2— C7 (アルコキシカルボニル） アミノ基」 とは、 前記 C2_C7アルコキシカルボニル基とアミノ基とからなる基を意味し、 その好適な具 体例としては、 例えば （メトキシカルポニル） アミノ基、 （エトキシカルポニル） ァミノ基などを挙げることができる。
R6の置換基としての rCi— Ce (アルキルスルホニル） アミノ基」 とは、 前記 C i— Ceアルキルスルホニル基とアミノ基とからなる基を意味し、 その好適な具体例 としては （メチルスルホニル） アミノ基などを挙げることができる。 .
R6の置換基としての 「ビス （Ci— C6アルキルスルホニル） アミノ基」 とは、 同 一または異なった 2つの前記 C -C6アルキルスルホニル基によって置換されたァ ミノ基を意味し、 その好適な具体例としては、 ビス （メテルスルホニル） アミノ基 などを挙げることができる。
なかでも、 R6におけるフエニル基、 C3— 08シクロアルキル基、 C3— C8シク ロアルケニル基、 ベンジル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基としては、 ハロゲン原子、 メルカプト基、 ニトロ基、 チオシアナト基、 トリフルォロメチル基
、 C,— C6アルキル基、 Ci— C6アルコキシ基、 フエニル基、 フエニルスルホニル 基、 C2— C7アルカノィルァミノ基、 アミノ基などを特に好ましい例として挙げる ことができる。
かかる R6におけるフエニル基、 C 一じ8シクロアルキル基、 C3— C8シクロア ルケニル基、 ベンジル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基は、 任意個のハ ロゲン原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 トリフルォロメチル基、 C i— C 6アルキル基、 C i一 C 6アルコキシ基、 C i一 C 6アルキルチオ基、 モノ （C i— C e アルキル） アミソ基、 またはジ C 6アルキル） アミノ基によってさらに置換 されていてもよい。
R 6におけるフエニル基、 C 3—じ8シクロアルキル基、 C 3—じ8シクロアルケニ ル基、 ベンジル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基の置換基としてのハロ ゲン原子、 C ,— C 6アルキル基、 C !— C 6アルコキシ基、 d— C 6ァルキルチオ基 、 モノ 一 C 6アルキル） アミノ基、 およびジ （C i— c 6アルキル） アミノ基は 、 前記 R 1におけるフエニル基、 C 3—じ8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 また は縮合環の置換基に関して定義されたものと同様であり、 それぞれ同じ例を好適な 具体例として挙げることができる。
上記式 （ I ) で表される化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 またはその 薬学的に許容される C！ - C 6アルキル付加体は、 その治療有効量を製薬学的に許容 される担体および/または希釈剤とともに医薬組成物とすることによって、 本発明 のケモカインの標的細胞上の受容体への結合を阻害する医薬、 あるいはケモカイン の標的細胞上への結合を阻害する作用をもつ医薬、 さらにはケモカインもしくはケ モカインレセプターが関与すると考えられる疾患の治療薬もしくは予防薬とするこ とができる。 すなわち上記式 （I ) で表される環状アミン誘導体、 その薬学的に許 容される酸付加塩体、 .またはその薬学的に許容される C i— C eアルキル付加.体は、 経口的に、 あるいは、 静脈内、 皮下、 筋肉内、 経皮、 または直腸内など非経口的に 投与することができる。
経口投与の剤形としては、 例えば錠剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 力 プセル剤などが挙げられる。
錠剤の形態にするには、 例えば乳糖、 デンプン、 結晶セルロースなどの賦形剤； カルボキシメチルセルロース、 メチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンなどの結 合剤； アルギン酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 ラウリル硫酸ナトリウムなど の崩壊剤などを用いて通常の方法により成形することができる。
丸剤、 散剤、 顆粒剤も同様に前記の賦形剤などを用いて通常の方法によつて成形 することができる。 液剤、 懸濁剤は、 例えばトリカプリリン、 トリァセチンなどの グリセリンエステル類、 エタノールなどのアルコール類などを用いて通常の方法に よって成形される。 カプセル剤は、 顆粒剤、 散剤、 あるいは液剤などをゼラチンな どのカプセルに充填することによって成形される。
皮下、 筋肉内、 静脈内投与の剤型としては、 水性あるいは非水性溶液剤などの形 態にある注射剤がある。 水性溶液剤は、 例えば生理食塩水などが用いられる。 非水 性溶液剤は、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油 、 ォレイン酸ェチルなどが用いられ、 これらに必要に応じて防腐剤、 安定剤などが 添加される。 注射剤は、 バクテリア保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合の処 置を適宜行うことによって無菌化される。
経皮投与の剤型としては、 例えば軟膏剤、 クリーム剤などが挙げられ、 軟膏剤は 、 ヒマシ油、 オリ一ブ油などの油脂類、 またはワセリンなどを用いて、 クリーム剤 は、 脂肪油、 またはジエチレングリコールゃソルビタンモノ脂肪酸エステルなどの 乳化剤を用いて通常の方法によって成形される。
直腸内投与のためには、 ゼラチンソフトカプセルなどの通常の座剤が用いられる 本発明で用いられる環状アミン誘導体、 その薬学的に許容される酸付加体、 また はその薬学的に許容される 一 C6アルキル付加体の投与量は、 疾患の種類、 投与 経路、 患者の年齢と性別、 および、 疾患の程度などによって異なるが、 通常成人一 人当たり l—S O OmgZ日である。
上記式 （I) の環状アミン誘導体の好適な具体例として、 以下の Tab 1 e 1 . 1 - 1. 206に示される各置換基を含有する化合物を挙げることができる。 .
Tab l e l. 1— 1. 206において、 「Tab 1 e」 は 「表」 を意味し、 「Compd. No. 」 は 「化合物番号」 を意味し、 「c h i r a l i t y」 は 「絶対配置」 、 すなわち環状ァミンの環上の不斉炭素の絶対配置を意味する。 「R 」 は、 環状ァミンの環上の不斉炭素原子が の絶対配置をもつこと、 「S」 は、 不 斉炭素原子が Sの絶対配置をもつこと、 「―」 はラセミ体であるか、 あるいはその 化合物が環状アミン上において不斉炭素原子をもたないことを意味する。 Table .1
Figure imgf000025_0001
O
1 C - -CH2- 1 2 0
-CH2-W-C- H
2 C - ( -CH2- 1 2 H
■CH2-N-C- H
Figure imgf000025_0002
CF3
4 Cl→( )-CH2- 1 2 p
H
-CH2- -C- H
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000026_0001
O
16 -CH2- 1 2 0 S H -CH2-N-C- -OCH,
H
Figure imgf000026_0002
Table 1.3
Figure imgf000027_0001
O
26 Cl-i "CH2- 2 0 S H -CH2-N-C- H
0?N
Figure imgf000027_0002
O
28 Cl-4 -CH2- 1 2 s H -CH2-N-C- / \ NO,
H
Figure imgf000027_0003
O
30 C - }-CH2- 1 2 0 R H -CH2-N-C-^ \〉
H >=
F3C
Figure imgf000027_0004
o CI
33 ci-i -CH2- 1 2 0 R •CH2-N-C- H •CI Table 1.4
C
Figure imgf000028_0001
38 Ch-4 )-CH2- 1 2 R
-CH2-N-C- H o
39 c, ■CH2- 2 0 R -CH2-N-C- ci
H \==
Figure imgf000028_0002
Table 1.5
Figure imgf000029_0001
一 CH2— N C- H
48 ■CH2- 1 2 0 R H
-CH2-N-C-
Figure imgf000029_0002
H
O CF3
50 -CH2- 1 2 R H
■CH,-N-C- H
c
3
Figure imgf000029_0003
O
53 Ci- >-CH2- 1 2 0 R H -CH2-fsf-C- H
CI
Figure imgf000029_0004
Table 1.6
C
Figure imgf000030_0001
O
56 ci- -CH, 1 2 R H -CH,
H
r
Figure imgf000030_0002
o
60 \1 -CH2- 2 0 R -CH2- -C- H 1/ o
61 ci→ -CH2- 1 2 0 R H - CH2 - Ν· CH CF3
H
3
Figure imgf000030_0003
Table 1.
Figure imgf000031_0001
68 CHP 2 0 R
O
69 ひ -CH2- 1 2 R H -CH2- -C 」(
H
c c 。
Figure imgf000031_0002
O
74 Cl-^ -CH2- 1 2 0 R H -CH2-N-C- •C02CH3
H
O
75 Ci-{ )-CH2- 1 2 0 R H -CH2-N-C- H
F3C
76
77
Figure imgf000031_0003
Table 1.8
Co^Pd' p -(CH2)- k m n chirality
Figure imgf000032_0001
O
79 Ci-i -CH2- 1 2 0 R H -CH2-N-C- H CF3
Figure imgf000032_0002
82 . -CH2- 1 2 -CH-, 9 ,CF3
-CHa- -C- H
Figure imgf000032_0003
84 Ci-i -CH2- 2 0 R -CH - -C- -NO
H
Figure imgf000032_0004
86 ci- -CH2- 1 2 0 "(CH2)2-M-C- ■NO,
H
Figure imgf000032_0005
Table 1.9
C
Figure imgf000033_0001
p
90 -CH2- 1 2 0 S -(CH2)2- -C- - H
Figure imgf000033_0002
o OCH
93 Cf-i )-CH2- 1 2 S - (CH2)2— C~f - OC H3
H
Figure imgf000033_0003
o
97 C ー) ~CH2- 1 2 0 S -(CH2)2-^C- )-CI
H \==
Figure imgf000033_0004
C! Table 1.1t)
Figure imgf000034_0001
CN
100 cr-i }-CH2 2 0 S -(CH2)2-N-C- H
O O,
101 CI— -CH2 s H -(CH2)2 - NHC- 〇
H
Figure imgf000034_0002
O
103 ci— ( -CH2 S H -(CH2)2-N-C
104 -CH, 2 0 S H
Figure imgf000034_0003
O
105 ct— i -CH2 S H -(CH，)2- is C- - H
Figure imgf000034_0004
Table 1.11
Figure imgf000035_0001
O
112 Ci—i ノ) ~CH2 2 0 R H -(CH2)2-f^C- F3C
Figure imgf000035_0002
0
114 ： t~ -CH2- 1 2 R
-(CH2)2-N-C- H
CI
O
115 ci— ( /)-CH2 2 0. R H
-(CH2)2-M"C- ■CI H
Figure imgf000035_0003
p
121 C />-CH2- 1 2 0 R -(CH2)2-N-C- CI
H Table 1.12
Compd.
R RV(CH2)r
No. 2 ) k m n chirality R3
Figure imgf000036_0001
p
22 Ct—i }-CH2- 1 2 R -(CH2)2- -C- •OCH-,
H
Figure imgf000036_0002
Table 1.13
C
Figure imgf000037_0001
o
134 Cl-i -CH2- 1 2 R -(CH2)2 - N C- •NO,
H
Figure imgf000037_0002
136 Ch-i />-CH2- 1 2 R -(CH2)2- -C-
H >=
F
O
137 ■CH2- 2 0 R -(CH2)2- -C
CI
138
139 I
Figure imgf000037_0003
o
140 Cl-\ -CH2- 1 2 0 R - (CH2)2 -
H H
H3C
Figure imgf000037_0004
O
143 a- j~CH2- 1 2 0 R H -(CH2)2-N-CHT r-Br Table 1.14
， R1、
C d' (CH2)j— k m n chirality Rコ
No. R
Figure imgf000038_0001
p
144 Ci- />-CH2- 1 2 R -(CH2)2-N-C- H
O
145 Cf-i />-CH2- 1 2 R H -(CH2)2- -C- ■CF-,
H
146 CH3
147 2 H3
Figure imgf000038_0002
O
148 -CH2- R -(CH2)2-M-C- J/ V CN
H
Figure imgf000038_0003
o
153 Ch^ jHCH2- 1' 2 0 R H -(CH2)2-M-C- H
Figure imgf000038_0004
Table 1.15
Compd. R >-(CH2) k m n chirality R3
No. R 2
Figure imgf000039_0001
o
155 ci-ヽ /-CH2- 1 2 R -{CH2)2-M-C- OCH-,
H
H3CO
Figure imgf000039_0002
157 ci- •CH2- 2 0 R H "(CH2)2-
F3CO
158 CH2- 2 0 R -(CH2)2-N-C- •co2cH3
H
o
159 ヽ -CH2 - —J 2 0 R H
F3C o=
Figure imgf000039_0003
o
63 Ci-C }-CH2- 1 2 0 R -(CH2)2-N-C- CF3
H /='
F3C
Figure imgf000039_0004
oo
Figure imgf000040_0001
Table 1.1
R1
C°N m 0 Pd - p (CH2)r k m n chirality 1
R
Figure imgf000041_0001
179 ci-(\ -CH2 1 2 R H — CH-N-C— -CI
i H
Figure imgf000041_0002
CH3 O CF3
182 ■CH2- 2 0 R -CH- -C- I H
Figure imgf000041_0003
CH3 O Cl
185 Ci-i />-CH2- 1 2 0 R H -CH-N-C- CI
H V-
CH,
Figure imgf000041_0004
Table 1.18
C
Figure imgf000042_0001
( P
190 Cl- -CH? 2 0 R H
CH '9-
Sr
191 \J -CH, 2 0 R H
Figure imgf000042_0002
( Pハ
193 -CH2 - 1 2 R H i H
CPつ 94 -CH2- 2 0 R — CH- -C- 、、
1 H
Figure imgf000042_0003
Table 1.19
Figure imgf000043_0001
Br
-CH-r^-c-
207 C -i -CH2- 1 2 0 R H I Hi?
O
Figure imgf000043_0002
Table 1.20
M NnoP.d'
Figure imgf000044_0001
^ ？ノ
210 ci- 1 2 R H
(OH2)2— ^CH3
Figure imgf000044_0002
O
213 -CH, 1 2 R
(C IH2) H 29 CH3
O
p
214 c -i CH 1 2 H -(CH2)3-C-
215
OCH，
Figure imgf000044_0003
p
216 CI~V -CH2- 1 2 0 H -(CH2)3-C-
Figure imgf000044_0004
0
218 Cl^ -CH2- 1 2 0 H - (CH2)2-C -CH3
H3C
Figure imgf000044_0005
Table 1.21
Cot^npd. R V(CH2)- k rn n chirality R3
No. R
0
221 Ch- -CH2- 1 2 0 H •(CH2)2-C-
O
222 C!— ( -CH2- 1 2 H _(CH2)2-C ci p
223 }~C 2- 1 2 0 H -(CH2)2-C- -0(CH2)3CH3
224 ；！-Λ //-CH2- 1 2 H •CH2-S- CH-, o
O
225 ci-( CH2- 1 2 H -(CH
Figure imgf000045_0001
CI
0
227 C ~CH2- 1 2 H
-(CH2)3-C-i
Figure imgf000045_0002
Table 1.22
C
Figure imgf000046_0001
o
232 Cl- -CH2- 2 0 -(CH2)3-C- -<^
233
Figure imgf000046_0002
N-CH2H
H 、 o
234 -CH2- 1 2 0
- (CH2)3_C
9
235 Ci- -CH2- 1 2 一 2- CH" CHつ -C-N-CH, -CI
H
CH3
H
Figure imgf000046_0003
Table 1.2 3
Compd. R
-(CH2) m n chirality 'R3 -(CH2b-|— (CH2fc-G-RE No. R 厂 k
2ノ R
Figure imgf000047_0001
,CF3
246 -CH2- 1 2 S H
— CH2-N-C-
Figure imgf000047_0002
H,CC ,CF3
248 1 2 0 S
CH2— -CH2-N-C- H
F3C PF3
249 -CH2— 2 0 S -CH2- -C→
H \=、
Figure imgf000047_0003
252 H3CO→ -CH2- 1 2 0 S H P
-CH2-N-C-<f 、
Figure imgf000047_0004
^
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Table 1.26
Figure imgf000050_0001
276 -CH2- 1 2 0 S -CH2- -C- H
.CF,
277 -CH2- 1 2 0 S -CH2-N- 9C- H
Figure imgf000050_0002
p3
281 H02C- )---CH2- 1 2 0 S 9
-CH2-N-C-
Figure imgf000050_0003
Table 1.27
C
Figure imgf000051_0001
PF3
291 、 2 0 R H
J -CH2- -CH2- -C- H
Figure imgf000051_0002
Table 1.28
Figure imgf000052_0001
CF3
299 -CH2- 1 2 0 R ?
-CH2- -C- H
Figure imgf000052_0002
Table 1.29
C
Figure imgf000053_0001
,CF3
311 Br- > -CH2- 1 2 R -CH2-N-C 9- H
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
〇
chi Table 1.31
Figure imgf000055_0001
o
337 ci— ( )-CH2 0 3 1 -CH2-N-C→ \
H >=?
H3C
Figure imgf000055_0002
p
341 Ch→Q~CH2- 0 3 1 H -(CH2)2-NhC- H \=/ Table 1.32
Figure imgf000056_0001
o CI
352 c I-H^-CH2- 0 3 1 -CH-O-C- CH3 Table 1.33
Figure imgf000057_0001
O
354 c -CH2- 1 3 H ■CH2-N-C-^~^
Figure imgf000057_0002
O
356 Cf- -CH2" 1 3 0 H ■CH2-N-C-^
H
O
-CH,-N-C-
357 c -CH2 - 1 3 . 0 H H
H3C
CF3
358 Cl~ ( O
CH2- 3 0 H - CH2 - "C"^~^ p
359 C-4 }-CH2- 1 3 0 H -(CH2)2-N-C-
Figure imgf000057_0003
O
363 CI→^-CH2- 1 3 0 H -(CH2)3-C- ~jl
S Table 1.34
Figure imgf000058_0001
o
366 CI- -CH2- 3 0 -(CH2)2 - C -OCH3
O
367 -CH2- 3 0 H - (CH2)2- C- •CH,
Figure imgf000058_0002
0
370 Ch- -CH2- 1 3 0 H ■(CH2)2-C- -0(CH2)3Cl-
Figure imgf000058_0003
Table 1.35
Figure imgf000059_0001
O
376 -CH2— 1 3 H -(CH2)3-C- [^- , OCH, I
Figure imgf000059_0002
O ―
380 •CH2- 3 0 H
( ")3 H 2
0
381 Ci-i }-C 2- 1 3 H H " 一
382 c -CH2- 1 3 0 -CH2-N-C-OCH2- /)
H ¾
CI
O
383 ZY-i -CH2- 1 3 0 H -CH-O-C-
Figure imgf000059_0003
Table 1,3
Figure imgf000060_0001
386 -CH2- 2 2 0 9
— CH2-N-C- H
Figure imgf000060_0002
388 -CH2- 2 2 0 H i?
-CH2- -C- H
389 a- CH2- 2 2 0 H -CH - -C- J/ V -C02CH3
H
Figure imgf000060_0003
395 a- 9
CH2- 2 2 0 H -CH2-N-0
2 H 』
396 "CH2— 2 2 0 -CH- - PC
H Table 1.3 7
C
Figure imgf000061_0001
398 、j 2 0 -(CH2)2-N-C- H
Figure imgf000061_0002
O;
400 o- CH2— 2 2 0 H 9
- (CH2)2— N"C- H
401 -CH2- 2 2 0 -(CH2)2-rs}-C- -C02CH3
H o= ,CF3
402 ^^CH2- 2 2 0
-(CH2)2- -C- H
Figure imgf000061_0003
Table 1.38
C
Figure imgf000062_0001
410 -CH2- 2 2 H-N-C 9-
Ί H
CH2CH(CH3)2
411 ί ~CH2- 2 2 H -CH- -C— V- ^
1 H W
CH2CH(CH3)2
412 〈\ >-CH2- 2 2 H
Figure imgf000062_0002
(Si i? 八
413 -CH2- 2 2 —CH-N-C— )— COoCH,
CH2CH(CH3)2
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Table 1.41
Figure imgf000065_0001
446 Ch- CH2- 1 3 1 -(CH2)2-N-C- H
H3
Figure imgf000065_0002
Table 1.4 2
Compd. RV(CH2)r k m n chirality R3
No. R 2ノ J
Figure imgf000066_0001
PCF3
452 -CH2- 3 1
Br
453 -CH2- 1 3 H P
-(CH2)2-N-C-
Figure imgf000066_0002
9CH
27
r ェ ェ ェ
Figure imgf000067_0001
beal T x ェ
Figure imgf000068_0001
Table 1.45
Compd. RV(CH2), k m n chirality R3 ~(CH2)5-|-(CH2b-G-R6 No. R2^ 2
Figure imgf000069_0001
H Table 1.46
C
Figure imgf000070_0001
o
499 CH2― 2 2 1 -CH2-N H-C- -N(CH3)2 o
500 "VCH2- 2 2 1 H -CH,- H-C
N=
Figure imgf000070_0002
H
Figure imgf000071_0001
o
Figure imgf000072_0001
Table 1.4 9
C
Figure imgf000073_0001
532 CH2 2 2 H
H3C
Figure imgf000073_0002
i? 〜C(CH3)3
537 ci- CH2- 2 2 1 -CH2-N-C- 人
H
H3C
コ
Figure imgf000073_0003
ェ ェ ェ ェ ェ
CM C CM CM CM
e ■ C
S寸寸
S寸 S
Figure imgf000074_0001
卜寸 S
O03203
73
Table 1.51
Figure imgf000075_0001
554 -CH2- 2 2 -CH2-r^-C- H
i? ci
555 a- )-C 2- 2 2 1 H -CH2-N-C- H
i? CH-,
556 C -CH2- 2 2 — CH2- -C- H
Figure imgf000075_0002
CH3 p _
558 ct- CH2 - 2 2 1 H -CH-r†-c-<^^
Figure imgf000075_0003
CH, Table 1.52
Figure imgf000076_0001
I H = Table 1.53
Figure imgf000077_0001
Br
0
573 ci- ~し 一 2 2 1 - H -CH- -C- -
I H S'
CH3
O
574 ci- -CH, 2 2 H -CH-N-C-
CH3
p
575 ci— -CH2- 2 2 H -C -N-C-4
I H O一 C(CH3)3
Figure imgf000077_0002
p 一
578 Ch-<\ >-CH2- 2 2 1 -CK-N-C-^
CH3
o
579 Ci-< >-CH2- 2 2 1 •CH-N-C-
I H N一
CH3 H ,
Figure imgf000077_0003
Table 1.54
Compd. R (CH2)r k m n chirality R3
Figure imgf000078_0001
O o
584 ci- -CH2- 2 2 H -CK-N-C- ■c-
CH3
O
585 -CH2— 2 1 H •Cf-i- -C CN
I H CH3
Figure imgf000078_0002
O
588 -CH2- 2 2 H -CH-N-C-" 、ゝ •NH,
I H
CH3
O
589 Cl— -CH2- 2 2 1 H •CH-^ •CC-- C(CH3)3
H
CH,
Figure imgf000078_0003
Table 1.55
Figure imgf000079_0001
o
597 CH^)-CH2- 2 2 H -CH- -C- I H CH3
o
598 Ci— ( -CH2- 2 2 1 H •CH-N-C- I H O CH3
Figure imgf000079_0002
O
600 Ct-i -CH2- 2 2 1 H -CH-Nf-C-
H O' Br
CH,
Figure imgf000079_0003
9
604 c >-CH2- 2 2 1 H H-N-C-
CH3 H
Figure imgf000079_0004
Table 1.56
Figure imgf000080_0001
606 Cl- -CH2 2 2
CH-,
Figure imgf000080_0002
9
610 Cl- -CH2- 2 2 H
CH3 o=C c i
611 -CH2- 2 2
612 Ci CH2- 2 2 1 H
Figure imgf000080_0003
613 C(-( >-CH2- 2 2 1 H-N-C-
CH3 F3C
614 Cl- CH2- 2 2 1 H H - .
CH^ F,C CH3
Figure imgf000080_0004
Table 1.57
Figure imgf000081_0001
O
618 -CH 2 2 1 H -CH- -C-→<!! ^
I H CH(CH3)2
Figure imgf000081_0002
CH(CH3)2 Table 1.58
Figure imgf000082_0001
PCF,
O
630 CH2- 2 2
I H CH(CH3)2
Figure imgf000082_0002
0
638 -C- Ci— -CH2- 2 2 1 H ■CH-N c
I H \==
CH(CH3)2
Figure imgf000083_0001
o
644 -C(CH3)3
Cl— { -CH2- 2 2 1 H -CH- -C-^~
I H
CH(CH3)2
O
645 CH, 2 2 1 -CH-N-C- -
CI H NH2
] H \==
CH(CH3)2
〇
646 Ct-→ }-CH2- 2 2 1 H -CH-N-C-C CHjOH
H
CH(CH3)2
o O
647 2 2 1 H •CH-M-C- -C-CH3
Cl- >-CH2- I H
CH(CH3)2
o
648 CH(CH3)2
649 oCH(CH3)2
Figure imgf000083_0002
Table 1.60
C
Figure imgf000084_0001
653 01- -ΟΗ2- 2 2 1 H -C TH-N-C- -0(CH2)4CH3
H CH(CH3)2
C-CH3
654 Ci— { -CH2- . 2 2 1 — CH-N-C-n
CH(CH3)2
655
Figure imgf000084_0002
656 -CH2- 2 2 1
CH(CH3)2
657 Cj;H- -0 9
C -i )-CH2- 2 2 1 - CH(CH3):
Figure imgf000084_0003
Table 1.61
Figure imgf000085_0001
ff
670 ci→^ -CH2- 2 2 1 H
CH(CH C 3)2 ■ Br
671
Figure imgf000085_0002
Table 1.62
Figure imgf000086_0001
672 c v }-CH - 2 2 1 H -CH- T H CH(CH3)2 H i?
673 ci- }-CH2- 2 2 1 H -Ch-W-C- T H
C(CH3)2
Figure imgf000086_0002
679 ci-( }-CH2- 2 2 1 H H-NHC- H
CH(CH3)2
680 C - >-CH2- 2 2 1 — -N-C- I H Br CH(CH3)2
681 2 2 1 H
Figure imgf000086_0003
一 Ϊ CH(CH3)2 '
682 CI- )-CH2- 2 2 1
I H C(CH3)3 CH(CH3)2 3'3 Table 1.63
Figure imgf000087_0001
O OCH,
692 Ch-^ -CH2- 2 2 1 H -CH-N-C-
Figure imgf000087_0002
Table 1.64
C
Figure imgf000088_0001
o
699 zv-L -CH2- 2 2 1 H -CH- hC- -OCH2
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000089_0001
9H 3|qe丄
L 8
εο o/oodf/ェ:) a 69/00 OAV Table 1.66
Figure imgf000090_0001
i?
719 Cl-i ~CH2- 2 2 1 H -CH- -O
？? P r
720 -CH-W-C- CH2— 2 2 H
Figure imgf000090_0002
Table 1.67
Figure imgf000091_0001
733 a-\ -CH2- 2 2 1 H -CH-N-c- -
HO CH(CH3)2
Figure imgf000091_0002
OO03203
90
Table 1.68
Figure imgf000092_0001
748 ci→ -CH2- 2 2 1 H S Table 1.69
Figure imgf000093_0001
〇CH2CH3
9
757 ci- -CH, 2 2
CH2OH
Figure imgf000093_0002
Table 1.7 0
Figure imgf000094_0001
764 ヽ J ■CH2- 2 2 1 H -? C -H3irc-0
Figure imgf000094_0002
9 CF3
766 Cl- \J -CH2- 2 2 1 H — C-N-C- 『 H
767
768
769
770
Figure imgf000094_0003
Table 1.71
Compd. R V-(CH2)- k m n chirality R3 (CH2)Ff (CH2)¾-G-R£
No. R R
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
2H0— OzH
/ V O： -N- H Z Z Hつ→~ ° 8Λ
： HO'
εΗ。一つ2 H
•Of- v- に S Z -2HO - ~VHO 98Z
Figure imgf000096_0002
a-o-¾sHo)-¾sHO)- cy Ai!|BJi D u LU j I 、 Η '°Ν
1°
ZL V a|qe丄 6
εο而 oodf/ェ:) d Μ9/00 OAV Table 1.73
Figure imgf000097_0001
i?
795 ci- -CH2- 2 H H
HgC CH2
Figure imgf000097_0002
801 CI' \ /VCH2- 2 2 1 H / 、 H
H2C— CH2 H
Figure imgf000097_0003
Table 1.74
Figure imgf000098_0001
-CH- -C
809 ひ -CH2- 2 2
(CH2)rC-NH2
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000099_0001
π ci Table 1.76
Figure imgf000100_0001
834 C /VCH2- 2 2 1 H -CH-N H- ΫC- -CF3
C TH2〇CH3
Figure imgf000100_0002
Table 1.77
Figure imgf000101_0001
0
840 C -\ />-CH2- 2 2 1 H -(CH2)3-C-
O
841 ci- >-CH2- // 2 2 H -(CH2)2-C^^ p
842 C- -CH2- 2 2 1 H -(CH2)2-C- Cl
Figure imgf000101_0002
o F
847 Ct→ _V-CH2- 2 2 1 -(CH2)2-C- VOCH3 Table 1.78
Figure imgf000102_0001
O
848 -CH2- 2 2 -(CH2)2-C- -CH
H3C
Figure imgf000102_0002
O
853 Ct-{ >-CH2- 2 2 1 H -CH2- -C-f
H H
854 \ >-CH2- 2 2 1 H - CH2-
Figure imgf000102_0003
o 一
855 Ci-i >-CH2- 2 2 1 H -CH2-^C-N-{ -CH3
H H — '
3
Figure imgf000102_0004
Table 1.79
Compd. R V-(CH2)r k m n chirality R3 -D6 No. Rグ R5
O CI
859 Ci-i -CH2- 2 . 1 H 一 CH 2-N-C- H H
CN
860 a- -CH2- 2 2 1 -CH, ■N-C- H
861
Figure imgf000103_0001
862 >-CH2- 2 2 1 H -CH2-N-C-N- H H \=/
OCH
863 C- CH2- 2 2 1 -CH2-N-C- H H
864 •CH2- 2 1 -CH2-N-c-r ■OCH3
H H
Figure imgf000103_0002
Table 1.80
Co pd. (CH2)r k m n chirality R3
No. R
870 Ci-i -CH2- 2 2 1 H
Figure imgf000104_0001
o
87 Ci-A -CH2- 2 2 1 H •CH2-NhS一 -(CH2)3CH3 p
872 c /VCH2- 2 2 1 H 一 CH2 - N- S- H o
873 Ci- -CH2- 2 2 1 ■CH2-N-C-OCH2^
Figure imgf000104_0002
,CF3
O
875 σ- CH2- 2 1 H
-CH2- -C- o CF3
876 Br— -CH2- // 2 2 1 一 CH2 - N- C- H
Figure imgf000104_0003
o CF3
879 o- cH2- 2 2 1 -CH2-N-C-
H W
Figure imgf000104_0004
Table 1.81
Figure imgf000105_0001
Br
881 2 2 1 H
厂 CH2- •CH,-N-C- ' - H
Figure imgf000105_0002
Table 1.82
Compd. n>-(CH2)r k m n chirality R3 '(CH2) i-(CH2)-q-G-Re No. R R
Figure imgf000106_0001
CN CF3
O
896 2 .2
>~CH2- -CH2- -C-^ ^
Figure imgf000106_0002
〇
Figure imgf000107_0001
ωσ一の τ
Figure imgf000108_0001
H ,
-0- -2HO- H Z Z -2HO-<] 236
O
czlO
Figure imgf000108_0002
-0-N-2HO- Z Z -ZHO- ~VOEH 6L6 O -0- -zHO- H Z Z -2KD O¾ CH 81-6 つ O
0- -zHO- H 2 Z -2H0- ^ Zl-6 O
ed0
Figure imgf000108_0003
0- -SHO- H レ
6 z z -zHOHO-
HO I 916
H .
-0- -2HO-
6 UJ | [l? 、 "ON cd Aj!iej!Ljコ u
Figure imgf000108_0004
8't aiqe丄
90 ΐ
εο而 oodf/ェ:) d Μ9/00 OAV
o
Figure imgf000109_0001
(1 (t haiGRirlOHCHe cornd- t-lea T 0 8
Table 1.86
Figure imgf000110_0001
,CF3
937 (H3C)2(^_ ^CH2- 2 2 1 H -CH2-N-C- H
Figure imgf000110_0002
946 1 4 0 -(CH2)2-N-CH^^-N02
Figure imgf000110_0003
Table 1.87
Figure imgf000111_0001
951 Ct- )-CH2- 1 2 R H -CHz- -C- -0,C-CH3
H
952 Ch-( )~CH2- 1 2 0 R x
-CHT-N^C- 0> -N(CH3)2 H
953 ci→x ^CH2- 1 2 0 R H 一 (CH2)2~I^O P~ -N(CH3)2
Figure imgf000111_0002
i?
955 ci- -CH2- 1 2 0 R — (CH2)2~N~C- H
H3C-NH
956 c )-CH2- 1 2 0 R H -(CH2)2- -G
Π
Figure imgf000111_0003
Table 1.88
Figure imgf000112_0001
H3
Figure imgf000112_0002
Table 1.89
Figure imgf000113_0001
,N(CH3)2
970 C - -CH2- 1 2 R i?
-CH2-N-C- H
,N(CH3)2
971 cH -CH2- 1 2 R H 一 (CH2)2 - N~(
一 H
Figure imgf000113_0002
979 Ci- >-CH2- 1 2 0 R -(CH2)2~(^C- -NH
H Table 1.90
Figure imgf000114_0001
i?
982 Ci- -CH2- 1 2 R H -CH厂 N-C -
H )=
(H3C)2
983 Ci—i -C z- 1 2 R H -(CH2)2-N-C- n
(H3C)2N
984
985
986
Figure imgf000114_0002
)—CH-CHz- ,CF3
987 人 2 2 1 9
-CH2-N-C- ？ H F3
988 ci- -CH2- 1 4 0 -CH,-N-C- ·
H \=/
Figure imgf000114_0003
Table 1.91
Figure imgf000115_0001
991 ci-i -CH2- 4 0 H
Figure imgf000115_0002
,CH3
9
999 ： /VCH2- 2 2 1 H
H
CH2CH(CH3)2
Figure imgf000115_0003
Table 1.92
Figure imgf000116_0001
i?
1011 c -{ -CH2- 2 2 1 H T H
O
1012 ひ 2 2 1
Figure imgf000116_0002
Table 1.93
Figure imgf000117_0001
- OCH2CH3
1018 CH2_ 2 2 1 H -CH2- -C— V-OCH2CH3
Figure imgf000117_0002
Figure imgf000118_0001
h Table 1.95
Figure imgf000119_0001
Table 1.96
Figure imgf000120_0001
Table 1.97
Figure imgf000121_0001
o
Figure imgf000122_0001
O
Figure imgf000123_0001
ό H 0 Z -z O- -10 88CH
-0- -zHO- d 0 Z l -εΗθ- -ιο 80L
6
Figure imgf000123_0002
D- -HD- V Z Z -zHO-<f Vio 0801
CHつ2 Hつ O'
Figure imgf000123_0003
66Ί· 3|qe丄
I Z I εο而 oodf/ェ:) a 00 OJSX 22
Table 1.100
Compd. -(CH2)厂 k m n chirality R3 —(。Η2)^(。Η2)^ - Re
No. R
Figure imgf000124_0001
1093 ひ -CH, 2 0 R — CH2CH2— N-C-
？
1094 . C(- -CH2- 1 2 0 R — CH2CH2- -C-
Figure imgf000124_0002
9
1096 Ct- -CH2- 1 2 R — CH2CH2—^ C-
Figure imgf000124_0003
Br
1098 Ci- -CH2- 1 2 0 R -CH2- - 9C- H3
H V-C
Figure imgf000124_0004
23
Table .101
Figure imgf000125_0001
.CI
1105 Η3ί -CH2- 1 2 R -CH,- -C- H
1 06 H3C→ J-CH2- .1 2 R -CH- -C-f H，
H \= 。 '
Figure imgf000125_0002
Table 1.102
Figure imgf000126_0001
CH(CH3)2 2 5
Table 1.1 03
Figure imgf000127_0001
26
Table 1.104
D1
Compd' π -(0Η2)Γ k m n chirality R3
No.
Figure imgf000128_0001
,CF3
1139 (CH2)2— 1 2 0 R H -CH2-M-C- H
Figure imgf000128_0002
2 7
Table 1.105
Figure imgf000129_0001
PF3
1146 0"" Q~ 2- 2 R -CH2— 0
H
CF3
1147 HsC-c-N-^^-cHr 2 0 R H 一 CH2— hC- H
Figure imgf000129_0002
2 8
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0002
Figure imgf000130_0003
一 一 2Hつ" " " つ ΕΗ LLVi
Figure imgf000131_0001
-つ —2 Hつ- H a o z l -zHO- -ΟΕΗ 9Z
H a o z v 一2 ΗΟ~ " ~<つ ε "
ZLVI
HO'
89"
Figure imgf000131_0002
-つ —2 Hつ-
6 H !■ Z Z -zHO→ ~ nつ 9"
5a ·。Ν
?bl-9-¾2HO)- (2HO)- 'PdUJOQ
ΖΟ Ί- 3|qe丄
6 Z I
C0ZC0/00df/13d Z 69/00 OAV 30
Table 1. 08
Figure imgf000132_0001
1180 H3C- -CH2- 1 2 0 R H -CH2- "C- つ
Figure imgf000132_0002
Table 1.109
Figure imgf000133_0001
1189 -CH2- 2 2 -CHウー NhC - H
Figure imgf000133_0002
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
beal T Table 1.112
Co N m oPd- ^ (CH2)厂 k m n chirality · -(CH 2/p -(CH2)r-G-R£
R
i? CH，
1222 ひ -CH2- 2 0 R H -CH2- -C- H
H
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
nli chir Table 1.114
Compd. R 5 (CH2)r k m n chirality R3 '(CH2) -(CH2)i-G-Ri No. ？ 21 R5
Figure imgf000138_0001
C
1246 CH- -CH2- 2 2 1 H -CH2- -C- H
Figure imgf000138_0002
1252 o- -CH2- 1 2 0 R H -CH2-W-C- 』 V -CH(CH3)2
Figure imgf000138_0003
Figure imgf000139_0001
atle- T 38
Table 1.116
C
1
Figure imgf000140_0001
OCF,
1267 -CH2- 2 0 R -CH2-M-C- H
Figure imgf000140_0002
39
Table 1.117
Compd. k m n chirality 'R3
No.
Figure imgf000141_0001
； H3
1277 -CH2- 1 2 0 R -CH2- -C- H
CH3
Figure imgf000141_0002
4 0
Table 1.1 1 8
Figure imgf000142_0001
^
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Tab 43
Table 1.121
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
CHつ - 0-Μ- ΗΟ-
H I· Z Z -ZH→^~Iつ
； ϋ 'ONa-9-¾¾o)-¾sHO)- •pdUJOQ ώ
ZZVV 3|qe丄
εο而 oodf/ェ：) d Z 69/00 OM P9£l
ε9εί
29ε
Figure imgf000148_0001
H O- - - -z O- H a Z 1- 一 SH〇" ~VOEH 1-991-
6 i.
Figure imgf000148_0002
ΕΗ0
( />-0-N-2HO- Η 0 Ζ I -2ΗΟ-^ 6SC1- εΗ〇
Figure imgf000148_0003
9 ^
C0ZC0/00df/X3d Μ9/00 OAV ェ ェ I
DC CO a:
o 〇 o 〇
CM CM
Figure imgf000149_0001
Ζ£ί
寸卜 ε
9ε 203
1 4 8
Table 1.126
Compd. R1
-(CH2)— k m n chtrality R3 "(CH2) :|T(CH2) G-Ri
No. FT
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
a-9-¾2HO)-¾3HO)- -{z ) ^ u -pdLUOQ
1.°
LZVV 3|qe丄
6 ^
C0ZC0/00df/X3d Μ9/00 OAV 5 0
Table 1.128
Figure imgf000152_0001
9
1401 H,C- -CH2— 2 0 R -CH2-N-C- H
Figure imgf000152_0002
9
1403 H3C- /)-CH2- 1 2 0 R H -CH2-N-C^V ,
9 R 404 H3C- CH2- 1 2 0 R H
Figure imgf000152_0003
ff ハ 407 H3c- CH2 - 1 2 0 R H -CH2
H3CCH2S
1408 H3C-( -CH2- 1 2 0 R H -CH2— hC—
H Table 1.129
Figure imgf000153_0001
_CH2-[ C-^
1411 -CH2- 2 0 R H
H3C-C-NH o
-CH2-M-C-
14 2 H C一 -CH2- 1 2 R H H
H^OC- H O
Figure imgf000153_0002
CO
Figure imgf000154_0001
5 3
Table 1.131
Compd. R>-(CH2)r k m n chirality R3
No. R 21 R5
Figure imgf000155_0001
5 4
Table 1.132
Figure imgf000156_0001
o
1442 H)CCH2— -CH2- 2 2 H
' CHj "CH2CH)
-CH2- -C 9-
1443 (i- C)2CH→ -CHr 2 2 1 H
Figure imgf000156_0002
Figure imgf000157_0001
n
ho
x ェ ェ 工 ェ X ェ
Figure imgf000157_0002
τ122(yェΟΗirait ch-
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
CHCH2) (alithir cコH。I l.
leab T 5 9
Table 1.137
Figure imgf000161_0001
Br ff
1506 CH ' cH 2 1 1 - -CH2-j†C-
H2N
1507 2 1 1
Figure imgf000161_0002
H -CH2- -C-^
05 o
Figure imgf000162_0001
chirli
t Ta- Table 1.139
Figure imgf000163_0001
Br
1521 H3CO- -CH2- 1 2 0 R H ？ 尸
-CH2—^ C飞
Figure imgf000163_0002
62
Table .140
R，
Compd. ' 2^-(CH2), k m n chirality R3 -(CH2) †-(CH2)?-G-Rt
No.
Figure imgf000164_0001
.CF.-,
1535 -CH2— 1 2 0 R -CH,-hJ-C 9- H
Figure imgf000164_0002
ェ ェ
QC o o
CM
Figure imgf000165_0001
ss 〇 203
64
Table 1.142
Figure imgf000166_0001
1552 3c- Y-C 2- 1 2 0 R H -CH2-N-C- H
Figure imgf000166_0002
6 5
Table .143
Compd. R1
"(CH2)— k m n chirality R3 "(CH2) |-(CH2)¾-G --DR6
No.
Figure imgf000167_0001
Table 1.144
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
2) (。ェ able T 6 8
Table 1.1 46
Figure imgf000170_0001
69
Table 1.147
Figure imgf000171_0001
70
Table 1.148
Co pd. R -(CH2)- k m n chirality ' -D6 No. R R
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Ο- -ΖΗ0-
6 Η
Figure imgf000173_0002
-つ —2 Ηつ- b o z v -SH0→Ul οε9ΐ
-つ —2 Hつ- H y 0 2 i 6291- つ
Figure imgf000173_0003
cy Ai!iej!Ljつ u ω | _f(2 、 y '°N
H3J y -pdLUOQ
Figure imgf000173_0004
B 7VV aiqe丄
Z 69/00 OfA 7 2
Table 1.150
Figure imgf000174_0001
7 3
Table 1.151
Figure imgf000175_0001
-CHj-N-C
1653 3- 2 2 1 H
CH ' (CH2)2C K)
Br ff
1654 V 2- 2 2 1 H
1655 . -→Q 2- 2 2 1 H
i o>= H CH 。 -(CH2hC Hi
Figure imgf000175_0002
Figure imgf000176_0001
mhir n c 75
Table 1.153
Figure imgf000177_0001
一 .Br 674 Λ // 2 2 -CH2-N-C- H Br
Figure imgf000177_0002
1678 -CH2— 2 2 H 一 CH2— fvh -Cc 9-- H
Figure imgf000177_0003
Table 1.154
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
N.
(yRH chir0HCGait nl- ■-
Cョdoi
oo
Figure imgf000180_0001
«3
Figure imgf000181_0001
hir Co
ez Ta 80
Table 1.158
Figure imgf000182_0001
Table 1.159
Figure imgf000183_0001
Br
1742 H,ccH2- _ cH2- 1 2 0 R -CH2— hO
H
Figure imgf000183_0002
Table 1.160
Compd. R V(CH2)r k m π chirality R3 (CH2fc- Ψ-(CH2fe-G- 6
R5
Figure imgf000184_0001
OCF,
1751 H3CS- -CH2- 1 2 0 R H
-CH2一 N"C- H
OCF
1752 BjCCH2— ( -CH2- 1 2 R H
-CH2-N-C- H
Figure imgf000184_0002
-CH2 r^c oc H,
1 60 H3C )-C 2- 1 2 0 R — z
H H )=
Q
CF CHCIF 8 3
Table 1.161
Figure imgf000185_0001
〇CH CH
1763 -CH2— 2 2 -CH,-N-C- H
Figure imgf000185_0002
OCH2CH3
1767 -CH2 - 3 1 -CH-N- 9C- H
DCH2CH3
1768 Ch-(^ -CH2- 1 3 1 ~CH2CH2-fhC- H
Figure imgf000185_0003
Table 1.162
Figure imgf000186_0001
Table 1.163
Figure imgf000187_0001
00
Figure imgf000188_0001
t Ta 87
Table 1.165
Figure imgf000189_0001
00
Figure imgf000190_0001
( (RGCHCH— 89
Table 1.167
Figure imgf000191_0001
O^C(CH3)3
1837 r ~CH2~ ff
1 2 0 R -CH,-N-C- H Table 1.168
Figure imgf000192_0001
1838 f 0^C(CH3)3
H3CS- )-CH2- 1 2 0 R f
-CH2- -C- H
Figure imgf000192_0002
O^C(CH3)3
1843 (CH3)2CH→ -C s- 1 2 0 R ^C(CH3)3
1844 (CH3)3C→ -CH2- 1 2 0 R 9 O
-CH2-N-C- H 3
Figure imgf000192_0003
Table 1.169
£
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
93
Table 1.171
-Re
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
chrii
ale Tb> 95
Table 1.173
Figure imgf000197_0001
96
Table 1.174
Figure imgf000198_0001
Table 1.175
Figure imgf000199_0001
Table 1.176
Figure imgf000200_0001
SCF3
1931 H3CCH2-( V-CH2- 2 2 1 H — CH2- -C-
H . \=/
Figure imgf000200_0002
99
Table 1.177
CHつ
Figure imgf000201_0001
Br
1940 -CH2~ 2 2 1
-CH2- -C- •Oh H
Br
1941 -CH2— 2 2 1
-CH2- -C-< CH2
Figure imgf000201_0002
Table 1.178
C0 pd. B (CH m n chirality R3 "(CH2) i-(CH2)¾-G-R6 No. R2
CH 3
Figure imgf000202_0001
Br
1951 H-,C- -CH2- 2 2
-CH2-N-C— C ト CH3
Br
1952 Br- -CH2- 2 2 1 H
-CH2-N-C- H
Figure imgf000202_0002
20
Table 1.179
Figure imgf000203_0001
.Br
1960 H3CCH2— ( }-CH2- 2 2 1 H
-CH2-f^-C- H
Br
1961 -CH2- 2 2 9
-CH,-M-C- H
Figure imgf000203_0002
Br
1964 o2 -CH2- 2 2 H
-CH2-N-C- H
Figure imgf000203_0003
1966 (CH3)2 -CH 2 2 1 H — CH2-N-C-- F
H \=/
Figure imgf000203_0004
Table 1.180
Co N m。Pd. p -(CH2)r k m n chirality R] "(CH2) | (CH2) G-Re
Figure imgf000204_0001
CO o
Figure imgf000205_0001
(yCGRHCHatrli hi .— Table 1. 82
Figure imgf000206_0001
Table 1.183
Figure imgf000207_0001
CH3 CI
2006 HsC _CH_ 2 2
-CH2-N-C- H
Figure imgf000207_0002
CI
2008 H3C- -CH2- 2 2
— CH2- -C- H
CI
2009 C- -CH2- 2 2 H
-CH2— NhC—
H
Figure imgf000207_0003
Table 1.184
Figure imgf000208_0001
Br
2017 H3cs-4 ~CH2— 2 2 1 — CH2-N-C- -CI
H
Figure imgf000208_0002
2 0
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001
N
¾ ( (C。HRェatv clihir— . o
Figure imgf000211_0001
alDle T Table 1.188
Figure imgf000212_0001
Table 1.189
Figure imgf000213_0001
Table 1,190
Figure imgf000214_0001
2090 -cH2- 1 2 0 R H -CH2-N- 90
H Table 1.191
Figure imgf000215_0001
OCH2CH3
(«) i?
2097 -CH2- 2 2 -CH- -C- H
CH H3
Figure imgf000215_0002
OCH2CH3
( ) i?
ナ —CH-N-C
2099 CH2_ 2 2
Figure imgf000215_0003
Table 1.192
Figure imgf000216_0001
Table 1.193
Figure imgf000217_0001
OCH2CH3
(
2116 CH^ -CH2- 2 2 1 -CH-N- iC?- i H
Figure imgf000217_0002
Table 1.194
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000219_0001
-
Figure imgf000220_0001
Table
Figure imgf000221_0001
Table 1.198
R1、
C。，d- ' (CH2)j— k m n chirality R3 "(CH2)F†7(CH2)?-G-R£ No. R2/ 1 R
Figure imgf000222_0001
Table 1.199
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000224_0001
0 20
Figure imgf000225_0001
J (+}〇〇ェ - chtiriI
Figure imgf000226_0001
(yC mH catR nhir-i-.
0ble 2 Ta2 Table 1.203
Compd. RV(CH2)r k m n chirality R3 -(CH p No. R2, 2/p -(CH2 G - - R6
2ノ J R、
2223 Ch-f VCH2- 1 2 0 R H P CF,
一^^^
2224 ct- VCH2- 1 2 0 R H
-CH2-N-
Figure imgf000227_0001
2233 、 1 2 0 R -CHa-N- ？C-
•N H =Jヽ
H H2N Table 1.204
Figure imgf000228_0001
Figure imgf000229_0001
Table 1.206
Figure imgf000230_0001
本発明においては、 環状アミン化合物の酸付加体も用いられる。 かかる酸として 、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 炭酸などの鉱酸；マレイン酸、 クェン 酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 フマル酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 蟻酸な どの有機酸が挙げられる。
さらに、 本発明においては、 例えばヨウ化 1— ( 4一クロ口ベンジル） 一 1—メ チル一 4— [ { N - ( 3—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル} アミノメチ ノレ] ピベリジニゥムのような、 環状アミ ン化合物の 一 C 6アルキル付加体も用い られる。 ここで、 ァノレキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 n —ブチノレ、 n—ペンチノレ、 n—へキシノレ、 n—へプチノレ、 n—ォクチノレ、 イソプロ ピノレ、 イソブチノレ、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチノレ、 イソペンチノレ、 ネオペン. チル、 t .e r t一^ ンチル、 2—メチルペンチル、 1一ェチルブチルが好適な具体 例として挙げられるが、 特に好ましい例としては、 メチル基、 ェチル基などが挙げ られる。 また、 アンモニゥム陽イオンの対陰イオンの好適な具体例としては、 フッ 化物、 塩化物、 臭化物、 またはヨウ化物などのハロゲン化物陰イオンを挙げること 'ができる。 '
本発明においては、 上記式 （ I ) で表される化合物のラセミ体、 および可能なす ベての光学活性体も用いることができる。 ·
上記式 （ I ) で表される化合物は、 WO 9 9 2 5 6 8 6記載の下記に示すいずれ かの一般的な製造法を用いることにより合成することができる。
(製造法 1 )
下記式 (II)
Figure imgf000231_0001
[式中、 R R 2、 R 3、 j 、 k、 m、 および nは、 上記式 （ I ) におけるそれぞれ の定義と同じである。 ]
で表される化合物 1当量と、 下記式 （III) (ΠΙ)
Figure imgf000232_0001
[式中、 R4、 R5、 R6、 G、 p、 および qは、 上記式 （ I ) におけるそれぞれの定 義と同じである。 ]
で表されるカルボン酸、 またはその反応性誘導体の 0. 1— 1 0当量を、 無溶媒下 または溶媒存在下に反応させることによる製造方法。
上記式 （III) で表されるカルボン酸の 「反応性誘導体」 とは、 例えば酸ハロゲン 化物、 酸無水物、 混合酸無水物などの合成有機化学分野において通常使用される反 応性の高 カルボン酸誘導体を意味する。
かかる反応は、 適当量のモレキユラ一シーブなどの脱水剤； ジシクロへキシルカ ルボジイミ ド （DCC) 、 N—ェチル— N' ― (3—ジメチルァミノプロピル） 力 ルボジイミ ド （EDC Iまたは WSC) 、 カルボニルジイミダゾール （CD I) 、 N—ヒ P'ロキシサクシンイミ ド （HOS u) 、 N—ヒ ドロキシ'ベンゾトリァゾーノレ (HOB t) 、 ベンゾトリアゾール一 1一ィルォキシトリス （ピロリジノール） ホ スホニゥム =へキサフルォロホスフェート （Py BOP) 、 2 - (1H—ベンゾト リ アゾーノレ一 1一 1ィル） 一 1， 1， 3， 3—テトラメチルゥロニゥム =へキサフ ノレォロホスフェート （HBTU) 、 2 - ( 1 H—ベンゾト リァゾーノレ一 1 fノレ） — 1, 1， 3, 3—テトラメチノレゥロニゥム =テトラフノレォロポレート （TBTU ) 、 2— （5—ノルボルネン— 2， 3—ジカルボキシイミ ド） — 1， 1， 3， 3— テトラメチルゥロニゥム =テトラフルォロボレ一ト （TNTU) 、 0- (N—サク シニミジル） 一 1， 1, 3, 3—テトラメチルゥロニゥム =テトラフルォロボレ一 ト （TSTU) 、 ブロモトリス （ピロリジノ） ホスホニゥム-へキサフルォロホス フェード （P y B r o P) などの縮合剤；炭酸力リゥム、 炭酸カルシウム、 炭酸水 素ナトリウムなどの無機塩基、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジンなどのアミン類、 （ピペリジノメチル） ポリスチレン、 （モルホリノメチ ノレ） ポリスチレン、 （ジメチルアミノメチル） ポリスチレン、 ポリ （4—ビエルピ リジン） などの高分子支持塩基などの塩基を適宜用いることにより、 より円滑に進 行させることができる。
(製造法 2 ) 2 3 下記式 (IV)
Figure imgf000233_0001
[式中、 R 1 R および jは、 上記式 （ I ) におけるそれぞれの定義と同じであ り、 Xはハロゲン原子、 アルキルスルホニルォキシ基、 またはァリールスルホニノレ ォキシ基を表す。 ]
で表されるアルキルィヒ試薬 1当量と、 下記式 （V)
Figure imgf000233_0002
[式中、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 G、 k、 m、 n、 p、 および qは、 上記式 （ I ) に おけるそれぞれの定義と同じである。 ]
で表される化合物 0 . 1— 1 0当量を、 無溶媒下または溶媒存在下に反応させるこ とによる製造方法。
かかる反応は、 上記製造法 1と同様の塩基を適宜用いることにより、 より円滑に に進行させることができる。 さらに、 本製造方法においてヨウ化カリウム、 ヨウ化 ナトリゥムなどのヨウ化物を共存させることにより、 反応を促進できる場合がある 上記式 （IV) において、 Xはハロゲン原子、 アルキルスルホニルォキシ基、 ァリ 一ルスルホニルォキシ基を表す。 かかるハロゲン原子としては、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子が好ましく挙げられる。 アルキルスルホニルォキシ基の好適な具体 例としては、 メチノレスルホ-ルォキシ基、 トリフルォロメチルスルホニルォキシ基 などが挙げられる。 ァリ一ルスルホニルォキシ基の好適な具体例としては、 トシル ォキシ基を挙げることができる。 (製造法 3 )
下記式 (VI)
Figure imgf000234_0001
[式中、 1^ぉょび112は、 上記式 （ I ) におけるそれぞれの定義と同じであり、 j は 1または 2を表す。 ]
または、 下記式 （VII)
R1— CH〇 (VII)
[式中、 R1は上記式 （ I ) における R1の定義と同じであり、 j は 0を表す場合に 相当する。 ]
で表され _ アルデヒ ド 1当量と、 上記式 （V) で表される化合物 0. 1— 1 0当量 を、 無溶媒下または溶媒存在下に反応させることによる製造方法。
• かかる反応は、 一般に還元的ァミノ化反応と呼ばれ、 還元条件としては、 パラジ ゥム、 白金、 ニッケル、 ロジウムなど金属を含む触媒を用いる接触水素添加反応、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァソ水素化ホウ素ナト リウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムなどの複合水素化物およびボラン を用いる水素化反応、 または電解還元反応などを用いることができる。
(製造法 4)
下記式 (VIII)
.. (VIE)
Figure imgf000234_0002
[式中、 R1 R2、 R3、 R R5、 R7、 j 、 k、 m、 n、 p、 および qは、 上記 式 （ I ) におけるそれぞれの定義と同じである。 ]
で表される化合物 1当量と、 下記式 （IX)
HO-A-R6 (IX)
[式中、 R6は上記式 （ I ) における R6の定義と同じであり、 Aはカルボ二ル基ま たはスルホ二ル基を表す。 ]
で表されるカルボン酸またはスルホン酸、 またはそれらの反応性誘導体 0. 1— 1 0当量を、 無溶媒下、 または溶媒存在下に反応させることによる製造方法。
上記式 （IX) で表されるカルボン酸またはスルホン酸の反応性誘導体とは、 例え ば酸ハロゲン化物、 酸無水物、 混合酸無水物などの合成有機化学分野で一般に使用 される反応性の高いカルボン酸またはスルホン酸誘導体を意味する。 かかる反応は
、 上記製造法 1と同様の脱水剤、 縮合剤、 または塩基を適宜用いることにより、 よ り円滑に進行させることができる。
(製造法 5 )
上記式 （VIII) で表される化合物 1当量と、 下記式 （X)
Z = C = N-R6 (X)
[式中、 R6は上記式 （ I ) における R6の定義と同じであり、 Zは酸素原子または 硫黄原子を表す。 ]
で表されるイソシァネートまたはイソチオシァネート 0. 1— 1 0当量を、 無溶媒 下または溶媒存在下に反応させることによる製造方法。
(製造法 6)
下記式 （XI) ' - (CH2)q— A— OH (XI)
Figure imgf000235_0001
[式中、 R R2、 R3、 R R5、 j 、 k、 m、 n、 p、 および qは、 上記式 （ I ) におけるそれぞれの定義と同じであり、 Aはカルボニル基またはスルホニル基 を表す。 ]
で表される化合物 1当量と、 下記式 （XII)
R6-NH2 (XII)
[式中、 R 6は上記式 （ I ) における R6の定義と同じである。 ]
で表されるァミン 0. 1— 1 0当量を、 無溶媒下または溶媒存在下に反応させるこ とによる製造方法。
かかる反応は、 上記製造法 1と同様の脱水剤、 縮合剤、 または塩基を適宜用いる ことにより、 より円滑に進行させることができる。
上記製造法 1一 6において、 各反応に供する基質が、 一般に有機合成化学におけ る各反応条件において反応するか、 あるいは反応に悪影響を及ぼすことが考えられ る置換剤を有する場合には、 その官能基を既知の適当な保護基で保護して反応に供 した後、 従来既知の方法を用いて脱保護することにより、 目的の化合物を得ること ができる。
さらに、 本発明で用いる化合物は、 例えばアルキル化反応、 ァシル化反応、 還元 反応などの、 一般に有機合成化学において使用される既知の反応を用いて、 上記製 造法 6により製造される化合物の （単数または複数の） 置換基をさらに変換するこ とによっても得ることができる。
上記各製造法において、 反応溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなど のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素、 ジェチルエー テル、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリルなどの非プロ トン性極 性溶媒、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコールなどのアルコーノレ類な どが、 反応に応じて適宜用いられる。
いずれの製造方法ににお 、ても、 反応温度は— 78°Cから + 1 50°C、 好ましく は 0°Cから 100°Cの範囲である。 反応完了後、 通常の単離、 精製操作、 すなわち 、 濃縮、 濾過、 抽出、 固相抽出、 再結晶、 クロマトグラフィーなどを行うことによ り、 目的とする上記式 （I ) で表される環状アミン化合物を単離することができる 。 また、 それらは通常の方法により薬学的に許容される酸付加体または 一 (：6ァ ルキル付加体に変換することができる。 実施例
本発明を以下、 具体的に実施例に基づいて説明する。 しかしながら、 本発明はこ れらの実施例に記載された化合物に限定されるものではない。 以下の実施例におい て各化合物に付された化合物番号 （Comp d. No. ) は、 T a b l e l. 1 — 1. 206において好適な具体例として挙げた化合物に付された化合物番号 （C omp d. No. ) と対応している。
[参考例 1 ] 3—ァミノ一 1— (4—クロ口ベンジル） ピロリジン '二塩酸塩の 合成
4—クロ口ベンジルクロリ ド （4. 1 5 g、 25. 8mmo 1 ) と ' Ρ τ: 2ΝΕ ΐ (6. 67 g、 5 1. 6 mm o 1 ) を、 3— [ (t e r t—ブトキシカルボニル） アミノ} ピロリジン （4. 8 1 g、 2 5. 8mmo 1 ) の DMF溶液 （5 OmL) に加えた。 反応混合物を 70°Cで 1 5時間攪拌し、 溶媒を減圧下に除去した。 再結 晶 （ァセトニトリル、 5 OmL) により目的とする 3— [ ( t e r t—ブトキシカ ルボニル） ァミノ] ー 1一 （4—クロ口ベンジル） ピロリジン （6. 4 3 g、 80 %) を黄白色固体として得た。 NMR (CDC 1 3、 30 ΟΜΗ ζ) δ 1.37 (s, 9 H), 1.5-1.7 (br, 1 H)， 2.1-2.4 (m, 2 H), 2.5—2.7 (m, 2 H) , 2.83 (br, 1 H)， 3.57 (s, 2 H), 4.1—4.3 (br, 1 H), 4.9—5.1 (br, 1 H)， 7.15—7.35 (br, 4 H) ；純度は RP LCZMSで求めた （98%) 。 E S I /MS m/ e 3 1 1. 0 (M+ + H、 C16H24C 1 202)
3 - [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] — 1— (4—クロ口べンジル ) ピロリジン （6. 38 g、 20. 5mmo 1 ) のメタノール （8 OmL) 溶液に 1M HC 1 -E t 20 ( 1 0 OmL) を加え、 2 5 °Cで 1 5時間攪拌した。 溶媒を 減圧下に除去し、 固体を得、 再結晶 （メタノール アセトニトリル = 1 : 2, 1 3 OmL) で精製することにより、 3—ァミノ一 1— (4—クロ口ベンジル） ピロリ ジン .二塩酸塩 (4. 9 3 9 g、 8 5%) を白色粉末として得た。 NMR (d 6— DMSO、 300MH z) δ 3.15 (br, 1 H), 3.3—3.75 (br - m, 4 H), 3.9 (b r, 1 H), 4.05 (br, 1 H), 4.44 (br, 1 H) , 4.54 (br, 1 H)， 7.5—7.7 (m, 4 H)， 8.45 (br, 1 H), 8.60 (br, 1 H) ；純度は R P L CZM Sで求めた （> 9 9%) 。
E S I /M S m/e 2 1 1. 0 (M十 + H、 C^H^C 1 N2)
光学活性 （R) — 3—アミノー 1— (4—クロ口ベンジル） ピロリジン '二塩酸 塩と （S) — 3—ァミノ一 1— (4—クロ口ベンジル） ピロジジン '二塩酸塩を、 それぞれ対応する原料を用いて上記の方法により合成した。 生成物は、 上記ラセミ 体と同じ1 H NMRを示した。
[実施例 1 ] 3— （N—べンゾィルグリシル） ァミノ一 1— (4—クロ口べンジ ル） ピロリジン （化合物番号 1) の合成
N—ベンゾィルグリシン （9. 3mg、 0. 0 5 5 mm o 1 ) 、 3—ェチノレ一 1 — [3— （ジメチノレアミノ） プロピル] カルポジイミ ド ·塩酸塩 （EDC I ) (1 0. 5mg) および 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール '水和物 （HOB t ) (7 . 4mg) を、 3—ァミノ一 1— (4—クロ口ベンジル） ピロジジン '二塩酸塩 ( 1 4. 2mg、 0. 05 Omm o 1 ) とトリェチルァミン （1 5. 2mg) のクロ 口ホルム （2. 5mL) 溶液に加えた。 この反応混合物を 25 °Cで 1 6時間攪拌し 2M NaOH水溶液 （2mLX 2) と食塩水で洗浄した。 PTFE膜フイノレタ 一による濾過後、 溶媒を減圧下に除去し、 3— (N—ベンゾィルグリシル） ァミノ - 1 - (4一クロ口ベンジル） ピロジジン （化合物番号 1) を黄白色油状体として 得た （1 7. 7 m g 95%) 。 純度は R P L C/M Sで求めた （95%) E S
I /MS m/e 372. 0 (M+ + H C 2。 H 22 C 1 N 3 O 2)
[実施例 2— 32] 本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて、 実施例 1の方法に従って合成した。 ES IZMSデータ、 ¾量、 および収率を表 2にまと めた。
表 2
実施例 化合物 ¾ 分子式 ESI/MS m/e 収量 (mg) 収率 （ % )
2 2 C21 Η2 Cl Ν3 02 386 16.4 85
3 3 C19 H21 Cl N4 02 373 18.7 100
4 4 C21 H21 Cl F3 N3 02 440 57.2 69 o
5 82 C22 H23 Cl F3 N3 02 454 5.6 11 o
6 85 C21 H24 Cl N3 02 386 59
7 86 C21 H23 Cl 4 04 431 21.2 98
8 214 C22 H25 Cl N2 02 385 62
9 215 C23 H27 Cl 2 03 415 84
10 216 C20 H23 Cl N2 02 S 391 定量的
11 217 C23 H27 Cl 2 04 431 66
12 218 C23 H27 Cl N2 02 399 12.8 64
13 219 C22 H2 Cl F N2 03 419 18.1 86
14 220 C22 H25 Cl 2 02 385 85
15 221 C21 H23 Cl 2 02 371 14.9 80
16 222 C21 H22 C12 N2 02 405 13.3 65
17 223 C25 H31 Cl 2 03 443 63
18 224 C20 H23 Cl 2 03 S 407 11.2 28
19 225 C22 H26 Cl N3 02 400 22.7 定量的
20 226 C23 H28 Cl 3 03 430 21.0 98
21 227 C22 H25 C12 N3 02 434 21.9 100
22 228 C23 H28 Cl N3 03 430 97
23 229 C25 H32 Cl N3 02 462 25.4 定量的
24 230 C26 H31 Cl F N3 02 472 定量的 25 231 C24 H28 CI N3 03 442 定量的
26 232 C22 H32 CI N3 02 406 3.9 19
27 233 C23 H28 CI N3 02 414 8.5 41
28 234 C22 H27 CI N4 02 415 7.3 35
29 235 C24 H29 C12 N3 02 462 9.0 39
30 236 C25 H29 CI N4 03 S 501 17.4 69
31 237 C21 H24 CI N3 03 402 14.2 71
32 238 C21 H23 C12 N3 03 436 定量的 トリフルォロ酢酸塩の収率。
[参考例 2 ] (R) —3— [ (N- t e r t—ブトキシカルボニル） グリシル] ァミノ一 1— (4—クロ口ベンジル） ピロリジンの合成
(R) — 3—アミノー 1一 （4一クロ口ベンジル） ピロリジン '二塩酸塩 （4.
54 g 1 6. 0mm o 1 ) 2M NaOH溶液 （8 OmL) 、 および酢酸ェチ ノレ （8 OmL) の混合物を攪拌し、 有機層を分離し、 水層を酢酸ェチル （8 OmL X 2) で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過、 濃縮する ことにより、 遊離の （R) — 3—ァミノ一 1— (4—クロ口ベン oジル） ピロリジン to
( 3. 35 g 99 %) を得た。
(R) — 3—ァミノ一 1— (4—クロ口ベンジル） ピロリジン （3. 35 g 1 6mmo 1 ) のジクロロメタン （8 OmL) 溶液に、 トリェチルァミン （ 2. 5 m L 1 7. 6mmo 1 ) N— t e r t—ブトキシカノレボニルグリシン （2. 79 g 16. Ommo 1 ) 、 EDC I (3. 07 g 1 6. Ommo l ) 、 および H OB t (1 2. 16 g 1 6 mm o 1 ) を加えた。 反応混合物を 25でで 1 6時間 攪拌した後、 2M NaOH溶液 （8 OmL) を加えた。 有機層を分離し、 水層を ジクロロメタンで抽出した （100mLX 3) 。 有機層を合わせて水 （10 OmL X 2) と食塩水 （10 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過、 濃縮 した。 カラムクロマトグラフィー （S i〇2、 酢酸ェチル） により、 目的とする （R ) — 3— [N— e r t—ブトキシカルボニル） グリシル] アミノー 1一 （4一 クロ口ベンジル） ピロリジン （5. 40 g 92%) を得た。
[参考例 3 ] (R) — 1— (4一クロ口ベンジル） 一 3— (グリシルァミノ） ピ 口リジンの合成
(R) — 3— [N- ( t -ブトキシカルボニル） グリシル } ァミノ一 1 (4—クロ口ベンジル） ピロリジン （5. 39 g、 14. 7mmo 1 ) のメタノー ノレ （60mL) 溶液に、 4M HC 1ジォキサン （ 38 m L) 溶液を加えた。 この 溶液を室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 2 M Na OH溶液 （80m L) を加えた。 混合液をジクロロメタン （80mLX 3) で抽出し、 抽出液を合わ せて無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 カラムクロマトグラフィー （S i〇2、 酢酸ェチル エタノール/トリェチルァミン =90 ： 5 ： 5) により、 （R) — 3 - (グリシノレアミノ） 一 1— (4—クロ口ベンジル） ピロリジン （3. 374 g、 86%) を得た。 ェ^^ NMR (CDC 13,、 27 OMH z ) 8 1.77 (dd, J = 1.3 および 6.9 Hz, 1 H), 2.20-3.39 (m, 2 H), 2.53 (dd, J = 3.3および 9.6 Hz, 1 H) , 2.62 (dd, J = 6.6および 9.6 Hz, 1 H), 2.78-2.87 (m， 1 H)， 3.31 (s, 2 H), 3 .57 (s, 2 H)， 4.38-4.53 (br, 1 H), 7.18-7.32 (m, 4 H)， 7.39 (br, s, 1 H) その他の 3—ァシルァミノ— 1— (4—クロ口ベンジル） ピロリジン類も、 それ ぞれ対応する原料および反応剤を用いて参考例 2および 3の方法に従って合成され た。
(S) — 1— (4—クロ口ベンジル） 一3— (ダリシルァミノ） ピロリジン： 3
. 45 g、 79 % (2工程） 。
(R) —3— ( —ァラ -ルァミノ） 一 1— (4—クロ口ベンジル） ピロリジン ： 3. 79 g、 85 % (2工程） 。
(S) —3— (/¾—ァラニルァミノ） 一 1— (4—クロ口ベンジル） ピロリジン ： 3. 72 g、 86 % (2工程） 。
(R) —3— [ (S) —ァラニノレアミノ） 一 1— (4—クロ口ベンジル） ピロリ ジン： 368mg、 65% ( 2工程） 。
(R) —3— [ (R) —ァラニノレアミノ） 一 1一 （4—クロ口ベンジル） ピロリ ジン ： 425mg、 75% (2工程） 。
(R) - 3 - [ (2 S) — 2—ァミノ一 3—チェニルプロパノィル] ァミノ一 1
- ( 4—クロ口ベンジル） ピロリジン： 566 m g、 78% (2工程） 。
(R) —3— [ (2 R) — 2—アミノー 3—チェニルプロパノィル] ァミノ一 1 - (4—クロ口ベンジル） ピロリジン： 5. 85mg、 81% ( 2工程） 。
(R) —3— (2—ァミノ一 2—メチルプロパノィル） ァミノ一 1— (4—クロ 口ベンジル） ピロリジン： 404mg、 66% ( 2工程) 。
(R) — 3— [ (2 S) — 2—アミノー 4— (メチルスルホニル） ブタノィル] ァミノ一 1一 （4—クロ口ベンジル） ピロリジン： 5 3 5mg、 7 2% ( 2工程） さらに、 （R) — 3— (グリシルァミノ） 一 1— (4一メチルベンジル） ピロリ ジン、 （R) — 1— (4—ブロモベンジル） 一 3— (グリシルァミノ） ピロリジン 、 （R) — 1— （2， 4—ジメチルベンジル） 一 3— (ダリシルァミノ） ピロリジ ン、 および （R) — 1— (3， 5—ジメチルイソォキサゾール— 4—ィルメチル） — 3— （グリシルァミノ） ピロリジンも、 それぞれ対応する原料および反応剤を用 いて参考例 1、 2、 および 3の方法に従って合成された。
(R) — 3— (グリシルァミノ） 一 1— (4—メチルベンジル） ピロリジン： 4 . 6 5 g、 収率 6 2% (3— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] ピロリ ジンからの収率） 。
(R) — 1— (4一ブロモベンジル） 一 3— (グリシルァミノ） ピロリジン： 2 . 5 5 g、 収率 68% ( (R) — 3—ァミノ一 1— (4—ブロモベンジル） ピロリ ジンからの収率） ； NMR (CDC 1 a, 2 70MH z) 5 1.37-1.78 (m, 3 H), 2.23-2.39 (m, 2 H)， 2.50-2.67 (m, 2 H) , 2.80—2.89 (m, 1 H) , 3.32 (s， 2 H), 3.58 (s, 2 H)， 4.39-4.55 (m, 1 H)， 7.21 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.45 ( d, J = 6.5 Hz, 2 H)
(R) - 1 - (2， 4ージメチルベンジル） 一 3— （グリシルァミノ） ピロリジ ン： 1. 5 6 g、 収率 58 % ( 3— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] ピロリジンからの収率） ； ^1 NMR (CDC 1 3、 2 70MH ζ ) δ 1.55-1. 78 (m, 3 H)， 2.30 (s, 3 H) , 2.23-2.31 (m, 2 H) , 2.33 (s, 3 H), 2.51-2.63 (m , 2 H), 2.78-2.87 (m， 1 H), 3.30 (s, 2 H) , 3.55 (s, 2 H) , 4.38—4.60 (m， 1 H) ， 6.95 (d， J = 7, 6 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H) , 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.43 (br-s, 1 H)
(R) - 1 - (3, 5—ジメチルイソキサゾール一4—ィルメチル） 一 3— (グ リシルァミノ） ピロリジン： 3. 1 4 g、 収率 4 5% (3 - [ ( t e r tーブトキ シカルボニル） ァミノ] ピロリジンからの収率） 。
[実施例 3 3コ (S) 一 3— [N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベン ゾィル] グリシル] ァミノ— 1— (4一クロ口ベンジル） ピロリジン （化合物番号 5) の合成
3， 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベンゾィノレクロリ ド （0. 060mmo l ) のクロ口ホルム溶液 （0. 4mL) を、 （S) — 1一 （4—クロ口ベンジル） 一 3— （ダリシルァミノ） ピロリジン （ 0. 050 mm o 1 ) と トリェチルァミン （ 0. 0 7 Ommo 1 ) のクロ口ホルム （1. OmL) 溶液に加えた。 この反応混合 物を室温で 2. 5時間攪拌した後、 （アミノメチル） ポリスチレン樹脂 （1. 04 mmo 1 g, 50mg、 5 Ommo 1 ) を加え、 混合物を室温で 1 2時間攪拌し た。 反応混合物を濾過し、 樹脂をジクロロメタン （0. 5mL) で洗浄した。 濾液 と洗液とを合わせ、 ジクロロメタン （4mL) を加え、 溶液を 2M Na OH水溶 液 （0. 5mL) にて洗浄して濃縮することにより、 （S) — 3— [N- [3， 5 -ビス （トリフルォロメチル） ベンゾィル] グリシル] ァミノ一 1— (4一クロ口 ベンジル） ピロジジン （化合物番号 5) を得た （1 4. 4m g、 5 7%) 。 純度は RP LC/MSで求めた （9 7%) 。 E S I ZMS m/ e 508. 0 (M+ + H 、 C22H20C 1 F6N302)
[実施例 34— 2 3 9]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて、 実施例 3 3の方法に従って合成した。 E S I /MSデータ、 収量、 および収率を表 3にま とめた。 表 3 実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m/e 収量 （mg)' 収率 （¾)
34 5 C22H20C1F 02 508.0 14.4· 57
35 6 C21H21C1F3N302 440.0 17.0 77
36 7 C20H21BrClN3O2 450.0 17.7 79
37 8 C20H21ClFN3O2 390.0 12.7 65
38 9 C20H2QCl3N3O2 440.0 39.0 定量的
39 10 C21H24CIN3O3 402.5 23.5 定量的
40 11 C22H26C1N304 432.5 22.4 定量的
41 12 C22H26C1N304 432.5 15.9 74
42 13 C21H21C1F3N302 440.0 13.1 60
43 14 C21H24C1N302 386.0 16.4 85
44 15 C20H21Cl2N3O2 406.0 15.7 77
45 16 C21H24C1N3〇2 402.0 28.2 定量的
46 17 C20H2。C13N302 442.0 35.6 定量的
47 18 C21H21C1N402 397.5 22.8 定量的
Figure imgf000243_0001
ζ
C0ZC0/00df/X3d Μ9/00 OAV
Figure imgf000244_0001
Figure imgf000245_0001
Figure imgf000246_0001
204 178 C22H22CIF 3O2 472.0 55
205 179 C21H23C12N302 420.0 63
206 180 C21H24C1N302 386.0 24.2 定量的
207 181 C21H23C1N404 431.0 1.0 1
208 182 C23H25C1F3N302 468.0 65
209 183 C22H25BrClN302 478.0 75
210 184 C22H25CI2N3O2 434.0 75
211 185 C22H24C13N302 468.0 79
212 186 C23H24C1F4N302 486.0 16.5 68
213 187 C22H25C12N3〇2 434.0 14.4 66
214 188 C22H26C1N302 400.0 70
215 189 C22H25CIN4O4 445.0 76
216 190 C26H25C1F3N302S 536.0 17.7 66
217 J91 C25H25BrClN302S 546.0 75
218 192 C25H25C12N302S 502.0 67
219 193 C25H24C13N302S 536.0 68
220 194 C26H24CIF4N3O2S 554.0 19.4 70
221 195 C25H25C12N302S 502.0 76
222 196 C25H26C1N302S 468.0 68
223 197 513.0 00
C25H25CIN4O4S n 0 00 00 i 72
0 0 o
o
224 198 C26H25C1F3N302S 536.0 13.9 52
225 199 C25H25BrClN302S 546.0 47
226 200 C25H25C12N302S 502.0 62
227 201 C25H24C13N302S 536.0 17.3 64
228 202 C26H24C1F4N302S 554.0 56
229 203 C25H25C12N302S 502.0 13.5 54
230 204 C25H26C1N302S 468.0 13.7 59
231 205 C25H25C1N404S 513.0 54
232 206 C24H27C1F3N304S 546.0 37
233 207 C23H27Bi:ClN3〇4S 558.0 61
234 208 C23H27C12N304S 512.0 17.0 66
235 209 C23H2SC13N304S 546.0 7.3 27
236 210 C24H26CIF4 3O4S 564.0 19.2 68
237 211 C23H27C12N304S 512.0 7.9 31
238 212 C23H28C1N304S 478.0 13.7 57
239 213 C23H27C1N404S 523.0 5.5 21 [実施例 240] (R) 一 3— [Ν- [3—フルオロー 5— (トリフルォロメチ ノレ） ベンゾィル] グリシル] アミノー 1— (3， 5—ジメチルイソキサゾール一4 一ィルメチル） ピロリジン （化合物番号 1 1 91) の合成
3 _フルオロー 5— (トリフルォロメチノレ） ベンゾイルクロリ ド （0. 058m mo 1 ) のジクロロメタン溶液 （lmL) を、 （R) — 1— (3， 5—ジメチルイ ソォキサゾールー 4—ィルメチル） 一3— (グリシルァミノ） ピロリジン （0. 0 5 Ommo 1 ) およびピペリジノメチルポリスチレン （58mg) のクロロホルム (0. 2mL) とジクロロメタン （0. 75mL) の溶液に加えた。 反応混合物を 室温で 2時間攪拌しだ後、 メタノール （ 1. 0 m L ) を加え、 室温で 10時間攪拌 した。 反応混合物を、 Va r i a n TM S C Xカラムに負荷し、 メタノール （1 6m L) にて洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノール （6mL) 溶液で溶出し、 濃 縮することにより、 （R) —3— [N— [3—フルオロー 5— (トリフルォロメチ ノレ） ベンゾィル] グリシル] ァミノ一 1— (3， 5—ジメチルイソォキサゾールー 4 _ィルメチル） ピロリジン （化合物番号 1 1 91) (1 9. 5m g、 88%) を 得た。 純度は、 R P LC/MSで求めた ·（ 100%) 。 ES I/MS m/ e 4 43. 2 (M+ + H o
、 C20H22 F4N403)
o
[実施例 241— 265]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用い、 実施例 2 40の方法に従って合成した。 ES I/MSデータ、 収量、 および収率を表 4にま とめた。 表 4 実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m/e 収量 （mg) 収率 ）
241 1192 C20 H22 F4 N4 03 443.2 87
242 1193 C20 H23 F3 N4 04 441.0 17.5 79
243 1194 C21 H22 F6 N4 03 493.0 83
244 1195 C19 H23 Br N4 03 435.1 77
245 1196 C19 H23 N5 05 402.2 16.2 81
246 1197 C20 H22 F4 N4 03 443.2 80
247 1198 C19 H23 CI N4 03 391.0 16.5 84
248 1199 C20 H26 N4 03 371.0 87
249 1200 C19 H22 C12 N4 03 425.0 85 250 1201 C19 H22 F2 N4 03 393.0 85
251 1202 C20 H22 F4 N4 03 443.2 76
252 1203 C22 H24 F3 N3 03 436.2 17.1 79
253 1204 C23 H23 F6 N3 02 488.2 18.1 74
254 1205 C21 H24 Br N3 02 430.0 17.5 81
255 1206 C21 H24 N4 04 397.0 16.2 82
256 1207 C22 H23 F4 N3 02 438.2 17.5 80
257 1208 C21 H24 CI N3 02 386.0 82
258 1209 C22 H27 N3 02 366.0 15.7 86
259 1210 C21 H23 C12 N3 02 420.0 17.8 85
260 1211 C21 H23 F2 N3 02 388.0 16.3 84
261 1212 C22 H23 F4 N3 02 438.2 17.4 80
262 1213 C24 H24 CI F6 N3 02 536.2 24.0 90
263 1214 C23 H24 CI F4 N3 03 486.2 22.2 91
264 1215 C22 H24 C13 N3 02 467.9 20.9 89
265 1216 C22 H24 CI F2 N3 02 436.0 19.3 89 [実施例 266] (R) — 1— (4—クロ口ベンジル） 一 3— [ [N- (4ージ メチルァミノべンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジン （化合物番号 952) の 合成
(R) - 1 - (4—クロ口ベンジル） 一3— (グリシルァミノ） ピロリジン （1
3. 8m g、 0. 052 mm o 1 ) のクロロホノレム （2mL) 溶液に、 トリエチノレ ァミン （0. 021mL、 0. 1 5mmo 1 ) 、 4— (ジメチルアミノ） 安息香酸 (10mg、 0. 061 mm o 1 ) 、 EDC I (10. 2mg、 0. 053mm o 1 ) ぉょび《[08 (7. 5m g、 0. 055 mm o 1 ) を加えた。 この反応混合 物を室温で 1 5時間攪拌した。 溶液を 2 M Na O H水溶液 （ 2 m L X 2 ) と食塩 水 （2mL) にて洗浄し、 ジクロロメタン （3mL) を用いて P T F E膜で濾過し て乾燥した。 濃縮により （R) - 1 - (4一クロ口ベンジル） 一 3— [ [N— （4 —ジメチルァミノべンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジン （化合物番号 952 ) を得た （24. 9mg) 。 純度は、 RPLCZMSで求めた （9 1%) 。 E S I /MS m/e 41 5. 0 (M+ + H、 C22H27C 1 N402)
[実施例 267— 347]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて、 実施例 266の方法に従って合成した。 必要であれば、 固相抽出 （Va r i a n™ SCX カラム） またはクロマトグラフィー （HPLC— C18) により精製し、 目的物を得 た。 ES I/MSデータ、 収量、 および収率を表 5にまとめた。
表 5
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000251_0001
C0ZC0/00df/X3d Μ9/00 OAV 338 2040 C22 H27 N3 04 398 2.0* 5
339 2041 C23 H29 N3 03 396 6.2* 15
340 2042 C25 H37 N3 02 413 2.6* 6
341 2043 C24 H31 N3 02 394 6.8* 17
342 2044 C25 H28 N4 04 449 8.7* 16
343 2045 C26 H29 CI N6 04 525 11.4* 19
344 2046 C27 H32 N6 04 505 ' 7.7* 13
345 2047 C28 H32 N4 04 489 10.0* 18
346 2048 C28 H37 N5 05 524 3.7* 6
347 2049 C28 H37 N5 04 509 5.3* 9 トリフルォロ酢酸塩の収率。
[実施例 348] (R) — 1— (4—クロ口ベンジル） 一3— [ [N- (2—ァ ミノ一 5—クロ口べンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジン （化合物番号 108 4) の合成
(R) — 1— (4—クロ口ベンジル） 一 3— (グリシノレァミノ） ピロリジン （0 . 05 Omm o 1 ) のクロロホノレム （2mL) 溶液に、 2—ァミノ一 5—クロ口安 息香酸 （0. 060mL) とジイソプロピルカノレボジイミ ド （0. 060mmo l ) を加えた。 この反応混合物を室温で 1 5時間攪拌した。 この混合液を、 Va r i a n™ SCXカラムに負荷し、 メタノール （1 5mL) で洗浄した。 生成物を、 2 M NH3のメタノール （5mL) 溶液を用いて溶出し、 濃縮することにより、 （R ) - 1 - (4—クロ口ベンジル） - 3 - . [N- [ 2—ァミノ一 5—クロ口べンゾィ ノレ） グリシル] ァミノ] ピロリジン （化合物番号 1084) を得た （1 2. 7mg 、 60%) 。 純度は、 RPLCZMSで求めた （87%) 。 ES Iノ MS m/ e 421. 0 (M+ + H、 C 2 o H 22 C 1 2 N 4 O 2 )
[実施例 349— 36 1]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて、 実施例 348の方法に従って合成した。 原料のァミンが残存している場合には、 イソシァ ナトメチノレイ匕ポリスチレン （50mg) のクロ口ホルム （lmL) 溶液を加えて室 温で反応させ、 濾過、 濃縮することによってによって目的物を得た。 ES I/MS データ、 収量、 および収率を表 6にまとめた。 25 表 6
Figure imgf000253_0001
[実施例 362] (R) — 1— (4—クロ口ベンジル） 一 3— [ [N- (3—プ ロモ— 4一メチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジン （化合物番号 109 8) の合成
(R) — 1— (4—クロ口ベンジル） 一3— (ダリシルァミノ） ピロリジン （0 . 05 Ommo 1 ) のクロロホノレム （1. 35mL) と t e r t—プタノ ノレ （0 . 1 5mL) の溶液に、 3—ブロモ—4—メチル安息香酸 （0. 060mL) 、 ジ イソプロピルカルボジイミ ド （0. 06 Ommo 1 ) および HOB t (0. 060 mmo 1 ) を加えた。 この反応混合物を室温で 1 5時間攪拌した。 この混合液を、 V a r i a n™ SCXカラムに負荷し、 メタノール/クロロホルム = 1 : 1 (1 2 mL) とメタノール （1 2mL) で洗浄した。 生成物を、 2M NH3のメタノーノレ (5mL) 溶液を用いて溶出し、 濃縮することにより、 （R) - 1 - (4—クロ 口べンジノレ） ー 3— [ [N— （3—ブロモ一 4一メチルベンゾィル） グリシル] ァ ミノ] ピロリジン （化合物番号 1098) (1 1. 6m g 50%) を得た。 純度 は、 RPLC/MSで求めた （94%) ES IZMS m/e 466. 0 (M+ + H C21H23B r C 1 N302)
[実施例 363— 572] 本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 3 6 2の方法に従って合成した。 必要であれば、 分取 TLCにより精製し、 目的物を 得た。 E S I ZMSデータ、 収量、 および収率を表 7にまとめた。
下記の 3化合物は、 それぞれ、 化合物番号 14 1 5、 1 4 1 6、 および 1 4 1 7 の副生成物として得られた。
化合物番号 14 1 9 : 7. 9mg、 収率 38%、 E S I /M S ra/ e 4 1 9 . 0 (C20H23C 1 402 S)
ィ匕合物番号 1 420 : 7. lmg、 収率 36%、 E S I /MS m/ e 3 9 9 . 2 (C23H26N402 S)
化合物番号 1 42 1 : 7. 4mg、 収率 3 7%、 E S I /M S m/ e 404 . 2 (C19H25N503 S) 表 7 ィ μΑ物 县
夭 ZHB リ 刀·?·ォ ESI /MS m/e ||Γ7 -S- ™« \ H)t牛 ( ¾ )
363 1099 C20H20B:CC1FN3O2 470.0 3.1 13
364 1100 C20H20Cl2FN3O2 424.0 3.1 15
365 1101 C21H23C1IN302 512.0 12.5 49
366 1102 C21H23C1N404 431.2 7.7 36
367 1103 C22H2SBrN302 446.0 13.8 62
368 1104 C21H23BrFN302 450.0 16.5 フ 4
369 1105 C21H23C1FN302 404.2 14.7 73
370 1106 C22H26IN302 492.0 18.5 75
371 1107 C22H26N O 411.2 15.2 フ 4
372 1108 C20H25BrN4O3 449.0 12.8 5フ
373 1109 C19H22BrFN403 455.0 16.2 71
374 1110 C19H22C1FN403 409.2 14.4 70
375 1111 C20H25IN4O3 497.0 17.9 72
376 1112 C20H25N5O5 416.2 14.9 フ 2
377 1113 C23H27BrClN302 494.0 16.1 65
378 1114 C22H24BrClFN302 498.0 20.2 81
379 1115 C22H24CI2F 3O2 452.2 18.6 82
380 1116 C23H27C1IN302 539.1 21.9 81
381 1117 C23H27C1N404 459.2 18.7 81
382 1171 C21H23BrClN302 466.0 4.9 21
383 1172 C22H23C1N403 427.2 16.1 75 384 1173 C23H25C1N403 441.2 22.8 定量的
385 1174 C20H22CIFN4O2 405.2 21.4 定量的
386 1175 C22H26BrN302 446.0 71
387 1176 C23H26N O3 407.2 17.6 87
388 1177 C24H28N403 421.2 96
389 1178 C21H25FN O2 385.0 16.2 84
390 1179 C21H25N504 412.2 2.3 11
391 1180 C23H26N O2 391.0 21.6 定量的
392 1181 C20H25BrN4O3 451.0 20.1 89
393 1182 C21H25N504 412.2 65
394 1183 C22H27N504 426.2 20.9 98
395 1184 C19H24FN503 390.0 20.0 定量的
396 1185 C19H24N605 417.2 87
397 1186 C21H25N503 396.2 17.6 89
398 1187 C23H27BrClN302 494.0 90
399 1188 C24H27C1N403 455.2 17.2 76
400 1189 C25H29C1N403 469.2 21.1 90
401 1190 C22H2SC1FN402 433.2 20.4 94
402 1217 C21H20CI2F3N3O2 474.0 81
0 0
403 1218 C21H23CIFN3O2 404.2 00 00 0 88
0
404 1219 C21H23CI2 3O2 420.0 3.7 9
405 1220 C20H22CIIN4O2 513.0 定量的
406 1221 C20H21CIF2N O2 423.0 38.7 92
407 1222 C19H23C1N402 375.2 90
408 1223 C26H26C1N302S 496.0 43.7 88
409 1224 C20H21ClN4O5 433.0 94
410 1225 C22H23C1F3N302 454.2 18.4 41
411 1226 C22H2e;FN302 384.0 17.1 45
412 '· 1227 C22H26C1N302 400.2 17.5 44
413 1228 C2iH25IN402 493.0 23.3 47
414 1229 403.2 46
415 1230 C20H26N4O2 355.2 15.7 44
416 1231 C27H29N302S 476.0 20.9 88
417. -. 1232 C21H24N405 413.0 96
418 1233 C20H22ClF3N4O3 459.0 19.4 85
419 1234 C20H25FN4O3 389.0 17.8 92
420 1235 C20H25ClN4O3 405.2 18.7 92
421 1236 C19H24IN503 498.0 23.9 96
422 1237 C19H23F2N503 408.2 19.0 93
Figure imgf000256_0001
Figure imgf000257_0001
9 Q Z
C0ZC0/00df/X3d Μ9/00 OAV
Figure imgf000258_0001
9 9 2
C0ZC0/00df/X3d Μ9/00 OAV 540 1583 C21 H22 CI F3 N4 02 455.0 14.6 64
541 1584 C21 H22 CI F3 N4 03 471.0 74
542 1585 C19 H20 Br CI N4 02 453.0 69
543 1586 C19 H20 C12 N4 02 407.2 2.3 11
544 1587 C26 H26 CI N3 03 464.0 15.4 66
545 1588 C20 H23 CI N4 02 387.0 14.8 77
546 1589 C22 H25 F3 N4 02 435.2 11.1 51
547 1590 C20 H25 F3 N4 03 451.2 72
548 1591 C20 H23 Br N4 02 433.0 15.4 71
549 1592 C20 H23 Cl N4 02 387.0 81
550 1593 C27 H29 N3 03 444.2 14.8 67
551 1594 C20 H24 F3 N5 03 440.2 74
552 1595 C20 H24 F3 N5 04 456.2 15.4 68
553 1596 C18 H22 Br N5 03 436.0 72
554 1597 C18 H22 Cl N5 03 391.8 14.4 73
555 1598 C25 H28 N4 04 449.2 71
556 1599 C19 H25 N5 03 372.2 15.8 85
557 1606 C21 H21 Cl F3 N3 02 S 472.0 72
558 1607 C21 H21 Cl F3 N3 02 S 452.2 15.3 68
559 1608 C20 H23 F3 N4 03 S 457.2 70 o
560 1660 C21 H22 Br F3 N4 02 501.0 76
561 1661 C21 H22 Br F3 N4 03 517.0 63
562 1662 C20 H21 Br F2 N4 02 469.0 15.1 65
563 1663 C20 H22 Br Cl N4 02 467.0 62
564 1692 C20 H23 Br2 N3 03 514 7.3 28
565 1693 C22 H26 F2 N4 02 417 78
566 1694 C22 H27 F N4 02 399 21.8 定量的
567 1695 C22 H27 Br N4 02 459 24.5 定量的
568 1696 C22 H27 N4 02 507 27.4 定量的
569 1697 C22 H27 Cl N4 02 415 22.1 定量的
570 1698 C23 H27 F3 N4 03 465 24.3 定量的
571 1699 C23 H27 F3 N4 02 449 定量的
572 1700 C22 H25 Br Cl N3 02 480 17.8 74 例えば、 化合物番号 1 58 3は、 下記の NMRを示した。 NMR (400M H z CD3OD) δ 1.64-1.72 (m, 1 H) 2.20-2.30 (m, 1 H)， 2.41-2.51 (m, 2 H)， 2.71-2.78 (m, 2 H) , 3.59 (dd, J = 15.4, 12.9 Hz, 2 H) 3.94 (s, 2 H) , 4 .35-4.41 (m, 1 H) , 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.29 (s, 4 H) , 7.40 (dd, J = 8 .6， 1.7 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 0.96 Hz, 1 H)
[参考例 4 ] (S) —3— [N- [3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル] グ リシル] アミノビロリジンの合成
(S) — 1— (4—クロ口ベンジル） 一 3— [N— [3— （トリフノレオロメチノレ ) ベンゾィル] グリシル] ァミノピロリジン （2. 93 g、 6. 66mmo l ) と P d (OH) 2の、 5 %蟻酸 Zメタノール （ 70 m L ) 懸濁液を 60。 で 3時間攪拌 した。 パラジウム触媒をセライト濾過により除去し、 濾液を濃縮した。 この残査に 2M NaOH溶液 （l O OmL) を加え、 酢酸ェチル （100mLX 3) で抽出 した。 抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥、 濾過、 濃 縮した。 カラムクロマトグラフィー （S i 02、 酢酸ェチル メタノール zトリェチ ルァミン =85 : 10 : 5 -60 : 30 : 5) で精製することにより、 （S) — 3 一 [N— [3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル] グリシル] ァミノピロリジン (1. 70 g、 8 1%) を油状物として得た。 NMR (CDC 13、 270 M
H z) δ 1.76 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.07—2.25 (m， 1 H) , 2.81-2.98 (m, 2 H) ·， 3.02-3.11 (m, 2 H)， 4.12 (s, 2 H)， 4.41 (br, 1·Η)， 6.90 (br, 1 H)， 7.45 ( br, 1 H), 7.58 (dd, J = 7.3および 7.3 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1 H)， 8
.02 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H) ; E S I /MS m/ e 3 1 6. 0 (M
+ + H、 C14H16F3N302)
さらに、 （R) — 3— [N- [3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル] グリシ ノレ] ァミノピロリジンを対応する原料および反応剤を用いて前記の方法に従って合 成した。 1. 49 g、 68% ;生成物は、 （S) —異性体のものと同じ1 H NMR と ES IZMSを示した。
さらに、 （R) —3— [N— [2—ァミノ一 5— (トリフルォロメチル） ベンゾ ィル] グリシル] ァミノピロリジンを対応する原料および反応剤を用いて前記の方 法に従って合成した。 3 1 6mg、 93 %； E S I /M S m/ e 33 1. 2 (
M+ + H, C14H17 F3N402)
さらに、 （R) — 3— [N- [2 - ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一
5 - (トリフルォロメ トキシ） ベンゾィル] グリシル] ァミノピロリジンを対応す る原料および反応剤を用いて前記の方法に従って合成した。 定量的収率； -1 NM R (CDC 13、 400MHz) δ 1.51 (s, 9 H), 1.60—1.70 (m, 2 H) , 2.10—2.
25 (m, 1 H), 2.80—2.88 (m, 1 H) , 2.89—2.98 (m, 1 H) , 3.04—3.18 (m, 2 H) , 4. 05 (d, J = 4.9 Hz, 2 H) , 4.43 (br, 1 H), 6.15 (br, 1 H), 7.03 (br, 1 H), 7. 32 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.38 (s， 1 H), 8.42 (d, J = 9.3 Hz, 1 H)
[実施例 573] (R) 一 3— C [N— [2— ( t e r t—ブトキシカルボニル ァミノ） 一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] — 1一 （4— ク n ci
ベンジル） ピロリジンの合成
(R) — 1一 （4一クロ口ベンジル） 一3— (グリシルァミノ） ピロリジン （5 . 0 g、 1 8. 7mmo 1 ) のジクロロメタン （10 OmL) 溶液に、 トリエチノレ ァミン （2. 9m L、 20. 5mmo 1 ) 、 2— ( t e r t—ブトキシカルボ二ノレ ァミノ） 一 5— (トリフルォロメチル） 安息香酸 （6. 27 g、 20. 5mmo 1 ) 、 EDC I (3. 9 g、 20. 5 mm o 1 ) および HOB t (2. 8 g、 20. 5mmo 1 ) を加えた。 この反応混合物を室温でー晚攪拌した。 この反応混合物に 2M NaOH水溶液 （8 OmL) を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 この抽出 物を無水 Na 2S04で乾燥、 濾過、 濃縮した。 カラムクロマトグラフィー （S i 02 、 へキサン 酢酸ェチル = 1 : 1 - 1 : 4) で精製することにより、 〈R) —3— [ [N- (2 - ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 5—トリフルォロメチ ルベンゾィル） グリシル] ァミノ] 一 1一 （4—クロ口ベンジル） ピロリジン （9 . 41 g、 91%) を白色アモルファス状固体として得た。 ES I/MS m/e 555. 2 (M+ + H、 C26H30C 1 F3N404)
[参考例 5] - (R) —3— [ [N- (2— (t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノ） 一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジンの合成 (R) - 3 - [ [N- (2 - ( t e r t—ブトキシカルボニルアミノ） 一 5—ト リフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] — 1— (4—クロ口ベンジル） ピロリジン （6. 3 g、 1 1. 4ramo 1 ) 、 P d (OH) 2 (1. 68 g) 、 蟻酸 (3. 7mL) およびメタノール （80mL) の混合物を 50 °Cでー晚攪拌した。 この混合物を室温まで冷却した後、 パラジウム触媒をセライ ト濾過により除去し、 濾液を濃縮した。 カラムクロマトグラフィー （S i 02、 酢酸ェチル /メタノール二 5 : 1 -4 : 1) で精製することにより （R) — 3— [ [N- (2- ( t e r t - ブトキシカルボニルァミノ） 一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル} ァ ミノ] ピロリジン （4. 42 g、 90%) を白色固体として得た。 -I NMR (C DC 1 3 , 400MHz) δ 1.48 (s, 9 Η) , 2.0—2.4 (m, 2 Η) , 3.42—3.71 (m, 5 H), 4.00-4.22 (m, 2 H)， 4.56 (br, 1 H)， 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1 H)， 7.93 (s , 1 H), 8.17 (br, 1 H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1 H)， 8.45 (br, 1 H)
[実施例 574] (S) — 1一ベンジル一 3— [N- [3— （トリフルォロメチ ノレ） ベンゾィル] グリシル] ァミノピロリジン （化合物番号 239) の合成
(S) — 3— [N- [3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル] グリシル] アミ ノピロリジン （0. 06mmo 1 ) のァセトニトリノレ （1. lmL) 溶液と （ピぺ リジノメチル） ポリスチレン （2. 6-2. 8mmo 1 g、 3 Omg) を、 臭化 ベンジル （0. 050mmo l ) のァセトニトリル （0. 4mL) 溶液に加えた。 この反応混合物を 45 °Cで 5時間攪拌した。 混合液を室温まで冷却した後、 樹脂を 濾過にて除去し、 濾液を濃縮した。 残査をァセトニトリル （1. OmL) に溶解し 、 フエ二ルイソシァネート （0. 008mし、 0. 05mmo 1 ) を加えた。 混合 液を室温にて 1時間攪拌し、 Va r i a nTM SCXカラムに負荷し、 メタノール （ 1 5mL) にて洗浄した。 生成物を、 2M NH3のメタノール （6mL) 溶液を用 いて溶出し、 濃縮することにより （S) — 1—ベンジルー 3— [N- (3— (トリ フルォ口メチル） ベンゾィル] グリシル] ァミノピロリジン （化合物番号 239) を得た （ 9. 0 m g、 44%) 。 純度を R P L C/M Sにて求めた （99%) 。 E S lZMS m/e 406. 0 (M+ + H、 C 2 α H22 F 3 N3 O 2)
[実施例 575] (R) — 1— （4—ブチルベンジル） 一 3— [ [N- (3—ト リフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジン （化合物番号 1 64 8) の合成
(R) 一 3— [N— [3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル] グリシル] アミ ノピロリジン （0. 050mmo l ) 、 4—ブチルベンズアルデヒ ド （0. 18m mo l) 、 a BH3 CN (0. 23mm o 1 ) およびメタノール （ 1. 85 mL) の混合物に酢酸 （0. 06 OmL) を加えた。 この反応混合物を 60°Cで 1 2時間 攪拌した。 室温まで冷却し、 V a r i a nTM S C Xカラムに負荷し、 メタノール （ 1 5mL) にて洗浄した。 生成物を、 2M NH3のメタノール （5mL) 溶液を用 いて溶出し、 濃縮することにより、 （R) - 1 - (4一プチルペンジル） 一 3— [ [N— （3—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル} ァミノ] ピロリジン （ィ匕 合物番号 1 648) を得た （20. 6 m g、 89 %) 。 純度を R P L C ^M Sにて 求めた （9 1%) 。 ES I /MS m/e 462. 2 (M+ + H、 C25H3。 F 3N
3o2) [実施例 576— 738]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 5 74または 575の方法に従って合成した。 必要であれば、 分取 TLCまたはクロ マトグラフィー （HPLC— C18) を用いて精製することにより目的物を得た。 E S IZMSデータ、 収量、 および収率を表 8にまとめた。 表 8
Figure imgf000263_0001
604 268 C23H25F3N403 463.0 6.3 27
605 269 . C22H24F3N3O4S 484.0 8.0 33
606 270 C23H24F3N3O4 464.0 8.9 38
607 271 C21H20F5N3O2 442.0 6.1 28
608 272 C21H22 3N3O3 422.0 13.6 59
609 273 C22H21F3N O2 431.0 59
610 274 C22H21F3N O2 431.0 7.7 36
611 275 C22H21F3N O2 431.0 59
612 276 C21H20F5N3O2 442.0 11.7 53
613 277 C27H26F3N3O2 482.0 9.5 39
614 278 C23H2 F3N3O 464.0 13.0 56
615 279 C22H21FSN303 490.0 42
616 280 C22H21F6N3O3 490.0 49
617 281 C22H22F3N3O4 450.0 4.9. 22
618 282 C25H3QF3N302 462.0 12.0 52
619 283 C20H23F3N O3 425.0 8.1 38
620 284 C27H25C1F3N302 516.0 4.8 19
621 285 C21H22F3N3O2 406.0 4.8 24
622 286 C21H21F N3O2 424.0 4.5 21
623 287 C21H21C1F3N302 440.0 5.8 26
624 288 C21H20CI2F3N3O2 474.0 8.1 34
625 289 C21H20Cl2F3N3O2 474.0 8.0 34
626 290 C22H24F3N3O2 420.0 6.0 29
627 291 C21H21F4N302 424.0 6.2 29
628 292 C21H21C1F3N302 440.0 4.5 20
629 293 C21H20Cl2F3N3O2 474.0 5.1 22
630 294 C22H2 CF3 3O3 436.0 4.2 19
631 295 C22H21C1F6N302 474.0 6.0 25
632 296 C22H2 F3N3O2 420.0 4.3 21
633 297 C21H21F4N302 424.0 8.2 39
634 298 C22H24F3N3O3 436.0 12.2 56
635 299 C22H2 F3N3O2 420.0 8.1 39
636 300 C21H20ClF3N4O4 485.0 13.7 57
637 301 C21H21F3N404 451.0 67
638 302 C21H21F3N404 451.0 74
639 303 C22H21 6N3O2 474.0 12.6 53
640 304 C24H26F3 3O4 478.0 14.5 61
641 305 C22H23C1F3N302 420.0 8.4 37
642 306 C21H2QC12F3N302 474.0 13.5 57 643 307 C22H21C1FSN302 474.0 3.7 16
644 308 C21H21BrF3N302 484.0 7.2 30
645 309 C21H21BrF3N302 484.0 6.7 28
646 310 C27H26F3N3O3 498.0 4.2 17
647 311 C21H21BrF3N302 484.0 6.3 26
648 312 C22H22F3N3O 450.0 2.4 11
649 313 C22H2 F3N3O3 436.0 1.9 9
650 314 C23H25F3N4O3 463.0 5.0 22
651 315 C22H24F3N3O4S 484.0 2.5 10
652 316 C23H2 F3N3O4 464.0 3.3 14
653 317 C21H20F5N3O2 442.0 4.5 20
654 318 C21H22F3N3O3 422.0 7.9 34
655 319 C22H21F3N4O2 431.0 6.5 30
656 320 C22H21F3N4O2 431.0 14.2 66
657 321 C22H21F3N O2 431.0 69
658 322 C21H20F5N3O2 442.0 13.6 62
659 323 C27H26F3N3O2 482.0 3.9 16
660 324 C23H24F3N3O4 464.0 15.2 66
661 325 C22H21F6N3O3 490.0 16.1 66 o 0
662 326 C22H21F6N303 490.0 56
0
663 327 C22H22F3N3O4 450.0 5.4叫 24
664 328 C25H3QF3N302 462.0 47
665 329 C20H23F3N4O3 425.0 12.0 57
666 986 C27 H25 CI F3 N3 02 516.0 1.5 6
667 1118 C28 H27 F3 N4 03 525 21.5 62
668 1119 C22 H2 F3 N3 02 S 452 57
669 1120 C23 H26 F3 N3 04 466 67
670 1121 C22 H23 F3 N4 04 465 55
671 1122 C28 H36 F3 N3 02 504 63
672 1123 C25 H23 Br F3 N3 02 534 75
673 1124 C19 H19 F3 N4 05 441 73
674 1133 C23 H26 F3 N3 04 467 84
675 1134 C2 H28 F3 N3 05 496 34.8 82
676 1135 C22 H21 F3 N4 06 495 77
677 1136 C23 H24 F3 N3 05 480 89
678 1137 C22 H21 Br F3 N3 04 529 30.8 69
679 1138 C24 H26 F3 N3 02 446 32.7 86
680 1139 C22 H24 F3 N3 02 420 18.6 51
681 1140 C21 H20 F3 N5 06 496 49 682 1141 C25 H24 F3 N3 02 456 58
683 1142 C25 H24 F3 N3 02 456 21.6 55
684 1143 C35 H34 F3 N3 04 618 53
685 1144 C23 H26 F3 N3 04 466 64
686 1145 C23 H25 F3 N4 06 511 88
687 1146 C28 H28 F3 N3 03 512 89
688 1147 C23 H25 F3 N4 03 463 27.1 62
689 1148 C27 H26 F3 N3 02 482 57
690 1161 C22 H24 F3 N3 04 452 13.5 58
691 1162 C2 H28 F3 N3 03 464 16.7 70
692 1163 C22 H23 F4 N3 03 454 15.8 68
693 1164 C23 H26 F3 N3 03 450 15.7 68
694 1165 C23 H24 F3 N3 04 464 16.3 68
695 1166 C22 H23 Br F3 N3 03 513 57
696 1168 C17 H17 CI F3 N5 02 S 448 6.9* 23
697 1169 C20 H22 F3 N5 03 S 470 1.7* 6
698 1170 C22 H22 F3 N5 02 446 2.3* 8
699 1286 C26 H33 F3 N4 03 507 51
700 1287 C21 H20 F3 N5 06 496 4.0* 8 m
701 1288 C22 H24 F3 N3 04 452 3.6 ∞* 13 on o
702 1298 C23 H25 Br F3 N3 04 544 定量的
703 1299 C24 H28 F3 N3 05 496 1.4 6
704 1300 C23 H26 F3 N3 04 466 7.3 33
705 1301 C24 H28 F3 N3 05 496 53
706 1302 C24 H28 F3 N3 03 464 24.5 定量的
707 1303 C23 H25 Br F3 N3 04 544 86
708 1304 C29 H30 F3 N3 04 542 定量的
709 1305 C26 H26 F3 N3 03 486 定量的
710 1306 C24 H28 F3 N3 04 480 8.1 35
711 1307 C23 H26 F3 N3 05 482 27.9 定量的
712 1308 C23 H2 F3 N3 03 448 5.9 28
713 1309 C23 H25 F3 I N3 04 592 85
714 1310 C22 H2 F3 N3 04 452 3.4 16
715 1311 C22 H22 F3 N3 04 450 3.4 16
716 1312 C21 H21 F3 I N3 02 532 18.1 72
717 1313 C21 H21 Br F3 N3 02 484 17.4 76
718 1314 C19 H19 F3 N4 04 S 457 77 719 1315 C20 H22 F3 N3 03 410 70
720 1316 C22 H20 CI F6 N3 02 508 77 721 1317 C21 H20 CI F3, N4 04 485 74
722 1318 C21 H20 CI F4 N3 02 458 17.0 78
723 1319 C21 H20 CI F4 N3 02 458 17.6 81
724 1320 C21 H20 Br F4 N3 02 502 18.5 77
725 1390 C26 H32 F3 N3 02 476 16.1 51
726 1391 C23 H26 F3 N3 02 434 20.0 76
727 1392 C22 H23 CI F3 N3 02 454 20.0 67 フ 28 1393 C23 H26 F3 N3 02 434 20.1 70
729 1394 C22 H23 F3 N4 04 465 18.4 60
730 1395 C23 H24 F3 N3 02 432 21.4 75
731 1396 C26 H26 F3 N3 02 470 20.4 66
732 1397 C21 H20 Br2 F3 N3 02 562 14.5 54
733 1398 C22 H22 C12 F3 N3 02 488 10.8 47
734 1399 C22 H22 C12 F3 N3 02 488 9.4 40
735 1400 C22 H23 CI F3 N3 02 454 19.1 88
736 1614 C22 H21 F6 N3 S 506.0 24.2 96
737 2050 C20 H22 F3 N3 02 S 426 6.0 30
738 2051 C21 H23 F3 N4 02 421 6.5 32
'*トリフルォロ酢酸塩の収率。
o
[実施例 739— 748]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 5 75の方法に従って合成した。 必要であれば、 分取 TLCで精製することにより目 的物を得た。 ES I/MSデータ、 収量、 および収率を表 9にまとめた。 表 9 実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m収量 （mg) 収率 （％) /e
739 1650 C24 H28 F3 N3 02 448.0 20.4 91
740 1706 C23 H25 F3 N4 03 463.2 3.7 11
741 1707 C22 H25 F3 N4 02 S 467.0 10.3 29
742 1708 C23 H27 F3 N4 02 449.2 34
743 1709 C24 H29 F3 N4 02 463.2 15.2 44
744 1775 C22 H25 F3 N4 04 467.2 9.2 26.3
745 1776 C22 H25 F3 N4 04 467.2 8.9
フ 46 1787 C24 H29 F3 N4 02 463.2 5.6 16.1
747 1802 C23 H27 F3 N4 04 481.2 11.7 32.5
Figure imgf000268_0001
[実施例 749] (R) - 3 - [ [N- (2—アミノー 5—トリフノレオロメ トキ シベンゾィル） グリシル] ァミノ] — 1一 （3—ヒ ドロキシ一 4—メ トキシベンジ ル） ピロリジン （化合物番号 1896) の合成
(R) — 3— [N- [2 - ( t e r t—ブトキシカルボニルアミノ） 一 5— (ト リフルォロメ トキシ） ベンゾィル] グリシル] ァミノピロリジン （0. 050mm o l ) 、 3—ヒ ドロキシ一 4ーメ トキシべンズアルデヒ ド （0. 060mmo l ) Na BH3CN (0. 1 5 mm o 1 ) およびメタノール （ 1. 3mL) の混合物に 、 酢酸 （0. 050mL) を加えた。 この反応混合物を 60°Cで 8時間攪拌した。 室温にまで冷却後、 Va r i a nTM SCXカラムに負荷し、 メタノール （ 10 m L ) にて洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノール （5mL) 溶液を用いて溶出し 、 濃縮した。 得られた残さに 4M HC 1の 1, 4—ジォキサン溶液を加え、 この 溶液を室温にて一晩攪拌した。 濃縮後、 分取 TLCで精製することにより、 （R) - 3 - [ [N- '(2—ァミノ一 5— トリフルォロメ トキシベンゾィル） 'グリシル] ァミノ] — 1— (3—ヒ ドロキシ一 4ーメ トキシベンジル） ピロリジン （化合物番 号 1 896) を得た （9. lmg 38 %) 。 純度を R P L C/M Sにて求めた （ 93%) ES IZMS m/e 483 (M+ + H C 22 H25 F 3 N4 O 5)
[実施例 750— 757] ο 本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて、 実施例 749の方法に従って合成した。 E S I/MSデータ、 収量、 および収率を表 10 にまとめた。 表 10 実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m収量 （mg) 収率 （S)
/e
750 1897 C22 H25 F3 N4 03 S 483 22.7 94.1
751 ' 1898 C23 H27 F3 N4 03 465 12.2
フ 52 1899 C2 H29 F3 N4 03 479
753 1900 C22 H25 F3 N4 05 483 2.6
754 1901 C24 H29 F3 N4 03 479 14.5 .
755 1902 C23 H25 F3 N4 04 479 12.0 50.2
756 1915 C23 H27 F3 N4 05 467.2 2.5 6.7
Figure imgf000269_0001
[実施例 758] (R) —3— [ [N- (2—ァミノ一 5—トリフノレオロメチノレ
) ァミノ] 一 1 - ( 4一ビニルベンジル） ピロリジン （ィ匕 合物番号 1 701) の合成
(R) — 3— [ [N- (2—ァミノ一 5_ (トリフノレオロメチル）
グリシル] ァミノ] ピロリジン （0. 050mmo l ) 、 4一ビュルべンジルクロ リ ド （9. 9mg、 0. 065mL) 、 ピペリジノメチルポリスチレン （6 Omg ) 、 ァセトニトリル （1. OmL) 、 およびクロ口ホルム （0. 30mL) の混合 物を 50°Cで 1 2時間攪拌した。 この反応混合物を室温まで冷却し、 Va r i a nT M SCXカラムに負荷し、 メタノール （1 5mL) にて洗浄した。 生成物を、 2M NH3のメタノール （5mL) 溶液を用いて溶出し、 濃縮することにより、 （R) — 3— [ [N- (2—アミノー 5— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシノレ ] ァミノ] — 1— (4—ビニルベンジル） ピロリジン （化合物番号 1 701) を得 た （1 9. 6m g、 88%) 。 純度を R P L C/M Sにて求めた （92%) 。 ES I /MS m/e 547. 2 (M+ + H、 C23H25C 1 F3N4Oz)
[実施例 759 - 762]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて、 実施例 758の方法に従って合成した。 必要であれば、 分取 TLCで精製することにより 目的物を得た。 ES I /MSデータ、 収量、 および収率を表 1 1にまとめた。 表 11
Figure imgf000269_0002
[実施例 763] (R) — 3— [ [N- (2—ァミノ一 5— (トリフルォロメ ト キシ） ベンゾィル） グリシル] ァミノ， 一 1— (2， 4—ジクロロベンジル） ピロ リジン （化合物番号 1 905) の合成 (R) — 3— [ [Ν- (2—アミノー 5— （トリフルォロメ トキシ） ベンゾィル ) グリシル] ァミノ] ピロリジン （0. 05 Omm ο 1 ) 、 2， 4ージク口口ベン ジルクロリ ド （0. 066m L) 、 ピペリジノメチルポリスチレン （6 Omg) 、 ァセトニトリノレ （0. 8mL) 、 およびクロ口ホルム （0. 5mL) の混合物を 6 0°Cで 1 2時間攪伴した。 この反応混合物を室温まで冷却し、 Va r i a nTM SC Xカラムに負荷し、 50%クロ口ホルム メタノール （1 OmL) とメタノール （ 10mL) にて洗浄した。 生成物を、 2M NH3のメタノール （5mL) 溶液を用 いて溶出し、 濃縮した。 得られた残さに 4M HC 1の 1， 4ジォキサン （2mL ) 溶液を加え、 室温で一晩攪拌した。 濃縮後、 分取 TLCにて精製することにより 、 （R) — 3— [ [N- (2—ァミノ一 5— (トリフルォロメ トキシ） ベンゾィル ) グリシル] ァミノ] — 1— (2, 4—ジクロロベンジル） ピロリジン （化合物番 号 1 905) を得た （1 7. 6 m g、 70 %) 。 純度を R P L C/M Sにて求めた
(93%) 。 ES I /MS m/e 505 (M+ + H、 C21H21C 12F3N403 ) .
[実施例 764— 770] ' - 本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 7 63の方法に従って合成した。 ES IZMSデータ、 収量、 および収率を表 1 2に まとめた。 表 12
Figure imgf000270_0001
[実施例 77 1] — (R) — _3—— [ [N—— (2—ァミノ一 5—トリフノレオロメ トキ シベンゾィル） グリシル] ァミノ] — 1 - (2—ァミノ一 4一クロ口べ: ピ 口リジン （化合物番号 1 921) _の合成 (R) — 3— [ [N- (2—ァミノ一 5—トリフルォロメ トキシベンゾィル） グ リシル } ァミノ] ピロリジン （0. 05 Ommo 1 ) 、 4—クロ口一 2—ニトロべ ンジルクロリ ド （0. 05 Ommo 1 ) 、 ピペリジノメチルポリスチレン （60m g) 、 ァセトニトリル （1. OmL) 、 および、 クロ口ホルム （0. 7mL) の混 合物を 50°Cでー晚攪拌した。 この反応混合物を冷却し、 Va r i a n™ SCX力 ラムに負荷し、 50%クロ口ホルム _ メタノール （10mL) とメタノール （10 mL) にて洗浄した。 生成物を、 2M NH3のメタノール （5rnL) 溶液を用いて 溶出し、 濃縮した。 得られた残さにエタノール （3mL) と 10%パラジウム炭素 を加え、 この溶液を水素雰囲気下、 室温で 1. 5時間攪拌した。 濾過、 濃縮後、 分 取 TLCで精製することにより、 （R) —3— [ [N— （2—ァミノ一 5—トリフ ノレオロメ トキシベンゾィル） グリシル] ァミノ] — 1— (2—ァミノ一 4—クロ口 ベンジル） ピロリジン （化合物番号 1 921) を得た （2. 2mg, 6 %) 。 純度 を RP LCZMSにて求めた （8 1%) 。 ES .IZMS m/e 486. 2 (M+ + H、 C21H23C 1 F3N503)
[実施例 772] (R) - 3 - C [N— (2—アミノー 5—ドリフルォロメチル
ァミノ] 一 1一 —（4—ブロモ一 2—フノレオ口べンジノレ） ピ 口リジン （化合物番号 21 20) の合成
(R) —3— [ [N- (2- ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 5—ト リフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジン （0. 05 Ommo 1 ) 、 4—ブロモ一 2—フノレオ口べンズァノレデヒ ド （0. 01 5 mmo 1 ) 、 メタ ノール （1. 5mL) 、 および、 酢酸 （0. 016mL) の混合物に、 Na BH3C N (0. 25 mmo 1 ) のメタノール （0. 5 OmL) 溶液を加えた。 この反応混 合物を 50°Cでー晚攪拌した。 室温まで冷却後、 Va r i a nTM SCXカラムに負 荷し、 メタノール （5mLX 2) にて洗浄した。 生成物を、 2M NH3のメタノー ル （5mL) 溶液を用いて溶出し、 濃縮した。 残查をメタノール （0. 25mL) に溶解し、 4M HC 1のジォキサン溶液を加えた。 この溶液を室温にて 5時間攪 拌し、 濃縮した。 残査をメタノールに溶解し、 Va r i a nTM SCXカラムに負荷 し、 メタノール （5mLX 2) にて洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノール （ 5mL) 溶液を用いて溶出し、 濃縮した。 得られた残さを酢酸ェチル （0. 5mL ) に溶解し、 Va r i a n™ SCXカラムに負荷し、 酢酸ェチルノメタノール = 5 ： 1 (6mL) を用いて溶出し、 濃縮することにより、 （R) — 3— [ [N— (2 —ァミノ一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] —1— (4— ブロモ— 2—フルォロベンジル） ピロリジン （化合物番号 2120) を得た （16 . Omg 31%) 。 純度を RP LCZMSにて求めた （99%) E S I ZMS m/e 517. 0 (M+ + H C2 αΗ2 α B r F4N402)
[実施例 773— 793]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 7 72の方法に従って合成した。 ES IZMSデータ、 収量、 および収率を表 13に まとめた。 表 13
Figure imgf000272_0001
[実施例 794] (R) 一 3— [ [Ν- (2—ァミノ一 5— トリフルォロメチル
ァミノ] —].一 （2, _4—ジメ トキシピリミジン一 5 f ルメチノレ） _ピロリジン （化合物番号 2175)—の合成 2 7
(R) — 3— [ [N- (2—アミノー 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グリ シル } ァミノ] ピロリジン （1 7. 2m g、 0. 04mm o 1 ) を THF ( 1 mL ) に溶解し、 2, 4—ジメ トキシ一 5—ピリミジンカルボキサアルデヒ ド （6. 7 m g、 0. 04mm o l ) を加え、 続いてトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
( 1 2. 7m g、 0. 0 6 mm o 1 ) と氷酢酸 （2. 4m g、 0. 04mm o 1 ) を加えた。 この混合物を 5 0°Cで 2 4時間攪拌した後、 濃縮した。 残查をジクロ口 メタン （l mL) に溶解し、 1 M N a OH水溶液 （l mL) で洗浄した。 有機層 を回収し、 濃縮後、 2 5%トリフルォロ酢酸のジクロロメタン （l mL) 溶液を加 えて室温で 1時間攪拌した後、 濃縮した。 残查を HP L Cにて精製することにより 、 (R) - 3 - [ [N- (2—ァミノ一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） ダリ シル] ァミノ] — 1— (2, 4—ジメ トキシピリミジン一 5—ィルメチル） ヒ。ロリ ジン （化合物番号 2 1 7 5) を得た （1 8. 6 m g、 7 8 %) 。 純度を R P L CZ MSにて求めた （9 8 %) 。 E S I ZMS /e 4 8 3 (M+ + H、 C2 1H25 F3N604)
[実施例 7 9 5— 8 0 3] '
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 7 9 4の方法に従って合成した。 E S I /MSデータ、 収量、 および収率を表 1 4に まとめた。 表 14
Figure imgf000273_0001
[実施例 8 0 4] (R) — 1 — (2— Tミノ二 4， 5ーメチレンジォキシベンジ ル） 一一 3— [ [N- ( 2—ァミノ一 5—トリフルォ口メチルベンゾィル） グリシル ] ァミノ] ピロリジン （化合物番号 21 27) の合成
(R) 一 3— [ [N- (2—ァミノ一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） ダリ シル] ァミノ] — 1— (4， 5—メチレンジォキシ一 2—ニトロベンジル） ピロリ ジン （30. 5m g) 、 10% P dカーボン （6 m g) 、 およびメタノール （3 mL) の混合物を水素雰囲気下、 室温で 10時間攪拌した。 パラジウム触媒をセラ イ トで濾過し、 濾液を濃縮した。 固相抽出 （B o n d E 1 u tTM S I、 20%メ タノール Z酢酸ェチル） で精製することにより、 （R) - 1 - (2—ァミノ一 4, 5—メチレンジォキシベンジル） 一 3— [ [N— 2—ァミノ一 5—トリフルォロメ チルベンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジン （化合物番号 21 27) を得た （ 21. 9m g、 76%) 。 純度を RP LC/MSにて求めた （95%) 。 E S I MS m/e 480. 1 (M+ + H、 C 22 H 24 F 3 N 5 O 4)
[実施例 805— 806]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 8 04の方法に従って合成した。 ES I/MSデ一タ、 収量、 および収率を表 1 5に まとめた。 ' 表 15 実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m収量 （mg) 収率 （S)
/e
805 2128 C22 H26 F3 N5 03 466.0 8.6 . 30
806 2129 C22 H26 F3 N5 02 450.1 13.1 37
[実施例 807] (R) - 1 - (3—ァミノ— 4- —クロ t3ベンジル) ― 3— [ [
N— (2 —ァミノ一 5—トリフノレオロメチノレべンゾゲル） ダリシル] ァミノ] ピロ
(化合物番号 2 1 32)一の合成
(R) — 3— [ [N- (2—ァミノ一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） ダリ シル] ァミノ] 一 1一 （4一クロ口一 3—二トロベンジル） ピロリジン （32. 6 mg) 、 10% パラジウム炭素 （8mg) 、 酢酸ェチル （2. 7mL) 、 および メタノ一ル （0. 3mL) の混合物を水素雰囲気下、 室温にて 1 5時間攪拌した。 パラジウム触媒を濾過により除去し、 濾液を濃縮した。 固相抽出 （B o n d E l u t™ S l、 20%メタノール/酢酸ェチル） で精製することにより、 （R) — 1 - (3—ァミノ一 4—クロ口ベンジル） 一3— [ [N- (2—ァミノ一 5—トリフ ルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジン （化合物番号 21 32) を得た （10. 5mg、 34%) 。 純度を RPLCZMSにて求めた （84%) 。
E S I /M S m/e 470. 2 (M+ + H、 C 2丄 H23 F 3 N5 O 2)
[実施例 808] (R) — 1— (2—アミノー 4， 5—メチレンジォキシベンジ ル） 一 3— [ [N- (2- ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一5—トリフ ルォ πメチレべンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジンの合成
(R) 一 3— [ [N- (2— ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） 一5—ト リ フノレオロメチノレべンゾィノレ） グリシノレ] ァミノ] ピロリジン （0. 1 50mmo 1 ) 、 4, 5—メチレンジォキシ一 2—ニトロべンズアルデヒ ド （0. 45mmo 1 ) 、 メタノール （4. 5mL) 、 および酢酸 （0. 048mL) の混合物に、 N a BH3CN (0. 75mmo 1 ) のメタノール （1. 50 m L) 溶液を加えた。 こ の反応混合物を 50°Cでー晚攪拌した。 室温まで冷却し、 Va r i a n™ SCX力 ラムに負荷し、 メタノールにて洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノール溶液を 用いて溶出し、 濃縮することにより （R) — 3— [ [N- (2- (t e r t—ブト キシカルボニルァミノ） 一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グ シル] ァミノ
1 - 1 - (4, 5—メチレンジォキシ一 2—ニトロベンジル） ピロリジンを得た。 得られた （R) —3— [ [N- (2- ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 5 _トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] — 1— (4, 5—メチ レンジォキシ一 2—ニトロベンジル） ピロリジン （0. 1 50mmo l ) 、 10% P dカーボン （22mg) 、 およびメタノール （4. 5mL) の混合物を水素雰囲 気下、 室温で一晩攪拌した。 パラジウム触媒を濾過により除去し、 濾液を濃縮する ことにより （R) — 1— (2—ァミノ一 4， 5—メチレンジォキシベンジル） 一 3 - [ [N- (2— ( t e r t一ブトキシカルボニルアミノ） 一 5—トリフルォロメ チルベンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジンを得た （87. lmg、 定量的） 。 特記すべき副生成物は TLCにおいて検出されなかった。
さらに、 （R) — 1— (3—ァミノ一 4—メ トキシベンジル） 一 3— [ [N— (
2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 5—トリフルォロメチルベンゾィ ノレ） グリシル] ァミノ] ピロリジンと、 （R) - 1 - (3—ァミノ一 4—メチルベ ンジル） 一 3— [ [N— （2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） — 5—ト リフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジンを、 それぞれ対応す る原料および反応剤を用いて実施例 808の方法に従って合成した。 (R) - 1 - (3—ァミノ一 4—メ トキシベンジル） 一 3— [ [N- (2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） ダリ シル] ァミノ] ピロリジン： 101mg、 定量的；特記すべき副生成物は TLCに おいて検出されなかった。
(R) — 1— (3—ァミノ一 4—メチルベンジル） _ 3— [ [N— （2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） — 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシ ル] ァミノ] ピロリジン： 97. 2m g、 定量的；特記すべき副生成物は TLCに おいて検出されなかった。
[実施例 809] (R) - 1 - (3—ァミノ一 4—クロ口ベンジル） 一 3— [ [ N- (2- ( t e r t—プトキシカルボニルァミノ） 一 5—トリフルォロメチレべ ンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジンの合成
(R) —3— [ [N- (2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） —5—ト リフルォロメチルベンゾィル） グリシ.ル] ァミノ] ピロリジン （0. 1 50mmo 1 ) 、 4一クロ口一 3—二トロべンズァノレデヒ ド （0. 45mmo 1 ) 、 メタノー ノレ （4. 5mL) 、 および、'酢酸 （0. 048mL) の混合物に、 Na BH3CN'( 0. 75mmo 1 ) のメタノール （1. 50mL) 溶液を加えた。 この反応混合物 を 50°Cでー晚攪拌した。 室温まで冷却し、 Va r i a nTM SCXカラムに負荷し 、 メタノールにて洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノール溶液を用いて溶出し 、 濃縮することにより （R) — 3— [ [N- (2- ( t e r t一ブトキシカルボ二 ノレアミノ） 一 5—トリフルォロメチレべンゾィル） グリシル] ァミノ] — 1— (4 —クロロー 3—ニトロベンジル） ピロリジンを得た。
得られた （R) —3— [ [N- (2- e r t—ブトキシカルボ-ルァミノ） — 5— トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] 一 1— (4—クロロー 3—ニトロベンジル） ピロリジン、 10%P dカーボン （22mg) 、 酢酸ェチル (2. 7mL) 、 およびメタノール （0. 3mL) の混合液を水素雰囲気下、 室温 で 1 5時間攪拌した。 パラジウム触媒を濾過により除去し、 濾液を濃縮することに より （R) — 1— (3—ァミノ一 4—クロ口ベンジル） 一 3— [ [N— (2— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 5— トリフルォロメチレンべンゾィル） ダリ . シル] ァミノ] ピロリジンを得た （89. 7m g、 定量的） 。 特記すべき副産物は TLCにおいて検出されなかった。
[実施例 8 10] _(R) — 1— (3—アミノー 4ーヒ ドロキシベンジル）—一 3— _ C [N- (2—ァミノ一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジン （化合物番号 2187) の合成
実施例 808の方法に従って合成した （R) - 1 - (3—ァミノ一 4—ヒ ドロキ シベンジル） 一3— [ [N- (2— （ t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 5 —トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジン （20mg) の 、 4M HC 1ジォキサン （2. OmL) 溶液を室温でー晚攪拌した。 この溶液を 濃縮した後、 残査をメタノールに溶解し、 Va r i a nTM SCXカラムに負荷し 、 メタノールにて洗浄後、 2M NH3のメタノール溶液を用いて溶出した。 濃縮後 、 分取 TLC (S i 02、 酢酸ェチル /メタノール =4 ： 1) で精製することにより 、 （R) — 1一 （3—ァミノ一 4—ヒ ドロキシベンジル） 一 3— [ [N- (2- ( ァミノ一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジン （ィ匕 合物番号 21 87) を得た （9. 6m g、 59 %) 。 純度を R P L C/M Sにて求 めた （86%) 。 E S I ZMS m/e 452. 3 (M+ + H, C21H24F3N5 o3)
[実施例 8 1 1] (R) —3— [ [N二 （2—ァミノ一 5—トリフルォロメチル ベンゾィル） グリシル] ァミノ] — 1— [4—クロ口一 3— (ジメチルァミノ） ベ ンジル] ピロリジン （化合物番号 21 33) の合成
(R) - 1 - (3—ァミノ一 4—クロ口ベンジル） 一 3— [ [N- (2— ( t e r t一ブトキシカルボニノレアミノ） 一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシ ノレ] ァミノ] ピロリジン （44. 9mg) 、 メタノール （0. 95mL) 、 酢酸 （ 0. 05mL) 、 および 37%HCHO水溶液 （0. 1 5mL) の混合物に N a B H3CN (38mg) を加えた。 この反応混合物を 50 °Cでー晚攪拌した。 室温まで 冷却し、 濃縮後、 残查に 2M N a OH水溶液と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離 し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせて、 乾燥、 濃縮した。 残査を V a r i a n™ SCXカラムに負荷し、 メタノールにて洗浄した。 生成物を 2M N H3のメタノール溶液を用いて溶出し、 濃縮した。 残査を 50%濃塩酸/ジォキサン に溶解し、 室温で 1時間攪拌した。 この反応液を 5 M NaO H水溶液で p H 10 に調節し、 酢酸ェチルで抽出した （2回） 。 抽出物を合わせて Na 2S04で乾燥、 濾過、 濃縮した。 分取 T L C ( S i O 2、 20 % メタノール 酢酸ェチル） で精製 することにより、 （R) — 3— [ [N— (2—ァミノ一 5— トリフルォロメチルべ ンゾィル） グリシル] ァミノ] 一 1— [4—クロロー 3— （ジメチルァミノ） ベン ジル] ピロリジン （化合物番号 21 33) (10. 9m g 28%) を得た。 純度 を RPLCZMSにて求めた （95%) ES IZMS m/ e 498. 3 (M + H C23H27C 1 F3N502)
[実施例 81 2-8 14]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 8 1 1の方法に従って合成した。 ES I /-MSデータ、 収量、 および収率を表 1 6に まとめた。 表 16
Figure imgf000278_0001
[実施例 8 1 5] (R) 一 3— [ [N- (2—アミノー 5·—トリフルォロメチル
ァミノ] — _1— _ ( 3——メチルァミノ一 4—ヒ ドロキシベン ジル） ピロリジン （化合物番号 2 1 58) の合成
(R) — 1— (3—ァミノ一 4—ヒ ドロキシベンジル） 一 3— [ [Ν- (2— （ t e r t—ブトキシカノレボニノレアミノ） 一 5—トリフノレオロメチルベンゾィル） グ リシノレ] ァミノ] ピロリジン （27. 3mg 0. 049mm o 1 ) 37%HC HO溶液 （4. Omg 0. 049 mm o 1 ) 、 酢酸 （0. 1 OmL) 、 およびメ タノール （1. 3mL) の混合物に Na BH3CN (9. 2mg) を加えた。 この反 応混合物を 60°Cでー晚攪拌した。 室温まで冷却し、 Va r i a n™ SCXカラム に負荷し、 メタノールにて洗浄した （5mLX 2) 。 生成物を 2 M NH3のメタノ ール溶液 （8mL) を用いて溶出し、 濃縮した。
得られた残さをメタノール （lmL) に溶解し、 4M HC 1のジォキサン溶液 (1. OmL) を加えた。 室温で 3時間攪拌後、 濃縮した。 残查をメタノール （1 mL) に溶解し、 Va r i a n"™ SCXカラムに負荷し、 メタノールにて洗浄し （ 5 m L X 2 ) 2M NH3のメタノール溶液 （8mL) を用いて溶出した。 濃縮後 、 分取 TLC (S i 02) で精製することにより、 （R) — 3— [ [N- (2—アミ ノ一 5—トリフルォロメチルベンゾィノレ） グリシル] ァミノ] — 1— (3—メチル アミノー 4—ヒ ドロキシベンジル） ピロリジン （化合物番号 21 58) (4. 3m g、 1 9%) を得た。 純度を RPLCZMSにて求めた （71%) 。 ES I/MS m/e 480. 3 (M+ + H、 C 22 H26 F 3 N5 O 3)
[実施例 8 1 6] (R) —1— (3—ァセチルァミノ一 4—メ トキシベンジル） -3- C [N- (2—ァミノ一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァ ミノ] ピロリジン （化合物番号 21 52) の合成
(R) — 1一 （3—ァミノ一 4—ヒ ドロキシベンジル） 一 3— [ [N- (2- ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グ リシル] ァミノ] ピロリジン （50. 5mg) のピリジン （lmL) 溶液に、 無水 酢酸 （lmL) を加えた。 この反応混合物を室温でー晚攪拌し、 メタノールを加え た。 濃縮後、 1M NaOH溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を濃縮した 。 分取 TLC (S i 02) で精製することにより、 （R) — 1— (3—ァセチルアミ ノ一4—メ トキシベンジル） 一3— [ [N- (2— ( t e r t—ブトキシカノレボニ ノレアミノ） 一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジン を得た。 · ' 得られた （R) — 1— (3—ァセチルァミノ一 4ーメ トキシベンジル） 一 3— [ [N- (2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 5—トリフルォロメチル ベンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジンを 50%6M塩酸のジォキサン溶液に 溶解し、 室温で 2時間攪拌した。 5 M N a O H溶液で p H 10とし、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を濃縮し、 分取 TLC. (S i 02) で精製することにより、 （R ) 一 1— (3—ァセチルァミノ一 4—メ トキシベンジル） 一 3— [ [N- (2—ァ ミノ一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジン （化合 物番号 21 52) (3. 7mg、 8%) を得た。 純度を R P L C/M Sにて求めた (100%) 。 E S I/MS m/e 508. 3 (M+ + H、 C24H28F3N50 4)
[実施例 8 1 7— 8 1 9]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 8 16の方法に従って合成した。 ES I/MSデータ、 収量、 および収率を表 1 7に まとめた。 表 17 実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m/e 収量 （mg) 収率 (%)
81フ 2150 C23H25C1F3N503 512.3 3.8 9
818 2151 C24H26F3N505 522.2 3.1 8
819 2153 C24H28F3N503 492.3 4.3 10
[実施例 8 2 0] (R) — 3— C [N— (2—アミノー 5—トリフルォロメチル ベンゾィル） グリシル] ァミノ] — 1一 （ベンズ [d] ォキサゾール— 5—ィル) ピロリジン （化合物番号 2 1 8 9) の合成
実施例 8 0 8の方法に従って合成した （R) — 1 — ( 3—ァミノ— 4—ヒ ドロキ シベンジル） 一 3— [ [N- (2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 5 一トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] ピロリジン （2 0m g) の THF (2mL) 溶液に、 オルト蟻酸トリェチル （0. 2 0mL、 3. 3当量） と ピリジニゥム p—トルエンスルホネート （1. 2m g、 0. 4当量） を加えた。 こ の反応混合物を還流下、 一晩攪拌した。 案温まで冷却後、 濃縮した。 残查を酢酸ェ チルに溶解し、 B o n d E l u t TM S iカラムに負荷し、 酢酸ェチル /メタノー ル = 4 ： 1を用いて溶出し、 濃縮した。
得られた残さを酢酸ェチル （1. 5mL) に溶解し、 4M HC 1のジォキサン 溶液を加えた。 この溶液を室温でー晚攪拌し、 5M N a OH水溶液で p H 1 0に 調節し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を濃縮し、 分取 T L C (S i 02、 酢酸ヱチ ル Zメタノール = 4 ： 1 ) で精製することにより、 （R) — 3— [ [N- ( 2—ァ ミノ一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] — 1— (ベンズ [ d] ォキサゾールー 5—ィル） ピロリジン （化合物番号 2 1 8 9) (0. 5 m g、 3%) を得た。 純度を R P L CZMSにて求めた （9 7 %) 。 E S I /MS m/ e 4 6 2. 3 (M+ + H、 C 22 H 22 F 3 N 5 O 3)
[実施例 8 2 1 ] (R) — 3— [ [N- ( 2—ァミノ一 5—トリフルォロメチル ベンゾィル） グリシル] ァミノ] — 1 — [ベンゾ [ c ] チアジアゾールー 5 fル ) ピロリジン （化合物番号 2 1 8 3) の合成
5 - (ヒ ドロキシメチル） ベンゾ [c ] チアジアゾール （8. 3m g、 0. 0 5 Omm o 1 ) 、 （ピペリジノメチル） ポリスチレン （8 6 m g) 、 およびクロロホ ノレム （l mL) の混合物にメタンスルホニルクロリ ド （0. 0 04 2mL) を加え 、 室温で 1: 5時間提拌した。 ァセトニトリル （lmL) と （R) — 3— [ [N— (2 - ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 5—トリフルォロメチルベンジ ノレ） グリシル] ァミノ] ピロリジン （0. O 60mmo l ) を加え、 50°Cで 3時 間攪拌した。 室温まで冷却後、 フエ二ルイソシァネート （30mg) を加え、 室温 で 1時間攪拌し、 Va r i a nTM SCXカラムに負荷し、 メタノール （5mL) と クロ口ホルム （5mL) にて洗浄した。 生成物を 2 M NH3のメタノール溶液 （3 mL) を用いて溶出し、 濃縮した。
得られた物質をジクロロメタン （lmL) に溶解し、 1 Mクロロ トリメチルシ ランと 1 Mフエノールのジクロロメタン溶液 （lmL) を加えた。 この溶液を室 温で 5時間攪伴し、 Va r i a nTM SCXカラムに負荷し、 メタノールとジクロロ メタンにて洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノール溶液を用いて溶出し、 濃縮 した。
分取 TLC (S i 02、 酢酸ェチル Zメタノール == 3 ： 1) で精製することにより 、 (R) - 3 - [ [N- (2—ァミノ一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） ダリ シル] ァミノ] — 1— [ベンゾ [c] チアジアゾール一 5'—ィル） ピロリジン （ィ匕 合物番号 2183) (1 1. 5mg、 48%) を得た。 純度を R P L CZM Sにて 求めた （86%) 。 E S I /MS m/e 479. 2 (M+ + H、 C21H21 F3N
6o2 S)
[参考例 6 ] 4一 [ [N- (1— (9一フルォレニルメ トキシカルボニル） ピロ リジン一 3—ィル） カルノ:^ィルメチル] アミノメチル] —3—メ トキシフエ二ル ォキシメチノレ一ポリスチレンの合成
(R) — 1— (9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一3—グリシルアミノビ 口リジン ·塩酸塩 （4. 38 g、 1 Omm o 1 ) の DMF (65mL) 溶液に、 酢 酸 （0. 3mL) 、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （1. 9 2 g) 、 およ び 4一ホルミル一 3— （メ トキシフエニルォキシメチル） 一ポリスチレン （1mm o 1 /g, 200 g) を加えた。 この混合物を 2時間振とうした後、 濾過した。 樹 脂をメタノール、 DMF、 ジクロロメタン、 およびメタノールで洗浄し、 乾燥する ことにより目的物を得た （2. 73 g) 。
[実施例 822— 9 1 2] 3—アミノビロリジンの固相合成法
相当するカルボン酸 （ 1. 6mmo l ) 、 HBTU (1. 6mmo 1 ) 、 および DMF (6mL) の混合物にジイソプロピルェチルァミン （3. 6mL) を加え、 2分間振とうした。 4一 [ [N- (1— (9—フルォレニルメ トキシカルボニル） ピロリジン一 3—ィル） 力ルバモイルメチル] アミノメチル] —3—メ トキシフエ ニルォキシメチル—ポリスチレン （400mg、 0. 4mmo 1 ) を加え、 1時間 振とう後、 濾過した。 樹脂を DMFとジクロロメタンで洗浄し、 乾燥した。
得られた樹脂、 ピぺリジン （3. 2mL) 、 および DMF (1 2. 8mL) の混 合物を 10分間振とう後、 濾過した。 樹脂を DMFとジクロロメタンで洗浄し乾燥 した。
この乾燥した樹脂 （0. 05mL) に Na BH (OA c) 3 (0. 25 mm o 1 ) 、 酢酸 （0. 025mL) と DMF (lmL) の混合物を加えた。 相当するアル デヒ ド （2. 5mmo 1 ) を加え、 2時間振とう後、 濾過し、 メタノール、 10% ジイソプロピルェチルァミンの DMF溶液、 DMF、 ジクロロメタン、 およびメタ ノールにて洗浄した。 樹脂、 水 （0. 050mL) 、 およびトリフルォロ酢酸 （0 . 95mL) の混合液を 1時間振とう後、 濾過した。 樹脂をジクロロメタンとメタ ノールにて洗浄した。 濾液と洗液を合わせ、 濃縮した。 得られた粗製生物を V a r i a n™ SCXカラムに負荷し、 メタノール （1 5mL) にて洗浄じた。 生成物を 2M NH3のメタノール （5mL) 溶液を用いて溶出し、 濃縮した。
必要であれば、 分取 TLCまたは H PLCにより精製することにより、 目的物を 得た。 ES I/MSデ一タ、 収量、 および収率を表 18にまとめた。 表 18 実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m/e 収量 （mg) 収率 (%)
822 1805 C21 H21 Br F3 N3 02 S 516 13.3 76
823 1806 C22 H24 F3 N3 03 S 468 12.8 81
824 1807 C22 H24 F3 N3 04 S 484 13.7 83
825 1808 C22 H24 F3 N3 04 S 484 14.9 91
826 1809 C21 H22 F3 N3 03 S 454 12.9 84
827 1810 C22 H22 F3 N3 04 S 482 12.9 79
828 1811 C24 H26 F3 N3 02 S 478 12.9 79
829 1812 C22 H24 F3 N3 02 S2 484 5.3 32
830 1813 C23 H26 F3 N3 02 S 466 12.8 81
831 1814 C23 H24 F3 N3 03 S 480 9.7 59
832 1815 C23 H26 F3 N3 02 S 466 12.7 80
833 1816 C24 H28 F3 N3 02 S 480 14.4 88
Figure imgf000283_0001
8 Ζ
εο o/oodf/ェ:) d Μ9/00 OAV
Figure imgf000284_0001
Z 8 Z
C0ZC0/00df/X3d Μ9/00 OAV
Figure imgf000285_0001
*トリフルォロ酢酸塩の収率。
[参考例 7] 2—力ルバモイル一 1 _ (4—クロ口ベンジル) ピロリジンの合成 d 1—プロリンアミ ド ·塩酸塩 (2. 5 g、 21. 8mmo 1 ) のァセトニトリ ノレ （35mL) 溶液に、 トリェチルァミン （7. 45mL) と 4一クロ口べンジル クロリ ド （3. 88 g、 24. lmmo 1 ) を加えた。 この反応混合物を 70でで 4時間、 続いて 25 °Cで 1 6時間攪拌した。 得られた混合物をジクロロメタン （2 OmL) で希釈し、 水で洗浄した （3 OmL X 3) 。 有機層を乾燥し （Mg S04) 、 濃縮した。 クロマトグラフィー （S i 02、 メタノール一ジクロロメタン） により 2—力ルバモイノレ一 1— (4一クロ口ベンジル） ピロリジンを得た （5. 21 g、 81 %) 。
[参考例 8 ] 2 - (アミノメチル） - 1 - (4—クロ口ベンジル） ピロリジンの 合成
2—力ルバモイノレ一 1— (4—クロ口ベンジル） ピロリジンを 1M BH3-TH F (9. 4mL) に溶解し、 70 °Cに加熱した。 16時間と 25時間後の 2回、 さ らに 1M BH3-THF (0. 5当量） を加えた。 40時間後 1 M塩酸を加え、 3 時間還流させ、 3M塩酸 （6mL) を加え、 反応物をさらに 3時間加熱攪拌した。 25 °Cまで冷却し、 6M N a OH水溶液にてアルカリ性とし、 ジクロロメタン （ 4 X 1 5mL) にて抽出した。 クロマトグラフィー （S i 02、 P r OH/H20/ NH4OH= 8 : 1 : 1) で精製することにより、 2— (アミノメチル） 一 1一 （4 —クロ口ベンジル） ピロリジン （1. 21 g、 86%) を得た。
さらに、 光学的活性な （S) — 2— (アミノメチル） 一 1一 （4—クロ口べンジ ノレ） ピロリジンと （R) — 2— (アミノメチル） 一 1— (4—クロ口ベンジル） ピ 口リジンを、 それぞれ相当する原料および反応剤を用いて上記の方法に従って合成 した。
(S) - 2 - (アミノメチル） 一 1— (4一クロ口ベンジル） ピロリジン： 1 H MR (CDC 13、 400MH z) δ 1.40—1.80 (tn, 5 H) , 1.80-1.95 (m， 1 H) , 2.12-2.21 (m, 1 H) , 2.48—2,65 (m, 1 H)， 2.66—2.78 (m， 2 H) , 2.85—2.95 (m, 1 H)， 3.26 (d, J = 13.2 Hz, 1 H)， 3.93 (d, J = 13.2, 1 H), 7.20-7.40 (m, 4 H) (R) —2— (アミノメチル） 一 1— (4一クロ口ベンジル） ピロリジンは、 （ S) —異性体と同じ1 H NMRを示した。
[実施例 91 3] 2 - [ (N—ベンゾィルロイシル） アミノメチル] — 1— (4 —クロ口ベンジル） ピロリジン （化合物番号 344) の合成
2 - (アミノメチル） 一 1— (4一クロ口ベンジル） ピロリジン （22. 5mg
、 0. 1 Ommo 1 ) と d 1—ベンゾイノレロイシン （0. 1 2mL) のクロロホノレ ム （lmL) 溶液に、 EDC I (23mg) 、 HOB t (1 6. 2mg) 、 および トリェチルァミン （1 5. 2 /i L) を加え、 25 °Cで 16時間攪拌した。 この反応 混合物を、 ジクロロメタン （0. 5mL) で希釈し、 2M NaOH水溶液 （0. 75mLX 2) で洗浄し、 P T F E膜で濾過することによって乾燥し、 濃縮するこ とにより、 2— [ (N—ベンゾィルロイシル） アミノメチル] — 1— (4一クロ口 ベンジル） ピロリジン （化合物番号 344) を得た （74mg、 定量的） 。 純度を RPLCZMSにて求めた （85%) 。 E S IZMS m/e 442 (M+ + H、 C23H32C 1 302)
[実施例 914— 933] '
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 9 1 3の方法に従って合成した。 必要であれば、 クロマトグラフィー （HPLC—じ 8、 ァセトニトリル ΖΗ20ノ TFA) で精製し、 目的物を TF Α塩として得た。 E S I /MSデータ、 収量、 および収率を表 1 9にまとめた。 また、 化合物番号 33 9と 340はそれぞれ下記の 1 H NMRを示した。 表 19 実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m/e 収量 （mg) 収率 （¾)
914 330 C21 H24 Cl N3 02 386 75* 定量的
915 331 C22 H26 Cl N3 02 400 44* 70
916 332 C24 H30 Cl N3 05 476 57 定量的
917 333 C20 H23 Cl N4 02 387 40 定量的
918 334 C22 H26 Cl N3 02 400 68 定量的
919 335 C21 H23 Cl N4 04 431 73 定量的
920 336 C22 H23 Cl F3 N3 02 454 75 定量的
921 337 C22 H26 Cl N3 02 400 68 定量的
922 338 C22 H26 Cl 3 02 400 70 定量的 923 341 C22 H26 CI N3 02 400 80* 定量的
924 342 C22 H26 CI N3 02 400 68 定量的
925 343 C2 H30 CI N3 02 428 63 定量的
926 345 C23 H27 CI N2 02 399 68* 定量的
927 346 C23 H26 CI F N2 03 433 51 定量的
928 347 C24 H29 CI N2 02 413 47 定量的
929 348 C23 H27 CI N2 02 399 26 定量的
930 349 C21 H25 CI N2 03 S 421 42 定量的
931 350 C26 H33 Cl N2 03 457 12.4 54
932 351 C22 H26 Cl N3 03 416 34 81
933 352 C22 H25 C12 N3 03 450 51 定量的 トリフルォロ酢酸塩の収率。
[実施例 934] 化合物番号 339 : 82% ; JH NMR (CDC 13) δ 1 .52-1.75 (m, 4 H)， 1.84—1.95 (m, 1 H), 2.10-2.20 (m, 1 H), 2.67—2.78 (m, 1 H), 2.80-2.90 (m, 1 H), 3.10-3.20 (m, 1 H) , 3.25 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 3.5 0-3.60 (m, 1 H), 3.89 (d, J = 13.1 Hz, 1 Η),· 4,28—4.20 (m, 2 H)， 7.00—7.05 (tn, 1 H)， 7.12-7.29 (m, 4 H), 7.51 (t， J = 7.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 7.8 H z， 1 H), 7.99 (d， J = 7.8 Hz, 1 H), 8.10—8.27 (m, 2 H)
[実施例 935] 化合物番号 340 ： 68 %； 1 H NMR (CDC 13) δ 1.5 5-1.73 (m， 4 H) , 1.86—1.97 (m， 1 H), 2.12-2.21 (m, 1 H), 2.67-2.76 (m, 1 H) , 2.86-2.93 (m, 1 H), 3.14-3.21 (m, 1 H), 3.27 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 3.52—3 .59 (m, 1 H), 3.89 (d， J = 13.1 Hz, 1 H), 4.09—4.21 (m, 2 H)， 7.00—7.07 (m,
1 H), 7.12-7.30 (m, 4 H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.10—8.25 (m, 2 H)
[参考例 9 ] 3 - (アミノメチル） 一 ] — (4—クロ口ベンジル） ピロリジンの 合成
4—力ノレボキシ一 1— (4—クロ口ベンジル） ピロリジン一 2—オン （5. 05 g、 2 Ommo 1 ) 、 EDC I (2. 85 g、 22mm o 1 ) 、 HOB t (2. 9 7 g、 22mmo 1 ) 、 およびジクロロメタン （ 10 OmL) の混合物に 0. 5M アンモニアのジォキサン溶液 （60mL、 3 Ommo 1 ) を加えた。 この反応混 合物を室温で 1 5時間攪拌し、 2M HC 1 (3回） と 2M NaOH水溶液 （1 0 OmLX 4) で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過、 濃縮す ることにより、 4一力ルバモイル一 1一 （4—クロ口ベンジル） ピロリジン一 2— オン （1. 49 g) を無色の固体として得た。
4—力ルバモイノレ一 1— (4—クロ口ベンジル） ピロリジン一 2—オン （1. 4 9 g) の THF ( 1 5mL) 溶液に 1. OM B H3の T H F溶液 （ 25 m L) を加 えた。 この反応混合物を室温で 1 5時間攪拌した。 室温まで冷却後、 溶媒を減圧下 に除去した。 水 （30mL) と濃塩酸 （10mL) を加え、 混合物を 100°Cで 2 時間、 室温で 1時間攪拌した。 2 M N a O H水溶液 （ 100 m L ) を加え、 酢酸 ェチル （50mLX 3) で抽出した。 有機層を合わせて、 K2C03で乾燥、 濾過、 濃縮した。 カラムクロマトグラフィー （S i 02、 1 5%メタノール一 5%トリェチ ルァミン ジクロロメタン） で精製することにより、 3— (アミノメチル） 一 1一 (4—クロ口ベンジル） ピロリジン （860mg、 1 9%) を無色油状物として得 た。
[参考例 10 ] 1 - (4—クロ口ベンジル） 一 3— [ (グリシルァミノ） メチル ] ピロリジンの合成
3 - (アミノメチノレ） 一 1— (4—クロ口ベンジル） ピロリジン （860mg、 3. 8mmo 1 ) 、 トリエチノレアミン （5. 7mmo 1 ) 、 N— t e r t—ブトキ シカルボニルグリシン （704mg) 、 EDC I (594mg) 、 HOB t (67 3mg) 、 およびジクロロメタン （20mL) の混合物を室温で 1 5時間攪拌した 。 ジクロロメタン （50mL) を加え、 溶液を 2M NaOH水溶液 （50mLX 2) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過、 濃縮することにより、 3— [ [ N— (t e r t—ブトキシカルボニル） グリシル] アミノメチル] — 1— (4—ク ロロベンジル） ピロリジン （1. 31 g、 90%) を得た。
3 - [ [N- ( t e r t—ブトキシカルボニル） グリシル] アミノメチル] - 1 一 （4—クロロベンジル） ピロリジン （804mg、 2. 1 1 mm o 1 ) のメタノ ール （10mL) 溶液に 4M HC 1のジォキサン溶液 （5mL) を加えた。 室温 で 3. 5時間攪拌した後、 濃縮し、 1M NaOH水溶液 （20mL) を加えた。 ジクロロメタン （20mLX 3) で抽出し、 抽出物を合わせて、 硫酸ナトリウムで 乾燥、 濃縮することにより、 1— (4一クロ口ベンジル） 一 3— [ (グリシルアミ ノ） メチル] ピロリジン （599mg、 100%) を得た。 純度を RPLCZMS にて求めた （100%) 。 E S IZMS m/e 282. 2 (M+ + H、 C14H2 0C 1 30) [実施例 9 36] 3 - [ [N- [3—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル ] アミノメチル] ー 1一 （4一クロ口ベンジル） ピロリジン （化合物番号 1 46 3 ) の合成
3— (トリフルォロメチル） ベンゾイノレクロリ ド （0. 0 58mmo 1 ) のジク ロロメタン （0. 2m L) 溶液を、 1一 （4—クロ口ベンジル） 一 3— [ (グリシ ノレアミノ） メチル] ピロリジン （0. 05 Ommo 1 ) のクロロホノレム （0. 2 m L) 溶液とピペリジノメチルポリスチレン （60mg) のジクロロメタン （l mL ) 溶液の混合物に加えた。 この反応混合物を室温で 2. 5時間攪拌した後、 メタノ ール （0. 30mL) を加え、 この反応混合物を V a r i a nTM S CXカラムに負 荷し、 メタノール （1 5mL) で洗浄した。 生成物を、 2M NH3のメタノール （ 5mL) 溶液を用いて溶出し、 濃縮することにより、 （3— [ [N— [3—トリフ ノレオロメチルベンゾィル） グリ シノレ] アミノメチノレ] — 1— (4一クロ口べンジノレ ) ピロリジン （化合物番号 1 46 3) を得た （22. 4m g、 9 9 %) 。 純度を R P LCノ MSにて求めた （9 7%) 。 E S I /MS m/ e 454. 2 (M+ + H 、 C22H23"C 1 F3N302) '
[実施例 9 3 7— 944]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用レ、て実施例 9 36の方法に従って合成した。 E S I /MSデータ、 収量、 および収率を表 20に まとめた。 表 20
Figure imgf000289_0001
[実施例 945] 3— [_[N— (2—アミノー 4， 5—ジフルォ口べンゾィノレ） グリシル] アミノメチル] 一 1— (4—クロ口ベンジル） ピロリジン （化合物番号 1 506) の合成
1一 （4—クロ口ベンジル） 一 3— [ (グリ シノレアミノ） メチル] ピロリジン （ 0. 05 Omm o 1 ) のクロロホノレム （1. 35mL) と t e r t—ブタノ一ノレ （ 0. 05mL) の溶液に、 2—ァミノ— 4， 5—ジフルォロ安息香酸 （ 0. 060 mmo 1 ) 、 ジイソプロピルカルボジイミ ド （0. 060mmo 1 ) および HOB t (0. 06 Ommo 1 ) を加えた。 この反応混合物を室温で 1 9時間攪拌した後 、 V a r i a n™ S CXカラムに負荷し、 メタノール/クロロホノレム = 1 : 1 (1 OmL) とメタノール （10mL) で洗浄した。 生成物を、 2M NH3のメタノー ル （5mL) 溶液を用いて溶出し、 濃縮することにより、 3— [ [N- [2—アミ ノ一4， 5—ジフルォ口べンゾィル） グリシノレ] アミノメチル] — 1— (4—クロ 口ベンジル） ピロリジン （化合物番号 1 506) を得た （22. Omg、 定量的） 。 純度を RPLCZMSにて求めた （92%) 。 ES I/MS m/ e 437 ( M+ + H、 C21H23C 1 F2N402)
[実施例 946— 9 S 2 ] ' 本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 9 45の方法に従って合成した。 ES I/MSデータ、 収量、 および収率を表 2 1に まとめた。 表 21
Figure imgf000290_0001
[参考例 1 1 ] 1一 （4一クロ口ベンジル） 二ペコチン酸の合成
4—クロ口べンジノレクロリ ド （6. 42 g、 39. 9 mmo 1 ) と ' P r 2NE (7. 74 g、 40. Ommo 1 ) を、 二ペコチン酸ェチノレ （6. 29 g、 40. Ommo 1 ) のァセトニトリル （1 5mL) 溶液に加えた。 この反応混合物を 70 °Cで 1. 5時間攪伴した後、 溶媒を減圧下に除去した。 残査に飽和 NaHC 03水溶 液 （50mL) を加え、 酢酸ェチル （l O OmL) で抽出した。 有機層を飽和 N a HC03水溶液で洗浄し、 Na 2S〇4で乾燥した。 溶媒を減圧下に除去することによ り、 1— (4—クロ口ベンジル） 二ペコチン酸ェチルを赤黄色の油状物として得た (1 1. O g、 97. 8%) 。 このものは精製することなく使用した。 純度を RP LCZMSにて求めた （97%) 。 ES IZMS m/e 382. 2 (M+ + H、 Ca 5H21C 1 02)
L i OH (1. 66 g) の H20 (25mL) 溶液を、 1— (4—クロ口べンジル ) 二ペコチン酸ェチルの THF (6 OmL) 溶液に加えた。 この反応混合物を室温 で 1. 5時間攪拌した。 溶媒を減圧下に除去しアモルファス状固体を得た。 カラム クロマトグラフィー （S i 02、 50%メタノール一ジクロロメタン） にて精製し、 1— (4—クロ口ベンジル） 二ペコチン酸 （9. 75 g、 98. 2%) を黄白色ァ モルファス状固体として得た。 純度を RPLCZMSにて求めた （> 95%) 。 E S I /MS m/e 254. ' 0 (M+ + H、 C13H17C 1 N02)
[参考例 1 2 ] 1 - (4—クロ口ベンジル） 一 3— [ ( t e r t—ブトキシカル ボニル） ァミノ] ピぺリジンの合成
1 - (4一クロ口ベンジル） 二ペコチン酸 （7. 06 g、 27. 8mmo 1 ) の 1 BuOH (50 OmL) 溶液に、 トリェチルァミン （3. 38 g) と活性化した 3 モレキュラーシーブ （30 g) を加えた。 ジフエ二ルホスホリルアジド （8. 58 g) を加え、 この反応混合物を還流下、 18時間攪拌した。 冷却し、 溶媒を減圧下 に除去した後、 残査を酢酸ェチル （50 OmL) に溶解し、 有機層を飽和 NaHC ◦ 3水溶液 （100mLX 2) と食塩水 （5 OmL) で洗浄、 乾燥 （Na 2S04) 、 減圧下に濃縮した。 クロマトグラフィー （S i〇2、 25%酢酸ェチルーへキサン） により精製し、 1— (4—クロ口ベンジル） 一 3— [ ( t e r t—ブトキシカルボ ニル） ァミノ] ピぺリジン （'2. 95 g、 32. 6%) を白色結晶質固体として得 た。 NMR (CDC 13、 300MHz) 0 1.4-1.75 (br, 4 Η), 2.2—2.7 ( br, 4 Η), 3.5 (br, 2 Η), 3.8 (br, 4 Η), 7.3 (br, 4 Η) ；純度を RPLC/MS にて求めた （〉 99%) 。 E S 1 /MS m/e 269. 2 (M+ + H— 56、 C ! 7H26C 1 N202)
[参考例 1 3] 3—アミノー (4—クロ口ベンジル） ピぺリジンの合成 1— (4—クロ口ベンジル） 一 3— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ ] ピぺリジン （2. 5 5 g、 7. 8 5mmo 1 ) のメタノール （2 5mL) 溶液に 、 1M HC 1 -E t 20 (5 OmL) を加えた。 この反応混合物を 2 5 °Cで 1 5時 間攪拌した。 溶媒を減圧下に除去し、 3—ァミノ一 1— (4—クロ口ベンジル） ピ ペリジン ·二塩酸塩をアモルファス状固体として得た （2. 49 g、 定量的） 。 純 度を RP LCZMSにて求めた （> 9 5%) 。 E S I /MS / e 2 2 5. 2 (M+ + H、 C12H18C 1 N2)
[実施例 9 5 3] 1 - (4一クロ口ベンジル） 一 3— [ [N- (3—メチルベン ゾィル） ダリシル] ァミノ] ピぺリジン （化合物番号 3 55) の合成
N- (3—メチルベンゾィル） グリシン （1 0. 6mg、 0. 0 5 5mmo 1 ) 、 EDC I (1 0. 5mg) および 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 （7 • 4 g) を、 1— (4—クロ口ベンジル） 一 3 _アミノビペリジン '二塩酸塩 (1 4. 9mg、 0. 0 5 Ommo 1 ) と トリエチノレアミン （1 5. 2mg) のクロ 口ホルム （2. 5 mL) 溶液に加えた。 この反応混合物を 2 5 °Cで 1 6時間攪拌し 、 2 N Na OH水溶液 （2mL x 2) と食塩水 （l mL) で洗浄した。 PTF E膜による濾過後、 溶媒を減圧下に除去し、 1— (4一クロ口ベンジル） — 3— [
[N— （3—メチルベンゾィル） グリシル] ァミノ] ピぺリジン （化合物番号 3 5 5) を得た （1 7. 4mg、 8 7%) 。 純度を R P L C/M Sにて求めた （9 7% ) 。 E S I ZMS m/e 400. 0 (M+ + H、 C22H26C 1 302)
[実施例 9 54— 98 2]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 9 5 3の方法に従って合成した。 E S I ZMSデータ、 収量、 および収率を表 2 2に まとめた。 また、 化合物番号 3 5 8は下記の1 H NMRを示した。 表 22 実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m/e 収量 （mg) 収率 （¾)
954 354 C21 H24 CI 3 02 386 16.1 83
955 356 C20 H23 CI N4 02 387 19.4 100
956 357 C22 H26 CI 3 02 400 84
957 359 C22 H26 CI N3 02 400 8.9 17
958 360 C22 H25 CI N4 04 445 定量的 29
Figure imgf000293_0001
[実施例 982] 化合物番号 358 88 % 1 H NMR (CDC 13) δ 1.5 3-1.75 (m, 4 H) , 2.12-2.20 (m 1 Η) , 2.37—2.50 (m, 2 Η 2.53-2.61 (m, 1 Η) 3.38-3.50 (m, 2 Η), 2.53—2.61 (m, 1 Η) , 3.38—3.50 (m 2 Η) , 4.06—4.20 (m
3 Η), 7.10-7.13 (m, 1 Η), 7.18—7.30 (m, 4 Η) , 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 Η) , 7 .79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 8.11 (s, 1 H)
[参考例 14] 1——ベンジルー 4— [ [N- ( t e r t—ブトキシカルボニル） グリシル] ァミノ] ピペリジンの合成
4—ァミノ一 1—ペンジノレビペリジン （3. 80 g 20mmo l ) のジクロ口 メタン （40mL) 溶液に、 N— ( t e r t—ブトキシカルボニル） グリシン （3 . 48 g 2 Ommo 1 ) EDC I (4. 02 g 2 1 mm o 1 ) 、 および HO B t (2. 83 g 2 lmmo 1 ) を加えた。 この反応混合物を室温で 1 2時間攪 拌した後、 2M N a OH溶液を加えた。 有機層を分離し、 水層をジクロロメタン で抽出した （20mLX 2) 。 有機層を合わせて水 （20mL) および食塩水 （2 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過、 濃縮した。 カラムクロマト グラフィー （S i 02、 酢酸ェチル Zメタノール Zトリエチルァミン =85 : 1 2 : 3) で精製することにより、 1一ベンジル一 4— [N- (t e r t—プトキシカル ボニル） グリシル] アミノビペリジンを得た （ 6. 59 g、 95%) 。
[参考例 1 5 ] 1—ベンジル一 4— (グリシノレアミノ） ピぺリジンの合成
1—ベンジル— 4— [N- (t e r t—プトキシカルボニル） グリシル] ァミノ ピぺリジン （6. 59 g) のメタノール （8 OmL) 溶液に、 4M HC 1のジォ キサン溶液を加えた。 この溶液を室温で 2時間攪拌した。 濃縮後、 2M Na OH 水溶液 （2 OmL) を加え、 ジクロロメタン （4 OmL) で抽出し、 抽出物を合わ せて無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 カラムクロマトグラフィー （S i〇2、 酢酸ェチル メタノールノトリエチルァミン =85 : 1 2 : 3) で精製することに よ-り 1—ベンジル一 4一 （グリシルァミノ） ピぺリジン （3. 91 g、 83%) を 得た： 1 H NMR (CDC 1 3、 40 OMH z ) δ 1.47-1.59 (m, 2 H) , 1.59 (b r, 2 H), 1.76-1.96 (m, 2 H)， 2.10—2.19 (m, 2 H)， 2.75-2.87 (m, 2 H) , 3.29 ( s, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 3.65—3.89 (m, 1 H), 7.15—7.23 (m, 1 H), 7.23-7.33 ( m， 5 H)
その他の 4—ァシルァミノ— 1—ベンジルピペリジンを、 それぞれ対応する原料 および反応剤を用いて参考例 14と 1 5の方法に従って合成した。
4— (]3—ァラニルァミノ） 一 1—ベンジルピペリジン： 2. 46 g、 5 1% ( 2工程） 。
1—ベンジル一 4— ( (S) —ロイシルァミノ） ピぺリジン： 1. 78 g、 74 % (2工程） 。
1一ベンジル一 4一 （ （R) —ロイシルァミノ） ピぺリジン： 1 · 48 g、 6 1 % (2工程） 。
[実施例 983] 4— (N—ベンゾィルグリシル） ァミノ一 1—ベンジルピペリ ジン （化合物番号 386) の合成
塩化べンゾィノレ （0. 060mmo l ) のクロ口ホルム （0. 4mL) 溶液を、 1—ベンジノレ一 4— (グリシルァミノ） ピぺリジン （0. 050mmo l ) と トリ ェチルァミン （0. O 70mmo l ) のクロ口ホルム （1. OmL) 溶液に加えた 。 この反応混合物を室温で 1 2時間振とうした後、 （アミノメチル） ポリスチレン 樹脂 （1. 04mmo 1 g, 50mg、 50 mm o 1 ) を加え、 室温で 1 2時間 振とうした。 反応混合物を濾過し、 樹脂をジクロロメタン （0. 5mL) で洗浄し た。 濾液と洗液を合わせて、 ジクロロメタン （4mL) を加え、 溶液を 2M a OH水溶液 （0. 5mL) で洗浄し、 4— (N—べンゾィルグリシル） ァミノ— 1 一ベンジルピペリジン （化合物番号 386) を得た （1 1. 3mg、 64%) 。 純 度を RPLCZMSにて求めた （94%) 。 ES IZMS m/ e 352. 0 ( M+ + H、 C21H25N302)
[実施例 984— 1034]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて、 実施例 983の方法に従って合成した。 ES I/MSデータ、 収量、 および収率を表 23 にまとめた。 表 23
Figure imgf000295_0001
1003 404 C23 H26 F3 N3 03 450.0 17.8 フ 9
1004 405 C22 H26 Br N3 02 444.0 17.9 81
1005 406 C22 H26 CI N3 02 400.0 78
1006 407 C22 H26 Br N3 02 444.0 17.8 80
1007 408 C22 H25 F2 N3 02 402.0 78
1008 409 C22 H25 C12 N3 02 434.0 17.6 81
1009 410 C25 H33 N3 02 408.0 79
1010 411 C29 H35 N3 02 458.5 18.8 82
1011 412 C25 H32 N4 04 453.0 19.4 86
1012 413 C27 H35 N3 04 466.0 85
1013 414 C26 H32 F3 N3 02 476.0 20.2 85
1014 415 C26 H31 F4 N3 02 494.0 83
1015 416 C26 H32 F3 N3 03 492.0 79
1016 417 · C25 H32 Br N3 02 486.0 79
1017 418 C25 H32 CI N3 02 442.0 17.7 80
1018 419 C25 H32 Br N3 02 486.0 83
1019 420 C25 H31 F2 N3 02 444.0 84
1020 421 C25 H31 C12 N3 02 476.0 81
1021 422 C25 H33 N3 02 408.0 14.4 71
1022 423 C29 H35 N3 02 458.0 o o
72 n *
1023 424 C25 H32 N4 04 453.0 18.1 80
1024 425 C27 H35 N3 04 466.0 16.4 70
1025 426 C26 H32 F3 N3 02 476.0 73
1026 427 C26 H31 F4 N3 02 494.0 76
1027 428 C26 H32 F3 N3 03 492.0 18.4 75
1028 429 C25 H32 Br N3 02 486.0 17.9 74
1029 430 C25 H32 CI 3 02 442.0 15.7 71
1030 431 C25 H32 Br N3 02 486.0 73
1031 432 C25 H31 F2 N3 02 444.0 16.6 75
1032 433 C25 H31 C12 N3 02 476.0 18.7 78
1033 1016 C22 H23 CI F3 N3 02 454 53
1034 1017 C21 H24 CI 3 02 386 定量的
*トリフルォロ酢酸塩の収率。
[参考例 1 6 ] 3—力ルバモイル一 1一 （4—クロ口ベンジル） ピぺリジンの合 二ペコタミ ド （6. 40 g 5 Ommo 1 ) のァセトニトリノレ （1 50 mL) と エタノール （2 OmL) 溶液に、 トリェチルァミン （7. OmL、 5 Ommo 1 ) と 4—クロ口べンジノレクロリ ド （8. 05 g、 5 Ommo 1 ) を加えた。 この反応 混合物を 50 °Cで 1 6時間攪拌した。 室温に冷却後、 飽和 N a H C O 3水溶液 （ 50 mL) と水 （1 50mL) を加え、 酢酸ェチル （1 5 OmL X 3) で抽出し、 抽出 液を食塩水で洗浄した。 Na 2S04で乾燥し、 濃縮して淡赤の固体を得た。 この粗 製固体をエーテル （10 OmL) で洗浄し、 3—力ルバモイル— 1一 （4—クロ口 ベンジル） ピぺリジンを得た （6. 98 g、 54%)
[参考例 1 7 ] 3— （アミノメチル） 一 1— (4—クロ口ベンジル） ピぺリジン の合成
3—力ルバモイル一 1— (4一クロ口ベンジル） ピぺリジン （3. 80 g、 1 5 mmo 1 ) を THF (3 OmL) に溶解し、 1M BH3— THF (9. 4mL) を 加え、 70°Cで 1 5時間攪拌した。 0°Cに冷却後、 2M塩酸 （5 OmL) を加え、 室温でさらに 3時間攪拌し、 4M N a OH水溶液にてアルカリ性とし、 酢酸ェチ ノレ （100mLX 3) で抽出した。 抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、 無水 Na 2S 04で乾燥、 濾過、 濃縮した。 カラムクロマトグラフィー （S i 02、 酢酸ェチル エタノール/トリェチルァミン =80 : 1 5 : 5) で精製することにより 3— （ァ ミノメチル） 一 1— (4—クロ口ベンジル） ピぺリジン （2. 05 g、 55%) を 得た： 1 H NMR (CDC 13、 400MHz) 5 1.00-1.09 (m, 1 H) , 1.50—1. 87 (tn, 7 Η)， 1.97—2.06 (m, 1 Η) , 2.65-2.77 (m, 2 Η), 3.16—3.26 (m, 2 Η), 3. 32 (s, 2 Η), 3.40 (d, J = 13.3 Hz, 1 Η), 3.49 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 7.22— 7.33 (m, 5 H)
[実施例 1035] 3 - [ (N—ベンゾィルグリシル） ァミノ] メチル一 1— ( 4一クロ口ベンジル） ピぺリジン （化合物番号 434) の合成
塩化べンゾィノレ （0. 060mmo l ) のクロ口ホルム （0. 4mL) 溶液を、 3 - [ (グリシルァミノ） メチル] — 1— (4—クロ口ベンジル） ピぺリジン （0 . 05 Ommo 1 ) と トリエチルアミン （0. 070τητηο 1 ) のクロロホノレム （ 1. OmL) 溶液に加えた。 この反応混合物を室温で 2. 5時間振とうした後、 （ アミノメチル） ポリスチレン樹脂 （1. 04mmo l /g、 50mg、 5 Ommo 1 ) を加え、 室温で 1 2時間振とうした。 濾過し、 樹脂をジクロロメタン （0. 5 mL) で洗浄した。 濾液と洗液を合わせ、 ジクロロメタン （4mL) を加えて、 2 M NaOH水溶液 （0. 5mL) で洗浄、 濃縮することにより、 3— [ (N—ベ ンゾィルグリシル） ァミノ] メチル一 1— (4—クロ口ベンジル） ピぺリジン （ィ匕 合物番号 434) を得た （14. 7mg、 74%) 。 純度を R P L C/M Sにて求 めた （91 %) 。 E S I ZMS m/e 400 (M+ + H C22H26C 1 N302 )
[実施例 1036— 1058]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて、 実施例 1035の方法に従って合成した。 ES I/MSデ一タ、 収量、 および収率を表 2 4にまとめた。 表 24 実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m/e 収量 （mg) 収率 （¾)
1036 435 C26 H28 CI N3 02 450 71
1037 436 C22 H25 CI N4 04 445 18.9 85
1038 437 C24 H28 CI N3 04 458 18.2 79
1039 438 C23 H25 CI F.3 N3 02 468 19.0 81
1040 439 C23 H24 CI F4 N3 02 486 20.2 83
1041 440 C23 H25 CI F3 N3 03 484 18.9 o 78
1042 441 C22 H25 Br CI N3 02 478 19.2 80
1043 442 C22 H25 C12 N3 02 434 17.3 80
1044 443 C22 H25 Br CI N3 02 4フ 8 18.8 79
1045 444 C22 H24 Cl F2 N3 02 436 16.7 77
1046 445 C22 H24 C13 N3 02 468 17.9 76
1047 446 C23 H28 Cl N3 02 414 14.6 71
1048 447 C27 H30 Cl N3 02 464 17.0 73
1049 448 C23 H27 Cl 4 04 459 85
1050 449 C25 H30 Cl N3 04 472 17.1 72
1051 450 C24 H27 Cl F3 N3 02 482 19.4 81
1052 451 C24 H26 Cl F4 N3 02 500 18.2 73
1053 452 C24 H27 Cl F3 N3 03 498 18.8 76
1054 .....453 C23 H27 Br Cl N3 02 492 19.4 79
1055 . 454 . C23 H27 C12 N3 02 448 74
1056 455 C23 H27 Br Cl N3 02 492 78
1057 456 C23 H26 Cl F2 N3 02 450 17.1 76
1058 457 C23 H26 C13 N3 02 482 16.9 70 [参考例 l 8 ] 4— (アミノメチル） 一 1— (4一クロ口ベンジル） ピぺリジン の合成
4— (アミノメチル） ピペリジン （7. 00 g、 61. 3mmo 1 ) のァセトニ ト リ ノレ （l O OmL) 溶液に、 K2C03 (3. 02 g) と 4—クロ口べンジルクロ . リ ド （3. 52 g、 2 1. 8mmo 1 ) を順に加えた。 この反応混合物を 60。じで 1 6時間攪拌した後、 25 °Cに冷却し、 濃縮した。 残査をジクロロメタン （75m L) と水 （50mL) の間に分画し、 水 （50mLX 2) と食塩水 （50mLX l ) で洗浄した。 有機層を乾燥 （Mg SOj 、 濃縮後、 クロマトグラフィー （S i O 2、 4%H20- ' P r OH) により精製し、 4— (アミノメチル） 一 1— (4—クロ 口ベンジル） ピぺリジン （3. 58 g、 69%) を得た。
[実施例 1059] 4 - [ (N—べンゾィルグリシル） ァミノ] メチル一 1— ( 4一クロ口ベンジル） ピぺリジン （化合物番号 458) の合成
4 - (アミノメチル） 一 1— (4—クロ口ベンジル） ピぺリジン （50mg、 0 . 2 lmmo 1 ) のジクロロメタン （lmL) 溶液に、 馬尿酸 （38mg、 0. 2 1 mm o 1 ) 、 EDC I (48mg、 0. 24mmo 1 ) 、 HOB t (31mg、 0. 23mm o 1 ) 、 およびトリエチルアミン （38 μ L、 0. 27mm o 1 ) を 加えた。 この反応混合物を 25 °Cで 16時間振とうした後、 lmLのジクロ口メタ ンで希釈し、 2M NaOH水溶液 （0. 75mLX 2) で洗浄し、 乾燥 （M g S OJ し、 濃縮した。 クロマトグラフィー （S i〇2、 6— 8%メタノール Zジクロ ロメタン） で精製することにより 4— [ (N—ベンゾィルグリシル） ァミノ] メチ ノレ一 1一 （4—クロ口ベンジル） ピぺリジン （化合物番号 458) を得た。 これを TF Aにて処理し、 TFA塩を得た （105mg、 97%) 。 純度を RPLC/M Sにて求めた （85%) 。 E S lZMS m/e 400 (M+ + H、 C22H26C 1 N302)
[実施例 1060— 1086]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 1 059の方法に従って合成した。 ES IZMSデータ、 収量、 および収率を表 25 にまとめた。 表 25 実施例 ィ匕合物番号 分子式 ESI/MS rn e 収量 （mg> 収率 （s>
1060 459 C23 H28 CI N3 02 414 86* 78
1061 460 C23 H28 Cl N3 02 414 55 定量的
1062 461 C23 H25 Cl F3 N3 02 468 65 定量的
1063 462 C23 H28 Cl N3 02 414 61 定量的
1064 463 C23 H28 Cl N3 02 414 54 定量的
1065 464 C25 H32 Cl N3 05 490 56 定量的
1066 465 C21 H 25 Cl N4 02 401 38 96
1067 466 C22 H25 Cl N4 04 445 15 34
1068 557 C23 H28 Cl N3 02 414 58* 66
1069 558 C23 H 28 Cl N3 02 414 55 定量的
1070 618 C25 H32 Cl 3 02 442 58 定量的
1071 686 C26 H34 Cl N3 02 456 62 定量的
1072 749 C34 H37 Cl N4 02 569 7.2* 18
1073 750 C24 H30 Cl N3 03 444 4.7* 14
1074 840 C24 H29 Cl N2 02 413 52* 58
1075 841 C23 H27 Cl N2 02 399 52 定量的
1076 842 C23 H26 C12 N2 02 433 55 定量的
1077 843 C25 H31 Cl 2 02 427 58 定量的
1078 844 C24 H29 Cl N2 02 413 56 定量的
1079 845 C24 H29 Cl N2 04 S 477 62 定量的
1080 846 C29 H31 Cl N2 03 491 43 88
1081 84フ C24 H28 Cl F N2 03 447 54 定量的
1082 848 C25 H31 Cl N2 -02 427 47 定量的
1083 849 C25 H31 Cl N2 04 459 55 定量的
1084 850 C22 H27 Cl N2 03 S 435 46 定量的
1085 873 C20 H28 Cl N3 02 378 . 44.8 定量的
1086 874 C23 H2 C12 N3 03 464 51 定量的
[参考例 1 9 ] 1 - (4—クロ口ベンジル） 一4— [N- (3, 3—ジフエ二ル プロピル） アミノメチル] ピぺリジンの合成
4 - (アミノメチル） 一 1— (4—クロ口ベンジル） ピぺリジン （1 20mg) を、 Na I (2. 6当量） の存在下、 ァセトニトリル中、 70°Cで 1 6時間、 3， 3—ジフエニルプロピルメタンスルホネート （1. 0当量） と反応させた。 常法処 理の後、 カラムクロマトグラフィー （S i 02) で精製することにより、 1— (4一 クロ口べンジノレ） 一4— [N- (3, 3—ジフエニルプロピル） アミノメチル] ピ ペリジン （1 1 8mg、 54%) を得た。 純度は、 RPLC/MSで求めた （98 %) 。
[参考例 20] 1 - (4一クロ口ベンジル） -4 - [N- (2, 2 -ジフエニル ェチル） アミノメチル] ピぺリジンの合成 · ' 4- (アミノメチル） 一 1一 （4—クロ口ベンジル） ピぺリジン （1 20mg) をメタノール中、 2, 2—ジフエニルァセトアルデヒ ド （0. 66当量） とポリマ 一担持水素ホウ素を用いて 25°Cで 16時間還元的ァミノ化反応を行い、 次いで常 法処理とカラムクロマトグラフィー （S i〇2) により、 1— (4—クロ口べンジル ) —4— [N- (2, 2—ジフエニルェチル） アミノメチル] ピぺリジン （70m g、 49%) を得た。 純度は、 RPLCZMSで求めた （98%) 。
[実施例 1087] 4 - [N— （N—べンゾィルグリシル） — N— (2, 2—ジ フェニルェチル） 了ミノメチル] — 1— (4—クロ口ベンジル） ピぺリジン （化合 物番号 524) の合成
1— (4一クロ口ベンジル） _4一 [N- (2， 2—ジフエニルェチル） ァミノ メチル） ピぺリジン （0. 084mmo l ) のジクロロメタン溶液に、 馬尿酸 （1 . 1当量） 、 HBTU (1. 1当量） 、 HOB t (1. 1当量） を加えた。 この反 応混合物を 40°Cで 24時間攪拌した。 常法処理と分取 TLC (S i 02) により、 4 - [N- (N—ベンゾィノレグリシノレ） -N- (2， 2—ジフエニノレエチノレ） アミ ノメチル] — 1— (4—クロ口ベンジル） ピぺリジン （化合物番号 524) を得た (8. 5mg、 1 7%) 。 純度を R P L C/M Sにて求めた （98%) 。 ES I/ MS m/e 580 (M+ + H；、 C 36 H 38 C 1 N 3〇 2)
[実施例 1088— 1090]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 1 087の方法に従って合成した。 ES IZMSデータ、 収量、 および収率を表 26 にまとめた。 表 26
実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m/e 収量 （mg) 収率 （¾)
1088 521 C38 H39 Cl F3 N3 02 662 5.5 10
1089 522 C37 H37 Cl F3 N3 02 648 8.6 16
1090 523 C37 H40 Cl N3 02 594 4.8 10 [参考例 21 ] 1 - (4一クロ口ベンジル） 一 4一 [ (バリルァミノ） メチル] ピぺリジンの合成
4 - (アミノメチル） 一 1— (4—クロ口ベンジル） ピぺリジン （1. 0 g、 4 . 2mmo 1 ) のジクロロメタン （2 lmL) 溶液に、 トリェチルァミン （0. 7 6mL、 5. 44 mm o 1 ) 、 d 1 -N- (t e r t—ブトキシカルボニル） ノくリ ン （1. 09 g、 5. 03 mm o 1 ) 、 EDC I ( 883 m g 4. 6 1 mm o 1 ) 、 および HOB t (623mg、 4. 6 1mmo l ) を加えた。 この反応混合物 を 25°Cで 16時間攪拌した後、 ジクロロメタン （20mL) で希釈し、 2 M N aOH溶液 (2 OmL X 2) と食塩水 （20mLX l) で洗浄し、 乾燥 （Mg S04 ) し、 濃縮した。 クロマトグラフィー （S i 02、 3%メタノール ジクロロメタン ) で精製することにより、 1— (4—クロ口ベンジル） 一4一 [ [ (N-B o c - バリル） ァミノ] メチル] ピぺリジン （1. l g、 60%) を淡琥珀色油状物とし て得た。 ES IZMS m/e 438 (M+ + H)
1一 （4—クロ口ベンジル） - 4 - [ [ (N— B o c—バリノレ） ァミノ] メチル ] ピペリジン （ 1. 1 g、 2. 51 mm o l ) を 3M HC 1—メタノール溶液 C 25mL) に溶解し、 25°Cで 1時間攪拌した。 この反応混合物を濃縮し、 得られ た塩を lB uOHZHzO 3 ： 1 (25mL) に溶解した。 陰イオン （OH— ) 交換 樹脂を、 溶液がやや塩基性となるまで加えた。 濾過、 濃縮することにより、 1— (
4—クロ口ベンジル） 一 4— [ (バリルァミノ） メチル] ピぺリジン （8 1 9mg 、 97%) を得た。 この化合物はこれ以上の精製を必要としなかった。 ES I/M
5 m/e 338. 1 (M+ + H、 C18H28C 1 N30)
さらに、 その他の 4— [ (ァシルァミノ） メチル] — 1— (4—クロ口べンジル ) ピぺリジンを、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて参考例 2 1の方法に 従って合成した。
1— (4—クロ口ベンジル） 一 4— [ (グリシノレアミノ） メチル] ピぺリジン： 0. 830 g、 67% ( 2工程） 、 E S I /M S 269 (M+ + H)
1 - (4—クロ口ベンジル） 一 4一 [ (セリルァミノ） メチル] ピぺリジン： 0 . 286 g、 20 % (2工程） 、 E S I /M S 326 (M+ + H)
4 - [ (ァラニルァミノ） メチル] 一 1— (4—クロ口ベンジル） ピぺリジン： 1. 20 g、 65% (2工程） 、 E S IZMS 3 10 (M+ + H)
1— (4一クロ口ベンジル） 一 4一 [ (プロリルァミノ） メチル] ピぺリジン： 1. 48 g、 86% (2工程） 、 ES IZMS 336 (M+ + H)
1 - (4一クロ口ベンジル） 一 4— [ (グルタミニルァミノ） メチル] ピベリジ ン： 0. 830 g、 27% (2工程） 、 E S I /MS 367 (M+ + H)
1— (4—クロ口ベンジル） 一4— [ ( (2—メチルァラニル） ァミノ） メチル ] ピぺリジン： 2. 24 g、 62% (2工程） 、 E S I /M S 324 (M+ + H) 1— (4—クロ口ベンジル） 一 4一 [ ( (O—メチルセリル） ァミノ） メチル] ピペリジン： 0. 686 g、 38% (2工程） 、 E S I /MS 340 (M+ + H) 1一 （4—クロ口ベンジル） 一 4一 [ ( (1一アミノシクロプロピルカルボ二ノレ ) ァミノ） メチル] ピぺリジン： 2. 03 g、 82% (2工程） 、 E S I /M S 322 (M+ + H)
1— (4一クロ口ベンジル） 一4— [ (ロイシノレアミノ） メチノレ] ピぺリジン： 1. 30 g、 58% (2工程） 、 ES I/MS 352 (M+ + H)
1一 （4—クロ口ベンジル） 一 4一 [ ( (O—ベンジルセリル） ァミノ） メチノレ ] ピペリジン： 1. 34 g、 56 % (2工程） 、 E S I /M S 41 6 (M+ + H) [参考例 22 ] 1 - ( t e r t—ブトキシカルボニル） — 4— [ [N— (9—フ ルォレニルメチルォキシカルボニル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジンの合成 4— (アミノメチル） 一 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン （5 . 72 g) のジクロロメタン （1 5 OmL) 溶液に、 トリェチルァミン （ 3. 5 1 g) 、 N— ( 9—フルォレニルメチルォキシカルボニル） グリシン （7. 93 g、 26. 7mmo 1 ) 、 EDC I (3. 80 g) 、 HOB t (4， 33 g) を加えた 。 この反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 水 （100mLX 3) と食塩水 （ 10 OmL X 2) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 0°Cでァセ トニトリル メタノール （1 5 OmL/1 mL) で再結晶し、 1— ( t e r t—ブ トキシカノレボニノレ） 一4一 [ [N- (9—フルォレニノレメチルォキシカノレボニノレ） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （5. 75 g、 44%) を黄白色の結晶とし て得た。
[参考例 23 ] 4 - [ [N- (9一フルォレニルメチルォキシカルボニル） ダリ シル] アミノメチル] ピぺリジンの合成
1一 （ t e r t—ブトキシカノレボニル） 一 4— [ [N— (9—フルォレニノレメチ ルォキシカルボニル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジンピぺリジン （ 3. 1 7 g、 6. 42mmo 1 ) を、 4M H C 1のジォキサン溶液に加えた。 この溶液を 室温で 5時間攪拌後、 濃縮し、 4一 [ [N- (9—フルォレニルメチルォキシカル ボニル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （3. 85 g) を黄白色の固体とし て得た。 この生成物はこれ以上の精製をせずに用いた。
[参考例 24] 4 - [ [N- (9一フルォレニルメチルォキシカルボ-ル) グリ _ シル] アミノメチル] — 1— (4ーメチルチオベンジル） ピぺリジンの合成
4 - [ [N- (9—フルォレニルメチルォキシカルボニル） グリシル] アミノメ チル] ピぺリジン （1. 00 g、 2. 33mmo 1 ) の 1%酢酸/ DMF (1 5m L) 溶液に、 4—メチルチオべンズアルデヒ ド （1. 24 g) と Na BH (OA c ) a (2. 56 g) を加えた。 この反応混合物を 60°Cで 1時間攪拌し、 室温に冷却 し、 濃縮した。 NaHC03飽和水溶液 （50mL) を加え、 酢酸ェチル （50mL X 2) で抽出した。 抽出物を合わせて、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過、 濃縮し た。 カラムクロマトグラフィー （S i 02、 50%— 10%メタノール一ジクロロメ タン） により 4一 [ [N- (9—フルォレニルメチルォキシカルボニル） グリシル ] アミノメチル] — 1— (4—メチルチオベンジル） ピぺリジン （602mg) を 無色め油状体として得た。 ·
[参考例 25] 1 - (4—ェチルベンジル) — 4— 「 [N— (9—フルォレニノレ メチルォキシカルボニル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジンの合成
4一 [ [N- (9—フルォレニルメチルォキシカルボニル） グリシル] アミノメ チノレ] ピぺリジン （1. 00 g、 2. 33 mm o 1 ) の 2. 5%酢酸/メタノーノレ (8 OmL) 溶液に、 4—ェチルベンズアルデヒ ド （1. 09 g、 8. 1 6mm o 1 ) と Na BH3CN (6. 59 g、 10. 5mmo 1 ) を加えた。 この反応混合物 を 60°Cで 1 3時間攪拌した。 室温に冷却後、 1M Na OH水溶液 （5 OmL) とジクロロメタン （5 OmL) を加えた。 有機層を分離し、 水層をジクロロメタン (5 OmLX 3) で抽出した。 有機層を合わせて食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 濾過、 濃縮した。 カラムクロマトグラフィー （S i〇2、 メタノール/ 酢酸ェチル =2 ： 8) により 1— (4—ェチルベンジル） —4一 [ [N- (9—フ ルォレニノレメチルォキシカルボニル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （74 0 m g、 62%) を得た。
[参考例 26 ] 4— [ (グリシルァミノ） メチル] — 1— (4—メチルチオベン ジル） ピぺリジンの合成
4 - [ [N- (9—フルォレニルメチルォキシカルボニル） グリシノレ， アミノメ チル] — 1— (4ーメチルチオベンジル） ピぺリジン （590mg) とピペリジン (lmL) の DMF (4mL) 溶液を 60 °Cで 2時間攪拌した。 濃縮後、 カラムク 口マトグラフィー （S i 02、 トリェチルァミンノメタノール ジクロロメタン = 1 : 1 : 9) で精製することにより 4— [ (グリシルァミノ） メチル] — 1— (4一 メチルチオベンジル） ピぺリジン （365mg) を白色の固体として得た。 N MR (CDC 13. 270MHz) 5 1.25(dd, J = 12 Hz, 4.1 Hz, 2H), 1.34 (dd , J = 12 Hz, 4.1 Hz, 2H), 1.5l(br-s, 2H) , 1.66 (d, J = 12 Hz, 2H) , 1.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H)， 1.94(t, J = 9.5 Hz, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.80 (d, J = 12 Hz, 2H ), 3.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 7.18-7.29 (m, 4H) , 7.3 5 (br-s, 1H)
さらに、 1— (4—ェチルベンジル） 一 4— [ (ダリシルァミノ） メチル] ピぺ リジンを、 対応する原料および反応剤を用いて参考例 26の方法に従って合成した ： 333 m g、 79%。
[参考例 27 ] 4 - [ (グリシノレアミノ） メチル] — 1一 （4—フルォロベンジ ル） ピぺリジンの合成 ·
4 - [ [N- (9—フルォレニルメチルォキシカルボ^ル） グリシル] アミノメ チノレ] ピぺリジン （1. 50 g、 3. 49mmo 1 ) 、 4—フノレオ口ベンジルブ口 ミ ド （0. 478mL、 3. 84 mm o 1 ) 、 およびトリエチルアミン （1. 47 mL、 10. 5mmo 1 ) のァセトニ ト リノレ （20 OmL) 溶液を室温で 1 3時間 攪拌した。 カラムクロマトグラフィー （S i〇2、 10%メタノール/ジクロロメタ ン） により 4— [ [N- (9一フルォレニルメチルォキシカルボニル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジンとピぺリジンを得た。 さらに、 4— [ [N- (9ーフノレ ォレニルメチルォキシカルボ-ル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジンとピペリ ジン （5mL) の DMF (5mL) 溶液を室温で 1 7時間攪拌した。 濃縮後、 カラ ムクロマトグラフィー （S i 02、 トリェチルァミンノメタノ一ル/ジクロロメタン =0. 5 : 2 : 8) により精製し、 4一 [ (グリシルァミノ） メチル] — 1一 （4 —フルォロベンジル） ピぺリジン （453mg、 46%) を得た。
[参考例 28 ] 4 - [ (グリシルァミノ） メチル] — 1— (4—N—フエ二ルカ ノレバモイノレ） ベンジノレ 1 ピぺリジンの合成.
4 - [ [N- (9—フルォレニルメチルォキシカルボニル） グリシル] アミノメ チル] ピぺリジン （1. 27 g、 2. 96 mm o 1 ) 、 トリェチノレアミン （ 1. 2 5mL、 8. 88 mm o 1 ) 、 K I (50mg、 0. 3 Ommo 1 ) 、 およびァセ トニトリノレ （200m L) の混合物に、 4一 （N—フエ二ルカルバモイル） ベンジ ノレクロリ ド （80 Omg、 3. 26mmo 1 ) のァセトニ ト リ ノレ （100m L) 溶 液を滴下した。 この混合物を室温で 1 9時間攪袢し、 さらに 60 °Cで 5時間攪拌し た。 濃縮後、 カラムクロマトグラフィー （S i 02、 5%メタノーノレ Zジクロロメタ ン一トリェチルアミン メタノール Zジクロロメタン = 2 : 2 : 96) により精製 し、 4— [ (グリシノレアミノ） メチル] — 1— [4一 （N—フエ二ルカルバモイル ) ベンジル] ピぺリジン （340mg、 30%) を得た。
[実施例 1091] 1 - (4一クロ口ベンジル） 一4— [ [N— (3—シァノベ ンゾィル） バリル] アミノメチル] ピぺリジン （化合物番号 61 9) の合成
1一 （4—クロ口ベンジル） 一4— [ (バリルァミノ） メチル] ピぺリジン （2 Omg、 0. 059mm o 1 ) のジクロロメタン （0. 6 OmL) 溶液に、 トリエ チルァミン （0. 01 1mL、 0. 077mmo 1 ) 、 m—シァノ安息香酸 （28 m g、 0. 071 mm o l ) 、 EDC I (1 3mg、 0. 065 mm o 1 )■ 、 およ び、 HOB t (9mg、 0. 065"mm o 1 ) を加えた。 この反応混合物を 25 °C で 16時間攪拌した。 得られた溶液をジクロロメタン （0. 75mL) 希釈し、 2M NaOH水溶液 （0. 75mLX 2) で洗浄し、 PTFE膜で濾過すること によって乾燥した。 濃縮により 1— (4—クロ口ベンジル） 一4— [ [N- (3— シァノベンゾィル） ノくリル] アミノメチル] ピぺリジン （化合物番号 6 1 9) (2 4. 2mg、 88%) を得た。 これはそれ以上の精製を要しなかった。 純度を RP LC/MSにて求めた （85%) 。 ES I/MS m/ e 467 (M+ + H、 C26 H31C 1 N402)
[実施例 1092— 1 543]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて、 実施例 109 1の方法に従って合成した。 ES T /MSデータ、 収量、 および収率を表 2 7にまとめた。 表 27 実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m/e 収量 （mg) 収率 （ ）
1092 467 C22 H25 Br CI N3 02 478 11 46
1093 468 C24 H31 Cl N4 02 443 9 41 1094 469 C23 H28 CI N3 03 430 7 * 27
1095 470 C23 H25 CI N4 02 425 21 定量的
1096 471 C24 H28 CI N3 04 458 7 29
1097 472 C29 H31 N3 03 504 5* 21
1098 473 C24 H28 CI 3 03 442 16 71
1099 474 C23 H25 CI F3 N3 02 468 14 60
1100 475 C25 H32 CI 3 02 442 5 22
1101 476 C22 H25 Cl N4 04 445 4 17
1102 477 C25 H32 Cl N3 03 458 10* 36
1103 478 C21 H27 Cl N4 02 403 9 47
1104 479 C20 H24 Cl N3 03 390 17 87
1105 480 C20 H23 Br Cl N3 03 470 23 定量的
1106 481 C20 H24 Cl N3 02 S 406 7 33
1107 482 C21 H26 Cl N3 02 S 420 9 45
1108 483 C21. H26 Cl N3 02 S 420 8 40
1109 484 C24 H27 Cl N4 02 439 9* 34
1110 485 C24 H2 Cl F6 N3 02 536 13 49
1111 486 C23 H25 Cl N4 02 425 16 74
1112 487 C22 H25 C12 N3 02 434 5 24
1113 488 C22 H27 Cl N4 02 415 7 32
1114 489 C24 H24 Cl F6 N3 02 536 21 78
1115 490 C24 H30 Cl N3 03 444 8 35
1116 491 C23 H24 Cl F4 N3 02 486 19 79
1117 492 C23 H25 Cl F3 N3 03 484 18 76
1118 493 C23 H24 C12 F3 N3 02 502 23 92
1119 494 C23 H2 Cl F4 N3 02 486 19 79
1120 495 C23 H24 Cl F4 N3 02 486 20 83
1121 496 C23 H24 Cl F4 N3 02 486 12 48
1122 497 C25 H32 Cl N3 03 458 4 16
1123 498 C23 H26 Cl F3 N4 02 483 13 52
1124 499 C24 H31 Cl N4 02 443 8 36
1125 500 C23 H28 Cl N3 03 430 10 48
1126 501 C22 H24 Br Cl 4 04 523 10 39
1127 502 C22 H24 Cl F N4 04 463 4 17
1128 503 C22 H24 C12 N4 04 479 12 52
1129 504 C24 H30 Cl N3 04 460 11 43
1130 505 C22 H24 Br Cl N4 04 523 2 8
1131 506 C20 H23 Cl N4 05 435 2 10
1132 507 C21 H26 Cl N3 03 404 9 44
Figure imgf000308_0001
90 S
εο而 oodf/ェ:) d Μ9/00 OAV
Figure imgf000309_0001
I 0 £
C0ZC0/00df/X3d Μ9/00 OAV
Figure imgf000310_0001
8 ο ε
C0ZC0/00df/X3d Μ9/00 OAV
Figure imgf000311_0001
6 ο ε
C0ZC0/00df/X3d Μ9/00 OAV 1289 677 C28 H35 CI N4 02 495 2 * 6
1290 678 C24 H32 Cl N3 03 446 3* 9
1291 679 C27 H32 Cl 3 02 S 498 1* 3
1292 680 C23 H29 Br Cl N3 02 S 526 2 * 6
1293 681 C25 H34 Cl N3 03 460 2 * 5
1294 682 C27 H38 Cl N3 03 488 2 * 4
1295 683 C2 H32 Cl N3 02 S2 494 1 * 4
1296 684 C26 H36 Cl N3 04 S2 554 2 * 5
1297 685 C24 H32 Cl N3 04 S2 526 3 * 7
1298 687 C25 H30 Cl N3 02 440 24 定量的
1299 688 C27 H28 Cl F6 N3 02 576 28 98
1300 689 C26 H29 Cl N4 02 465 23 99
1301 690 C25 H29 Br Cl N3 02 518 26 99
1302 691 C27 H35 Cl N4 02 483 24 97
1303 692 C26 H32 Cl N3 03 470 24 定量的
1304 693 C27 H28 Cl F6 N3 02 576 16 55
1305 694 C27 H34 Cl N3 03 484 25 定量的
1306 695 C27 H32 Cl N3 04 498 12 47
1307 696 C26 H29 Cl F3 N3 03 524 25 95
1308 697 C26 H29 Cl N4 02 465 15 64
1309 698 C27 H35 Cl N4 02 483 24 定量的
1310 699 C26 H32 Cl 3 03 470 26 定量的
1311 700 C27 H32 Cl N3 04 498 15 62
1312 701 C27 H32 Cl N3 03 482 11 44
1313 702 C26 H29 Cl F3 N3 02 508 23 94
1314 703 C28 H36 Cl N3 02 482 26 定量的
1315 704 C25 H29 Cl N4 04 485 11 43
1316 705 C24 H30 Cl 3 02 S 460 25 定量的
1317 706 C24 H30 Cl 3 02 S 460 25 定量的
1318 707 C26 H29 Cl F3 N3 02 508 15 , 55
1319 708 C23 H27 Br Cl N3 02 S 526 25 92
1320 709 C24 H30 Cl N3 02 S2 492 26 定量的
1321 710 C23 H27 Br Cl N3 02 S 526 25 94
1322 711 C25 H32 Cl 3 03 458 26 定量的
1323 712 C27 H30 Cl N3 02 S 496 26 定量的
1324 713 C24 H30 Cl N3 03 444 26 定量的
1325 714 C28 H33 Cl N4 02 493 12 50
1326 715 C23 H28 Cl N3 02 S 446 24 定量的
1327 716 C27 H31 Cl 4 02 479 32 定量的 1328 717 C23 H27 CI N4 05 475 23 95
1329 718 C23 H29 CI N4 02 429 24 定量的
1330 719 C23 H28 CI N3 03 430 24 定量的
1331 720 C23 H27 Br CI N3 03 510 24 95
1332 721 C24 H31 CI N4 02 443 22 98
1333 722 C26 H32 CI 3 03 470 9 37
1334 723 C25 H31 CI N4 02 455 10 44
1335 724 C29 H38 CI N3 02 496 28 定量的
1336 725 C32 H34 CI N3 03 544 26 95
1337 726 C27 H33 CI N4 03 497 3 11
1338 727 C25 H29 C12 N3 02 474 25 定量的
1339 728 C25 H31 CI N4 02 455 21 92
1340 729 C25 H29 CI N4 04 485 26 定量的
1341 730 C25 H29 C12 N3 02 474 21 90
1342 731 C27 H32 CI N3 03 482 10 41
1343 732 C26 H28 Cl F4 N3 02 526 27 定量的
1344 733 C28 H36 Cl N3 03 498 22 89
1345 734 C26 H28 Cl F4 N3 02 526 25 94
1346 735 C26 H28 Cl F4 N3 02 526 23 87
1347 736 C26 H30 Cl F3 N4 02 523 24 78
1348 737 C26 H28 Cl F4 N3 02 526 21 66
1349 738 C25 H32 Cl N3 03 458 23 84
1350 739 C27 H31 Cl N4 02 479 19 66
1351 740 C24 H31 Cl N4 05 489 23 77
1352 741 C23 H27 Cl N4 04 S 491 26 88
1353 742 C24 H30 Cl N3 03 S 476 23 82
1354 743 C23 H28 Cl N3 03 430 21 81
1355 744 C26 H32 Cl 3 02 454 25 91
1356 745 C27 H36 Cl 3 03 486 23 80
1357 746 C26 H35 Cl 4 02 471 27 96
1358 747 C25 H29 Cl F3 N3 03 512 23 74
1359 748 C23 H28 Cl N3 02 S 446 22 82
1360 751 C24 H30 Cl N3 03 444 3 11
1361 752 C25 H26 Cl F6 N3 03 566 7 20
1362 753 C24 H27 Cl N4 03 455 6 22
1363 754 C23 H27 C12 N3 03 464 8 29
1364 755 C24 H30 Cl 3 04 460 6 22
1365 756 C23 H27 Cl N4 05 475 5 18
1366 757 C25 H32 Cl 3 04 474 5 18
Figure imgf000314_0001
Z I £
C0ZC0/00df/X3d Μ9/00 OAV 1406 797 C27 H36 CI N3 03 486 7 * 29
1407 798 C29 H32 CI N3 03 506 3 13
1408 799 C24 H27 CI F3 N3 03 498 3 * 11
1409 800 C24 H26 C12 N4 04 505 5 * 15
1410 801 C26 H29 CI N4 02 465 12 41
1411 802 C25 H30 CI N3 03 456 5 * 15
1412 803 C26 H32 CI N3 03 470 6* 16
1413 804 C26 H29 CI F3 N3 02 508 8 * 20
1414 805 C26 H32 CI N3 04 486 6* 15
1415 806 C24 H27 Br CI N3 02 506 5 * 14
1416 807 C27 H32 CI N5 03 510 定量的
1417 808 C26 H33 Cl N4 03 485 29 . 9 定量的
1418 809 C25 H30 C12 N4 03 505 30 . 2 定量的
1419 810 C30 H35 Cl N4 04 551 31 . 0 定量的
1420 811 C25 H29 C12 N5 05 550 定量的
1421 812 C24 H31 Cl N4 03 S2 523 88
1422 813 C26 H30 Cl F3 N4 03 539 20 . 5 70
1423 814 C26 H30 Cl F3 N4 04 555 22 . 7 75
1424 815 C26 H29 Cl F4 N4 03 557 85 o
1425 816 C26 H30 Cl F3 N4 〇3 539 86 o
1426 817 C26 H29 Cl F4 N4 03 557 88
1427 818 C25 H30 Br Cl N4 03 551 27 . 1 90
1428 819 C27 H29 Cl F6 N4 03 607 13 . 9 42
1429 820 C25 H30 Cl N5 05 516 14 . 1 51
1430 821 C2 H28 C12 N4 05 523 40 86
1431 822 C23 H30 Cl N3 03 S2 496 41 93
1432 823 C26 H31 Cl 4 03 483 43 定量的
1433 824 C27 H38 Cl N3 04 503 37 83
1434 825 C29 H34 Cl 3 04 524 28 61
1435 826 C24 H29 Cl F3 N3 04 516 40 87
1436 827 C26 H31 Cl N4 03 483 31 72
1437 828 C25 H29 Cl F3 N3 04 528 40 86
1438 829 C25 H28 Cl F4 N3 03 530 45 97
1439 830 C25 H28 Cl F4 N3 03 530 35 74
1440 831 C24 H29 Br Cl N3 03 523 45 98
1441 832 C24 H29 C12 N3 03 478 38 91
1442 833 C24 H29 Cl 4 05 488 38 87
1443 834 C25 H29 Cl F3 N3 03 512 42 93
1444 835 C24 H30 Cl N3 03 444 43 定量的
Figure imgf000316_0001
I Z
εο而 oodf/ェ:) d Μ9/00 OAV 1484 1033 C25 H32 Cl N3 02 442 37
1485 1034 C26 H34 Cl N3 05 504 13.7* 34
1486 1035 C27 H36 Cl N3 04 502 16.7* 42
1487 1036 C29 H40 Cl N3 05 547 36
1488 1037 C26 H34 Cl N3 04 488 14.1* 36
1489 1038 C27 H30 Cl F6 3 04 610 17.5* 37
1490 1039 C25 H32 Cl N3 03 458 41
1491 1040 C24 H27 Cl F3 N3 03 498 39
1492 1041 C24 H30 Cl N3 03 444 12.7* 35
1493 1042 C22 H26 Br Cl N4 02 495 25
1494 1043 C22 H26 C12 N4 02 449 29
1495 1044 C23 H29 Cl N4 02 429 5.2* 14
1496 1045 C23 H29 Cl N4 03 445 12.4* 33
1497 1046 C22 H25 C13 N4 02 483 25
1498 1047 C24 H31 Cl N4 02 443 32
1499 1048 C25 H33 Cl N4 05 505 39
1500 1049 C23 H28 Br Cl N4 02 507 12.0* 29
1501 1050 C28 H38 Cl N3 04 516 39.2* 定量的
1502 1051 C28 H38 Cl N3 02 484 定量的 o o
1503 1052 C29 H40 Cl N3 05 546 o 39 o *
1504 1053 C30 H42 Cl N3 04 544 11.8* * 32
1505 1054 C32 H46 Cl N3 05 588 12.2* 31
1506 1055 C29 H40 Cl N3 04 530 定量的
1507 1056 C30 H36 Cl F6 N3 04 652 定量的
1508 1057 C28 H38 Cl N3 03 500 11.2* 32
1509 1058 C27 H36 Cl N3 03 486 定量的
1510 1059 C27 H33 Cl F3 N3 03 540 41.4* 定量的
1511 1060 C29 H40 Cl N3 04 530 13.6* 37
1512 1061 C30 H36 Cl F6 N3 04 652 定量的
1513 1062 C28 H38 Cl N3 03 500 39.9* 定量的
1514 1063 C27 H36 Cl N3 03 486 12.0* 35
1515 1064 C27 H33 Cl F3 N3 03 540 定量的
1516 1065 C28 H38 Cl N3 04 516 12.3* . 34
1517 . 1066 C28 H38 Cl N3 02 484 90
1518 1067 C29 H40 Cl N3 05 546 13.8* 37
1519 1068 C30 H42 Cl N3 04 544 35
1520 1069 C32 H46 Cl N3 05 589 14.1* 35
1521 1070 C29 H34 Cl N3 03 S2 572 38.3 93
1522 1071 C32 H35 Cl N4 03 559 39.6 98 1523 1072 C33 H42 CI N3 04 580 40.9 98
1524 1073 C35 H38 CI N3 04 600 94
1525 1074 C30 H33 CI F3 N3 04 592 38.7 91
1526 1075 C31 H33 CI F3 N3 04 604 38 87
1527 1076 C30 H33 CI N4 05 565 38.5 94
1528 1077 C31 H33 CI F3 N3 03 588 84
1529 1078 C30 H34 CI N3 03 520 34.7 93
1530 1079 C31 H36 CI N3 03 534 定量的
1531 1080 C32 H38 CI 3 04 564 39.3 97
1532 1081 C33 H40 CI 3 06 610 定量的
1533 1082 C28 H36 CI 3 03 498 4.1* 10
1534 1083 C28 H36 CI 3 03 498 6.4* 16
1535 1125 C30 H32 C12 N4 05 599 3.4* 8
1536 1126 C30 H32 Br CI 4 05 644 3.4* 7
1537 1127 C32 H35 CI N4 03 559 1.6* 4
1538 1128 C31 H32 Cl F4 N3 03 606 4.3* 10
1539 1129 C31 H32 Cl F4 N3 03 606 5.9* 14
1540 1130 C30 H33 Br Cl N3 03 599 5.7* 13
1541 1131 C30 H33 C12 N3 03 554 6.4* 16
n i
1542 1132 C31 H33 Cl F3 N3 03 588 6 o.3* 15
寸
1543 1167 C27 H34 Cl N3 03 484 1.8* 4 トリフルォロ酢酸塩の収率。
[実施例 1 544] 1一 （4一クロ口ベンジル） -4- [ [N- (3, 5—ビス (トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （化合 物番号 121 3) の合成
3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンゾィノレクロリ ド （0. 058mmo l ) のジクロロメタン （lmL) 溶液を、 1— (4—クロ口ベンジル） 一4— [ (グ リシルアミノ） メチル] ピペリジン （0. 05 Ommo 1 ) 、 クロロホルム （0. 2 m L ) 、 ピペリジノメチルポリスチレン （58mg) 、 ジクロロメタン （0. 7 5mL) の混合物に加えた。 この反応混合物を室温で 2時間攪拌した後、 メタノー ル U. OmL) を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応混合物を V a r i a n™ S CXカラムに負荷し、 メタノール （1 6mL) で洗浄した。 生成物を、 2M NH3 のメタノール （6mL) 溶液を用いて溶出し、 濃縮することにより、 1— (4—ク ロロベンジル） 一4一 [ [N- (3, 5—ビス （ト リ フノレオロメチノレ） ベ: ) グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （化合物番号 1 21 3) (24. Omg, 90%) を得た。 純度を RPLC/MSにて求めた （100%) 。 ES I/MS m/e 536. 2 (M+ + H、 C24H24C 1 F6N302)
[実施例 1 545— 1 547]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて、 実施例 1 544の方法に従って合成した。 ES I/MSデータ、 収量、 および収率を表 2 8にまとめた。 表 28
Figure imgf000319_0001
[実施例 1 548] 4一 [ [Ν- (3—ブロモ一4—メチルベンゾィル） グリシ ル] アミノメチル] — 1— (4—クロ口ベンジル） ピぺリジン （化合物番号 1 1 1 3) の合成
1 - (4—クロ口ベンジル） 一 4— [ (グリシルァミノ） メチル） ピぺリジン （ 0. 050mm o 1 ) のクロロホノレム （1. 35mL) および t e r t—ブタノ一 ノレ （0. 1 5mL) の溶液に、 3—ブロモー 4—メチノレ安息香酸 （0. 060mm o l ) 、 ジイソプロプルカルポジイミ ド （0. 060mmo l ) 、 および HOB t
( 0. ひ' 60mm o 1 ) を加えた。' この反応混合物を室温で 1 5時間攪拌した。 混 合物を' Va r i a n™ SCXカラムに負荷し、 メタノール/クロ口ホルム = 1 ： 1
( 1 2mL) およびメタノール （1 2mL) で洗浄した。 生成物を、 2M NH3の メタノール （5mL) 溶液を用いて溶出し、 濃縮することにより、 4一 [ [N- ( 3—プ モ一4—メチルベンゾィル） グリシル] アミノメチル] — 1— (4—クロ 口べ'シジ 1¾ .ピペリジン （化合物番号 1 1 1 3) を得た （1 6. lmg、 65%) 。 純度を RPLCノ MSにて求めた （95%) 。 ES 1/MS m/e 494. 0 (C23H27B r C 1 N302)
[実施例 1 549— 16 1 9]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 1 548の方法に従って合成した。 必要であれば、 分取 TLCにより精製して目的物 を得た。 ES IZMSデータ、 収量、 および収率を表 29にまとめた。
化合物番号 1422は化合物番号 1418の副生成物として得られた： 5. 6 m g、 収率 25%； E S I /MS m/e 447. 2 (C22H27C 1 402 S) 表 29
実施例 化合物 ゝマ
番可 分子 収量 （mg) 収率 (%)
1549 1114 C22H24BrClFN302 498.0 20.2 81
1550 1115 C22H24C12FN3〇2 452.2 18.6 82
1551 1116 C23H27C1IN302 539.1 21.9 81
1552 1117 C23H27C1N404 459.2 18.7 81
1553 1187 C23H27BJ:C1N302 494.0 22.1 90
1554 1188 C24H27C1N403 455.2 17.2 76
1555 1189 C25H29C1N403 469.2 21.1 90
1556 1190 C22H26C1FN402 433.2 20.4 94
.1557 1241 C23H24C1 N302 502.0 . 90
1558 1242 C23H27C1FN302 432.2 21.2 98
1559 1243 C23H27CI2N3O2 448.0 21.6 96
1560 1244 C22H26C1IN402 541.0 26.4 98
1561 1245 C22H25CIF2N4O2 451.0 21.3 94
1562 1246 C21H27CI 4O2 403.2 19.4 96
1563 1247 C28H3oClN302S 524.0 24.7 94
1564 1248 C22H25C1N405 461.0 20.7 90
1565 1282 C25H26C1F3N403 523.2 25.0 96
1566 1283 C23H27CI2 3O3 464.2 12.2 53
1567 1284 C22H25BrClN3〇3 496.0 24.1 97
1568 1285 C22H25CI2 3O3 450.2 21.8 97
1569 1342 C22H24BrCl2N3〇2 .514.0 27.2 定量的
1570 1343 C23H27CI2N3O2 448.0 21.4 95
1571 1344 C22H2 CI2IN3O2 560.0 27.0 96
1572 1345 C23H28C1N302 430.2 23.8 定量的
1573 1346 C22H25C1IN303 542.0 29.4 定量的.
1574 1350 C21H26C1N302S 420.0 13.0 62
1575 1354 C24H28BrClN403 537.2 5.2 19
1576 1358 C23H26C1N502 440.2 21.8 99
1577 . 1383 C23H24CI2F3N3O2 502.0 20.0 80
1578 1384 C20H23BrClN3〇2S 486.0 21.0 87 1579 1385 C28H3()C1N304S 540.2 88
1580 1386 C28H30ClN3O2 476.0 20.0 84
1581 1414 C24H28C12N403 491.0 0.8 3
1582 1418 C23H26C1N502S 472.0 44
1583 1436 C29 H30 CI N3 03 504.2 定量的
1584 1600 C23 H26 CI F3 N4 02 483.2 68
1585 1601 C23 H26 CI F3 N4 03 499.0 20.0 80
1586 1602 C21 H24 Br CI N4 02 481.0 18.1 75
1587 1603 C21 H24 C12 N4 02 435.0 5.5 25
1588 1604 C27 H30 CI N3 03 492.0 18.6 76
1589 1605 C21 H2フ CI N4 02 415.2 18.1 87
1590 1609 C23 H25 N3 02 S 500.0 18.3 73
1591 1659 C22 H26 C12 N4 02 449.0 366.0 83
1592 - 1664 C24 H29 F3 N4 02 S 495.2 13.7 55
1593 1665 C2 H29 F3 N4 03 S - 511.2 14.9 58
1594 1666 C23 H28 F2 N4 02 S 463.2 12.9 56
1595 1667 C22 H27 Br2 N3 03 542 26.1 96
1596 1668 C24 H30 F2 N4 02 445 22.9 定量的
1597 1669 C24 H31 N4 02 427 24.0 定量的
1598 1670 C24 H31 I N4 02 535 28 o.1 定量的
1599 1671 C25 H31 F3 N4 03 493 定量的
1600 1672 C25 H31 F3 N4 02 ■ 478 24.7 定量的
1601 1673 C24 H29 Br CI N3 02 508 24.9 98
1602 1674 C20 H22 Br2 F N3 03 532 96
1603 1675 C22 H25 F3 N4 02 435 21.5 99
1604 1676 C22 H26 F2 N4 02 417 21.4 定量的
1605 1677 C22 H26 Br F N4 02 479 98
1606 1678 C22 H26 F I N4 02 525 定量的
1607 1679 C22 H26 CI F N4 02 433 定量的
1608 1680 C23 H26 F4 N4 03 483 定量的
1609 1681 C23 H26 F4 N4 02 467 99
1610 1682 C23 H26 Br CI F N3 0 498 24.2 98
1611 1683 C27 H28 Br2 N4 04 633 定量的
1612 1684 C29 H31 F2 N5 03 536 28.3 定量的
1613 1685 C29 H32 F N5 03 518 31.1 定量的
1614 1686 C29 H32 Br N5 03 578 定量的
1615 1687 C29 H32 N5 03 626 32.4 定量的
1616 1688 C29 H32 Cl N5 03 534 28.2 定量的
1617 1689 C30 H32 F3 N5 04 584 31.7 定量的 1618 1690 C30 H32 F3 N5 03 568 定量的
1619 1691 C29 H30 Br CI N4 03 599 31.4 定量的 · 例えば、 化合物番号 1 24 5と 1 600は下記の NMRスぺク トラムを示した。 化合物番号 1 245 : NMR (270MH z、 CDC 1 3) 5 1.20-1： 97 (m
， 7H), 2.80-2.86 (tn, 2H), 3.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 4.02 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.52 (br s, 2H) , 6.44(d, J = 11.9, 6.6 Hz, 1H)， 7.02 (br s, 1H), 7.21 - 7.32(m， 5H)
化合物番号 1 600 : NMR (2 7 OMH z、 CDC 1 3) δ 1.25-1.97 (m
, 9H), 2.82-2.87 (m, 2H) , 3.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 4.06 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.98(br s, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 7.26 ( s, 4H), 7.43(dd, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H)
[実施例 1 6 20] 1一 （4一クロ口ベンジル） 一4— [ [N— (4—イソプロ ピルフエニルスルホニル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （化合物番号 8 6 9) の合成 . .
1— (4一クロ口ベンジル） 一 4— [ (グリシルァミノ） メチノレ] ピぺリジン （ o
14. 8mg、 0. 0 5 mm o 1 ) のクロ口ホルム （ 2 m L) 溶液に、 （ピベリジ ノメチル） ポリスチレン樹脂 （2 8 m g、 2. 8mmo 1 / g) と 4一イソプロピ ルベンゼンスルホユルクロリ ド （1. 5当量） を加え、 2 5°Cで 1 6時間攪拌した 。 濾過後、 濃縮することにより、 1— (4—クロ口ベンジル） 一4— [ [N- (4 —イソプロピルフエニルスルホニル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （化合 物番号 86 9) (2 2. l mg、 9 2%) を得た。 純度を R P L C/M Sにて求め た （86%) 。 E S I /"MS m/e 478 (M+ + H、 C 24 H 32 N 3 O 3 S ) [実施例 1 6 2 1— 1 6 2 7]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 1 6 20の方法に従って合成した。 E S I /MSデータ、 収量、 および収率を表 30 にまとめた。 表 30 実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m/e 収量 （mg) 収率 （％)
1621 865 C22 H28 Cl N3 03 S 450 16.2 72 32
Figure imgf000323_0001
[実施例 1628] 1一 （4—クロ口ベンジル） 一4— [ [2— (3— （4—ト リフルォロメチルフエニル） ウレイ ド） ァセチルァミノ] メチル] ピぺリジン (ィ匕 合物番号 852) の合成
1— (4—クロ口ベンジル） ー4一 [ (グリシノレアミノ） メチル] ピぺリジン （ 14. 8mg、 0. 05mmo 1 ) のクロ口ホルム （2 じ） 溶液に、 （ピベリジ ノメチル） ポリスチレン樹脂 （28mg、 2. 8mmo 1 /g) 、· 3 - (トリフル ォロメチル） フエ二ルイソシァネート （1. 3当量） を加え、 25°Cで 1 6時間攪 拌した。 （アミノメチル） ポリスチレン樹脂を加え、 25°Cで 1 6時間攪拌し、 残 余のイソシァネートを捕捉'した。 濾過および濃縮により、 1— (4—クロ口べンジ ο
ル） —4— [ [2 - (3— （4—トリフルォロメチルフエニル）ίウレイ ド） ァセチ ルァミノ] メチル] ピぺリジン （化合物番号 852) (1 9mg、 78%) を得た 。 純度を RP LCZMSにて求めた （92%) 。 E S I /MS m/ e 483 ( M+ + H、 C23H26C 1 F3N402)
[実施例 1 629— 1 641]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 1 628の方法に従って合成した。 ES I/MSデータ、 収量、 および収率を表 3 1 にまとめた。 表 31 実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m/e 収量 （mg) 収率
1629 851 C23 H26 Cl F3 N4 02 483 13.2 55
1630 853 C22 H27 Cl N4 02 416 8.5* 32
1631 854 C23 H29 Cl N4 02 429 42
1632 855 C23 H29 Cl N4 02 429 37
1633 856 C24 H29 Cl 4 03 457 10.3* 36
1634 857 C23 H29 Cl N4 03 445 39 1635 858 C23 H29 CI N4 03 445 8.6* 31
1636 859 C22 H26 C12 N4 02 449 11.0* 39 -
1637 860 C23 H26 CI N5 02 440 9.2* 33
1638 861 C22 H27 Cl N4 0 S 431 13.3 62
1639 862 C23 H29 Cl N4 0 S 445 69
1640 863 C23 H29 Cl N4 02 S 461 14.7 64
1641 864 C23 H29 Cl N4 02 S 461 13.1 57 トリフルォロ齚酸塩の収率。
[実施例 1 642] 1 - (4一クロ口ベンジル） 一4— [ [N— （3—エトキシ ベンゾィル） 一 D—フエ二ルァラニル] アミノメチル] ピぺリジン （化合物番号 2 09 1) の合成
1— (4一クロ口ベンジル） 一4— (アミノメチル） ピぺリジン （l O Omg) のクロ口ホルム （3mL) 溶液に、 トリェチルァミン （0. 090mL) 、 N- ( t e r t—ブトキシカノレボニル） -D- (フエ二ルァラニン） （1 22mg) 、 E DC I (89mg) 、 および HOB t (62mg) を加え、 室温で 1 7時間攪拌し た。 この反応混合物を 1M NaOH水溶液 （2mLX 2) と食塩水 （2mL) で 洗浄し、 有機層を乾燥、 濃縮することにより、 1一 （4—クロ口ベンジル） 一4— [ [N- ( t e r t—ブトキシカノレボニル） 一D—フエ二ルァラニル] アミノメチ ノレ] ピぺリジンを得た。
得られた 1— (4一クロ口ベンジル） 一 4— [ [N- ( t e r t—ブトキシカノレ ボニル） 一D—フエ二ルァラニル] アミノメチル] ピぺリジンをメタノール （5m L) に.溶解し、 4M HC 1のジォキサン溶液を加えた。 この溶液を室温で 1 9時 間攪拌し濃縮した。
得られた残さと 3—エトキシ安息香酸 （80mg、 0. 48mmo l ) のクロ口 ホルム溶液 （lmL) にトリエチルァミン （0. 090m L) 、 EDC I (90m g) 、 および HOB t (68mg) を加え、 室温で 1 7時間攪拌した。 この反応混 合物を 1M . Na OH水溶液 （1. 5mLX 2) と食塩水 （1. 5mL) で洗浄し 、 有機層を乾燥、 濃縮した。 カラムクロマトグラフィー （S i〇2、 ジクロロメタン ノメタノール =95 ： 5) により精製し、 1— (4—クロ口ベンジル） 一 4一 [ [ N- (3—エトキシベンゾィル） 一D—フエ二ルァラニル] アミノメチル] ピペリ ジン （化合物番号 209 1) (1 83. 5mg、 82%) を得た。 純度を R P LC /MSにて求めた （99%) 。 ES IZMS m/e 534. 0 (M+ + H、 C3 H36C 1 N303)
[実施例 1 643— 1 657]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 1 642の方法に従って合成した。 ES Iノ MSデータ、 収量、 および収率を表 32 にまとめた。 表 32
Figure imgf000325_0001
[参考例 29 ] 1 - ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 4一 [ [N- (3— ( トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジンの合成 N- [3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル] グリシン （4. 2 2 g、 1 7. Omm o 1 ) 、 EDC I (4. 25 g、 22. 1 mm o 1 ) 、 1ーヒ ドロキシベン ゾトリアゾール水化物 （2. 99 g、 22. 1 mm o 1 ) 、 およびトリェチルアミ ン （1. 72 g) を、 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一4一 （アミノメチ ル] ピぺリジン （4. 03 g) の乾燥ジクロロメタン （20 OmL) 溶液に加えた „ この反応混合物を 25 °Cで 20時間攪拌した後、 H2〇 （10 OmL) を加え、 ジ クロロメタン （50mL X 2) で抽出した。.抽出物を合わせて、 H20 (5 OmL X 2) と食塩水 （5 OmL) で洗浄し、 乾燥 （Mg S〇4) 、 濃縮することにより、 黉 色油状物を得た。 これをカラムクロマトグラフィー （S i 02、 70%酢酸ェチル一 へキサン） にて精製し、 1— ( t e.r t—ブトキシカルボニル） —4— [ [N— ( 3 - (トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジンを 白色の固体として得た （6, 3 9 g、 8 5%) ： :H NMR (CDC 1 3、 300 MH z) 5 1.4 (s, 9Η)， 1.0-1.8 (m, 5Η) , 2.6-2.8 (m, 2Η) , 3.15 - 3.3 (m， 2H) , 4 .0-4.3 (m, 4H), 6.6- 6.7(tn, 1H)， 7.64 (s, 1H)， 7.60 (dd, 1H, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.0(d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.11 (s, 1H) ；純度は R P L C/MSにて求めた （9 7%) 。 E S I /MS m/ e 444. 3 (M+ + H、 C 21H28N304)
[参考例 30 ] 4 - C [N— （3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシ ノレ] アミノメチル] ピぺリジンの合成
1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） ー4一 [ [N— （3— (トリフルォロメ チル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （ 2. 2 '9 g、 5. 1 6 mmo 1 ) のメタノール （4 OmL) 溶液に、 1M HC 1 — E t 20 (5 5mL) を加え、 2 5 °Cで 1 5時間攪拌した後、 溶媒を減圧下に除去した。 2M Na OH 水溶液 （1 0 OmL) を加え、 酢酸ェチル （1 00mL X 3) で抽出した。 抽出液 を合わせ、 食塩水 （5 OmL) で洗浄し、 乾燥 （K2C03) 濃縮することにより、 白色の固体を得た。 これをカラムクロマトグラフィ一 （S i〇2、 メタノール/ジク ロロメタンノトリエチルァミン = 7 : 6 : 1) により精製し、 4— [ [N— （3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジンを白色 固体として得た （1. 2 7 g、 72%) 。 純度は RP LC/MSにて求めた （9 8 %) 。 E S I _ MS m/e 344. 1 (M+ + H、 C16H20N3O2)
[実施例 1 6 5 8] 1 - [3 - (トリフルォロメ トキシ） ベンジル] — 4— [ ( N- ( 3 - (トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピペリ ジン （化合物番号 9 2 7) の合成
4- [ [N— （3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチ ノレ] ピぺリジン （1 9. 9mg、 0. 0 58 mm o 1 ) のァセトニ ト リ ノレ （ 1. 0 mL) 溶液と （ピペリジノメチル） ポリスチレン （5 5mg、 2. 7mmo l塩基 gレジン） を、 3— (トリフルォロメ トキシ） ベンジルブロミ ド （1 2. 3mg 、 0. 048mmo 1 ) のァセトニトリノレ （1. OmL) 溶液に加え 60°Cで 2. 5時間攪拌した。 フェ二ルイソシァネ一ト （6. 9mg、 0. 048 mm o 1 ) $r 冷却した反応混合物に加え、 25 °Cで 1時間攪拌した後、 反応混合物を V a r i a n™ SCXカラムに負荷し、 メタノール （2 OmL) で洗浄した。 生成物を 2 M NH3のメタノール溶液で溶出し、 濃縮することにより、 1— [3— (トリフノレオ口 メ トキシ） ベンジル] — 4— [ (N- (3— （トリフルォロメチノレ） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （化合物番号 927) を黄白色油状物として 得た （22. 8 m g、 9 1%) 。 純度は R P L C/M Sにて求めた （99%) 。 E S I ZMS m/e 5 18. 1 (M+ + H、 C 24 H 25 F 6 N 3 O 3 )
[実施例 1659— 1 710]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて、 実施例 1 658に従って合成した。 ES IZMSデータ、 収量、 および収率を表 33にま とめた。 表 33 〇
実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m/e 収量 （m og) 収率 （s)
1659 875 C23 H26 F3 N3 02 434 6.3 40
1660 876 C23 H25 Br F3 N3 02 512 4.3 23
1661 877 C24 H25 F3 N4 02 459 68
1662 878 C23 H25 F3 N4 04 479 8.3 48
1663 884 C25 H29 F3 N4 03 491 61
1664 885 C24 H28 F3 N3 04 S 512 9.0 49
1665 886 C23 H25 F4 N3 02 452 12.7 78
1666 887 C24 H25 F6 N3 02 502 13.9 77
1667 888 C23 H26 F3 N3 03 450 11.5 71
1668 889 C29 H30 F3 N3 02 510 12.4 68
1669 890 C27 H28 F3 N3 02 484 69
1670 891 C23 H24 C12 F3 N3 02 502 11.4 63
1671 892 C24 H28 F3 N3 03 464 11.7 70
1672 893 C24 H26 F3 N5 05 522 13.9 74
1673 894 C26 H32 F3 N3 03 492 11.3 64
1674 895 C24 H28 F3 N3 02 448 4.8 30
1675 896 C24 H25 F3 N4 02 459 定量的
1676 897 C24 H26 F3 N3 04 478 9.2 57 1677 898 C24 H26 F3 N3 04 478 8.9 55
1678 899 C24 H28 F3 N3 03 464 13.7 82 -
1679 900 C25 H28 F3 N3 04 492 定量的
1680 901 C29 H30 F3 N3 02 510 13.7 75
1681 902 C23 H2 F3 N5 06 524 12.6 67
1682 903 C25 H30 F3 N3 04 494 14.0 79
1683 906 C25 H30 F3 N3 02 462 11.2 67
1684 907 C31 H34 F3 N3 02 538 19.6 75
1685 908 C30 H31 F3 N4 03 553 30.4 76
1686 909 C30 H31 F3 N4 03 553 12.6 63
1687 910 C23 H2 CI 2 F3 N3 02 502 11.0 61
1688 911 C23 H25 CI F3 N3 02 468 89
1689 912 C23 H24 Br2 F3 N3 02 590 95
1690 . 913 C24 H28 F3 N3 03 464 12.6 76
1691 914 C30 H32 F3 N3 03 540 13.9 72
1692 915 C24 H28 F3 N3 03 464 8.3 25
1693 916 C22 H25 F3 N4 02 435 2.5 8
1694 917 C22 H25 F3 N4 02 435 2.フ 9
1695 918 C26 H30 F3 N3 04 506 3.9 22 o
1696 919 C24 H28 F3 N3 02 448 15.9 99
1697 920 C24 H25 F6 N3 03 518 20.3 81
1698 921 C27 H28 F3 N3 02 484 15.5 89
1699 922 C20 H26 F3 N3 02 398 7.3 51
1700 923 C29 H29 CI F3 N3 02 544 12.5 48
1701 928 C2 H25 F6 N3 03 518 21.4 86
1702 929 C24 H28 F3 N3 02 S 480 23.7 定量的
1703 930 C24 H28 F3 N3 02 448 21.3 99
1704 931 C24 H25 F3 N4 02 459 21.4 97
1705 932 C23 H24 CI F3 N4 04 513 15.6 63
1706 933 C24 H28 F3 N3 02 448 16.6 77
1707 934 C22 H25 F3 N4 02 435 18.0 43
1708 935 C23 H25 F3 N4 04 479 15.1 65
1709 936 C23 H25 F3 N4 04 479 15.4 67
1710 1615 C24 H25 F6 N3 02 S 534.2 99
[実施例 1 7 1 1] 1 - [4 - (ジメチルァミノ） ベンジル] — 4— [ [N— ( 3一 (トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン ( 化合物番号 937) の合成 4 - [ [N- (3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチ ル] ピぺリジン （20. 0mg、 0. 058mmo 1 ) のメタノ一ノレ （ 1. 0 m L ) 溶液と Na BH3CN (1 6. 5mg) を、 4— (ジメチルァミノ） ベンズアルデ ヒ ド （30. 4mg、 0. 204 mm o 1 ) の 5 %酢酸溶液 （ 1. 0 m L) に加え 、 60°Cで 1 9時間攪拌した。 溶媒を留去して固体を得た。 ァセトニトリル （2. OmL) とフエ二ルイソシァネート （6. 9mg、 0. 048 mm o 1 ) を加え、
25°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を V a r i a n™ SCXカラムに負荷し、 メ タノール （2 OmL) で洗浄した。 生成物を 2M NH3—メタノーノレ （6mL) を 用いて溶出し、 溶出液を濃縮することにより、 1— [4— (ジメチノレアミノ） ベン ジル] — 4— [ (N— （3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミ ノメチル] ピぺリジン （化合物番号 937) を黄白色油状物として得た （1 3. 5 mg、 49%) 。 純度は RP LCZMSにて求めた （87%) 。 ES I ^MS m /e 477. 3 (M+ + H、 C 25 H 3 ! F 3 N4 O 2)
[実施例 1 7 1。2— 1 729 ]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて、 実施例 1 71 1に従って合成した。 必要であれば、 分取 TLC (S i 02 o) で精製し、 目的 物を得た。 ES I/MSデータ、 収量、 および収率を表 34にまとめた。 表 34 実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m/e 収量 （mg) 収率 （％)
1712 879 C24 H26 F3 N3 04 478 62
1713 880 C2 H26 F3 N3 04 478 78
1714 881 C23 H25 Br F3 N3 02 512 11.4 51
1715 882 C29 H30 F3 N3 03 526 58
1716 883 C23 H25 CI F3 N3 02 468 7.9 39
1717 904 C23 H26 F3 N3 03 450 3.3 17
1718 905 C21 H23 F3 N4 04 S 485 27.7 98
1719 938 C23 H24 CI F4 N3 02 486 8.6· 30
1720 939 C23 H24 Cl F3 N4 04 513 37
1721 940 C23 H26 F3 N3 03 450 5.5 21
1722 941 C24 H2 Cl F6 N3 02 536 11.2 36
1723 987 C30 H32 F3 N3 02 524 76
1724 1449 C25 H30 F3 N3 02 462 21.6 80 1725 1450 C26 H32 F3 N3 02 476 23.5 85
1726 1452 C27 H35 F3 N4 02 505 5.1 17 -
1727 1453 C26 H32 F3 N3 03 492 77
1728 1454 C25 H30 F3 N3 03 478 21.4 77
1729 1456 C25 H28 F3 N3 04 492 83
[実施例 1 730] 1 - [3—ヒ ドロキシ一 4—メ トキシベンジル 1 4 C [
N- (3 - (トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリ ジン （化合物番号 1452) の合成
4- [ [N- (3- (トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチ ノレ] ピぺリジン （20. 0mg、 0. 058 mm o 1 ) と 3—ヒ'ドロキシー 4—メ トキシベンズアルデヒ ド （33mg) の 5%酢酸 /メタノール （1. OmL) 溶液 を、 Na BH3CN (16. 5 m g ) の 5%酢酸/メタノール （1. OmL) 溶液に 加え、 60°Cで 1 5時間攪拌した。 反応混合物を V a r i a n™ SCXカラムに負 荷し、 メタノール （1 5mL) で洗浄した。 生成物を 2M NH3—メタノール （5 niL) を用いて溶出し、 濃縮することにより、 1—· [3—ヒ ドロキシ一 4—メ トキ
g e
シベンジル] — 4一 [ [N- (3— （トリフノレオロメチル） ベンゾィル） グリシノレ o
] アミノメチル] ピぺリジン （化合物番号 1452) を得た （25. 8 m g、 92 %) 。 純度は RP LCZMSにて求めた （9 1%) 。 E S lZMS m/ e 48 0 (M+ + H、 C24H28F3N3〇4) . [実施例 1 73 1— 1 733]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 1 730の方法に従って合成した。 必要であれば分取 TLCによって目的物を得た。 ES I/MSデータ、 収量、 および収率を表 35にまとめた。 表 35
Figure imgf000330_0001
[実施例 1 734] (4一べンジルベンジル Ί —4一 [― [Ν— （3— (トリ フルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （化合物番号 926) の合成
メタンスルホ二ノレクロリ ド （4. 2mg、 0. 037 mm o 1 ) のクロ口ホルム (1. OmL) 溶液および （ピペリジノメチル） ポリスチレン （54mg、 2. 7 mmo l塩基ノ g樹脂） を、 4一 （ベンジル） ベンジルアルコール （8. 7mg、 0. 044mmo 1 ) のクロロホノレム （ 1. OmL) 溶液に加え、 25°Cで 1 5時 間攪拌した。 4— [ [N- (3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル） アミノメチル] ピぺリジン （1 5. lmg、 0. 044 mm o 1 ) と K I ( 2 m g ) をこの反応混合物に加え、 混合液をさらに 65 °Cで 5時間攪拌した。 フエ二ルイ ソシァネート （5. 2mg) を冷却した反応混合物に加え、 25でで1時間攪拌後 、 反応混合物を V a r i a n™ SCXカラムに負荷し、 メタノール （2 OmL) で 洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノール （5mL) 溶液を用いて溶出、 濃縮す ることにより、 1— (4一べンジルベンジル] — 4— [ [N- (3— (トリフノレオ 口メチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （化合物番号 926 ) を黄白色油状物として得た （5. 6m g、 29%) 。 純度は R*P L C/MSにて 求めた （94%) 。 ES I/MS m/e 524. 1 (M+ + H、 C3。H32F3N
3o2) .
[参考例 31 ] 4一 [ [ (N- (ベンジルォキシカルボニル） グリシル） ァミノ ] メチル 1 一 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） ピペリジンの合成
4一 （アミノメチル） 一 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン （3 . 54 g、 1 6. 5 mmo 1 ) のクロ口ホルム （8 OmL) 溶液に、 トリエチノレア ミン （2. 8mL、 2 Ommo 1 ) 、 N— (ベンジルォキシカルボニル） グリシン (3. 77 g、 18 mmo 1 ) 、 EDC I (3. 45 g、 1 8mmo.l ) 、 および HOB t (2. 43 g、 1 8 mmo 1 ) を加え、 室温で 1 5時間攪拌した後、 2M Na OH水溶液 （1 0 OmL) を加えた。 有機層を分離し、 水層をジクロ口メタ ンで抽出した （100mLX 3) 。 有機層を合わせて、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 、 濾過、 濃縮した。 カラムクロマトグラフィー （S i〇2、 酢酸ェチル） により精製 し、 4— [ [ (N- (ベンジルォキシカルボニル） グリシル） ァミノ] メチル] 一 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺリジンをアモルファス状固体として得 た （ 6. 27 g、 94%)
[参考例 32] 4— _ [ (ダリシルァミノ） _メチル] — 1— ( t e r t—ブトキシ カルボニル） ピぺリジンの合成
4- [ [ (N- (ベンジルォキシカルボニル） グリシル） ァミノ] メチル] — 1 一 （ t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン （6. 26 g、 1 5. 4mmo 1 ) のメタノール （l O OmL) 溶液を、 5%パラジウム炭素 （620mg) の存在 下に、 室温で 7時間水素化させた。 触媒をセライ ト濾過により除去後、 濾液を濃縮 し、 4一 [ (グリシルァミノ） メチル] 一 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） ' ピぺリジンを固体として得た （3. 84 g、 92%) 。
[参考例 33 ] 4— [ [ (N- (2—ァミノ一 5—クロ口べンゾィル） グリシル ) ァミノ] メチル] — 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺリジンの合成 4- [ (グリシルァミノ） メチル] — 1— (t e r t—ブトキシカルボニル） ピ ペリジン （1. 33 g、 4. 9 Ommo 1 ) のクロロホルム （25mL) 溶液に、 トリェチルァミン （0. 75mL、 5. 4mm o l ) 、 2—ァミノ一 5—クロ口安 息香酸 （ 840 m g、 4. 9 mm o 1 ) 、 EDC I (940mg、 4. 9 mm o 1 ) 、 および HOB t (660mg、 4. 9 mm o 1 ) を加え、 室温で 3時間攪拌し た後、 2M NaOH水溶液 （20mL) を加えた。 有機層を分離し、 水層をジク ロロメタンで抽出した （20mLX 3) 。 有機層を合わせて、 無水硫酸ナトリウム で乾燥、 濾過、 濃縮した。 カラムクロマトグラフィー （S i 02、 酢酸ェチル） によ り精製し、 4— [ [ (N- (2—ァミノ一 5—クロ口べンゾィル） グリシル） アミ ノ] メチル] — 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺリジンを固体として得 た （ 1. 63 g、 78%) 。
[参考例 34 ] 4— [ [ (N- (2—アミノー 5—クロ口べンゾィル） グリシル ) ァミノ] メチル] ピぺリジンの合成
4- [ [ (N- (2—ァミノ一 5—クロ口べンゾィル） グリシル） ァミノ] メチ ル]'— 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン （1. 63 g、 3. 84 mmo 1 ) のメタノール （2 OmL) 溶液に、 4M HC 1のジォキサン （9. 5 mL) 溶液を加え、 室温で 6時間攪袢した。 反応混合物を濃縮し、 2M Na OH 水溶液 （2 OmL) を加え、 ジクロロメタン （20mLX 3) で抽出した。 有機層 を合わせて、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過、 濃縮することにより、 4一 [ [ ( N— （2—アミノー 5—クロ口べンゾィル） グリシル） ァミノ] メチル] ピベリジ ンを得た （ 1. 1 9 g、 95%) ： XH NMR (CDC 1 3、 270MH ζ) δ 1 .10-1.76 (m, 4H), 2.55 (td, J = 2.4と 12.2 Hz, 2H), 3.00—3.10 (m, 2H) , 3.17(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 4.03 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 5.50 (br. s, 2H) , 6.1 1-6.23 (m, 1H)， 6.60 (d. J = 8.8 Hz, 1H), 6.85-7.02 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 2.7 と 8.8 Hz, 1H) , 7, 38 (d， J = 2.4 Hz, 1H) ; E S I /M S m/ e 325. 2 ( M+ + H、 C15H23C 1 N402)
さらに、 ' 4— [ [ (N- (2—ァミノ一 5—ブロモベンゾィル） グリシル） アミ ノ] メチル] ピぺリジンも、 対応する原料および反応剤を用いて参考例 33および 34に従って合成した。 951mg、 64 % ( 2工程） ； ES I/MS m/ e 369. 2 (M+ + H、 C15H21B r N402)
[実施例 1 735] 4 - [ C (N— （2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミ ノ） 一 4, 5—ジフルォロベンゾィル） グリシル） ァミノ] メチル] ー 1一 （4一 クロ口ベンジル） ピぺリジンの合成
1 - (4—クロ口ベンジル） 一 4— [ (グリシルァミノ） メチル] ピペリジン ' 二塩酸塩 （738mg、 2mmo 1 ) のジクロロメタン （2 OmL) 溶液に、 トリ ェチノレアミン （1. lmL、 8mmo l ) 、 2— （ t e r t—ブトキシカノレボニノレ ァミノ） — 4， 5—ジフルォロ安息香酸 （607mg、 2. 2mmo 1 ) , EDC I (422mg、 2. 2 mm o 1 ) 、 および HOB t (33 7mg、 2. 2 mm o 1 ) を加え、 室温で 14時間攪拌した後、 0. 6M NaOH水溶液 （5 OmL) を加え、 ジクロロメタンで抽出した （3回） 。 有機層を合わせ、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥、 濾過、 濃縮し、 4— [ [ (N- (2— ( t e r t—ブトキシカルボニル ァミノ） 一 4, 5—ジフルォロベンゾィル） グリシル） ァミノ] メチル] — 1— ( 4—クロ口ベンジル） ピぺリジンを得た （1. 01 g、 92%) 。 ES I/MS m/e 551. 3 (M+ + H、 C27H33C 1 F2N404)
さらに、 4一 [ [ (N- (2 - ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一5— トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル） ァミノ] メチル] 一 1— (4—クロ口 ベンジル） ピぺリジンも対応する原料および反応剤を用い、 上記の方法に従って合 成した。 3. 03 g、 82% ; ES I/MS m/e 583. 2 (M+ + H、 C28 H34C 1 F3 404)
[参考例 35 ] 4 - [ [ (N— (2—アミノー 5—トリフルォロメチルベンゾィ ノレ） グリシル） ァミノ] メチル] ピぺリジンの合成
1— (4—クロ口ベンジル） 一 4— [ [ (N— （2—アミノー 5— トリフノレオ口 メチルベンゾィル） グリシル） ァミノ] メチル] ピぺリジン （447mg、 0. 9 3mmo 1 ) と P d (OH) 2 (60mg、 0. 2 3 mm o 1 ) の 5%蟻酸 Zメタノ ール （1 OmL) 溶液を 50。Cで 14時間攪拌した。 パラジウム触媒をセライ ト滤 過して除去し、 濾液を濃縮した。 残查に 1M N a OH水溶液 （1 5mL) を加え 、 酢酸ェチルで抽出した （3 OmL X 3) 。 有機層を合わせて、 無水硫酸ナトリウ ム上乾燥、 濾過、 濃縮した。 カラムクロマトグラフィー （S i〇2、 酢酸ェチル /メ タノール トリエチルァミン = 70 : 2 5 : 5) により精製し、 4— [ [ (N— ( 2—ァミノ一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル） ァミノ] メチル] ピ ぺリジンを得た （ 284 m g、 8 6 %) 。 E S I /M S m/ e 3 5 9. 0 (M+ + H、 C16H21 F3N402)
さらに、 4— [ [ (N- (2—アミノー 4， 5—ジフルォロベンゾィル） グリシ ノレ） ァミノ] メチル] ピペリジン、 4 - [ [N- (2 - ( t e r t—ブトキシカノレ ボニルァミノ） 一 5—トリフルォロメ トキシベンゾィル） グリシル] アミノメチノレ ] ピぺリジン、 および 4— [ [ (N- (2— ( t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノ） 一 5—トリフルォロメ小キシベンゾィル） グリシル） ァミノ] メチル] ピペリ 'ジンもそれぞれ対応する原料および反応剤を用いて上記の方法に従つて合成した。
4— [ [ (N- (2—ァミノ一 4, 5—ジフノレオ口べンゾィル） グリシル） アミ ノ ] メチル] ピぺリジン： 5 64 m g、 89% ; E S I /M S m/ e 3 2 7. 2 (M+ + H、 C15H20F2N4O2)
4- [ [ (N- (2 - ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 5—トリフノレ ォロメ トキシベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン：定量的； 1 H N MR (CDC 1 3、 400MH z) δ 1.10-1.25 (m, 2Η) , 1.45-1.73 (m, 3Η) , 1.51 (s, 9Η), 2.53-2.64 (m, 2H) , 3.04— 3.13 (m, 2H) , 3.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 4.09 ( d, J = 4.6 Hz, 2H), 5.91 (br. s, 1H), 7.08 (br, s.， 1H)， 7.32 (d. J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H)， 8.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H)
4— [ [ (N— (2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 4, 5—ジフ ルォ口べンゾィル） グリシル） ァミノ] メチル] ピぺリジン： 3 1 0mg、 40% ； E S I /MS m/e 42 7. 3 (M+ + H、 C 20 H 28 F 2 N4 O 4)
4一 [ [ (N- (2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 5—トリフノレ ォロメチルベンゾィル） グリシル） ァミノ] メチル] ピぺリジン： 1. 3 5 g、 5 7 % ； E S I /M S m/e 45 9. 3 (M+ + H、 C 2 : H29 F 3 N 4 O 4)
[実施例 1 736] 4 - _[ [N- (2—ァミノ一 5—クロ口べンゾィノレ） —グリシ ル] アミノメチル] 一 1 - (4—エトキシベンジル） ピペリジン （化合物番号 14
29) 、 および 1一 (4一エトキシベンジル） 一 4— [ [N— (2 - (4ーェトキ シべンジ :ル） ァミノ一 5一クロ口べンゾィノレ) グリシノレ] アミノメチル] ピぺリジ ン （化合物番号 1433) の合成
シァノ水素化ホウ素ナトリウム （14 Ommo 1 ) のメタノール （0. 4mL) 溶液を 4— [ [ (N- (2—アミノー 5—クロ口べンゾィル） グリシル] アミノメ チル] ピぺリジン （0. l Ommo l ) 、 4一エトキシベンズァノレデヒ ド （0. 1 Ommo 1 ) 、 酢酸 （0. 05 OmL) 、 およびメタノール （1. 6mL) の混合 物に加え、 60°Cで 14時間攪拌した。 反応混合物を V a r i a n™ SCXカラム に負荷し、 メタノール （2 OmL) で洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノール 溶液で溶 _出し、 濃縮した。 分取 TLC (S i〇2、 酢酸ェチルダメタノール） により 4一 [ [N- (2—ァミノ一 5—クロ口べンゾィル） グリシル] アミノメチル] ― 1— (4—エトキシベンジル） ピぺリジン （化合物番号 1429) 、 および 1— ( 4一エトキシベンジノレ） 一 4— [ [N- (2— (4—エトキシベンジル） ァミノ一 5—クロ口べジゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （化合物番号 143 3) を得た。
化合物番号 1429 : 4. 5mg、 20 %；純度は R P L C/M Sにて求めた （ 95%) 。 E S I /MS m/e 459. 2 (M+ + H, C 24 H3！ C 1 N4 O 3) 化合物番号 1433 ： 8. 4mg、 28% ;純度は R P L C/M Sにて求めた （ 98%) 。 E S I /MS m/ e 593. 2 (M+ + H、 C33H41C 1 N404) [実施例 1 737— 1 779]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 1 736.の方法に従って合成した。 ES I /MSデータ、 収量、 および収率を表 36 にまとめた。 表 36 実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m/e 収量 （mg) 収率' (%)
1737 1430 C24 H29 Cl 4 04 473.0 3.1 13
1738 1431 C24 H31 Br N4 03 505.2 5.8 23
1739 1432 C24 H29 Br N4 04 517.0 4.1 16
1740 1434 C33 H41 Br N4 06 637.2 9.7 30 o o o o o o n o o o o o o o o o n o o n o DO
〇 〇 o 〇 〇 〇 〇 〇 o o 〇 〇 o o o o o o o
[実施例 1 780] 4— C [N- (2—ァミノ一 5—トリフルォロメ トキシベン ゾィル） グリシノレ] ァミノメチル] — 1— (4一イソプロピルベンジル) ピペリジ ン （化合物番号 1 903) の合成
4— [ [N— （2— ( t e r t—ブトキシカルボニルアミノ） 一 5— (トリフル ォロメ トキシ） ベンゾィルグリシル] アミノメチル] ピぺリジン （0. 050mm o 1 ) 、 4—イソプロピルべンズアルデヒ ド （0. 06 Omm o 1 ) 、 N a H3CN
(0. 1 5mmo 1 ) 、 およびメタノール （1. 3 m L) の混合物に、 酢酸 （ 10 mL) を加え、 60°Cで 8時間攪拌した。 室温に冷却後 Va r i a n™ SCXカラ ムに負荷し、 メタノール （10mL) で洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノー ノレ （5mL) 溶液で溶出し、 濃縮した。 残さに、 4M HC 1のジォキサン溶液 （ 2mL) を加え、 溶液を室温で一晩攪拌した。 濃縮後、 分取 TLCにより精製し、 4— [ [N- (2—アミノー 5— トリフルォロメ トキシベンゾィル） グリシル] ァ ミノメチノレ] — 1— (4—イソプロピルベンジル） ピぺリジン （化合物番号 1 90 3) を得た （6. 6mg、 2· 6 %) 。 純度は R P L C/M Sにて求めた （93%) · 。 S lZMS m/e 507 (M+ + H、 C 26 H33 F 3 N4 O 3)
[実施例 1 78 1— 1 783]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 1 780の方法に従って合成した。 ES I/MSデータ、 収量、 および収率を表 37 にまとめた。 表 37
Figure imgf000337_0001
[実施例 1 784， 4— [ [N— (2— _ァミノ一 4, 5—ジフルォロベンゾィル ) グリシル 1 アミノメチル] (5—プロモー 2—エトキシベンジル） ピペリ ジン （化合物番号 2052) の合成
4 - [ 「N— (2 - ( t e r t - ニルアミノ） 一 4, 5— (ジフ ルォ口べンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （0. 050mmo l ) 、 5—ブロモ一 2—エトキシベンズアルデヒ ド （0. 1 5 mm o 1 ) 、 メタノーノレ ·
(1. 2mL) 、 および酢酸 （0. 030mL) の混合物に、 Na BH3CN (0. 25mmo 1 ) を加え、 50 °Cで 1 3時間攪拌した。 室温に冷却し、 Va r i a nT M SCXカラムに負荷し、 メタノール （5mLX 3) で洗浄した。 生成物を 2 M NH3のメタノール （5mL) 溶液で溶出し、 濃縮した。 残さに、 ジクロロメタン （ lmL) およびトリフルォロ酢酸 （0. 50mL) を加え、 室温で 10分攪拌した 。 反応混合物を濃縮し、 残査をメタノールに溶解し、 Va r i a nTM SCXカラム に負荷し、 メタノール （5mL) で洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノール （ 5mL) 溶液で溶出し、 濃縮した。 分取 TLC (S i〇2、 酢酸ェチル メタノール = 10 : 1) により精製し、 4— [ [N- (2—ァミノ一 4, 5—ジフルォロベン ゾィル） グリシル] アミノメチル] — 1— (5—ブロモ— 2—エトキシベンジル） ピぺリジン （化合物番号 2052) を得た （10. 2m g、 38 %) 。 純度は RP LC/MSにて求めた （96%) 。 S I/MS m/e 539. 2 (M+ + H、 C 24H29B r F2N403) '
[実施例 1 785— 1 792]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 1 784の方法に従って合成した。 ES IZMSデータ、 収量、 および収率を表 38 にまとめた。 表 38
Figure imgf000338_0001
[実施例 1 793] 4— [ [N— _(2—アミノー 4, 5—ジフルォロベンゾィル ) グリシル] アミノメチル] — 1一 （ 3 , 4—ジェトキシベンジル） ピぺリジン （ 化合物番号 2065) の合成
4- [ [N- (2- ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 4, 5 - (ジフ ルォ口べンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （0. 050mmo l ) 、 3, 4—ジエトキシベンズアルデヒ ド （0. 1 5mm o 1 ) 、 メタノール （ 1. 2mL) 、 および酢酸 （0. 050mL) の混合物にNa BH3CN (0. 25mm o 1 ) を加え、 50°Cでー晚攪拌した。 室温に冷却し、 V a r i a nTM S CXカラ ムに負荷し、 メタノール （5mLX 2) で洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノ ール （5mL) 溶液で溶出し、 濃縮した。 残さにジクロロメタン （2mL) とフエ 二ルイソシァネ一ト （0. 10mL) を加え、 室温で 1時間攪拌し、 Va r i a ητ Μ S CXカラムに負荷してメタノール （5mL) で洗浄した。 生成物を 2M NH3 のメタノール （5mL) 溶液を用いて溶出し、 濃縮した。 残查をメタノール （0. 25mL) に溶解し、 4M HC 1のジォキサン （0. 1 25mL) 溶液を加え、 室温で一晩攪拌し濃縮した。 残查をメタノールに溶解し、 Va r i a n™ SCX力 ラムに負荷し、 メタノール （5mLX 2) で洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタ ノール （5mL) 溶液を用いて溶出し、 濃縮することにより、 4一 [ [N— (2- ァミノ一 4， 5—ジフルォロベンゾィル） グリシル] アミノメチル] 一 1— (3, 4―ジェトキシベンジル） ピぺリジン （化合物番号 2065) を得た （21. 2m g、 84%) 。 純度は R P LC/MSにて求めた （97%) 。 ES I /MS / e 505. 2 (M+ + H、 C 26 H34 F 2 N4 O 4)
[実施例 1 794— 1 808 ]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 1 793の方法に従って合成した。 ES I/MSデータ、 収量、 および収率を表 39 にまとめた。 表 39 実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m収量 （mg) 収率 （¾)
/e
1794 2061 C23 H27 F3 N4 02 449.2 12.6 56
1795 2062 C23 H27 F3 N4 03 465.2 19.7 85
1796 2063 C25 H32 F2 N4 04 491.2 81
1797 2064 C22 H24 Br F3 N4 02 515.2 17.5 68
1798 2066 C29 H32 F2 N4 03 523.2 18.0 69 u
u / u つ
1803 2071 C24 H30 F2 N4 04 477.2 10， 9 46
1804 2072 C25 H32 F2 N4 03 475.2 19.3 81
1805 2073 C29 H32 F2 N4 03 523.2 22.8 87
1806 2074 C29 H32 F2 N4 04 539.2 22.5 84
1807 2075 C23 H27 F3 N4 03 465.2 14.9 64
1808 2076 C22 H24 F4 N4 02 453.2 21.9 97
[実施例 1 809] 4- [ [Ν_ 2—アミノ一 4 5—ジフノレオ口べンゾィノレ
) グリシル] ァミノメチル] — 1— (2—ヒ ドロキシ一 3—メチルベンジル） ピぺ リジン （-化合物番号 2106) の合成
4一 [ [Ν— (2 - ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 4, 5— (ジフ ノレオ口べンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （ 0. 050 mm o 1 ) 2—ヒ ドロキシ一 3—メチルベンズアルデヒ ド （0. 25mmo l ) 、 メタノー ノレ （1. OmL) 、 および酢酸 （0. 040mL) の混合物に Na BH3CN (0. 4 Ommo 1 ) を加え、 50°Cでー晚攪拌した。 室温に冷却し V a r i a n™ S C Xカラムに負荷し、 メタノ一ル （5mLX 2) で洗浄した。 生成物を 2 M NH3の メタノール （5mL) 溶液で溶出し、 濃縮した。 残さを酢酸ェチルノメタノール = 5 : 1 (lmL) に溶解し V a r i a n™ SCXカラムに負荷し、 酢酸ェチル /メ タノール =5 : 1 (5mL) を用いて溶出し、 濃縮した。 残査をメタノール （2m L) に溶解し、 4M HC 1のジォキサン （0. 5 OmL) 溶液を加え、 室温で一 晚攪拌し、 濃縮した。 残查をメタノールに溶解し、 Va r i a n™ SCXカラムに 負荷し、 メタノール （5mLX 2) で洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノール
(5mL) 溶液を用いて溶出し、 濃縮した。 分取 TLCにより 4— [ [N— (2— アミノー 4, 5—ジフルォ口べンゾィル） グリシル] アミノメチル] — 1— (2 - ヒ ドロキシ— 3—メチルベンジル） ピぺリジン （化合物番号 2 106) を得た。 純 度は RP LC/MSにて求めた （97%) E S I/MS m/ e 447. 0 ( M+ + H, C23H28F2N403)
[実施例 1 8 10— 1 823]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 1 809の方法に従って合成した。 ES IZMSデータ、 収量、 および収率を表 40 にまとめた。 表 40
Figure imgf000341_0001
ND: 未決定
[実施例 1 824] 4— [ [N- (2—ァミノ一 4, 5—ジフルォロベンゾィル ) グリシル] ァミノメチル] — 1— (3—アミノー 4—メチルベンジル） ピベリジ ン （化合物番号 21 14) の合成
4— [ [N— (2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 4, 5— （ジフ ルォ口べンゾィル） グリシル] アミノメチノレ] ピぺリジン （0. 050mmo l ) 4—メチノレ一 3—二トロべンズアルデヒ ド （0. 25 mm o 1 ) 、 メタノ一ノレ （ 1. 2mL) 、 および酢酸 （0. 050mL) の混合物に Na BH3CN (0. 50 mmo 1 ) を加え、 50°Cでー晚攪拌した。 室温に冷却し V a r i a n™ SCX力 ラムに負荷し、 メタノール （5mLX 2) で洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタ ノール （5mL) 溶液で溶出し、 濃縮した。 残さを酢酸ェチル メタノール = 2 ： 1 (2mL) に溶解し、 Va r i a ητΜ S iカラムに負荷し、 酢酸ェチル メタノ ール = 2 ： 1 (6mL) を用いて溶出し、 濃縮した。 残査をメタノ一ル （lmL) に溶解し、 4M HC 1のジォキサン （0. 50mL) 溶液を加え、 室温でー晚攪 拌し、 濃縮した。 残查をメタノールに溶解し、 Va r i a nTM SCXカラムに負荷 し、 メタノール （5mLX 2) で洗浄後、 2M NH3のメタノール （5mL) 溶液 を用いて溶出した。 濃縮により 4— [ [N- (2—ァミノ一 4, 5—ジフルォ口べ ンゾィル） グリシル] アミノメチル] — 1— (4—メチル一 3 _ニトロベンジル） ピぺリジンを得た。
得られた 4— [ [N— （2—ァミノ一 4， 5—ジフロロべンゾィル） グリシル] アミノメチル] — 1一 （4—メチル一 3—ニトロベンジル） ピぺリジン、 5%パラ ジゥムカーボン （1 5mg) 、 およびメタノール （2mL) の混合物を水素雰囲気 下、 室温で 4時間攪拌した。 パラジウム触媒をセライ ト濾過により除去し、 濾液を 濃縮した。 分取 TLC (S i 02、 酢酸ェチル メタノール = 3 ： 1) により 4一 [ [N- (2—ァミノ一 4, 5—ジフロロべンゾィル） グリシル] アミノメチル] ― 1— (3—ァミノ— 4—メチルベンジル） ピぺリジン （化合物番号 2 1 14) を得 た （2. 9mg、 1 3%) 。 純度は R P LCZMSにて求めた （100%) 。 ES
1 /MS m/e 446. 1 (M+ + H、 C 23 H 29 F 2 N 5 O 2)
[実施例 1825] 4一 [ [N- (·2—ァミノ一 4, 5—ジフルォロベンゾィル
) グリシル] アミノメチル] 一 1一 （3—ァミノ一 4—メ トキシベンジル） ピペリ ジン （化合物番号 21 1 3) の合成
表記の化合物 4— [ [Ν- (2—ァミノ— 4, 5—ジフルォロベンゾィル） ダリ シル] アミノメチル] 一 1— (3—ァミノ一 4ーメ トキシベンジル） ピぺリジン （ 化合物番号 21 1 3) を、 対応する原料および反応剤を用い、 実施例 1824の方 法に従って合成した。 4. 6m g、 20%収率； ES IZMS m/e 462.
2 (M+ + H、 C23H29 F2N503)
[実施例 1826] 1 - (3—ァミノ一 4ーヒ ドロキシベンジル） 一 4— [ [N ― (2— ( t e r t—ブトキシカルボニノレアミノ） 一 4、 5—ジフルォ口べンゾィ ノレ） グリシル] アミノメチル] ピぺリジンの合成
4 - [ [N- (2 - ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 4， 5—ジフル ォロベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （0. 35mmo l ) 、 4 ―ヒ ドロキシ一 3—二トロべンズアルデヒ ド （ 1. 22 mm o 1 ) 、 メタノ一ノレ （ 3. 8mL) 、 および酢酸 （0. 1 75mL) の混合物に N a BH3CN ( 1. 58 ramo 1 ) のメタノール （3. 2mL) 溶液を加え、 50°Cでー晚攪拌した。 室温 まで冷却し、 Va r i a nTM SCXカラムに負荷し、 メタノール （5mLX 2) で 洗浄した。 生成物を 2 M NH3のメタノール （5mL) 溶液で溶出し、 濃縮した。 残さを酢酸ェチルノメタノール = 5 ： 1に溶解し、 Va r i a nTM S iカラムに負 荷し、 酢酸ェチル Zメタノール = 5 ： 1 ( 1 OmL) を用いて溶出し、 濃縮するこ とにより、 4— [ [N- (2 - ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一4, 5 —ジフルォ口べンゾィル） グリシル] アミノメチル] — 1— (4—ヒ ドロキシ一 3 —ニトロベンジル） ピぺリジンを得た （1 75mg、 87%) 。
得られた 4— [ [N— (2 - ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一4， 5 —ジフルォロベンゾィル） グリシル] アミノメチル] 一 1一 （4ーヒ ドロキシー 3 一二トロベンジル） ピぺリジン、 10%パラジウムカーボン （45mg) 、 および 、 メタノール （5mL) の混合物を水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌した。 パラジ ゥム触媒 _を濾過により除去し、 濾液を濃縮して 1— (3—ァミノ一 4ーヒ ドロキシ ベンジル） — 4— [ [N— (2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） —4、 5—ジフルォロベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジンを得た （100 m g、 60%) 。
[実施例 1827] 4— [ [N- (2—ァミノ一 4, 5—ジブルォロベンゾィル ) グリシル] アミノメチル] — 1— (3—ァミノ一 4—ヒ ドロキシベンジル） ピぺ リジン （化合物番号 2141) の合成
1一 （3—ァミノ一 4—ヒ ドロキシベンジル） 一 4— [ [N— （2— ( t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ） 一 4、 5—ジフルォロベンゾィル） グリシノレ] アミ ノメチル] ピペリジン （20. Omg、 0. 035 mm o 1 ) のメタノ一ノレ （ 1 m L) 溶液に、 4M HC 1のジォキサン （0. 5 OmL) 溶液を加え、 室温でー晚 攪拌した。 濃縮した後、 残查をメタノールに溶解し、 Va r i a nTM SCXカラム に負荷し、 メタノール （5mLX 2) で洗浄し、 2M NH3のメタノール （5mL ) 溶液で溶出した。 濃縮により 4— [ [N- (2—アミノー 4, 5—ジフルォ口べ ンゾィル） グリシル] アミノメチル] 一 1— ( 3—ァミノ一 4—ヒ ドロキシベンジ ノレ） ピぺリジン （化合物番号 2 14 1) を得た （1 7. 6m g、 定量的） 。 純度は RP LCZMSにて求めた （85%) 。 ES Iノ MS m/ e 448. 3 (M+ + H、 C22H27F2N503)
[実施例 1828— 1 831]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 1 826と 1 827の方法に従って合成した。 必要であれば、 分取 TLCで精製し、 目的物を得た。 E S I ZMSデータおよび最終工程の収量、 収率を表 41にまとめ た。 表 41
Figure imgf000344_0001
[実施例 1 832] (3—アミノー 4—クロ口ベンジル） 一 4一—「 [N- (
2 - ( t-e r t—ブトキシカノレボニルァミノ） 一4, 5—、;^フノレオ口べンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジンの合成
4- [ [N- (2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 4, 5—ジフル ォ口べンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （0. 14mmo l ) 、 4 —クロ口一 3—二ト口べンズアルデヒ ド （0. 50mm o 1 ) 、 メタノ一ノレ （ 1. 5mL) 、 および酢酸 （0. 070mL) の混合物に、 Na BH3CN (0. 63m mo 1 ) のメタノール （1. 3mL) 溶液を加え、 50°Cでー晚攪拌した。 室温に 冷却し、 Va r i a nTM SCXカラムに負荷し、 メタノールで洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノール溶液で溶出し、 濃縮した。 残さを酢酸ェチル /メタノール = 5 : 1に溶解し、 V a r i a nTM S iカラムに負荷し、 酢酸ェチル /メタノール = 5 ： 1 (6mL) を用いて溶出し、 濃縮することにより、 4— [ [N— (2— ( t e r t—ブトキシカノレボニノレアミノ） 一4, 5—ジフルォロベンゾィル） グリシ ノレ] アミノメチル] — 1— (4一クロ口一 3—ニトロベンジル） ピぺリジンを得た ( 44 m g、 53 %) 。 E S I /M S m/ e 596. 3 (M+ + H)
4- [ [N- (2— （ t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 4， 5—ジフノレ ォ口べンゾィル） グリシル] アミノメチル] — 1— (4一クロロー 3—ニトロベン ジル） ピぺリジン （1 2 1mg、 0. 20mm o 1 ) 、 10%パラジウムカーボン (85mg) 、 酢酸ェチル （l OmL) 、 およびメタノール （l mL) の混合物を 水素雰囲気下、 室温で 1 9時間攪拌した。 パラジウム触媒を濾過により除去し、 濾 液を濃縮することにより、 1— (3—ァミノ一 4—クロ口ベンジル） 一 4— [ [N 一 （2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 4、 5—ジフルォロベンゾィ ノレ） グリシル] アミノメチル] ピぺリジンを得た （ 78 m g、 68 %) 。 - [実施例 1833] 1一 （3—アミノー 4一クロ口ベンジル） 一 4— [ [N— ( 2—アミノー 4, 5—ジフルォロベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジ ン （化合物番号 2 142) の合成
表記の化合物 1— (3—アミノー 4—クロ口ベンジル） 一 4— [ [N- (2—ァ ミノ一 4、 5—ジフルォロベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （ィヒ 合物番号 2142) を対応する原料および反応剤を用いて実施例 1 827の方法に 従って合成した。 1 3. 7m g、 98%；純度は RP LCZMSにて求めた （83 %) 。 E S I /MS m/e 466. 2 (M+ + H、 C22H26C 1 F2N502) [実施例 1834] 1 - (3—ァセチルァミノ一 4—ヒ ドロキシベンジル） 一4 - [ [N- (2 - (ァミノ一 4, 5—ジブノレオ口べンゾィル） グリシル] アミノメ チル] ピペリジン （化合物番号 2148) の合成
1 - (3—ァミノ一 4—ヒ ドロキシベンジル） 一 4一 [ [N- (2— ( t'e r t —ブトキシカルボニルァミン） 一4, 5—ジフルォ口べンゾィル） グリシル] アミ' ノメチル] ピぺリジン （27m g、 0. 049mmo l ) 、 （ピペリジノメチル） ポリスチレン （2. 7mm o 1 /g , 60 m g , 0. 1 5 mm o 1 ) 、 およびジク ロロメタン （2m L) の混合物に、 無水酢酸 （0. 1 2mmo 1 ) のジクロ口メタ ン （0. 1 2mL) 溶液を加え、 室温で 3時間攪拌した。 混合物を V a r i a n™ SCXカラムに負荷し、 メタノールで洗浄した。 生成物を 2 M NH 3のメタノール 溶液で溶出し、 濃縮した。 残さを酢酸ェチル Zメタノール = 5 ： 1に溶解し、 Va r i a n™ S iカラムに負荷し、 酢酸ェチル メタノール- 5 : 1 (6mL) を用 いて溶出、 濃縮することにより 1— (3—ァセチルァミノ一 4—ヒ ドロキシベンジ ノレ） 一 4— [ [N— (2— (t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一4， 5—ジ フルォ口べンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジンを得た （30mg、 定 量的） 。 E S I /MS m/e 590. 4 (M+ + H、 C29H37N5〇6) 上記で得た 1— (3—ァセチルァミノ— 4ーヒ ドロキシベンジル） 一4— [ [N - (2— （ t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一4、 5—ジフルォ口べンゾィ ノレ） グリシル] アミノメチル] ピぺリジンのメタノール （lmL) 溶液に、 4M HC 1のジォキサン溶液 （0. 50mL) を加え、 溶液を室温でー晚攪拌した。 濃 縮した後、 残查をメタノールに溶解し、 Va r i a n™ SCXカラムに負荷し、 メ タノ一ル （5mLX 2) で洗浄し、 2M NH3のメタノール （5mL) 溶液で溶出 した。 濃縮後、 分取 TLC (S i 02、 酢酸ェチル メタノール = 3 ： 2) により精 製し、 1一 （3—ァセチルアミノー 4—ヒ ドロキシベンジル） 一4一 [ [N— (2 一 （ァミノ一 4、 5—ジフルォロベン ィル） グリシル] アミノメチル] ピベリジ ン （化合物番号 2 148) を得た （2. 3m g、 9. 2 %) 。 純度は RP LC/M Sにて求めた （98%) 。 E S I /MS m/e 490. 3 (M+ + H、 C24H2 9F2N504)
[実施例 1 835— 1 839]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 1 826と 1 834の方法に従って合成した。 E S I /MSデータおよび最終工程の 収量および収率を表 42にまとめた。 表 42
Figure imgf000346_0001
[実施例 1 840] 4 - [ [N- (2—ァミノ一 4, 5—ジフルォ口べンゾィノレ ) グリシル] アミノメチル， 一 1— _( 3—メチルァミノ一 4—ヒ ドロキシベンジル
) ピぺリジン （化合物番号 21 60) の合成
4- [ [N- (2 - ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一4、 5—ジフル ォ口べンゾィル） グリシル] アミノメチル] 一 1一 （3—ァミノ一 4—ヒ ドロキシ ) ピペリジン （20. 4mg、 0. 037mm o 1 ) 、 37%HCHO溶液 （3. 0mg、 0. 037mmo 1 ) 、 酢酸 （0. lmL) 、 およびメタノール （1. 3 mL) の混合物に、 Na BH3CN (7. Omg) のメタノール （0. 2mL) 溶液 を加え、 60°Cでー晚攪拌した。 室温に冷却し、 Va r i a n™ SCXカラムに負 荷し、 メタノール （5mLX 2) で洗浄した。 生成物を 2 M NH3のメタノール （ 8mL) 溶液で溶出し、 濃縮することにより 4— [ [N— （2— t e r t—ブトキ シカルボニルァミノ） 一4， 5—ジフルォ口べンゾィル） グリシル] アミノメチノレ ] - 1 - (3—メチルァミノ一 4ーヒ ドロキシベンジル） ピぺリジンを得た。
上記で得た 4一 [ [N- (2 - t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） —4， 5 ージフルォロベンゾィル） グリシル] アミノメチル] — 1— (3—メチノレアミノー 4ーヒ ドロキシベンジル） ピぺリジンのメタノール （1. OmL) 溶液に、 4M HC 1のジォキサン （1. OmL) 溶液を加え、 室温で 3時間攪拌した。 濃縮後、 残査をメタノール （lmL) に溶解し、 Va r i a nTM SCXカラムに負荷し、 メ タノール （5mLX 2) で洗浄し、 2M NH3のメタノール （8mL) 溶液で溶出 した。 濃縮後、 分取 TLC (S i 02) により精製し、 4一 [ [N— （2—ァミノ一 4, 5—ジフルォロベンゾィル） グリシル] アミノメチル] — 1— (3—メチルァ ミノ— 4ーヒ ドロキシベンジル） ピぺリジン （化合物番号 21 60) を得た （3. 4 g、 20%) 。 純度は RPLCZMSにて求めた （96%) 。 ES lZMS m /e 462; 4 (M+ + H、 C 23 H29 F 2 N 5 O 3)
[実施例 1 841— 1844]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 1 826と 1 840の方法に従って合成した。 ES I ZM'Sデータおよび最終工程の 収量および収率を表 43にまとめた。 表 43
Figure imgf000347_0001
[実施例 1 845] 4 - [ [N- (2—ァミノ一 4， 5—ジフルォロベンゾィル
) グリシル 1 ァミノメチル] 一 1— (ベンゾ [c] フラザン一 5—ィル） ピベリジ ン （化合物番号 2 1 30) の合成
4 - [ [N- (2 - ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一4、 5—ジフノレ ォ口べンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （0. 050mmo l ) 、 5— (ブロモメチル） ベンゾ [c] フラザン （0. 75mL) 、 （ピペリジノメチ ノレ） ポリスチレン （2. 6— 2. 8mmo l /g、 60mg、 0. 1 5 mm o 1 ) 、 メタノーノレ （0. 2mL) 、 ァセトニトリル （1. OmL) 、 およびクロ口ホル ム （0. 5 OmL) の混合物を 50°Cでー晚攪拌した。 室温まで冷却し、 Va r i a n™ SCXカラムに負荷し、 メタノール （5mLX 2) で洗浄した。 生成物を 2 M NH3のメタノール （5mL) 溶液で溶出し、 濃縮した。 残さにクロ口ホルム （ 1. 5mL) とフエ二ルイソシァネート （0. 075mL) を加え、 室温で 1時間 攪拌し、 Va r i a nTM SCXカラムに負荷し、 メタノール （5mLX 2) で洗浄 した。 生成物を 2M NH3のメタノール （5mL) 溶液で溶出し、 濃縮した。 残査 をメタノール （lmL) に溶解し、 4M HC 1のジォキサン （0. 5 OmL) 溶 液を加え、 室温で一晩攪拌し、 濃縮した。 残査をメタノールに溶解し、 Va r i a n™ SCXカラムに負荷し、 メタノール （5mLX 2) で洗浄し、 2M NH3の メタノール （5mL) 溶液で溶出した。 濃縮後、 分取 TLC (S i 02、 酢酸ェチル Zメタノール =5 ： 1) により精製し、 4— [ [N- (2—ァミノ一 4, 5—ジフ ルォ口べンゾィル） グリシル] アミノメチル] — 1— (ベンゾ [c] フラザン _ 5 —ィル） ピぺリジン （化合物番号 21 30) を得た （3. 6m g、 1 6%) 。 純度 は RPLCZMSにて求めた （87%) 。 ES lZMS m/ e 459. 3 (M+ + H、 C22H24F2N603)
[実施例 1846] 4 - [ [Ν- (2—アミノー 4， 5—ジフルォロベンゾィル ) グリシル] アミノメチル] — 1— (3， 5—ジメチルイソキサゾール一 4—ィル ) ピぺリジン （化合物番号 21 3 1) の合成
表記の化合物 4— [ [Ν— （2—ァミノ— 4， 5—ジフルォロベンゾィル） ダリ シル] アミノメチル] — 1— (3， 5—ジメチルイソキサゾール一4一ィル） ピぺ リジン （化合物番号 21 3 1) を、 対応する原料および反応剤を用いて実施例 1 8 45の方法に従って合成した。 3. 8m g、 18%収率； ES I/MS m/ e 436. 2 (M+ + H、 C21H27F2N503)
[実施例 1847] 4 - C [N— （ 2—ァミノ一 5—クロ口べンゾィル） グリシ ル] アミノメチル] - 1一 [4一トリフルォロメチルチオ) ベンジル] ピぺリジ 2 (化合物番号 1 616) の合成
4 - [ [N— （2—アミノー 5—クロ口べンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （16. 2mg、 0. 05 Ommo 1 ) 、 4— (トリフルォロメチルチ ォ） ベンジルクロリ ド （20. 3mg、 0. 075mmo 1 ) 、 ァセトニトリノレ （ 1. OmL) 、 およびクロ口ホルム （0. 5 OmL) の混合物を 60 °Cで 1 5時間 攪拌した。 冷却後、 V a r i a nTM SCXカラムに負荷し、 メタノール （1 5mL ) で洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノール （5mL) 溶液で溶出し、 濃縮す ることにより 4一 [ [N— (2—ァミノ一 5—クロ口べンゾィル） グリシル] アミ ノメチル] — 1— [4— (トリフルォロメチルチオ） ベンジル] ピぺリジン （化合 物番号 16 16) を得た （21. 9m g、 85 %) 。 純度は R P L C/M Sにて求 めた （96%) 。 ES I /MS m/e 545. 2 (M+ + H、 C23H26C 1 F3 N402 S)
[実施例 1848— 1 868]
本発明で用いる化合物をそれぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 18 47の方法に従って合成した。 必要であれば、 分取 TLCによって精製し、 目的物 を得た。 ES I ZMSデータおよび最終工程の収量および収率を表 44にまとめた
表 44 実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m/e 収量 o（mg) 収率 （¾) o
1848 1617 C23 H26 Br F3 N4 02 S 559.0 21.0 75
1849 1777 C23 H25 C12 F3 N4 02 517.0 16.3
1850 1778 C24 H29 F3 N4 02 463.2 9.5 41.1
1851 1779 C24 H27 F3 N4 04 493.2 12.7
1852 1780 C23 H26 Br F3 N4 02 527.0 16.4 62.2
1853 1781 C23 H27 F3 N4 03 465.2 10.0 28.7
1854 1782 C25 H29 F3 N4 02 475.2 12.2 34.3
1855 1783 C24 H26 F3 N5 02 474.2 17.2 48.4
1856 1784 C23 H27 F3 N4 02 449.2 33.6
1857 1788 C25 H31 F3 N4 02 477.2 10.0 42.0
1858 1789 C24 H29 F3 N4 03 479.2 27.9
1859 1792 C24 H30 F2 N4 02 445.2 5.9 26.5
1860 1793 C22 H24 C12 F2 N4 02 485.2 9.2 37.9
1861 1794 C23 H28 F2 N4 02 431.2 5.7 26.5
1862 1795 C23 H26 F2 N4 04 461.2 6.0 26.1
1863 1796 C22 H25 Br F2 N4 02 497.0 10.5 42.4
1864 1797 C22 H26 F2 N4 03 433.2 3.5 16.2
1865 1798 C23 H28 F2 N4 03 44フ.2 5.6 25.1
1866 1799 C24 H28 F2 N4 02 443.2 5.5 24.9 1867 1800 C23 H25 F2 N5 02 442.2 9.4 42.6
1868 1801 C22 H26 F2 N4 02 417.2 6.5 31.2
[実施例 1 869] 4— C [N- (2—ァミノ一 5—トリフノレオロメチルベンゾ ィル） グリシル] アミノメチル] — 1— (4—プロモベンジル） ピぺリジン （化合 物番号 1 9 10) の合成
4- [ [N- (2- t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一5—トリフノレオ口 メ トキシベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （0. 050mmo l ) 、 4—ブロモベンジルブロミ ド （0. 060mmo l ) 、 ピペリジノメチルポリ スチレン （60mg) 、 ァセトニトリノレ （0. 8mL) 、 およびクロ口ホルム （0 . 5mL) の混合物を 60°Cで 1 2時間攪拌した。 冷却後、 Va r i a n™ SCX カラムに負荷し、 50%クロ口ホルム /メタノール （10mL) およびメタノール (1 OmL) で洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノール （5mL) 溶液で溶出 し、 濃縮した。 残さに 4M HC 1の 1， 4—ジォキサン （2mL) 溶液を加え、 室温でー晚攪拌した。 濃縮後、 分取 TLCにより精製し、 4一 [ [N- (2—アミ ノ一 5—トリフルォロメ トキシベンゾィル） グリシル] アミノメチル] 一 1— ( 4 —ブロモベンジル） ピぺリジン （化合物番号 1 9 10) を得た （6. 5mg、 24 %) 。 純度は RPLCZMSにて求めた （96%) 。 ES I/MS m/ e 54 5 (M+ + H、 C23H26B r F3N403)
[実施例 1 870- 1 873]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 1 869の方法に従って合成した。 E S I /MSデータおよび最終工程の収量および 収率を表 45にまとめた。 表 45
Figure imgf000350_0001
[実施例 1874] 4 - [ [Ν— （ 2—ァミノ一 5—トリフルォロメチルベンゾ ィル） グリシル] アミノメチル] — 1— (ベンズ [ d ] イミダゾール一 5—ィル） ピぺリジン （化合物番号 2186) の合成
4— [ [N— (2— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 5—トリフルォ ロメチルベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （0. 060mmo l ) 、 1一 （t e r t—ブトキシカノレボニル） 一6— (ブロモメチル） ベンズ [d] ィミダゾール （1 5. 6mg、 0. 050 mm o 1 ) 、 (ピぺリジノメチノレ） ポリ スチレン （86mg、 0. 1 5mmo 1 ) 、 およびァセトニトリノレ （2mL) の混 合物を 50 °Cで 3時間攪拌した。 室温に冷却後、 フヱ二ルイソシァネート （30m g) を加え、 室温で 1時間攪拌し、 Va r i a nTM SCXカラムに負荷し、 メタノ —ル （5mL) とクロ口ホルム （5mL) で洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタ ノール （5mL) 溶液で溶出し、 濃縮した。
得られた物質をメタノール （lmL) に溶解し、 4M HC 1のジォキサン （1 mL) 溶液を加え、 室温でー晚攪拌した。 Va r i a nTM SCXカラムに負荷し、 メタノール （5mL) およびジクロロメタンで洗浄した。 生成物を 2M 1^^13のメ タノール溶液で溶出し、 濃縮した。 分取 TLC (S i O 、 酢酸ェチル Zメタノール =3 ： 1) により 4— [ [N- (2—ァミノ一 5—トリフルォロメチルベンゾィル ) グリシル] アミノメチル] — 1— (ベンズ [d] イミダゾール— 5—ィル） ピぺ リジン （化合物番号 21 86) を得た （1. 9m g、 7. 8 %) 。 純度は R PLC ZMSにて求めた （100%) 。 E S I /MS m/e 489. 4 (M+ + H、 C 24H27F3N602)
[実施例 1 875] 4一 [ [N- (2—ァミノ一 4, 5—ジフルォロベンゾィル ) グリシル] アミノメチル] — 1— (ベンゾ [c] チアジアゾールー 5—ィル） ピ ペリジン （ィヒ合物番号 2 184) の合成
5— （ヒ ドロキシメチル） ベンゾ [c] チアジアゾーノレ （8. 3mg、 0. 05 Ommo l ) 、 （ピペリジノメチル） ポリスチレン （86mg) 、 およびクロロホ ノレム （lmL) の混合物に、 メタンスルホニルクロリ ド （0. 0042mL) をカロ ■ え、 この混合物を室温で 1. 5時間攪拌した。 ァセトニトリル （lmL) と 4— [ [ (N- (2— ( t e r t—プトキシカルボニルァミノ） 一4， 5—ジフルォ口べ ンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジンを加え、 この反応混合物を 50°C で 3時間攪拌した。 室温に冷却後、 フエ二ルイソシァネート （30mg) を加え、 室温で 1時間攪拌し、 Va r i a nTM SCXカラムに負荷し、 メタノール （ 5 m L ) およびクロ口ホルム （5mL) で洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノーノレ （ 3mL) 溶液で溶出し、 濃縮した。 得られた残さをジクロロメタン （ImL) に溶 解し、 ΓΜクロロトリメチリシランおよび 1Mフエノールのジクロロメタン （lm L) 溶液を加えた。 室温で 5時間攪拌後、 Va r i a n™ SCXカラムに負荷し、 メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノール溶 液で溶出した。 分取 TLC (S i 02、 酢酸ェチル メタノ一ル = 3 ： 1) により精 製し、 4一 [ [N— （2—アミノー 4， 5—ジフルォ口べンゾィル） グリシル] ァ ミノメチル] — 1— (ベンゾ [c] チアジアゾール一 5—ィル） ピぺリジン （化合 物番号 2 1 84) を得た （1. 3mg、 5. 5 %) 。 純度は R P L C^M Sにて求 めた （ 100%) 。 E S I /"MS m/e 475. 2 (M+ + H, C22H24F2N
6o2 s)
[実施例 1876] 4 - [ [N- (2—ァミノ一 5— ト リ フノレオロメチノレべンゾ ィル） グリシル] アミノメチル] — 1— (ベンゾ [c] チアジアゾール—5—ィル ) ピぺリジン （化合物番号 21 85) の合成
4— [ [N- (2—アミノー 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル] 了 ミノメチル] — 1— (ベンゾ [c] チアジアゾールー 5—ィル） ピぺリジン （化合 物番号 2 185) を、 対応する原料および反応剤を用いて実施例 1875の方法に 従って合成した。 7. 2m g、 28%収率； £3 1 1^3 m/ e 507. 4 ( M+ + H、 C23H25F3N602 S)
[実施例 1877] 4一 [ [N- ( 2—ァミノ一 5—トリフルォロメチルベンゾ ィル） グリシル] アミノメチル] — 1— (2—アミノー 4—クロ口べンジノレ) ピぺ リジン （化合物番号 1 91 9) の合成
4— [ [N— (2—ァミノ一 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァ ミノメチノレ] ピペリジン （0. 05 Omm o 1 ) 、 4—クロ口一 2—二トロべンジ ルクロリ ド （0. 05 Ommo 1 ) 、 ピペリジノメチルポリスチレン （6 Omg) 、 ァセトニトリノレ （1. OmL) 、 およびクロ口ホルム （0. 7mL) の混合物を 50°Cでー晚攪拌した。 冷却後、 Va r i a n™ SCXカラムに負荷し、 クロロホ ルムノメタノール （10mL) およびメタノール （10mL) で洗浄した。 生成物 を 2M NH3のメタノール （5mL) 溶液で溶出し、 濃縮した。 得られた残さにェ タノール （3mL) と 10%パラジウムカーボン （1 5mg) を加え、 混合物を水 素雰囲気下、 室温で 1. 5時間攪拌した。 濾過、 濃縮後、 分取 TLCにより精製し 35
、 4一 [ [N- (2—ァミノ— 5—トリフルォロメチルベンゾィル） グリシル] ァ ミノメチル] — 1— (2—アミノー 4一クロ口ベンジル） ピぺリジン （化合物番号 1 9 1 9) を得た （5. lmg、 14 %) 。 純度は R P L CZM Sにて求めた （9 0%) 。 ； NMR (400MH z 、 CDC 1 3) δ 1.09— 1.32 (m, 4H), 1.4
1-1.59 (m, 1H), 1.66 (d, J = 12.5 Hz, 2H)， 1.88 (t, J = 11.5 Hz, 2H) , 2.82 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.17(t. J = 6.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H) , 4.05 (d, J = 3.5 Hz,
2H)， 4.85 (br s, 1H), 5.92 (br s, 2H), 6.25-6.36 (m, 1H), 6.55 - 6.66 (m, 1H), 6 .70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8 .5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H) ; E S I /M S m/ e 4 9 8. 2 (M+ + H、 C23H
Figure imgf000353_0001
[実施例 1 8 78— 1 8 79]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて、 実施例 1 8 7 7の方法に従って合成した。 E S I ZMSデータおよび最終工程の収量およ び収率を表 46にまとめた。 表 46
Figure imgf000353_0002
[実施例 1 880] 4一 _[ [N- (2— _ァミノ— _5—トリフルォロメチルベンゾ ィル） グリシル， アミノメチル] (ベンズ [d， ォキサゾ一ルー 5—ィル） ピぺリジン （化合物番号 2 1 88) の合成
実施例 1 8 26の方法に従って合成した 1― (3—アミノー 4—ヒ ドロキシベン ジル） ー4一 [ [N— （2— ( t e r t—プトキシカルボニルァミノ） — 5—トリ フルォロメチルベンゾィル） グリシル] アミノメチノレ] ピぺリジン （34. 8m g 、 0. 06 Ommo 1 ) の THF (2mL) 溶液に、 オルト蟻酸トリェチル （0. 03 3mL、 3. 3当量） およびピリジニゥム p—トルエンスルホネート （2mg 、 0. 4当量） を加え、 還流下、 一晩攪拌した。 室温まで冷却後、 混合物を濃縮し た。 残查を酢酸ェチルに溶解し、 B o n d E l u t TM S iカラムに負荷し、 酢酸ェ チルノメタノール =4 ： 1で溶出し、 濃縮した。 得られた残さを酢酸ェチル （1. 5mL) に溶解し、 4M HC 1のジォキサン 溶液 （0. 5mL) を加えた。 室温でー晚攪拌した後、 5M NaOH水溶液で p H10に調節し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を濃縮し、 分取 TLC (S i 02、 齚酸ェチル メタノール =4 ： 1) で精製して 4— [ [N- (2—ァミノ一 5—ト リフルォロメチルベンゾィル） グリシル] アミノメチル] — 1— (ベンズ [d] ォ キサゾ一ルー 5—ィル） ピぺリジン （化合物番号 2188) を得た （1. 6m g、 5%) 。 純度は R P LCZMSにて求めた （94%) 。 ES lZMS m/ e 4 90. 3 (M+ + H、 C24H26F3N503)
[実施例 1881] 4一 [ [N- (2—ァミノ一 4, 5—ジフルォロベンゾィル ) グリシル] アミノメチル] — 1— (2—ォキソー2， 3—ジヒ ドロ一 1, 3—ベ ンズォキサゾ一ルー 5 _ィル） ピぺリジン （化合物番号 21 90) の合成
1— (3—ァミノ一 4—ヒ ドロキシ） 一 4_ [ [N- (2— ( t e r tーブトキ シカルボ-ルァミノ） 一4, 5—ジフルォロベンゾィル） グリシル] アミノメチノレ ] ピぺリジン （22mg、 0. 04 Ommo 1 ) 、 a HC03 (0. 04 Ommo 1 ) 、 水 （0. 7mL) 、 およびメタノール （1ノ 5mL) の混合物に、 クロ口蟻 酸フエニル （0. 040mL) を加え、 室温で 3時間摸拌した。 1M NaOH溶 液 （0. 040mL) を加え、 さらに 1. 5時間攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出し 、 抽出液を濃縮した。 残查をメタノールに溶解し、 Va r i a nTM SCXカラムに 負荷し、 メタノール （5mLX 2) で洗浄した。 生成物を 2 M NH3のメタノール ( 5 mL) 溶液で溶出し、 濃縮した。 得られた残さに、 1M クロロトリメチルシ ランと 1M フエノールのジクロロメタン （2mL) 溶液を加えた。 室温で 2時間 攪拌し、 濃縮後、 残查をメタノールに溶解し、 Va r i a nTM SCXカラムに負荷 し、 メタノール （5mLX 2) で洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノール （5 mL) 溶液で溶出し、 濃縮した。 分取 TLC (S i 02、 酢酸ェチル /メタノ'一ル= 5 : 2) により精製し、 4— [ [N— (2—アミノー 4， 5—ジフルォ口べンゾィ ノレ） グリシル] アミノメチル] — 1— (2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1, 3— ベンゾキサゾール— 5—ィル) ピぺリジン （化合物番号 21 90) を得た （4. 1 mg、 22%) 。 純度は RPLCZMSにて求めた （100%) ； ES I/MS m/e 474. 2 (M+ + H、 C 23 H25 F 2 N 5〇 4)
[実施例 1 882— 1884]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて、 実施例 1 88 1の方法に従って合成した （化合物番号 21 92と 21 93の合成には、 ク ロロ蟻酸フヱニルの代わりにクロロチォ蟻酸フエニルを用いた） 。 ES IZMSデ ータおよび最終工程の収量おょぴ収率を表 47にまとめた。 表 47
Figure imgf000355_0001
[参考例 36] 4 - [ [N— ( 1 - (9一フルォレニルメ トキシカルボニル) ピ ペリジン一4—ィルメチル） 力ルバモイノレメチノレ] アミノメチル] —3—メ トキシ フエニノレオキシメチノレーポリスチレン.
1— ( 9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一4— (グリシルアミノメチル） ピぺリジン ·.塩酸塩 （1 Ommo 1 ) の DMF (65mL) 溶液に、 酢酸 （0. 3 mL) 、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （1. 92 g) 、 および 4—ホノレ ミノレ一 3_ (メ トキシフエ二ルォキシメチノレ） 一ポリスチレン （lmmo l /g、 200 g) を加え、 2時間振とうし、 濾過した。 樹脂をメタノール、 DMF、 ジク ロロメタン、 および、 メタノールで洗浄し、 乾燥して目的の物質を得た。
[実施例 1 885— 2000] 4—アミノメチルビペリジン類の固相合成
相当する力ノレボン酸 （1. 6mmo 1 ) 、 HBTU (1. 6mmo l ) 、 および DMF (6mL) の混合物にジイソプロピルェチルァミン （3. 6 mm o 1 ) を加 え、 2分間振とうした。 4— [ [N— （1— (9—フルォレニルメ トキシカルボ二 ノレ） ピぺリジン一 4—イノレメチル） 力ルバモイルメチル] アミノメチル] — 3—メ トキシフエニロキシメチルーポリスチレン （0. 4mmo l ) を加え、 1時間振と うし、 濾過した。 樹脂を DM Fとジクロロメタンで洗浄し、 乾燥した。
得られた樹脂 (0. 05mmo 1 ) に、 Na BH (OA c) 3 (0. 25 mm o 1 ) 、 酢酸 （0. 025mmo 1 ) 、 および DMFの混合物を加え、 さらに相当する アルデヒ ド （ 2. 5 mm o 1 ) を加えて 2時間振とう後、 濾過し、 メタノール、 1 0%ジイソプロピルェチノレアミンの DM F溶液、 DMF、 ジクロロメタン、 および メタノールにて洗浄した。 この樹脂と水 （0. 050mL) 、 およびトリフルォロ 酢酸 （0. 95mL) の混合物を 1時間振とうし、 濾過し、 樹脂をジクロロメタン とメタノールで洗浄した。 濾液と洗液をまとめて、 濃縮した。 残さを Va r i a ητ M SCXカラムに負荷し、 メタノール （1 5mL) にて洗浄した。 生成物を 2M NH3のメタノール （5mL) 溶液にて溶出し、 濃縮した。 必要であれば、 分取 TL Cまたは HP LCにより精製し、 目的物を得た。 ES IZMSデータ、 収量、 およ び収率を表 48にまとめた。 表 48
Figure imgf000356_0001
Figure imgf000357_0001
99 ε
eoieooodfx3d 爾00 OAV
Figure imgf000358_0001
9 s ε
C0ZC0/00df/X3d Μ9/00 OAV 1990 2028 C23 H29 Br N4 03 489 8.5* 36
1991 2029 C22 H27 Br N4 03 475 7.5* 32
1992 2030 C23 H27 Br N4 04 503 6.8* 28
1993 2031 C25 H31 Br N4 02 499 6.2* 26
1994 2032 C2 H29 Br N4 03 501 8.9* 37
1995 2033 C24 H31 Br N4 02 487 9.1* 39
1996 2034 C22 H26 Br N5 04 504 6.4* 26
1997 2035 C23 H29 Br N4 02 473 6.5* 28
1998 2036 C23 H26 Br N5 02 484 6.3* 27
1999 2037 C25 H33 Br N4 02 501 5.4* 22
2000 2038 C22 H25 Br F2 N4 02 495 5.4* 23 トリフルォロ酢酸塩の収率。
[実施例 2001] 1 - (3—力ルバモイルベンジル） 一 4— [ [N- (3—ト リフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （化合物番 号 924) の合成
EDC I (10. 7mg) 、 ·1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル ·水和物 （7. 5mg) 、 トリェチルァミン （1 5. 4mg) 、 0. 5M NH3のジォキサン溶液 (0. lmL、 0. 05mmo 1 ) 、 および DMF (0. 5mL) を、 1— (3— カルボキシベンゾィル） 一4— [ [N— （3—トリフルォロメチル） 'ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （1 9. 4mg、 0. 041mmo l ) のク ロロホルム溶液 （2. 5mL) の溶液に加え、 25 °Cで 20時間振とうし、 2M NaOH水溶液 （2 2mL) と食塩水 （lmL) にて洗浄した。 PTFE膜フ ィルターによる濾過後、 溶媒を減圧下に除去し、 1— (3—力ルバモイルペンジル ) -4- [ [N- (3—トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチ ル] ピぺリジン （化合物番号 924) を黄白色の固体として得た （1 7. 9mg、 92%) 。 純度は RP LCZMSにて求めた （89%) 。 ES I/MS m/ e 447. 3 (M+ + H、 C24H27F3N403)
[実施例 2002] 1 - (4一力ルバモイルペンジル） — 4一 [ [N— (3—ト リフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （化合物番 号 925) の合成
化合物番号 925は、 対応する原料および反応剤を用いて実施例 2001の方法 に従って合成した。 14. 2m g、 72%。 純度は R P L C/M Sにて求めた （8 6%) 。 E S I /MS m/e 447 (M+ + H, C 24 H27 F 3 N4 O 3)
[実施例 2003] 1 - (4—ァミノベンジル） 一 4— [ [N- (3—トリフル ォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （化合物番号 5 1 6) の合成
1— (4一二トロベンジル） -4- [ [N- (3—トリフノレオロメチル） ベンゾ ィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （2 2. 4m g、 0. 047mmo 1 ) のエタノール （3mL) 溶液を、 2 5°Cにおいて、 5%パラジウム炭素 （1 0m g) の存在下に 1時間、 1気圧の水素雰囲気下で水素化した。 触媒を濾過により除 去し、 エタノール （5mL) で洗浄した。 濾液をまとめて、 濃縮することにより、 1— (4—ァミノベンジル） 一 4— [ [N- (3—トリフルォロメチル） ベンゾィ ル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （化合物番号 5 1 6) を黄白色の固体と して得た （20. l mg、 96%) 。 純度は RP LCZMSにて求めた （9 9%) 。 E S I /MS m/e 44 9. 1 (M+ + H、 C 23 H 27 F 3 N4 O 2)
[実施例 2004— 2005]
化合物番号 5 1 7と 5 1 8を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて、 実 施例 200 3の方法に従って合成した。 E S I ZMSデータおよび最終工程の収量 および収率を表 49にまとめた。 表 49
Figure imgf000360_0001
[実施例 2006] 1— [4一 （ベンゾィルァミノ） ベンジル] — 4— [ [N- (3—トリフノレオロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （ 化合物番号 5 1 9) の合成
EDC I (4. 7m g) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール '水和物 （3. 3 m g) 、 トリェチルァミン （2. 5mg) 、 および安息香酸 （3. Omg) を、 1 - (4ーァミノベンジル） 一4— [ [N- (3—トリフノレオロメチル） ベンゾィノレ ) グリシノレ] アミノメチル] ピぺリジン （1 0. l mg、 0. 02 3 mm o 1 ) の ジクロロメタン溶液 （ 2. 5mL) に加え、 2 5 °Cで 1 6時間振とうした。 反応混 合物を 2M N a OH水溶液 （2mLX 2) と食塩水 （lmL) にて洗浄した後、 PTFE膜フィルタ一により濾過し、 溶媒を減圧下に留去することにより、 黄色油 状体を得た。 これを分取 TLC (S i〇2、 10%メタノール Zジクロロメタン） に て精製し、 1 _ [4一 （ベンゾィルァミノ） ベンジル] — 4一 [ [N- (3—トリ フルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （化合物番号 51 9) を無色の油状体として得た （4. 6mg、 36 %) 。 純度は RPLC/M Sにて求めた （99%) 。 ES IZMS m/e 553. 2 (M+ + H、 C3。H3
Figure imgf000361_0001
[実施例 2007] 1 - [4- (ピペリジノカルボニル） ベンジル] — 4— [ [ N- (3- (トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺ ジン （化合物番号 1 572) の合成
ピぺリジン （0. 048mg) 、 ジイソプロピルカルボジイミ ド （0. 45 mm o 1 ) の DMF溶液 (0. 1 5mL) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール水化物 (0. 45mmo 1 ) の DMF溶液を、 1— ( 4—カルボキシベンジル） -4- [ [N- (3—トリフノレオロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピペリ ジン （0. 040mmo 1 ) の DMF (1. OmL) 溶液に加え、 室温で 1 7時間 振とう後、 V a r i a nTM SCXカラムに負荷し、 クロ口ホルム/ メタノール = 1 ： 1 (5mL) およびメタノーノレ （5mL) にて洗浄した。 生成物を 2M NH3の メタノール （5mL) 溶液で溶出し、 濃縮して 1一 [4— (ピペリジノカルボニル ) ベンジル] — 4一 [ [N- (3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシノレ ] アミノメチル] ピぺリジン （化合物番号 1 572) を得た （14. 3m g、 66 %) 。 純度は R P LC/MSにて求めた （99%) 。 ES I/MS m/e 54 5 (M+ + H、 C29H35F3N403)
[実施例 2008— 201 5]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 2 007の方法に従って合成した。 E S I /MSデータおよび最終工程の収量および 収率を表 50にまとめた。 表 50
実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m/e 収量 （mg) 収率 （¾) 2008 1573 C31 H33 F3 N4 04 583 17.6 76
2009 1574 C31 H33 F3 N4 03 567 83
2010 1575 C30 H30 CI F3 N4 03 587 3.2 14
2011 1576 C28 H33 F3 N4 04 547 21.1 97
2012 1577 C26 H31 F3 N4 04 521 5.1 24
2013 1578 C31 H33 F3 N4 03 567 16.9 75
2014 1579 C31 H33 F3 N4 03 567 6.0 26
2015 1580 C29 H35 F3 N4 03 545 69
[実施例 20 1 6] [4— (クロ口ホルミル） ベンジル]—— 4ー丄 [N— _
3一 (トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジンの 合成
1— (4—カルボキシベンジル） -4- [ [N- (3—トリフノレオロメチル） ベ ンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （ 240 m g ) と塩化チォニル （ lmL) の混合物を室温で 1 2時間攪拌した後、 余分の塩化チォニルを減圧下に除 去することにより、 1一 [4— (クロロフオルミル） ベンジル] —4— [ [N- ( 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチn iル] ピぺリジンを 得た。 この酸塩化物は、 それ以上精製することなく用いた。
[実施例 201 7] 1 - [4— [N- (2—メ トキシェチル） 力ルバモイル] ベ ンジル] —4— [ [N- (3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] ァ ミノメチル] ピぺリジン （化合物番号 1 6 1 2) の合成
1— [4— (クロロホノレミノレ） ベンジノレ] - 4 - [ [N- (3— トリ フノレオロメ チル） ベンゾィノレ） グリシル] アミノメチノレ] ピぺリジン （ 0. 04 2 mm o 1 ) 、 2—メ トキシェチルアミン （3. 8mg、 0. 0 50 mm o 1 ) 、 ピペリジノメ チルポリスチレン （46mg) 、 およびジクロロメタン （1. 5mL) の混合物を 室温で 1 7時間攪拌した。 水 （ 0. 0 20 m L ) を加え、 混合物を 30分攪拌した 後、 メタノール （l mL) を加え、 混合物を V a r i a n™ SCXカラムに負荷し 、 メタノール （l OmL) にて洗浄した。 生成物を、 2M NH3のメタノール溶液 で溶出し、 濃縮することにより、 1— [4— [N- (2—メ トキシェチル） 力ルバ モイル] ベンジル] —4— [ [N— （3— (トリフノレオロメチル） ベンゾィル） グ リシル] アミノメチル] ピぺリジン （化合物番号 1 6 1 2) を得た （26. 7mg 、 1 00%) 。 純度は RP LCZMSにて求めた （9 2%) 。 E S l ZMS m/ e 535. 2 (M+ + H、 C 27 H33 F 3 N4 O 4)
[実施例 2018— 2020]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて実施例 2 01 7に従って合成した。 必要であれば、 分取 TLCによって精製し、 目的物を得 た。 ES I/MSデータ、 収量、 および収率を表 51にまとめた。 表 51
Figure imgf000363_0001
[実施例 2021] 4一 [Ν— [5—ブロモー 2— (メチルァミノ） ベンゾィル ] グリシル] アミノメチル— 1— (4—クロ口ベンジル） ピぺリジン （化合物番号 1427) の合成 ·
4 - [Ν- (2—ァミノ一 5—ブロモベンゾィル） グリシル] アミノメチル一 1 ― (4—クロ口ベンジル） ピぺリジン （化合物番号 1 042) (50mg、 0. 1 Ommo l ) のオルト蟻酸トリェチル （6. 5mL) 溶液を 1 50 °Cで 1 7時間攪 拌した。 濃縮により黄色固体を得た。 この黄色固体のエタノール （3mL) 溶液に 、 水素化ホウ素ナトリウム （7. 6mg、 0. 2mmo 1 ) を加え、 室温で 14時 間攪拌した。 得られた白色沈殿をジクロロメタンに溶解し、 溶液を 1M N a OH 水溶液 （2mL) にて洗浄した。 有機層を分離し、 K2C〇3で乾燥し、 濾過、 濃縮 した。 カラムクロマトグラフィー （S i 02、 20%メタノール/クロ口ホルム） に よって精製し、 4一 [N- [5—ブロモ一 2— (メチルァミノ） ベンゾィル] ダリ シル] アミノメチル— 1一 （4一クロ口ベンジル） ピぺリジン （化合物番号 142 7) を得た （40mg、 80%) 。 純度は RP LC/MSにて求めた （100%) 。 E S I/MS m/e 505 (M+ + H、 C23H28B r C 1 F6N402)
[実施例 2022] 4—— [N— [5—ブロモ一2—— (ジメチルァミノ）」
ル] グリシル] アミノメチルー 1— ( 4一クロ口ベンジル） ピぺリジン （化合物番 号 1428 ) の合成
シァノ水素化ホウ素ナトリウム （26m g、 0. 42mmo 1 ) と酢酸 （14 L ) を、 4— [N- (2—ァミノ一 5—プロモベンゾィル） グリシル] アミノメチル — 1— (4一クロ口ベンジル） ピぺリジン （化合物番号 1042) (67mg、 0 . 14mmo 1 ) 、 37 %ホルムアルデヒ ド水溶液 （ 0. 1 1 2mL、 1. 4mm o 1 ) 、 ァセトニトリル （2mL) 、 およびメタノール （1. 5mL) の混合物に 加え、 50°Cで 30時間提拌した後、 1M N a OH水溶液およびジクロロメタン を加えた。 水層を分離し、 有機層を K2 CO 3で乾燥、 濾過、 濃縮した。 カラムクロ マトグラフィー （S i〇2、 20%メタノール Z酢酸ェチル） により精製し、 4— [ N- [5—ブロモ一2— （ジメチルァミノ） ベンゾィル] グリシル] アミノメチル — 1— (4—クロ口ベンジル） ピぺリジン （化合物番号 1428) を得た （60m g、 82%) 。 純度は RPLC/MSにて求めた （100%) 。 ES I/MS m /e 523 (M+ + H、 C24H30B r C 1 F6N402)
[実施例 2023] 4 - [ [N— [5—プロモー 2— （メチルスルホ -ルァミノ ) ベンゾィル） グリシル] ァミノメチル] 一 1一 (4—クロ口ベンジル） ピペリジ ン （化合物番号 1 58 1) の合成
4- [ [N- [2—ァミノ一 5—ブロモベンゾィル] グリシル] アミノメチル] — 1— (4ークロロベンジル） ピペリジン （25mg、 0. 05mmo 1 ) 、 メタ ンスルホニルクロリ ド （0. 0045mL) 、 トリェチルァミン （0. 026mL ) 、 およびジクロロメタン （2mL) の混合物を室温で 1 7時間攪拌した。 反応混 合物をカラムクロマトグラフィ一 （S i 02) で精製し、 Va r i a nTM SCX力 ラムに負荷し、 メタノール （5mL) にて洗浄した。 生成物を、 0. 1M HC 1 のメタ：ノール （5mL) 溶液で溶出し、 濃縮して 4— [ [N— [5—ブロモ— 2— (メチルスルホニルァミノ） ベンゾィル] グリシル] アミノメチル] — 1— (4— クロ口ベ ジル） ピぺリジン （化合物番号 1 58 1) を得た （5. 4mg, 1 9% ) 。 E S I /MS m/e 573. 0 (M+ + H、 C23H28B r C 1 N404 S) [実施例 2024] 4 - [ [N- [5—プロモ一 2— (ビス （メチルスルホニル ) ァミノ） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] 一 1一 （4—クロ口ベンジル） ピぺリジン, (化合物番号 1 582) の合成
1一 （4—クロ口ベンジル） 一 4一 [ [N- [2—ァミノ一 5—ブロモベンゾィ ノレ] グリシノレ] アミノメチル] ピぺリジン （ 57 m g、 0. 10 mm o 1 ) 、 メタ ンスルホニノレクロリ ド （0. 01 8m L、 0. 024m L) 、 トリェチルアミン （ 0. 068mL) 、 およびジクロロメタン （2mL) の混合物を室温で 8時間攪拌 した。 1M N a OH水溶液 （lmL) を加え、 ジクロロメタン （2mLX 3) に て抽出した。 抽出液を合わせて、 K2C03で乾燥、 濾過、 濃縮した。 カラムクロマ トグラフィー （S i 02) により精製し、 4— [ [N- [5—ブロモ一2— （ビス （ メチルスルホニル） ァミノ） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] — 1— (4— クロ口ベンジル） ピぺリジン （化合物番号 1 582) を得た （40mg、 62%) 。 ES lZMS m/e 65 1 (M+ + H、 C 24 H 3。 B r C 1 N4 O 6 S 2)
[実施例 2025] ヨウィ匕 1— (4—クロ口ベンジル） 一 1—メチル一 4— [ [ N— [3—トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピベリジ ニゥム （化合物番号 46 1のヨウ化メチルアンモニゥム塩） の合成
4- [ [N- [3— トリフルォロメチノレ） ベンゾィル） グリシノレ] アミノメチノレ ] ピぺリジン （30mg、 0. 087mmo 1 ) のァセトニトリノレ （1. OmL) 溶液と （ピペリジノメチル） ポリスチレン （80mg、 2. 7mmo l塩基/ g樹 脂） を、 4 _クロ口べンジノレクロリ ド （1 1. 7mg、 0. 073mmo 1 ) のク ロロホルム （1. OmL) 溶液に加え、 60°Cで 2時間攪袢した。 フヱニルイソシ ァネート '（10. 4mg、 0. 087mmo 1 ) を、 室温まで冷却した反応混合物 に加え、 25 °Cで 1時間攪拌した後、 Va r i a n™ SCXカラムに負荷し、 メタ ノール （2 OmL) にて洗浄した。 生成物を、 2M NH3のメタノール （6mL) 溶液で溶出し、 濃縮しすることにより、 1— (4—クロ口ベンジル） 一4— [ [N - [ 3—トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン を無色の油状体として得た。
ョゥ化メチル （ 28m g、 0. 2 Omm o 1 ) を 1一 （4—クロ口ベンジル） 一 4一 [ [N- [3—トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジンのァセトニトリル （2. OmL) 溶液に加え、 この反応混合物を 70°C で 4時間攪拌した。 溶媒を減圧下に除去し、 ヨウィヒ 1— (4一クロ口ベンジル） 一 1一メチル一4— [ [N- (3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピペリジニゥムを黄色油状体として得た （3 1. 7m g、 7 1%) 。 純度は RP LCZMSにて求めた （99%) 。 ES IZMS m/e 482. 1 (M+ + H、 C24H28C 1 F3N302)
[実施例 2026] 1 - (4—クロ口ベンジル） 一 4一 [N—メチル一 N— [N - ( 3— - (トリフルォロメチル) ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジ ン _ (化合物番号 520) _の合成 ホルムアルデヒ ド水溶液 （1 08m g、 1. 3 3mmo l、 3 7 w t %) を 1— (4一クロ口ベンジル） 一 4一 （アミノメチル） ピぺリジン （3 1 8mg、 1. 3 3mm o 1 ) と Na BH3CN (668mg) の 1 0%酢酸 /"メタノール （3mL) 溶液に加え、 2 5°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を D ow e xTM 50Wx 2カラ ム （1 0mL) に負荷し、 メタノール （20mL) にて洗浄した。 生成物を、 2M NH3のメタノール （6mL) 溶液で溶出し、 濃縮して 1— (4一クロ口べンジル ) -4 - [ (メチノレアミノ） メチル] ピぺリジンを無色の油状体として得、 これを 精製せずに用いた。
EDC I (8 5mg) 、 1—ヒ ドロキンべンゾトリアゾ一ル '水和物 （ 60 m g ) を、 1— (4—クロ口ベンジル） 一 4— [ (メチノレアミノ） メチル] ピぺリジン (1 1 l mg、 0. 44mmo 1 ) のジクロロメタン （4mL) 溶液に加え、 2 5 °Cで 1時間攪拌後、 2M Na OH (2mL X 2) 水溶液で洗浄した。 PTFE膜 フィルターで濾過後、 溶媒を減圧下に除去して黄色油状体を得、 これを分取 TLC にて精製し、 1— (4—クロ口ベンジル） - 4 - [N—メチノレー N— [N- (3— (トリフルォロメチル） 'ベンゾィル） グリシル] アミノメチル] ピぺリジン （化合 物番号 5 20) を黄白色油状体として得た （14. 0mg、 3. 4 %) 。 純度は R P LCZMSにて求めた （9 9%) 。 E S I /MS / e 48 2. 1 (M+ + H 、 C24H27C 1 F3N302)
[参考例 3 7 ] 3—ァミノホモピぺリジンの合成
DL— a —ァミノ一 ε —力プロラクタム （2 g、 1 6 mm o 1 ) の THF (70 mL):溶液に、 1M BH3— THF溶液 （8 OmL) を加え、 3時間還流した。 2 M塩酸 （50mL) を加え、 反応をさらに 1時間加熱、 還流し、 その後 2 5°Cに冷 却した d.反応物を 4M N a OH溶液を加えてアルカリ性とし （pH I O) 、 酢酸 ェチル （200mL X 3) で抽出した。 有機層を合わせ、 飽和 N a HC03水で洗浄 し、 乾燥 （Mg S04) 、 濃縮することにより、 目的物を得た （9 90mg、 54% ) 。 これをぞれ以上精製することなく使用した。
[参考例'; 3.81: 3—ァミノ一 1— (4—クロ口ベンジル） ホモピぺリジンの合成 3—ァミノホモピペリジン （1. 7 1 g、 1 5mm o 1 ) のァセトニ ト リ ノレ （4 5mL) 溶液に、 p—クロ口べンジルクロリ ド （46 3mg、 2. 9mmo 1 ) と K2C03 (8 28 g、 6mmo 1 ) を加え、 70 °Cで 9時間加熱攪拌した。 2 5°C に冷却し、 濃縮して黄色固体を得た。 残查を H2〇 (5mL) と酢酸ェチル （50m L) の間に分配し、 酢酸ェチル （50mLX 2) で抽出した。 有機層を合わせて食 塩水 （20mL) で洗浄し'、 乾燥 （Mg S04) 、 濃縮した。 得られた黄色油状物を クロマトグラフィー （S i 02、 5— 20%メタノール ジクロロメタン勾配溶出） にて精製し、 目的物を黄色油状体として得た （639mg、 93%) 。
[実施例 2027] 1 - (4一クロ口ベンジル） 一 3— [_ ( 4一べンゾィルプ リル） ァミノ] ホモピぺリジン （化合物番号 994) の合成
3—ァミノ一 1— (4一クロ口ベンジル） ホモピぺリジン （24mg、 0. 10 mmo 1 ) および 4一ベンゾィルブチル酸 （1. 2当量） のクロ口ホルム （lmL ) の溶液に、 EDC I (23mg) , HOB t (16. 2mg) 、 およびトリェチ ルァミン （1 5. 2 /i L) を加え、 25 °Cで 1 6時間攪拌した。 この反応混合物を ジクロロメタン （0. 5mL) にて希釈し、 PTFE膜にて濾過し、 濃縮して 1— (4—クロ口べンジル） 一 3— [ (4—ベンゾィルブチリル） ァミノ] ホモピペリ ジン （化合物番号 994) を得た （43mg、 99%) 。 純度は RPLC/MSに て求めた （98%) 。 E S I /MS m/e 41 3 (M+ + H、 C24H29C 1 N2 02) "
[実施例 2028— 2042]
本発明で用いる化合物を、 それぞれ対応する原料および反応剤を用いて、 実施例 2027に従って合成した。 必要であれば、 クロマトグラフィー （HPLC— C18 ) によって精製し、 目的物を TFA塩として得た。 ES IZMSデータ、 収量、 お よび収率を表 52にまとめた。 表 52 実施例 化合物番号 分子式 ESI/MS m/e 収量 （mg) 収率 (%)
2028 943 C23 H25 CI F3 N3 02 468 6 28
2029 944 C23 H28 CI N3 02 414 5 29
2030 945 C22 H25 CI N4 04 445 6 30
2031 946 C23 H27 CI N4 04 459 5 24
2032 947 C25 H31 CI N2 04 459 4 20
2033 948 C24 H29 C12 N3 02 462 6 32
2034 949 C25 H32 CI N3 02 442 6 31
2035 988 C23 H25 CI F3 N3 02 468 45 92
2036 989 C23 H28 Cl N3 03 430 44 97 2037 990 C22 H26 CI N3 02 400 41 99
2038 991 C23 H27 CI N2 02 399 41 97
2039 992 C25 H31 CI N2 04 459 47 98
2040 993 C25 H31 CI N2 02 427 44 98
2041 995 C25 H31 CI N2 03 443 44 95
2042 996 C24 H31 CI N4 02 443 5* 11
*トリフルォロ齚酸塩の収率。
[実施例 2043] THP— 1細胞への M I P- 1 α結合に対する被験化合物の 阻害能の測定
ヒ ト前単球白血病細胞である ΤΗΡ— 1細胞を、 1 X 107個/ mLになるように アツセィバッファー （RPMI - 1 640 (G i b e o— BRL社製） に 0. 1% B SA、 25mM HEPESを加え pH7. 4に調整したもの） に懸濁し、 細 胞懸濁液とした。 被験化合物をアツセィバッファーで希釈した溶液を、 被験化合物 溶液とした。 ヨウ素標識されたヒ ト M I P_ 1 a (Du P o n t NEN社製） 2 5·0 n C i /mLになるようにアツセィバッファーで希釈した溶液を標識リガンド 溶液とした。 96ゥエルフィルタープレート （ミリポア社製） に、 1ゥエルあたり 被験化合物 25 /Z L、 標識リガンド溶液 25 /X L、 細胞懸濁液 50 μ Lの順番に分 注し攪拌後 （反応溶液 100 μ L) 、 1 8 °Cで 1時間ィンキュペートした。
反応終了後、 反応液をフィルター濾過し、 フィルターを冷 PB S 200 Lで 2 回洗浄した （冷 PB S 200 /X L加えた後、 濾過） 。 フィルターを風乾後、 液体シ ンチレーターを 1ゥエルあたり 25 μ Lずつ加え、 フィルター上の細胞が保持する 放射能をトップカウント （パッカード社製） で測定した。
試験化合物の代わりに、 非標識ヒ ト Μ Ι Ρ— 1 α (P e p r o t e c h社製） 1 00 n gを添加したときのカウントを非特異的吸着として差し引き、 被験化合物を 何も添加しないときのカウントを 100%としてヒ ト MI P— 1 αの THP— 1細 胞への結合に対する被験化合物の阻害能を算出した。
阻害率 （％) = [1— (A— B) / (C-B) ] X 100
(A：試験化合物添加時のカウント、 B ：非標識ヒ ト M I P— 1ひ 100 n g添加 時のカウント、 C ： [125 I] 標識ヒ ト MI P- 1 αのみ添加したときのカウント） 本発明の有効成分である環状アミン誘導体の阻害能を測定したところ、 例えば下 記のィ匕合物は、 2 μΜまたは 10 μΜの濃度おいて、 それぞれ 20— 50%、 50 %— 80 %、 および > 80 %の阻害能を示した。
1 O /iMの濃度において 20%— 50%の阻害能を示した化合物：
ィ匕合物番号 2 9、 3 7、 4 1、 45、 46、 4 7、 50、 8 2、 85、 1 07、 1 20、 1 34、 2 14、 2 1 7、 2 1 8、 2 20、 2 22、 22 5、 226、 22 7、 2 28、 2 29、 230、 2 3 1、 2 3 3、 234、 2 36、 2 3 7、 2 38 、 3 3 3、 3 34、 3 3 5、 3 3 6、 3 38、 340、 342、 34 7、 348、 34 9、 3 50、 3 5 2、 3 5 7、 3 5 9、 36 1、 36 6、 3 7 2、 3 74、 3 7 5、 3 76、 380、 38 2、 383、 38 5、 4 70、 47 1、 47 2、 4 7 3、 474、 48 3、 484、 488、 48 9、 49 1、 49 7、 4 9 9、 500 、 502、 506、 508、 5 1 0、 5 14、 5 1 5、 5 1 8、 5 24、 54 3、 5 5 3、 5 54、 55 5、 5 56、 56 3、 5 7 1、 5 7 5、 5 76、 5 78、 5 7 9、 580、 583、 58 6、 58 7、 5 88、 5 90、 5 9 1、 59 2、 5 9 5、 5 9 6、 5 98、 603、 6 1 0、 6 1 1、 6 1 2、 6 14、 6 24、 6 2 5 、 6 26、 6 2 9、 6 3 5、 6 3 8、 6 3 9、 640、 64 1、 642、 64 3、 644、 646'、 647、 648、 64 9、 6 5 2、 6 5 3、 6 58、 6.5 9、 6 60、 66 5、 666、 66 9、 6 7 1、 6 7 5、 6 77、 6 7 9、 68 1、 6 8 2、 684、 6 9 1、 69 5、 6 96、 700、 702、 704、 706、 7 1 1 、 7 1 2、 7 14、 7 1 7、 72 1、 7 2 3、 7 24、 7 26、 72 7、 7 28、 7 29、 73 1、 73 7、 7 3 9、 740、 74 1、 742、 744、 746、 7 6 5、 76 7、 7 72、 77 3、 774、 7 7 5、 776、 780、 78 1、 78 5、 786、 78 7、 788、 7 90、 7 9 1、 79 2、 79 3、 795、 7 9 6 、 7 9 7、 7 9 8、 805、 806、 80 7、 8 1 0、 8 1 3、 8 20、 8 2 1、 8 2 2、 8 24、 8 2 5、 8 2 7、 8 2 9、 8 30、 8 3 3、 8 34、 8 3 7、 8 3 8、 844、 8 5 3、 8 5 5、 8 7 3、 8 7 7、 8 78、 8 80、 88 2、 8 8 7、 8 88、 8 9 1、 8 94、 90 1、 90 3、 904、 90 5、 9 1 1、 9 2 9 、 9 3 2、 9 3 3、 9 35、 9 3 8、 940、 948、 9 9 3、 9 96、 1 00 6 、 1 0 1 8、 1 026、 1 028、 1 0 3 5、 1 048、 1 05 3、 1 054、 1 05 5、 1 0 56、 1 06 8、 1 070、 1 0 7 1、 1 0 7 2、 1 073、 1 0 7 5、 1 076、 1 08 1、 1 76 3、 1 764
1 0 / Mの濃度において 50%- 80%の阻害能を示した化合物：
化合物番号 1、 2、 3、 4、 7、 1 3、 2 2、 2 3、 24、 25、 2 7、 3 1、 3 2、 38、 48、 83、 1 19、 1 21、 1 23、 1 3 1、 21 5、 21 6、 22 1、 235、 337、 351、 354, 358、 362、 363、 365、 367 、 368、 369、 373、 378、 381、 384、 458、 459、 463、 465、 466、 467、 468、 478、 479、 480、 482、 485、 4 86、 487、 492、 493、 494、 495、 496、 498、 501、 50
3、 504、 507、 51 1、 5 1 2、 51 3、 520、 523、 527、 529 、 530、 531、 532、 533、 534、 535、 536、 537、 538、 539、 540、 541、 542、 545、 546、 547、 548、 549、 5 50、 551、 552、 558、 559、 560、 56 1、 562、 565、 56 7、 568、 569、 570、 572、 573、 574、 577、 581、 582 、 594、 597、 599、 600、 602、 604、 606、 607、 608、 609、 61 3、 61 5、 616、 6 18、 6 1 9、 620、 62 1、 628、 6 30、 631、 632、 633、 634、 636、 637、 645、 65 1、 65
4、 655、 657、 661、 662、 664、 673、 674、 676、 678 、 680、 683、 685、 687、 688、 689、 6·93、 703、 705、
707、 708、 709、 710、 7 1 3、 71 6、 718、 71 9、 720、 7 25、 730、 732、 733、 734、 735、 736、 749、 750、 75 1、 752、 753、 754、 756、 758、 760、 762、 763、 764 、 766、 768、 769、 770、 771、 777、 778、 779、 784、 794、 799、 800、 802、 804、 808、 809、 81 1、 8 1 2、 8 1 5、 816、 8 1 9、 828、 83 1、 832、 835、 836、 839、 84 0、 845、 846、 847、 848、 850、 85 1、 854、 857、 858 、 859、 860、 86 1、 862、 863、 865、 866、 867、 868、
872、 874、 876、 886、 899、 910、 942、 998、 1004、 1005、 1007、 101 3、 10 1 5、 1016、 101 7、 101 9、 10
20、 1021、 1022、 1024、 1030、 1037、 1042、 1 043 、 1044、 1045、 1046、 1047、 1049、 1050、 1052、 1 059、 1060、 106 1、 1067、 1069、 1074、 1078、 107 9、 1080、 1 766
10 μΜの濃度において > 80%の阻害能を示した化合物：
化合物番号 461、 464、 469、 48 1、 490、 505、 509、 521、 526、 528、 544、 564、 566、 601、 605、 61 7、 622、 6 23、 627、 650、 656、 663、 668、 672、 686、 690、 69
2、 694、 71 5、 743、 747、 748、 755、 757、 759、 76 1 、 782、 783、 803、 8 14、 8 1 7、 8 18、 826、 849、 856、 864、 869、 870、 871、 999、 1000、 1001、 1002、 10
03、 1008、 1009、 1010、 101 1、 101 2、 1023、 1029 、 103 1、 1032、 1033、 1034、 1036、 1038、 1039、 1 040、 1041、 1051、 1057、 1058、 1062、 1063、 106
4、 1065、 1066、 1082、 1083
2 の濃度において 20%- 50%の阻害能を示した化合物：
化合物番号 1042、 1043、 1 244、 1 245、 1416、 1435、 14 36、 1438、 1441、 1480、 1 570、 1 583、 1 584、 1 589 、 1 590、 1 594、 1 595、 1601、 1 660、 1 672、 1 687、 1 724、 1 779、 1 780、 1 787、 1 795、 1 796、 1 798、 1 79 9、 1802、 1 8.93、 1894、 1898、 1 900、 191 5、 19 1 9、 1 920、 2092、 2096、 2098, 2100
2 の濃度において 50%— 80%の阻害能を示した化合物：
ィ匕合物番号 1 1 90、 1414、 1600、 2091、 2094、 2095
2 μΜの濃度において〉 80%の阻害能を示した化合物：
化合物番号 2093、 2097、 2099、 2 103、 2104
[実施例 2044] ΤΗΡ— 1細胞への MCP— 1の結合に対する阻害能の測定 1. ヒト MCP— 1遺伝子含有組換えバキュロウィルスの作製
公知のヒト MCP— 1遺伝子配列 （例えば Yoshimura、T. et al. Febs Letters 1 989、 244、 487- 493など参照） に基づき制限酵素認識部位を付加した DN A合成プライ マーを 2種類 （5'— CACTCTAGACTCCAGCATGA— 3 'および 5'— TAGCTGC AGATTCTTGGGTTG - 3 ') を用いて、 ヒ ト血管内皮細胞 (クラボ"ネ ίより購入） 由来 c DNAを PCR法により増幅し、 制限酵素 （P s t Iおよび X b a I ) 切断後、 トランスファーベクター p VL 1393 ( I n v i t r o g e n社製） に組み込んだ。 かかるベクターと感染性バキュロウィルスを S f 一 9昆虫細胞にコトランスフエタトし、 その上清からプラークアツセィ法によりヒ ト MCP— 1遺伝子組換えバキュロウィルスを単離した。 2. C125 I] 標識バキュロウィルス発現ヒ ト MCP— 1の取得
I S H I I、 K. らの方法 (Biochemical and Biophysical Research Communicat ions 1995, 206, 955-961参照） に従い、 S f — 9昆虫細胞 5 X 106個に、 上記ヒ ト MCP— 1遺伝子組換えバキュロウィルス 5 X 107 P FU (プラーク形成ュニッ ト） を感染させ、 EX— CELL401培地にて 7日間培養し、 得られた培養上清 をへパリンセファロースカラム （フアルマシア社製） でアブイ二ティー精製した後 、 逆相 HP LC (Vy d a c C I 8 カラム） に付し、 精製ヒ ト MC P— 1を得 た。 得られた精製ヒ ト MC P— 1にっき、 アマシャム社に蛋白標識を依頼し、 ボル トン ·ハンター法により作製された [125 I ] 標識バキュロウィルス発現ヒ ト MCP — 1を得 （比活性： 2000 C i /mm o 1 ) 、 以下の試験に用いた。 '
3 - 1. [125 I ] 標識バキュ口ウィルス発現ヒ ト MC P— 1の THP— 1細胞への 結合に対する阻害能の測定 （方法 1)
ヒ ト前単球由来白血病細胞である THP— 1細胞を 1 X 107個ノ mLになるよう にアツセィバッファー （RPMI - 1 640 (G i b e o— BRL社製） に 0. 1 %BSA、 25mM HE PESを加え、 pH7. 4に調整したもの） に懸濁し細 胞懸濁液とした。 被験化合物をアツセィバッファーで希釈した溶液を被験化合物溶 液とした。 上述の [125 I] 標識バキュロウィルス発現ヒ ト MCP— 1を 1 m Lになるようにアツセィバッファーで希釈した溶液を標識リガンド溶液とした。 96ゥエルフィルタープレート （ミリポア社製） に、 1ゥエルあたり被験化合物溶 液 25 μし、 標識リガンド溶液 25 μ L、 細胞懸濁液 50 μ Lの順番に分注し、 撹 拌後 （反応溶液 100 μ L) 、 1 8 °Cで 1時間ィンキュベートした。
反応終了後、 反応液をフィルター濾過し、 フィルターを冷 PB S 200 Lで 2回洗浄した （冷 PB S 200 /z Lを加えた後、 濾過） 。 フィルタ一を風乾後、 液体シンチレーターを 1ゥエルあたり 25 μ Lずつ加え、 フィルター上の細胞が保 持する放射能をトツプカゥント （パッカード社製） で測定した。
被験化合物の代わりに上述のバキュ口発現ヒ ト MCP— 1 (非標識） 100 n g を添加した時のカウントを非特異的吸着として差し引き、 被験化合物を何も添加し ないときのカウントを 100%としてヒ ト MC P— 1の THP— 1細胞への結合に 対する被験化合物の阻害能を算出した。
阻害率 （％) = { 1 - (A-B) / (C一 B) } X 100
(A：被験化合物添加時のカウント、 B ：非標識ヒ ト MC P— 1. 100 n g添加 時のカウント、 C : 25 I ] 標識ヒ ト MCP— 1のみ添加した時のカウント） 本発明の有効成分である環状アミン誘導体の阻害能を測定したところ、 例えば下 記の化合物は、 1 μΜ、 10 μΜ、 または 100 μΜの濃度おいて、 それぞれ 20 — 50%、 50%- 80 %、 および > 80 %の阻害能を示した。
100 μΜの濃度において 20%- 50%の阻害能を示した化合物： 化合物番号 3、 6、 1 1、 1 5、 16、 1 9、 28、 44、 88、 92、 94、 1 04、 1 1 1、 1 1 2、 1 24、 1 25、 1 33、 21 9、 220、 224、 22 8、 236、 338、 343、 346、 347、 348、 349、 362、 363 、 367、 368、 371、 373、 38 1、 6 18、 847、 849、 850、 866、 867、 869、 870、 871、 872、 873
100 μΜの濃度において 50%— 80%の阻害能を示した化合物： 化合物番号 1、 8、 10、 12、 18、 21、 26、 30、 33、 35、 39、 8
4、 89、 90、 9 1、 96、 97、 98、 99、 100、 101、 103、 10 6、 108、 109、 1 10、 1 16、 1 22、 1 26、 21 6、 2 18、 22 1 、 225、 226、 231、 330、 332、 333、 334、 337、 341、 342、 350、 352、 354、 356、 359、 360、 361、 364、 3 66、 374、 375、 379、 382、 462、 463、 464、 557、 68 6、 840、 841、 842、 843、 844、 845、 846、 848、 862 、 863、 864、 865、 868
100 μΜの濃度において〉 80%の阻害能を示した化合物： , 化合物番号 2、 4、 5、 7、 1 3、 14、 1 7、 20、 22、 23、 24、 25、 27、 29、 3 1、 32、 34、 36、 38、 40、 41、 42、 43、 45、 4 6、 47、 48、 49、 50、 83、 85、 86、 95、 102、 105、 107 、 1 1 3、 1 14、 1 1 5、 1 1 9、 1 20、 1 21、 1 23、 1 27、 1 28、 1 29、 1 30、 1 3 1、 1 32、 1 34、 2 14、 2 1 5、 21 7、 227、 2 37、 238、 33 1、 335、 336、 339、 340、 345、 35 1、 35
5、 357、 358、 383、 458、 459、 460、 466、 558、 85 1 、 852、 86 1、 874
1 ΟμΜの濃度において 20%— 50%の阻害能を示した化合物：
化合物番号 1 2、 1 8、 30、 34、 40、 42、 43、 51、 52、 53、 54 、 55、 56、 57、 59、 60、 64、 66、 75、 76、 77、 78、 79、 82、 89、 90、 97、 98、 102、 103、 1 16、 1 27、 1 28、 1 2 9、 1 30、 1 32、 1 35、 1 36、 140、 141、 144、 1 56、 1 57
、 1 59、 1 60、 161、 1 62、 1 63、 166、 167、 168、 169、 1 70、 1 71、 1 72、 1 73、 1 74、 1 75、 1 76、 1 78、 1 79、 1 90、 1 91、 192、 1 95、 1 97、 200、 202、 203、 204、 20 5、 208、 233、 234、 235、 239、 240、 241、 242、 243
、 245、 247、 249、 250、 255、 263、 264、 269、 274、 278、 279、 282、 306、 3 1 6、 31 7、 323、 324、 380、 4 04、 409、 433、 446、 448、 449、 451、 470、 47 1、 47 3、 476、 479、 486、 488、 489、 497、 498、 499、 501
、 504、 507、 508、 509、 5 10、 51 2、 514、 516、 5 1 9、
527、 530、 532、 542、 545、 560、 563、 564、 565、 5 66、 568、 569、 572、 573、 574、 575、 578、 583、 58
4、 586、 587、 589、 590、 599、 600、 601、 603、 606 、 6 1 2、 6 1 3、 620、 621、 622、 624、 625、 627、 629、
630、 632、 634、 636、 637、 640、 641、 642、 643、 6 44、 645、 646、 647、 648、 649、 658、 678、 682、 68 7、 692、 694、 764、 775、 856、 857、 860、 88 1、 882 、 883、 884、 890、 892、 899、 900、 903、 905、 907、 908、 91 1、 9 1 2、 91 6、 9 1 7、 921、 922、 923、 925、 9 27、 931、 932、 935、 939、 940、 968、 986、 1039、 1 041、 1045、 1047、 1062、 1063、 1083
10 μΜの濃度において 50%- 80%の阻害能を示した化合物：
化合物番号 7、 32、 36、 6 1、 62、 63、 65、 67、 69、 70、 7 1、 72、 73、 74、 8 1、 91、 105、 1 14、 1 21、 1 23、 1 34、 1 3 7、 1 38、 1 39、 146、 147、 148、 149、 1 5 1、 1 54、 1 65 、 1 77、 232、 244、 248、 25 1、 252、 253、 256、 259、 261、 266、 267、 276、 286、 292、 293、 295、 301、 3
05、 307、 310、 3 14、 3 1 5、 320、 322、 328、 434、 43 5、 436、 437、 439、 440、 443、 447、 450、 452、 453
、 454、 455、 456、 468、 469、 472、 474、 475、 477、 478、 480、 48 1、 482、 483、 485、 490、 493、 494、 5 00、 505、 51 1、 5 1 7、 520、 529、 534、 540、 543、 54 4、 548、 555、 556、 56 1、 562、 570、 576、 579、 6 1 1 、 61 7、 853、 854、 855、 858、 859、 875、 877、 879、 880、 885、 886、 887、 888、 89 1、 894、 895、 904、 9
06、 909、 9 10、 9 1 3、 914、 9 18、 928、 930、 933、 93
7、 938、 945、 970、 1040、 1044、 1046
10 の濃度において〉 80%の阻害能を示した化合物：
化合物番号 3 1、 45、 46、 48、 58、 68、 80、 83、 1 1 3、 1 1 5、 142、 143、 145、 1 50、 1 52、 265、 268、 272、 275、 2 83、 285、 287、 288、 290、 291、 294、 296、 297、 30 2、 308、 309、 3 1 3、 321、 325、 326、 358、 438、 441 、 442、 444、 445、 457、 466、 467、 484、 487、 49 1、 492、 495、 496、 503、 5 1 8、 537、 538、 547、 554、 8 76、 878、 9 1 9、 929、 943 '
1 Μの濃度において 20%— 50%の阻害能を示した化合物：
化合物番号 1 1 18、 1 1 2 1、 1 1 36、 1 143、 1 146、 1 1 58、 1 1 59、 1 167、 1 1 70、 1 359、 1 361、 1 362、 1 363
1 の濃度において 50%— 80%の阻害能を示した化合物：
化合物番号 1 1 33、 1 1 34、 1 1 37、 1 141、 1 1 56、 1 1 6 1、 1 1 62、 1 163、 1 164、 1 1 66
1 μΜの濃度において〉 80%の阻害能を示した化合物：
化合物番号 1 147
3 - 2. C125 I ] 標識バキュ口ウィルス発現ヒ ト MCP— 1の THP— 1細胞への 結合に対する阻害能の測定 （方法 2)
ヒ ト前単球由来白血病細胞である THP— 1細胞を 1 X 107個 ZmLになるよう にアツセィバッファー （50mM HEPES、 p H 7. 4、 1. 0 mM C a C 12、 5. OmM MgC l 2、 0. 5%B S A) に懸濁し細胞懸濁液とした。 被験 化合物をアツセィバッファーで希釈した溶液を被験化合物溶液とした。 上述の [125 I ] 標識バキュ口ウィルス発現ヒ ト MCP— 1を 1 C i /mLになるようにアツ ァ一で希釈した溶液を標識リガンド溶液とした。 96ゥエルフィルター プレート （ミリポア社製） に、 1ゥエルあたり被験化合物溶液 25 / L、 標識リガ ンド溶液 25 L、 細胞懸濁液 50 μ Lの順番に分注し、 撹拌後 （反応溶液 100 μ L) 、 1 8 °Cで 1時間インキュベートした。
反応終了後、 反応液をフィルター濾過し、 フィルターを冷 PBS 200 μ Ιで 2回洗浄した （冷 PBS 200 /z Lを加えた後、 濾過） 。 フィルターを風乾後、 液体シンチレーターを 1ゥエルあたり 25 / Lずつ加え、 フィルター上の細胞が保 持する放射能をトップカウント （パッカード社製） で測定した。 被験化合物の代わ りに上述のバキュ口発現ヒ ト MCP— 1 (非標識） 100 n gを添加したときの力 ゥントを非特異的吸着として差し引き、 被験化合物を何も添加しないときのカウン トを 100%としてヒ ト MCP— 1の THP— 1細胞への結合に対する被験化合物 の阻害能を算出した。
阻害率 （％) = { 1 - (A-B) Z (C-B) } X I 00
(A：被験化合物添加時のカウント、 B :非標識ヒ ト MCP— 1 l O O n g添加 時のカウント、 C : [125 I] 標識ヒ ト MCP— 1のみ添加した時のカウント） 本発明の有効成分である環状アミン誘導体の阻害能を測定したところ、 例えば T" 記の化合物は、 0. 2 μΜ、 1 μΜ、 または 10 μΜの濃度おいて、 それぞれ 20 — 50%、 50%- 80 %、 および > 80 %の阻害能を示した。
10 μΜの濃度において 20%- 50%の阻害能を示した化合物：
化合物番号 1 560
1 Ο μΜの濃度において 50%- 80%の阻害能を示した化合物：
化合物番号 1 550 '
10 の濃度において〉 80%の阻害能を示した化合物：
化合物番号 541、 1042、 1043、 1 559
1 μΜの濃度において 20%- 50%の阻害能を示した化合物：
化合物番号 1098、 1 100、 1 101、 1 104、 1 105、 1 109、 1 1 10、 1 1 1 6, 1 1 74、 1 1 75、 1 1 76、 1 1 78、 1 1 87、 1 1 88 、 1 1 89、 1 1 97、 1 1 98、 1 1 99、 1 200、 1 201、 1 202、 1 209、 1 21 0、 1 21 1、 1 21 2、 1 222、 1 225、 1 229、 1 23 0、 1 237、 1. 238、 1 243、 1 250、 1 259、 1 261、 1 265、 1 266、 1 272、 1 277、 1 282、 1 294、 1 299、 1 302、 1 3 07、 1 3 1 5、 1 31 8、 1 31 9、 1 320、 1 329、 1 330、 1 335 、 1 336、 1 337、 1 343、 1 344、 1 353、 1 355、 1 356、 1 357、 1 358、 1 368、 1 372、 1 385、 1 386、 1 392、 140 0、 141 3、 1422、 1423、 1425、 1426、 1429、 1430、 1432、 1437、 1440、 1445、 1446、 1447、 1448、 14 50、 1452、 1453、 1455、 1458、 1459、 1461、 1463 、 1464、 1466、 1468、 1469、 1470、 147 1、 1474、 1 479、 1482、 1485、 1 507、 1 508、 1 510、 1 5 1 1、 1 51 2、 1 51 3、 1 514、 1 5 1 5、 1 516、 1 51 8、 1 51 9、 1 521、
1 522、 1 524、 1 535、 1 538、 1 540、 1 542、 1 544、 1 5 71、 1 573、 1 574、 1 575、 1 576、 1 577、 1 578、 1 579
、 1 580、 1 58 1、 1 582、 1 585、 1 587、 1 598、 1 602、 1 603、 1 604、 1609、 1 6 1 1、 161 2、 161 3、 16 14、 161 5、 1 61 6、 1 6 1 7、 1 6 1 8、 1622、 1627、 1 630、 1 643、 1646、 1662、 1 669、 1 716、 1 71 7、 1 723、 1 728、 1 7 31、 1 733、 1 736、 1 739、 1 7·40、 1 747、 1 750、 1 755 、 1 757、 1 758、 1 759、 1 760、 1 761、 1 762、 1 769、 1 770、 1 77 1、 1 772、 1 773、 1 774、 1 777、 1 783、 1 78
4、 1 785、 1 791、 1 793、 1 904、 1 9 1 1、 1 91 7、 2057、
206 1、 2063、 2064、 2065、 2066、 2067、 2068、 20 69、 2071、 2072、 2073、 2074、 2075、 2076、 2080
、 2081、 2082、 21 10、 21 1 2、 21 23、 2 1 30、 21 3 1、 2 1 39、 21 70、 21 80、 2 1 81、 21 82、 221 2、 221 6、 221 7、 221 9、 2220、 2222、 2224、 2225、 2228、 2247、 2253、 2254、 2255、 2256、 2257
1 /zMの濃度において 50%— 80%の阻害能を示した化合物：
化合物番号 37、 298、 3 1 8、 1084、 109 1、 1 1 03、 1 106、 1 108、 1 1 1 1、 1 1 1 3、 1 1 14、 1 1 1 5、 1 1 38、 1 142、 1 16
5、 1 1 79、 1 1 90、 1 1 92、 1 1 93、 1 1 95、 1 1 96、 1 204、 1 205、 1 206、 1 207、 1 208、 1 245、 1 246、 1 255、 1 2 57、 1258、 1 262、 1 263、 1 293、 1 300、 1 342、 1 351 、 1 352、 1 354、 1 370、 1 371、 1 373、 1 375、 1 377、 1 378、 1 380、 1 381、 1 383、 1 384、 1 391、 141 1、 141
2、 1414、 141 7、 141 8、 141 9、 1421、 1424、 143 1、 1436、 1439、 1449、 1454、 1456、 1457、 1460、 14 62、 1472、 1473、 1487、 1 502、 1 504、 1 506、 1 51 7 、 1 525、 1 526、 1 527、 1 529、 1 530、 1 531、 1 532、 1 533、 1 534、 1 536、 1 537、 1 539、 1 541、 1 545、 1 59
3、 1 600、 1 60 1、 1606、 1 608、 1 6 1 9、 1 620、 1621、 1 623、 1624、 1 625、 1 626、 1 628、 1 629、 1 645、 1 6 50、 1654、 1 658、 1663、 1664、 1 665、 1 670、 167 1 、 1672、 1 673、 1675、 1678、 1679、 1 68 1、 1684、 1 687、 1 688、 1689、 1690、 1 71 1、 1 7 1 2、 1 714、 1 71 8、 1 722、 1 725、 1 726、 1 727、 1 729、 1 730、 1 732、 1 734、 1 735、 1 737、 1 741、 1 742、 1 743、 1 744、 1 7 45、 1 746、 1 748、 1 751、 1 753、 1 754、 1 756、 1 779 、 1 78 1、 1 782, 1 786、 1 788、 1 789、 1 790、 1 79 ·2、 1 795、 1 797、 1 798、 1800、 1801、 1804、 1848、 186
2、 1 883、 1 885、 1 886、 1887、 1 889、 1 893、 1894、 1 903、 1 905、 1 9 10、 1 91 2、 1 91 3、 1 9 14、 1 918、 1 9 22、 1 976、 1 985、 2027、 2035、 2062、 2083、 2084 、 2088、 2089、 2090、 21 1 1、 21 24、 21 25、 21 26、 2 1 35、 2167、 2 1 71、 21 75、 221 1、 2221、 2226、 223 1、 2240
1 μΜの濃度において > 80%の阻害能を示した化合物：
化合物番号 299、 3 1 1、 31 2、 329、 1042、 1043、 1085、 11 1 9、 1 1 9 1、 1 203、 1 220、 1 228、 1 236、 1 244、 1 25 6、 1 288、 1 295、 1 308、 1 310、 1 376、 1 382、 1 393、 1 395、 14 1 5、 141 6、 1420、 1435、 1438、 1441、 14 80、 148 1、 1 570、 1 583、 1 584、 1 589、 1 590、 1 594 、 1 595、 1 607、 1634、 1 660、 166 1、 1666、 1 668、 1 695、 1 696、 1 697、 1 698、 1 699、 1 701、 1 702、 1 70
3、 1 704、 1 705、 1 706、 1 707、 1 708、 1 709、 1 71 3、 1 724、 1 749、 1 752、 1 775、 1 776、 1 778、 1 780、 1 7 87、 1 794、 1 796、 1 799、 1802、 1 803、 1 841、 1 869 、 1870、 1871、 1872、 1 876、 1 877、 1 892、 1896、 1 897、 1898、 1899、 1 900、 1 901、 1 902、 1 906、 1 90 7、 1 908、 1 909、 1 91 5、 1 91 6、 1 9 1 9、 1 920、 1 921、 2085、 2086、 2087、 21 1 3、 2 1 14、 21 18、 21 1 9、 21 20、 21 21、 2122、 21 27、 21 28、 21 29、 21 32、 21 33 、 21 36、 2 1 37、 2138、 21 59、 216 1、 21 62、 21 69、 2 1 72、 2 1 78、 21 79、 2187、 21 89、 21 93、 2210、 22 1 3、 2214、 221 5、 221 8、 2227、 2229、 2230、 2232、
2233、 2235、 2236、 2237、 2238、 2241、 2242、 22 43、 2244、 2245、 2246、 2248、 2249、 2250、 225 1 、 2252
0. 2 μΜの濃度において 20%- 50%の阻害能を示した化合物： 化合物番号 1 680、 1682、 1 686、 1 691、 1694、 1 700、 1 8 05、 1 8 10、 181 1、 18 1 2、 181 3、 1815、 181 6、 1 81 7 、 1 8 1 8、 1 81 9、 1820、 1824、 1825、 1826、 1827、 1 828、 1 832、 1 833、 1 834、 1 835、 1 836、 1 839、 1 84 0、 1 842、 1843、 185 1、 1 852、 1853、 1 854、 1 855、 1856、 1 858、 1 859、 1 860、 1 863、 1864、 1 865、 1 8 66、 1 868、 1874、 1878、 1879、 1880、 1888、 1 890 、 1 89 1、 1895、 1 926、 1 927、 1 928、 1 929、 1 930、 1 934、 1 935、 1 937、 1 945、 1 946、 1 951、 1 952、 1 9 5 3、 1 954、 1 959、 1 960、 1 96 1、 1 962、 1 966、 1 969、 1 970、 1 971、 1 972、 1 973、 1 977、 1 978、 1 979、 1 9 80、 1 98 1、 1 985、 2014、 202 7、 2028、 2033、 2035 、 2039、 2040、 2041、 2042、 2044、 2045、 2046
0. 2 μΜの濃度において 50%- 80%の阻害能を示した化合物： 化合物番号 1677、 1678、 1 679、 1 68 1、 1 687、 1 688、 1 6 89、 1 690、 1695、 1. 697、 1 808、 1 809、 1 841、 1 848 、 1 86 1、 1 862、 1 869、 1870、 1871、 1 872、 1 873、 1 876、 1 877、 1883、 1884、 1885、 1886、 1 887、 188 9、 1893、 1894、 1 976
0. 2 μΜの濃度において > 80%の阻害能を示した化合物：
化合物番号 1696、 1 892
[実施例 2045] MC Ρ— 1レセプター発現細胞への MC Ρ— 1の結合に対す る阻害能の測定 （ [125 I ] 標識ヒ ト MCP— 1を用いた評価）
1. MCP- 1レセプター発現細胞の取得
YAMAGAM I , S. らが取得した MC Ρ— 1レセプター c D Ν Α断片 （Bio chemical and Biophysical Researcn Communications 1994, 202, 1156 - 1162参照) を発現プラスミ ド pCEP— 4 (I n v i t r o g e n社製） の No t I部位に連 結し、 得たプラスミ ドを L i p o f e c t am i n e試薬 （G i b e o— BRL社 製） によりヒ ト腎上皮由来 293— EBNA細胞にトランスフヱク トし、 選択薬剤 (ハイグロマイシン） 存在下で培養後、 安定発現株を取得した。 レセプターの発現 は、 [125 I ] 標識ヒ ト MCP— 1の結合性で確認した。
' 2. C125 I ] 標識バキュロウィルス発現ヒ ト MC P 1の MC P— 1レセプター発 現細胞への結合に対する阻害能の測定
培養シャーレ上の MCP— 1レセプター発現細胞をセルスクレーパーではがして 6 X 106個 /mLになるょうに、 アツセィバッファー （D— MEM (G i b c o— BRL社製） に 0. 1%B SA、 25 mM HE PESを加え、 pH7. 4に調製 したもの） に懸濁し、 細胞懸濁液とした。 その後の操作は実施例 2044と同様に 実施した。
本発明の有効成分である環状ァミン誘導体の阻害能を測定したところ、 本実施例 における代表的な化合物の阻害能は、 実施例 2044において示された阻害能とほ ぼ同等であった。
[実施例 2046] 細胞遊走阻害活性の測定
本発明による化合物の細胞遊走阻害活性を調べる目的で、 モノサイ ト遊走因子 M C P—1によ' ' て引き起こされる細胞遊走の測定をヒ ト前単球由来白血病細胞 TH P— 1を遊走細胞として用レ、、 F a l l らの方法 （J. Immunol. Methods. 1980, 33 ， 39-247) に準じて以下のように行った。 すなわち 96穴マイクロケモタキシスチ ャンバー （Ne u r o p r o b e ；登録商標） のチヤンバー上室 （ 200 μ L) に は ΤΗΡ— 1細胞を 2 X 1 C^ZmL (R PM I - 1640 (F l ow L a b o r a t o r i e s社製） + 10 % F C Sで懸濁したもの） 、 下室 （35 μ L) には同 液でヒ ト · リコンビナント MCP— 1 (P e p r o t e c h社製） を最終濃度 20 n g/mLになるように希釈したものを入れ、 両室の間にポリカーボネートフィル タ一 （PVP— f r e e, Ne u r o p r o b e ；登録商標） を固定し、 37°Cで 5%C02存在下に 2時間ィンキュベートを行った。
フィルターを取り出し、 D i ί f Qu i c k液 （国際試薬社製） にてフィルタ 一下面に遊走した細胞を固定染色し、 次いでプレートリーダー （Mo 1 e c u 1 a r D e v i c e社製） にて、 測定波長 550 nmで測定し、 3穴の平均値を求め ることにより、 遊走細胞数の指標とした。 このとき、 被験化合物を上室に THP— 1細胞とともに各種濃度にして添加し、 細胞遊走阻害活性 （阻害度： I C50 (μΜ ) ) を求めた。 阻害度は { (上室に被験化合物無添加の場合の MCP— 1による遊 走細胞数） 一 （下室に MCP— 1無添加の場合の遊走細胞数） = 100%} として その 50%の阻害を示した化合物の濃度を I C50とした。
本発明の有効成分である環状アミン誘導体の阻害能を測定したところ、 例えば、 下記の化合物の Γ C5。値は 0. Ι /iM以下であった。 ·
I C 5。値が 0 · 1 /i M以下である化合物の例：
化合物番号 4、 37、 298、 299、 31 1、 3 1 2、 31 8、 329、 46 1 、 886、 909、 1042、 1043、 1085、 1 1 1 9、 1 1 38、 1 14 2、 1 165、 1 1 79、 1 1 91、 1 203、 1 205、 1 220、 1 228、 1 236、 1 244、 1 245、 1 256、 1 288、 1 293、 1 295、 1 3 08、 1 310、 1 352、 1 376、 1 382、 1 393、 1 395、 141 6 、 1420、 1435、 1436、 1438、 1441、 1480、 1 53 1、 1 532、 1 570、 1 583、 1 584、 1 589、 1 590、 1 594、 1 59
5、 1 600、 1 601、 1 607、 1 660、 1. 66 1、 1 664、 1 666、 1668、 1 698、 1 699、 1 701、 1 702、 1 703、 1 704、 1 7
06、 1 707、 1 708、 1 709、 1 7 1 3、 1 775、 1 776、 1 778 、 1 779、 ;1 787、 1 794、 1 796、 1 799、 1802、 1803、 1 896、 1 898、 1 899、 1 900、 1 90 1、 1 902、 1 906、 1 90
7、 1 908、 1 909、 1 91 5、 1 91 6、 1 9 1 9、 1 920、 1 921、 2087、 2 1 14、 21 28、 21 29、 21 32、 21 3 7、 2141、 21
44、 21 57、 21 58、 21 89、 221 3、 2214、 2235、 2236 、 2241、 2242、 2244、 2249、 2250、 2251
実施例 2043、 2044、 2045、 および 2046における結果は、 本発明 の化合物が M I P- 1 αおよび/または MC P— 1などのケモカインのレセプター 拮抗剤として、 ケモカインの標的細胞への作用を阻害する活性を有することを明確 に示している。
[実施例 2047] マウスコラーゲン関節炎に対する抑制効果の検討
マウスコラーゲン関節炎は、 Ka t οらの方法 （Arthritis in mice induced by a single immunization with collagen. Ann. Rheum. Dis. , 55, 535 - 539, 1996) に準じて作製した。
1. 方法
ゥシ関節由来のタイプ IIコラーゲン （コラーゲン技術研修会） を等量のフロイン ドの完全アジュバント （ I CN I mmu n o b i o l o g i c a l s ) と混合し 、 均質なェマルジヨンを作製した。 ェマルジヨン作製には、 超音波ホモジナイザー (タイテック株式会社） を使用した。 ェマルジヨンを DBAZ1マウス （日本チヤ 一ルス . リバ一株式会社） の尾根部皮内にッベルクリン用ガラスシリンジおよび 2 7 G注射針を用い 0. 1 5mgZ0. 1 m L/ b o d y ) 投与した。
被験化合物を乳鉢にて 0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリウム （CMC 、 和光純薬工業株式会社） 水溶液に懸濁し、 所定の投与液を調整し、 ェマルジヨン を投与した翌日から経口投与した。
投与群は、 0. 5%CMCを投与した群 （以下コントロール群） 、 被験化合物の 30あるいは 100mg/k gを投与した 3群である。 溶媒あるいは被験化合物は 一日一回投与した。 各群の動物数は 1 6匹とした。
2. 関節炎の評価
ェマルジヨン投与後 1 2週間後に、 安部の方法 （関節炎モデルにおける免疫療法 。 炎症 1. 2, 41 7 -422, 1 992 ) によって関節腫脹の程度を四肢そ れぞれの指関節について採点した。 各肢は、 点数 0から 3の 4段階で採点し、 最高 を 1 2点とした。
3. 滑膜の増殖、 関節軟骨の破壊、 および軟骨下骨の骨破壊に対する作用
関節炎点数を観察した後、 右後肢を採取した。 パラフィン包埋後、 膝関節部位の 薄切切片を作製し、 へマトキシリン ·ェォジン染色を施し、 滑膜の増殖、 関節軟骨 の破壊、 および軟骨下骨の骨破壊に対する作用を常法により評価した。 点数は、 各 々の測定項目について点数 0から 4の 5段階で行った。
4. 評価結果
コントロール群に対するカテゴリー型のダネット試験を実施し、 p値が 0. 05 以下の場合を有意差があるとした。 以下の図表は、 平均値土標準偏差 （SD) で表 示した。 化合物番号 1 583を 1 2週間経口投与した場合の関節炎に対する結果を 図 1に示す。 化合物番号 1 583を投与した群は、 コント口ール群に対し有意に関 節炎スコアを抑制した。
化合物番号 1 583の滑膜の増殖、 関節軟骨の破壊、 および軟骨下骨の骨破壊に 対する結果をそれぞれ図 2— 4に示す。 化合物 1 583は、 いずれの評価項目につ いても有意に抑制した。
[実施例 2048] ラットコラーゲン関節炎に対する抑制効果の検討
ラットコラ一ゲン関節炎は、 T r e n t h amらの方法 (Autoimmunity to type II collagen: an experimental model of arthritis. J. Exp. Med. , 146, 857-68 ( 1977)) に基づき、 これを以下のように改変して作製した。
1. '方法 ·
ゥシ関節由来のタイプ IIコラーゲン （コラーゲン技術研修会） およびムラミルジ ベプチド （CHEMI CON I n t e r n a t i o n a l社） を、 最終濃度が、 各々 0. 08%および 0. 02%となるようにフロイント不完全アジュバンド （C HEM I CON I n t e r n a t i o n a l社） と混合して均質なェマルジヨン を作製した。 ェマルジヨンは、 4°Cにて、 コネクターで結合した 2本のガラスシリ ンジ内で、 激しく攪沖して調製した。 ェマルジヨンを L ew i s系雌性ラット （日 本チヤ一ルス · リバ一； 6週齢） の背部内皮に、 ッベルクリン用のガラスシリンジ および 26 G注射針を用いて、 ImLを 10か所に分けて免疫した。 1週後、 上記 と同様に調製したェマルジヨンを、 尾根部皮内に 0. ImL追加免疫した （ブース ) 。
被験化合物を乳鉢にて 0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリウム （CMC 、 和光純薬工業株式会社） 水溶液に懸濁し、 所定の投与液を調製し、 初回のェマル ジョン投与日から 3週間連日経口投与した。
投与群は、 無処置の群 （以下インタク ト群） 、 0. 5%CMCを投与した群 （以 下コントロール群） およびィ匕合物番号 1 245の 300mg/k gを投与した 3群 である。 溶媒あるいは被験化合物は 1日 1回投与した。 各群の動物数は 8匹とした 2. 関節炎の評価
後肢の足関節腫脹を、 その体積変化を測定することで評価した。 ブースト実施日 および、 その 2、 5、 7、 9、 1 2、 14日後の計 7回にわたって、 ラット左右後 肢の足躕容積を、 ラット後肢足摭浮腫容積測定装置 （TK一 105、 UN I CON ) を用いて測定した。 結果は、 ブースト実施日の足躕容積を 100%とし、 その後 の増加率で示した。 各群における、 すべての左右後肢容積の平均をもって、 その群 の平均値とした。
3. 評価結果
化合物番号 1 245を 3週間連日経口投与した場合の関節炎に対する結果を図 5 に示す。 図中の値は平均値 ±S. E. で表示した。 コントロール群に対して S t u d e n tの t検定あるいは W i 1 c o x o n検定を実施し、 P値が 0. 05以下の 場合を有意差があるとした。 化合物番号 1 245を投与した群は、 ブースト後 5、 7、 9、 1 2、 14日後の各タイムポイントにおいて、 コントロール群に対し有意 (5、 7、 14日後： Pく 0. Ό 1、 9、 1 2日後： Ρく 0. 001) に関節腫脹 を抑制した。
実施例 2047および実施例 2048における結果により、 本発明の薬剤は、 関 節炎、 慢性関節リウマチ、 変形性関節症、 外傷性の関節破壊、 骨粗鬆症、 腫瘍など 、 軟骨破壊あるいは骨破壊を伴う疾患に対して有効な治療もしくは予防効果を有す ることが示された。
[実施例 2049] WKY- r a t馬杉腎炎モデルにおける抑制作用の検討 1. 方法'（実験 2共通）
ラット腎臓皮質のトリプシン消化物をゥサギに免疫して得た抗糸球体基底膜血清 を 4週齢雌の WKYラット （チヤ一ルスリバ一株式会社） に 2. 5mL/k g体重 の割合で静脈内投与して糸球体腎炎を惹起した。
当該抗血清'を投与後、 1、 4、 7、 10、 14日目にラット用代謝ケージ （日本 クレア'） により各動物の尿を 24時間採取し、 尿量を尿重量を以て測定し、 尿中に 含有される蛋 '白質濃度を尿髄液中蛋白測定キット （トネイン TP— II、 大塚製薬） を用いて測定して 1 日あたりの尿中排泄蛋白量を求めた。
また、 当該抗血淸投与後 1 5 S目に実験に供した動物の血清を採取し、 血中クレ ァチニンをクレアチニン測定キッ ト （オートセラ CRE、 第一化学株式会社） を用 い、 日立 7070型ォ一トアナライザ一にて測定した。
被験化合物は 1 00 m g / k g体重を抗糸球体基底膜血清投与日より 1 日 2回 （ 実験 1.では午前 10時前後および午後 6時前後、 実験 2では午前 1 0時前後および 午後 5時前後） 、 毎日経口投与した。 対照群では投与液溶媒 （0. 5%カルボキシ メチルセルロース水溶液） のみを経口投与した。 投与容量は 1 OmLZk g体重と した。 動物の N数は 1 0とした。
2. 結果と考察
抗糸球体基底膜血清投与後 4日目にて各実験群にて尿蛋白が検出され始め、 以後 14日目まで経時的に尿蛋白量は増加して腎炎が惹起された。 化合物番号 1 583 を投与した群では当該抗血清投与後 7日目に対照群に比較して 26 %の尿蛋白量の 抑制傾向 認め、 同 1 0、 14日目では各々 5 1、 54 %'の有意な （ pく 0. 01 、 Ma n n— Wh i t n e y U t e s t ) 尿蛋白量の抑制を認めた （図 6 ) 。 抗糸球体基底膜血清投与後 1 5日目の血中クレアチニンを測定したところ， 化合物 1 583投与群は対照群に比較して 20 %の有意な （p< 0. 0 1、 Ma n n— W h i t n e y U t e s ) 減少を認めた （表 53 ) 。
従って、 化合物 1 583によりラットの糸球体障害および腎機能増悪が軽減され 腎炎が抑制されたことがわかる。 表。 3 血清クレアチニン抑制効果
化合物投与 1 5日目の血清クレアチニン値（mg/dl)
Figure imgf000385_0001
2-2. 実験 2
抗糸球体基底膜血清投与後 4日目頃より各実験群にて尿蛋白が検出され始め、 以 後 14日目まで経時的に尿蛋白量は増加して腎炎の惹起が確認された。 化合物 1 2 45を投与した群では当該抗血清投与後 4、 7、 10、 14日目に対照群に比較し て各々 74、 85、 8 1、 82 %の有意な （pく 0. 001, Ma n n— W h i t n e y U t e s t) 尿蛋白量の抑制を認めた （図 7) 。 抗糸球体基底膜血淸投 与後 1 5日目の血中クレアチニンを測定したところ， 化合物 A投与群は対照群に比 較して 10 %の有意な （pく 0. 05、 S t u d e n t ' s t— t e s t) 減少 を認めた （表 54) 。
従って、 化合物 1 245によりラットの糸球体障害および腎機能増悪が軽減され 腎炎が抑制されたことがわかる。 表54 ^清クレアチニン抑制効果
Figure imgf000386_0001
以上の結果より、 本発明の化合物が、 糸球体腎炎、 間質性腎炎、 またはネフロー ゼ症候群 どの腎炎もしくは腎症に対して有効な治療もしくは予防効果を有するこ とが示された。
[実施例 2050]. マウス慢性再発性実験的ァレルギ一性脳脊髄炎モデルにおけ る抑制効果の検討
1. 方法' ·
Ok u d aらの報告 (Okuda Y. , et al. J. Neuroimmunol. 81, 201-210 (1998)) に記載の方法に準じ、 慢性再発性実験的ァレルギ一性脳脊髄炎動物モデルを作製し た。
8週齢雌の S J LZ J X P J F 1マウス （J a c k s o n L a b. ) の 腹部に 50. O gの Ra b b i t my e l i n b a s i c r o t e i n ( S i g m a ) および 500 gの My c o b a c t e r i um t u b e r c u l o s i s H 37 R a (D i f c o ) を含んだ不完全アジュバント （D i f c o) Z生理食塩水 = 1 ： 1 (体積比） のェマルジヨン 1 00 Lを皮下注射した。 24 時間後、 400 n gの B o r d e t e l l a p e r t u s s i s t o x i n ( S i gma) を含む 100 μ Lの生理食塩水を腹腔内投与し、 慢性再発性実験的ァ レルギ一性脳脊髄炎の誘導を行った。 標本数は 1 0とした。
被験化合物を乳鉢にて 0. 5% (重量ノ体積） カルボキシメチルセルロースナト リウム （和光純薬工業株式会社） 水溶液に懸濁し、 所定の溶液を調製し、 ェマルジ ョンを投与した日から経口投与した。
慢性再発性実験的アレルギー性脳脊髄炎の臨床症状は田平らが記載した方法 （ 『 免疫実験操作法』 P. 1 1 78— 1 1 8 1、 南江堂 （ 1 995) ) を用い、 動物各 個体を 1日 1回観察することにより評価し 。 すなわち、 スコア 0 =正常；'スコア 1 =尾の緊張低下 （ 1 i mp t a i l ) ； スコア 2 =軽い歩行異常；スコア 3 = 明らかな後肢脱力 ； スコア 4 =後肢対麻痺； スコア 5 =瀕死または死亡、 とした。 2. 結果および考察
2 - 1. 実験 1 ：化合物番号 1 5 8 3の効果
ェマルジョン投与後 4 1 日までの結果を表 5 5と図 8に示す。
症状の推移は各観寒日における各実験群の平均値で示した。 また、 表 5 5におけ る最大症状スコアでは、 各動物が観察期間中に示した症状スコァの最大値を当該例 の代衾値として採用した。 統計解析方法は、 症状スコアについては対照群に対する 対応のない多群間のノンパラメ トリック検定を使用した。 その他の計量値について は対照群 対する多重比較 （D u n n n e t tの多重比較） を用いた。
対照群に比較して化合物番号 1 58 3投与群では 1 0 OmgZk g体重投与群に おいて発症 1回目での発症日遅延傾向 （有意差なし） 、 症状抑制 （p < 0. 0 5) 、 発症期間短縮 （ pく 0. 05) が認められた。 化合物 1 5 8 3.の 3 0mg/k g 体重投与群では、 これら'の項目に対する明確な効果が見られないが、 用量依存効果 の傾向は見られた。 尚、 図 8中、 「化合物 1」 は本発明における化合物番号 1では なく、 化合物番号 1 5 8 3の化合物を意味する。 表 55
Figure imgf000387_0001
* ： p < 0.05
2 - 2. 実験 2 ：化合物番号 1 24 5の効果
ェマルジヨン投与後 2 1日までの結果を表 5 6と図 9に示す。
症状の推移は各観察日における各実験群の平均値で示した。 また、 表 5 6におけ る最大症状スコアでは、 各動物が観察期間中に示した症状スコアの最大値を当該例 の代表値として採用した。 統計解析方法は、 症状スコアについては対照群に対する 対応のない 2群間のノンパラメ トリック検定を使用した。 その他の計量値について は対照群に対する 2群比較 （S t u d e n t ' s . t— t e s t) を用いた。 対照群に比較して、 化合物番号 1 245の 300mg/k g体重投与群では発症 日遅延 （P<0. 05) 、 症状抑制傾向 （有意差なし） が認められた。 表 56
Figure imgf000388_0001
* p < 0. 05
以上の結果より、 本発明の化合物が、 多発性硬化症などの脱髄疾患に対して有効 な治療もしくは予防効果を有することが示された。
また、 実施例 2043— 2050において示された結果は、 本発明の化合物が、 ケモカインレセプタ一拮抗剤として、 動脈硬化症、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 喘息 、 潰瘍性大腸炎、 腎炎 （腎症） 、 多発性硬化症、 肺線維症、 心筋症、 肝炎、 薛臓炎 、 サルコイドーシス、 クローン病、 子宫内膜症、 うつ血性心不全、 ウィルス性髄膜 炎、 脳梗塞、 ニューロパシー、 川崎病、 敗血症、 アレルギー性鼻炎、 およびアレル ギー性皮膚炎など、 MI P— 1 αおよび または MCP— 1などのケモカインが関 与すると考えられる諸疾患の治療薬もしくは予防薬となり得ることを示している。
[実施例 2051] 錠剤の製造
化合物 1 583を 3 Omg含有する錠剤を下記処方により製造した。
化合物 1 583 3 Omg
ラク トース 87mg
デンプン 3 Omg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
[実施例 2052] 注射剤の製造 lmL中に化合物 1 583の塩酸塩を 0. 3 m g含有する注射用溶液を下記の処 方により製造した。
化合物 1 583 (塩酸塩） 3 Omg
食塩 900 m g
注射用蒸留水 l O OmL 産業上の利用可能性
本発明で用いる環状アミン化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 またはそ の薬学的に許容される Cエー C6アルキル付加体は、 ケモカイン受容体拮抗剤として 、 MI P— 1 αおよび Zまたは MCP— 1などのケモカインの標的細胞に対する作 用を抑制する作用を有するので、 単球、 リンパ球などの白血球の組織への浸潤が疾 患の進行、 維持に重要な役割を演じている動脈硬ィヒ症、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 喘息、 潰瘍性大腸炎、 腎炎 （腎症） 、 多発性硬化症、 肺線維症、 心筋症、 肝炎、 膝 臓炎、 サルコイ ドーシス、 クローン病、 子宮内膜症、 うつ血性心不全、 ウイノレス性 '髄膜炎、 脳梗塞、 ニューロパシー、 川崎病、 敗血症、 アレルギー性鼻炎、 およびァ レルギ一性皮膚炎などの疾患に対する治療薬および Ζまたは予防薬として有用であ る。

Claims

請 求 の 範 囲 下記式 （ I)
R'
-(CH2). (I)
Figure imgf000390_0001
[式中、 R1はフエニル基、 C3— <38シクロアルキル基、 またはへテロ原子として酸 素原子、 硫黄原子、 および Zもしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基を 表し、 上記 R1におけるフエニル基または芳香族複素環基はベンゼン環、 またはへテ 口原子として酸素原子、 硫黄原子、 および/もしくは窒素原子を 1— 3個有する芳 香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、 さらに上記 R1におけるフ ニル基.、 C3— (：8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環は、 任意個の ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 力ルバモイ' ル基、 — C6アルキル基、 C3— C8シクロアルキル基、 C2— C6アルケニル基、 Ci— C6アルコキシ基、 Ci— C6アルキルチオ基、 C 3— C 5ァノレキレン基、 C2— C4アルキレンォキシ基、 一 C3アルキレンジォキシ基、 フエニル基、 フエノキシ 基、 フヱ二ルチオ基、 ベンジル基、 ベンジルォキシ基、 ベンゾィルァミノ基、 C2— <37ァノレカノィル基、 C2— C7カルコキシカルボニル基、 C2— C7アルカノィルォ キシ基、 C2— C7アルカノィルァミノ基、 C 2— C 7 N—アルキル力ルバモイル基、 C4— C 9 N—シクロアルキル力ルバモイル基、 Ci— C6アルキルスルホニル基、 C 3— C8 (アルコキシカルボニル） メチル基、 N—フエ二ルカルバモイノレ基、 ピペリ ジノカルボニル基、 モルホリノカルボニル基、 1—ピロリジニルカルボニル基、 式 ： -NH (C =〇） O—で表される 2価基、 式： 一 NH (C = S) O—で表される 2価基、 アミノ基、 モノ （d— C6アルキル） アミノ基、 またはジ （d— C6アル キル)ノア ： 基で置 されていてもよく、 これらのフエニル基、 C3— C8シクロア ルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基は、 任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 トリフルォロメチル.基、 C,— C6アルキル基、 または Ci— C6アルコキシ基によってさらに置換されていてもよレ、。
R 2は、.水素原子、 一 C6アルキル基、 C 2— C 7アルコキシカルボニル基、 ヒ ドロキシ基、 またはフエ二ル基を表し、 R2における d— C6アルキル基またはフエ ニル基は、 任意個ののハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 一 C6アルキル基、 または d— Ceアルコキシ基によって置換されていてもよい。 ただし、 j =0のときは R2 はヒ ドロキシ基ではない。
j は 0— 2の整数を表す。
kは 0— 2の整数を表す。
mは 2— 4の整数を表す。
nは 0または 1を表す。
R3は、 水素原子または （それぞれ同一または異なった任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 一 C6アルキル基、 または C — Ceアルコキシ基によって置換され ていてもよい 1または 2個のフエニル基） によって置換されていてもよい Ci— C 6 ア^/キル基を表す。
R4および R5は、 同一または異なって、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 フエニル基、 または C丄一 C 6アルキル基を表し、 R 4および R 5における C — C 6アルキル基は、 任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 力 ルバモイル基、 メルカプト基、 グァニジノ基、 C3—じ8シクロアルキル基、 Ci— C 6アルコキシ基、 d— Cgアルキルチオ基、 （任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 Ci— C6アルキル基、 Ci— C6アルコキシ基、 もしくはベンジルォキシ基によつ て置換されていてもよいフエニル基） 、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 ベンジ ノレォキシカルボニル基、 C2— C7ァノレカノィル基、 C 2—〇7ァノレコキシカルボ-ノレ 基、 C2— C7アルカノィルォキシ基、 C2— C7アルカノィルァミノ基、 C2— C7 N—アルキル力ルバモイル基、 C ー C 6アルキルスルホニル基、 アミノ基、 モノ （ 一 C6アルキル） アミノ基、 ジ （Ci— C6アルキル） アミノ基、 または （ヘテロ 原子として酸素原子、 硫黄原子、 およぴノもしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香 族複素環基またはそのベンゼン環との縮合により形成される縮合環） により置換さ れていてもよく、 あるいは R4および R5は両者一緒になつて 3— 6員環状炭化水素 を形成していてもよレ、。
pは 0または 1を表す。
qは 0または 1を表す。
Gは、 一 CO—、 一S02—、 一 CO— O—、 一 NR7— CO—、 一 CO— NR7— 、 一 NH— CO— NH—、 一 NH— CS— NH—、 一 NR7— S〇2—、 一 SO。一 N R7—、 一 NH— CO— O—、 または一 O— CO— NH—で表される基を表す。 ここ で、 R7は水素原子または Ci— C6アルキル基を表すか、 あるいは R7は R5と一緒 になって C2— C5アルキレン基を形成していてもよい。
R6は、 フエニル基、 C3— C8シクロアルキル基、 C3—〇6シクロアルケニル基 、 ベンジル基、 または、 ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 および Zもしくは 窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基を表し、 上記 R6におけるフエニル基、 ベ ンジル基、 または芳香族複素環基は、 ベンゼン環、 またはへテロ原子として酸素原 子、 硫黄原子、 および Zもしくは窒素原子を 1一 3個有する芳香族複素環基と縮合 して縮合環を形成していてもよく、 さらに上記 R 6におけるフエニル基、 C3— C8シ クロアルキル基、 C3—〇6シクロアルケニル基、 ベンジル基、 芳香族複素環基、 ま たは縮合環は、 任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 メルカプト基、 シァノ基、 ニトロ基、 チオシアナト基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 トリフルォロメチ ル基、 Ci— C6アルキル基、 C 3— C8シクロアルキル基、 C2— C6アルケニル基、 Cj— C6アルコキシ基、 C 3— C 8シクロアルキルォキシ基、 C — C6アルキルチオ 基、 Ci— C3アルキレンジォキシ基、 フエニル基、 フエノキシ基、 フエニルァミノ 基、 ベンジル基、 ベンゾィル基、 フエニルスルフィニル基、 フエニルスルホニル基 、 3—フエニルウレイ ド基、 C2— C7アルカノィル基、 C2— C7アルコキシカルボ ニル基、 C2— C7アルカノィルォキシ基、 C2— C7アルカノィルァミノ基、 C2— C 7 N—アルキル力ルバモイル基、 Ci— C6アルキルスルホニル基、 フエ二ノレ力ノレ バモイル基、 N， N—ジ （Ci— C6アルキル） スルファモイル基、 アミノ基、 モノ ((：丄一 C6アルキル） アミノ基、 ジ （Ci— C6アルキル） アミノ基、 ベンジルアミ ノ基、 C2— C7 (アルコキシカルボニル） アミノ基、 Ci— C6 (アルキルスルホ二 ノレ） アミノ基、 またはビス （C — C6アルキルスルホニル） アミノ基により置換さ れていてもよく、 これらのフエニル基、 C3—〇8シクロアルキル基、 C3— C8シク ロアルケ-ル基、 ベンジル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基は、 任意個 のハロゲン原子、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 トリフルォロメチル基、 — C6アルキル基、 C — C6アルコキシ基、 Ci— C6アルキルチオ基、 モノ （C]— C6アルキル） アミノ基、 またはジ （d— C6アルキル） アミノ基によってさらに置 換されていてもよい。 ]
で表される化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 またはその薬学的に許容さ れる 一 c6アルキル付加体を有効成分とする、 ケモカインもしくはケモカインレ セプターが関与する疾患の治療薬もしくは予防薬。
2. 疾患が軟骨破壊または骨破壊を伴う疾患である請求の範囲第 1項記載の治療 薬もしくは予防薬。
3. 軟骨破壊または骨破壊を伴う疾患が、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 変形性関 節症、 外傷、 骨粗鬆症、 または腫瘍である請求の範囲第 2項記載の治療薬もしくは 予防薬。 '
4. 疾患が慢性関節リゥマチである請求の範囲第 1項記載の治療薬もしくは予防
5. 疾患が、 腎炎もしくは腎症である請求の範囲第 1項記載の治療薬もしくは予 防薬。
"
6. 疾患が、 糸球体腎炎、 間質性腎炎、 またはネフローゼ症候群である請求の範 囲第 5項記載の治療薬もしくは予防薬。
7. 疾患が、 脱髄疾患である請求の範囲第 1項記載の治療薬もしくは予防薬。
8. 疾患が、 多発性硬化症である請求の範囲第 7項記載の治療薬もしくは予^薬
9. ケモカインが MI P- 1 αもしくは MCP— 1である請求の範囲第 1項記載 の治療薬もしくは予防薬。
10. ケモカインレセプターが CCR 1もしくは CCR 2である請求の範囲第 1 項記載の治療薬もしくは予防薬。
1 1. 上記式 （ I) で表される化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 また はその薬学的に許容される C — Cfiアルキル付加体を有効成分とする医薬糸且成物。
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