[go: up one dir, main page]

WO2000066573A2 - Banques combinatoires oxa, preparation et utilisations - Google Patents

Banques combinatoires oxa, preparation et utilisations Download PDF

Info

Publication number
WO2000066573A2
WO2000066573A2 PCT/FR2000/001138 FR0001138W WO0066573A2 WO 2000066573 A2 WO2000066573 A2 WO 2000066573A2 FR 0001138 W FR0001138 W FR 0001138W WO 0066573 A2 WO0066573 A2 WO 0066573A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydrazide
compounds
substituent
combinatorial
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2000/001138
Other languages
English (en)
Other versions
WO2000066573A3 (fr
Inventor
Xavier Williard
Juliana Pop-Botez
Benoît Deprez
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cerep SA
Original Assignee
Cerep SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cerep SA filed Critical Cerep SA
Priority to AU43063/00A priority Critical patent/AU4306300A/en
Publication of WO2000066573A2 publication Critical patent/WO2000066573A2/fr
Publication of WO2000066573A3 publication Critical patent/WO2000066573A3/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Definitions

  • the present invention relates to the field of combinatorial chemistry. It relates in particular to new product libraries, their constitution, and their uses, in particular for the identification or optimization of products of interest.
  • the present invention can be implemented in the pharmaceutical (in particular therapeutic or vaccine), chemical, agro-food (insecticides, herbicides), textile, etc. fields.
  • Combinatorial chemistry is a rapidly developing technological field. It makes it possible to generate banks of synthetic molecules of very varied structures and compositions, useful in the development of new industrial products. Combinatorial chemistry therefore involves appropriate methods of producing libraries of compounds, as well as efficient methods of screening such libraries.
  • the present invention now relates to new methods and compositions for the preparation of combinatorial libraries.
  • One aspect of the invention lies more particularly in new combinatorial libraries of compounds. Another aspect of the invention lies in optimized methods of synthesis of such banks.
  • the invention also relates to the use of banks, in particular for the search and / or optimization of "leads", as well as screening and / or profiling methods using the banks of the invention.
  • the invention further relates to kits or supports comprising compounds or libraries defined in the present application.
  • a first object of the invention therefore relates to new combinatorial libraries of compounds. More particularly, a first subject of the invention relates to a combinatorial library of compounds, characterized in that it comprises substituted derivatives of oxadiazolinones and / or oxadiazolinthiones.
  • the present invention derives in particular from the development of advantageous synthesis methods making it possible to produce, efficiently and industrially, substituted derivatives of oxadiazolinones 2
  • the invention therefore resides in the use of such derivatives for the generation of combinatorial, diverse or focused libraries.
  • the banks of the invention have an original composition, linked to the original structure of the monomers ("building blocks") used, and also particularly advantageous properties.
  • oxadiazolinones have been described as carrying interesting biological properties, such as tuberculostatic, antibacterial (Sherman WR, J. Org. Chem. 26 (1961) 88), insecticidal (Rufenacht K. Helv. Chim. Acta) properties. 55 (1972) 1174), or also inhibitor of type B monoamine oxidases (Mazouz et al., Eur. J. Med. Chem. 25 (1990) 659), for example.
  • the libraries of the invention therefore constitute a new rich source for the identification of compounds of interest.
  • a library more particularly designates, within the meaning of the present invention, a composition comprising a collection of compounds of diverse structure. More particularly, the banks of the invention comprise at least 50 compounds of different structure, preferably at least 100, even more preferably, at least 500. Particular banks can comprise more than 1000, in particular more than 5000 products of various structure, for example up to 500,000, or more.
  • the banks according to the invention can be primary banks or focused banks.
  • a primary bank is a bank produced essentially at random, without any particular structural or conformational constraints. Primary banks are therefore often very diverse, and contain a large number of products.
  • a focused bank is a "secondary" bank composed of products with a common characteristic (structural, conformational, etc.), or supposed to be such. This type of library is generally less diverse than primary banks, and has a lower number of compounds. These banks are more often used to optimize active products, in particular to search for analogues of active products. More particularly, the invention relates to a combinatorial library of compounds, characterized in that it comprises a plurality of compounds of general formula (I) below:
  • R 1 is a hydrogen atom (H) or a first substituent; and A is chosen from the groups:
  • R2 represents a hydrogen atom (H) or a second substituent
  • R3 represents a hydrogen atom (H) or a third substituent
  • X represents O or S.
  • At least one of the substituents R1, R2 and R3 is different from H.
  • the combinatorial libraries of the invention therefore comprise compounds having a common nucleus, derived from oxadiazolinones or oxadiazolinthiones, on which 1 or more substituents are introduced.
  • the compounds Preferably, the compounds comprise 2 substituents, of different structure.
  • the di-substituted compounds entering more preferably in the composition of the banks of the invention therefore carry a substituent R1 and a substituent R2 or, a substituent R1 and a substituent R3.
  • the invention relates to a combinatorial library of compounds, characterized in that it comprises a plurality of compounds of general formula (II):
  • R is a hydrogen atom or a first substituent
  • R 2 is a hydrogen atom or a second substituent
  • X is an oxygen or sulfur atom, at least one of the groups R1 and R2 being different from H.
  • X is an oxygen atom (see for example the final compound described in Figures 2A, 3 and 4). Even more preferably, in the general formula (II), R1 and R2 are different from H. A preferred embodiment is that in which X is an oxygen atom and R1 and R2 are different from H.
  • the invention relates to a combinatorial library of compounds, characterized in that it comprises a plurality (i) of compounds of general formula (III):
  • R is a hydrogen atom or a first substituent and R 3 is a hydrogen atom or a second substituent, at least one of the groups R1 and R3 being different from H (see for example the final compound described in FIGS. 2C and 5B) and, optionally (ii) of compounds of general formula (II) as defined above, in which R., is a hydrogen atom or a first substituent; R 2 is a hydrogen atom or a second substituent, X is a sulfur atom and at least one of the groups R1 and R2 is different from H (see for example the final compound described in Figures 2B, 3, 4 and 5A). More preferably, in the general formulas (II) and (III), R1, R2 and R3 are different from H.
  • the term "plurality” as used in the present application designates the fact that the banks of the invention comprise at least 2 compounds of different structure corresponding to the formula (I) above.
  • a preferred bank within the meaning of the invention advantageously comprises more than 50 different products, and can include up to 500,000 products, or more.
  • the libraries of the invention may comprise, in addition to the compounds of formula (I), other compounds of different structure, derived from combinatorial chemistry or from other synthetic routes.
  • the invention relates to a combinatorial library of compounds as defined above, in which each compound is a substituted derivative of oxadiazolinone or of oxadiazolinthione, in particular in which each compound corresponds to the general formula (I) above.
  • the invention relates to a combinatorial library of compounds as defined above, in which each compound corresponds to the general formula (II) above, in particular to the formula (II) in which X is an oxygen or sulfur atom, preferably oxygen and or R1 and R2 are substituent groups.
  • the invention relates to a combinatorial library of compounds as defined above, in which each compound corresponds to the general formula (III) above, in particular in which R1 and R3 are groups substituents.
  • the invention relates to a combinatorial library of compounds as defined above, in which each compound corresponds to the general formula (II) or (III) above, in particular in which R1, R2 and R3 are substituent groups and X is a sulfur atom. Substitutes
  • substituted designates any atom, radical or chemical group capable of being covalently linked with the nucleus of the molecule of formula (I). It may especially be any neutral or charged chemical group, linear, branched or cyclic, hydrophobic or hydrophilic, acceptor or donor of electron (s) or proton (s), aromatic or not, halogenated or not, a protective group, of an arm which can be used for example to immobilize the compound (or the bank) on a support, etc.
  • substituents used in the context of the present invention comprise one or more aromatic, heterocyclic, alkyl (saturated or unsaturated), acyl, alcohol, phenol, (thio) ether, acid, ester, nitrile, amino, ammonium, nitro groups. , aldehyde, ketone and / or halogen. More particularly, a substituent group of the invention can comprise from 1 to 30 carbon atoms, preferably from 1 to 20 carbon atoms.
  • the substituent R1 can consist of any side chain of a hydrazide (ie, of formula R1-CO-NH-NH2).
  • it may be a substituent comprising one or more aromatic, heterocyclic, alkyl (saturated or unsaturated), acyl, secondary or tertiary alcohol, phenol, (thio) ether, ester, nitrile, tertiary amine groups, ammonium, nitro, aldehyde, ketone and / or halogen, preferably containing from 1 to 30 carbon atoms, more preferably from 1 to 20 carbon atoms.
  • the substituent R1 can come from any commercial hydrazide.
  • Table 1 gives an illustrative list of hydrazides which can be used to provide the substituent group R1 in the constitution of the libraries of the invention. These hydrazides are commercial and can easily be obtained by a person skilled in the art. If necessary, they can also be synthesized according to conventional methods. Other commercial hydrazides are also described in the base of ACD ("Available Chemical Directory") data, usable in the context of the present invention. All these hydrazides are therefore capable of being used to produce compounds of the invention.
  • any other hydrazide ie, non-commercial
  • hydrazides carrying a desired side chain R1 can be synthesized from carboxylic acids according to conventional techniques of chemistry. There are approximately 18,000 commercial carboxylic acids, of which at least 10,000 can be used to synthesize hydrazides.
  • R1 can therefore consist of any lateral grouping of a hydrazide, a carboxylic acid or any activated form of carboxylic acid (for example acyl halide or anhydride). The level of diversity of R1 is therefore high, since at least more than 10,000 different substituents can be used.
  • substituents R1 which do not carry a primary or secondary amino function, primary alcohol or carboxylic acid.
  • the substituent R2 may consist of any side chain of a halogen derivative, of a carboxylic acid or any activated form of carboxylic acid (for example acyl halide or anhydride) or of a primary amine or secondary, for example.
  • it may be an alkyl, alkyl, linear or branched group, cyclic or not, aromatic or not, a group COR 4 , CH 2 -NR 5 R 6 or CH 2 -CH (OH ) -R 4 , in which R4, R5 and R6, independently of one another, are hydrogen atoms, alkyl or acyl groups, linear or branched, cyclic or not, saturated or not, aromatic or not, heterocyclic, alcohol, phenol, (thio) ether, acid, ester, nitrile, amino, ammonium, nitro, aldehyde, ketone and / or halogen.
  • the substituent R2 preferably contains from 1 to 30 carbon atoms, more preferably from 1 to 20 carbon atoms.
  • the substituent R3 can consist of any side chain of a halogen derivative, of an epoxide, of a carboxylic acid or any activated form of carboxylic acid (for example acyl halide or anhydride), for example.
  • R4 independently of one another, are hydrogen atoms, alkyl or acyl groups, linear or branched, cyclic or not, saturated or not, aromatic or not , heterocyclics, alcohol, phenol, (thio) ether, acid, ester, nitrile, amino (tertiary), ammonium, nitro, aldehyde, ketone and / or halogen.
  • the substituent R3 preferably contains from 1 to 30 carbon atoms, more preferably from 1 to 20 carbon atoms.
  • the libraries of the invention can comprise a large quantity of individual compounds of different structure, and thus allow a better search for molecules of interest.
  • the compounds and libraries of the invention are generally synthesized, by preparation, in a first step, of a monosubstituted oxadiazolinone or oxadiazolinthione carrying the substituent R1. Then, as the case may be, the substituent R2 or R3 can be introduced, by conventional chemistry methods, to generate an oxadiazolinone or a di-substituted oxadiazolinthione.
  • the present invention also relates to a process for preparing a library of compounds as defined above, comprising a first synthesis step, preferably at high throughput, preferably automated, of a monosubstituted oxadiazolinone or oxadiazolinthione carrying the substituent R1 and, where appropriate, a second combinatorial step of substitution of the products monosubstituted by R2 or R3.
  • the oxadiazolinone or the monosubstituted oxadiazolinthione (carrying the substituent R1) can be synthesized in different ways.
  • the synthesis can be carried out in the context of the present invention, by thermal cyclization of carboxylic derivatives of acylhydrazines, or also by reaction of acylhydrazine and phosgene (Dornow et al., Ber. 82
  • this synthesis step is carried out in the presence of dimethylformamide ("DMF").
  • DMF dimethylformamide
  • the applicants have demonstrated that when these syntheses are carried out in the presence of DMF, the reactions are quantitative, can be carried out at ambient temperature, and very high yields (which may exceed 95%) are obtained.
  • the reaction represented in FIG. 1A carried out under the conditions of the prior art (in particular in the presence of THF only), gave rise to much lower yields, imposed temperature conditions which are difficult to use industrially. (Firoozi et al., J. Heterocycl. Chem. 32 (1995) 123; Boschelli et al., J. Med. Chem. 36 (1993) 1802) and did not allow the dissolution of the starting hydrazides to reach the desired concentrations for hydrazides in solution. Of 10
  • the present invention therefore also describes an advantageous process for the synthesis of substituted oxadiazolinone (or oxadiazolinthion) compounds, comprising the reaction of a hydrazide and (thio) carbonyldiimidazole in the presence of DMF.
  • the synthesis reaction is advantageously carried out in the presence of an excess of (thio) carbonyldiimidazole, under temperature conditions adaptable by a person skilled in the art, in particular close to ambient temperature. Even more preferably, the reaction is carried out in the presence of approximately 1 equivalent of hydrazide (in DMF) and of approximately 2 equivalents of (thio) carbonyldiimidazole (in a solvent such as THF or DMF).
  • the ratio between the reactants as well as the temperature and the duration of the reaction can obviously be adapted by a person skilled in the art. In particular, it is possible to use from 1 to 5 equivalents of (thio) carbonyldiimidazole per equivalent of hydrazide. However, the best performance of the process is generally obtained under the conditions indicated above.
  • this mode of synthesis constitutes the preferred embodiment of the invention, since it makes it possible to synthesize, on a large scale, under industrializable and economic conditions, large quantities of oxadiazolinone derivatives (or oxadiazolinthiones) diversified.
  • this synthetic route can be automated, which constitutes another major advantage in the field of combinatorial chemistry. Examples of implementation of this synthesis method are given in the experimental part.
  • particular libraries according to the present invention are those in which R1 is a substituent and R2 or R3 represent a hydrogen atom.
  • the second step of the combinatorial synthesis process can be carried out immediately after the first, without first isolating the mono-substituted products obtained, or, on the contrary, after an intermediate step of separation (or isolation) of these.
  • the process for the synthesis of oxadiazolinones or oxadiazolinthiones according to the invention using DMF is particularly advantageous since it makes it possible to make the separation or filtration step optional. Indeed, the reaction being essentially quantitative, it is possible to carry out the additional substitution directly in the same receptacle (plate well, in particular).
  • the substituent R2 can be introduced by (i) an alkylation reaction (ii) an acylation reaction or (iii) a Mannich reaction, for example.
  • the monosubstituted oxadiazolinone or oxadiazolinthione is incubated in the presence of a halogen derivative of formula R2-Y, in which Y is a halogen atom (Cl, Br or I), under conditions classics known to those skilled in the art (Milcent et al., J. of Heterocyclic Chemistry 28 (1991) 1511; Gogoi et al., Indian J. of Chemistry Sect B29 (1990) 1159).
  • the corresponding reaction scheme is shown in FIG. 2A for the synthesis of di-substituted oxadiazolinones and in FIG. 2B for the synthesis of di-substituted oxadiazolones.
  • the reaction product can be easily isolated from excess reagents, if necessary, by conventional chromatographic methods or by simple filtration, for example.
  • the monosubstituted oxadiazolinone or oxadiazolinthione is incubated in the presence of an acid chloride of formula CICOR 4 , in which R4 is defined as above, under conventional conditions known to man of the profession (Gogoi et al., Indian J. of Chemistry Sect B29 (1990) 1159).
  • CICOR 4 an acid chloride of formula CICOR 4 , in which R4 is defined as above
  • the monosubstituted oxadiazolinone or oxadiazolinthione is incubated in the presence of a primary or secondary amine of formula HNR 5 R f5 , in which R5 and R6 are defined as above, and of formaldehyde CH 2 0
  • the reaction is carried out under conventional conditions known to a person skilled in the art (Sherman WS, J. Organic Chemistry 26 (1961) 88; Vakula et al., Indian J. Chem. 7 (1969) 583; Goswami et al. , Indian J. Chem. 23B (1984) 796).
  • the corresponding reaction scheme is shown in Figure 4.
  • the reaction product can be easily isolated from excess reagents, if necessary, by conventional chromatographic methods or by simple filtration, for example.
  • the substituent R2 can also be introduced on the monosubstituted oxadiazolinthione by opening of epoxides, according to the reaction represented in FIG. 5A (see for example Saski et al., J. Org. Chem. 47 (1982) 2757).
  • the substituents R2 and R3 can be introduced on the monosubstituted oxadiazolinthione for example by (i) alkylation reaction, (ii) epoxide opening reaction, or (iii) acylation reaction.
  • alkylation reaction the monosubstituted oxadiazolinthione is incubated in the presence of a halogen derivative of formula R3-Y, in which Y is a halogen atom (Cl, Br or I), under the conditions described above for the substituent R2.
  • a halogen derivative of formula R3-Y in which Y is a halogen atom (Cl, Br or I)
  • halogen derivatives halides
  • Preferred halides for carrying out this step are in particular the compounds whose structure is shown in FIG. 6A, in which Ar represents a heterocyclic aromatic group or not, X represents a halogen atom, preferably Cl or Br, and R denotes a linear or branched hydrocarbon group, saturated or not, cyclic or not.
  • the groups Ar and R have one or more other functions, for example alcohol, phenol, (thio) ether, acid, ester, nitrile, amino, ammonium, nitro, aldehyde, ketone and / or halogen.
  • ⁇ -haloamides having linear or branched aliphatic groups, saturated or not, cyclic or not, preferably carrying one or more other functions, for example alcohol, phenol, (thio) ether, acid, ester, nitrile, amino, ammonium, nitro, aldehyde, ketone and / or halogen.
  • the alkylation can be carried out by incubating the oxadiazolinthione in the presence of the alkylating agent (alkyl halide, benzyl halide, ⁇ -haloamide ( ⁇ -bromamide), ⁇ -haloketone, for example), for a period which may reach 3 p.m. for example (preferably from 20 'to 12 p.m.).
  • the reaction can be carried out in the presence of a solvent, such as for example ethanol, acetone, etc. (see in particular Sen Gupta et al., Indian J. Chem. 16B (1978) 629; Sasaki et al., J. Org. Chem. 47 (1982) 2757).
  • this reaction is carried out in a solvent such as DMF which 14
  • the temperature and the reaction time can be adapted by the skilled person.
  • the monosubstituted oxadiazolinthione is incubated in the presence of an epoxide carrying a side chain R4 in the presence of glacial acetic acid (see in particular Vakula et al, Indian J.
  • this reaction is carried out in a solvent such as DMF which makes it possible to obtain high yields as well as the dissolution of a maximum of products reacted, the temperature and reaction time can be adapted by those skilled in the art.
  • the Mannich reaction can also be carried out under the conditions described above (see also Goswami et al., Indian J. of Chemistry 23B (1984) 796).
  • the reaction product i.e., di-substituted oxadiazolinthione
  • the synthesis by combinatorial chemistry can be carried out in the form of a mixture and, in this case, the identification of the individual compounds, having proved to be active during a screening test, is then carried out subsequently.
  • the combinatorial synthesis can also be carried out in parallel and, in this case, the syntheses are carried out simultaneously but in separate compartments (or wells).
  • parallel synthesis can be carried out in microplates, in which the reagents are introduced sequentially, manually or by means of suitable robots.
  • the synthesis can in particular be carried out using reagents immobilized on supports, in order to facilitate the optional intermediate separation step.
  • the combinatorial synthesis is carried out from a first bank of selected reagents (hydrazides), which is distributed, for example by means of an automaton, in an appropriate support (preferably microplates having high numbers of wells, for example up to 1000 wells / plate).
  • an appropriate support preferably microplates having high numbers of wells, for example up to 1000 wells / plate.
  • each hydrazide is used at several points.
  • the (thio) carbonyldiimidazole is introduced, in the chosen quantities, into the support, preferably by means of an automatic machine.
  • the reaction is continued for the selected time (5 to 15 hours generally), at the chosen temperature (generally room temperature).
  • the products obtained can then be harvested to constitute banks, or, more simply, the supports used directly as a bank in screening tests.
  • the products obtained are optionally isolated (for example by suction and / or filtration), distributed again in supports, and subjected to a second substitution reaction, as indicated above, by example by contacting with halogen derivatives.
  • Another advantage of the present invention is that it can make it possible to carry out the second substitution step directly on the products of the first, without resorting to intermediate separation / filtration.
  • the resulting products can also be isolated or used directly as a support.
  • a first synthesis was carried out by incubation of thiocarbonyidiimidazole in the presence of a first bank of 80 commercial hydrazides, distributed in the wells of a microplate. 84 identical plates are produced. In a second step, in each of these 84 plates are distributed a halogen derivative or a different epoxide, leading to the synthesis of 6720 different compounds.
  • the present invention can be implemented in any type of industry, for research and / or optimization of products.
  • it can be implemented in the pharmaceutical industry, for research and / or optimization of active products.
  • the pharmaceutical industry increasingly uses combinatorial chemistry, that is to say banks of synthetic products, diversified or focused, which are screened by different batteries of tests (biological, physical, pharmacological, etc.). Thanks to the development of particularly effective methods, the present invention now makes it possible to widen the field of diversity of combinatorial banks, and thus to access new active molecules.
  • the libraries of the invention can be of variable diversity, and thus serve in primary screening or for research of analogues, during optimization phases.
  • Another object of the invention resides in a process for searching for active products, characterized in that it comprises a step during which a bank as defined above is tested.
  • Another particular object of the invention resides in a method for optimizing active products, characterized in that it comprises a step during which a focused bank as defined above is tested.
  • the banks can be tested in different ways, essentially with the aim of identifying leads exhibiting activity on a target, that is to say the ability to interact physically or functionally with a target. 17
  • the present invention therefore also relates to the use of the banks described above for the identification or optimization of active compounds. It also relates to the active compounds themselves, obtained by the methods of the invention and / or by means of the banks of the invention.
  • the invention relates in this regard to the individual individual compounds constituting the libraries described above exhibiting a given biological activity.
  • the present invention also relates to any support comprising a library of compounds as defined above, in particular to a microplate comprising at least part of a library as defined above.
  • Figure 1 Reaction diagram of the synthesis of oxadiazolinone (1A) or oxadiazolinthiones (1B) derivatives substituted from a hydrazide and (thio) carbonyldiimidazole.
  • Figure 2 Reaction diagram of the substitution of oxadiazolinone derivatives by alkylation reaction (2A), oxadiazolinthiones by N-alkylation (2B) and oxadiazolinthiones by S-alkylation (2C).
  • Figure 3 Reaction diagram of the substitution of oxadiazolinone / oxadiazolinthiones derivatives by acylation reaction.
  • Figure 4 Reaction diagram of the substitution of oxadiazolinone / oxadiazolinthiones derivatives by Mannich reaction. 18
  • Figure 5 Reaction diagram of the substitution, on the nitrogen atom, of the oxadiazolinthion derivatives by opening reaction of epoxides (5A) and of the substitution, on the sulfur atom, of the oxadiazolinthion derivatives by reaction of opening of epoxides (5B).
  • Figure 6 Structure of halides for the alkylation of mono-substituted oxadiazolinthiones.
  • This example describes the conditions for the synthesis of a bank of alkylated oxadiazolinthiones. This bank constitutes a source of products allowing the identification of active compounds.
  • solutions N distinct solutions of hydrazides of different structures (80 hydrazides chosen in part from the hydrazides listed in Table 1) at 0.1 M in DMF, at neutrality.
  • 5 ⁇ moles of thiocarbonyidiimidazole per well are distributed in “deep-wells” plates (with deep wells) (ie approximately 20 ⁇ l of solution S per well, the 5 precise volume of solution S is calculated prior to synthesis, by reactivity test of solution S).
  • the distribution is carried out by means of an automatic machine. 84 96-well plates are thus prepared, within of which, only the first 80 wells are used (80 different products synthesized per plate).
  • each plate 50 ⁇ l of solutions N are distributed, each solution N being distributed, on the same plate, in a different well (i.e., one hydrazide per well).
  • a bank of mono-substituted oxadiazolinthiones is obtained.
  • This first bank includes 80 compounds with different structures.
  • quality control is carried out. For this, 5 ⁇ l are withdrawn from each well and evaporated under reduced pressure. The products obtained are dissolved with 300 ⁇ l of acetonitrile and injected (10 ⁇ l) on a chromatographic column and analyzed by LC / MS (liquid chromatography coupled to mass spectrometry).
  • the oxadiazolinthiones obtained are subjected to an additional substitution.
  • 10 ⁇ l of solutions A are added to each well (1 whole plate for each solution A).
  • the plates are then placed in ovens and heated (target temperature 95 ° C), under nitrogen, for 6 hours. After this incubation, the heating and the flow of nitrogen are stopped, and the plates are cooled for 30 minutes.
  • Each of the above steps is preferably carried out automatically.
  • the plates are then removed from the oven, and 5 ⁇ l are taken from each well and distributed in a blank plate, for quality control (QC).
  • the "synthesis" plates and the QC plates are then placed under reduced pressure for 4 hours to 24 hours, until the solvents have evaporated.
  • the QC products are then dissolved with 300 ⁇ l of acetonitrile and injected on a LC / MS chromatographic column.
  • the "synthesis" plates constitute a combinatorial library of substituted oxadiazolinthiones, usable for the search for active compounds, for example by screening and / or high throughput profiling.
  • OXALIC ACID MONOHYDRAZIDE
  • OXALIC ACID MONOHYDF AZIDE
  • MONO- 4- MFCD00173093

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

La présente invention concerne une banque combinatoire de composés, caractérisée en ce qu'elle comprend des dérivés substitués d'oxadiazolinones et/ou d'oxadiazolinthiones. L'invention concerne également de nouvelles voies de synthèse de ces banques et composés, notamment de synthèse automatisée. Elle concerne également l'utilisation de ces banques pour l'identification ou l'optimisation de composés utilisables en chimie, pharmacie ou agro-alimentation.

Description

BANQUES COMBINATOIRES OXA, PREPARATION ET UTILISATIONS
La présente invention concerne le domaine de la chimie combinatoire. Elle concerne notamment de nouvelles bibliothèques de produits, leur constitution, et leurs utilisations, notamment pour l'identification ou l'optimisation de produits d'intérêt. La présente invention peut être mise en oeuvre dans les domaines pharmaceutiques (notamment thérapeutiques ou vaccinal), chimique, agro-alimentaire (insecticides, herbicides), textile, etc.
La chimie combinatoire est un domaine technologique en plein développement. Elle permet de générer des banques de molécules synthétiques de structures et compositions très variées, utiles dans le développement de nouveaux produits industriels. La chimie combinatoire implique donc des méthodes appropriées de production de banques de composés, ainsi que des méthodes efficaces de criblage de telles banques. La présente invention concerne à présent de nouvelles méthodes et compositions pour la préparation de banques combinatoires.
Un aspect de l'invention réside plus particulièrement dans de nouvelles banques combinatoires de composés. Un autre aspect de l'invention réside dans des méthodes optimisées de synthèse de telles banques. L'invention concerne également l'utilisation des banques, notamment pour la recherche et/ou l'optimisation de "leads", ainsi que des méthodes de screening et/ou profiling utilisant les banques de l'invention. L'invention concerne en outre des kits ou supports comprenant des composés ou banques définis dans la présente demande.
Un premier objet de l'invention concerne donc de nouvelles banques combinatoires de composés. Plus particulièrement, un premier objet de l'invention concerne une banque combinatoire de composés, caractérisée en ce qu'elle comprend des dérivés substitués d'oxadiazolinones et/ou d'oxadiazolinthiones. La présente invention découle notamment de la mise au point de méthodes de synthèses avantageuses permettant de produire, de manière efficace et industrialisable, des dérivés substitués d'oxadiazolinones 2
et/ou d'oxadiazolinthiones. L'invention réside donc dans l'utilisation de tels dérivés pour la génération de banques combinatoires, diverses ou focalisées. Les banques de l'invention présentent une composition originale, liée à la structure originale des monomères ("building blocks") utilisés, et également des propriétés particulièrement intéressantes. Ainsi en effet, les oxadiazolinones ont été décrites comme porteuses de propriétés biologiques intéressantes, telles que des propriétés tuberculostatique, antibactérienne (Sherman W.R., J. Org. Chem. 26 (1961 ) 88), insecticide (Rufenacht K. Helv. Chim. Acta 55 (1972) 1174), ou encore inhibiteur de monoamine oxydases de type B (Mazouz et al., Eur. J. Med. Chem. 25 (1990) 659), par exemple. Les banques de l'invention constituent donc une nouvelle source riche pour l'identification de composés d'intérêt.
Une banque (ou bibliothèque) désigne plus particulièrement, au sens de la présente invention, une composition comprenant une collection de composés de structure diverse. Plus particulièrement, les banques de l'invention comprennent au moins 50 composés de structure différente, de préférence au moins 100, encore plus préférentiellement, au moins 500. Des banques particulières peuvent comporter plus de 1000, notamment plus de 5000 produits de structure diverse, par exemple jusqu'à 500 000, ou plus.
En outre les banques selon l'invention peuvent être des banques primaires ou des banques focalisées. Une banque primaire est une banque produite essentiellement au hasard, sans contraintes structurale ou conformationnelle particulière. Des banques primaires sont donc souvent très diverses, et comportent un nombre élevé de produits. Une banque focalisée, en revanche, est une banque "secondaire" composée de produits présentant une caractéristique en commun (structurale, conformationnelle, etc.), ou supposés tels. Ce type de banques est généralement moins divers que les banques primaires, et comporte un nombre moins élevé de composés. Ces banques servent plus souvent à optimiser des produits actifs, notamment à rechercher des analogues de produits actifs. Plus particulièrement, l'invention concerne une banque combinatoire de composés, caractérisée en ce qu'elle comprend une pluralité de composés de formule générale (I) suivante:
Ri K
"V \
(D
dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène (H) ou un premier substituant ; et A est choisi parmi les groupes:
R2 X S-R3
I II I
— N-C— ou — N=C—
dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène (H) ou un second substituant ; R3 représente un atome d'hydrogène (H) ou un troisième substituant, et X représente O ou S.
Plus particulièrement, dans la formule générale (I) ci-dessus, au moins l'un des substituants R1 , R2 et R3 est différent de H.
Les banques combinatoires de l'invention comprennent donc des composés ayant un noyau commun, dérivé d'oxadiazolinones ou d'oxadiazolinthiones, sur lequel 1 ou plusieurs substituants sont introduits. De préférence, les composés comprennent 2 substituants, de structure différente. A cet égard, les composés di-substitués entrant plus préférentiellement dans la composition des banques de l'invention portent donc un substituant R1 et un substituant R2 ou, un substituant R1 et un substituant R3.
Encore plus préférentiellement, l'invention concerne une banque combinatoire de composés, caractérisée en ce qu'elle comprend une pluralité de composés de formule générale (II):
Figure imgf000006_0001
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un premier substituant ; R2 est un atome d'hydrogène ou un deuxième substituant, et X est un atome d'oxygène ou de soufre, l'un au moins des groupes R1 et R2 étant différent de H.
Plus préférentiellement, dans la formule générale (II), X est un atome d'oxygène (voir par exemple le composé final décrit dans les Figures 2A, 3 et 4). Encore plus préférentiellement, dans la formule générale (II), R1 et R2 sont différents de H. Un mode préféré de mise en oeuvre est celui dans lequel X est un atome d'oxygène et R1 et R2 sont différents de H.
Dans un autre mode de mise en oeuvre préféré, l'invention concerne une banque combinatoire de composés, caractérisée en ce qu'elle comprend une pluralité (i) de composés de formule générale (III):
Figure imgf000006_0002
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un premier substituant et R3 est un atome d'hydrogène ou un deuxième substituant, l'un au moins des groupes R1 et R3 étant différent de H (voir par exemple le composé final décrit dans les Figures 2C et 5B) et, éventuellement (ii) de composés de formule générale (II) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R., est un atome d'hydrogène ou un premier substituant ; R2 est un atome d'hydrogène ou un deuxième substituant, X est un atome de soufre et l'un au moins des groupes R1 et R2 est différent de H (voir par exemple le composé final décrit dans les Figures 2B, 3, 4 et 5A). Plus préférentiellement, dans les formules générales (II) et (III), R1 , R2 et R3 sont différents de H. Le terme "pluralité" tel qu'utilisé dans la présente demande désigne le fait que les banques de l'invention comprennent au moins 2 composés de structure différente répondant à la formule (I) ci-dessus. A cet égard, comme indiqué ci- avant, une banque préférée au sens de l'invention comprend avantageusement plus de 50 produits différents, et peut comporter jusqu'à 500 000 produits, ou plus encore. Les banques de l'invention peuvent comprendre, en plus des composés de formule (I), d'autres composés de structure différente, issus de la chimie combinatoire ou d'autres voies de synthèse.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne une banque combinatoire de composés telle que définie ci-dessus, dans laquelle chaque composé est un dérivé substitué d'oxadiazolinone ou d'oxadiazolinthione, en particulier dans laquelle chaque composé répond à la formule générale (I) ci- dessus.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne une banque combinatoire de composés telle que définie ci-dessus, dans laquelle chaque composé répond à la formule générale (II) ci-dessus, en particulier à la formule (II) dans laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufre, de préférence d'oxygène et ou R1 et R2 sont des groupes substituants.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne une banque combinatoire de composés telle que définie ci-dessus, dans laquelle chaque composé répond à la formule générale (III) ci-dessus, en particulier dans laquelle R1 et R3 sont des groupes substituants.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne une banque combinatoire de composés telle que définie ci-dessus, dans laquelle chaque composé répond à la formule générale (II) ou (III) ci-dessus, en particulier dans lesquelles R1 , R2 et R3 sont des groupes substituants et X est un atome de soufre. Substituants
Au sens de la présente invention, le terme "substituant" désigne tout atome, radical ou groupe chimique susceptible d'être lié de manière covalente avec le noyau de la molécule de formule (I). Il peut s'agir notamment de tout groupe chimique neutre ou chargé, linéaire, ramifié ou cyclique, hydrophobe ou hydrophile, accepteur ou donneur d'électron(s) ou de proton(s), aromatique ou non, halogène ou non, d'un groupe protecteur, d'un bras utilisable par exemple pour immobiliser le composé (ou la banque) sur un support, etc. Généralement, les substituants utilisés dans le cadre de la présente invention comportent un ou plusieurs groupes aromatiques, hétérocycliques, alkyle (saturé ou non), acyle, alcool, phénol, (thio)éther, acide, ester, nitrile, aminé, ammonium, nitro, aldéhyde, cétone et/ou halogène. Plus particulièrement, un groupe substituant de l'invention peut comprendre de 1 à 30 atomes de carbone, préférentiellement de 1 à 20 atomes de carbone.
A titre préférentiel, le substituant R1 peut être constitué de toute chaîne latérale d'un hydrazide (i.e., de formule R1-CO-NH-NH2). A cet égard, il peut s'agir d'un substituant comportant un ou plusieurs groupes aromatiques, hétérocycliques, alkyle (saturé ou non), acyle, alcool secondaire ou tertiaire, phénol, (thio)éther, ester, nitrile, aminé tertiaire, ammonium, nitro, aldéhyde, cétone et/ou halogène, comportant de préférence de 1 à 30 atomes de carbone, plus préférentiellement de 1 à 20 atomes de carbone. A cet effet, pour la synthèse des banques et composés de l'invention, le substituant R1 peut provenir de tout hydrazide commercial. Le Tableau 1 donne une liste illustrative d'hydrazides utilisables pour apporter le groupe substituant R1 dans la constitution des banques de l'invention. Ces hydrazides sont commerciaux et peuvent facilement être obtenus par l'homme du métier. Le cas échéant, ils peuvent également être synthétisés selon les méthodes conventionnelles. D'autres hydrazides commerciaux sont par ailleurs décrits dans la base de données ACD ("Available Chemical Directory"), utilisables dans le cadre de la présente invention. Tous ces hydrazides sont donc susceptibles d'être utilisés pour produire des composés de l'invention. Par ailleurs, tout autre hydrazide (i.e., non commercial) peut également être utilisé pour obtenir et introduire le substituant R1. A cet égard, des hydrazides portant une chaîne latérale R1 souhaitée peuvent être synthétisés à partir d'acides carboxyliques selon les techniques classiques de chimie. Il existe environ 18 000 acides carboxyliques commerciaux, dont 10 000 au moins sont utilisables pour synthétiser des hydrazides. R1 peut donc être constitué de tout groupement latéral d'un hydrazide, d'un acide carboxylique ou toute forme activée d'acide carboxylique (par exemple halogènure d'acyle ou anhydride). Le niveau de diversité de R1 est donc élevé, puisque plus de 10 000 substituants différents au moins peuvent être utilisés.
Préférentiellement, toutefois, afin de limiter les réactions secondaires pouvant se produire lors de la phase de synthèse avec une fonction réactive autre que l'hydrazide présent sur le substituant R1 , notamment lorsque le (thio)carbonyldiimidazole est utilisé, il est préférable dans ce cas d'utiliser des substituants R1 ne portant pas de fonction aminé primaire ou secondaire, alcool primaire ou acide carboxylique.
De manière préférée, le substituant R2 peut être constitué de toute chaîne latérale d'un dérivé halogène, d'un acide carboxylique ou toute forme activée d'acide carboxylique (halogènure d'acyle ou anhydride par exemple) ou d'une aminé primaire ou secondaire, par exemple. A cet égard, il peut s'agir d'un groupement alkyl, alcyl, linéaire ou ramifié, cyclique ou non, aromatique ou non, d'un groupement COR4, CH2-NR5R6 ou CH2-CH(OH)-R4, dans lesquels R4, R5 et R6, indépendamment les uns des autres, sont des atomes d'hydrogène, des groupements alkyle, acyle, linéaires ou ramifiés, cycliques ou non, saturés ou non, aromatiques ou non, hétérocycliques, alcool, phénol, (thio)éther, acide, ester, nitrile, aminé, ammonium, nitro, aldéhyde, cétone et/ou halogène. Le substituant R2 comporte de préférence de 1 à 30 atomes de carbone, plus préférentiellement de 1 à 20 atomes de carbone.
De manière préférée, le substituant R3 peut être constitué de toute chaîne latérale d'un dérivé halogène, d'un époxyde, d'un acide carboxylique ou toute forme activée d'acide carboxylique (halogènure d'acyle ou anhydride, par exemple), par exemple. A cet égard, il peut s'agir d'un groupement alkyl, alcyl, linéaire ou ramifié, cyclique ou non, aromatique ou non, d'un groupement CO-R4, CH2-NR5R6, ou CH2-CH(OH)-R4, dans lesquels R4, R5 et R6, indépendamment les uns des autres, sont des atomes d'hydrogène, des groupements alkyle, acyle, linéaires ou ramifiés, cycliques ou non, saturés ou non, aromatiques ou non, hétérocycliques, alcool, phénol, (thio)éther, acide, ester, nitrile, aminé (tertiaire), ammonium, nitro, aldéhyde, cétone et/ou halogène. Le substituant R3 comporte de préférence de 1 à 30 atomes de carbone, plus préférentiellement de 1 à 20 atomes de carbone.
Compte tenu de la diversité des substituants R1 , R2 et R3, les banques de l'invention peuvent comprendre une quantité importante de composés individuels de structure différente, et ainsi permettre une meilleure recherche de molécules d'intérêt.
Synthèse
Les composés et banques de l'invention sont synthétisés de manière générale, par préparation, dans une première étape, d'une oxadiazolinone ou oxadiazolinthione monosubstituée portant le substituant R1. Ensuite, selon le cas, le substituant R2 ou R3 peut être introduit, par des méthodes de chimie conventionnelles, pour générer une oxadiazolinone ou une oxadiazolinthione di-substituée.
A cet égard, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'une banque de composés telle que définie ci-avant, comprenant une première étape de synthèse, de préférence à haut débit, de préférence automatisée, d'une oxadiazolinone ou oxadiazolinthione monosubstituée portant le substituant R1 et, le cas échéant, une deuxième étape combinatoire de substitution des produits monosubstitués par R2 ou R3.
Lors de la première étape, l'oxadiazolinone ou l'oxadiazolinthione monosubstituée (portant le substituant R1 ) peut être synthétisée de différentes manières. Ainsi, la synthèse peut être réalisée dans le cadre de la présente invention, par cyclisation thermique de dérivés carboxyliques d'acylhydrazines, ou encore par réaction d'acylhydrazine et de phosgène (Dornow et al., Ber. 82
(1949) 121 ). Le Demandeur a par ailleurs montré que cette synthèse peut également être réalisée par réaction d'acylhydrazine et de triphosgène. Une méthode préférée de synthèse des composés monosubstitués et des banques correspondantes de l'invention consiste néanmoins à utiliser, comme produit de départ, le (thio)carbonyldiimidazole. Ces composés sont mis à réagir dans un premier temps avec un hydrazide ayant une chaîne latérale R1 , pour générer l'oxadiazolinone ou l'oxadiazolinthione monosubstituée. Le schéma réactionnel correspondant est représenté sur la figure 1A pour les oxadiazolinones et sur la figure 1B pour les oxadiazolinthiones.
Dans un mode particulièrement préféré de mise en oeuvre, cette étape de synthèse est réalisée en présence de diméthylformamide ("DMF"). Ainsi, de manière surprenante et particulièrement avantageuse, les demandeurs ont mis en évidence que lorsque ces synthèses sont réalisées en présence de DMF, les réactions sont quantitatives, peuvent être réalisées à température ambiante, et des rendements très élevés (pouvant dépasser 95%) sont obtenus. Au contraire, la réaction représentée sur la figure 1A, réalisée dans les conditions de l'art antérieur (en particulier en présence de THF uniquement), donnait lieu à des rendements bien plus faibles, imposait des conditions de température difficilement utilisables sur le plan industriel (Firoozi et al., J. Heterocycl. Chem. 32 (1995) 123 ; Boschelli et al., J. Med. Chem. 36 (1993) 1802) et ne permettait pas la dissolution des hydrazides de départ pour atteindre les concentrations désirées pour les hydrazides en solution. De 10
même, le produit fini représenté sur la figure 1 B était obtenu, dans les conditions de l'art antérieur, en présence de sulfure de carbone, CS2, dans des conditions difficilement automatisables (Young et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 400 ; Goswami et al., Indian J. Chem. 23B (1984) 796 ). La présente invention décrit donc également un procédé avantageux de synthèse de composés oxadiazolinones (ou oxadiazolinthiones) substitués, comprenant la réaction d'un hydrazide et de (thio)carbonyldiimidazole en présence de DMF. La réaction de synthèse est avantageusement réalisée en présence d'un excès de (thio)carbonyldiimidazole, dans des conditions de température adaptables par l'homme du métier, notamment proches de la température ambiante. Encore plus préférentiellement, la réaction est effectuée en présence de 1 équivalent environ d'hydrazide (dans le DMF) et de 2 équivalents environ de (thio)carbonyldiimidazole (dans un solvant tel que le THF ou le DMF). Le rapport entre les réactifs ainsi que la température et la durée de la réaction peuvent bien évidemment être adaptés par l'homme du métier. En particulier, il est possible d'utiliser de 1 à 5 équivalents de (thio)carbonyldiimidazole par équivalent d'hydrazide. Néanmoins, les meilleures performances du procédé sont généralement obtenues dans les conditions indiquées ci-avant.
II est bien entendu que ce mode de synthèse constitue le mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, puisqu'il permet de synthétiser, à grande échelle, dans des conditions industrialisables et économiques, des quantités importantes de dérivés oxadiazolinone (ou oxadiazolinthiones) diversifiés. En outre, cette voie de synthèse peut être automatisée, ce qui constitue un autre avantage majeur dans le domaine de la chimie combinatoire. Des exemples de mise en oeuvre de cette méthode de synthèse sont donnés dans la partie expérimentale.
Les composés ainsi obtenus portent donc un site de diversité qui, compte tenu du nombre important de structures utilisables (substituant R1) peuvent déjà être utilisés pour la constitution de banques de produits. En effet, comme 11
indiqué ci-avant, des banques particulières selon la présente invention sont celles dans lesquelles R1 est un substituant et R2 ou R3 représentent un atome d'hydrogène.
Plus préférentiellement, néanmoins, on préfère augmenter le niveau de diversité des banques de l'invention et introduire un nouveau degré de substitution dans les molécules individuelles. Pour cela, un substituant supplémentaire R2 ou R3 est introduit dans les molécules de formule (I). Dans ce cas, la deuxième étape du procédé de synthèse combinatoire peut être effectuée immédiatement après la première, sans isoler préalablement les produits mono-substitués obtenus, ou, au contraire, après une étape intermédiaire de séparation (ou isolement) de ceux-ci. A cet égard, le procédé de synthèse des oxadiazolinones ou oxadiazolinthiones selon l'invention utilisant du DMF est particulièrement avantageux puisqu'il permet de rendre facultative l'étape de séparation ou filtration. En effet, la réaction étant essentiellement quantitative, il est possible d'effectuer la substitution supplémentaire directement dans le même réceptacle (puits de plaque, en particulier).
Pour la préparation d'oxadiazolinones ou d'oxadiazolinthiones di-substituées, le substituant R2 peut être introduit par (i) une réaction d'alkylation (ii) une réaction d'acylation ou (iii) une réaction de Mannich, par exemple.
Pour la réaction d'alkylation, l'oxadiazolinone ou l'oxadiazolinthione monosubstituée est incubée en présence d'un dérivé halogène de formule R2- Y, dans laquelle Y est un atome d'halogène (Cl, Br ou I), dans des conditions classiques connues de l'homme du métier (Milcent et al., J. of Heterocyclic Chemistry 28 (1991) 1511 ; Gogoi et al., Indian J. of Chemistry Sect B29 (1990) 1159). Le schéma réactionnel correspondant est représenté sur la figure 2A pour la synthèse d'oxadiazolinones di-substituées et sur la figure 2B pour la synthèse d'oxadiazolinthiones di-substituées. Le produit de la réaction peut être aisément isolé des réactifs en excès, le cas échéant, par des méthodes chromatographiques classiques ou par simple filtration, par exemple.
Pour la réaction d'acylation, l'oxadiazolinone ou l'oxadiazolinthione monosubstituée est incubée en présence d'un chlorure d'acide de formule CICOR4, dans laquelle R4 est défini comme ci-avant, dans des conditions classiques connues de l'homme du métier (Gogoi et al., Indian J. of Chemistry Sect B29 (1990) 1159). Le schéma réactionnel correspondant est représenté sur la figure 3. Le produit de la réaction peut être aisément isolé des réactifs en excès, le cas échéant, par des méthodes chromatographiques classiques ou par simple filtration, par exemple.
Pour la réaction de Mannich, l'oxadiazolinone ou l'oxadiazolinthione monosubstituée est incubée en présence d'une aminé primaire ou secondaire de formule HNR5Rf5, dans laquelle R5 et R6 sont définis comme ci-avant, et de formaldéhyde CH20. La réaction est réalisée dans des conditions classiques connues de l'homme du métier (Sherman W.S., J. Organic Chemistry 26 (1961 ) 88 ; Vakula et al., Indian J. Chem. 7 (1969) 583 ; Goswami et al., Indian J. Chem. 23B (1984) 796). Le schéma réactionnel correspondant est représenté sur la figure 4. Le produit de la réaction peut être aisément isolé des réactifs en excès, le cas échéant, par des méthodes chromatographiques classiques ou par simple filtration, par exemple.
Le substituant R2 peut encore être introduit sur l'oxadiazolinthione monosubstituée par ouverture d'époxydes, selon la réaction représentée sur la figure 5A (voir par exemple Saski et al., J. Org. Chem. 47 (1982) 2757).
Les substituants R2 et R3 peuvent être introduits sur l'oxadiazolinthione monosubstituée par exemple par (i) réaction d'alkylation, (ii) réaction d'ouverture d'époxyde, ou (iii) réaction d'acylation. Pour la réaction d'alkylation, l'oxadiazolinthione monosubstituée est incubée en présence d'un dérivé halogène de formule R3-Y, dans laquelle Y est un atome d'halogène (Cl, Br ou I), dans les conditions décrites ci-avant pour le substituant R2. Le schéma réactionnel correspondant est représenté sur la figure 2C. Ainsi, l'alkylation des oxadiazolinthiones non substituées peut être réalisée par différents types de dérivés halogènes (halogenures), notamment en présence d'halogénures peu, moyennement, ou réactifs. Des halogenures préférés pour la mise en oeuvre de cette étape sont notamment les composés dont la structure est représentée sur la Figure 6A, dans laquelle Ar représente un groupe aromatique hétérocyclique ou non, X représente un atome halogène, de préférence Cl ou Br, et R désigne un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou non, cyclique ou non. De préférence, les groupements Ar et R possèdent une ou plusieurs autres fonctions par exemple alcool, phénol, (thio)éther, acide, ester, nitrile, aminé, ammonium, nitro, aldéhyde, cétone et/ou halogène.
D'autres halogenures préférés pour la mise en oeuvre de l'invention sont les halogenures réactifs de type α- halo amide, tels que représentés sur la figure 6B, où X désigne un halogène, de préférence Cl ou Br, et Ar désigne un groupe aromatique hétérocyclique ou non. Des exemples plus préférés de tels composés α- halo amide sont donnés dans la Figure 6C. Sont aussi préférés des α-haloamides possédant des groupements aliphatiques linéaires ou ramifiés, saturés ou non, cycliques ou non, portant de préférence une ou plusieurs autres fonctions par exemple alcool, phénol, (thio)éther, acide, ester, nitrile, aminé, ammonium, nitro, aldéhyde, cétone et/ou halogène.
L'alkylation peut être réalisée par incubation de l'oxadiazolinthione en présence de l'agent alkylant (halogènure d'alkyle, halogènure de benzyle, α- haloamide (α-bromamide), α-halocétone, par exemple), pendant une période pouvant atteindre 15 h par exemple (préférentiellement de 20' à 12 h). La réaction peut être réalisée en présence d'un solvant, tel que par exemple de l'éthanol, l'acétone, etc. (voir notamment Sen Gupta et al., Indian J. Chem. 16B (1978) 629; Sasaki et al., J. Org. Chem. 47 (1982) 2757). Les demandeurs ont montré que, dans un mode particulièrement préféré de mise en œuvre, cette réaction est réalisée dans un solvant tel que le DMF qui 14
permet d'obtenir des rendements élevés ainsi que la dissolution d'un maximum de produits mis en réaction, la température et la durée de réaction pouvant être adaptées par l'homme de métier.
Pour la synthèse par ouverture d'époxyde, l'oxadiazolinthione monosubstituée est incubée en présence d'un époxyde porteur d'une chaîne latérale R4 en présence d'acide acétique glacial (voir notamment Vakula et al, Indian J.
Chem 7 (1969) 583), selon le schéma réactionnel présenté sur la Figure 5B.
Les demandeurs ont montré que, dans un mode particulièrement préféré de mise en œuvre, cette réaction est réalisée dans un solvant tel que le DMF qui permet d'obtenir des rendements élevés ainsi que la dissolution d'un maximum de produits mis en réaction, la température et la durée de réaction pouvant être adaptées par l'homme de métier. La réaction de Mannich peut également être réalisée dans les conditions décrites précédemment (voir également Goswami et al., Indian J. of Chemistry 23B (1984) 796). Le produit de la réaction (i.e., l'oxadiazolinthione di-substituée) peut être aisément isolé des réactifs en excès, le cas échéant, par des méthodes chromatographiques classiques ou par simple filtration, par exemple.
Il est à noter que les conversions de l'étape d'alkylation sont similaires, avec ou sans évaporation préalable du solvant utilisé pour la formation des oxadiazolinthiones mono-substituées. En outre, il est à noter que les réactions représentées sur les Figures 2B et 2C peuvent conduire, selon les conditions réactionnelles utilisées, à un mélange des produits N- et S- alkylés. Ceux-ci peuvent essentiellement être séparés, ou utilisés tels quels pour la constitution d'une banque de l'invention. Il en va de même des réactions présentées sur les figures 5A et 5B, qui peuvent produire des mélanges de composés N- et S- substitués.
La synthèse par chimie combinatoire peut être réalisée sous forme de mélange et, dans ce cas, l'identification des composés individuels, s'étant avérés actifs au cours d'un test de screening, est alors réalisée ultérieurement. La synthèse combinatoire peut également être réalisée de manière parallèle et, dans ce cas, les synthèses sont réalisées simultanément mais dans des compartiments (ou puits) séparés. Par exemple, la synthèse en parallèle peut être effectuée dans des microplaques, dans lesquelles les réactifs sont introduits séquentiellement, manuellement ou au moyen de robots adaptés. La synthèse peut en particulier être effectuée en utilisant des réactifs immobilisés sur des supports, afin de faciliter l'étape facultative intermédiaire de séparation. De manière générale, la synthèse combinatoire est réalisée à partir d'une première banque de réactifs (hydrazides) sélectionnés, qui est répartie, par exemple au moyen d'un automate, dans un support approprié (de préférence des microplaques comportant des nombres élevés de puits, par exemple jusqu'à 1000 puits/plaque). Préférentiellement, chaque hydrazide est utilisé en plusieurs points. Ensuite (ou préalablement), le (thio)carbonyldiimidazole est introduit, dans les quantités choisies, dans le support, de préférence au moyen d'un automate. La réaction est poursuivie pendant le temps sélectionné (5 à 15 heures généralement), à la température choisie (en général la température ambiante). Les produits obtenus peuvent ensuite être récoltés pour constituer des banques, ou, plus simplement, les supports utilisés directement comme banque dans des tests de screening. Lorsqu'un degré supplémentaire de substitution est recherché, les produits obtenus sont éventuellement isolés (par exemple par aspiration et/ou filtration), répartis à nouveau dans des supports, et soumis à une deuxième réaction de substitution, comme indiqué ci-avant, par exemple par mise en contact avec les dérivés halogènes. Un autre avantage de la présente invention est qu'elle peut permettre de réaliser la deuxième étape de substitution directement sur les produits de la première, sans recours à une séparation/filtration intermédiaires. Les produits résultant peuvent également être isolés ou utilisés directement sous forme de support. Dans la banque combinatoire décrite dans les exemples, une première synthèse a été réalisée par incubation de thiocarbonyidiimidazole en présence d'une première banque de 80 hydrazides commerciaux, répartis dans les puits d'une microplaque. 84 plaques identiques sont réalisées. Dans une deuxième étape, dans chacune de ces 84 plaques sont distribués un dérivé halogène ou un époxide différent, conduisant à la synthèse de 6720 composés différents.
Utilisations
La présente invention peut être mise en oeuvre dans tout type d'industrie, pour la recherche et/ou l'optimisation de produits. En particulier, elle peut être mise en oeuvre dans l'industrie pharmaceutique, pour la recherche et/ou l'optimisation de produits actifs. Ainsi, dans le processus de recherche de produits actifs, l'industrie pharmaceutique fait appel de plus en plus fréquemment à la chimie combinatoire, c'est-à-dire à des banques de produits de synthèse, diversifiées ou focalisées, qui sont criblées par différentes batteries de tests (biologiques, physiques, pharmacologiques, etc). Grâce à la mise au point de méthodes particulièrement efficaces, la présente invention permet à présent d'élargir le domaine de diversité des banques combinatoires, et ainsi d'accéder à de nouvelles molécules actives. Comme indiqué ci-avant, les banques de l'invention peuvent être d'une diversité variable, et ainsi servir dans un criblage primaire ou pour une recherche d'analogues, lors de phases d'optimisation.
A cet égard, un autre objet de l'invention réside dans un procédé de recherche de produits actifs, caractérisé en ce qu'il comprend une étape au cours de laquelle une banque telle que définie ci-avant est testée.
Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé d'optimisation de produits actifs, caractérisé en ce qu'il comprend une étape au cours de laquelle une banque focalisée telle que définie ci-avant est testée.
Dans ces procédés de l'invention, les banques peuvent être testées de différentes façons, essentiellement dans le but d'identifier des leads présentant une activité sur une cible, c'est-à-dire la capacité d'interagir physiquement ou fonctionnellement avec une cible. 17
La présente invention concerne donc également l'utilisation des banques décrites ci-avant pour l'identification ou l'optimisation de composés actifs. Elle concerne également les composés actifs eux-mêmes, obtenus par les méthodes de l'invention et/ou au moyen des banques de l'invention. L'invention concerne à cet égard les composés individuels nouveaux constitutifs des banques décrites ci-avant présentant une activité biologique donnée.
La présente invention est encore relative à tout support comprenant une banque de composés telle que définie ci-avant, notamment à une microplaque comprenant au moins une partie d'une banque telle que définie ci-avant.
D'autres applications et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
Légende des Figures
Figure 1 : Schéma réactionnel de la synthèse de dérivés oxadiazolinones (1A) ou oxadiazolinthiones (1B) substituées à partir d'un hydrazide et de (thio)carbonyldiimidazole.
Figure 2 : Schéma réactionnel de la substitution des dérivés oxadiazolinones par réaction d'alkylation (2A), oxadiazolinthiones par N-alkylation (2B) et oxadiazolinthiones par S-alkylation (2C).
Figure 3 : Schéma réactionnel de la substitution des dérivés oxadiazolinones/ oxadiazolinthiones par réaction d'acylation.
Figure 4 : Schéma réactionnel de la substitution des dérivés oxadiazolinones/ oxadiazolinthiones par réaction de Mannich. 18
Figure 5 : Schéma réactionnel de la substitution, sur l'atome d'azote, des dérivés oxadiazolinthiones par réaction d'ouverture d'époxydes (5A) et de la substitution, sur l'atome de soufre, des dérivés oxadiazolinthiones par réaction d'ouverture d'époxydes (5B).
Figure 6 : Structure d'halogénures pour l'alkylation des oxadiazolinthiones mono-substituées.
EXEMPLES
Exemple 1 : Synthèse de oxadiazolinones mono-substituées
Protocole
A une solution d'acylhydrazine 0,1 M (0,5 mmol dans 5 mL de DMF), on a ajouté du 1 ,1'-carbonyldiimidazole 0.25M (1 mmol dans 4ml de THF). Après 12 heures à température ambiante, la réaction a été stoppée avec de l'eau (1 mL) et évaporée sous vide à 40°C, jusqu'à obtention de résidus secs. 10 à 40 mL d'acétate d'éthyle ont ensuite été ajoutés aux résidus, lavés avec une solution aqueuse saturée de NaCI (4 X 10 mL), et la phase aqueuse résiduelle a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (10 mL) et lavée avec une solution aqueuse saturée de NaCI (4 X 10 mL). Les phases organiques ont été extraites avec de l'eau (10 mL) et évaporées jusqu'au sec sous vide à 40 °C. Lorsqu'ils sont solubles dans l'eau, les produits obtenus ont été purifiés par HPLC en phase inverse ou par chromatographie sur gel de silice.
Résultats
La structure des acylhydrazines utilisées pour la synthèse est donnée dans le Tableau 2. Ce Tableau donne également les rendements des réactions, et montre la grande efficacité de la méthode de synthèse de l'invention utilisant du DMF. Le spectre RMN des produits obtenus est donné ci-après: Produit 3a : Η-NMR (300 MHz, CDCl3/DMSO(d6) 5/1) : δ 7.46 (3H, m), δ 7.97 (3H, m), δ 9 (IH, d, J=8.44 Hz), δ 12 (IH, s), EI-MS (m/z) 212(M+, 100%), 168(42%), 153(47%), 128(57%), 127(63%).
Produit 3b : Η-NMR (300 MHz, CDCl3/DMSO(d6) 5/1) : δ 3.65 (IH, s), δ 6.75 (2H, d, J=8.96 Hz), δ 7.55 (2H, d, J=8.96 Hz), δ 11.75 (IH, s), EI-MS (m/z) 192(M+, 91%), 148(38%), 135(53%), 133(100%), 105(14%).
Produit 3c : Η-NMR (600 MHz, CDCl3/DMSO(d6) 5/1) : δ 7.39 (IH, dd, J=8, 4.9 Hz), δ 8.05 (IH, ddd, J=8, 1.74, 1.74 Hz), δ 8.65 (IH, dd, J=4.6, 0.9 Hz), δ 9 (IH, s), δ 12.3 (IH, s), EI- MS (m/z) 163(M+, 100%), 119(72%), 106(25%), 104(12%).
Produit 3d : Η-NMR (300 MHz, CDC13) : δ. 6.61 (IH, dd J=3.54, 1.78 Hz), δ 7.06 (IH, dd J=3.52, 0.56 Hz), δ 7.65 (IH, dd, J=1.75, 0.71 Hz), δ 10 (IH, s), EI-MS (m/z) 152(M+, 100%), 108(36%).
Produit 3e : Η-NMR (300 MHz, CDCl3/DMSO(d6) 5/1) : δ 6.16 (IH, dd, J=3.5, 2.6 Hz), δ 6.65 (IH, dd, J=3.7, 1.4 Hz), δ 6.86 (IH, dd, J=2.6, 1.4 Hz), δ 11.1 (IH, s), δ 11.7 (IH, s), EI-MS (m/z) 151(M+, 100%), 149(17%), 107(11%).
Produit 3f : Η-NMR (300 MHz, CDC13 + D20) : δ 7.18 (IH, dd, J=5.07, 3.7 Hz), δ 7.56 (IH, dd, J=5.07, 1.18 Hz), δ 7.66 (IH, dd, J=3.76, 1.15 Hz), EI- MS (m/z) 168(M+, 100%), 124(26%), 111(55%), 109(12%).
Produit 3g : Η-NMR (600 MHz, CDCl3/DMSO(d6) 5/1) : δ 5.08 (2H, s), δ 6.42 (IH, d, J=3.5 Hz), δ 6.79 (IH, d, J=3.5 Hz), δ 7.46 (IH, s), EI-MS (m z) 302(0.8%), 300 (M+, 1.2%), 165(100), 121(1 1%), 109(33%), 106(12%).
Produit 3h : 'H-NMR (300 MHz, DMSO(d6)) : δ 4.83 (2H, s), δ 5.16 (2H, s), δ 6.53 (IH, s), δ 6.68 (IH, d, J=2.8 Hz), δ 7.75 (IH, s), δ 8.43 (IH, s), δ 12.75 (IH, s), EI-MS (m/z) 327(M+, 6%), 263(49%), 183(100%), 165(44%), 149(53%), 139(18%), 126(32%), 125(33%), 124(24%), 109(19%).
s Produit 3i : Η-NMR (300 MHz, DMSO(d6)) : δ 3.96 (2H, s), δ 7.07 (IH, dd, .7=4.9, 0.9 Hz), δ 7.41 (IH, m), δ 7.54 (IH, dd, 7=4.9, 3 Hz), δ 12.24 (IH, s), EI-MS (m/z) 182(M+, 100%), 140(37%), 125(40%), 112(10%), 111(11%), 110(11%).
Exemple 2 : Synthèse d'une banque d'oxadiazolinthiones di-substituées
0 Cet exemple décrit les conditions de synthèse d'une banque d'oxadiazolinthiones alkylées. Cette banque constitue une source de produits permettant l'identification de composés actifs.
2.1. Solutions utilisées.
Les solutions suivantes ont été utilisées :
5 - solution S : solution de thiocarbonyl-diimidazole à environ 0,25 M dans le DMF.
- solutions N : solutions distinctes d'hydrazides de structures différentes (80 hydrazides choisis en partie parmi les hydrazides cités dans le Tableau 1) à 0,1 M dans le DMF, à neutralité.
0 - solutions A : solutions distinctes d'agents alkylants de structures différentes (78 halogenures et 6 époxydes) à 0, 5 M dans le DMF, à neutralité.
2.2. Mode opératoire
On distribue dans des plaques "deep-wells" (à puits profonds) 5 μmoles de thiocarbonyidiimidazole par puits (soit environ 20 μl de solution S par puits, le 5 volume précis de solution S est calculé préalablement à la synthèse, par test de réactivité de la solution S). Préférentiellement, la distribution est réalisée au moyen d'un automate. 84 plaques de 96 puits sont ainsi préparées, au sein desquelles, seuls les 80 premiers puits sont utilisés (80 produits différents synthétisés par plaque).
Ensuite, sur chaque plaque, on distribue 50μl des solutions N, chaque solution N étant distribuée, sur une même plaque, dans un puits différent (i.e., un hydrazide par puits).
Les plaques sont ensuite soumises à une agitation pendant 3 à 12 heures à température ambiante. A l'issue de cette première phase, une banque d'oxadiazolinthiones mono-substituées est obtenue. Cette première banque comprend 80 composés de structures différentes. A ce stade, un contrôle qualité est effectué. Pour cela, 5μl sont prélevés de chaque puits et évaporés sous pression réduite. Les produits obtenus sont solubilisés avec 300 μl d'acétonitrile et injectés (10μl) sur colonne chromatographique et analysés par LC/MS (chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse).
Pour la réalisation d'une banque combinatoire, les oxadiazolinthiones obtenues sont soumises à une substitution supplémentaire. Pour cela, 10 μl des solutions A sont ajoutés dans chaque puits (1 plaque entière pour chaque solution A). Les plaques sont ensuite placées dans des étuves et chauffées (température de consigne de 95°C), sous azote, pendant 6 heures. Après cette incubation, le chauffage et le flux d'azote sont arrêtés, et les plaques sont refroidies pendant 30 minutes. Chacune des étapes ci-dessus est réalisée préférentiellement de manière automatisée. Les plaques sont ensuite retirées de l'étuve, et 5μl sont prélevés de chaque puits et répartis dans une plaque vierge, pour le contrôle qualité (CQ). Les plaques de "synthèse" et les plaques CQ sont ensuite placées sous pression réduite pendant 4 heures à 24 heures, jusqu'à évaporation des solvants. Les produits de CQ sont alors solubilisés avec 300 μl d'acétonitrile et injectés sur colonne chromatographique en LC/MS. Les plaques de "synthèse" constituent une banque combinatoire d'oxadiazolinthiones substituées, utilisable pour la recherche de composés actifs, par exemple par screening et/ou profiling à haut débit.
TABLEAU 1 : LISTE DES HYDRAZIDES
HYDRt ZIDES NUMERO MDL
2-FUROIC ACID HYDRAZIDE MFCD00003235
3-HYDROXY-2-NAPHTHOIC ACID HYDRAZIDE MFCD00004097
2-THIOPHENECARBOXYLIC ACID HYDRAZIDE MFCD00005435
INDOLE-3-ACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00005634
NICOTINIC ACID HYDRAZIDE MFCD00006383
ISONICOTINIC ACID HYDR \ZIDE MFCD00006426
BENZHYDRAZIDE MFCD00007596
2-CHLOROBENZHYDRAZIDE MFCD00007597
2-NITROBENZHYDRAZIDE MFCD00007598
SALICYLHYDRAZIDE MFCD00007599
3-BROMOBENZHYDRAZIDE MFCD00007600
3- ETHOXYBENZHYDRAZIDE MFCD00007601
4-BROMOBENZHYDRAZIDE MFCD00007602
4-CHLOROBENZHYDRAZIDE MFCD00007603
4-NITROBENZHYDRAZIDE MFCD00007604
4-HYDROXYBENZHYDRAZIDE MFCD00007605
P-TOLUIC HYDRAZIDE MFCD00007607
OXALYL DIHYDR/\ZIDE MFCD00007608
ACETIC HYDRAZIDE MFCD00007610
CYANOACETOHYDRAZIDE MFCD00007611
PHENYLACETIC HYDRAZIDE MFCD00007612
SUCCINIC DIHYDRAZIDE MFCD00007613
ADIPIC DIHYDRAZIDE MFCD00007614
OCTANOIC HYDRAZIDE MFCD00011588
2,5-DICHLOROBENZHYDRAZIDE MFCD00014754
2-METHOXYBENZHYDRAZIDE MFCD00014755
O-TOLUIC HYDRAZIDE MFCD00014756
3-CHLOROBENZHYDRAZIDE MFCD00014757
3,4,5-TRIMETHOXYBENZHYDRAZIDE MFCD00014758
3-HYDROXYBENZHYDRAZIDE MFCD00014759
3-TOLUIC HYDRAZIDE MFCD00014760
4-DIMETHYLAMINOBENZHYD.RAZIDE MFCD00014761
TEREPHTHALIC DIHYDRAZIDE MFCD00014762
4-TERT-BUTYLBENZHYDRAZIDE MFCD00014763
STEARIC HYDRAZIDE MFCD00014764
SUBERIC DIHYDRAZIDE MFCD00014765
ALPH A-N APHTHOYLHYDRAZI N E MFCD00016804
BETA-NAPHTHOYLHYDRAZINE MFCD00016810
2-CHLORO-4-NITROBENZHYDRAZIDE MFCD00017047
2-PHENOXYBENZHYDRAZIDE MFCD00017048
2,5-DIMETHOXYBENZHYDRAZIDE MFCD00017049
2-ETHOXYBENZHYDF AZIDE MFCD00017050
2-HYDROXY-3-METHYLBENZHYDRAZIDE MFCD00017052
2,4-DIHYDROXYBENZHYDRAZIDE MFCD00017053
6-HYDROXY-3-ANISIC ACID HYDRAZIDE MFCD00017054
2-HYDROXY-5-METHYLBENZHYDRAZIDE MFCD00017055
3.5-DNODO-4-METHOXYBENZHYD.RAZIDE MFCD00017058
3-NITROBENZHYDRAZIDE MFCD00017059
3,5-DINITROBENZHYDRAZIDE MFCD00017060
3,4-DIMETHOXYBENZHYDRAZIDE MFCD00017061
3,5-DIMETHOXYBENZHYDRAZIDE MFCD00017062
3-ETHOXYBENZHYDRAZIDE MFCD00017063 24
3,4-DIHYDROXYBENZHYDRAZIDE MFCD00017064
3,4,5-TRIHYDROXYBENZHYDRAZIDE MFCD00017065
3,5-DIHYDROXYBENZHYDRAZIDE MFCD00017066
4-CHLORO-3-NITROBENZHYDRAZIDE MFCD00017072
4-METHOXYBENZHYDRAZIDE MFCD00017073
4-ETHOXYBENZHYDRAZIDE MFCD00017074
3,5-DIIODO-4-HYDROXY BENZHYDRAZIDE MFCD00017075
VANILLIC ACID HYDRAZIDE MFCD00017076
3,5-DIMETHOXY-4-HYDROXYBENZHYDRAZIDE MFCD00017077
4-BIPHENYLCARBOXYLIC ACID HYDRAZIDE MFCD00017078
4,4'-BISBENZHYDRAZIDE MFCD00017079
BENZILIC HYDRAZIDE MFCD00017082
CINNAMIC ACID HYDF AZIDE MFCD00017083
3,5-DINITRO-4-HYDROXYPHENYLPROPIONIC ACID HYDRAZIDE MFCD00017084
5-BROMO-2-HYDROXYBENZHYDRAZIDE MFCD00017567
2-(FURFURYLUREIDO)ACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00020957
2-NAPHTHYLACETIC HYDF AZIDE MFCD00021652
3-INDOLEPROPIONIC ACID HYDRAZIDE MFCD00022777
5F6-DIMETHYLBENZIMID,AZOLE-1-ACETHYDRAZIDE MFCD00022841
NICOTINIC HYDRAZIDE N-OXIDE MFCD00023409
2-FLUOROBENZHYDRAZIDE MFCD00025112
2,4-DICHLOROBENZHYDRAZIDE MFCD00025113
2-IODOBENZHYD.RAZIDE MFCD00025114
2-(METHYLUREIDO)BENZOIC ACID HYDRAZIDE MFCD00025115
ISOPHTHALIC DIHYDRAZIDE MFCD00025117
4-(TERT-BUTYLUREIDO)BENZOIC ACID HYDRAZIDE MFCD00025118
BENZOYL-L-TYR HYDF AZIDE MFCD00025120
N-ACETYL-L-TYROSINE HYDRAZIDE MFCD00025121
ISOBUTYRIC ACID HYDRAZIDE MFCD00025122
((2-ETHOXYPHENYL)UREIDO)ACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00025123
((3-CHLOROPHENYL)UREIDO)ACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00025124
2-(3,4-DICHLOROPHENYLUREIDO)ACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00025125
2-(3-(3-NITROPHENYL)UREIDO)ACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00025126
CBZ-GLY HYDRAZIDE MFCD00025127
2-(2-HYDROXYPHENYL)ACETHYDRAZIDE MFCD00025128
MALEIC ACID DIHYDRAZIDE MFCD00025130
3-(3,5-DI-TERT-BUTYLPHENYL)-3-HYDROXYPROPIONIC ACID MFCD00025131
HYDI AZIDE
HEXANOIC HYDRAZIDE MFCD00025133
BUTYRIC ACID HYDRAZIDE MFCD00025135
GLUTARIC DIHYDRAZIDE MFCD00025136
VALERIC ACID HYDRAZIDE MFCD00025137
PIMELIC DIHYD.RAZIDE MFCD00025138
DECANOIC HYDRAZIDE MFCD00025139
4,4-DIPHENYL-1-(N- MFCD00031402
(HYDRAZINOCARBONYLMETHYL)CARBAMOYL)SEMICARBAZIDE
2-(4-FLUOROPHENYLUREIDO)ACETHYDRAZIDE MFCD00031403
2-(4-METHYLPHENYLCARBOXAMIDO)BENZOIC HYDRAZIDE MFCD00031404
4-(3-CHLOROPHENYLUREIDO)BENZHYDRAZIDE MFCD00031405
2-HYDROXY-2-METHYLPROPIONIC HYDRAZIDE MFCD00031406
O-ANISIC ACID HYDRAZIDE HYDROCHLORIDE MFCD00035461
MANDELIC ACID HYDRAZIDE MFCD00038133
LACTHYDRAZIDE MFCD00038134
Z-HIS-NHNH2 MFCD00038621
SEBACIC DIHYDRAZIDE MFCD00039763 25
MALONIC ACID DIHYDRAZIDE MFCD00041268
1 ,4-CYCLOHEXANEDICARBOHYDRAZIDE MFCD00043475
N-TRITYLGLYCINE HYDRAZIDE MFCD00043618
DODECANEDIOIC DIHYDRAZIDE MFCD00043619
N-BUTYL HYDRAZINE OXALATE MFCD00047823
5-BROMO-2-CHLOROBENZHYDRAZIDE MFCD00051528
,AZELAIC DIHYDRAZIDE MFCD00051529
2-BROMOBENZHYDRAZIDE MFCD00051577
3,4-DIMETHOXYPHENYLACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00051701
4-(TRIFLUOROMETHYL)BENZHYDRAZIDE MFCD00051703
3,5-BIS(TRIFLUOROMETHYL)BENZHYDRAZIDE MFCD00051848
2,4-DICHLOROPHENOXYACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00051972
4-NITROPHENOXYACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00051973
(4-(TRIFLUOROMETHOXY)PHENOXY)ACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00052355
BOC-HIS-NHNH2 MFCD00055954
Z-TYR-NHNH2 MFCD00057641
2-IMINOBIOTIN HYDRAZIDE HYDROCHLORIDE MFCD00058114
2-PICOLINYL HYDRAZIDE MFCD00059782
3-FLUOROBENZHYDRAZIDE MFCD00060561
4-FLUOROBENZHYDFJAZIDE MFCD00060562
4-(CYCLOHEXYLUREIDO)BENZOIC ACID HYDRAZIDE MFCD00065311
BIOTIN-XX-HYDRAZIDE MFCD00065501
PALMITIC ACID HYDRAZIDE MFCD00066357
2-(4-CHLOROPHENYL)-3-(TRIFLUOROMETHYL)PYRAZOLE-4- MFCD00068154
CARBOXYLIC ACID HYDRAZIDE
BIOTINAMIDOCAPROYL HYDRAZIDE MFCD00077659
BIOTIN HYDRAZIDE MFCD00078532
4-FLUOROPHENOXYACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00082651
2-METHYL-4-CHLOROPHENOXYACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00082720
2-CHLOROPHENOXYACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00082786
N-[3,5-BIS(TRIFLUOROMETHYL)BENZENESULFONYL]-L- MFCD00084900
METHIONYL HYDF AZIDE
N-[4-(TRIFLUOROMETHYL)BENZOYL]-L-METHIONYLHYD.RAZIDE MFCD00085179
5-OXO-1-PHENYL-2-PYRAZOLINE-3-CARBOXYLIC ACID MFCD00085802
HYDRAZIDE
2.5-DIMETHOXYTETRAHYDRO-2-FUROIC ACID HYDRAZIDE MFCD00086221
ORTHO-(DIMETHYLAMINO)-BENZOIC ACID HYDRAZIDE MFCD00087186
3-HYDROXYBUTYRIC ACID HYDRAZIDE MFCD00087370
4-CHLORO-2.6-PYRIDINEDICARBOXYLIC HYDRAZIDE MFCD00091142
ETHYLMALONIC ACID, DIHYDRAZIDE MFCD00093418
4-CYCLOHEXEN-1 ,2-DICARBOXYLIC DIHYD.RAZIDE MFCD00094417
4-(3-(2-FLUOROPHENYL)UREIDO)BENZOIC HYDRAZIDE MFCD00094571
4-(3-(3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL)UREIDO)BENZOIC MFCD00094600
HYDRAZIDE
2-METHYLPENTANOIC HYDRAZIDE MFCD00094913
4-(3-PHENYL-2-THIOUREIDO)BENZOIC HYDRAZIDE MFCD00095482
9-XANTHENECARBOXYLIC HYDFJAZIDE MFCD00100677
4-(TRIFLUOROMETHYL)PYRIDINE-3-CARBOXYLIC MFCD00101567
ACIDHYDRAZIDE
3-METHYL-5-[4-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]ISOXAZOLE-4- M FCD00102588
CARBOXYLIC ACID HYDRAZIDE
BIONET 10B-013 MFCD00110397
3-PHENYL-5-METHYLISOXAZOLE-4-CARBOHYDRAZIDE MFCD00119108
ETHYL 3-HYDRAZINO-3-OXOPROPIONATE M FCD00134484
N-BENZYLOXYCARBONYL-L-VALYL-L-TYROSINE HYDRAZIDE MFCD00136446 26
CARBOBENZYLOXY-L-LEUCINE HYDRAZIDE M FCD00136780
4-(4-CHLOROPHENOXY)-3-NITROBENZHYDRAZIDE MFCD00138750
3-CARBOXYHYDRAZONO-1-(3,4-DICHLOROBENZYL)-2- MFCD00140455
PYRIDONE
3-CARBOXYHYDRAZONO-1-(3-TRIFLUOROMETHYLBENZYL)-2- MFCD00140456
PYRIDONE
3-CARBOXYHYDRAZONO-1-(2,4-DICHLOROBENZYL)-2- MFCD00140461
PYRIDONE
3-CARBOXYHYDRAZONO-1-BENZYL-2-PYRIDONE MFCD00140469
3-CARBOXYHYDRAZONO-1-(3-TRIFLUOROMETHYLBENZYL)-6- MFCD00140548
PYRIDONE
1-BENZYL-3-CARBOXYHYDRAZONO-6-PYRIDONE MFCD00140619
1-(4-METHOXYPHENYL)4-(4-METHYLPHENYLTHIO)6- MFCD00141164
PYRIDAZINONE 3-CARBOXYLICACID HYDRAZI
1-PHENYL 4-PHENOXY 6-PYRIDAZINONE-3-CARBOXYLIC ACID MFCD00141172
HYDRAZIDE
1 ,2,4-TRIAZOL-1-YL-ACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00141553
1-PHENYL-1 ,2,4-TRIAZOL-3-YLOXY ACETIC ACID HYD.RAZIDE MFCD00141608
1-(2-(3-CHLORO-5-TRIFLUOROMETHYL)PYRIDYL)-4-(2-ACETIC MFCD00141696
ACID HYDRAZIDO)PIPERAZINE
1-METHYL-4-(2,4-DICHLOROBENZOYL)PYRROLE-2- MFCD00141855
CARBOHYDRAZIDE
4-(2,4-DICHLOROBENZOYL)PYRROLE-2-CARBOHYDRAZIDE MFCD00141933
Z-THR-NHNH2 MFCD00153343
4-PHENOXYBENZHYDRAZIDE MFCD00153894
1-ADAMANTANECARBOXYLIC ACID HYDR ^ZIDE M FCD00154679
2,4-DIMETHYLPHENOXYACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00156144
1-(NAPHTHOXY)ACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00156157
9,10-DIHYDRO-9,10-ETHANOANTHRACENE-11 ,12-DICARBOXYLIC MFCD00157914
DIHYDRAZIDE
HYDROCINNAMIC HYDRAZIDE MFCD00157933
9, 10-DIHYDRO-11 -METHYL-9, 10-ETHANOANTHRACENE-11 - MFCD00157935
CARBOXYLIC HYDRAZIDE
N-(5-CHLORO-2-THIAZOLYL)OXAMIC HYDRAZIDE M FCD00159777
2-PHENYL-4-QUINOLINECARBOXYLIC HYDRAZIDE MFCD00160604
2-(BENZIMID.AZOLYLTHIO)ACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00171027
N-(2-(4-METHYLPYRIMIDYL)-2-AMINOMETHYLENE HIPPURIC MFCD00171914
ACID HYDRAZIDE
1-(2'-(3'-CHLORO-5-TRIFLUOROMETHYL)PYRIDYL)ISONIPECOTIC MFCD00172276
ACID HYDRAZIDE
N-(2-(3-CHLORO-5-TRIFLUOROMETHYL)PYRIDYL)- -AMINO MFCD00172610
BUTYRIC ACID HYDRAZIDE
OXALIC ACID, MONOHYDRAZIDE, N-(4-METHOXYPHENYL)AMIDE MFCD00173090
OXALIC ACID, MONOHYDF AZIDE, MONO-(4- MFCD00173093
TRIFLUOROMETHOXYPHENYL)AMIDE
OXALIC ACID, MONOHYD.RAZIDE, MONO PHENYLAMIDE MFCD00173094
1-(6-CHLORO-2-PYRIDYL)-3-(2- MFCD00173102
HYDRAZINOCARBONYL)PHENOXYMETHYL
2-METHYL-2-(1 ,2,4-TRIAZOL-1-YL)PROPIONIC ACID HYDRAZIDE MFCD00173108
3-(4-CHLOROBENZYLOXY)THIOPHENE-2-CARBOHYDRAZIDE MFCD00173482
2,4-DIFLUOROBENZOIC ACID HYDRAZIDE MFCD00173685
1-(4-NITROPHENYL)-4-((EXO-DEHYDRO)PIPERIDINE)ACETIC MFCD00180778
ACID HYDRAZIDE
HZ- '-CHLORO-δ'-TRIFLUOROMETHYLpYRIDYLJPIPERAZINE- MFCD00180800
4-HYDRAZIDO ETHYLENE 2-(PYRIMIDIN-2-YLSULFANYL)-ACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00181554
2-(2-METHYLSULFANYL-PYRIMIDIN-4-YLSULFANYL)-ACETIC MFCD00181568
ACID HYDRAZIDE
2-(4,6-DIMETHYL-PYRIMIDIN-2-YLSULFANYL)-ACETIC ACID MFCD00181595
HYDRAZIDE
(BENZOYLAMINO-2-HYDRAZINOCARBONYL-1-PH-VINYL)- MFCD00181901
TRIPHENYL-PHOSPHONIUM, PERCHLORATE
2-(1-HYDRAZINOCARBONYL-1-METHYL-ETHYLAZO)-2-METHYL- MFCD00181929
PROPIONIC ACID HYDRAZIDE
2,2-DICHLORO-N-(4-HYDRAZINOCARBONYL-BENZYL)- MFCD00182660
ACETAMIDE
4.6-DIPHENYL-PYRIMIDINE-2-CARBOXYLIC ACID HYDFJAZIDE M FCD00184890
3-BENZYLOXY-4,5-DIMETHOXY-BENZOIC ACID HYDRAZIDE MFCD00185565
1-ADAMANTANEACETIC HYDRAZIDE MFCD00185799
2-(3-HYDRAZINOCARBONYLMETHYL-ADAMANTAN-1-YL)-ACETIC MFCD00186490
ACID HYDRAZIDE
2-(4-PHENYL-5-PHENYLAMINO-4H-(1 ,2,4)TRIAZOL-3- MFCD00186735
YLSULFANYL)-ACETIC ACID HYDFAZIDE
2-(4-ISOPROPYL-3-METHYL-PHENOXY)-ACETIC ACID MFCD00187115
HYDRAZIDE
2-BENZENESULFONYL-2-((4-CHLORO-PHENYL)-HYDRAZONO)- MFCD00187922
ACETIC ACID HYDRAZIDE
AC-PHE-NHNH2 MFCD00190721
BOC-THR-NHNH2 MFCD00190834
Z-GLY-HIS-NHNH2 MFCD00191101
Z-HIS-NHNH2 HCL MFCD00191105
2-((4-BROMO-PHENYL)-HYDRAZONO)-2-(TOLUENE-4- MFCD00193669
SULFONYL)-ACETIC ACID HYDRAZIDE
2-(TOLUENE-4-SULFONYL)-2-(P-TOLYL-HYDRAZONO)-ACETIC M FCD00193670
ACID HYDRAZIDE
2-(TOLUENE-4-SULFONYL)-2-(0-TOLYL-HYDRAZONO)-ACETIC M FCD00193672
ACID HYDRAZIDE
2-((4-CHLORO-PHENYL)-HYDRAZONO)-2-(TOLUENE-4- M FCD00193673
SULFONYL)-ACETIC ACID HYDRAZIDE
2-BENZENESULFONYL-2-((3-CHLORO-PHENYL)-HYDRAZONO)- M FCD00193676
ACETIC ACID HYDRAZIDE
2-BENZENESULFONYL-2-((3-NITRO-PHENYL)-HYDRAZONO)- MFCD00193677
ACETIC ACID HYDRAZIDE
2-BENZENESULFONYL-2-((4-FLUORO-PHENYL)-HYDRAZONO)- MFCD00193678
ACETIC ACID HYDRAZIDE
2-BENZENESULFONYL-2-(P-TOLYL-HYDRAZONO)-ACETIC ACID M FCD00193679
HYDF AZIDE
2-BENZENESULFONYL-2-(M-TOLYL-HYDRAZONO)-ACETIC ACID M FCD00193680
HYDRAZIDE
2-BENZENESULFONYL-2-(0-TOLYL-HYDRAZONO)-ACETIC ACID MFCD00193681
HYDRAZIDE
2-BENZENESULFONYL-2-(PHENYL-HYDI AZONO)-ACETIC ACID MFCD00193682
HYDI AZIDE
2-(4-CL-BENZENESULFONYL)-2-((2-METHOXY-PHENYL)- MFCD00193683
HYDFÎy ZONO)-ACETIC ACID HYDFîAZIDE
2-(4-CL-BENZENESULFONYL)-2-((4-CHLORO-PHENYL)- MFCD00193684
HYDI AZONO)-ACETIC ACID HYDRAZIDE
2-(4-CHLORO-BENZENESULFONYL)-2-(P-TOLYL-HYDRAZONO)- M FCDO0193685 ACETIC ACID HYDRAZIDE
2-(4-CHLORO-BENZENESULFONYL)-2-(PHENYL-HYDRAZONO)- MFCD00193686
ACETIC ACID HYDRAZIDE
1-(BIS-PHENOXY-PHOSPHORYL)-4-HYDRAZINOCARBONYL- M FCD00194827
PYRIDINIUM, CHLORIDE
5-CHLORO-2-METHYL-PYRIMIDINE-4-CARBOXYLIC ACID MFCD00195316
HYDRAZIDE
3-(4-BENZYLOXY-3-METHOXY-PHENYL)-PROPIONIC ACID MFCD00195544
HYDRAZIDE
HYDRAZINOCARBONYL-1-(OXO-TETRAOXA-PHOSPHA- MFCD00196024
BENZOCYCLOUNDECEN-9-YL)-PYRIDINIUM, CL
2-OXO-2H-CHROMENE-3-CARBOXYLIC ACID HYDRAZIDE MFCD00197340
5-ALPHA-ANDROSTANE-17-BETA-CARBOXYLIC ACID HYDRAZIDE MFCD00200754
3-BETA-HYDROXYANDROST-5-ENE-17-BETA-CARBOXYLIC ACID MFCD00200773
HYDRAZIDE
2-METHYL-4-TRIFLUOROMETHYLTHIAZOLE-5- MFCD00202351
CARBOHYDRAZIDE
5-(2'-(3'-CHLORO-5'- MFCD00202621
TRIFLUOROMETHYL)PYRIDYLAMINO)METHYL-3,4-DIHYDRO
ISOXAZOLE-2-
5-(TRIFLUOROMETHYL)THIENO[3,2-B]PYRIDINE-6-CARBOXYLIC MFCD00203163
ACID, HYDRAZIDE
2-(2,4-DICHLOROPHENOXY)PROPIONIC ACID HYDRAZIDE MFCD00204152
2-(TRIFLUOROMETHOXY)BENZOIC ACID HYDRAZIDE MFCD00204180
4-(TRIFLUOROMETHOXY)BENZOIC ACID HYDRAZIDE MFCD00204234
QUINOXALINE-6-CARBOXYLIC ACID HYDRAZIDE MFCD00210172
9, 10-DIHYDRO-9, 10-ETHANOANTHRACENE-11 -CARBOXYLIC MFCD00213638
HYDRAZIDE
4-CYANO-5-METHYL-3-ISOTHIAZOLYLTHIOACETIC HYDRAZIDE MFCD00214720
3-(4-FLUOROBENZYLOXY)THIOPENE-2-CARBOHYDRt\ZIDE MFCD00215161
3-(BENZYLOXY)THIOPENE-2-CARBOHYDRAZIDE MFCD00215166
3-(4-METHYLBENZYLOXY)THIOPENE-2-CARBOHYDRAZIDE MFCD00215167
3-(2,4-DICHLOROBENZYLOXY)THIOPENE-2-CARBOHYDRAZIDE MFCD00215168
3-(3-TRIFLUOROMETHYLBENZYLOXY)THIOPENE-2- MFCD00215180
CARBOHYDRAZIDE
0-(2,4-DICHLOROBENZYL)MALONIC HYDRAZIDE ALDOXIME MFCD00215353
2-(5-PHENYLTETRAZOLO)ACETHYDRAZIDE MFCD00215520
M-MALEIMIDOBENZOIC ACID HYDRAZIDE HCL MFCD00216008
3-(4-HYDROXYPHENYL)PROPIONIC ACID HYDRAZIDE HCL MFCD00216009
2-[2-(TRIFLUOROMETHYL)QUINOL-4-YLTHIO]ACETIC MFCD00219658
ACIDHYDRAZIDE
3-METHYL-4-NITROBENZHYDRAZIDE MFCD00220059
2,5-BIS(2,2,2-TRIFLUOROETHOXY)BENZOIC ACIDHYDRAZIDE MFCD00221192
TRIFLUOROACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00221440
2-(TRIFLUOROMETHYL)BENZOIC ACID HYDRAZIDE MFCD00221473
3-(TRIFLUOROMETHYL)BENZOIC ACID HYDRAZIDE MFCD00221476
2-(5,7-DIBROMO-QUINOLIN-8-YLOXY)-ACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00222142
1-HYDRAZINOCARBONYLMETHYL-4-METHYL-QUINOLINIUM, MFCD00222339
CHLORIDE
2-METHYL-PYRIMIDINE-5-CARBOXYLIC ACID HYDRAZIDE MFCD00223569
5-METHOXY-PYRIMIDINE-2-CARBOXYLIC ACID HYDRAZIDE MFCD00223629
2-METHYL-PYRIMIDINE-4-CARBOXYLIC ACID HYDRAZIDE MFCD00223633
2-(6-METHYL-2-METHYLSULFANYL-PYRIMIDIN-4-YLOXY)-ACETIC MFCD00224466
ACID HYDRAZIDE
2-(2-BENZYLSULFANYL-6-METHYL-PYRIMIDIN-4-YLOXY)-ACETIC MFCD00224467 ACID HYDRAZIDE
2-(2-BENZYLAMINO-6-METHYL-PYRIMIDIN-4-YLOXY)-ACETIC MFCD00224469
ACID HYDRAZIDE
2-(6-METHYL-2-PIPERIDIN-1-YL-PYRIMIDIN-4-YLOXY)-ACETIC MFCD00224470
ACID HYDRAZIDE
2-(6-METHYL-2-MORPHOLIN-4-YL-PYRIMIDIN-4-YLOXY)-ACETIC MFCD00224471
ACID HYDRAZIDE
3-HYDRAZINOCARBONYL-1-METHYL-PYRIDINIUM, IODIDE MFCD00225323
2-(2-METHYL-BENZOIMID.AZOL-1-YL)-ACETIC ACID HYDf AZIDE MFCD00227235
(3-HYDRAZINOCARBONYL-PROPIONYL)-CARBAMIC ACID ETHYL MFCD00229278
ESTER
2-(4-FLUOROPHENYLSULPHONAMIDO)ACETIC HYDRAZIDE MFCD00232501
Z-SER(TBU)-NHNH2 MFCD00237365
Z-HIS-LYS(BOC)-NHNH2 MFCD00238465
3-(N,N-DIMETHYLAMINO)BENZHYDRAZIDE MFCD00238588
2-(3-CHLORO-5-TRIFLUOROMETHYL-2-PYRIDYL)PROPIONIC MFCD00244378
HYDRAZIDE
3-(3,5-DIOXO-2,3,4,5-4H-(1 ,2,4)TRIAZIN-6-YLAMINO)-PROPIONIC MFCD00267697
ACID HYDRz-λZIDE
2-(3,5-DIOXO-2,3,4,5-TETRAHYDRO-(1 ,2,4)TRIAZIN-6-YLAMINO)- MFCD00267698
ACETIC ACID HYDRAZIDE
3-BROMO-4-CHLOROBENZHYDRAZIDE MFCD00270094
4-BROMO-2-CHLOROBENZHYDRAZIDE MFCD00270095
4-BROMO-3-CHLOROBENZHYDRAZIDE MFCD00270096
3-IODOBENZHYDRAZIDE MFCD00270106
4-IODOBENZHYDRAZIDE MFCD00270107
2-PHENYLBENZHYDRAZIDE MFCD00270122
ACETHYDRAZIDE PYRIDINIUM CHLORIDE
MFCD00272258
CBZ-DL-PHE-GLY-GLY HYDRAZIDE MFCD00272795
CBZ-L-LEU GLY HYDRAZIDE MFCD00272856
9,10-DIHYDROXY STEARIC HYDRAZIDE MFCD00272898
1-PYRENEBUTANOIC ACID, HYDRAZIDE MFCD00467260
2-ACETAMIDO-4-MERCAPTOBUTANOIC ACID HYDRAZIDE MFCD00467314
3-(2-PYRIDYLDITHIO) PROPIONIC ACID HYDRAZIDE HCL MFCD00467348
4,4-DIFLUORO-5,7-DIMETHYL-4-BORA-3A,4A-DIAZA-S-INDACENE- MFCD00467387
3-PROPIONIC ACID, HYDRAZ
4,4-DIFLUORO-5J-DIPHENYL-4-BORA-3A,4A-DIAZA-S-INDACENE- MFCD00467394
3-PROPIONIC ACID, HYDRAZ
7-DIETHYLAMINOCOUMARIN-3-CARBOXYLIC ACID, HYDRAZIDE MFCD00467583
MALEIMIDOPROPIONIC ACID HYDRAZIDE HCL MFCD00467760
2-(2-NAPHTHOXY)ACETIC HYDRAZIDE MFCD00553736
1 ,4,5,6-TETRAHYDRO-CYCLOPENTAPYRAZOLE-3-CARBOXYLIC MFCD00611174
ACID HYDRAZIDE
4,5,6,7-TETRAHYDRO-1 H-INDAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID MFCD00611197
HYDRAZIDE
3-(4-CYANOPYRAZOLE)CARBOXYLIC ACID HYDRAZIDE MFCD00663749
[4,5-BIS-(HYDROXYMETHYL)-4,5-DIHYDROISOXAZOLE-3- MFCD00664160
CARBOXLIC ACID HYDRAZIDE][1-(4-N
4,5-BIS(HYDROXYMETHYL)-3-HYDRAZIDO-4,5- MFCD00664178
DIHYDROISOXAZOLE-1-(2-(3-CHLORO-5-TRIFLUO
4,5-BIS(HYDROXYMETHYL)-3-HYDRAZIDO-4,5- MFCD00664179
DIHYDROISOXAZOLE-1-(2-PYRIMIDYL)PIPERID-4
4,5-BIS(HYDROXYMETHYL)-3-HYDRAZIDO-4,5- MFCD00664180
DIHYDROISOXAZOLE-1-(2,6-DINITRO-4-TRIFLUO 3-CHLORO-5-TRIFLUOROMETHYL-2-PYRIDYLTHIO ACETIC MFCD00664272
HYDRAZIDE
1-(2-(3-CHLORO-5-TRIFLUOROMETHYL)PYRIDYL]INDOLE-3- MFCD00664547
ACETAHYDRAZIDE-N'-PHENYLTHIOSE
5-DIMETHYLAMINOTETRAZOLE-1-ACETHYDRAZIDE MFCD00664557
5-METHYL-4-[N-(2-(3-CHLORO-5-TRIFLUOROMETHYL) PYRIDYL)] MFCD00664740
CARBOXYAMIDO-3-ISOXAZOLE
3-ACETHYDRAZIDO-4- MFCD00664748
(DIPHENYLMETHYLPIPERAZINO)CARBONYL-5-METHYL
ISOXAZOLE
3-CYANO-5-METHOXY-2-METHYL-BENZOIC ACID HYDRAZIDE MFCD00666525
BICYCLO[5.2.0]NONANE-2-CARBOXYLIC ACID HYDRAZIDE MFCD00666528
N-HYDRAZINOCARBONYLMETHYL-2-PHENOXY-ACETAMIDE MFCD00667228
2-CHLORO-N-(4-HYDRAZINOCARBONYL-PHENYL)-ACETAMIDE MFCD00667230
4-BROMO-N-HYDRAZINOCARBONYLMETHYL-BENZAMIDE MFCD00667241
2-(BENZOTHIAZOL-2-YLSULFANYL)-N-(4-HYDRAZINOCARBONYL- MFCD00667249
ME-THIAZOL-2-YL)-ACETAMIDE
PENT-3-ENOIC ACID HYDRAZINOCARBONYLMETHYL-AMIDE MFCD00667262
3BETA-HYDROXY-DELTA5-ETIOCHOLANIC ACID HYDRAZIDE MFCD00670863
4-BROMO-3-METHYLBENZOIC HYDRAZIDE MFCD00672945
2,5-DIBROMOBENZOIC HYDRAZIDE MFCD00672991
3,4-DIFLUOROBENZOIC HYDRAZIDE MFCD00672992
3.5-DIBROMO-4-METHYLBENZOIC HYDRAZIDE MFCD00672993
1-(6-CHLORO-3-PYRIDAZINYL)-4-PIPERIDINECARBOHYDRAZIDE MFCD00794640
N1-(2-[[3-CHLORO-5-(TRIFLUOROMETHYL)-2- MFCD00794671
PYRIDYL]AMINO]ETHYL)-N1-[[3-(HYDRAZINOCAR
3-[[(4-CHLOROPHENYL)SULFONYL]METHYL]-4-NITRO-1- MFCD00794694
BENZENECARBOHYDRAZIDE
5-HEX-1-YN-YLPYRIDINE-3-CARBOXHYDRAZIDE MFCD00830971
CIS-CYCLOPROPANE-1.2-DICARBOXYLIC ACID HYDRAZIDE MFCD00831969
3,4-DICHLOROPHENYLACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD00833407
3,5-DICHLOROBENZOIC ACID HYDRAZIDE MFCD00833411
3-PHENYL-1 H-INDOLE-2-CARBOHYDRAZIDE MFCD00974217
BENZYL N-[2-HYDRAZINO-1-(1 H-IMIDAZOL-2-YLMETHYL)-2- MFCD00974982
OXOETHYL]CARBAMATE
5-OXO-5,6,7,8-TETRAHYDROIMIDAZO[1 ,2-C]PYRIMIDINE-7- MFCD00974983
CARBOHYDRAZIDE
TRANS CYCLOPROPYL-1 ,2-DICARBOXYLIC ACID HYDRAZIDE MFCD01073574
HYDRATE
1-METHYLCYCLOPROPYL-1 ,2-DIBENZOIC ACID HYDRAZIDE M FCD01073578
HYDRATE
1-METHYL-2.3-TRANS-CYCLOPROPANEDICARBOXYLIC ACID M FCD01073596
HYDRAZIDE
5-(((2-(CARBOHYDRAZINO)METHYL)THIO)ACETYL)AMINOEOSIN M FCD01073636
5-BENZYLOXYINDOLE-3-ACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD01074492
5-BROMOINDOLE-3-ACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD01074493
5-FLUOROINDOLE-3-ACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD01074504
5-METHOXYINDOLE-3-ACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD01074508
5-METHOXY-2-METHYLINDOLE-3-ACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD01074511
5-METHYLINDOLE-3-ACETIC ACID HYDRAZIDE MFCD01074516
ISONIAZID, [CARBONYL-14C]-
MFCD01075914
3-PHENOXYBENZHYDRAZIDE M FCD01090945 TABLEAU 2 : SYNTHÈSE DES OXADIAZOLINONES SUBSTITUÉES
Figure imgf000033_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Banque combinatoire de composés, caractérisée en ce qu'elle comprend des dérivés substitués d'oxadiazolinones et/ou d'oxadiazolinthiones.
2. Banque combinatoire selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle comprend une pluralité de composés de formule générale (I) suivante:
Figure imgf000034_0001
dans laquelle R, est un atome d'hydrogène ou un premier substituant ; et A est choisi parmi les groupes:
R2 X S-R3
I II I -N-C— ou — N=C—
dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène ou un second substituant ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un troisième substituant, et X représente O ou S, l'un au moins des substituants R1 , R2 et R3 étant différent de H.
3. Banque combinatoire de composés selon la revendication 2, caractérisée
en ce qu'elle comprend une pluralité de composés de formule générale (II):
Figure imgf000034_0002
(H) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un premier substituant ; R2 est un atome d'hydrogène ou un deuxième substituant, et X est un atome d'oxygène ou de soufre, l'un au moins des groupes R1 et R2 étant différent de H.
4. Banque combinatoire de composés selon la revendication 3, caractérisée en ce que, dans la formule générale (II), R1 et R2 sont différents de H.
5. Banque combinatoire de composés selon la revendication 3 ou 4, caractérisée en ce que, dans la formule générale (II), X est un atome d'oxygène.
6. Banque combinatoire de composés selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend une pluralité de composés de formule générale (III):
Figure imgf000035_0001
dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un premier substituant et R3 est un atome d'hydrogène ou un troisième substituant, l'un au moins des groupes R1 et R3 étant différent de H.
7. Banque combinatoire de composés selon la revendication 6, caractérisée en ce que, dans la formule générale (III), R1 et R3 sont différents de H.
8. Banque combinatoire selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisée en ce que le premier, second et/ou troisième substituant comporte un ou plusieurs groupes aromatiques, hétérocycliques, alkyl (saturé ou non), acyl, alcool, phénol, (thio)éther, acide, ester, nitrile, aminé, ammonium, nitro, aldéhyde, cétone et/ou halogènes.
9. Banque combinatoire de composés selon la revendication 2, dans laquelle chaque composé répond à la formule générale (I).
10. Banque combinatoire de composés selon la revendication 3, dans laquelle chaque composé répond à la formule générale (II).
11. Banque combinatoire de composés selon la revendication 6, dans laquelle chaque composé répond à la formule générale (III).
12. Banque selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend jusqu'à 500 000 composés différents
13. Banque selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une banque focalisée.
14. Procédé de préparation d'une banque de composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant une première étape de synthèse d'une oxadiazolinone ou oxadiazolinthione monosubstituée portant le substituant R1 et, le cas échéant, une deuxième étape combinatoire de substitution des produits monosubstitués par R2 ou R3.
15. Procédé de recherche de produits actifs, caractérisé en ce qu'il comprend une étape au cours de laquelle une banque selon la revendication 1 est testée.
16. Procédé d'optimisation de produits actifs, caractérisé en ce qu'il comprend une étape au cours de laquelle une banque selon la revendication 13 est testée.
17. Utilisation de dérivés substitués d'oxadiazolinones et/ou d'oxadiazolinthiones pour la génération de banques combinatoires, diverses ou focalisées.
18. Procédé de synthèse de composés oxadiazolinones (ou oxadiazolinthiones) substitués, comprenant la réaction d'un hydrazide et de (thio)carbonyldiimidazole en présence de diméthylformamide.
19. Support comprenant une banque de composés selon l'une des revendications 1 à 13.
PCT/FR2000/001138 1999-04-30 2000-04-28 Banques combinatoires oxa, preparation et utilisations Ceased WO2000066573A2 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU43063/00A AU4306300A (en) 1999-04-30 2000-04-28 Oxa combinatorial library, production and use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9905553A FR2792936A1 (fr) 1999-04-30 1999-04-30 Banques combinatoires oxa,preparation et utisations.
FR99/05553 1999-04-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2000066573A2 true WO2000066573A2 (fr) 2000-11-09
WO2000066573A3 WO2000066573A3 (fr) 2001-03-29

Family

ID=9545115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2000/001138 Ceased WO2000066573A2 (fr) 1999-04-30 2000-04-28 Banques combinatoires oxa, preparation et utilisations

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU4306300A (fr)
FR (1) FR2792936A1 (fr)
WO (1) WO2000066573A2 (fr)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10199682B2 (en) 2011-06-29 2019-02-05 Space Charge, LLC Rugged, gel-free, lithium-free, high energy density solid-state electrochemical energy storage devices
US10601074B2 (en) 2011-06-29 2020-03-24 Space Charge, LLC Rugged, gel-free, lithium-free, high energy density solid-state electrochemical energy storage devices
US10658705B2 (en) 2018-03-07 2020-05-19 Space Charge, LLC Thin-film solid-state energy storage devices
US11527774B2 (en) 2011-06-29 2022-12-13 Space Charge, LLC Electrochemical energy storage devices
US11996517B2 (en) 2011-06-29 2024-05-28 Space Charge, LLC Electrochemical energy storage devices

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU628240B2 (en) * 1989-12-25 1992-09-10 Sumitomo Chemical Company, Limited An oxadiazolinone derivative and its production and use
US6420401B1 (en) * 1997-08-22 2002-07-16 Wichita State University 1,2,5, thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10199682B2 (en) 2011-06-29 2019-02-05 Space Charge, LLC Rugged, gel-free, lithium-free, high energy density solid-state electrochemical energy storage devices
US10601074B2 (en) 2011-06-29 2020-03-24 Space Charge, LLC Rugged, gel-free, lithium-free, high energy density solid-state electrochemical energy storage devices
US11527774B2 (en) 2011-06-29 2022-12-13 Space Charge, LLC Electrochemical energy storage devices
US11996517B2 (en) 2011-06-29 2024-05-28 Space Charge, LLC Electrochemical energy storage devices
US10658705B2 (en) 2018-03-07 2020-05-19 Space Charge, LLC Thin-film solid-state energy storage devices

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000066573A3 (fr) 2001-03-29
FR2792936A1 (fr) 2000-11-03
AU4306300A (en) 2000-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sternberg et al. Famoxadone: the discovery and optimisation of a new agricultural fungicide
EP1044970B1 (fr) Nouveaux composés aminotriazoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
Cerecetto et al. Pharmacological properties of furoxans and benzofuroxans: recent developments
FR2983200A1 (fr) Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
He et al. Palladium-catalyzed synthesis of 5-iminopyrrolones through isocyanide double insertion reaction with terminal alkynes and water
Rulev et al. Pull‐Pull Alkenes in the Aza‐Michael Reaction
Bubyrev et al. Metal-free synthesis of 1, 5-disubstituted 1, 2, 3-triazoles
WO2000066573A2 (fr) Banques combinatoires oxa, preparation et utilisations
Shan et al. Syntheses, Calcium Channel Agonist− Antagonist Modulation Activities, Nitric Oxide Release, and Voltage-Clamp Studies of 2-Nitrooxyethyl 1, 4-Dihydro-2, 6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluoromethylphenyl) pyridine-5-carboxylate Enantiomers
FR2880540A1 (fr) Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90
EP1456186A1 (fr) Derives de piperazine et leur utilisation comme inhibiteurs de phospholipase
Yan et al. One-pot and regioselective synthesis of functionalized γ-lactams via a metal-free sequential Ugi 4CR/intramolecular 5-exo-dig cyclization reaction
CN1301258A (zh) 苯并n－氧化噁二唑衍生物和它们在治疗心绞痛中的应用
Martins et al. Synthesis of novel 3-Amino-5-trifluoromethylazoles: a convenient method of obtaining N-(Azol-3-yl) amines
EP1050531A1 (fr) Composés pyridiniques ou pipéridiniques substitués pour le traitement des maladies neurodégénératives
Singh et al. Formation and reductive ring opening reactions of indolyl-isoxazolidines: access to novel natural product analogs and precursors
FR2615188A1 (fr) Derives d'hydrazine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
Zhang et al. Synthesis of Acyl Hydrazides via a Radical Chemistry of Azocarboxylic tert-Butyl Esters
Mali et al. A Chitosan Hydrochloride Mediated, Simple and Efficient Approach for the Synthesis of Hydrazones, their in vitro Antimycobacterial Evaluations, and Molecular Modeling Studies (Part III)
FR2510571A1 (fr) Spirothiazolidinedione, son procede de production et preparation pharmaceutique la contenant
JP5278653B2 (ja) オキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその使用
CH642953A5 (fr) Derives acyles de ih-1,2,4-triazole, leur utilisation et procede de synthese desdits derives.
Pandey et al. A Chitosan Hydrochloride Mediated, Simple and Efficient Approach for the Synthesis of Hydrazones, their in vitro Antimycobacterial Evaluations, and Molecular Modeling Studies (Part III)
FR2655044A1 (fr) Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl tetrazole et oxadiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
Maciagiewicz et al. A Synthesis of 1, 4-disubstituted imidazolidin-2-ones from fused-ring aziridines

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP