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WO2000061592A1 - Monosulfates de 4 ou 6 disaccharides - Google Patents

Monosulfates de 4 ou 6 disaccharides Download PDF

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WO2000061592A1
WO2000061592A1 PCT/FR2000/000692 FR0000692W WO0061592A1 WO 2000061592 A1 WO2000061592 A1 WO 2000061592A1 FR 0000692 W FR0000692 W FR 0000692W WO 0061592 A1 WO0061592 A1 WO 0061592A1
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WO
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acetamido
galactopyranose
deoxy
sulfo
beta
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PCT/FR2000/000692
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English (en)
Inventor
Henri Cousse
Jean-Claude Jacquinet
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Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/04—Disaccharides

Definitions

  • the present invention relates to a process for the synthesis of monosulfate 4 or 6 of disaccharides from a disaccharide precursor protected on hydroxyl functions other than 4 and 6 galactosics comprising steps of sulfation and deprotection of hydroxyl functions.
  • the invention relates to a process for the synthesis of 0- (beta-D- glucopyranosyl uronic acid (1-3) -2 acetamido-2 deoxy 4-0-sulfo-D-galactopyranose and 0- (beta-D- glucopyranosyl uronic acid (1-3) -2 acetamido-2 deoxy 6-0-sulfo-D-galactopyranose from the diol of formula:
  • 1 / invention also relates to the synthesis of the diol by treatment with acetic acid of benzyl 0- (methyl, 2, 3, 4 tri-O-benzoyl- ⁇ -D-glucopyranosyluronate) - (1-3) 2-acetamido- 4, 6-0-benzylidene-2-desoxy- -D- galactopyranoside.
  • the present invention also relates to the use of monosulfates 4 or 6 of disaccharides as a medicament, in particular for the treatment of collagen diseases, and even more so. particular for the pathologies chosen from the group formed by degenerations due to aging, disorders linked to the administration of corticosteroids and degenerative osteoarthritis; or on the cosmetic application of monosulfates 4 or 6 of disaccharides alone or combined in topical formulations to treat skin aging.
  • proteoglycans sulfates and more particularly the chondroitin sulfuric acid (ACS) are found naturally in mammalian tracheae, avian breccias, sea cucumbers and in various cartilaginous fish.
  • ACS differ from one another by their molecular mass and by the sulfation site in position 4 or 6 on the galactopyranose.
  • Fragments were obtained by hydrolysis with hydrochloric acid or the enzyme chondroitinase but subsequently it is difficult to separate the fragments to obtain the pure monosulfate disaccharides of formula:
  • the monosulfate disaccharides obtained by synthesis for the first time are:
  • J.C. JACQUINET had been able to synthesize methylglucosides but it was necessary to find a new process to obtain the corresponding disaccharides and to carry out a stereocontrolled synthesis of the two derivatives 4 sulfate and 6 sulfate.
  • Products I and II are synthesized by sulfation of an intermediate disaccharide: molecule whose functional groups are protected with the exception of positions 4 and 6 on galactopyranose.
  • This molecule is a common intermediary for obtaining products I and II: we will call it molecule A - B. It has the formula:
  • D-glucorono 6-3 lactone and D-glucosamine commercial raw materials, using the protocols described by JC JACQUINET et al. (J. Chem. Soc. 1995, 1573-1581) are derivatized and stereoselectively coupled to obtain the derivative: Benzyl 0- (methyl, 2,3,4 tri-O-benzoyl- ⁇ -D- glucopyranosyluronate) - (1-3) 2-acetamido-4, 6-0- benzylidene-2-desoxy- -D-galactopyranoside (precursor of A - B).
  • This coupling is carried out from the precursors in a stoichiometric quantity in anhydrous dichloromethane, at ambient temperature, in the presence of molecular sieve, 2 moles of silver triflate are added thereto, and the mixture is stirred for 4 hours, the disaccharide obtained is purified by chromatography, the yield of this reaction is 70%.
  • the diol (molecule A - B) is treated with two equivalents of benzoyl cyanide in pyridine, at room temperature for 16 hours to lead to molecule C.
  • the molecule C is O-sulfated by the action of the triethylamine sulfuric anhydride complex, 10 equivalents, in DMF at 45 ° C for 48 hours. After purification by ion exchange chromatography on Sephadex SPC-25 Na + form, the molecule D (sodium salt) is obtained.
  • the molecule D is treated with excess 3N sodium hydroxide to hydrolyze the 4 benzoyl groups and the methyl ester, the molecule E is obtained with a yield of 80%.
  • Amorphous powder ⁇ D + 2 ° (balance of anomers)
  • the diol (product A-B) is selectively O-sulfated, due to the greater reactivity of the primary alcohol, by the action of the trimethylamine sulfuric anhydride complex, 3 equivalents, in DMF at 45 ° C for 4 hours.
  • the molecule C is hydrolyzed as before (3N sodium hydroxide action) to obtain the molecule D '.
  • the pharmacological properties were determined on osteogenic cultures of human marrow compared to placebo.
  • FIG. 1 represents the level of collagen synthesized by 10 ° cells when added to the culture:
  • product II (0- (beta-D-glucopyranosyl uronic acid (1-3) -2 acetamido-2 deoxy 6-0-sulfo-D- galactopyranose) according to the invention at doses 3 ⁇ g / ml, 10 ⁇ g / ml and 30 ⁇ g / ml.
  • the products according to the invention have a positive effect on the synthesis of collagen. They can be used therapeutically for the treatment of degeneration due to aging or disorders related to the administration of corticosteroids.
  • the therapeutic indications are: treatment of degenerative osteoarthritis by the oral route and skin aging topically.
  • the invention applies to the use of products I and II obtained according to the methods described and to their therapeutic applications in pharmaceutical formulations.
  • compositions can be used as a medicament or as a cosmetic application.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de synthèse de monosulfate 4 ou 6 de disaccharides à partir d'un précurseur disaccharidique protégé sur les fonctions hydroxyles autres que 4 et 6 galactosique comprenant des étapes de sulfatation et de déprotection des fonctions hydroxyles.

Description

Monosulfates de 4 ou 6 disaccharides
La présente invention concerne un procédé de synthèse de monosulfate 4 ou 6 de disaccharides à partir d'un précurseur disaccharidique protégé sur les fonctions hydroxyles autres que 4 et 6 galactosiques comprenant des étapes de sulfatation et de déprotection des fonctions hydroxyles. En particulier, l'invention concerne un procédé de synthèse des 0- (béta-D- glucopyranosyl uronique acide (1-3) -2 acétamido-2 désoxy 4-0-sulfo-D-galactopyranose et 0- (béta-D- glucopyranosyl uronique acide (1-3) -2 acétamido-2 désoxy 6-0-sulfo-D-galactopyranose à partir du diol de formule :
Figure imgf000003_0001
1/ invention concerne encore la synthèse du diol par traitement à l'acide acétique du benzyl 0-(méthyl, 2 , 3, 4 tri-O-benzoyl-β-D-glucopyranosyluronate) - (1-3) 2-acetamido-4, 6-0-benzylidène-2-desoxy- -D- galactopyranoside.
La présente invention porte aussi sur l'utilisation des monosulfates 4 ou 6 de disaccharides en tant que médicament, en particulier pour le traitement des maladies du collagène, et de façon encore plus particulière pour les pathologies choisies dans le groupe formé par les dégénérescences dues au vieillissement, les troubles liés à l'administration de corticoïdes et l'arthrose dégénérative ; ou sur l'application cosmétique des monosulfates 4 ou 6 de disaccharides seuls ou associés dans des formulations topiques pour traiter le vieillissement cutané.
Les protéoglycanes sulfates et plus particulièrement l'acide chondroïtine sulfurique (ACS) se trouvent à l'état naturel dans les trachées de mammifères, les bréchets aviaires, les holothuries et dans divers poissons cartilagineux.
Ces ACS se différencient les uns des autres par leur masse moléculaire et par le site de sulfatation en position 4 ou 6 sur le galactopyranose.
Les ACS de masse moléculaire comprise entre 5 000 à 15 000 Da sont obtenus par extraction des matériaux biologiques et utilisés en thérapeutique pour traiter l'arthrose (Mazières coll. en 1992 dans la Revue Rhumatologie et Maladie Ostéroarthr . ) .
Alors qu'il est possible d'obtenir par biotechnologie l'acide hyaluronique, il n'existe pas de chondroïtinase capable de réaliser les synthèses de ces protéoglycanes sulfates. Par contre, des chondroïtinases présentes dans le colon hydrolysent les ACS et permettent l'assimilation de fragments de bas poids moléculaires obtenus. Plusieurs essais de recherche de étabolites actifs ont été effectués sans succès dans le sang et/ou le liquide synovial.
Des fragments ont été obtenus par hydrolyse avec l'acide chlorhydrique ou l'enzyme chondroïtinase mais par la suite il est difficile de séparer les fragments pour obtenir les disaccharides monosulfates purs de formule :
Figure imgf000005_0001
R4 R«
1 S03Na H = Produit I 2 H S03Na = Produit II
Séparés et purifiés par chromatographie, ils sont proposés comme' standard analytique à des prix de 900 F le g pour une pureté limitée à 90 % .
Selon la présente invention, les disaccharides monosulfates obtenus par synthèse pour la première fois sont :
0- (béta-D-glucopyranosyl uronique acide (1-3) -2 acétamido-2 désoxy 4-0-sulfo-D-galactopyranose (produit I) 0- (béta-D-glucopyranosyl uronique acide (1-3) -2 acétamido-2 désoxy 6-0-sulfo-D-galactopyranose (produit II) .
Antérieurement, J.C. JACQUINET avait pu synthétiser des méthylglucosides mais il a fallu trouver un procédé nouveau pour obtenir les disaccharides correspondants et réaliser une synthèse stéréocontrôlée des deux dérivés 4 sulfate et 6 sulfate.
Les produits I et II sont synthétisés par sulfatation d'un disaccharide intermédiaire : molécule dont les groupes fonctionnels sont protégés à l'exception des positions 4 et 6 sur le galactopyranose .
Cette molécule est un intermédiaire commun pour l'obtention des produits I et II : nous l'appellerons molécule A - B. Elle a pour formule :
Figure imgf000006_0001
Molécule A - B
Protocole d'obtention de la molécule A - B
Les D-glucorono 6-3 lactone et D-glucosamine, matières premières commerciales, en utilisant les protocoles décrits par J.C. JACQUINET et coll. (J. Chem. Soc. 1995, 1573-1581) sont dérivatisés et couplés stéréosélectivement pour obtenir le dérivé : Benzyl 0-(méthyl, 2,3,4 tri-O-benzoyl-β-D- glucopyranosyluronate) - (1-3) 2-acetamido-4, 6-0- benzylidène-2-desoxy- -D-galactopyranoside (précurseur de A - B) .
Ce couplage est réalisé à partir des précurseurs en quantité stoechïométrique dans le dichlorométhane anhydre, à température ambiante, en présence de tamis moléculaire, on y ajoute 2 moles de triflate d'argent, et on agite pendant 4 heures, le disaccharide obtenu est purifié par chromatographie, le rendement de cette réaction est de 70 %.
Caractéristiques :
Point de fusion : 125 ± 2°C αD = + 93°
Microanalyse conforme à la formule C50 H4 NO15
Ce produit est traité par l'acide acétique à 60 5 à 100°C pendant 30 minutes pour libérer le diol par hydrolyse du groupement benzylidene (rendement 87 ) selon le schéma :
Figure imgf000007_0001
Caractéristiques :
Point de fusion : 201 ± 2 °C αD = + 78 °
Microanalyse conforme à la formule C43 H43 NO15 Procédé d'obtention du produit I Schéma de synthèse :
Figure imgf000008_0001
Molécule A - B
4 Benzoylation en 6
Figure imgf000008_0002
Molécule C
Sulfatation en 4
Figure imgf000008_0003
Molécule D
Débenzoylation
\
Figure imgf000008_0004
Molécule E
- Débenzylation
Figure imgf000008_0005
Produit I Mode opératoire :
Benzoylation en 6 :
Le diol (molécule A - B) est traité par deux équivalents de cyanure de benzoyle dans la pyridine, à température ambiante pendant 16 heures pour conduire à la molécule C.
Caractéristiques
Rendement 93 %
Point de fusion : 267 ± 2°C αD = + 64°
Analyse conforme à la formule C50 H47 NO16
Sulfatation en 4 :
La molécule C est O-sulfatée par action du complexe tri éthylamine anhydride sulfurique, 10 équivalents, dans le DMF à 45°C pendant 48 heures. Après purification par chromatographie par échange d' ions sur Sephadex SPC-25 forme Na+, on obtient la molécule D (sel de sodium) .
Caractéristiques
Rendement 90 %
Point de fusion : 172 ± 2°C αD = + 70°
Analyse conforme à la formule CsoH46 a Oi9S Débenzoylation :
La molécule D est traitée par la soude 3N en excès pour hydrolyser les 4 groupes benzoyles et l'ester méthylique, la molécule E est obtenue avec un rendement de 80 % .
Caractéristiques :
Point de décomposition : 275-278°C αD = + 73°
Analyse en accord avec le di sel de sodium de formule C2ιH27NNa20i5S
Débenzylation L'hydrogénolyse de la molécule E est catalysée par le palladium sur charbon dans eàu-méthanol et conduit au Produit I.
Caractéristiques
Rendement .95 %
Poudre amorphe αD = + 2° (équilibre des anomères)
Analyse conforme à la formule Cι4 H2ι NNa2 O15S
Procédé d'obtention du produit II
Schéma de synthèse
Figure imgf000011_0001
Molécule A - B
Sulfatation en 6
Figure imgf000011_0002
Molécule C
Débenzoylation '
Figure imgf000011_0003
Molécule D'
Débenzylation
Figure imgf000011_0004
Produit II Mode opératoire :
Obtention du 6 sulfate (Produit II) selon le schéma ci-dessus .
Sulfatation en 6 :
Le diol (produit A-B) est sélectivement O-sulfaté, du fait de la réactivité plus grande de l'alcool primaire, par action du complexe trimethyl aminé anhydride sulfurique, 3 équivalents, dans le DMF à 45°C pendant 4 heures.
Après traitement sur Sephadex SPC-25 forme Na+, la molécule C est obtenue avec un rendement de 90 % .
Caractéristiques :
Point de décomposition : 180°C αD = + 66°
Microanalyse conforme à la formule C43H42 NaOi8S
Débenzoylation :
La molécule C est hydrolysée comme précédemment (action soude 3N) pour obtenir la molécule D' .
Caractéristiques : Rendement 82 %
Point de décomposition : 275-278°C αD = + 73°
Microanalyse conforme à la formule
Figure imgf000012_0001
Débenzylation :
L'hydrogénolyse effectuée comme précédemment conduit au produit II .
Caractéristiques :
Rendement 85 % αD = + 4° (équilibre des anomères)
Structure conforme à la formule Ci4H2ι Na20i5S
La structure des produits finaux I (4-sulfate) et II (6-sulfate) est confirmée par analyse RMN du proton et du carbone 13.
EN RMN du proton, on observe pour le déplacement chimique du H-4 de I (position du sulfate pour le produit I) une différence δΔ-0.5 ppm par rapport à celui de H-4 de la molécule isomère non sulfatée en 4
(produit 6-sulfate 2) . De même, on observe pour le déplacement chimique des H-6a,b de 2 (position sulfatée du produit 2) une différence δΔ-0.5 ppm par rapport à celui de son isomère non sulfaté en 6 (produit I) .
En RMN du carbone 13, on observe pour le déplacement chimique du C-4 de I (position sulfatée du produit I) une différence de déplacement chimique δΔ-5 ppm par rapport à celui du C-4 de l'isomère non sulfaté en 4 (produit II) . De même, on observe pour le déplacement chimique du C-6 de II (position sulfatée dans le produit II) un δΔ-4 ppm par rapport à celui du C-6 de l'isomère non sulfaté en 6 (produit I).
La mise en œuvre des procédés ci-dessus nous a permis d'obtenir les produits I et II en accord avec les formules des monosulfates 4 et 6 du disaccharide sous la forme du sel disodique.
Les propriétés pharmacologiques ont été déterminées sur des cultures ostéogènes de moelle humaine comparativement au placebo.
Les deux dérivés stimulent la synthèse du collagène évalué par colorimétrie . La figure 1 représente le taux de collagène synthétisé par 10° cellules lorsque sont ajoutées à la culture :
1) une dose de 10 ng/ml TGFβ facteur de croissance des tumeurs (tumor growth factor) ,
2) un témoin sovant, 3) le produit I (0- (béta-D-çlucopyranosyl uronique acide (l-3)-2 acétamido-2 désoxy 4-0-sulfo-D- galactopyranose) selon l'invention aux doses
3μg/ml, lOμg/ml et 30μg/ml,
4) le produit II (0- (béta-D-glucopyranosyl uronique acide (1-3) -2 acétamido-2 désoxy 6-0-sulfo-D- galactopyranose) selon l'invention aux doses 3μg/ml, lOμg/ml et 30μg/ml.
Les produits selon l'invention ont un effet positif sur la synthèse du collagène. Elles sont utilisables en thérapeutique pour le traitement de dégénérescences dues au vieillissement ou aux troubles liés à l'administration de corticoïdes.
Les indications thérapeutiques sont : traitement de l'arthrose dégénérative par voie orale et le vieillissement cutané par voie topique. L'invention s'applique à l'utilisation des produits I et II obtenus selon les procédés décrits et à leurs applications thérapeutiques dans des formulations pharmaceutiques.
A titre d'exemples non limitatifs, les compositions suivantes peuvent être utilisées en tant que médicament ou à titre d'application cosmétique.
Exemple I
Produit I (4 sulfate) 150 mg en gélules
Exemple II Produit II (6 sulfate) 50 mg ADN saumon 20 mg
Excipients pour émulsion Crème huile/eau qsp 100 g
Exemple III crème E/H
Produit I (4 sulfate) 30 mg
Caféine carboxylate de Na 2 g
Amidon 20 g
Ethyl cellulose 10 g Autres excipients qsp 100 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse de monosulfate 4 ou 6 de disaccharides à partir d'un précurseur disaccharidique protégé sur les fonctions hydroxyles autres que 4 et 6 galactosiques comprenant des étapes de sulfatation et de déprotection des fonctions hydroxyles .
2. Procédé selon la revendication 1 comprenant une étape de protection de la position 6 par benzoylation avant la sulfatation.
3. Procédé selon les revendications 1 ou 2 pour lequel le monosulfate de disaccharides préparé est le 0- (béta-D-glucopyranosyl uronique acide (1-3) -2 acétamido-2 désoxy 4-0-sulfo-D-galactopyranose de formule
Figure imgf000016_0001
tel que ledit procédé comprend les étapes suivantes .benzoylation du diol correspondant de formule :
Figure imgf000017_0001
sulfatation, puis débenzoylation et débenzylation.
4. Procédé selon les revendications 1 ou 2 pour lequel le monosulfate de disaccharides préparé est le 0- (béta-D-glucopyranosyl uronique acide (1-3) -2 acétamido-2 désoxy 6-0-sulfo-D-galactopyranose de formule
Figure imgf000017_0002
tel que ledit procédé comprend les étapes suivantes sulfatation du diol correspondant de formule :
Figure imgf000017_0003
puis débenzoylation et débenzylation.
5. Procédé de synthèse du diol selon l'une de revendication 3 ou 4 par traitement à l'acide acétique du Benzyl 0-(méthyl, 2,3,4 tri-O-benzoyl-β- D-glucopyranosyluronate) - (1-3) 2-acetamido-4, 6-0- benzylidène-2-desoxy-α-D-galactopyranoside.
6. Monosulfate 4 ou 6 de disaccharides pour son utilisation en tant que médicament.
7. Composé choisi dans le groupe formé par le 0- (béta- D-glucopyranosyl uronique acide (1-3) -2 acétamido-2 désoxy 4-0-sulfo-D-galactopyranose et le 0- (béta-D- glucopyranosyl uronique acide (1-3) -2 acétamido-2 désoxy 6-0-sulfo-D-galactopyranose pour son utilisation en tant que médicament.
8. Composé selon l'une des revendications 6 ou 7 préparé suivant le procédé selon l'une des revendications 1 à 5 pour son utilisation en tant que médicament .
9. Composé selon l'une des revendications 6 à 8 pour son utilisation en tant que médicament pour le traitement des maladies du collagène.
10. Composé selon la revendication 9 pour le traitement des pathologies choisies dans le groupe formé par les dégénérescences dues au vieillissement, les troubles liés à l'administration de corticoïdes et l'arthrose dégénérative.
11. Application cosmétique des monosulfate 4 ou 6 de disaccharides seuls ou associés dans des formulations topiques pour traiter le vieillissement cutané.
12. Application cosmétique 'du 0-(béta-D- glucopyranosyl uronique acide (1-3) -2 acétamido-2 désoxy 4-0-sulfo-D-galactopyranose et du 0- (béta-D- glucopyranosyl uronique acide (1-3) -2 acétamido-2 désoxy 6-0-sulfo-D-galactopyranose seuls ou associés dans des formulations topiques pour traiter le vieillissement cutané.
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