[go: up one dir, main page]

WO2000051604A1 - Remedes contre la claudication intermittente - Google Patents

Remedes contre la claudication intermittente Download PDF

Info

Publication number
WO2000051604A1
WO2000051604A1 PCT/JP2000/001046 JP0001046W WO0051604A1 WO 2000051604 A1 WO2000051604 A1 WO 2000051604A1 JP 0001046 W JP0001046 W JP 0001046W WO 0051604 A1 WO0051604 A1 WO 0051604A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
intermittent claudication
general formula
group
hydrogen atom
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2000/001046
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takashi Komiyama
Hideaki Kihara
Ken Hirose
Hiroshi Sigematsu
Ryota Yoshimoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to EP00905302A priority Critical patent/EP1155693A4/en
Priority to MXPA01008669A priority patent/MXPA01008669A/es
Priority to CA002373463A priority patent/CA2373463A1/en
Priority to SK1213-2001A priority patent/SK12132001A3/sk
Priority to BR0008543-0A priority patent/BR0008543A/pt
Priority to AU26907/00A priority patent/AU2690700A/en
Priority to IL14489200A priority patent/IL144892A0/xx
Priority to KR1020017010833A priority patent/KR20010102388A/ko
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Publication of WO2000051604A1 publication Critical patent/WO2000051604A1/ja
Priority to BG105826A priority patent/BG105826A/xx
Priority to US09/933,908 priority patent/US6476049B2/en
Priority to NO20014125A priority patent/NO20014125D0/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a remedy for intermittent claudication, and more particularly to a remedy for intermittent claudication based on peripheral circulatory disorders such as obstructive arteriosclerosis or occlusive vasculitis.
  • Intermittent claudication is a condition in which the fatigue and pain of the lower limb muscles caused by walking exercise for a certain distance makes it difficult to continue walking. .
  • peripheral arterial occlusion caused by vascular diseases such as obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangiitis, aortic inflammation group, Pettett disease and collagen disease. Due to these peripheral circulatory disturbances, the blood volume required during muscle exercise decreases relatively (reduces tissue oxygen saturation), metabolites such as lactic acid accumulate, stimulating sensory nerve terminals, and pain in walking. It is considered difficult to continue.
  • vascular diseases such as obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangiitis, aortic inflammation group, Pettett disease and collagen disease. Due to these peripheral circulatory disturbances, the blood volume required during muscle exercise decreases relatively (reduces tissue oxygen saturation), metabolites such as lactic acid accumulate, stimulating sensory nerve terminals, and pain in walking. It is considered difficult to continue.
  • Therapeutic agents for intermittent claudication include pentoxifylline II, which has erythrocyte deformability-improving properties, antiplatelet drugs, and syrosyusol, a vasodilator (71 times, American Heart Association 1992, Abstract No. 58) ) Etc., but they were not satisfactory.
  • the conventional evaluation method is based on the length of the walking distance based on the patient's subjective complaint, but has the disadvantage of poor objectivity and reproducibility.
  • As a diagnostic method there is a method of measuring the ratio of the blood pressure of the ankle joint to the blood pressure of the upper arm using the Doppler method.This value is a value at rest, and the value of intermittent claudication that occurs during exercise is measured. The method of diagnosing symptoms was insufficient.
  • An object of the present invention is to provide a highly safe drug useful for treating intermittent claudication.
  • Another object of the present invention is to provide a drug useful for producing a remedy for intermittent claudication.
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating intermittent claudication.
  • the present inventors have created an animal model that is very close to the clinical picture of intermittent claudication in clinical practice, and have improved the evaluation method and the evaluation apparatus.
  • Certain biduridine derivatives known as serotonin antagonists or antiplatelet drugs described in 3135 show extremely high effects as compared with intermittent claudication drugs known so far. This led to the completion of the present invention.
  • the present invention is an intermittent remedy containing the piperidine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • n represents an integer of 2 or 3
  • Y represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • X represents a formyl group, an acetyl group, or a hydrogen atom.
  • the present invention also provides use of the piperidine derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof for producing a remedy for intermittent claudication.
  • the present invention also provides a patient with intermittent claudication with a piperidine represented by the above general formula (1).
  • a method for treating intermittent claudication which comprises administering an intermittent remedy containing a conductor or a salt thereof as an active ingredient.
  • the compound of the present invention is particularly effective when intermittent claudication is based on peripheral circulatory injury, and further when the peripheral circulatory injury is based on obstructive atherosclerosis. Further, among the compounds in the general formula (1) of the present invention, a compound in which n is 2, Y is a hydrogen atom, and X is a formyl group is particularly effective.
  • FIG. 1 is a diagram showing how to determine the recovery time of tissue oxygen saturation after exercise load. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the piperidine derivative represented by the general formula (1) of the present invention is a known compound and can be produced, for example, by the method described in JP-A-8-3135.
  • Ethyl isodipicenoic acid amide is a mixture of di-t-butyl dicarbonate and 2-aminoethylbutamide hydrobromide in the presence of sodium bicarbonate. The reaction is performed below to obtain N-t-butoxycarbonyl-2-bromoethylamine. Next, this compound is condensed with 4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-15-ylidene) piperidine in the presence of a base such as triethylamine to give 4- (5H-dibenzo [a, d] cyclo).
  • the desired compound can be obtained by condensing with a condensing agent such as 3-ethylcarboimide.
  • a condensing agent such as 3-ethylcarboimide.
  • OHC— N> -CO-NH-(CH 2 ) 2 (2)
  • the compound obtained by such a production method is isolated and formed as a free form or a salt thereof.
  • the isolation and production can be performed by extraction, concentration, distillation, crystallization as described in JP-A-9-176119, various types of chromatography, and the like.
  • n is preferably 2, and Y is preferably a hydrogen atom.
  • X is preferably formyl.
  • a compound represented by the above formula (2) in which n is 2, Y is a hydrogen atom, and X is formyl is particularly preferable.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the piperidine derivative of the present invention include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, lactic acid, salicylic acid, and mandelic acid. And acid addition salts with organic acids such as citric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, tannic acid, malic acid, tosylic acid, methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid.
  • the piperidine derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a remedy for intermittent claudication
  • its dosage form may be tablets, powders, pills, granules, dragees, emulsifiers, capsules, Solutions, injections, suppositories and the like can be mentioned.
  • These preparations can be manufactured by a conventional method using a carrier, an excipient, and other preparation auxiliaries used in usual preparation.
  • the route of administration when used may be oral or parenteral.
  • the dose varies depending on the patient's age, body weight, condition, and administration method.
  • parenteral administration lg to 100 mg, preferably 0.1 to 0 Omg. 0 to 1 O mg.
  • the present agent can be effectively used, particularly by oral administration.
  • Reference Example 1 Creation of intermittent claudication model of heron
  • both hips and the back of the lower limb were incised in supine position under anesthesia with keyumin and xylazine.
  • a probe of a near-infrared spectrometer was attached directly to the inside of both gastrocnemius muscles, and electrical stimulation was applied to the sciatic nerves on both sides for 1 minute and 2 minutes as a moving load.
  • the restoring state of the tissue oxygen saturation that decreased during exercise in a resting state after exercise load was measured using an all-wavelength near-infrared spectrometer, and the recovery time of tissue oxygen saturation of both feet was determined.
  • an all-wavelength near-infrared spectrometer an all-wavelength near-infrared spectrometer (MCPD-2000, Otsuka Electronics), which was modified so that the tissue oxygen saturation of both gastrocnemius muscles can be measured almost simultaneously, was used. The distance between light transmission and reception was 5 thighs.
  • the recovery time is an intermediate value between the tissue oxygen saturation after the end of exercise (minimum tissue oxygen saturation after exercise) and the tissue oxygen saturation after exercise recovery (maximum tissue oxygen saturation after exercise). after determining the recovery tissue oxygen saturation (l / 2St0 2), and the time from the exercise ends until the l / 2St0 2.
  • Figure 1 shows a typical example of the recovery process.
  • Table 1 shows the results of the recovery time of the foot. Table 1 Number of animals per group (animals) Tissue oxygen saturation
  • the model loaded with a high cholesterol diet was considered an objective animal model that better reflects intermittent claudication in the clinic, and the model for the high cholesterol diet group was used in the evaluation of the following drugs.
  • sarpogrelate hydrochloride which is considered to be useful as a therapeutic agent for intermittent claudication, Even at a dose of 300 mg / kg, no reduction in recovery time was shown. Neither animal showed ischemic necrosis of the lower limbs.
  • the drug of the present invention improves oxygen dynamics in the lower limb muscles after exercise and has a therapeutic effect on intermittent claudication in this animal model that reflects clinical intermittent claudication. became.
  • a modified model of Corsico et al. was used to drive male SD rats at a speed of 10 m / min on a rat tored mill (Natsume Seisakusho). The running speed was increased stepwise by 5 m / min every 3 minutes, and the time until the rat became unable to run (maximum running time) was measured, and the running ability of each individual was measured. The next day, these rats were anesthetized with pentobarbi and injected into the left and right femoral arteries with 100 mg / leg of 3.5 mg / ml sodium laurate solution (SIGMA; dissolved in 0.5% glucose aqueous solution). And induced intermittent claudication.
  • SIGMA sodium laurate solution
  • the maximum walking time after lauric acid injection was the shortest after 1 after injection and improved over time, but did not completely improve 21 days after injection.
  • One day after the injection almost no ischemic necrosis of the lower limbs was observed, and weakness of the feet was observed. This weakness gradually improved.
  • a rat intermittent claudication model was prepared in the same manner as in Reference Example 2 for male SD rats (15 rats). On the day after lauric acid injection, the maximum running time of each individual was measured, and the animals were divided into three groups so that their running abilities were almost equal.
  • the drug administration group received 3 g / kg of the hydrochloride of the compound represented by the formula (2) from the day after the injection of lauric acid until 21 days later, and 60 mg / kg of pentoxifylline (SIGMA) as a comparative example. Each of them was dissolved in distilled water and orally administered once a day so that the weight became kg. The control group was orally administered distilled water once a day.
  • the maximum running time was measured 3 days, 7 days, 14 days and 21 days after the injection of the lauric acid solution, and the recovery rate against the maximum walking time on the next day after the lauric acid injection was measured. It was determined by the ratio when it was set to 00.
  • lesions of the lower limbs of rats were also observed. Evaluation was 0 for leg lesions: normal. All five toes open wide, 1: feet up, but not toes, 2: feet down, 3: necrosis on more than 3 claws, 4: Five or more fingers were necrotized, and 5: three or more fingers were dropped out. The results are shown in Tables 7 and 8.
  • the group administered 3 mg / kg of the hydrochloride of the piperidine derivative represented by the formula (2), which is the drug of the present invention was The maximum walking time, which decreased after lauric acid injection, was significantly increased 7 days after injection.
  • the group receiving pentoxifylline showed an increasing trend even at the dose of 60 mg / kg, but the effect was not significant.
  • the group administered 3 mg / kg of the hydrochloride of the bidiridine derivative represented by the formula (2), which is the drug of the present invention was improved compared to the control group. Showed an effect.
  • the group to which pentoxifylline was administered showed an improvement effect, but the effect was not sufficient.
  • the drug containing the hydrochloride of a piperidine derivative according to the present invention as an active ingredient improves the lesion of the lower limbs, improves the maximum walking time, that is, the maximum walking distance, and has an effect of treating intermittent claudication It became clear to have. Furthermore, although pentoxifylline, which has been used as a therapeutic drug for intermittent claudication in the clinic despite its insufficient effect, has shown a tendency to increase the maximum walking time, the drug of the present invention has a superior effect compared to its effect. The results show that more effects can be expected in clinical practice.
  • the drug containing the hydrochloride of a piperidine derivative according to the present invention as an active ingredient can be used for intermittent claudication and obstructive diseases associated with the development of arteriosclerosis (accumulation of cholesterol in the lumen, thrombus formation) and the like, which are considered to be the etiology.
  • arteriosclerosis accumulation of cholesterol in the lumen, thrombus formation
  • Peripheral circulatory disorders such as arteriosclerosis and obstructive thromboangiitis Harm is expected to have a therapeutic and preventive effect on intermittent claudication ⁇

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

間歇性跛行治療薬
発明の背景
本発明は間歇性跛行治療薬に関し、 更に詳しくは特に閉塞性動脈硬化症又は閉 塞性血管炎等の末梢循環障害に基づく間歇性跛行の治療薬に関する。
間歇性跛行とは、 一定距離の歩行運動で起こる下肢筋肉の倦怠感や痛みにより 歩行の持続が困難となるが、 数分間の休止で症状が緩和し再度歩行が可能となり これが繰り返される状態をいう。
その原因の一つとして、 閉塞性動脈硬化症、 閉塞性血栓血管炎、 大動脈炎症候 群、 ペーチエツト病、 膠原病等の血管性の疾患により惹起される末梢動脈閉塞症 があげられる。 これらの末梢循環障害により、 筋運動時に必要な血液量が相対的 に減少 （組織酸素飽和度が低下） し、 乳酸などの代謝産物が蓄積して知覚神経末 端が刺激され、 痛みにより歩行の継続が困難になると考えられている。
間歇性跛行の治療薬として、 赤血球変形能改善作用を有するペントキシフィリ ンゃ、 抗血小板薬、 血管拡張薬であるシロス夕ゾール （7 1回、 米国心臓学会 1 9 9 8、 演題番号 5 8 ) 等が用いられているが、 十分満足いくものとはいえな かった。
その原因として、 薬剤の評価方法、 診断方法及び薬剤の効力に課題があること が挙げられる。 従来の評価方法は、 患者の主観的訴えに基づいた歩行距離の長短 で行われているが、 これは客観性や再現性に乏しい欠点がある。 また診断方法と して、 ドプラ法を用いた足関節部の血圧と上腕部の血圧の比を測定する方法があ るが、 この値は安静時の値であり、 運動時に起こる間歇性跛行の症状を診断する 方法としては不充分であった。
一方、 間歇性跛行の患者を用いた検討において、 近年臨床の現場で間歇性跛行 の薬効評価及び重症度評価に用いられているォキシヘモグロビン回復時間と組織 酸素飽和度の回復時間とが極めて良い相関があることが示されている （小見山高 士ら Therapeutic Research, vol.17 ,Νο.4, 213-215, 1996)。
発明の開示 本発明は、 間歇性跛行の治療に有用な、 安全性の高い薬剤を提供することを目 的とする。
本発明は、 又、 間歇性跛行治療薬を製造するのに有用な薬剤を提供することを 目的とする。
本発明は、 又、 間歇性跛行の治療方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、 臨床における間歇性跛行の病態像に非常に近い動物モデルを作 成するとともに評価方法及び評価装置の改良を実施し、 これを用いて鋭意研究を 重ねた結果、 特開平 8— 3 1 3 5号公報に記載のセロトニン拮抗薬または抗血小 板薬として知られる特定のビぺリジン誘導体が、 これまで知られている間歇性跛 行治療薬に比べてきわめて高い効果を示すことを見出し、 本発明を完成させるに 至った。
すなわち本発明は、 一般式 （ 1 ) で表されるピぺリジン誘導体またはその塩を 有効成分として含有する間歇性行治療薬である。
( 1 )
Figure imgf000004_0001
(式中、 nは 2または 3の整数を示し、 Yは水素原子またはハロゲン原子を示 し、 Xはホルミル基、 ァセチル基または水素原子を示す。 ）
本発明は、 又、 間歇性跛行治療薬を製造するのための上記一般式 （ 1 ) で表さ れるピペリジン誘導体またはその塩の使用を提供する。
本発明は、 又、 間歇性跛行患者に、 上記一般式 （ 1 ) で表されるピぺリジン誘 導体またはその塩を有効成分として含有する間歇性行治療薬使用を投与すること を特徴とする間歇性跛行の治療方法を提供する。
なお、 本願発明の化合物は、 間歇性跛行が末梢循環傷害に基づくものである場 合、 さらには該末梢循環傷害が、 閉塞性動脈硬化症に基づくものである場合に特 に有効である。 また、 本願発明の一般式 （1) における化合物の内、 nが 2であ り、 Yが水素原子であり、 Xがホルミル基である化合物が特に有効である。 図面の簡単な説明
図 1は、 運動負荷後の組織酸素飽和度の回復時間の求め方を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
本願発明の一般式 （1) で表されるピぺリジン誘導体は、 公知の化合物であ り、 例えば特開平 8— 3135号公報記載の方法等によって製造することができ る。 一例を示せば、 一般式 （1) に包含される、 本願発明化合物において特に有 用な下記式 （2) で示される 1一ホルミル一 N— (2- (4一 （5H—ジペンゾ
[a, d] シクロヘプテン一 5—ィリデン） 一 1—ピペリジニル） ） ェチルイソ 二ペコチン酸アミ ドは、 ジー t—ブチルジカーボネートと 2—アミノエチルブ口 マイ ド臭化水素酸塩とを炭酸水素ナトリウムの存在下に反応させ、 N— t一ブト キシカルボニル— 2—プロモェチルァミンを得る。 次にこの化合物と 4一 ( 5 H ージペンゾ [a， d] シクロヘプテン一 5—イリデン） ピぺリジンをトリェチル ァミン等の塩基存在下に縮合し、 4— (5H—ジベンゾ [a, d] シクロへプテ ンー 5—イリデン） 一 1— (2— t—ブトキシカルボニルァミノ） ェチル） ピぺ リジンを得る。 さらに得られた化合物を、 4M塩酸/ジォキサンなどによる t一 プトキシカルボ二ル基を除去した化合物と 1ーホルミルイソニペコチン酸を 1―
(3—ジメチルァミノプロビル） —3—ェチルカルポジイミ ド等の縮合剤を用い て縮合することにより目的の化合物を得ることができる。 O H C— N> -C O - N H - (CH2) 2 (2)
Figure imgf000006_0001
このような製造方法により得られた化合物は、 フリー体またはその塩として単 離生成される。 単離生成は、 抽出、 濃縮、 留去、 特閧平 9— 176119号公報 に記載されているような結晶化、 各種クロマトグラフィ一等によって行なうこと ができる。
本発明では、 一般式 （1) 中、 nは 2であるのが好ましく、 Yは水素原子であ るのが好ましい。 又、 Xはホルミルであるのが好ましい。 このうち、 本発明で は、 nが 2で、 Yが水素原子で、 Xがホルミルである上記式 （2) で示される化 合物が特に好ましい。
また本願発明のピぺリジン誘導体の薬学的に許容される塩としては、 例えば塩 酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の鉱酸、 蟻酸、 酢酸、 乳酸、 サリチル 酸、 マンデル酸、 クェン酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 タン二 ン酸、 リンゴ酸、 トシル酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸などの有機 酸との酸付加塩を挙げることができる。
本願発明のピぺリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を間歇性跛行の 治療薬として用いる場合、 その剤形としては錠剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 糖衣 剤、 乳化剤、 カプセル剤、 溶液剤、 注射剤、 坐剤等があげられる。 これらの製剤 は、 通常の製剤化で用いられる坦体ゃ賦形剤、 その他の製剤助剤を用いて常法に 従って製造することができる。
使用する場合の投与経路は、 経口、 非経口のいずれであってもよく、 投与量は 患者の年齢、 体重、 状態および投与法によって異なるが、 成人への一日当りの投 与量としては、 通常、 経口投与の場合で 0. 01〜500mg、 好ましくは 0. 1〜5 Omgであり、 非経口投与の場合で l g〜l 0 Omg、 好ましくは 0. 0 1〜 1 O m gである。 なお、 本願発明の化合物を間歇性跛行の治療剤として用 いる場合、 特に経口投与を行うことにより、 本剤を有効に用いることができる。 参考例 1 ゥサギ間歇性跛行モデルの作成
雄性 New Zealand White Rabbit に 1 %コレステロール含 R C 4 (オリエン夕 ル酵母） 食を 4週間 （100g/day/ 匹） 負荷した群 （高コレステロール食群： 8 匹） と通常 R C 4食 （オリエンタル酵母） を負荷した群 （通常食群： 6匹） を、 ケ夕ミン +キシラジン麻酔下、 仰臥位にて鼠蹊部を切開した後、 右大腿動脈を露 出し、 Fogarty のバルーンカテーテルを 7 cm挿入し、 右腸骨動脈内で直径 5腿 に膨張させたまま引き抜くバルーン障害を 3回施行した後、 右大腿動脈を結紮し た。 手術 3日後にケ夕ミン +キシラジン麻酔下、 仰臥位にて両側の臀部及び下肢 後面を切開した。 両ひ腹筋内側部に直接近赤外分光装置のプローブを装着し、 運 動負荷として、 両側の座骨神経を 1 Ηζ、 2分間の電気刺激を加えた。
運動負荷後安静状態にて、 運動中に低下した組織酸素飽和度が、 回復する過程 を全波長型近赤外分光装置を用いて測定し、 両足の組織酸素飽和度の回復時間を 求めた。 全波長型近赤外分光装置として、 両側のひ腹筋の組織酸素飽和度をほぼ 同時に測定できるように改良した全波長型近赤外分光装置 （M C P D -2000，大塚 電子） を用い、 近赤外光の送受後間距離は 5腿とした。 回復時間は、 運動負荷終 了後の組織酸素飽和度 （運動後最小組織酸素飽和度） と運動回復後の組織酸素飽 和度 （運動後最大組織酸素飽和度） の中間値である 1 / 2回復組織酸素飽和度 (l/2St02 ) を求めた後、 運動負荷終了時から l/2St02 に達するまでの時間とし た。
障害足の組織酸素飽和度の回復過程と、 健常足の組織酸素飽和度の
回復過程の典型例を図 1に示す。
高コレステロール食群におけるバルーン障害及び結紮した右足 （障害足） およ び無処置の左足 （健常足） の、 それぞれの回復時間の結果、 並びに通常食群にお けるバルーン障害及び結紮した足 （障害足） の回復時間の結果を表 1に示す。 表 1 グループ 例数 （匹） 組織酸素飽和度の
回復時間 (分) 通常食群 6 1.9 ± 0.55
高コレステロール食群 8 3.8 ± 0.46
高コレステロール食群— 健常足 8 0.26士 0.06 表 1からも明らかなように、 上記記載のモデルは高コレステロール食群、 通常 食群ともに障害足の組織酸素飽和度の回復時間が、 健常足の回復時間に比べ明ら かに長くなつていることから、 本モデルにおいてもこの評価方法を用いることに より組織内の酸素動態を定量的且つ客観的に測定できることがわる。
さらに、 高コレステロ一ル食群と通常食群の障害足の回復時間を比較すると、 高コレステロール食群の回復時間が明らかに延長されることがわかった。 これ は、 高コレステロール食負荷に伴う動脈硬化が原因となり、 循環不全が起こり回 復時間が通常食群に比べより延長したものと考えられる。 よって、 高コレステロ 一ル食を負荷したモデルは臨床における間歇性跛行をより反映した客観的動物モ デルと考え、 以下の薬剤の評価において高コレステロール食群のモデルを用い た。
実施例 1
参考例 1と同様にして雄性 New Zealand White Rabbit に 1 %コレステロ一 ル含 &C 4 (オリエンタル酵母 （株） ） 食を 4週間 （100g/day/ 匹） 負荷した後、 血漿中総コレステロ一ル値が等しくなるように 2群に分け、 前記モデルと同じ処 を了った。
手術翌日から近赤外分光測定日まで、 式 （2 ) で示される 1一ホルミル— N— ( 2 - ( 4— ( 5 H—ジペンゾ [ a , d ] シクロヘプテン一 5—ィリデン） 一 1 ーピベリジニル） ） ェチルイソ二ペコチン酸アミ ドを 3 mg/k となるよう水に 溶解して、 1日 1回経口投与した。 対照群には蒸留水を 1日 1回経口投与した。 手術 3日後に、 近赤外分光装置で運動後の組織酸素飽和度の回復時間を測定し た。 結果を表 2に示す。 表 2 グループ 例数 （匹） 組織酸素飽和度の
回復時間 （分）
対照群 8 3.8 ± 0.46
式 （ 2 ) の化合物 9 2.0 ± 0.40
(3mg/kg) 比較例 1
式 （2 ) で示される化合物の代わりにペントキシフィリンを 300 mg/kg を用 い、 実施例 1と同様にして測定を行った。 結果を表 3に示す。 表 3 グループ 例数 （匹） 組織酸素飽和度の
回復時間 (分〕
対照群 6 3.8 土 1.28
ペントキシフィリン 8 7. 1 ± 1.65
_ (—漏 mg/k^L 比較例 2
式 （2 ) で示される化合物の代わりにシロス夕ゾ一ル 100mg/kg を用い、 実施 例 2と同様にして測定を行った。 結果を表 4に示す。 表 4 グループ 例数 （匹） 組織酸素飽和度の
回復時間 （_分）
対照群 6 2.8 土 0.97
シロス夕ゾ一ル 6 3.5 土 0.52
( 100 mg/kg) 比較例 3
式 （2 ) で示される化合物の代わりに塩酸サルポグレラート （J.Med. Chem. , 3 3, 1818( 1990)) を 100 mg/kg を用い、 実施例 2と同様にして測定を行った。 結果 を表 5に示す。
表 5 グループ 例数 （匹） 組織酸素飽和度の
回復時間 分）
対照群 7 3.9 土 1.08
塩酸サルボグレラート 6 3.4 士 1.33
( 300 mg/kg) . 表 2、 3、 4及び 5に示したように、 本発明の薬剤は、 高コレステロール食負 荷ゥサギの障害足における障害 3曰後の運動後の組織酸素飽和度の回復時間を有 意に短縮し、 下肢筋肉内の酸素動態の改善が見られた。 これに対し、 間歇性跛行 の治療薬として用いられているペントキシフィリンは、 300 mg/kg の用量におい ても回復時間の短縮を示さなかった。 またペントキシフィリンに比べ優れた治療 効果を示しているシロス夕ゾ一ルも 100 mg/kg の用量においては、 ペントキシ フイリンに比べ回復時間を短縮しているものの回復時間の短縮を示さなかった。 さらに、 間歇性跛行の治療薬として有用と思われる塩酸サルポグレラートについ ても 3 0 0 mg/kg の用量においても回復時間の短縮を示さなかった。 また、 いづ れの動物も下肢の虚血壊死は見られなかった。
この実験結果から、 臨床の間歇性跛行を反映しだ本動物モデルにおいて本発明 の薬剤は、 運動後の下肢筋肉内の酸素動態を改善し、 間歇性跛行の治療作用を有 することが明らかになった。
参考例 2 ラット間歇性跛行モデルの作成
コルシコらのモデル (Corcico N. Cardiovasc. Drugs Ther. 7:241-251( 1993) ) を改良して雄性 S Dラットを、 ラットトツレドミル （夏目製作所） 上で速度 1 0 m/min で走行させ、 3分ごとに 5 m/min ずつ段階的に走行速度を上げ、 ラッ 卜が走行不能となるまでの時間 （最大走行時間） を測定し、 各個体の走行能力を 測定した。 翌日これらのラッ トをペントバルビ夕一ルで麻酔し、 左右の大腿動脈 に 3 . 5 mg/ml のラウリン酸ナトリウム溶液（SIGMA;0.5% グルコース水溶液に溶 解） を 1 0 0 l /legを注入し、 間歇性跛行を誘発した。
ラウリン酸注入後 1日、 3日、 7日、 1 4日、 2 1日に同上の方法で最大走行 時間を測定した。 結果を表 6に示す。 表 6 測定曰 例数 最大歩行時間 （秒）
ラウリン酸投与前 5 1122 ±83
ラウリン酸投与後 1日 5 416 ±67
ラウリン酸投与後 3日 5 581 ± 156
ラウリン酸投与後 7日 5 726 ±103
ラウリン酸投与後 14日 3 806 ±95
ラウリン酸投与後 21日 _ 3 968 ±58 表 6から明らかなように、 ラウリン酸注入後はラゥリン酸中入前の走行能力に 比べ明らかに最大走行時間すなわち、 最大歩行距離が低下していることがわか る。 これは内皮傷害に基づく血栓形成等により末梢循環不全が誘発されるもの で、 組織像が臨床における閉塞性血栓血管炎によく似ていることと、 最大歩行距 離が有意に減少していることから、 より臨床における間歇性跛行を客観的に反映 したものと考えられる。 本モデル作成において 6 mg/mlのラウリン酸溶液を 1 0 0 1 /leg大腿動脈に注入した場合、 注入 1週間後に下肢に壊死及び脱落が起こ つてしまうことから、 本モデルは間歇性跛行を再現する有用なモデルということ ができる。
なお、 ラウリン酸注入後の最大歩行時間すなわち最大歩行距離は注入後 1曰後 に最も短く、 経時的に改善するものの、 注入 2 1日後においても完全には改善し なかった。 また注入 1日後においては、 下肢の虚血壊死はほとんど見られず、 足 の脱力が認められ、 この脱力も徐々に改善した
実施例 2
雄性 S Dラット （ 1 5匹） にって参考例 2と同様にしてラット間歇性跛行モデ ルを作成した。 ラウリン酸注入の翌日に各個体の最大走行時間を測定し、 走行能 力がほぼ同等になるように 3群に分けた。 薬剤投与群には、 ラウリン酸注入翌日 から 2 1日後まで、 式 （2 ) で表される化合物の塩酸塩を 3 g/kgを、 また比較 例としてペントキシフィリン（SIGMA) を 6 0 mg/kgとなるよう、 それぞれ蒸留水 に溶解して 1日 1回経口投与した。 対照群には、 蒸留水を 1日 1回経口投与し た。 ラウリン酸溶液注入後 3日、 7日、 1 4日、 2 1日後に最大走行時間を測定 し、 ラウリン酸注入の翌日の最大歩行時間に対する回復率をラウリン酸溶液注入 翌日の最大歩行時間を 1 0 0としたときの割合で求めた。 また、 ラッ卜の下肢の 病変も同時に観察した。 評価は下肢病変を 0 ：正常。 足の 5本の指すべてが大き く開く、 1 ：足が上を向くが、 足の指が開かない、 2 ：足が下を向く、 3 ： 3本 以上のつめに壊死がおきる、 4 ： 3本以上の指に壊死がおきる、 5 ： 3本以上の 指が脱落する、 という 6段階のグレードに分類し、 これらのスコア一で示した。 結果を表 7と 8に示す。 表 7 ラウリン酸投与後の最大歩行時間の経時的変化 グループ 例数 （匹 _) 1曰後 3曰後 7日後 対照群 5 100 132±18 177±18 式 （2) の化合物 5 100 189±10 256±7 ^mg/kg/day)
ペントキシフィリン 100 178±22 189±19 _ (_60 mg/kg/day)
表 7 (続き） ラウリン酸投与後の最大歩行時間の経時的変化 グループ 14曰後 21曰後
対照群 198 ±25 215±34
式 （2) の化合物 252±24 317±40
(3mg/kg/day)
ペントキシフィ リン 211±64 249±13
一 一 (60 mg k¾/day]_
表 8 下肢病変スコァ一の経時的変化
1曰後 3曰後 7曰後 14日後 _ 21日後 対照群 4.0 3.8 3.8 3.8 3.4 ペントキシフィ リン 4.0 3.7 3.7 3.3 2.5
(60 mg/kg/day)
式 （2 ) の化合物 4.0 3.2 2.2 1.7 1.5
(3m¾/kg/day) 表 7に示した通り、 本願発明の薬剤である式 （2 ) で表されるピぺリジン誘導 体の塩酸塩を 3 mg/kg投与した群は対照群に比べ、 ラウリン酸注入後減少した最 大歩行時間を注入 7日後において有意に増加させた。 一方、 ペントキシフィリン を投与した群は、 6 0 mg/kgの用量においても増加傾向を示したものの、 その作 用は有意ではなかった。 また、 表 7に示したように下肢の病変においても、 本願 発明の薬剤である式 （2 ) で表されるビぺリジン誘導体の塩酸塩を 3 mg/kg投与 した群は対照群に比べ改善作用を示した。 一方、 ペントキシフィ リンを投与した 群は、 改善効果を示したものの、 その作用は十分ではなかった。
この実験結果から、 本願発明に係るピぺリジン誘導体の塩酸塩を有効成分とす る薬剤は、 下肢の病変を改善し、 最大歩行時間すなわち最大歩行距離を改善し、 間歇性跛行の治療作用を有することが明らかになった。 さらにこれまで、 効果が 不十分ながらも臨床において間歇性跛行の治療薬として使用されているペントキ シフィリンは最大歩行時間の増加傾向を示したものの、 その作用に比べ本願発明 の薬剤は優位に改善効果を示すことより、 臨床においてもより効果が期待できる ことが明らかになった。
本発明に係るピペリジン誘導体の塩酸塩を有効成分とする薬剤は、 間歇性跛 行、 及びその病因と考えられる動脈硬化の進展 （コレステロールの内腔への蓄 積、 血栓形成） 等に伴う閉塞性動脈硬化症、 閉塞性血栓血管炎などの末梢循環障 害において、 間歇性跛行の治療及び予防効果を有することが期待される <

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （ 1) で表されるピぺリジン誘導体またはその薬学的に許容され る塩を有効成分とする間歇性跛行治療薬。
X— N -CO— NH— (CH2) n— (1)
Figure imgf000016_0001
(式中、 nは 2または 3の整数を示し、 Yは水素原子またはハロゲン原子を示 し、 Xはホルミル基、 ァセチル基または水素原子を示す。 ）
2. 一般式 （ 1 ) において、 nが 2で請求項 1記載の間歇性跛行治療薬。
3. 一般式 （1) において、 Yが水素原子である請求項 1記載の間歇性跛行治療 薬。
4. 一般式 （1) において、 Xがホルミル基である請求項 1記載の間歇性跛行治
5. —般式 （1) において、 nが 2であり、 Yが水素原子であり、 Xがホルミル 基である請求項 1記載の間歇性跛行治療薬。
6. 間歇性跛行が末梢循環傷害に基づくものである請求項 1記載の間歇性跛行治
7. 末梢循環傷害が、 閉塞性動脈硬化症に基づくものである請求項 6記載の間歇 性跛行治療薬。
8. 間歇性跛行治療薬を製造するための下記一般式 （ 1) で表されるピぺリジン 誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。 X— N -C 0 - N H - (CH2) n— (1)
Figure imgf000017_0001
(式中、 nは 2または 3の整数を示し、 Yは水素原子またはハロゲン原子を示 し、 Xはホルミル基、 ァセチル基または水素原子を示す。 ）
9. 一般式 （ 1) において、 nが 2で請求項 8記載の使用。
10. 一般式 （ 1) において、 Yが水素原子である請求項 8記載の使用。
11. 一般式 （1) において、 Xがホルミル基である請求項 8記載の使用。
12. 一般式 （ 1) において、 nが 2であり、 Yが水素原子であり、 Xがホルミ ル基である請求項 8記載の使用。
13. 間歇性跛行が末梢循環傷害に基づくものである請求項 8記載の使用。
14. 末梢循環傷害が、 閉塞性動脈硬化症に基づくものである請求項 13記載の使 用。
PCT/JP2000/001046 1999-02-26 2000-02-24 Remedes contre la claudication intermittente Ceased WO2000051604A1 (fr)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL14489200A IL144892A0 (en) 1999-02-26 2000-02-24 Therapeutic agent for intermittent claudication
CA002373463A CA2373463A1 (en) 1999-02-26 2000-02-24 Intermittent claudication remedies
SK1213-2001A SK12132001A3 (sk) 1999-02-26 2000-02-24 Terapeutická látka s obsahom piperidínového derivátu a jej použitie
BR0008543-0A BR0008543A (pt) 1999-02-26 2000-02-24 Agente terapêutico para a claudicação intermitente, e, uso de um derivado de piperidina ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável
AU26907/00A AU2690700A (en) 1999-02-26 2000-02-24 Intermittent claudication remedies
EP00905302A EP1155693A4 (en) 1999-02-26 2000-02-24 MEDIUM AGAINST THE INTERMITTENT HINKEN
MXPA01008669A MXPA01008669A (es) 1999-02-26 2000-02-24 Agente terapeutico para claudicacion intermitente.
KR1020017010833A KR20010102388A (ko) 1999-02-26 2000-02-24 간헐성 파행 치료제
BG105826A BG105826A (en) 1999-02-26 2001-08-16 Therapeutical formulation for intermittent claudication
US09/933,908 US6476049B2 (en) 1999-02-26 2001-08-22 Therapeutic agent for intermittent claudication
NO20014125A NO20014125D0 (no) 1999-02-26 2001-08-24 Terapeutisk middel mot periodevis tilbakevendende halting (claudicatio intermittens)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11050150A JP2000247882A (ja) 1999-02-26 1999-02-26 間歇性跛行治療薬
JP11/50150 1999-02-26

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US09/933,908 Continuation US6476049B2 (en) 1999-02-26 2001-08-22 Therapeutic agent for intermittent claudication

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000051604A1 true WO2000051604A1 (fr) 2000-09-08

Family

ID=12851167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/001046 Ceased WO2000051604A1 (fr) 1999-02-26 2000-02-24 Remedes contre la claudication intermittente

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6476049B2 (ja)
EP (1) EP1155693A4 (ja)
JP (1) JP2000247882A (ja)
KR (1) KR20010102388A (ja)
CN (1) CN1407892A (ja)
AU (1) AU2690700A (ja)
BG (1) BG105826A (ja)
BR (1) BR0008543A (ja)
CA (1) CA2373463A1 (ja)
CZ (1) CZ20013048A3 (ja)
HU (1) HUP0200113A3 (ja)
IL (1) IL144892A0 (ja)
MX (1) MXPA01008669A (ja)
NO (1) NO20014125D0 (ja)
NZ (1) NZ513687A (ja)
SK (1) SK12132001A3 (ja)
WO (1) WO2000051604A1 (ja)
YU (1) YU62101A (ja)
ZA (1) ZA200106782B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6476049B2 (en) 1999-02-26 2002-11-05 Ajinomoto Co., Inc. Therapeutic agent for intermittent claudication

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003026636A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Mitsubishi Pharma Corporation Thrombus/thrombogenesis inhibitors
CN114796182B (zh) * 2021-01-27 2023-12-12 中国海洋大学 益母草碱在用于制备防治间歇性跛行的药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0682015A1 (en) * 1994-04-20 1995-11-15 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine derivates and anti-platelet agents containing the same
WO1998037888A1 (en) * 1997-02-27 1998-09-03 Ajinomoto Co., Inc. Thrombolytic agent

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2962186B2 (ja) * 1994-04-20 1999-10-12 味の素株式会社 ピペリジン誘導体及びそれを含有するセロトニン拮抗薬
JP2000247882A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Ajinomoto Co Inc 間歇性跛行治療薬

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0682015A1 (en) * 1994-04-20 1995-11-15 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine derivates and anti-platelet agents containing the same
WO1998037888A1 (en) * 1997-02-27 1998-09-03 Ajinomoto Co., Inc. Thrombolytic agent

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARDIOVASC. DRUG REV., vol. 11, no. 4, 1993, pages 451 - 465 *
CHEMICAL ABSTRACTS, 1994, Columbus, Ohio, US; abstract no. 121:148105, YUKICHI OKUDA ET. AL.: "Cilostazol" XP002928744 *
CHEMICAL ABSTRACTS, 1999, Columbus, Ohio, US; abstract no. 131:153341, R. KANAGASABARY: "Ifetroban Sodium" XP002928746 *
CHEMICAL ABSTRACTS, 1999, Columbus, Ohio, US; abstract no. 131:222863, R. KANAGASABAY: "Ifetroban Sodium" XP002928745 *
CURR. OPIN. ANTI-INFLAMMATORY IMMUNOMODULATORY INVEST. DRUGS., vol. 1, no. 3, 1999, pages 283 - 288 *
CURR. OPN. CARDIOVASC., PULM. RENAL INVEST. DRUGS., vol. 1, no. 1, 1999, pages 125 - 130 *
See also references of EP1155693A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6476049B2 (en) 1999-02-26 2002-11-05 Ajinomoto Co., Inc. Therapeutic agent for intermittent claudication

Also Published As

Publication number Publication date
NO20014125L (no) 2001-08-24
BG105826A (en) 2002-04-30
KR20010102388A (ko) 2001-11-15
AU2690700A (en) 2000-09-21
JP2000247882A (ja) 2000-09-12
BR0008543A (pt) 2001-11-06
HUP0200113A2 (en) 2002-06-29
US20020037906A1 (en) 2002-03-28
US6476049B2 (en) 2002-11-05
HUP0200113A3 (en) 2002-12-28
CA2373463A1 (en) 2000-09-08
SK12132001A3 (sk) 2001-12-03
CZ20013048A3 (cs) 2002-01-16
ZA200106782B (en) 2002-08-16
EP1155693A4 (en) 2006-12-27
NZ513687A (en) 2001-09-28
YU62101A (sh) 2004-07-15
MXPA01008669A (es) 2002-03-14
CN1407892A (zh) 2003-04-02
EP1155693A1 (en) 2001-11-21
NO20014125D0 (no) 2001-08-24
IL144892A0 (en) 2002-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3204510B2 (ja) 勃起不全の診断および治療
JP4934048B2 (ja) カンナビノイドの新規用途
Pedersen et al. Comparison of acute effects of nifedipine in normotensive and hypertensive man
EP2525795B1 (en) Methods and compositions for improved nerve conduction velocity
JPWO2002053153A1 (ja) 神経因性疼痛治療及び予防薬
WO2003097031A1 (en) Obesity preventive or ameliorator containing methylidene hydrazide compound as active ingredient
KR20070065888A (ko) 염증성 장질환을 치료하기 위한(ｚ)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-엔산-(4&#39;-트리플루오로메틸페닐)-아미드의 용도
WO2000051604A1 (fr) Remedes contre la claudication intermittente
HU202754B (en) Process for producing flavoxate derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
KR100715344B1 (ko) 기저부 이완을 위한 5ｈｔ3 효능제의 용도
Hibbs et al. Agents acting at the neuromuscular junction and autonomic ganglia
JPWO2000051604A1 (ja) 間歇性跛行治療薬
RU2267335C1 (ru) Способ комбинированной анальгезии у пожилых пациентов после операций на тазобедренном суставе и бедре
JPH09286722A (ja) 間歇性跛行改善薬
JP4253371B2 (ja) 筋クランプ治療剤
JP3247763B2 (ja) キサンチン誘導体からなる血液循環の中断による神経損傷の治療用医薬
JP2004155661A (ja) 突然死予防剤
JP2008074864A (ja) 間歇性跛行改善薬
JPH02221230A (ja) 骨粗鬆症予防剤
JPWO1998035673A1 (ja) 末梢循環障害改善剤
WO2014080162A1 (en) Vip and an alpha-adrenergic blocker for use in the diagnosis of erectile dysfunction and vascular ischaemia
Andersson Some extracardiac effects of diltiazem and other calcium entry blockers
Shaw The Physiological Action of Hyoscyamine
JPH0232028A (ja) 鎮咳剤
JP2002226375A (ja) 線維化予防、治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P-621/01

Country of ref document: YU

Ref document number: 00806843.7

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2000 602072

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 144892

Country of ref document: IL

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2000 105826

Country of ref document: BG

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001/06782

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200106782

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: IN/PCT/2001/1162/CHE

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 513687

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV2001-3048

Country of ref document: CZ

Ref document number: 09933908

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12132001

Country of ref document: SK

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2001/008669

Country of ref document: MX

Ref document number: 2001/02492

Country of ref document: TR

Ref document number: 1020017010833

Country of ref document: KR

Ref document number: 26907/00

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000905302

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2373463

Country of ref document: CA

Ref document number: 2373463

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020017010833

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000905302

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV2001-3048

Country of ref document: CZ

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: PV2001-3048

Country of ref document: CZ

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1020017010833

Country of ref document: KR