ES2327480A1 - "disacaridos para el tratamiento de tendones, ligamentos y huesos". - Google Patents
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Abstract
Disacáridos para el tratamiento de tendones, ligamentos y huesos. La presente invención se refiere al uso de una serie de disacáridos, así como de composiciones que los contienen, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o lesión de tendón, ligamento o hueso. La presente invención también se refiere a las nuevas composiciones que comprenden un disacárido en combinación con polisulfato de inulina, un glicosaminoglicano, un factor de crecimiento o células. Preferentemente el glicosaminoglicano es sulfato de condroitina o ácido hialurónico y el factor de crecimiento es IGF-1.
Description
Disacáridos para el tratamiento de tendones,
ligamentos y huesos.
La presente invención se refiere al uso de una
serie de disacáridos para la preparación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o lesión de
tendón, ligamento o hueso. De igual modo, la presente invención se
refiere a nuevas composiciones que comprenden los disacáridos.
Numerosos estudios han confirmado que los huesos
y las partes blandas tales como ligamentos y tendones,
especialmente en personas adultas, presentan una capacidad limitada
de auto-reparación.
Las propiedades funcionales y estructurales de
los tendones y de los ligamentos son muy similares. Los tendones
son estructuras anatómicas que unen músculos a huesos y los
ligamentos son estructuras similares que unen huesos a otros
huesos. Ambas son estructuras cilíndricas, elongadas, formadas de
tejido conjuntivo denso y adaptadas a la tensión en una dirección,
con fibras de colágeno paralelas (principalmente colágeno tipo I).
La reducida vascularización de dichos tejidos es una de las causas
de la lenta curación de tendones y ligamentos.
Las células predominantes en los tendones se
llaman tenocitos. Los tenocitos tienen la función de mantener la
estructura de la matriz a través de procesos de degradación y
síntesis. Sin embargo, el tendón tiene una densidad relativamente
baja de células y con poca actividad mitótica, lo cual explica la
reducida tasa de recambio de este tejido y cuestiona el grado en que
estas células pueden promover la curación intrínseca.
Las lesiones de tendón son las lesiones
ortopédicas más comunes. Por ejemplo, al menos 100.000 lesiones de
Tendón de Aquiles son diagnosticadas y tratadas anualmente en USA
(A. Praemer et al., "Musculoskeletal condition in the
United States", 1st ed. American Academy of Orthopaedic
Surgeons, Park Ridge, IL, 1992). Se estimó también que había de
150.000 a 200.000 lesiones de Ligamento Anterior Cruzado (ACL) cada
año en USA (S.L. Woo et al., "Contribution of
biomechanics, orthopaedics and rehabilitation: the past present and
future", Surgeon 2(3), 125-136
(2004)).
Los daños en tendones y ligamentos son causados
por diversos factores, entre los que se incluyen lesiones por la
práctica de deportes o accidentes, distensiones, posturas
incorrectas, infecciones bacterianas, reacciones medicamentosas,
artritis en una articulación, y como consecuencia de diversas
enfermedades.
La curación por debajo del nivel óptimo, el
largo período de rehabilitación y una elevada incidencia de recaída
hacen que las lesiones de tendones y ligamentos sean difíciles de
tratar adecuadamente.
Entre los tratamientos farmacológicos más
frecuentes de las tendinopatías (enfermedades de los tendones) y
desmopatías (enfermedades de los ligamentos) se encuentran los
siguientes: descanso, terapia física (ejercicios, masajes,
ultrasonidos, láser, hidroterapia, calor y frío), suplementos
nutricionales, cirugía y medicamentos, entre los que se encuentran
los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), los
glucocorticoides y los antibióticos, estos últimos en el caso de
que la enfermedad haya sido causada por una infección. Es conocido
que tanto los AINEs como los glucocorticoides presentan efectos
secundarios. Los efectos secundarios de los AINEs incluyen acidez
estomacal, náuseas, diarrea, mareos y en algunos casos, úlceras
gástricas e inflamación del hígado. Los efectos secundarios de los
glucocorticoides pueden ser sangrado, infección y ruptura del
tendón, e incluso pueden relantizar la síntesis de colágeno.
Además, publicaciones recientes ponen en duda la eficacia de los
AINEs en la regeneración de tendones (D. Marsolais et al.,
"Nonsteroidal anti-inflammatory drug reduces
neutrophil and macrophage accumulation but does not improve tendon
regeneration", Lab. Invest. 83(7),
991-999 (2003)).
En los últimos años se están llevando a cabo
investigaciones acerca del tratamiento de tendinopatías y
desmopatías con células madre (R. G. Young et al., "Use of
mesenchymal stem cells in a collagen matrix for Achilles tendon
repair", J. Orthop. Res. 16(4),
406-413 (1998)), tenocitos (US 2005060033), células
de ligamento (J. A. Cooper, Jr., "Evaluation of the anterior
cruciate ligament, medial collateral ligament, Achilles tendon and
patellar tendon as cell sources for
tissue-engineered ligament", Biomaterials
27, 2747-2754 (2006)), factores de crecimiento
(WO 01/82951; L.A. Dahlgren et al.,
"Insulin-like growth factor-I
improves cellular and molecular aspects of healing in a
collagenase-induced model of flexor tendonitis",
J. Orthop. Res. 20, 910-919 (2002)) o con
genes (R. S. Goomer et al., "Nonviral in vivo gene
therapy for tissue engineering of articular cartilage and tendon
repair", Clin. Orthop. Oct (379 Suppl),
S189-200 (2000)).
El tejido óseo es un tejido conjuntivo
especializado que, como los restantes tejidos conjuntivos, está
formado por células, fibras y sustancia fundamental, pero, a
diferencia de los otros, sus componentes extracelulares están
calcificados y le convierten en un material duro, firme y adecuado
para su función de soporte y protección. Proporciona apoyo interno
al cuerpo y ofrece lugares de inserción a los músculos, tendones y
ligamentos que son esenciales para el movimiento.
Los defectos óseos representan un gran reto
médico y socio-económico. Por ejemplo, entre las
investigaciones más recientes se encuentra la aplicación de
diferentes tipos de biomateriales para la reconstrucción de tejidos
óseos dañados (U. Kneser, et al., Tissue engineering of bone:
the reconstructive surgeon's point of view, J. Cell. Mol. Med.
10 (1), 7-19 (2006)), así como la utilización de
factores de crecimiento (WO 2006/044334) y de células madre (US
6,863,900).
Los huesos, tendones y ligamentos, citados
anteriormente, son componentes del sistema
músculo-esquelético, y todos ellos derivados a
nivel embrionario del mesodermo.
Los compuestos de la presente invención son
disacáridos descritos por primera vez en la patente EP 1300411 (US
6,680,304), con utilidad en el tratamiento de la artrosis. En dicho
documento de patente también se menciona su utilidad en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis
inflamatoria, artritis reumatoide, artritis psoriásica, fiebre
reumática, reumatismo palindrómico, síndrome de Reiter, lupus
eriomatosus y espondilitis anquilosante, así como en el control de
la coagulación sanguínea. La estructura básica de estos compuestos
contiene los monosacáridos ácido glucurónico y glucosamina,
enlazados mediante uniones \beta-(1->3), y con un grupo
sulfato en el C-4 y/o en el C-6 del
monosacárido glucosamina.
Los glicosaminoglicanos (GAG) que forman parte
de algunas composiciones de la presente invención, son biomoléculas
poliméricas de elevado peso molecular que se encuentran
fundamentalmente en los organismos vivos, donde desarrollan
diferentes funciones fisiológicas.
El sulfato de condroitina es un
glicosaminoglicano sulfatado de origen natural, con una estructura
polimérica caracterizada por un disacárido que se repite,
constituido por
N-acetil-D-galactosamina y
ácido D-glucurónico. La mayoría de los residuos de
N-acetil-D-galactosamina
están sulfatados. El sulfato de condroitina es un componente
fundamental del agrecano que se encuentra en el cartílago
articular.
Se ha descrito el uso del sulfato de condroitina
para tratar diversas enfermedades, por ejemplo, en el tratamiento
de enfermedades cardiovasculares (US 3,895,106) o en el tratamiento
de la psoriasis (WO2005/014012), sin embargo, su uso más extendido
es en el tratamiento de la artrosis (osteoartritis), la cual se
caracteriza por la degeneración del cartílago hialino articular
(M.G. Lequesne, Rev. Rhum. Eng. Ed., 61,
69-73 (1994); G. Verbruggen et al.,
Osteoarthritis Cart., 6 (Supplement A),
37-38 (1998)).
El ácido hialurónico es un glicosaminoglicano no
sulfatado, con una estructura polimérica caracterizada por un
disacárido que se repite, constituido por los monosacáridos
N-acetil-D-glucosamina y
ácido D-glucurónico. Es uno de los principales
componentes del cartílago, de la membrana sinovial y del líquido
sinovial. Particularmente importante es su uso en el tratamiento de
la artrosis, generalmente por vía intraarticular. También se ha
descrito su uso en oftalmología, para acelerar la cicatrización de
las heridas, así como en cosmética.
Se han publicado resultados contradictorios
sobre la utilidad del sulfato de condroitina, del polisulfato de
condroitina y del ácido hialurónico en el tratamiento de
tendinopatías. Si bien algunos autores describen el efecto
beneficioso de dichos compuestos (E.M. Gaughan et al.,
"Effects of sodium hyaluronate on tendon healing and adhesion
formation in horses", Am. J. Vet. Res. 52(5),
764-773 (1991); H. Sundqvist et al., "A
promising novel therapy for Achilles peritendinitis", Int. J.
Sports Med. 8, 298-303 (1987)), otros sin
embargo no encuentran diferencias significativas entre los tendones
tratados y el grupo control (S.J. Dyson, "Medical management of
superficial digital flexor tendonitis: a comparative study in 219
horses (1992-2000)", Equine Vet. J.
36(5), 415-419 (2004); J.W. Foland et
al., "Effect of sodium hyaluronate in
collagenase-induced superficial digital flexor
tendinitis in horses", Am. J. Vet. Res. 53(12),
2371-2376 (1992)).
El polisulfato de inulina que forma parte de las
composiciones de la invención se obtiene a partir del polisacárido
inulina de origen natural. Las sales alcalinas de sulfato de
inulina con diversos grados de sulfatación se han aplicado en la
industria química como espesantes, adhesivos y como aditivos para
fangos utilizados en la perforación de pozos petrolíferos. Se ha
descrito que el sulfato de inulina presenta una actividad
anticoagulante (Arkiv for kemi, mineralogi o. geologi., Bd
24B (5), 1-4 (1946)) y antilipémica (Arch.
Int. Pharmacodyn, XCIX, 334 (1954)).
Se ha descrito que el polisulfato de inulina (US
4,021,545) tiene una actividad inhibidora del complemento, por lo
que podría utilizarse en el tratamiento de enfermedades como la
artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y ciertos tipos
de vasculitis. También se ha descrito su uso en el tratamiento de
la artrosis (WO 2005/084610).
De acuerdo con todo lo anterior, existía una
necesidad de proporcionar un fármaco alternativo útil en el
tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o lesión de
tendón, ligamento o hueso.
Hasta el momento no se ha encontrado descrito el
uso de los disacáridos de la presente invención en el tratamiento
de tendones, ligamentos o huesos.
Tampoco se han encontrado descritas las
composiciones de la presente invención que comprenden los
disacáridos.
Inesperadamente, ahora se ha observado que los
compuestos descritos en la patente EP 1300411 son útiles en el
tratamiento de una enfermedad, trastorno o lesión de tendón,
ligamento o hueso.
Así pues la presente invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} es hidrógeno,
C_{1}-C_{4} alquilo lineal o ramificado,
fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono o -COCH_{3};
R^{2} es hidrógeno, -COCH_{3} o
-SO_{3}Y;
R^{3} es hidrógeno,
C_{1}-C_{4} alquilo lineal o ramificado,
fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono, -COCH_{3} o
-COPh, donde Ph es fenilo;
G es -COOR^{4} o -COOY, donde R^{4} es
hidrógeno, C_{1}-C_{2} alquilo o arilalquilo de
menos de dieciséis átomos de carbono;
A es hidrógeno, -SO_{3}H, -SO_{3}Y o
-COCH_{3}; y
B es hidrógeno, -SO_{3}H, -SO_{3}Y, o
-COCH_{3},
en donde necesariamente o A o B es
o bien -SO_{3}H, o bien -SO_{3}Y, donde Y es un catión orgánico
o inorgánico; así como sus solvatos y sus sales farmacéuticas
aceptables, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o lesión de
tendón, ligamento o hueso en un
mamífero.
En la presente invención el término
"tratamiento" incluye la reparación o regeneración de
tendones, ligamentos o huesos.
Los compuestos de fórmula (I) contienen un
carbono anomérico en su estructura. La invención incluye tanto las
mezclas como las formas anoméricas \alpha y \beta
separadas.
En una realización preferida, los compuestos de
fórmula (I) son aquellos donde: R^{1} es hidrógeno o
C_{1}-C_{4} alquilo lineal y G es -COOR^{4} o
-COOY, donde R^{4} es hidrógeno o C_{1}-C_{2}
alquilo e Y es un catión inorgánico.
En una realización más preferida, los compuestos
de fórmula (I) son aquellos donde: R^{1} es hidrógeno, R^{2} es
-COCH_{3} y R^{3} es hidrógeno. Igualmente preferidos son los
compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es metilo, R^{2} es
-COCH_{3} y R^{3} es hidrógeno.
En una realización particularmente preferida,
los compuestos de fórmula (I) son aquellos donde: A es hidrógeno, B
es -SO_{3}Y y G es -COOY, donde Y es un catión inorgánico. Son
también particularmente preferidos los compuestos de fórmula (I)
donde: A es -SO_{3}Y, B es hidrógeno y G es -COOY, donde Y es un
catión inorgánico. Igualmente, son particularmente preferidos los
compuestos de fórmula (I) donde: A y B son -SO_{3}Y y G es -COOY,
donde Y es un catión inorgánico.
Un compuesto individual especialmente preferido
de la invención es: metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(ácido
\beta-D-glucopiranosil
urónico)-4-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido,
sal disódica, de fórmula:
Otro compuesto individual especialmente
preferido de la invención es: metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(ácido
\beta-D-glucopiranosil
urónico)-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido,
sal disódica, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto individual especialmente
preferido de la invención es: metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(ácido
\beta-D-glucopiranosil
urónico)-4,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido,
sal trisódica, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, el ligamento es un ligamento
articular o periodontal y el hueso es un hueso periodontal.
En otra realización preferida el medicamento
además contiene un glicosaminoglicano, preferentemente sulfato de
condroitina, ácido hialurónico o sulfato de dermatano.
En otra realización igualmente preferida el
medicamento además contiene polisulfato de inulina.
En otra realización igualmente preferida el
medicamento además contiene un factor de crecimiento,
preferentemente IGF-1.
En otra realización igualmente preferida el
medicamento además contiene células seleccionadas de entre el grupo
que consiste en tenocitos, células de epitenón, células de
ligamento, fibroblastos de ligamento periodontal, cementoblastos,
osteoblastos, osteocitos y células madre.
Preferentemente la enfermedad, trastorno o
lesión se selecciona de entre el grupo que consiste en tendinosis,
tendinitis (tendonitis), tendinitis reumatoide, peritendinitis,
tenosinovitis, paratenonitis, pérdida de hueso, periodontitis,
gingivitis asociada a la periodontitis y cualquier desmopatia.
Igualmente, la enfermedad, trastorno o lesión es el resultado de un
traumatismo, un sobreuso o un estado patológico, por ejemplo una
enfermedad infecciosa, metabólica o endocrina.
Preferentemente el medicamento se adapta para
administración oral, intralesional, perilesional, intraarticular,
para administración en un implante o para administración tópica a
un tendón, ligamento o hueso expuesto.
La presente invención también describe
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
representado por la fórmula (I) y un glicosaminoglicano.
Preferentemente el glicosaminoglicano es sulfato de condroitina o
ácido hialurónico.
Igualmente preferidas son las composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto representado por la
fórmula (I) y polisulfato de inulina.
Igualmente preferidas son las composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto representado por la
fórmula (I) y un factor de crecimiento. Preferentemente el factor
de crecimiento es IGF-1.
Igualmente preferidas son las composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto representado por la
fórmula (I) y células seleccionadas de entre el grupo que consiste
en tenocitos, células de epitenón, células de ligamento,
fibroblastos de ligamento periodontal, cementoblastos,
osteoblastos, osteocitos y células madre.
Especialmente preferida es la composición
farmacéutica en la que el compuesto de fórmula (I) es: metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(ácido
\beta-D-glucopiranosil
urónico)-4-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido,
sal disódica, de fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente, especialmente preferida es la
composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula (I) es:
metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(ácido
\beta-D-glucopiranosil
urónico)-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido,
sal disódica, de fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente, especialmente preferida es la
composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula (I) es:
metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(ácido
\beta-D-glucopiranosil
urónico)-4,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido,
sal trisódica, de fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de los compuestos de fórmula (I)
de acuerdo con la presente invención puede llevarse a cabo
siguiendo las rutas sintéticas descritas en la patente EP
1300411.
Dependiendo de la naturaleza del catión Y
(orgánico o inorgánico, y entre estos últimos preferentemente los
cationes metálicos), obtendremos sales orgánicas o inorgánicas.
Ejemplos de sales inorgánicas incluyen, por ejemplo, las sales de
sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, amonio y litio.
Ejemplos de sales orgánicas incluyen, por ejemplo, las sales de
etanolamina, trietanolamina y aminoácidos básicos.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la presente invención pueden contener los compuestos de fórmula (I)
y un glicosaminoglicano, tal como el sulfato de condroitina, ácido
hialurónico o sulfato de dermatano.
El sulfato de condroitina, componente de algunas
composiciones de la presente invención, es un glicosaminoglicano
sulfatado de peso molecular comprendido entre 10.000 daltons y
60.000 daltons, dependiendo de la procedencia y procedimiento de
obtención. Se puede obtener a partir de tejidos cartilaginosos de
animales, tales como tráqueas de ganado bovino o porcino y
esqueleto cartilaginoso de tiburón, siguiendo procedimientos
descritos en la literatura (ES 547769).
Su estructura polimérica se caracteriza por un
disacárido que se repite, constituido por
N-acetilgalactosamina y ácido D-glucurónico.
La mayoría de los residuos de N-acetilgalactosamina están
sulfatados.
El sulfato de condroitina que procede del tejido
cartilaginoso se encuentra principalmente en dos formas isoméricas,
que difieren en la posición del grupo sulfato presente en el
residuo de N-acetilgalactosamina, el
4-sulfato de condroitina (sulfato de condroitina A)
y el 6-sulfato de condroitina (sulfato de
condroitina C), los cuales se representan por la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Además del 4-sulfato de
condroitina y del 6-sulfato de condroitina, el
término sulfato de condroitina también incluye los siguientes
compuestos:
sulfato de condroitina B, también conocido como
sulfato de dermatano;
sulfato de condroitina D, conocido como
2,6-disulfato de condroitina;
sulfato de condroitina E, conocido como
4,6-disulfato de condroitina.
En la presente invención el término "sulfato
de condroitina" abarca todos estos compuestos, así como sus
mezclas.
El ácido hialurónico utilizado en las
composiciones de la presente invención es un glicosaminoglicano no
sulfatado, de peso molecular comprendido entre 100.000 daltons y
3.000.000 daltons. Se puede obtener, mediante extracción, a partir
de tejidos de aves o de mamíferos, por ejemplo a partir de humor
vítreo, piel de mamífero, cordón umbilical, crestas de aves y por
fermentación de microorganismos, por ejemplo Streptococcus,
siguiendo procedimientos descritos en la literatura (D.A. Swann,
Biochim. Biophys. Acta 156, 17-30 (1968); US
4,780,414).
Su estructura polimérica se caracteriza por un
disacárido que se repite, constituido por
N-acetil-D-glucosamina y
ácido D-glucurónico:
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El polisulfato de inulina, que es un componente
de algunas composiciones utilizadas en la presente invención, se
puede obtener mediante sulfonación de los grupos hidroxilos libres
presentes en la estructura del polisacárido de origen natural
inulina, siguiendo procedimientos descritos en la literatura (WO
2005/084610). Se representa mediante la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El sulfato de dermatano, también denominado
sulfato de condroitina B, se puede obtener a partir de tejidos de
aves o de mamíferos, por ejemplo a partir de mucosa porcina o
bovina y crestas de aves, siguiendo procedimientos descritos en la
literatura (N. Volpi, Anal. Biochem. 218,
382-391 (1994); US 5,116,963).
Cuando en la presente invención se habla de
factores de crecimiento se hace referencia a factores de
crecimiento que juegan un papel importante en el crecimiento de
huesos, tendones o ligamentos. En particular estos factores de
crecimiento incluyen, entre otros, IGF-1
(Insulin-like Growth Factor 1) y
BMP-2 (Bone Morphogenetic Protein 2).
Cuando en la presente invención se habla de
células madre, se hace referencia tanto a las células madre
embrionarias como a las células madre adultas. Estas últimas
incluyen a las células mesenquimales.
Cuando en la presente invención se habla de
administración intralesional, se hace referencia a la
administración directa a la propia lesión.
Cuando en la presente invención se habla de
administración perilesional, se hace referencia a la administración
alrededor de la lesión.
Para utilizar en el tratamiento o prevención de
una enfermedad, trastorno o lesión de tendón, ligamento o hueso,
los compuestos de la invención se formulan en composiciones
farmacéuticas adecuadas, recurriendo a técnicas y excipientes o
vehículos convencionales, como los descritos en Remington: The
Science and Practice of Pharmacy 2000, edited by Lippincott
Williams and Wilkins, 20th edition, Philadelphia.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden administrarse al paciente en dosis requeridas. La
administración de las composiciones puede efectuarse por diferentes
vías, por ejemplo, oral, intravenosa, intraperitoneal,
intraarticular, intralesional, perilesional, intratendinosa,
peritendinosa, intratecal, subcutánea, intramuscular, tópica,
sublingual, intradermal o intranasal. Las composiciones
farmacéuticas de la invención incluyen una cantidad terapéuticamente
eficaz de compuesto activo, dependiendo dicha cantidad de muchos
factores, como por ejemplo, el estado físico del paciente, edad,
sexo, compuesto particular, vía de administración, gravedad de los
síntomas y de otros factores bien conocidos en la técnica. Además,
se entenderá que dicha dosificación de compuesto activo puede
administrarse en unidades de dosis única o múltiple para
proporcionar los efectos terapéuticos deseados.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención
generalmente estarán en forma sólida, líquida o como gel. Entre las
preparaciones farmacéuticas en forma sólida que pueden prepararse
de acuerdo con la presente invención se incluyen polvos,
minigránulos (pellets), microesferas, nanopartículas, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Entre las
preparaciones en forma líquida se incluyen soluciones,
suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Se contemplan también
las preparaciones de formas sólidas que se desean convertir,
inmediatamente antes de ser utilizadas, en preparaciones en forma
líquida. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y
emulsiones.
De acuerdo con la presente invención se ha
encontrado que el uso de los compuestos de la invención presenta
ventajas, tales como: (i) en un ensayo in vitro para medir
la estimulación de la proliferación y adhesión de tenocitos
humanos, su acción es más rápida que la del factor de crecimiento
IGF-1; (ii) ausencia de efectos tóxicos sobre los
tenocitos, ya que los tenocitos presentan gran cantidad de retículo
endoplasmático y matriz extracelular y (iii) no se altera la
expresión de colágeno tipo I y de la molécula de adhesión
\beta1-integrina.
En las figuras y ejemplos descritos a
continuación, Ic es un compuesto de fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
En la Figura 1 se representa a tres
concentraciones (200, 1.000 y 3.000 \mug/mL) el efecto del
compuesto Ic sobre el número de tenocitos humanos adheridos a lo
largo de 71 horas. También se incluyen el control y el
IGF-1 a tiempo cero.
En la Figura 2 se representa el efecto del
factor de crecimiento IGF-1 y del control (cultivo
en ausencia de compuesto) sobre el número de tenocitos humanos
adheridos a lo largo de 71 horas.
En la Figura 3 se visualizan los tenocitos
humanos por microscopía electrónica de transmisión, después de su
cultivo durante 1 hora en ausencia de compuesto (control).
En la Figura 4 se visualizan los tenocitos
humanos por microscopía electrónica de transmisión, después de su
incubación durante 1 hora con el compuesto Ic.
En la Figura 5 se visualiza por
inmunofluorescencia roja la expresión de colágeno tipo I por los
tenocitos humanos cultivados en ausencia de compuesto
(control).
En la Figura 6 se visualiza por
inmunofluorescencia roja la expresión de colágeno tipo I por los
tenocitos humanos, después de su incubación durante 1 hora con el
compuesto Ic.
En la Figura 7 se visualiza por
inmunofluorescencia roja la expresión de la molécula de adhesión
\beta1-integrina por los tenocitos humanos
cultivados en ausencia de compuesto (control).
En la Figura 8 se visualiza por
inmunofluorescencia roja la expresión de la molécula de adhesión
\beta1-integrina por los tenocitos humanos,
después de su incubación durante 1 hora con el compuesto Ic.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos son meramente
ilustrativos y no representan una limitación del alcance de la
presente invención.
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Ejemplo
1
El objetivo era determinar el efecto del
compuesto Ic sobre la proliferación y adhesión de tenocitos humanos
en un modelo de cultivo in vitro, ya que un fármaco que
estimule la proliferación y adhesión de tenocitos podría ser de
especial utilidad en el tratamiento o reparación de tendones.
A efectos comparativos también se determinó el
efecto del factor de crecimiento IGF-1 sobre la
proliferación y adhesión de tenocitos humanos en el mismo tipo de
modelo de cultivo in vitro.
Se cuantificó el incremento de tenocitos
adheridos mediante contaje manual en diez campos microscópicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivaron explantes de tendón humano
(aproximadamente de 3-5 mm) en un frasco de cultivo
con medio de cultivo constituido por 10% FCS,
DMEM/Ham-12 (50/50) (Dulbecco's Modified Eagle's
Médium con Ham-12), 50 IU/mL de
penicilina/estreptomicina, 25 \mug/mL de ácido ascórbico, 2,5
\mug/mL de anfotericina B, 1% de glutamina y 1% de aminoácidos
esenciales. Después de 1-2 semanas los tenocitos
empezaron a migrar desde el tejido de tendón, adheriéndose al frasco
de cultivo y formando una monocapa. Se hicieron varios pases hasta
ganar suficiente cantidad de tenocitos.
Se prepararon placas de 12 pocillos con 15.000
tenocitos/pocillo y se procedió a su incubación con 10% FCS (suero
bovino fetal). Al día siguiente, las células se lavaron tres veces
con medio de cultivo exento de suero (0,5% FCS) y se incubaron
durante 30 minutos con medio de cultivo exento de suero, después de
lo cual se procedió al contaje de los cultivos control (tiempo "0
horas"). Se añadió el compuesto Ic a ensayar (se ensayó a tres
concentraciones: 200, 1.000 y 3.000 \mug/mL) y se procedió a la
incubación de las células utilizando un medio de cultivo exento de
suero (sólo 0,5% FCS). El cultivo control y el cultivo del factor
de crecimiento IGF-1 (10 ng/mL) también se
incubaron en medio de cultivo exento de suero.
En todos los ensayos las células se incubaron a
lo largo de 71 horas y se evaluó cada pocillo en cada intervalo de
tiempo mediante un contaje manual en 10 campos microscópicos.
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De las tres concentraciones ensayadas del
compuesto Ic de la invención, la concentración óptima es la de
1.000 \mug/mL (Figura 1). A esa concentración y a las 5 horas, el
compuesto Ic causa un incremento del orden del 45% en el número de
tenocitos adheridos respecto al control (sin compuesto), nivel que
se mantiene hasta las 24 horas, mientras que ese mismo incremento
se alcanza en el caso del IGF-1 a las 9 horas
(Figura 2).
Podemos concluir que el compuesto Ic de la
invención estimula la proliferación y adhesión de tenocitos
humanos, siendo su acción más rápida que la del
IGF-1.
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Ejemplo
2
El objetivo era observar la vitalidad y los
signos de apoptosis de las células después de una hora de
incubación sin compuesto (control) o con el compuesto Ic de la
invención, para poder determinar la toxicidad del compuesto de la
invención.
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Se preparó suficiente cantidad de tenocitos en
monocapa según la metodología descrita en el Ejemplo 1. A
continuación se sembraron 100.000 tenocitos por placa de Petri de
35 mm con 4 mL de medio de cultivo constituido por 10% FCS,
DMEM/Ham-12 (50/50) (Dulbecco's Modified Eagle's
Medium con Ham-12), 50 IU/mL de
penicilina/estreptomicina, 25 \mug/mL de ácido ascórbico, 2,5
\mug/mL de anfotericina B, 1% de glutamina y 1% de aminoácidos
esenciales, y se incubaron hasta conseguir confluencia. Se lavaron
las células tres veces con medio exento de suero (0,5% FCS) y se
incubaron 30 minutos con este mismo medio. Antes de añadir el
compuesto a ensayar, se preparó un control a 0 horas mediante
solución fijadora de Karnowsky. A continuación se añadió el
compuesto Ic a ensayar (se ensayó a tres concentraciones: 200,
1.000 y 3.000 \mug/mL) y se procedió a la incubación de las
células con medio de cultivo exento de suero durante 1 hora. El
cultivo control y el cultivo IGF-1 (10 ng/mL)
también se incubaron con medio de cultivo exento de suero. Las
células se lavaron tres veces con PBS y se trataron con solución
fijadora de Karnowsky. A continuación, las células se extrajeron de
la cápsula de Petri con un rascador de células
(cell-scraper^{R}), se introdujeron en un tubo
eppendorf y se centrifugaron durante 5 minutos a 400 g. A
continuación el pellet de células se deshidrató con alcohol y
posteriormente se fijó durante 1 hora con 2% OsO_{4}. Después de
una deshidratación adicional con alcohol, el pellet de células fue
embebido en Epon. Se realizaron cortes ultrafinos y se contrastaron
con acetato de uranilo. Los cortes se examinaron en un microscopio
electrónico de transmisión (Zeiss).
\vskip1.000000\baselineskip
Como se puede observar comparando las Figuras 3
(control, sin compuesto) y 4 (con compuesto), no se observa ningún
efecto tóxico sobre los tenocitos después de una hora de cultivo en
presencia del compuesto Ic, el cual no ejerce ningún efecto
catabólico sobre los tenocitos, ya que presentan gran cantidad de
retículo endoplasmático y matriz extracelular.
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Ejemplo
3
El objetivo era determinar la expresión de
colágeno tipo I y de la molécula de adhesión
\beta1-integrina por los tenocitos humanos,
después de su incubación durante 1 hora con el compuesto Ic de la
invención y en ausencia de compuesto (control).
El colágeno tipo I se encuentra tanto en los
tendones como en los ligamentos, y es el responsable de su
resistencia a la tensión. Los tendones sanos tienen
mayoritariamente colágeno tipo I, con pequeñas cantidades de
colágeno tipo III. No obstante, ante un problema de, por ejemplo,
tendinosis parte del colágeno se pierde y se repara la estructura
sintetizando colágeno tipo III (arquitectura del tendón no íntegra).
Por tanto, es deseable que en el proceso de regeneración el
colágeno tipo III vaya siendo substituido por colágeno tipo I.
Las \beta1-integrinas son
receptores de membrana que permiten a las células unirse y
responder a la matriz extracelular (adhesión). Por tanto, son
necesarias para mantener las propiedades de proliferación,
diferenciación y supervivencia de los tenocitos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó suficiente cantidad de tenocitos en
monocapa según la metodología descrita en el Ejemplo 1. A
continuación se sembraron aproximadamente 5.000 tenocitos por
pocillo en placas de cultivo Nunc de 8 pocillos. Se incubaron toda
la noche con medio de cultivo constituido por 10% FCS,
DMEM/Ham-12 (50/50) (Dulbecco's Modified Eagle's
Medium con Ham-12), 50 IU/mL de
penicilina/estreptomicina, 25 \mug/mL de ácido ascórbico, 2,5
\mug/mL de anfotericina B, 1% de glutamina y 1% de aminoácidos
esenciales. Al día siguiente, se lavaron las células tres veces con
medio exento de suero (0,5% FCS) y se incubaron 30 minutos con este
mismo medio. Se añadió el compuesto Ic a ensayar y se procedió a la
incubación de las células utilizando medio de cultivo exento de
suero (sólo 0,5% FCS). Los cultivos control e IGF-1
(10 ng/mL) también se realizaron con medio de cultivo exento de
suero. Después de 1 hora de incubación, se lavaron las células tres
veces con PBS y se fijaron con metanol durante 10 minutos a
temperatura ambiente.
Se aplicó la siguiente metodología para el
marcaje por inmunofluorescencia: se incubaron las células durante
30 minutos con PBS (tampón fosfato salino) + 1% BSA (albúmina
sérica bovina), se diluyó el anticuerpo primario 1:50 en PBS + 1%
BSA (colágeno tipo I, Chemicon, PAB;
\beta1-integrina, Sigma, MAB) y se incubaron las
células con dicho anticuerpo en una cámara húmeda a 37ºC (2 horas
MAB, 1 hora PAB). Posteriormente se lavaron las células con PBS
bajo agitación y se procedió a diluir el anticuerpo secundario 1:50
en PBS + 1% BSA (FITC-GAM o
FITC-GAR, Dianova). Se incubaron las células con el
anticuerpo secundario durante 2 horas en una cámara húmeda. Al cabo
de ese tiempo se lavaron las células con PBS bajo agitación (en
ausencia de luz) y se trataron con el medio de montaje Mowiol
(Fluka). Posteriormente se examinaron en un microscopio de
fluorescencia.
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Como se puede observar en la Figura 6, los
tenocitos continúan expresando colágeno tipo I después de una hora
de cultivo en presencia del compuesto Ic. No se aprecian
diferencias respecto al control (Figura 5).
En la Figura 8 se puede observar la expresión de
la molécula de adhesión \beta1-integrina después
de una hora de cultivo en presencia del compuesto Ic. No se
aprecian diferencias respecto al control (Figura 7).
En todas las determinaciones se observó que las
células mantenían la morfología alargada típica de los tenocitos
sanos.
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Ejemplo
4
Los comprimidos se prepararon siguiendo
procedimientos convencionales.
Ejemplo
5
Se prepararon 2 mL de formulación inyectable
siguiendo procedimientos convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se prepararon 2 mL de formulación inyectable
siguiendo procedimientos convencionales.
Claims (39)
1. Uso de un compuesto de fórmula (I),
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es hidrógeno,
C_{1}-C_{4} alquilo lineal o ramificado,
fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono o -COCH_{3};
R^{2} es hidrógeno, -COCH_{3} o
-SO_{3}Y;
R^{3} es hidrógeno,
C_{1}-C_{4} alquilo lineal o ramificado,
fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono, -COCH_{3} o
-COPh, donde Ph es fenilo;
G es -COOR^{4} o -COOY, donde R^{4} es
hidrógeno, C_{1}-C_{2} alquilo o arilalquilo de
menos de dieciséis átomos de carbono;
A es hidrógeno, -SO_{3}H, -SO_{3}Y o
-COCH_{3}; y
B es hidrógeno, -SO_{3}H, -SO_{3}Y, o
-COCH_{3},
en donde necesariamente o A o B es
o bien -SO_{3}H, o bien -SO_{3}Y, donde Y es un catión orgánico
o inorgánico; así como sus solvatos y sus sales farmacéuticas
aceptables, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o lesión de
tendón, ligamento o hueso en un
mamífero.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para el tratamiento o prevención de una enfermedad,
trastorno o lesión de tendón.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para el tratamiento o prevención de una enfermedad,
trastorno o lesión de ligamento.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para el tratamiento o prevención de una enfermedad,
trastorno o lesión de hueso.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, en el que R^{1} es hidrógeno o
C_{1}-C_{4} alquilo lineal y G es -COOR^{4} o
-COOY, donde R^{4} es hidrógeno o C_{1}-C_{2}
alquilo e Y es un catión inorgánico.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que
R^{1} es hidrógeno, R^{2} es - COCH_{3} y R^{3} es
hidrógeno.
7. Uso según la reivindicación 5, en el que
R^{1} es metilo, R^{2} es -COCH_{3} y R^{3} es
hidrógeno.
8. Uso según la reivindicación 6 ó la
reivindicación 7, en el que A es hidrógeno, B es -SO_{3}Y y G es
-COOY, donde Y es un catión inorgánico.
9. Uso según la reivindicación 6 ó la
reivindicación 7, en el que A es -SO_{3}Y, B es hidrógeno y G es
-COOY, donde Y es un catión inorgánico.
10. Uso según la reivindicación 6 6 la
reivindicación 7, en el que A y B son -SO_{3}Y y G es -COOY,
donde Y es un catión inorgánico.
\newpage
11. Uso según la reivindicación 8, en el que el
compuesto de fórmula (I) es:
12. Uso según la reivindicación 9, en el que el
compuesto de fórmula (I) es:
13. Uso según la reivindicación 10, en el que el
compuesto de fórmula (I) es:
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 13, en el que el ligamento es un ligamento articular.
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 13, en el que el ligamento es un ligamento periodontal.
16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 13, en el que el hueso es un hueso periodontal.
17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 16, en el que el medicamento además contiene un
glicosaminoglicano.
18. Uso según la reivindicación 17, en el que el
glicosaminoglicano es sulfato de condroitina.
19. Uso según la reivindicación 17, en el que el
glicosaminoglicano es ácido hialurónico.
20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 16, en el que el medicamento además contiene polisulfato de
inulina.
21. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 16, en el que el medicamento además contiene un factor de
crecimiento.
22. Uso según la reivindicación 21, en el que el
factor de crecimiento es IGF-1.
23. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 16, en el que el medicamento además contiene células
seleccionadas de entre el grupo que consiste en tenocitos, células
de epitenón, células de ligamento, fibroblastos de ligamento
periodontal, cementoblastos, osteoblastos, osteocitos y células
madre.
24. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 23, en el que la enfermedad, trastorno o lesión se selecciona
de entre el grupo que consiste en tendinosis, tendinitis,
tendinitis reumatoide, peritendinitis, tenosinovitis,
paratenonitis, pérdida de hueso, periodontitis, gingivitis asociada
a la periodontitis y cualquier desmopatia.
25. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 22 ó la reivindicación 24, en el que el medicamento se adapta
para administración oral.
26. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 24, en el que el medicamento se adapta para administración
intralesional.
27. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 24, en el que el medicamento se adapta para administración
perilesional.
28. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 24, en el que el medicamento se adapta para administración en
un implante.
29. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 24, en el que el medicamento se adapta para administración
tópica a un tendón, ligamento o hueso expuesto.
30. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto representado por la fórmula (I) de la reivindicación 1
y un glicosaminoglicano.
31. La composición farmacéutica según la
reivindicación 30, en la que el glicosaminoglicano es sulfato de
condroitina.
32. La composición farmacéutica según la
reivindicación 30, en la que el glicosaminoglicano es ácido
hialurónico.
33. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto representado por la fórmula (I) de la reivindicación 1
y polisulfato de inulina.
34. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto representado por la fórmula (I) de la reivindicación 1
y un factor de crecimiento.
35. La composición farmacéutica según la
reivindicación 34, en la que el factor de crecimiento es
IGF-1.
36. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto representado por la fórmula (I) de la reivindicación 1
y células seleccionadas de entre el grupo que consiste en
tenocitos, células de epitenón, células de ligamento, fibroblastos
de ligamento periodontal, cementoblastos, osteoblastos, osteocitos
y células madre.
37. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 30 a 36, en la que el compuesto de fórmula
(I) es:
38. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 30 a 36, en la que el compuesto de fórmula
(I) es:
39. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 30 a 36, en la que el compuesto de fórmula
(I) es:
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