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WO2000061553A1 - Derives de 2-aminoethyl-indole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de 2-aminoethyl-indole, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Publication number
WO2000061553A1
WO2000061553A1 PCT/FR2000/000921 FR0000921W WO0061553A1 WO 2000061553 A1 WO2000061553 A1 WO 2000061553A1 FR 0000921 W FR0000921 W FR 0000921W WO 0061553 A1 WO0061553 A1 WO 0061553A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen atom
methyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2000/000921
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe R. Bovy
Patrick Mougenot
Christophe Philippo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Priority to AU39713/00A priority Critical patent/AU3971300A/en
Publication of WO2000061553A1 publication Critical patent/WO2000061553A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • the present invention relates to 2-aminoethyl-indole derivatives, their preparation and their therapeutic use.
  • the first subject of the present invention is a compound of general formula (I):
  • - A represents a hydrogen atom or a hydroxy
  • - B represents a hydrogen atom, a C ⁇ _ 3 alkyl group
  • Ri represents a hydrogen atom, a C ⁇ _ 4 alkyl, C ⁇ _ 4 fluoroalkyle or C ⁇ _ 2 perfluoroalkyle group,
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen, a C ⁇ _ 6 alkyl group, C 2 - 4 alkenyl, or a phenyl,
  • R 3 and R 6 identical or different, each represent a hydrogen atom, a halogen, a C ⁇ _ 4 alkyl, C ⁇ _ 4 fluoroalkyle or C ⁇ _ 2 perfluoroalkyle group,
  • R 4 and R 5 identical or different, represent a hydrogen atom, a C ⁇ _ 4 alkyl or C 2 _ 4 alkenyl group, to the exclusion of the compounds for which R 2 and R 3 simultaneously represent hydrogen.
  • the preferred compounds according to the invention are those for which A represents a hydroxy and more particularly the compounds for which A represents a hydroxy and B represents a hydrogen atom.
  • the compounds comprising radicals having the following meanings are preferred:
  • Ri represents a methyl or an ethyl
  • R 2 represents a C ⁇ _ 4 alkyl group, more preferably a methyl, ethyl or i-propyl; or a phenyl or a CF 3 group / more particularly a methyl, ethyl or phenyl;
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 represent, each independently of one another, methyl or ethyl, preferably ethyl, and
  • R 6 represents a hydrogen atom
  • the compounds of general formula (I) have one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diatereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of free base or of addition salts with acids, which also form part of the invention.
  • These salts include those with mineral or organic acids which allow suitable separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid, oxalic acid or an optically active acid, for example a tartaric acid, a dibenzoyltartaric acid, a mandelic acid or a camphosulphonic acid, and those which form physiologically acceptable salts, such as the hydrochloride, hydrobromide, citrate, sulphate, hydrogen sulphate, dihydrogenphosphate, maleate, fumarate, pamoate, 2-naphthalenesulphonate, paratoluenesulfonate.
  • salts are preferred, the other salts are part of the present invention.
  • These salts can be prepared, according to methods known to a person skilled in the art, for example, by reaction of the compound of formula (I) in base form with the acid in an appropriate solvent, such as an alcoholic solution or a organic solvent, then separation of the medium which contains it by evaporation of the solvent or by filtration.
  • hydrochloric acid salts are preferred.
  • z can take the values of 2 to 4, a carbon chain being able to have from 1 or 2 to z carbon atoms,
  • a C ⁇ _ alkyl group represents a carbon chain of 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, more particularly methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secbutyl, tertbutyl, preferably methyl, ethyl, propyl , isopropyl,
  • a second subject of the present invention is processes for preparing the compounds of formula (I).
  • an aldehyde of formula II is reacted with a stannate of formula III.
  • the meanings of Ri, R 2 , R 3 , R, R5, R ⁇ and B of the compounds of formula II or III are those indicated in formula I.
  • This reaction can be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran (THF) , in the presence of n-butyl lithium.
  • the compounds of formula II can be prepared by a reaction for formylation of an indole derivative of formula IV, according to Scheme 2.
  • the reaction can be carried out by means of a catalysis with palladium according to the process described by Kotsuki H. et al. (Synthesis 1996, 470-472) or alternatively, by lithiation of the indole derivative of formula IV and treatment with N, N-dimethylformamide (DMF).
  • Y represents a nucleofuge group such as for example a halogen or an activated hydroxy group such as a triflate group.
  • the compounds of formula III can be prepared by a person skilled in the art according to the method described by A.R. Katrizky et al. (Synthesis 1994, 907).
  • the compounds of formula IV can be synthesized according to methods known to a person skilled in the art, among these, some which have been used call on the methods described below.
  • the compounds of formula IV can be prepared, according to scheme 3, by a Madelung reaction.
  • the reaction conditions used are those defined by J. Heindl et al (DE 79-2908279).
  • a strong base such as sodium amide
  • the compounds of formula IV for which Y represents a halogen, hydroxy or methoxy group can be prepared by a Fisher reaction under the conditions defined by Cross, P. et al (WO95 / 06046 p.44), according to the scheme 4.
  • Diagram 4
  • the cyclization is obtained by treating an aryl hydrazone of aldehyde or ketone of formula VI in the presence of an acid agent such as polyphosphoric acid (PPA).
  • PPA polyphosphoric acid
  • the aryl hydrazone of formula VI can come from the condensation, according to methods known to a person skilled in the art, of a hydrazine of formula VII with an aldehyde or a ketone of formula VIII.
  • the meanings of Ri, R 2 , R 3 and R ⁇ of the compounds of formula IV, VI, VII and VIII are those indicated in formula I.
  • the hydroxy group can then be transformed into a leaving group according to conventional methods known to those skilled in the art.
  • an ethenyl indole derivative of formula X is reacted with an oxidant such as osmium tetroxide (in racemic or chiral series by using AD-mix- ⁇ or AD-mix- ⁇ ) so as to form a diol of formula IX in which W represents a hydroxy.
  • the hydroxy group twinned with group B of the diol thus obtained can then be optionally activated selectively, in a manner known to those skilled in the art, so as to obtain the compound of formula IX, in which W represents a nucleofuge group, such as a tosyle group, an acetyl group or a bromine atom.
  • the compound of formula (I) according to the invention is then prepared from the compound of formula IX, by reacting the latter with an amine NHR 4 R 5 .
  • the meanings of Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R ⁇ and B in each of the compounds of formula XII or XIII and of the amine NHR 4 R 5 are those indicated in formula (I).
  • the ethenyl quinoline derivative of formula X can itself be prepared by palladic coupling of Stille, under the conditions defined by DR Me Kean et al. (J. Org. Chem., 52; 1987: 492), from a derivative of formula IV as defined above for which Y represents a nucleofuge group, such as a halogen or an activated hydroxy group, such than a triflate group.
  • the ethenyl indole derivative of formula X can be prepared from an aldehyde derivative of formula II as defined above, by an ittig reaction under conditions standard for a person skilled in the art.
  • the compound of formula (I) is prepared by reacting an oxirane derivative of formula XI with an amine NHR 4 R 5 .
  • the meanings of Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R5, R ⁇ and B of the oxirane derivative of formula XIV and of said amine, are those indicated above in formula I.
  • the oxirane derivative of formula XI can be prepared according to one of the following processes:
  • the compounds of formula (I) according to the invention for which A is a hydrogen atom, can be prepared by dehydroxylation of a corresponding compound of formula (I), where A is a hydroxy group.
  • the dehydroxylation reaction can be carried out, in a manner known to those skilled in the art, by reaction with triethylsilane and trifluroacetic acid or according to the method described by A. G. Myers et al. (J. Am. Chem. Soc.
  • Example 1 1 (N) -methyl-2-ethylindole-4- (2-diethylamino-1- hydroxyethylindole
  • - Bn represents a benzyl group
  • the compounds of the invention were subjected to biological tests intended to demonstrate their selective smooth muscle contracting activity.
  • the in vitro activity of the compounds of the invention has been studied on the urethral and arterial smooth muscles. These tests were carried out on female New Zealand rabbits weighing 3 to 3.5 kg. The animals were killed by vertebral dislocation, and then rings of tissue from the mesenteric arteries and urethra were removed. These tissue rings were immersed in a modified Krebs solution, oxygenated by a mixture of 95% of 0 2 and 5% of CO 2 . Each tissue sample was subjected to a tension of 1 g and then phenylephrine was introduced at cumulative doses and the dose / response curve was established. After rinsing the samples, the compound to be studied was introduced at cumulative doses and the dose / response curve established.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculating pD 2 (negative logarithm of the agonist concentration which induces 50% of the maximum contraction) as well as by the Maximum effect representing the percentage of the maximum contraction obtained with the phenylephrine (% E ma ⁇ ) •
  • Wistar rats are anesthetized.
  • the catheters are introduced into the abdominal aorta (via the femoral artery) and the jugular vein.
  • Another catheter is introduced into the urethra (via a bladder pouch).
  • Blood pressure, urethral pressure and heart rate are continuously recorded.
  • the test compounds are administered intravenously. Four doses of compound, with an interval of 10 minutes, are evaluated.
  • results are expressed in doses ( ⁇ g / kg) necessary to increase the urethral pressure by 50% (ED50) and decrease the heart rate by 10% (ED10).
  • 1 ⁇ D50 is between 3 and 300 ⁇ g / kg and the EDIO born not reached.
  • the compounds according to the invention can be used as a medicament, in particular as a contracting agent for smooth muscles, and more particularly still, in the treatment of urinary incontinence, in particular stress urinary incontinence.
  • the compounds according to the invention exhibit good efficacy and, usually, less side effects than the drugs conventionally used for such treatment, in particular as regards the side effects affecting the arteries.
  • the compounds of the invention were subjected to biological tests intended to demonstrate their venoconstrictor activity.
  • the in vitro activity of the compounds of the invention was studied on the saphenous veins of Yucatan micro-pigs.
  • the tissue is cut in a helix and mounted in a tank with isolated organs in a modified Krebs solution oxygenated with a mixture of 95% 0 2 and 5% C0 2 maintained at 37 ° C.
  • the vessel is connected to an isometric sensor at a basal voltage of 1 g and connected to a polygraph allowing the recording of blood pressure variations.
  • the viability of each preparation is tested by pretimulation with noradrenaline 3 ⁇ M.
  • the compound to be studied is introduced and its concentration-response curve constructed cumulatively until a maximum response is obtained.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculation of the EC 50 (concentration producing 50% of the maximum response).
  • the compounds of the invention have made it possible to obtain a venoconstrictor activity with an EC 50 value usually between 1 ⁇ M and 100 ⁇ M.
  • the compounds of the invention can be used in the treatment of venous insufficiency and ulcers venous.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment of migraine, gastrointestinal disorders and as a vasoconstrictor of the nasal mucosa.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound according to the invention.
  • compositions contain an effective dose of a compound according to the invention or of a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutical excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration
  • the active principle of formula (I) above, its salt or hydrate if necessary can be administered in unit administration form, in mixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and beings humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal forms of administration.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of active principle can vary between 0.1 mg and 50 mg per kg of body weight per day. Although these dosages are examples of an average situation, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
  • Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 0.1 to 500 mg, of active ingredient in combination with one or more pharmaceutical excipients. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 0.5 to 2500 mg.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical excipient such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other materials.
  • the tablets can be made by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melting.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the present invention according to another of its aspects, also relates to a method for treating the pathologies indicated above which comprises the administration of a compound according to the invention or one of its salts, or hydrates.

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Abstract

Composé de formule (I) dans laquelle: A représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy, B représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-3 alkyle, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle, C1-4 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-6 alkyle, C2-4 alkényle, ou un phényle, R3 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-4 alkyle, C1-4 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle ou C2-4 alkényle, à l'exclusion des composés pour lesquels R2 et R3 représentent simulanément un atome d'hydrogène. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés de 2-aminoéthyl-indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
La présente invention a pour objet des dérivés de 2- aminoéthyl-indole, leur préparation et leur application en thérapeutique .
En conséquence la présente invention a pour premier objet un composé de formule générale (I):
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
- A représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy,
- B représente un atome d'hydrogène, un groupe Cι_3 alkyle,
- Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe Cι_4 alkyle, Cι_4 fluoroalkyle ou Cι_2 perfluoroalkyle,
- R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe Cι_6 alkyle, C2-4 alkényle, ou un phényle,
- R3 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe Cι_4 alkyle, Cι_4 fluoroalkyle ou Cι_2 perfluoroalkyle,
- R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe Cι_4 alkyle ou C2_4 alkényle, à l'exclusion des composés pour lesquels R2 et R3 représentent simultanément un hydrogène .
Les composés préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels A représente un hydroxy et plus particulièrement les composés pour lesquels A représente un hydroxy et B représente un atome d'hydrogène . Parmi ceux-ci, les composés comprenant des radicaux ayant les significations suivantes sont préférés:
* Ri représente un méthyle ou un éthyle,
* R2 représente un groupe Cι_4 alkyle, plus préférentiellement un méthyle, éthyle ou i-propyle ; ou un phényle ou un groupe CF3/ plus particulièrement encore un méthyle, éthyle ou phényle ;
* R3 représente un atome d'hydrogène,
* R4 et R5 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un méthyle ou éthyle, de préférence éthyle, et
* R6 représente un atome d'hydrogène.
A titre de composés préférés, on peut citer les composés suivants : - (lH)-2-méthylindole-4- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthylindole ;
- 1 (N) -méthyl-2-éthylindole-4- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthylindole ;
- 1 (N) -méthyl-2-phénylindole-4- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthylindole ;
- 1 (N) -méthyl-2-méthylindole-4- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthylindole ;
- 1 (N) -éthyl-2-méthylindole-4- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthylindole ; et - 1 (N) -méthyl-2-méthyl-3-fluoroindole-4- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthylindole .
Les composés de formule générale (I) comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d' énantiomères ou de diatéréoisomères . Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racemiques, font partie de 1 ' invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention. Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le citrate, le sulfate, 1 'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le pamoate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Mêmes si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule (I) sous forme de base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration.
Les sels d'acide chlorhydrique sont préférés.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- Cι-Z (ou C2_z) , où z peut prendre les valeurs de 2 à 4, une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 ou 2 à z atomes de carbone,
- alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple, un groupe Cι_ alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle , isobutyle, secbutyle, tertbutyle, de préférence un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,
- alkényle, un groupe aliphatique mono ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de préférence 1 ou 2 insaturations éthyléniques,
- perfluoroalkyle, un alkyle dont tous les hydrogènes ont été substitués par des fluors, par exemple CF3,
- polyfluoroalkyle, un alkyle dont une partie des hydrogènes a été substituée par des fluors, par exemple
CF2H et
- atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode.
La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule (I).
Ainsi, ces composés peuvent être préparés par des procédés, illustrés dans les schémas qui suivent, dont les conditions opératoires sont classiques pour l'homme du métier.
1. Les composés de formule (I), dans laquelle A représente un groupe hydroxy, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 1.
Schéma 1
Figure imgf000006_0001
Selon ce procédé, on fait réagir un aldéhyde de formule II avec un stannate de formule III. Les significations de Ri, R2, R3, R, R5, Rε et B des composés de formule II ou III, sont celles indiquées dans la formule I. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane (THF) , en présence de n-butyl lithium.
Les composés de formule II peuvent être préparés par une réaction de formylation d'un dérivé indole de formule IV, selon le Schéma 2. La réaction peut être réalisée au moyen d'une catalyse par le palladium selon le procédé décrit par Kotsuki H. et al. (Synthesis 1996, 470-472) ou alternativement, par lithiation du dérivé indole de formule IV et traitement par le N,N-diméthylformamide (DMF) . Pour le dérivé quinoléine de formule IV, Y représente un groupe nucléofuge tel que par exemple un halogène ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe triflate.
Schéma 2
Figure imgf000007_0001
Les composés de formule III peuvent être préparés par l'homme du métier selon le procédé décrit par A.R. Katrizky et al. (Synthesis 1994, 907).
Les composés de formule IV peuvent être synthétisés selon des méthodes connues de l'homme du métier, parmi celles-ci, certaines qui ont été employées font appel aux procédés décrits ci-dessous.
Ainsi, les composés de formule IV peuvent être préparés, selon le schéma 3, par une réaction de Madelung. Les conditions de réaction utilisées sont celles définies par J. Heindl et al (DE 79-2908279) .
Schéma 3
Figure imgf000007_0002
V IV Selon ce schéma, une N-acyl o-alkylaniline de formule V dans laquelle Y représente un hydroxy ou un méthoxy, préparée selon des méthodes connues de l'homme du métier c'est à dire l'acylation de l'aniline correspondante, est chauffée en présence d'une base forte, tel que l'amidure de sodium, pour former un dérivé indole de formule IV, dans laquelle Ri est un hydrogène, substituée en position 4 par le groupe Y. Les significations de R2, R3 et R6 des composés de formule IV et V sont celles indiquées dans la formule I. Les composés de formule IV dans laquelle Ri représente un hydrogène peuvent ensuite être transformés en composés de formule IV dans laquelle Ri est tel que défini dans la formule (I) selon des méthodes connues de l'homme de métier.
Alternativement, les composés de formule IV pour lesquels Y représente un groupe halogène, hydroxy ou un méthoxy peuvent être préparés par une réaction de Fisher dans les conditions définies par Cross, P. et al (WO95/06046 p.44), selon le schéma 4. Schéma 4
Figure imgf000008_0001
Selon ce procédé, la cyclisation est obtenue en traitant une aryl hydrazone d'aldéhyde ou de cétone de formule VI en présence d'agent acide tel que le l'acide polyphosphorique (PPA) . L'aryl hydrazone de formule VI peut provenir de la condensation, selon des méthodes connues de l'homme du métier, d'une hydrazine de formule VII avec un aldéhyde ou une cétone de formule VIII. Les significations de Ri, R2, R3 et Rε des composés de formule IV, VI, VII et VIII sont celles indiquées dans la formule I.
Les composés de formule IV, dans laquelle Y représente un groupe méthoxy peuvent être hydrolyses selon des méthodes connues de l'homme du métier pour donner des composés de formule IV dans laquelle Y représente un hydroxy.
Le groupe hydroxy peut ensuite être transformé en un groupe partant selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
2. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxy, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel 5.
Schéma 5
Figure imgf000009_0001
Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé éthényl indole de formule X avec un oxydant tel que le tétroxyde d'osmium (en série racémique ou chirale par utilisation de l'AD-mix-α ou de l'AD-mix-β) de sorte à former un diol de formule IX dans laquelle W représente un hydroxy. Le groupe hydroxy géminé au groupe B du diol ainsi obtenu, peut ensuite être éventuellement activé sélectivement, de manière connue de l'homme du métier, de sorte à obtenir le composé de formule IX, dans laquelle W représente un groupe nucléofuge, tel qu'un groupe tosyle, un groupe acétyle ou un atome de brome. On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention à partir du composé de formule IX, en faisant réagir celui-ci avec une aminé NHR4R5. Les significations de Ri, R2, R3, R4, R5, Rε et B dans chacun des composés de formule XII ou XIII et de l'aminé NHR4R5, sont celles indiquées dans la formule (I) . Le dérivé éthényl quinoléine de formule X peut lui-même être préparé par couplage palladique de Stille, dans les conditions définies par D.R. Me Kean et al. (J. Org . Chem. , 52; 1987: 492), à partir d'un dérivé de formule IV tel que défini ci-dessus pour lequel Y représente un groupe nucléofuge, tel qu'un halogène ou un groupe hydroxy activé, tel qu'un groupe triflate.
Alternativement, le dérivé éthényl indole de formule X peut être préparé à partir d'un dérivé aldéhyde de formule II tel que défini précédemment, par une réaction de ittig dans des conditions classiques pour l'homme du métier.
3. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxy, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel (6) suivant:
Schéma 6
Figure imgf000010_0001
Selon ce procédé, on prépare le composé de formule (I) en faisant réagir un dérivé oxirane de formule XI avec une aminé NHR4R5. Les significations de Ri, R2, R3, R4, R5, Rε et B du dérivé oxirane de formule XIV et de ladite aminé, sont celles indiquées plus haut dans la formule I.
Le dérivé oxirane de formule XI peut être préparé selon l'un des procédés suivants:
* par réaction d'iodure de triméthylsulfonium sur l'aldéhyde de formule II décrit ci-dessus;
par action d'un peracide tel l'acide métachloroperbenzoïque sur le dérivé éthényl benzofurane de formule X, dans des conditions classiques pour l'homme du métier;
* en traitant en milieu basique le dérivé de formule IX pour lequel W représente un groupe nucléofuge, tel qu'un groupe tosyle, un groupe acétyle ou un atome de brome.
4. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxy.
La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique ou selon le procédé décrit par A. G. Myers et al. (J. Am. Chem. Soc.
1997; 119: 8572-8573) .
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques mises en oeuvre pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les micro-analyses élémentaires et les spectres RMN, IR ou de masse confirment les structures des composés obtenus.
Exemple 1 : 1 (N) -méthyl-2-éthylindole-4- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthylindole
(1) 3-hydroxy-2-méthylaniline
Dans une bouteille de Parr de 100 mL, on introduit 10,1 g de 2-méthyl-3-nitrophénol, 70 mL de méthanol et 0,70 g de palladium sur charbon (5%) . La bouteille est soumise à une pression d'hydrogène de 50 psi pendant 2 h. Le milieu réactionnel est filtré et évaporé pour fournir 7,79 g de 3- hydroxy-2-méthylaniline sous la forme d'une huile. (2 ) 3-hydroxy-2-méthylpropioanilide
Dans un ballon de 250 mL, on introduit 11,57 g de 3- hydroxy-2-méthylaniline, 95 mL de dichlorométhane et 14,4 mL de triéthylamine. Le milieu réactionnel est refroidit à 0°C à l'aide d'un bain de glace. 8,6 mL de chlorure de propionyle sont additionnés goutte à goutte et l'agitation est maintenue pendant 16 h. On ajoute 40 mL d'eau et on décante. La phase organique est lavée avec 40 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 10,98 g (rendement : 99%) de 3-hydroxy-2- méthylpropioanilide - F: 127-129°C.
(3) 2-éthyl-4-hydroxyindole
Dans un tricol de 500 mL, on introduit 32 g d'une suspension d'amidure de sodium dans le toluène, 74 mL de diéthylaniline et 5,3 g de 3-hydroxy-2-méthylpropioanilide . La température du mélange est amenée à 215°C en 45 minutes. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 min. La température est amenée à 90°C et le milieu réactionnel est hydrolyse goutte à goutte avec de l'eau. Le milieu est extrait avec de l'éther diéthylique (2x250 mL) et acidifié jusqu'à pH=2 à l'aide d'acide chlorhydrique 4 N. Le milieu est de nouveau extrait avec de l'éther diéthylique (3x250 mL) . Ces dernières phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle : cyclohexane 1:9). On obtient 3,1 g de 2- éthyl-4-hydroxyindole (rendement : 75%) - F: 120°C.
(4) 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4-méthoxyindole
Dans un ballon de 100 mL, on introduit 30 L de diméthylformamide et 2,5 g de 2-éthyl-4-hydroxyindole. On refroidit à 0°C par un bain de glace et on ajoute 0,93 g d'hydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 15 min. 2,9 mL d'iodométhane sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité pendant 3 h à température ambiante. On verse sur 200 mL d'eau et on extrait avec 200 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et lavée à la saumure (3x100 mL) , séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 2,9 g de 1 (N) -méthyl-2- éthyl-4-méthoxyindole (rendement : 99%) - F: 92°C.
(5) 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4-hydroxyindole
Dans un ballon de 250 mL, on introduit 2,9 g de 1(N)~ méthyl-2-éthyl-4-méthoxyindole et 100 mL de dichlorométhane . On refroidit le mélange réactionnel à - 78°C et on ajoute goutte à goutte 2,9 mL de tribromure de bore. Le mélange réactionnel est amené à température ambiante et alcalinisé avec 75 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On décante et la phase aqueuse est extraite avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 2,6 g de 1 (N) -méthyl- 2-éthyl-4-hydroxyindole (rendement : 97%) - F: 79°C.
(6) 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4-trifluorométhanesulfonyloxyindole
Dans un bicol de 100 mL, on introduit 2,6 g de 1 (N) -méthyl- 2-éthyl-4-hydroxyindole et 40 mL de diméthylformamide. On refroidit le mélange à 0°C et ajoute 0,42 g d'hydrure de sodium. On agite 30 min. Et on ajoute une solution de 4,82 g de trifluorométhanesulfonate de 4-nitrophényle dans 15 mL de diméthylformamide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, on verse sur 100 mL d'eau et on extrait avec 150 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée à la saumure (3 x 50 mL) , séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle: cyclohexane 1:9). On obtient 5,2 g (Rendement : 99%) de 1 (N) -méthyl-2-éthyl- 4-trifluorométhanesulfonyloxyindole sous la forme d'une huile. (6) 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4-vinylindole
Dans un tricol de 250 mL, muni d'un réfrigérant, on introduit 5.2 g de 4-trifluorométhanesulfonyloxy-1 (N) - méthyl-2-éthylindole, 45 mL de dioxane, 4,75 mL de tributylvinylétain, 1,88 g de chlorure de lithium et 0,69 g de tetrakistriphénylphosphine de palladium. Le milieu réactionnel est dégazé par un bullage d'azote pendant 30 minutes et, ensuite, reflué pendant 4 h. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle: cyclohexane 2:98).
On obtient 3,2 g (Rendement: 99%) 4-vinyl-l (N) -méthyl-2- éthylindole sous la forme d'une huile.
(7) (+) -1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (1, 2-dihydroxyéthyl) indole
Dans un tricol de 500 mL, on introduit 25 g D'AD-mix α, 100 mL de tert-butanol et 150 mL d'eau. Le mélange est refroidit à 0°C par un bain de glace et on ajoute 3,2 g de 4-vinyl- 1 (N) -méthyl-2-éthylindole. Après 2 h d'agitation à 0°C, on ajoute 25 g de sulfite de sodium et le mélange réactionnel est agité 1 h à température ambiante. On verse sur 50 mL d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle (2x100 mL) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane :méthanol 99:1). On obtient 1,7 g de (+)- 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (1, 2-dihydroxyéthyl) indole (rendement: 52%) F: 108°C, [α] 20 D = +54.8 (C-≈l, méthanol) .
(8) (*+) -1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (l-hydroxy-2-tosyloxyéthyl) indole
Dans un ballon de 100 mL, on introduit 1,6 g de (+)-l(N)- méthyl-2-éthyl-4- (1, 2-dihydroxyéthyl) indole, 40 mL de dichlorométhane et 1,5 mL de triéthylamine. Le milieu réactionnel est refroidit à 0°C et 1,4 g de chlorure de tosyle sont ajoutés. L'agitation est maintenue 6 h à température ambiante et le mélange réactionnel est versé sur 40 mL d'eau. On décante et on procède à une extraction avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane). On obtient 2,2 g de (+) -1 (N) -méthyl-2- éthyl-4- (l-hydroxy-2-tosyloxyéthyl) indole (rendement : 81%)
(9) 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole et 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (2- diéthylamino-1-hydroxyéthyl ) indole
Dans un ballon de 100 mL, on introduit 2,2 g de (+)-l(N)- méthyl-2-éthyl-4- (l-hydroxy-2-tosyloxyéthyl) indole, 12 mL de diéthylamine et 10 mL de chloroforme. Le mélange réactionnel est reflué 2 h et concentré. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution chloroforme: acétone :méthanol : ammoniaque
98:2:0,2:0,2). On obtient 0,07 g de 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) indole sous la forme d'une huile, 0,32 g de 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthyl) indole sous la forme d'une huile et 0,456 g de mélange de régioisomères .
(10) chlorhydrate de 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (2-diéthylamino- 1-hydroxyéthyl) indole
On ajoute au 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthyl) indole 2 équivalents d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Le mélange est concentré, trituré dans l'éther diéthylique et filtré puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour donner le chlorhydrate de 1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthyl) indole - F: 148-149°C, [α] 20 D = +67,7 (C=l, méthanol) . Exemple 2
En reproduisant essentiellement le même procédé de l'exemple 1, avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule (I), conformes à l'invention, répertoriés dans le tableau ci-après.
TABLEAU
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Dans ces tableaux:- HC1 représente un chlorhydrate,
- "-" représente un composé sous forme libre, - Me représente un groupe méthyle;
- Et représente un groupe éthyle,
- Ph représente un groupe phényle,
- i-Bu représente un groupe iso-butyle,
- Bn représente un groupe benzyle
Par ailleurs, tous les composés du Tableau sont des paires d'énantiomères : La stéréochimie du carbone portant le groupe A (OH) n'est pas définie.
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractante des muscles lisses sélective.
1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo- zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95% de 02 et 5% de C02. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'Effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la phényléphrine (% Emaχ) •
Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent:
* un pD2 urètre supérieur à 2,5, habituellement compris entre 4 et 8, plus généralement compris entre 5 et 8, * un pD2 artère inférieur à 3,
* un %Emax urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90,
* un %Emax artère égal à zéro.
2. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat anesthésiés selon le protocoles suivant: *Rats anesthésiés
La technique utilisée est adaptée de celle décrite par D. Martin, D. Jammes and I. Angel, Life Sci., 57 : 387-391,
1995. Les rats Wistar sont anesthésiés. Les cathéters sont introduits dans l'aorte abdominale (via l'artère fémorale) et la veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre (via une bourse vésicale) . Les pressions artérielle, urétrale et la fréquence cardiaque sont enregistrées en continu. Les composés à tester sont administrés par voie intra-veineuse. Quatre doses de composé, avec un intervalle de 10 minutes, sont évaluées.
Les résultats sont exprimés en doses (μg/kg) nécessaire pour augmenter la pression urétrale de 50% (ED50) et diminuer la fréquence cardiaque de 10% (ED10) .
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention :
- d'une ED50 inférieure à l'EDIO (environ 3 à 10 fois) . Habituellement 1ΕD50 est comprise entre 3 et 300 μg/kg et l'EDIO nés pas atteinte.
L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action urétrale et une faible action artérielle.
Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire, notamment l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant les artères.
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité veinoconstrictrice .
1. L'activité in vi tro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et monté dans une cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% 02 et 5% C02 maintenue à 37°C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. La viabilité de chaque préparation est testée par préstimulation avec la noradrénaline 3μM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration - réponse construite de façon cumulative jusqu'à obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale) .
Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 μM et 100 μM.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux .
Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en oeuvre pour le traitement de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des pathologies dans lesquelles un agent contractant des muscles lisses apporte un bénéfice thérapeutique fait partie intégrante de l'invention.
D'autre part, l'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de 1 ' invention.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel, ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous- cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 mg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 0,1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 0,5 à 2500 mg.
Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud.
Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures .
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylène glycol ou le butylène glycol.
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un de ses sels, ou hydrates.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
Figure imgf000023_0001
dans laquelle :
- A représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy, - B représente un atome d'hydrogène, un groupe Cι_3 alkyle,
- Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe Cι_4 alkyle, Cι-4 fluoroalkyle ou Cχ_2 perfluoroalkyle,
- R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe Cι_6 alkyle, C2_4 alkényle, ou un phényle, - R3 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-4 alkyle, Cι_4 fluoroalkyle ou Cι-2 perfluoroalkyle,
- R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe Cι_4 alkyle ou C2- alkényle, à l'exclusion des composés pour lesquels R2 et R3 représentent simultanément un atome d'hydrogène, et éventuellement sous forme de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
A représente un hydroxy et B représente un atome d'hydrogène.
3. Composé selon revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que :
* Ri représente un méthyle ou un éthyle,
* R2 représente un méthyle, éthyle ou i-propyle ; ou un groupe CF3, * R3 représente un atome d'hydrogène,
* R4 et R5 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un méthyle ou éthyle, et
* Rβ représente un atome d'hydrogène.
4. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en le :
- (1H) -2-méthylindole-4- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthylindole ; - 1 (N) -méthyl-2-éthylindole-4-(2-diéthylamino-l- hydroxyéthylindole ;
- 1 (N) -méthyl-2-phénylindole-4- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthylindole ;
- 1 (N) -méthyl-2-méthylindole-4- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthylindole ;
- 1 (N) -éthyl-2-méthylindole-4- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthylindole ; ou
- 1 (N) -méthyl-2-méthyl-3-fluoroindole-4- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthylindole .
5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde de formule II
Figure imgf000024_0001
avec un dérivé aminoalkyl stannate de formule III
R4
III R5.N^.Sn(C4H9)3
B
les significations de Ri, R2, R3, R4, R5, Rβ et B de l'aldéhyde de formule II et du dérivé aminoalkyl stannate de formule III étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1, pour donner un composé de formule (I) dans laquelle A est un hydroxy et éventuellement on déshydroxyle ce composé pour donner un composé de formule (I) dans laquelle A est un hydrogène.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A est un groupe hydroxy, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé oxirane de formule XI
R2 R3
XI
R6 avec une aminé NHR4R5, les significations de Ri, R2, R3, R6 et B de l' oxirane de formule XVI et de R4 et R5 de ladite aminé, étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A représente un hydroxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir, après activation du groupe hydroxy, un composé de formule IX,
Figure imgf000025_0001
dans laquelle W représente un groupe nucléophuge, avec une aminé NHR4R5, les significations de Ri, R2, R3, R4, R5, R6 et B du composé de formule XIII et de ladite aminé, étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1.
8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 ou 4 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une pathologie dans laquelle un agent contractant des muscles lisses apporte un bénéfice thérapeutique.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 11 caractérisée en ce que la pathologie consiste l'incontinence urinaire.
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