[go: up one dir, main page]

WO2000061609B1 - Prodrugs von thrombininhibitoren - Google Patents

Prodrugs von thrombininhibitoren

Info

Publication number
WO2000061609B1
WO2000061609B1 PCT/EP2000/003009 EP0003009W WO0061609B1 WO 2000061609 B1 WO2000061609 B1 WO 2000061609B1 EP 0003009 W EP0003009 W EP 0003009W WO 0061609 B1 WO0061609 B1 WO 0061609B1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
ooc
phenyl
radicals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2000/003009
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2000061609A3 (de
WO2000061609A2 (de
Inventor
Dorit Baucke
Helmut Mack
Werner Seitz
Wilfried Hornberger
Gisela Backfisch
Juergen DELZER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to NZ515026A priority Critical patent/NZ515026A/en
Priority to CA002370267A priority patent/CA2370267A1/en
Priority to IL14577200A priority patent/IL145772A0/xx
Priority to JP2000611551A priority patent/JP2002542165A/ja
Priority to PL00352824A priority patent/PL352824A1/xx
Priority to US09/958,349 priority patent/US7144902B1/en
Priority to SK1422-2001A priority patent/SK14222001A3/sk
Priority to EP00920661A priority patent/EP1165601A2/de
Priority to BR0009674-1A priority patent/BR0009674A/pt
Priority to AU41156/00A priority patent/AU765244B2/en
Priority to HK02107849.6A priority patent/HK1046289A1/zh
Priority to KR1020017012870A priority patent/KR20010108481A/ko
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of WO2000061609A2 publication Critical patent/WO2000061609A2/de
Publication of WO2000061609A3 publication Critical patent/WO2000061609A3/de
Publication of WO2000061609B1 publication Critical patent/WO2000061609B1/de
Priority to BG105986A priority patent/BG105986A/bg
Priority to NO20014875A priority patent/NO20014875L/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Prodrugs von pharmakologisch wirksamen, fünfgliedrigen heterocyclischen Amidinen, aus denen in vivo Verbindungen entstehen, welche kompetitive Inhibitoren von Trypsin-ähnlichen Serinproteasen, besonders Thrombin und Kininogenasen wie Kallikrein sind, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Prodrugs der aktiven Verbindungen als Bestandteile enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen als Thrombininhibitoren, Antikoagulantien und als antiinflammatorische Agenzien.

Claims

GEÄNDERTE ANSPRÜCHE
[beim Internationalen Büro am 7. November 2000 (07.11.00) eingegangen; ursprüngliche Ansprüche 1 -5 geändert; alle weitere Ansprüche unverändert (9 Seiten)]
HO- oder Cχ-C4-Alkoxyreste tragen können, ist, oder R 2-Oxo-l,3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Position durch Ci-Cig-Alkyl- oder Aryl- substituiert sein kann,
Ria: H-, C1-Ciβ-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q- (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclo- alkyl-, Cι0-Tricycloalkyl- , C3-CB-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei Cι-C4-Alkyl-, CF._, F-, Cl-, N02-, HO- oder C!-C4-Alkoxyreste tragen können, ist, oder
Rl. Rib_c(0)0-C(Rlc)2-, Rlb-C(0)NR2-C(Rlc)2-, wobei Rlb
C:-C4-Alkyl- , C3-C8-Cycloalkyl-C:-C3-Alkyl- , C3-C8-Cycloalkyi- , c--C4-Alkyloxy- , C3-C8-Cycloalkyi-C -C3-Alkyioxy- , C3-C8-Cyclc- alkoxy- ,
Aryl- oder Phenyl-Cι-C6-Alkyl- sein kann, die beiden Reste Ri: unabhängig voneinander H, CH3 oder C2H5 sind, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
R200C-Cι-C6-Alkyl-, R2RN(0) C-O-Ce-Alkyl- , R2R3N-C -C6-Alkyl- darstellt, wobei R2 und R3 dasselbe bedeuten wie oben oder, wenn R1 R2R3N(0) C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R2 und R3 zusammen eine C^-Ce-Alkylenkette bilden,
B
R*
R4 (R7-C-R8;
N co —
R5
worin p 0,1,
R4 κ_, R900C- mit R9= Ci-ie-Alkyl-, C3.ε-Cycloalkyl- , Phenyl- Cι-C4-Alkyl-, R10C (0) -0-CH2-, R10C (0) -0-CH(CH3) -, wobei R10 Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder Cyclo- hexyl-CH2- sein kann, und R5, R6, R7 und R8 dasselbe wie oben bedeuten;
GEÄNDERTES BLATT (ARTDXEL 19) B
R6
R4 (R7-C-R8)p
N C CO
R5
worin p 0,1, R4 H-, R9OOC- mit R9= Cι_ι6-Alkyl-, C3. g-Cycloalkyl- , Phenyl-, Phenyl-Cι-C4-Alkyl-, R!°C (0) -0-CH2- R10C(O)-O-CH(CH3)-, wobei
R10 Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohe- xyi-CH2- sein kann, darstellen und R5 , R6 , R7 und R8 dasselbe wie oben bedeuten;
xv
wenn E = IV, V oder VI sowie G = H oder OH und K = H sind, dann haben A und B folgende Bedeutungen:
A: RϊOOC-Cr^-, R1OOC-CH2-CH2-, RiOOC-CH (CH3 ) - , R^OC-C (CH3) 2- ,
R1OOC-CH(C H5)-, RlaS(0)C-CH2-, RlaO (S) C-CH2-, R2R3N (0) C-CH2-, R2R3N-0-CO-CH2-, R2N(OH)-CO-CH2-, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Cι-C6-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl sind oder R2 und R3 zusammen eine C4_6-Alkylenkette bilden,
worin
R1: C7-C16-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclo- alkyl-, Cι0-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloal- kyl-Cι-C -Alkyl-, wobei alle genannten Reste optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N0 -, HO- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können, ist, oder 2-0xo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl- dar- stellt, das in 5-Position durch Cι-Ci6- lkyl oder Aryl substituiert sein kann, Rla: H-, Ci-Cie-Alk l-, H3C [-0-CH2-CH2]q (g = 1-4), C7-C12-Bicyclo- alkyl-, Cι0-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cχ-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N0-, HO- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können, ist,
oder
R1: Rlb-C(0)0-C(Rlc)2-, Rlb-C (0)NR2-C (Rl ) 2- , wobei Rlb
Cι-C4-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- , Cι-C4-Alkyloxy-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy- , C3-C8-Cyclo- alkoxy-, Aryl- oder Phenyl-Ci-Cε-Alkyl- sein kann, die beiden Reste Rlc unabhängig voneinander H, CH3 oder C2H5 sind und R2 die oben genannte Bedeutung besitzt,
R2OOC-Cι-C5-Alkyl-, R2R3N(0) C-Cι-C6-Alkyl- , R2R3N-C2-C6-Alkyl- darstellt, und worin R2 und R3 dasselbe bedeuten wie oben oder, wenn R1 R2R3N(0) C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R2 und R3 zu¬ sammen eine C4-Cg-Alkylenkette bilden,
B
R6
I 4 (R7-C-R8) 'p — N C CO —
R5
worin p 0,1,
R4 H-, R9OOC- mit R9 = Cι_16-Alkyl-, C3_8-Cycloalkyl- , Phenyl-,
Phenyl-Cι-4-Alkyl-, R10C (0) -0-CH2-, R10C (0) -O-CH (CH3 ) -, wobei R10 Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder Cy- clohexyl-CH - sein kann, darstellen und R5, R6, R7 und R8 dasselbe wie oben bedeuten; (v)
wenn E = IV, V oder VI sowie G = H oder OH und K = H sind, dann haben A und B folgende Bedeutungen:
A: R100C-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH (CH3 ) -, RiOOC-C (CH3 ) 2- , Rl00C-CH(C H5)-, HO-(CH2)2_6-,
worin
R1 : H-, Cι-C6-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C4-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei Cι~C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N0-, HO- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können, ist
B
R6
R4 (R7-C-R8),
N CO
R5
worin
P 0,1,
R4 R900C- mit R9 = C7_ι6-Alkyl-, R10C (0) -0-CH2-,
R10C(O)-O-CH(CH3)-, wobei R10 Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder Cyclohexyl-CH2- sein kann, darstellen und R5, R6, R7 und R8 dasselbe wie oben bedeuten;
(vi)
wenn E = IV, V oder VI sowie G = -OR18, -0C(0)R19, -C(0)0R20, -SR18, -C(S)SR20, wobei R18, R19 und R20 dasselbe bedeuten wie oben, und K = H darstellen oder G und K zusammen eine-C(0)0-, -C(0)S-, -C(S)S- oder -C(S)0- Gruppe bilden, dann haben A und B folgende Bedeutungen:
A: RiOOC-O^-, RiOOC-C^-C^-, RiOOC-CH (CH3 ) -, RiOOC-C (CH3) 2- , R1OOC-CH(C2H5)-, HO-CH2-CH2-, RlaS (0) C-CH2-, Rla0 (S) C-CH2-, R2R3N(0)C-CH2-, R2R3N-0-CO-CH2-, R (OH) -CO-CH2- , wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Cι-C6-Alkyl oder B
R6
R4 ( R7 -C-R8 ) p
N - c co
R5
worin p 0,1,
R4 H-, R9OOC- mit R9 = C1--16-Alkyl-, C3-8-Cycloalkyl- , Phenyl-, Phenyl-Cι-C4-Alkyl-, Ri°C(0) -0-CH2-, R10C (0) -O-CH (CH3 ) -, wobei
R10 Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder Cy- clohexyl-CH - sein kann, darstellen und R5, R6, R7 und R8 dasselbe wie oben bedeuten;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, wobei A, B, C, D, E, G, K folgende Bedeutungen besitzen
A: RiOOC-C^-, RiOOC-CH^C^-, iOOC-CH (CH3 ) -, R XDC-C (CH3 ) 2- ,
RlaS(0)C-CH-, Rl 0(S)C-CH2-, R2RN(0) C-CH2-, R2R3N-0-CO-CH2- , RN(OH)-CO-CH2-, C1_4-Alkyl-S02-(CH2)2_6-, H03S- (CH2) 2.6- , 5-Tetrazolyl- (CH2) λ_6- , Cι_4-Alkyl-0- (CH2) 2-6- , R2R3N- (CH2 ) 2_6- , RS- (CH2)2.6-, R2R3NS02-(CH2)2_6-, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Ci-ß-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl sind oder R2 und R3 zusammen eine Butylen- oder Pentylenkette bilden,
worin
R1: H-, Cι-Ci6-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclo- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-, C5-C8-Cycloal- kyl-Cχ-C3-Alkyl-, Pyranyl-, Piperidinyl- , Aryl- oder Phe- nyl-Cι-C -Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optio- nal bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH3-, CF -, F-, Cl-, HO- oder Methoxyreste tragen können, ist, oder R1 2-0xo-l , 3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Position durch Cι-C6-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,
GE Rla: H-, Ci-Cie-Alkyl-, C7-Cι2-Bicycloalkyl-, Cι0-Tricycloalkyl- , C5-C8-Cycloalkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste op¬ tional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH3-, CF3-, F-, Cl-, HO- oder Methoxyreste tragen können, ist,
oder
R1: Rlb-C(0)0-C(Rlc)2-, Rlb-C (0)NR -C (R1^) 2- , wobei Rlb
Cι-C4-Alkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, C5-C8-Cycloalkyl- , Cι-C4-Alkyloxy- , C5-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy- , C5-C8-Cyclo- alkoxy- , Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl- sein kann, die beiden Reste Rlc unabhängig voneinander H, CH3 oder CH5 sind und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
R2OOC-Cι-C6-Alkyl-, R2R3N(0) C-Cι-C6-Alkyl- , R2R3N-C2-C6-Alkyl- darstellt, und worin R2 und R3 dasselbe bedeuten wie oben oder, wenn R1 R2R3N(0) C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R2 und R3 zusammen eine Butylen- oder Pentylenkette bilden, B
R6
R4 (R7-C-R8I
N CO-
R5
worin p 0,1, R4 H-, R900C- mit R9= Cι_ι6-Alkyl-, C3_8-Cycloalkyl- ,
R10C(O)-O-CH2-, R10C(O)-O-CH(CH3)-, wobei R10 Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C5-C8-Cycloalkyl- oder Cyclohexyl-CH2- sein kann, R5 H-,
R6 Cι_8-Alkyl-, C5_8-Cycloalkyl-, welches bis zu vier Methylreste tragen kann, Bicyclo [2.2.2] octyl-, Bicylo [2.2. l]heptyl-, Norbornyl-, Adamantyl-, Indanyl-, Decalinyl-, R7 H, R8 H, darstellen worin
Ri: H-, Ci-Cie-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q (q = 1-4), C10-Tricycloal- kyl-, C5-C8-Cycloalkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, Phe- nyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH3-, CF3-, F-, Cl-, HO- oder Methoxyreste tragen können, ist, oder R1 2-Oxo-l ,
3-dioxolen-4-yl)methyl- darstellt, das in 5-Position durch Cι-C -Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,
oder
R1: Rlb-C(0)0-C(Rlc)2-, wobei Rlb Cι-C4-Alkyl- , C5-C8-Cycloalkyl- , Cι-C -Alkyloxy-, C5-C8-Cycloalkyloxy- oder Phenyl-Cχ-C3-Alkyl- sein kann, die beiden Reste Rlc unabhängig voneinander H oder CH3 sind, R2OOC-Cι-C6-Alkyl-, RR3N(0) C-Cι-C6-Alkyl- , R2R3N-C2-C6-Alkyl- darstellt, und worin R2 und R3 dasselbe bedeuten wie oben oder, wenn R1 R2R3N(0) C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R2 und R3 zusammen eine Butylen- oder Pentylenkette bilden,
B
R6
R4 (R7-C-R8 ) p
N ■ c - co
R5
worin p 0,1,
R4 H-, R9OOC- mit R9= Cι_16-Alkyl-, C5_8-Cycloalkyl- ,
R10C(O)-O-CH2-, R10C(O)-O-CH(CH3)-, wobei R10 Cι-C4-Alkyl- sein kann, R5 H-, R6 Ci-s-Alkyl-, Cyclopentyl- , Cyclohexyl-, Cycloheptyl- ,
Bicyclo[2.2.2]octyl-, Bicylo [2.2. l]heptyl-, Norbornyl-, Adamantyl-, Indanyl-, Decalinyl-, R7 H, R8 H, darstellen
GEÄNDERTES BLATT (ARTDKEL 19) darstellen,
K = H ist oder G und K zusammen eine-C(0)0- oder -C(0)S- Gruppe bilden.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, wobei A, B, C, D, E. G und K folgende Bedeutungen besitzen
A: RiOOC-O^-, Rl00C-CH2-CH2-, R^-OOC-CH (CH3 ) - , RiOOC-C (CH3) 2- , Cι-4-Alkyl-S02-(CH2)2_4-, 5-Tetrazolyl- (CH2) 1-3- , C1-4-AI- kyl-0-(CH2)2_4-, H2N-(CH2)2-3-, CH3-NH- (CH2 ) 2_3- , (CH3)2N-(CH2)2-3-, H2NS02-(CH2)2-4-, CH3-NHS02- (CH2 ) 2_4- ,
worin
R1: H-, Ci-Cβ-Alkyl-, C5-C8-Cycloalkyl- , C5-C8-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH3-, CF3-, F-, Cl- oder Methoxyreste tragen können, ist, oder R1 2-0xo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in
5-Position durch Cι-C3-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,
oder
R1: Rl -C(0)0-CH2-, Rlb-C (0) O-CH (CH3) - , wobei Rlb Cι-C4-Alkyl- ,
C5-C8-Cycloalkyl-, C -C4-Alkyloxy- oder C5-C8-Cycloalkyloxy- sein kann
B
R6
R4 (R7-C-R8)p
N C CO —
R5 worin p 0,1, R4 H-,
R5 H-,
R6 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
R7 H,
R8 H , darstellen
GEÄNDERTES BLATT ARTDXEL 19) R1: Cι-C8-Alkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-CH2-Alkyl- , wobei alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH3- oder Methoxyreste tragen können, ist,
B
R6
R4 (R7-C-R8).
N C0-
R5 worin
P 0,1,
R4 H-,
R5 H-,
R6 Cyclohexyl ,
R7 H,
R8 H, darstellen
Figure imgf000010_0001
VI
•
Figure imgf000010_0002
darstellen,
-OH,
GEÄNDERTES BLATT (ARTDXEL 19) IN ARTIKEL 19 GENANNTE ERKLÄRUNG
Das Fragment "-CO-" wurde in der Substruktur B ergänzt. Hierbei handelt es sich um einen Schreibfehler, dessen Korrektur für den Fachmann offensichtlich ist.
PCT/EP2000/003009 1999-04-09 2000-04-05 Prodrugs von thrombininhibitoren Ceased WO2000061609A2 (de)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002370267A CA2370267A1 (en) 1999-04-09 2000-04-05 Prodrugs of thrombin inhibitors
IL14577200A IL145772A0 (en) 1999-04-09 2000-04-05 Prodrugs of thrombin inhibitors
JP2000611551A JP2002542165A (ja) 1999-04-09 2000-04-05 トロンビンインヒビターのプロドラッグ
PL00352824A PL352824A1 (en) 1999-04-09 2000-04-05 Prodrugs of thrombin inhibitors
US09/958,349 US7144902B1 (en) 1999-04-09 2000-04-05 Prodrugs of thrombin inhibitors
SK1422-2001A SK14222001A3 (sk) 1999-04-09 2000-04-05 Prekurzory trombínových inhibítorov
EP00920661A EP1165601A2 (de) 1999-04-09 2000-04-05 Prodrugs von thrombininhibitoren
AU41156/00A AU765244B2 (en) 1999-04-09 2000-04-05 Prodrugs of thrombin inhibitors
BR0009674-1A BR0009674A (pt) 1999-04-09 2000-04-05 Composto, droga, e, uso de composto
NZ515026A NZ515026A (en) 1999-04-09 2000-04-05 Heterocyclic amidine derivatives useful as prodrugs of thrombin inhibitors
KR1020017012870A KR20010108481A (ko) 1999-04-09 2000-04-05 트롬빈 억제제의 프로드럭
HK02107849.6A HK1046289A1 (zh) 1999-04-09 2000-04-05 凝血酶抑制剂的前体药物
BG105986A BG105986A (bg) 1999-04-09 2001-10-05 Пролекарства на тромбинови инхибитори
NO20014875A NO20014875L (no) 1999-04-09 2001-10-08 Promedikamenter for trombin inhibitorer

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19915930 1999-04-09
DE19915930.0 1999-04-09
DE19934123.0 1999-07-23
DE19934123 1999-07-23
DE19947920 1999-10-06
DE19947920.8 1999-10-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
WO2000061609A2 WO2000061609A2 (de) 2000-10-19
WO2000061609A3 WO2000061609A3 (de) 2001-03-15
WO2000061609B1 true WO2000061609B1 (de) 2001-04-26

Family

ID=27219075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2000/003009 Ceased WO2000061609A2 (de) 1999-04-09 2000-04-05 Prodrugs von thrombininhibitoren

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7144902B1 (de)
EP (1) EP1165601A2 (de)
JP (1) JP2002542165A (de)
KR (1) KR20010108481A (de)
CN (1) CN1355810A (de)
AU (1) AU765244B2 (de)
BG (1) BG105986A (de)
BR (1) BR0009674A (de)
CA (1) CA2370267A1 (de)
HK (1) HK1046289A1 (de)
HU (1) HUP0202401A3 (de)
IL (1) IL145772A0 (de)
NO (1) NO20014875L (de)
NZ (1) NZ515026A (de)
PL (1) PL352824A1 (de)
SK (1) SK14222001A3 (de)
TR (1) TR200102912T2 (de)
WO (1) WO2000061609A2 (de)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10064797A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
AU2003245060A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-19 Lg Life Sciences Ltd. Peptidic thrombin inhibitor compound
JP4787756B2 (ja) * 2003-05-16 2011-10-05 ナショナル バイオロジカル スタンダーズ ボード 活性化混合物
CN102225966B (zh) 2004-10-19 2012-12-26 隆萨股份公司 用于固相肽合成的方法
AU2006243000B2 (en) * 2005-05-05 2011-05-26 Macrophage Pharma Limited Alpha aminoacid ester-drug conjugates hydrolysable by carboxylesterase
AU2006244068B9 (en) 2005-05-10 2012-10-25 Incyte Holdings Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
CA2634198C (en) 2005-12-20 2014-06-03 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP5319532B2 (ja) * 2006-09-19 2013-10-16 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
SG192485A1 (en) 2008-07-08 2013-08-30 Incyte Corp 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US9206123B2 (en) 2009-12-18 2015-12-08 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
CN102762203A (zh) 2009-12-18 2012-10-31 艾克提弗赛特制药股份有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂的前药
WO2012142308A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
SG11201603433UA (en) 2013-11-08 2016-05-30 Incyte Corp Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor
WO2016031815A1 (ja) * 2014-08-26 2016-03-03 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN106674190B (zh) * 2016-12-13 2019-05-10 台州市创源工业技术有限公司 一种2-噻吩甲胺的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL112795A (en) * 1994-03-04 2001-01-28 Astrazeneca Ab Peptide derivatives as antithrombic agents their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TWI238827B (en) * 1995-12-21 2005-09-01 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
TW523513B (en) 1996-03-01 2003-03-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors
DE19632773A1 (de) * 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren
CN1289341A (zh) * 1998-01-26 2001-03-28 Basf公司 凝血酶抑制剂
EP1049673A1 (de) * 1998-01-26 2000-11-08 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclische amidine als kallikrein protease inhibitoren
KR20000047461A (ko) * 1998-12-29 2000-07-25 성재갑 트롬빈 억제제
AU4111700A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Basf Aktiengesellschaft Low-molecular inhibitors of complement proteases

Also Published As

Publication number Publication date
AU765244B2 (en) 2003-09-11
WO2000061609A3 (de) 2001-03-15
NO20014875D0 (no) 2001-10-08
KR20010108481A (ko) 2001-12-07
CN1355810A (zh) 2002-06-26
EP1165601A2 (de) 2002-01-02
IL145772A0 (en) 2002-07-25
NZ515026A (en) 2003-10-31
HUP0202401A3 (en) 2003-11-28
TR200102912T2 (tr) 2002-03-21
PL352824A1 (en) 2003-09-08
NO20014875L (no) 2001-11-13
SK14222001A3 (sk) 2002-07-02
BR0009674A (pt) 2002-01-15
AU4115600A (en) 2000-11-14
BG105986A (bg) 2002-06-28
WO2000061609A2 (de) 2000-10-19
US7144902B1 (en) 2006-12-05
HK1046289A1 (zh) 2003-01-03
CA2370267A1 (en) 2000-10-19
JP2002542165A (ja) 2002-12-10
HUP0202401A2 (en) 2002-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2000061609B1 (de) Prodrugs von thrombininhibitoren
CA2394327A1 (en) Substituted piperazine and piperidine calcium channel blockers
DE68924439T2 (de) Substituierte Azetidinone als entzündungshemmende und antidegenerative Wirkstoffe.
DE69123582T2 (de) Behandlung des chronischen nierenversagens mit imidazol-angiotensin-ii-rezeptorantagonisten
WO2006018182A8 (en) Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
HUT76548A (en) Aryl-sulfonamido-hydroxamic acids of matrix-metalloproteinase-inhibiting activity
IL215997A0 (en) Fused compounds containing an ureido group that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor ,for treating disorders caused by vanilloid receptor activity and process for their preparation
CA2098076A1 (en) Imidate prodrugs of pharmaceutically useful anticonvulsant sulfamates
AU2003213806A1 (en) 1,4-disubstituted benzofused cycloalkyl urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases
MXPA05010899A (es) Derivados de 2-aminopirimidina y su uso medico.
NO20071058L (no) Risedronatsammensetninger og deres fremgangsmater for anvendelse
IL159772A0 (en) Taxol enhancer compounds
CA2551038A1 (en) Triazole derivatives as vasopressin antagonists
EP0266558A3 (de) 5-Alkylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP1510545A3 (de) Oxaalkyl-6-Aminouracile zum Stabilisieren von halogenhaltigen Polymeren
EP1634874A4 (de) Imidazolidinderivate
KR920701178A (ko) 3-아릴옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 그의 치료 용도
HK1047593A1 (zh) 抗血栓形成的化合物
KR970707089A (ko) 18, 19-디노르-비타민 D 화합물(18,19-Dinor-Vitamin D Compounds)
KR970707108A (ko) 항염증제로 유용한, 복소환부를 갖는 디-t-부틸페놀 화합물(DI-TERT-BUTYLPHENOL COMPOUNDS WITH HETEROCYCLIC MOIETY, USEFUL AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS)
ATE49749T1 (de) Aminosaeurederivate mit antitumoraktivitaet sowie diese derivate enthaltende zusammensetzungen.
JP2008520690A5 (de)
DD297328A5 (de) 5-methyl-isoxalol-4-carbonsaeureanilide und 2 hydroxyethyliden-cyanoessigsaeureanilide zur behandlung von augenerkrankungen
AU3782297A (en) Pharmaceutical compositions comprising tyrphostins
JP2006523239A5 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 00807958.7

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

AK Designated states

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

B Later publication of amended claims
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV2001-3578

Country of ref document: CZ

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2370267

Country of ref document: CA

Ref document number: 2370267

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

Ref document number: 2000 105986

Country of ref document: BG

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14222001

Country of ref document: SK

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2001/010119

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2000 611551

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020017012870

Country of ref document: KR

Ref document number: 2001/02912

Country of ref document: TR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000920661

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 515026

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P20010831A

Country of ref document: HR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020017012870

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000920661

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09958349

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: PV2001-3578

Country of ref document: CZ

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1020017012870

Country of ref document: KR