MXPA01008669A - Agente terapeutico para claudicacion intermitente. - Google Patents

Abstract

Remedios para claudicacion intermitente que contienen como el ingrediente activo N-(2- (4-(5-H-dibenzo[a,b?ciclo-hepten-5-iliden)-1- piperidinil))etilisonipecotamida o analogos del mismo como se representa por la formula general (1), (ver formula) o sales farmaceuticamente aceptables de ambos, en donde n es un entero de 2 o 3, Y es hidrogeno o halogeno; y X es formilo, acetilo o hidrogeno.

Description

AGENTE TERAPÉUTICO PARA CLAUDICACIÓN INTERMITENTE ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un fármaco para tratar a un paciente que padece de claudicación intermitente y más específicamente a un fármaco para tratar a un paciente que padece de claudicación intermitente ocasionada por, en particular, trastornos circulatorios periféricos tales como arteriosclerosis obliterans o tromboangiitis obliterans. La claudicación intermitente se refiere a un síntoma en el que se repiten las siguientes dos condiciones: la dificultad de caminar de manera continua debido a un malestar y dolor en los músculos de las extremidades inferiores ocasionados después de la locomoción de una distancia constante y el alivio de estos síntomas como una condición para estar listo para caminar de nuevo después de un reposo de varios minutos. Una de las causas de esto puede ser la enfermedad oclusiva arterial periférica inducida por la vasculopatía tal como arteríosclerosis obliterans, tromboangiitis obliterans o síndrome de aortitis, enfermedad de Behcet y colagenosis. Se ha reconocido generalmente que la cantidad de sangre requerida para motilidad muscular se reduce a un nivel relativamente bajo debido a estos trastornos circulatorios periféricos {el grado de saturación de oxígeno en el tejido (saturación de oxígeno en el tejido) esta reducida}, los metabolitos tales como el ácido láctico se acumulan en los músculos para estimular así a las terminales de nervios sensorios y por lo tanto hace difícil continuar caminando debido al dolor. Como fármacos para tratar a un paciente que padece de claudicación intermitente, se han utilizado convencionalmente, por ejemplo, pentoxifilina que tiene un efecto de mejorar la deformabilidad de glóbulos rojos, los agentes antiplaquetas y cilostazol como un vaso dilatador (la 71 st American Heart Association en los Estados Unidos, 1998, Conferencia No. 58), pero los efectos de estos fármacos hasta el momento han sido insatisfactorios. Estos es porque, hay algunos problemas a ser resueltos, por ejemplo aquellos relacionados con los métodos para evaluar la eficiencia de los fármacos, métodos para diagnosis clínicos y la eficiencia de estos fármacos. Los métodos de evaluación convencional subyacen en la longitud de la distancia caminada juzgada en base a los hallazgos subjetivos del paciente, pero estos métodos tienen un problema y es que son menores en la objetividad y reproducibilidad. Además, se ha descubierto un método para determinar la relación de la presión sanguínea observada en la unión de la rodilla a la observada en la región braquial usando el método Doppler. Sin embargo, la relación es un valor que se observa durante la etapa de reposo de un paciente y por lo tanto, este método es insuficiente como un método para diagnosis de los síntomas de la claudicación intermitente observada durante el movimiento.

Por otra parte, como un resultado de investigación de los pacientes que padecen de claudicación intermitente, se ha reconocido que hay una buena correlación entre el tiempo de recuperación de la oxihemoglobina y el tiempo requerido para la recuperación de la saturación de oxígeno en el tejido, el cual recientemente se ha utilizado, en la clínica, para evaluar la eficiencia de los fármacos para tratar la claudicación intermitente y el grado de seriedad del trastorno (KOMIYAMA Takashi et al., Therapeutic Research, 1996, Vol. 17, No. 4, pp. 213-215).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad, éste es un objetivo de la presente invención para proveer un fármaco útil en el tratamiento de un paciente que padece de claudicación intermitente y que es altamente seguro. Es otro objetivo de la presente invención proveer un fármaco útil para la producción de un agente terapéutico para claudicación intermitente. Es un objetivo adicional de la presente invención proveer un método para tratar a un paciente que padece de claudicación intermitente. Los inventores de la presente han establecido un modelo animal que posee un patrón bastante similar al de la claudicación intermitente en la clínica y han mejorado los métodos de evaluación y aparatos, se han conducido varios estudios usando el modelo animal y el método y aparato, se ha encontrado que los derivados de piperidina específicos conocidos como un antagonista de serotonina o un agente antiplaquetario mismos que se describen en la publicación de patente de Japonesa no examinada No. Hei 8-3135 muestran efectos extremadamente altos en comparación con los agentes terapéuticos convencionalmente conocidos para la claudicación intermitente y los cuales han completado la presente invención. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se provee por lo tanto una agente terapéutico para claudicación intermitente, el cual comprende un derivado de piperidina representado por la siguiente fórmula general (1 ) o una sal del mismo como un componente efectivo: en donde n es un entero ¡gual a 2 ó 3, Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y X representa un grupo formilo, un grupo acetilo o un grupo hidrógeno. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee el uso de los derivados de piperidina anteriormente mencionados representados por la fórmula general (1 ) o una sal de los mismos con el objeto de preparar un agente terapéutico para la claudicación intermitente. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se provee un método para tratar a un paciente que padece de claudicación intermitente, el cual comprenden el paso de administración, al paciente, un remedio para claudicación intermitente que comprende, como componente activo, el derivado de piperidina anteriormente mencionado representado por la fórmula general (1 ) o una sal del mismo. En esta conexión, el compuesto de conformidad con la presente invención es efectivo, en particular cuando la claudicación intermitente se ocasiona debido a trastornos circulatorios periféricos y además cuando los trastorno circulatorios periféricos se ocasionan debido a arteriosclerosis obliterans. Además, es particularmente efectivo un compuesto de fórmula (1 ) en donde n es 2, Y es un átomo de hidrógeno y X es un grupo formilo, entre otros.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un diagrama que muestra la manera para obtener el tiempo requerido para la recuperación de la saturación de oxígeno por el tejido después de la aplicación de un ejercicio.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se conocen los derivados de piperidina descritos por la fórmula general (1 ) de acuerdo con la presente invención y pueden prepararse por, por ejemplo, un método como se describe en la publicación de patente japonesa no examinada No. Hei 8-3135. Por ejemplo, amida de ácido 1-formil-N-(2-(4-(5H-di?benzo [a,d] ciclohepten-5-ilideno)-1 -piper¡dinil))-etil-isonipecótico representada por la siguiente fórmula (2), la cual es particularmente útil entre los compuestos anteriormente mencionados de conformidad con la presente invención, que puede prepararse como sigue: se hace reaccionar di-t-butil dicarbonato con hidrobromuro de 2-aminoetil bromuro en la presencia de carbonato de hidrógeno de sodio para dar N-t-butoxicarbonil-2-bromoetilamina. Luego el compuesto resultante se condensa con 4-(5H-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-iliden) píperidina en la presencia de una base tal como trietilamina para dar 4-(5H-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-iliden)-1-(2-t-butoxicarbonilamino)etil)piperidina. Adicionalmente este producto condensado se trata con, por ejemplo, ácido clorhídrico 4M/dioxano para remover el grupo t-butoxicarbonil y luego el producto se condensa con ácido 1-formil isonipecótico usando un agente de condensación tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbod¡imida para dar un compuesto blanco.

Los compuestos preparados por dicho método se aislan y purifican en la forma de formas libres o sales de las mismas. El aislamiento y purificación puede llevarse a cabo por una variedad en métodos tales como extracción, concentración, destilación, cristalización como se describe en la publicación de patente Japonesa no examinada No Hei 9-176119 y en varios tipos de técnicas de cromatografía. En los compuestos representados por la fórmula general (1 ) de acuerdo con la presente invención, n es preferiblemente 2, y Y es preferiblemente un átomo de hidrógeno. Además, X preferiblemente representa un grupo formilo. En la presente invención, el compuesto particularmente preferido es (1 ) representado por la fórmula anteriormente mencionada (2), o un compuesto representado por la fórmula general (1 ), en donde n es 2, Y es un átomo de hidrógeno y X es un grupo formilo. Como sales farmacéuticamente aceptables de los derivados de piperidina de acuerdo con la presente invención, hay una lista, por ejemplo, de sales de adición acida con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico ácido acético, ácido láctico, ácido salicílico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido tánico, ácido málico, ácido tosílico, ácido metanesulfónico y ácido bencenesulfónico. Cuando se usan los derivados de piperidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos de conformidad con la presente invención como un fármaco para tratar a pacientes que padecen de claudicación intermitente, las formas de dosis de los mismos pueden ser, por ejemplo, tabletas, polvos, pildoras, granulos, tabletas cubiertas con azúcar, emulsiones cápsulas, soluciones inyecciones y supositorios. Estas preparaciones farmacéuticas pueden prepararse usando vehículos, excipientes o vehículos y otros agentes auxiliares actualmente usados en la fabricación de farmacéuticos de conformidad con los métodos usuales. El agente terapéutico de la presente invención puede administrarse a través de ya sea la ruta oral o parenteral. Además, la dosis del mismo puede variar dependiendo de la edad, peso corporal y condiciones a ser tratadas de un paciente, pero la dosis para adultos generalmente tiene un intervalo de 0.01 a 500 mg por día y preferiblemente de 0.1 a 50 mg por la ruta oral, mientras que las dosis para adultos tienen un intervalo de 1 µg a 100 mg y preferiblemente de 0.01 a 10 mg por la ruta parenteral. Incidentalmente, cuando el compuesto de la presente invención se utiliza como un agente terapéutico para tratar a un paciente que padece de claudicación intermitente, el agente terapéutico puede efectivamente usarse mediante la administración del mismo a través de, en particular, la ruta oral.

REFERENCIA AL EJEMPLO 1 Establecimiento del modelo de claudicación intermitente de conejo A los conejos blancos machos de Nueva Zelanda, se les dio RC4 que contenía colesterol al 1 % (disponible a partir de ORIENTAL KOBO Co., Ltd.) en comida por cuatro semanas ((100 g/día/animal) para obtener un grupo con alto contenido de colesterol (8 animales), mientras que el alimento normal RC4 (disponible a partir de ORIENTAL KOBO Co., Ltd.) se dio a un grupo de dichos animales (grupo normalmente alimentado: 6 animales). Las ingles de estos animales que pertenecían a estos dos grupos se incidieron en su posición supina, bajo anestesia con cetamina y xilazina, seguida por la exposición de la arteria femoral derecha y luego se repitió, tres veces, el tratamiento de lesión mediante balón, el cual comprende los pasos de insertar un catéter de balón de Fogarty de una longitud de 7 cm dentro de la arteria, expandiendo el catéter de balón a un diámetro de 5 mm dentro de la arteria ilíaca derecha y luego jalando fuera el catéter mientras que el catéter con el balón estaba aún dentro en el estado expandido y finalmente ligar la arteria femoral derecha. Después de 3 días de la operación, ambas regiones gluteales y la parte posterior de las extremidades inferiores se disecaron en la posición supina del animal bajo la anestesia con cetamína y xilazina. Las ondas de un espectrofotómetro casi infrarrojo se insertó directamente en el interior de ambos lados de los músculos gastrocnemios, seguido por la aplicación de estimulación eléctrica a 1 Hz de los nervios ciáticos en ambos lados por 2 minutos como cargas de ejercicio. Después de la aplicación del ejercicio, estos animales se mantuvieron en reposo, seguido por un monitoreo del procedimiento en el cual el grado de saturación de oxígeno en el tejido se redujo durante el ejercicio mismo que luego se recuperó, usando un espectrofotómetro casi infrarrojo del tipo de multi-longitud de onda para obtener así el tiempo requerido para la recuperación del grado de saturación de oxígeno en el tejido en ambas extremidades. Así como el espectrofotómetro casi infrarrojo de tipo de multi-longitud de onda, se utilizó MCPD-2000 disponible a partir de OTSUKA ELECTRONICS Co., Ltd., el cual se mejoró de tal manera que el dispositivo pudo detectar casi simultáneamente la saturación de oxígeno por el tejido en ambos lados de los músculos gastrocnemios. A este respecto, la distancia entre la guía de luz y el detector de los rayos de luz casi infrarrojo se establecieron a un nivel de 5 mm. A 1/2 de la recuperación de saturación de oxígeno en el tejido (1/2 StO2), el cual fue un valor intermedio de la saturación de oxígeno en el tejido observada después de la aplicación del ejercicio (la saturación mínima de oxígeno en el tejido después del ejercicio) y la saturación después del tejido observada después de la recuperación de ejercicio (la saturación máxima de oxígeno en el tejido después del ejercicio) y luego el tiempo de recuperación se definió para que fuera el tiempo requerido para llegar a un nivel de 1/2 StO2 después del término de la aplicación del ejercicio. La figura 1 muestra los ejemplos típicos del procedimiento de recuperación de la saturación de oxígeno en el tejido observado para las extremidades dañadas y el procedimiento de recuperación de la saturación de oxígeno en el tejido observada para las extremidades intactas. Además, en el cuadro 1 se muestra los resultados de la determinación observada del tiempo de recuperación para la extremidad derecha (extremidad dañada), la cual se sometió a un tratamiento de lesión por balón y luego se ligó, y no se trató la extremidad izquierda (extremidad intacta) del grupo cargado con alto colesterol así como los resultados de la determinación observada del tiempo de recuperación para la extremidad (extremidad dañada) del grupo alimentado con alimento normal, el cual se sometió al tratamiento de lesión por balón y luego se ligó.

CUADRO 1 Los datos listados en el cuadro 1 claramente indican que en el modelo anteriormente mencionado, los tiempos de recuperación de la saturación de oxígeno en el tejido en las extremidades dañadas observados para ambos grupos el alimentado con alimento de alto contenido en colesterol y el alimentado con alimento normal son muy largo distintamente a aquellos observados para las extremidades normales. Por lo tanto, se debe reconocer que la dinámica del oxígeno en los tejidos puede detectarse cuantitativamente y objetivamente incluso en este modelo a través del uso de este método de evaluación. Además, cuando se compara los tiempos de recuperación en las extremidades dañadas observados para los grupos alimentados con alimento alto en colesterol así como para el grupo alimentado con alimento normal entre sí, se encontró que el tiempo de recuperación observado para el grupo alimentado con alto nivel de colesterol se prolongó claramente. Más específicamente, debe considerarse que un trastorno circulatorio se ocasiona debido a la arteriosclerosis asociada con el alimento que contiene alto nivel de colesterol y el tiempo de recuperación se extiende correspondientemente en comparación con lo que se observa en el grupo alimentado con alimento normal. De acuerdo con esto, el modelo alimentado con alto nivel de colesterol debe considerarse como un modelo animal objetivo que refleja bien la claudicación intermitente clínica. Por lo tanto, este grupo alimentado con alto nivel de colesterol se utilizó en las siguientes evaluaciones de fármaco como un modelo animal para claudicación intermitente.

EJEMPLO 1 A los conejos blancos machos de Nueva Zelanda, se les dio RC4 que contenía 1 % de colesterol (disponible a partir ORIENTAL KOBO Co., Ltd.) por 4 semanas (100 g/día/animal), seguido por dividir estos animales en grupos de dos de tal manera que los niveles totales de colesterol en el plasma fueron idénticos entre sí y luego se sometieron estos dos grupos a tratamientos idénticos aquellos utilizados en el modelo anteriormente mencionado. A estos animales, se les administró oralmente, una vez al día, amida de ácido 1-formil-N-(2-(4-(5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-ilideno)-1-piperidinil)) etilisonipecótico representado por la fórmula (2) después de disolverla en agua en una cantidad de 3 mg/kg por el término que se extiende a partir del día siguiente a la operación hasta el día en el que se inició la medición por espectrometría casi infrarroja. Por otra parte, el agua destilada se administró oralmente al grupo control una vez al día. Después de 3 días a partir de la operación se determinó el tiempo de recuperación de la saturación de oxígeno en el tejido después del ejercicio usando un espectrofotómetro casi infrarrojo. Los resultados así obtenidos se resumen en el siguiente cuadro.

CUADRO 2 EJEMPLO COMPARATIVO 1 Los mismos procedimientos utilizados en el ejemplo 1 se repitieron excepto por el uso de 300 mg/kg de pentoxifilina en lugar del compuesto representado por la fórmula (2) para así llevar a cabo la determinación. Los resultados así obtenidos se listan en el siguiente cuadro 3.

CUADRO 3 EJEMPLO COMPARATIVO 2 Los mismos procedimientos utilizados en el ejemplo 2 se repitieron excepto por el uso de 100 mg/kg de cilostazol en lugar del compuesto representado por la fórmula (2) para así llevar a cabo la misma determinación llevada a cabo en el ejemplo2. Los resultados así obtenidos se listan en el siguiente cuadro 4.

CUADRO 4 EJEMPLO COMPARATIVO 3 Los mismos procedimientos utilizados en el ejemplo 2 se 10 repitieron excepto por el uso de 100 mg/kg de hidrocloruro de sarpogrelato (J. Med. Chem., 1990, 33:1818) en lugar del compuesto representado por la fórmula (2) para así llevar a cabo la determinación idéntica a la llevada a cabo en el ejemplo 2. Los resultados así obtenidos se listan en el siguiente cuadro 5. 15 CUADRO 5 20 Los datos mostrados en las tablas anteriormente mencionadas 2, 3, 4 y 5 indican que el fármaco de la presente invención puede significativamente reducir el tiempo de recuperación de la saturación de oxígeno en el tejido en una extremidad dañada del conejo alimentado con alimento de alto colesterol observado después de 3 días a partir de la herida y después del ejercicio lo cual puede mejorar la dinámica de oxígeno en los músculos de la extremidad inferior. Contrario a esto, la pentoxifilina utilizada como un agente terapéutico para tratar a un paciente que padece de claudicación intermitente no muestra ninguna reducción en el tiempo de recuperación incluso a una dosis de 300 mg/kg. Además, el cilostazol muestra un efecto terapéutico superior en comparación con pentoxifilina el cual puede reducir el tiempo de recuperación en comparación con el observado para pentoxifilina, pero no muestra ninguna reducción sustancial para el tiempo de recuperación a una dosis de 100 mg/kg. Además, el hidrocloruro de sarpogrelato, el cual puede ser un agente terapéutico útil para la claudicación intermitente, no muestra ninguna reducción en el tiempo de recuperación incluso a una dosis de 300 mg/kg. Además, no se observó ninguna necrosis isquémica a partir de las extremidades inferiores en todos los animales examinados. Estos resultados experimentales claramente indican que el modelo animal, el cual puede reflejar la claudicación intermitente clínica, el fármaco de la presente invención puede mejorar la dinámica de oxígeno de los músculos de la extremidad inferior después del ejercicio y posee un efecto para tratar a un paciente que padece de claudicación intermitente.

EJEMPLO DE REFERENCIA 2: Establecimiento deí modelo de claudicación intermitente en las ratas Usando un modelo mejorado de Corcico et al. (Corcico N. Cardiovasc. Drugs Ther., 1993, 7:241-251 ), A las ratas macho SD se les hizo correr sobre una banda de carrera para ratas (disponible a partir de NATSUME SEISAKUSHO) a una velocidad de 10 m/min, seguido por disminuir la velocidad de la carrera a 5 m/min cada 3 min para así determinar el tiempo (el tiempo máximo de corrida) requerido hasta que las ratas ya no pueden correr más y así evaluar la capacidad de corrida para cada animal. Al siguiente día, estas ratas se anestesiaron con pentobarbital y luego con 3.5 mg/ml de solución de laurato de sodio (disponible a partir de SIGMA Company; disuelto en una solución acuosa de glucosa al 0.5%) y se inyectó dentro de las arterias femorales derecha e izquierda a una dosis de 100 µl/pierna para inducir así claudicación intermitente artificial en los animales. Después de 1 , 3, 7, 14 y 21 días a partir de la inyección de la solución de laurato de sodio, se determinó el tiempo de corrida máximo de acuerdo con el método descrito anteriormente. Los resultados así obtenidos se resumen en el siguiente cuadro 6.

CUADRO 6 Como se observará a partir de los datos listados en el cuadro 6, el tiempo de corrida máximo o la distancia de caminata máxima observada después de la inyección de laurato se reduce distintamente en comparación con la capacidad de corrida observada antes de la inyección de laurato. Esta reducción en la capacidad de corrida se ocasiona debido a un trastorno circulatorio periférico inducido por la trombosis y similares debido a una lesión endotelial. Esto podría ser un reflejo más altamente objetivo de la claudicación intermitente clínica puesto que la imagen de tejido es muy similar a la tromboangiitis obliterans y la distancia máxima de caminata significativamente se reduce. En el establecimiento de este modelo, si 100 µl/pierna de una solución de ácido láurico 6 mg/ml se inyecta dentro de la arteria femoral, a las extremidades inferiores se les ocasionan necrosis y tejido muerto después de una semana a partir de la inyección y por lo tanto, se reconoce que es un modelo efectivo para la reproducción de claudicación intermitente. En esta conexión, el tiempo máximo de caminata o la distancia máxima de caminata observada después de un día a partir de la inyección de laurato se acortó y se mejoró con una extensión del tiempo, pero esta no se mejoró completamente incluso después de 21 días a partir de la inyección. Además, se observó poca necrosis isquémica de la extremidad inferior y se detectó la astenia de las extremidades, pero la astenia se mejoró gradualmente.

EJEMPLO 2 Los mismos procedimientos utilizados en el ejemplo de referencia 2 se repitieron usando ratas macho SD (15 animales) para establecer asi un modelo de claudicación intermitente en rata. En el primer día seguida a la inyección con ácido láurico, cada animal fue inspeccionado para el tiempo de corrida máximo y estos animales se dividieron en tres grupos de manera que sus capacidades para corrida de estos grupos fueron casi idénticos entre sí. Al primer grupo (grupo al que se le administró el fármaco), se le administró oralmente, una vez al día, 3 mg/kg de hidrocloruro del compuesto representado por la fórmula (2) disuelto en agua destilada durante el término que se extiende a partir del día que sigue a la inyección de ácido láurico hasta el día 21 , mientras que 60 mg/kg de pentoxifilina (disponible a partir de SIGMA Company) disuelta en agua destilada sé administró oralmente a un segundo grupo una vez al día como un ejemplo comparativo. Al tercer grupo (grupo control), se le administró oralmente agua destilada una vez al día. Después de 3, 7, 14 y 21 días a partir de la inyección de ácido láurico, el tiempo de corrida máximo para cada animal se determinó y así se evaluó la relación de recuperación relativa con el tiempo de caminata máximo observada después del día posterior a la inyección de ácido láurico (esto se definió como 100). Además, la presencia de cualquier lesión en las extremidades se confirmó simultáneamente. La presencia de cualquier lesión en la extremidad inferior se evaluó de acuerdo con el criterio de evaluación de 6 etapas a continuación: 0: normal y los 5 dedos pudieron abrirse ampliamente; 1 : extremidades que pudieron lucir hacia la parte superior, pero los dedos no pudieron abrirse; 2: las extremidades lucían hacia atrás; 3: no menos que 3 dedos estaban necrosados; 4: no menos que 3 uñas estaban necrosados; y 5: no menos que tres dedos se dejaron fuera. Los resultados así obtenidos se resumen en los siguientes cuadros 7 y 8.

CUADRO 7: Cambios de tiempo de caminata máxima después de la invección con ácido láurico con respecto al tiempo CUADRO 8: Cambio, con respecto al tiempo, en al evaluación de la lesión de la extremidad inferior Como se puede observar en el cuadro 7, el grupo, al cual se le administraron 3 mg/kg de hidrocloruro de los derivados de piperidina representados por la fórmula (2) como un fármaco de la presente invención, mostraron un incremento significativo en el tiempo de caminata máximo (el tiempo de caminata máximo se había reducido después de la inyección) después de 7 días a partir de la inyección con ácido láurico, en comparación con lo observado a partir del grupo control. Por otra parte, el grupo, al cual se le administró pentoxifilina, tuvo una tendencia para incrementar el tiempo de caminata máximo incluso una dosis de 60 mg/kg, pero la función de la misma no fue considerada como significativa. Además, así como para las lesiones de las extremidades inferiores, el grupo, al cual se le administró 3 mg/kg de hidrocloruro del derivado de piperídina representado por la fórmula (2) como un fármaco de la presente invención, mostró un efecto para prevenir el desarrollo de cualquier lesión en las extremidades inferiores en comparación con el grupo control. Por otra parte el grupo, al cual se le administró pentoxifilina, mostró dicho efecto de prevención del desarrollo de cualquier lesión en las extremidades inferiores, pero el efecto fue aún así insuficiente. Los resultados experimentales anteriormente mencionados claramente indican que el fármaco que comprende, como un componente efectivo es hidrocloruro del derivado de piperidina de conformidad con al presente invención permite la mejoría de cualquier del desarrollo de cualquier lesión en las extremidades inferiores y la mejoría del tiempo máximo de caminata o la distancia máxima de caminata y posee un efecto para tratar a un paciente que padece de claudicación intermitente. Además, la pentoxifilina, la cual ha sido usada clínicamente como un agente terapéutico para claudicación intermitente (aunque el efecto es insuficiente), tiene una tendencia para incrementar el tiempo máximo de caminata. Por otra parte, el fármaco de la presente invención muestra un efecto excelente de mejoría en comparación con la pentoxifilina y de' conformidad , los efectos clínicos mayores pueden esperarse por el uso del fármaco de la presente invención. El fármaco comprende el hidrocloruro del derivado de piperidina de conformidad con la presente invención el cual podría mostrar efectos terapéuticos y profilácticos para claudicación intermitente en, por ejemplo, claudicación intermitente y trastornos circulatorios periféricos tales como arteriosclerosis obliterans y tromboangiitis obliterans asociadas con el progreso de, por ejemplo, arteriosclerosis (acumulación de colesterol en el lumen, trombosis), al cual se considera como una causa de la claudicación intermitente.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un agente terapéutico para claudicación intermitente que comprende un derivado de piperidina representado por la fórmula general siguiente (1 ) o una sal de la misma como un componente efectivo: en donde n es un entero de 2 ó 3, Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y X representa un grupo formilo, un grupo acetilo o un átomo de hidrógeno.

2.- El agente terapéutico para la claudicación intermitente de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la fórmula general (1 ), n es 2.

3.- El agente terapéutico para la claudicación intermitente de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la fórmula general (1 ), Y es un átomo de hidrógeno. iJi ? a^^^i^^^^t^^i^^^?át?t^

4.- El agente terapéutico para la claudicación intermitente de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la fórmula general (1 ), X es un grupo formilo.

5.- El agente terapéutico para la claudicación intermitente de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la fórmula general (1 ), n es 2, Y es un átomo de hidrógeno y X es un grupo formilo.

6.- El agente terapéutico para la claudicación intermitente de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la claudicación intermitente se ocasiona debido a trastornos circulatorios periféricos.

7.- El agente terapéutico para la claudicación intermitente de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque los trastornos circulatorios periféricos se ocasionan debido a arteriosclerosis oclusiva.

8.- El uso de un derivado de piperidina representado por la fórmula general (1 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un fármaco para tratar la claudicación intermitente: en donde n es un entero de 2 ó 3," Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y X representa un grupo formilo, un grupo acetilo o un átomo de hidrógeno.

9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en 5 donde n en la fórmula general (1 ) es 2.

10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde Y en la fórmula general (1 ) es un átomo de hidrógeno.

11.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde X en la fórmula general (1 ) es un grupo formilo. +' 10

12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde, en la fórmula general (1 ) n es 2 Y es un átomo de hidrógeno y X es un grupo formilo.

13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde la claudicación intermitente se ocasiona debido a trastornos 15 circulatorios periféricos.

14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde los trastornos circulatorios periféricos se ocasionan debido a una arteriesclerosis oclusiva.