WO2000044370A1

WO2000044370A1 - Drugs, foods and oral compositions containing stilbene-type compounds

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Publication number: WO2000044370A1
Application number: PCT/JP2000/000454
Authority: WO
Inventors: Yukio Yamori; Katsumi Ikeda; Kenichi Mizutani; Yasuhiro Kawai
Original assignee: Sunstar Inc
Current assignee: Sunstar Inc
Priority date: 1999-01-29
Filing date: 2000-01-28
Publication date: 2000-08-03
Anticipated expiration: 2001-07-29
Also published as: DE60030845D1; EP1161944A1; EP1161944B1; EP1161944A4; US7163961B1; DE60030845T2

Description

スチルベン系化合物を含有する医薬、食品及び口腔用組成物技術分野

本発明は、スチルベン系化合物を含有する各種組成物、具体的には、骨重量の減少を伴う疾患や高血圧症または高血圧に起因する疾患の予防または治療に有用な組成物に関する。背景技術

骨組織は骨構成細胞と細胞間基質から構成されており、重量的には後者が主体を占めている。細胞間基質としては、膠原線維と無機成分が挙げられる。この骨組織においては、自身の形態変化や血中カルシウム濃度の恒常化を行なうため、常にリモデリングが生じている。通常成人でのリモデリングでは、骨吸収量と骨形成量が釣り合つているために、骨重量はほとんど変化しない。し力 ^し、骨吸収量に見合うだけの骨形成量が得られない状態になると、骨粗鬆症に代表される骨重量の減少を伴う骨疾患を発症する。骨リモデリングの状態を考慮した要因で分類すると、（1) 閉経早期の骨粗鬆症や甲状腺機能宂進症に代表される骨吸収機能の促進に伴う骨重量の減少；（2)老人性骨粗鬆症、糖尿病性骨粗鬆症に代表される骨吸収および骨形成機能の低下に伴う骨重量の低下；（3)骨吸収および骨形成機能は正常であるが、結果として骨吸収量が骨形成量を上回ることに伴う骨重量の低下（例えば、カルシゥムの摂取不足）：の 3つに分けることができる。

このように、骨粗鬆症は、加齢と共にその発症率は増大し、しかも、閉経後の女性に急増する。

現在、骨重量の減少を伴う骨疾患の治療または予防として用いられている代表的な方法としては、（1)カルシウム/マグネシウムの補給；（2)カルシトニンの投与；（3) 運動療法の採用（特に高齢者を対象）；（4)活性型ビタミン Dの投与（特に高齢者を対象）；（5)エストロゲン製剤の投与（特に閉経後の女性を対象）；（6)副甲状腺ホルモンの投与：などが挙げられ、通常は原因を考慮した上で、これらを組み合わせて実施される。しかし、この中で、ホルモン製剤は、予防としては用いることはできない上に、治療に用いた場合でも副作用が発生するリスクが高いため、使用に際しては医師の厳重な管理下で行なう必要がある。また、ホルモン治療を併用しない他の方法では、充分な効果が得られていない。従って、副作用のリスクを伴わない治療または予防法の開発が望まれており、多くの提案がなされている。代表的なものとしては、吸収率の高いミネラル素材やその組合わせに着眼した提案（特開昭 62-501843号、特開平 6-500552号）、ミネラルの吸収率を向上させる成分とミネラルを併用する事に着眼した提案（特開平 6-40922号、特開平 6-70726号）、骨構成細胞の機能を向上させる物質に着眼した提案（特公平 7-76235号、特開平 2-303457号）などが挙げられる。

しかしながら、上記提案をもってしても骨重量の減少を伴う骨疾患の予防や治療を十分に行なう事が出来ず、さらに効果の高い提案が望まれている。

また、歯を支持し、歯に加わる外力を吸収する機能を持っている部分を歯周組織と呼び、歯肉、歯根膜、歯槽骨、セメント質から構成される。歯肉組織の退化や、歯槽骨の吸収を伴う疾患は、最終的には歯を永久に失うことになり、日常生活に大きな支障を与えるだけでなく、消化不良からくる栄養障害など、全身の健康状態に深刻な影響をもたらすことが知られてきている。この歯周組織において重要な歯槽骨の吸収を防ぐために様々な治療がなされているが、歯肉組織の退化や、歯槽骨の吸収に対して、さらなる予防あるいは改善が望まれている。

一方、死亡率の高い三大疾病のうち、脳血管疾患、心疾患は、高血圧疾患と極めて高い関係があるとされている。高血圧症の約 8 0 %を占める本態性高血圧は、自律神経や力テコールァミンおよびアンジォテンシンを中心とした体液性因子が複雑に関りあっている。また、高血圧の罹患度には明らかに性差があり、女性に比し男性の罹患度が高いことが知られている。また、更年期中 5 0歳以降は、閉経にともない女性の罹患度が急増し、 6 0歳を越えると男性とほぼ同率になることが認められている。

高血圧症は、血圧降下剤（医薬品）の投与によっても完全に治癒できないのが現状である。近年、食品化学の進歩とともに、様々な食品由来の生理活性物質が明らかになりつつある。これら食品由来の血圧降下剤は安全性および経済性に優れていることから、高血圧および高血圧に起因する疾患の予防または治療のために長期間摂取するのに特に有用な素材であると考えられる。

一方、最近、スチルベン系化合物の 1種であるレスべラトロールが、培養骨芽細胞株を用いた実験において、骨芽細胞の増殖促進作用、アルカリフォスファターゼ活性促進作用及びプロリルヒドロキシラーゼ活性増加作用を有することが発見され 7こ (Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 253， No.3, pa ges 859 - 863， December 30， 1998) 。

しかしながら、この報告は、単に骨芽細胞を用いた in vitroの実験であって、レスベラトロールを含むスチルベン系化合物が、複雑な生体系における骨重量の減少を伴う疾患の治療又は予防に有効であることを明らかにしておらず、特に更年期乃至更年期以降の骨重量の減少を伴う疾患に有効であること、更には、高血圧症および高血圧に起因する疾患の治療又は予防に有用であることは全く知られていない。発明の開示

本発明は、骨重量の減少を伴う疾患や高血圧症または高血圧に起因する疾患の予防または治療作用を有する各種組成物（医薬、食品、又は口腔用組成物）を提供することを目的とする。

本発明者は、レスべラトロールを含む植物成分に含まれる生理活性物質について鋭意検討を重ねた。その結果、本発明者は、夕デ科植物ゃブドウ科植物、バイケィソゥなどに多く含有されるスチルベン系化合物が、骨重量の減少を伴う疾患、及び高血圧症及び高血圧に起因する疾患の予防または治療作用を有することを見出した。

さらに、骨重量の減少を伴う疾患の予防及び治療効果については、スチルベン系化合物とカルシウム、マグネシウム、ビタミン (：、ビタミン D及びビタミンからなる群から選ばれる少なくとも 1種を併用することにより特に優れた相乗効果が得られることを見出した。

本発明はかかる知見に基づき完成されたものである。

即ち、本発明は、以下の発明を提供するものである。

本発明は、まず、一般式 ( 1 )

[式中、 A及び Bは同一または異なって、ハロゲン原子、アミノ基、アミジノ基、ァニリノアミド基、メルカプト基、スルホン酸基、リン酸基、カルボキシ基、ヒドロキシ〜アルキル基、糖残基、 -OR¹ (R¹は、水素原子、 C^ Csアルキル基、ヒドロキシ ^ Csアルキル基または C₂〜C₅アルケニル基を示す。）又は一 OC OR ² (R²は、（^〜(：₅アルキル基、ヒドロキシ ^ Csアルキル基、 C₂〜C₅アルケニル基を示す。 ) を示す。

nおよび mは、同一または異なって、 0〜 5の整数を示し、 n個の Aと m個の B は、各々同一でも異なっていてもよい。 ]で表される化合物及びその多量体から選ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有する、骨重量の減少を伴う疾患の予防または治療用組成物を提供する。

具体的には、本発明は、該組成物が医薬組成物、又は食品組成物である上記記載の組成物を提供する。

また、本発明は、骨重量の減少を伴う疾患が、更年期乃至更年期以降の疾患である上記組成物を提供するものである。

より、具体的には、本発明は、骨重量の減少を伴う疾患が、骨粗鬆症である上記組成物、及び、歯槽骨の吸収（骨量の減少）を伴う疾患である上記組成物を提供するものである。

特に、本発明の疾患が、歯槽骨の吸収を伴う疾患である場合は、上記組成物は、口腔用組成物であってもよい。

具体的には、本発明は、一般式 (1) で表される化合物及びその多量体が、夕デ科植物、ブドウ科植物、バイケイソゥ、桑および落花生からなる群より選ばれる一種または二種以上の植物に由来する上記組成物を提供する。

また、本発明は、一般式（1) で表される化合物が、少なくとも 3位、 5位および 4' 位が、同一または異なって、水酸基、糖残基または—〇COR² [R²は前記と同じ。 ] により置換されている化合物である上記組成物を提供する。本発明は、更に、ビタミン C、ビタミン Dおよびビタミン Kおよびこれらの関連化合物、ならびにカルシウムおよびマグネシウムからなる群より選ばれる一種または二種以上を含有する上記記載の組成物も提供する。

更に、本発明は、上記一般式（1) で表される化合物及びその多量体から選ばれる少なくとも 1種を有効量摂取又は投与する、骨重量の減少を伴う疾患の予防又は治療方法も提供する。

次に、本発明は、一般式（1)

[式中、 A及び Bは同一または異なって、ハロゲン原子、アミノ基、アミジノ基、ァニリノアミド基、メルカプト基、スルホン酸基、リン酸基、カルボキシ基、ヒドロキシ〜アルキル基、糖残基、 -OR¹ (R¹は、水素原子、（^〜(：₅アルキル基、ヒドロキシ C^ Csアルキル基または C₂〜C₅アルケニル基を示す。）又は一〇COR² (R²は、 C^ Csアルキル基、ヒドロキシ ^ Csアルキル基、 C₂〜C₅アルケニル基を示す。）を示す。

nおよび mは、同一または異なって、 0〜 5の整数を示し、 n個の Aと m個の B は、各々同一でも異なっていてもよい。 ]で表される化合物及びその多量体から選ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有する、高血圧症および高血圧に起因する疾患の予防または治療用組成物を提供する。

また、本発明は、高血圧症および高血圧に起因する疾患が、更年期乃至更年期以降の疾患である上記記載の組成物を提供する。

また、本発明は、高血圧症および高血圧に起因する疾患が、高血圧症、又は動脈硬化、虚血性心疾患若しくは脳卒中である上記記載の組成物を提供するものである。本発明は、一般式（1) で表される化合物及びその多量体が、タデ科植物、ブドゥ科植物、バイケイソゥ、桑および落花生からなる群より選ばれる一種または二種以上の植物に由来する上記記載の組成物を提供する。

また、本発明は、一般式 ( 1 ) で表される化合物が、少なくとも 3位、 5位および 4 ' 位が、同一または異なって、水酸基、糖残基または— O C〇R ² [R ²は前記と同じ。 ] により置換されている化合物である上記組成物も提供する。

更に、本発明は、上記一般式（1 ) で表される化合物及びその多量体から選ばれる少なくとも 1種を有効量摂取又は投与する、高血圧症および高血圧に起因する疾患の予防又は治療方法を提供する。図面の簡単な説明

図 1は、レスベラトロールの更年期状態における血圧上昇抑制作用を示す。図 2は、レスべラトロールの血圧上昇抑制作用を示す。発明を実施するための最良の形態

一般式（1 ) で表される化合物及び Z又はその多量体（本発明においてはこれらを "スチルペン系化合物" ということがある。）の少なくとも 1種を含有する本発明組成物は、骨重量の減少を伴う疾患、例えば、骨粗鬆症や歯槽骨の吸収の予防または治療乃至改善に適用することができる。

また、上記スチルベン系化合物は、血圧を低下させる作用を有しているので、高血圧症及び高血圧に起因する疾患の予防または治療にも適用できる。さらには、一般式（1 )で表される化合物及びその多量体からなる群から選ばれる少なくとも 1 種を含有する組成物は、血圧を低下させることにより予防ないし治療の効果が期待できる疾患にも適用することができる。従って、例えば、血圧を低下させることによる動脈硬化の予防ないし治療用の医薬または食品組成物；血圧を低下させることによる虚血性心疾患の予防ないし治療用の医薬または食品組成物；血圧を低下させることによる脳卒中の予防ないし治療用の医薬または食品組成物などを提供することも可能である。

本発明の組成物は、更年期乃至更年期以降の上記疾患に適用することもできる。本発明において、「更年期」とは、女性の性成熟期から老年期への移行期を意味するものであり、具体的には閉経を中心とした前後数年（約 4 0歳〜約 5 5歳頃）を意味する。「更年期以降」とは、更年期以降の老年期と意味するものとする。したがって、本発明における「更年期乃至更年期以降」とは、性成熟期の終わりから老年期の範囲を意味し、具体的には、約 4 0歳前後以上を意味する。また、本発明においては、更年期前、閉経前であっても、卵巣摘出手術をした女性、卵巣機能障害を起こし、更年期状態になった場合も「更年期乃至更年期以降」に含まれるものとする。

本発明の一般式（1 ) における各基は、具体的には下記の通りである。

ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。

^ C gアルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n _プロピル基、イソプ口ピル基、 n—ブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基などの直鎖状または分岐状のアルキル基が挙げられる。

ヒドロキシ ^〜(^アルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、ヒドロキシ n—プロピル基、ヒドロキシイソプロピリレ基、ヒドロキシ n— ブチル基、ヒドロキシ n—ペンチル基などの直鎖状または分岐状のヒドロキシアルキル基が挙げられる。

C ₂〜C ₅アルケニル基としては、ビニル基、イソプロぺニル基、ァリル基、 2 ーブテニル基、 3—ブテニル基、 1ーメチルァリル基、 2 _ペンテニル基、 3 _ぺンテニル基などの直鎖状または分岐状のアルケニル基が挙げられる。

糖残基としては、ベント一ス、へキソースなどの単糖類およびその誘導体（例えば、デォキシ糖、アミノ糖、ゥロン酸、糖アルコールなど）；ニ糖類；三糖類などの糖の残基が挙げられる。本明細書において、「糖残基」とは、糖の還元末端のグリコシド炭素原子に結合した水酸基の水素原子がはずれた基である。

ペン! スとしては、 D-ァラビノース、レアラビノース、 D-キシロース、レキシ口一ス、 D-リボース、 D-リブロースなどが例示できる。

へキソースとしては、例えば D-ガラクトース、レガラク 1 ^一ス、 D-グルコース、 D-フルク ] ス、 D-マンノース、 D-夕ロース、レソルボース、 D-夕ガトースなどが挙げられる。

デォキシ糖としては、上記したような単糖類のデォキシ糖、例えば D-2-デォキシリポース、レラムノース、レフコースなどが挙げられる。

アミノ糖としては、上記したような単糖類のアミノ糖、例えば、 N-ァセチルダルコサミン、 N-ァセチルガラクトサミン、 N-ァセチルノイラミン酸などが挙げられる。ゥロン酸としては、例えば、グルクロン酸、マンヌロン酸、ガラクッロン酸、ィズ口ン酸などが挙げられる。

糖アルコールとしては、 D-グルシ 1 ル、 D-マンニ! ル、リビ! ル、ガラクチトールなどが挙げられる。

二糖類としては、上記したような単糖類を適当に組み合わせて得られる二糖類、例えば、スクロース、ラクト一ス、トレハロース、マル] ^一ス、セロビオース、キシロビオース、メリビオ一ス、ルチノース、ビシァノ一ス、トレハロサミン、コンド口シンなどが挙げられる。

三糖類としては、上記したような単糖類を適当に組み合わせて得られる三糖類、例えば、ラフイノース、マルトトリオ一ス、セロトリオース、マンニノトリオースなどが挙げられる。

一般式（1 ) において、 nと mは、 0から 5の整数を示すが、各々同一でも異なつていてもよい。また、 n個の Aと m個の Bは、各々同一でも異なっていてもよい。本発明組成物は、一般式（1 ) で表される化合物の二量体、三量体などの多量体、好ましくは二〜四量体を含有していてもよい。二量体としては、 α -ビニフェリン

( -Viniferin；レスべラト口一ル (Resveratrol)の二量体）；三量体としては、 ε -ビ二フェリン（ ε -Viniferin；レスべラトロール (Resveratrol)の三量体）；四量体としては、ホぺフエノール（Hopeaphenol；レスべラトロール (Resveratrol)の四量体）などが挙げられる。以下に、一般式（1 ) で表される化合物およびその多量体の中で、好ましい化合物群を示す。

(I) nおよび mが共に 0である化合物 [即ち、スチルベン（Stilbene) ] 。

(II) nおよび mが同一または異なって 0〜 5の整数であり、 n個の A及び m個の Bが全て水酸基であるスチルベン系化合物（ただし、 nおよび mは同時に 0ではない。）具体例としては、 4，4'-スチルベンジオール（4,4'-stilbenediol)、 3,5-スチルベンジォ —ル (3,5-stilbenediol)、レスベラトロール (Resveratrol) [即ち、 3，5，4'-スチルベントリオ —ル (3，5,4'-stilbenetriol)]などが挙げられる。

(III) nおよび mが同一または異なって 0〜 5の整数であり、 n個の A及び m個の Bのいずれか 1つが糖残基であるスチルベン系化合物（ただし、 nおよび mは同時に 0ではない。）

具体的には、ラボンチシン (Rhaponticin) [即ち、 4'-methoxy-3，3'，5-stilbenetriol-3-gluc oside] 、ポリダティン (Polydatin) [即ち、パイシ一ド (Piceid) 又は 3,5，4'-スチルベントリオール- 5-ダルコシド（3,5，4'-stilbenetriol-5-glucoside)]、 3，4',5-スチルベントリオ一ル -4'-ダルコシド（3,4',5-stilbenetriol- 4'-glucoside) 、 2，3，5，4'-スチルペンテトラオール- 2-ダルコシド（2,3，5,4'-stilbenetetraol-2-glucoside) などが挙げられる。

(IV) nおよび mが同一または異なって 0〜 5の整数であり、 n個の A及び m個の Bの中の 3つの置換基が 3位、 5位、 4 '位に結合しているスチルベン系化合物（ただし、 nと mの和は 3以上である。）

具体例としては、レスべラトロール、ラボンチシン、ポリダティン、 3，4',5-スチルベントリオール- 4'-ダルコシド、 2,3,5,4'-スチルペンテトラオール- 2-ダルコシドなどが挙げられる。

(V) nおよび mが同一または異なって 1〜 5であり、 n個の A及び m個の Bの中の 2つの置換基が 4位、 4 ' 位に結合しているスチルベン系化合物

具体例としては、スチルバミジン（Stilbamidine) [即ち、 4,4'-ジアミジノスチルベン（4,4'-diamidinostilbene) ] 、 4，4'-ジアミノスチルベン（4，4'-diaminostilbene) 、 4，4'-スチルベンジオール（4,4'-stilbenediol) などが挙げられる。

(VI) nおよび mが同一または異なって 0〜 5の整数であり、 n個の A及び m個の Bの中の少なくとも 1つがスルホン酸基又はカルポキシ基であるスチルベン系化合物（ただし、 nおよび mは同時に 0ではない。）

具体例としては、 4,4'-ジァミノ- 2-，2'-スチルベンジスルホン酸（4,4'-diamino-2，2'-s tilbenedisulfonic acid) 、 2-カルボキシ -3,4'-スチルベンジオール（2-carboxy-3,4'-stilb enediol) などが挙げられる。

(VII) nおよび mが同一または異なって 0〜 5であり、 n個の A及び m個の Bの中の少なくとも 1つがアルコキシ基であるスチルベン系化合物（ただし、 nおよび m は同時に 0ではない。）

具体例としては、 4-メトキシスチルベン (4-methoxystilbene)、 2，5'-ジメトキシ -4，4'- スチルベンジオール (2，5'-dimethoxy-4，4'-stilbenediol)などが挙げられる。

(VIII) n個の A及び m個の Bがすべて—〇R ¹であるスチルベン系化合物（ただし、 nおよび mは同時に 0ではない。）。

(IX) 上記 (ι)〜(νπΐ)の化合物の二量体又は三量体

具体例としては、レスべラトロールの二量体である α -ビニフェリンが挙げられる。

上記した化合物群の中でも、（Π)、（III)及び (IV)のスチルベン系化合物が好ましぐこれらに含まれる化合物の中でも、さらに 3位、 5位及び 4，位が、同一または異なって水酸基、 _〇C O R ²または糖残基によって置換されているスチルベン系化合物が好ましく、特にレスべラトロール、ポリダティンが好ましい。また、多量体としては、 ε -ビニフェリン及びひ-ビニフェリンが好ましい。

また、本発明組成物が食品組成物である場合は、スチルベン系化合物としては一般式 (ΎΙΠ)で表される化合物が好ましい。本発明のスチルベン系化合物は、公知の方法に従って合成することができ、例えば、該当するフォスフォニゥム塩と該当するアルデヒドのゥイツティッヒ反応によつて合成することができる（E. Reimann "Tetrahedron Letters" 47， 4051(1970)参照）。また、本発明のスチルベン系化合物は、該化合物を含有する植物を乾燥、抽出、精製などの処理をすることによって得ることもでき、本発明においては得られた乾燥物、抽出物などを一般式 ( 1 )で表される化合物又はその多量体として用いてもよい。本発明において、これら乾燥物、抽出物などを用いる場合を "植物由来"であるという。

かかる植物としては、例えば、乾燥物中に本発明のスチルベン系化合物を約 0.00 01重量％以上含有するような植物を用いることができ、このような植物としては、夕デ科植物、ブドウ科植物、バイケイソゥ、桑、落花生などが挙げられる。

本発明において用いる夕デ科植物としては、本発明のスチルベン系化合物を含有するものであれば特に限定されるものではないが、アイ (Polygonum tinctorinm) 、 1 ゾノトフノォ (Polygonum istOlta; 、ソノヾ (Fagopyrum esciil ntiim) 、ダイォゥ (Rheum spp.) 、ッリレドクタ (Polygonum multiflorumノ、つ夕リ (Polygonu m cuspidatum) などが挙げられる。これらの中でも、特にダイォゥ (Rheum spp.) 、ッリレ卜クタ (Polygonum multiflorum) 、イタ卜リ (Polygonum cuspidatum) 力、スチルベン系化合物を多く含有するため好ましい。特に、ツルドクダミ (Polygonu m multiflorum) およびイタドリ (Polygonum cuspidatum) は、スチルベン系化合物を多く含有するので、さらに好ましい。

使用する該植物の部位も特に限定されるものではないが、根茎または根が好ましい。

本発明に用いられるブドウ科植物（Vitaceae) の種類は、本発明のスチルベン系化合物を含有するものであれば特に限定されるものではない。

ブドウ科植物の代表的な品種としては、ビスティス種（Vitis spp.)が挙げられる。このような品種として、具体的には、欧，中東品種のビスティスビニフェラ種 vinifra^ 北米品種のビスティスラブルスカ種 (V.labrusca) 。ビスティスカリフオルニァ種 (V.California) に代表される 1 5品種、北米ミユカディン種のビスティスムソニヤーナ種 (V.Munsoniana) に代表される 2品種、アジア品種のビスティスァミュレンシス種 (V.Am誦 sis) に代表される 3品種、日本で開発された各種品種などが挙げられる。これらのなかでも、ビスティスビニフェラ種 (V.vinifra)、ビスティスラブルスカ種 (V.labrusca) および日本で開発された品種が好ましい。ビスティスビニフェラ種 (V.vinifra)としては、具体的には、イーレン（Airen) 、ァリゴテ（Aligote) 、リースリング（Riesling) 、ソ一ヴィニオンブラン（Sauvign on blanc) 、トレツビアーノ（Trebbiano) 、シャリレドネ（Chardonnay) 、シユナンブラン（Chenin blanc) 、セミヨン（Semillon) 、ミュス力（Muscat) 、カベルネソ —ビニオン（Cabernet Sauvignon) 、カリニヤン（Carignan) 、サンソ一（Cinsaut) 、グルナッシュノワール（Grenache Noir) 、メルロ（Merlot) 、マタロ（Mataro) 、ピノノワール（Pinot Noir) 、サンジョヴェ一ゼ (Sangiovese) 、シラー（Syrah) 、ガメイ（Gamay) 、グルナッシュ（Grenache) 、ネツビォ一口（Nebbiolo) 、テンプラニーリヨ（Tempranillo) 、ゲヴェルツトラミネル（Gewurtraminer) 、ツバィゲル卜レーべ（Zweigltrebe) 、ミュラ一卜ウルガウ（Muller-Thurgau) 、グロ口一（G rolleau) 、カベルネフラン（Cabernet Franc) 、プチべルド（Petit Verdot) などが挙げられる。

ビスティスラブルスカ種（V.labrusca) としては、ジンファンデル（Zinfandel) などが挙げられる。

日本で開発された品種としては、甲州、マスカットベリ一 A、ブラッククイーンなどが挙げられる。

これらの中でも、特にビスティスビニフェラ種 (V.vinifra)のカベルネソ一ビニォン（Cabernet Sauvignon) 、カリニヤン（Carignan) 、メルロ（Merlot) 、ピノノヮ —ル（Pinot Noir) 、サンジョヴェ一ゼ（Sangiovese) 、シラー（Syrah) 、ガメイ (Gamay) 、グルナッシュ（Grenache) 、ネツビォ一口（Nebbiolo) ；ビスティスラブルスカ種（V.labrusca) ；マスカットベリー A、ブラッククイーンがスチルベン系化合物を多く含有するので好ましい。

該植物の使用する部位は、特に限定されるものではないが、葉または果実（果皮、種子を含む）が好ましい。また、果実を使用する場合は、未熟なものの方がより多くのスチルベン系化合物を含有するため好ましい。

バイケィソゥ (Veratrum album) (ユリ科）を用いる場合は、使用する部位は特に限定されるものではないが、根茎が好ましい。

桑を用いる場合も、使用する部位は特に限定されるものではないが、 "桑の実" が好ましい。

本発明に用いられる落花生 (T^gnminosae Arachis) は、別名、ナンキンマメゃピ一ナッツと呼ばれる豆科の植物である。使用する部位は、特に限定されるものではないが、 "豆" またはそれを覆う "殻"が好ましい。

本発明においては、上記したようなスチルベン系化合物を含有する植物を、天然乾燥，熱風乾燥，凍結乾燥させたり、醱酵させたりしたものを、一般式（1 ) で表されるスチルベン化合物又はその多量体として、そのまま用いてもよい。また、常法に従って、濃縮、抽出、粉末化などの処理を行って得られたものを用いてもよい。抽出は、有機溶媒（水を含む）を用いた抽出法、臨界抽出法などの一般的な抽出方法により行うことができる。このような方法としては、例えば、特開昭 61-171427 号公報に記載されたような方法が挙げられる。

本発明組成物におけるスチルベン系化合物の配合量は、本発明所期の効果が得られるものであれば特に限定されるものではなぐ組成物の形態などに応じて適宜設定できるものであるが、 0.0001〜5重量％、さらに 0.001〜1重量％、特に 0.005〜1重量％が好ましい。これら範囲は、溶解性、嗜好性などの点から好ましい。

骨重量の減少に伴う疾患の予防又は治療のための、本発明組成物においては、力ルシゥムおよびマグネシウム；ビタミン C、ビタミン Dおよびビタミン K並びにこれらの関連化合物からなる群より選ばれる一種または二種以上を含有することにより、さらに高い効果が得られる。

本明細書において、ビタミン C、ビタミン Dおよびビタミン Kの関連化合物とは、これらの前駆体、誘導体などであって、体内においてこれらと同様の作用を奏する化合物が含まれる。

カルシウムとして、乳酸カルシウム、クェン酸カルシウム、ダルコン酸カルシゥムなどの有機カルシウム；炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどの無機カルシゥムなどを本発明組成物中に含有することができる。

また、本発明組成物においては、牛乳、動物骨などの動物性素材より得られる力ルシゥム；牡蠣殻、ゥニ殻、サンゴなどの海産物素材より得られるカルシウム；ド口マイト鉱石などの石灰成分から得られるカルシウムを用いるのが好ましい。

本発明組成物におけるカルシウムの配合量は、 1日あたりの投与または摂取量が 100〜： !OOOmgとなるような量が好ましく、更には 400〜600mgとなるような量力 S好ましい。上記範囲は、長期間投与または摂取した場合でも、カルシウムの摂取過剰による循環器系疾患を罹患するおそれがないので好ましい。

マグネシウムは、乳酸マグネシウム、クェン酸マグネシウム、ダルコン酸マグネシゥムなどの有機マグネシウム；炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウムなどの無機マグネシウムとして含有することができる。

本発明組成物においては、乳酸マグネシウム，ダルコン酸マグネシウム，硫酸マグネシゥム，塩化マグネシウム、苦汁，サンゴ，ドロマイト鉱石などから得られるマグネシウムを用いるのが好ましく、乳酸マグネシウム，ダルコン酸マグネシウム、サンゴ，ドロマイト鉱石などから得られるマグネシウムを用いるのがより好ましい。

マグネシウムの配合量は、本発明所期の効果が得られる限り特に限定されず適宜設定することができるが、通常、一日あたりの投与量が 50〜2000mgとなるような量が好ましく、 250〜500mgとなるような量がより好ましい。

本発明組成物においては、マグネシウムをカルシウムと併用することが好ましい。これらを併用する場合の配合比率としては、各々の元素の重量換算で、カルシウム Zマグネシウム = 1 / 2〜2 / 1が好ましく、 1 Z 1〜2 Z 1がより好ましい。ビタミン Cおよびその関連化合物としては、ァスコルビン酸、モノデヒドロアスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、エリソルビン酸、 D-エリスロアスコルビン酸、およびそれらの塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）、ァスコルビン酸- 2-リン酸エステル、ァスコルビン酸- 2-ダルコシドなどのビタミン C誘導体が挙げられる。

ビ夕ミン Cおよびその関連化合物の配合量は、本発明所期の効果が得られる限り特に限定されず適宜設定することができるが、一日あたりの投与量が 50〜： !OOOmg となるような量が好ましく、 500〜1000mgとなるような量が特に好ましい。ビタミン Cを過剰に摂取すると下痢を引き起こすおそれがあるが、上記の範囲内であればそのようなおそれがないので好ましい。

ビタミン Dおよびその関連化合物としては、ビタミン Dのエルゴステロ一ル、 7- デヒドロコレステロール、 22-ジヒドロエルゴステロール、 7-デヒドロシトステロ —ル、 7-デヒドロスチグマステロール、 7-デヒドロカンペステロール、ェルゴカルシフエロール、コレカルシフエロール、ビタミン D ₄、ビタミン D ₅、ビタミン D ₆、ビタミン D ₇およびその誘導体などが挙げられる。これらの中でも、ェルゴカルシフエロール、コレカルシフエロールおよびその誘導体が好ましい。

ビ夕ミン Dおよびその関連化合物の配合量は、本発明所期の効果が得られるものであれば特に限定されず適宜設定することができるが、一日あたりの投与量が 50 〜800国際単位（IU)となるような量が好ましく、更には 100〜400 IUとなるような量が好ましい。ビタミン Dを長期間にわたり過剰に摂取するとビ夕ミン Dの摂取過剰症を罹患するおそれがあるが、上記した範囲内であれば、そのようなおそれがないので好ましい。ビタミン Kおよびその関連化合物としては、フイロキノン；メナキノン； 2-メチル -1、 4-ナフトキノンなどの 2-メチルナフトキノン誘導体などが挙げられる。これらのなかでも、特にフイロキノンおよびメナキノンが好ましい。

ビ夕ミン Κおよびその関連化合物の配合量は、本発明所期の効果が得られるものであれば特に限定されず適宜設定することができるが、一日あたりの投与量が 0.04 〜30mgとなるような量が好ましく、更には 0.08〜： Imgとなるような量が好ましい。特に、本発明の組成物が、歯槽骨の吸収を伴う疾患の治療又は予防を目的とする医薬組成物の場合には、必要に応じて骨代謝治療薬から選ばれる 1種又は 2種以上を組み合わせて併用することにより効果を更に高めることができる。骨代謝治療薬の例としては、レチノール、レチノイン酸などのビタミン A類化合物；コレカルシフエロール、エルゴステロール、 7-デヒドロコレステロール、 22-ジヒドロエルゴステロール、 7-デヒドロシトステロール、 7-デヒドロスチグマステロール、 7-デヒドロカンペステロール、ェルゴカルシフエロール、コレカルシフエロール、ビ夕ミン D ₄、ビタミン D ₅、ビタミン D ₆、ビタミン D ₇などのビタミン D類化合物；フイロキノン、メナキノン、メナジオンなどのビタミン K類化合物；プロスタグランジンプロスタグランジン E ₂等のプロスタグランジン類化合物；カルシトニン；副甲状腺ホルモン、副腎皮質ホルモンやホルモン様作用を有するホルモン類化合物；ソマトメジン、上皮成長因子、神経成長因子、軟骨由来因子、ォステオネクチン、ォステオカルシンなどの成長因子類；サイト力イン；リンホカイン類；ジホスホネート類化合物が挙げられる。これらの配合量は、組成物中、 0.00001〜0.1重量％、好ましくは、 0.0001〜0.01重量％程度である。

本発明組成物を医薬品として使用する場合には、予防または治療目的に応じて、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤（液剤、懸濁剤）、軟膏剤、クリ —ム剤、ジエル剤、貼布剤などの各種の形態に、常法に従って調製することができる。また、本発明組成物を歯槽骨の吸収を伴う疾患を治療または予防するための医薬品として使用する場合には、常法に従って注射薬、経皮吸収薬、経口薬や口腔粘膜吸収薬や歯周ボケッ卜への注入製剤などに利用できる。

本発明組成物における一般式（1 ) の化合物又はその多量体（スチルペン系化合物）の好ましい配合量は上述の通りであるが、製剤中注射薬の場合には 0.0001重量％以上、経皮吸収薬の場合には 0.05重量％以上、経口薬の場合には 0.005重量％以上とすることがより好ましい。また、歯槽骨の吸収を伴う疾患を治療または予防するための医薬品における口腔粘膜吸収薬の場合には 0.005重量％以上がより好ましレ^

投与方法は特に制限がなく、各種形態に応じた方法により行うことができる。例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤などは経口投与することができ、注射剤は静脈内に、或いは筋肉内、皮内、皮下または腹腔内に投与することができ、軟膏剤、クリーム剤、ジエル剤、貼布剤などは経皮吸収させることができる。これら投与方法の中でも、本発明組成物の投与方法としては、経皮または経口投与が好ましい。また、歯槽骨の吸収を伴う疾患を治療または予防するための医薬品として投与する場合には、口腔粘膜から吸収させる方法あるいは歯周組織へ注射する方法が好ましい。

本発明の組成物を歯槽骨の吸収を伴う疾患を治療または予防するための口腔用組成物として使用する場合には、液状、ペースト状、軟膏、粉体などの製剤に配合することができる。これらを、歯磨、液体歯磨、マウスゥォッシュ、マウススプレィ、口腔用塗布剤などの形態で利用できる。口腔用塗布剤は、フロス、綿棒などの材料又はアプリケ一夕一を用いて口腔内に塗布することができる。この場合においてもスチルベン系化合物の好ましい配合量は上記のとおりであるが、口腔用組成物の場合には、その含有量は 0.005重量％以上であることが好ましい。

本発明組成物を食品として摂取する場合には、例えば、塊状、液状、シロップ状、粉末状、ゼリー状などの各種形態に、常法に従って調製することができる。かかる形態としては、具体的には、清涼飲料水、ジュース、茶類などの飲料 (ドリンク剤）；粉末ジュース，粉末スープなどの粉末飲料；クッキ一、ビスケット、シリアル、チユアブルタブレット、チューインガム、キャンディ一、グミ、ウエハース、煎餅などの菓子類；ドレッシング、ソース、粉末調味料などの調味料；パン、麵類、餅などの主食製品；練り製品；病者用食品、特定保健用食品、栄養補助食品などの機能性食品などが挙げられる。歯槽骨の吸収を伴う疾患を予防するための食品組成物として摂取する場合には、キャンディーゃチュ rングガム、グミ、チユアブルタブレットが口腔内に長く滞留させて摂取できるので好ましい。また、本発明食品組成物は、任意の食品を調製するために使用することができる食品素材（例えば食品添加物）として用いることもできる。本発明食品を食品素材として用いる場合は、既に調製された食品、例えば、市販の飲料などに添加してもよい。食品組成物中、スチルベン系化合物の好ましい配合量は、上述の通りであるが、好ましくは、 0.0005重量％以上である。

本発明且成物には、本発明の効果を損なわない範囲であれば、必要に応じて通常医薬品や食品、口腔製剤に用いられる成分、例えば、他の薬効成分、栄養素、動植物成分、賦形剤、増量剤、甘味剤、香味剤、着色剤、防腐剤、乳化剤、可溶化剤、ハイドロトロ一プ剤などを配合することができる。

本発明組成物は、一般式（1 ) の化合物又はその多量体及び、その形態に応じて種々の公知の成分を配合して調製することができ、医薬組成物、食品組成物、口腔用組成物としての各種形態乃至剤型とすることができる。

また、食品として摂取する場合は、スチルベン系化合物の特有の収斂味を抑制させるために、蛋白質と共に摂取することが好ましぐ特に牛乳や乳製品に混合したり、乳性蛋白質を添加することが好ましい。

本発明組成物の投与量または摂取量については、その形態、患者または摂取者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜設定される。

具体的には、予防のために日常の食生活において長期間にわたり摂取する場合は、本発明のスチルベン系化合物の量が、 1日成人 1人当たり、 0.1〜500mg程度、好ましくは 0.5〜100mg程度、より好ましくは l〜50mg程度となるような量とするのがよい。

また、症状の緩和や治療を目的として積極的に投与または摂取する場合であって、経口投与または摂取するときは、通常、スチルベン系化合物を 1日成人 1人あたり l〜500mg程度、好ましくは、 10〜500mg程度、更に好ましくは 10〜； !OOmg程度である。静脈注射など直接体内に投与する場合には、 1日成人 1人あたり 0.01〜50mg 程度が好ましい。

本発明組成物は、 1日に 1回または数回に分けて投与または摂取することができる。本発明の各種組成物は、ヒトまたは動物に投与、摂取できる。特に、本発明の組成物を骨重量の減少を予防乃至治療する目的で使用する場合には、更年期乃至更年期以降の女性に使用すると効果的である。産業上の利用の可能性

一般式（1 ) で表されるスチルベン系化合物及びその多量体は、骨重量の減少を抑制する作用及び血圧を低下させる作用などを有しているので、該化合物及びその多量体を含有する本発明医薬、食品又は口腔用組成物は、骨重量の減少を伴う疾患、高血圧症及び高血圧に起因する疾患の予防または治療に有用である。

本発明組成物は、骨重量の減少を予防乃至治療する目的で使用する場合には、例えば、 3 0才代以上の女性に適用することができる。

また、上記したような効果を有する本発明食品組成物は、病者用食品、特定保健用食品、栄養補助食品などの機能性食品としても摂取することができる。

本発明組成物が、さらに、カルシウム、マグネシウム、ビタミン C、ビタミン D およびビタミン Kからなる群より選ばれる一種または二種以上を含有する場合は、特に骨重量の減少を伴う疾患の治療または予防に用いると、より高い効果が得られる。実施例

以下、実施例および実験例に基づいて本発明をより詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。なお、配合量の数値は、特に記載しない限りは「重量％」又は「重量部」を意味する。

以下の実施例で使用したレスべラトロールは、シグマ社製の商品名 trans-resverat ol (Resveratrolを 98重量％以上含有）を使用した。実験例 1 ：骨重量の減少を伴う疾患の予防作用

更年期状態にしたラットを用いて、本願発明の組成物の骨重量の減少予防効果を調べた。

即ち、まず、 1 8週齢の雌性高血圧自然発症脳卒中易発症ラット（SHRSP/izm) から卵巣を摘出する手術し、該ラットを更年期状態にした。そして、レスべラト口 —ルを投与するレスべラトロール群及びコントロール群に分けた。また、比較のために、上記ラットに疑似手術、即ち、開腹はするが卵巣を摘出していない疑似手術群（シャム (Sham)群）を作成した。

餌は自由摂取とし、コントロール群及びシャム群には粉末配合飼料 SP (船橋農場社製）を供し、レスべラトロール群には、該飼料にレスべラトロールを添加したものを供した。なお、レスべラトロールの添加量は、投与量が 2 O m g/k g/d a y 程度となるように適宜調整した。各群 5匹とし、 8週間飼育した。飼育後、屠殺解剖し、各群の左大腿骨を摘出し、その骨密度を測定するとともに、 E Z—テスト（E Z-test、島津製作所製）を用いて破断加重及び破断エネルギー値を測定して、骨強度を評価した。結果を表 1に示す。表 1

表には、平均値と標準偏差を示した。（n=5)

* コントロール群と比べて有意差あり（p<0.05) 表 1に示された結果から、レスべラトロール群は、コントロール群と比較して、骨密度、骨の破断加重及び骨の破断エネルギーのいずれの値も増加していることが確認された。即ち、レスべラトロールの摂取により更年期に伴う骨重量の減少を伴う疾患を予防していることが確認された。実験例 2 ：高血圧、心肥大および脳卒中予防作用

更年期状態にしたラットを用いて、本願発明の組成物の血圧上昇、心肥大及び脳卒中の予防効果を調べた。

即ち、まず、 1 8週齢の雌性高血圧自然発症脳卒中易発症ラット（SHRSP/izm) 力、ら卵巣を摘出する手術し、該ラットを更年期状態にした。そして、レスべラト口ール群及びコントロール群に分けた。また、比較のために、上記ラットに疑似手術、即ち、開腹はするが卵巣を摘出していない疑似手術群（シャム (Sham)群）を作成した。

餌は自由摂取とし、コントロール群及びシャム群には粉末配合飼料 SP (船橋農場社製）を供し、レスべラトロール群には該飼料にレスべラトロールを 1.5 g/kg添加したものを供した。各群を 5匹とし、 8週間飼育した。血圧の測定は 1週間毎に無麻酔下でラット尾動脈圧測定装置により行なった。また、飼育後、屠殺解剖し体重あたりの心重量および脳重量の測定を行うとともに脳組織における脳梗塞および脳出血の有無を確認した。結果を図 1および表 2に示す。表 2

表には、平均値と標準偏差を示した。（n=5) レスベラトロール群は、コントロール群と比較して有意な血圧上昇抑制作用が認められ、その血圧値はシャム群と同程度であった。またレスべラトロール群は、心重量および脳重量がコントロール群と比較して有意に低かった。さらには、コント口一ル群では脳梗塞が 5例中 4例で認められたのに対してレスべラト口ール群では観察されなかった。以上のことから、レスべラトロールには、血圧を低下させ、心肥大を抑制し、さらには脳卒中の発症を抑制する作用があることが確認された。実験例 3 ：高血圧および心肥大予防作用

雄のラットを用いて、本願発明組成物の血圧上昇及び心肥大の予防効果を調べた。即ち、まず、 5〜 6週齢の雄性高血圧自然発症脳卒中易発症ラット（SHRSP/iz 2

m) をレスべラトロール群及びコントロール群に分けた。餌は自由摂取とし、粉末配合飼料 SP (船橋農場社製）を供した。レスべラト口一ル群には、レスべラト口一ルを、 5 mg/kg/—日の割合で投与した。投与方法は、臨床適用経路の経口とした。投与回数は一日一回とし、テフロン製胃ゾンデを用いて強制経口投与した。投与量は体重 100gあたり lmlとなるよう日本薬局方注射用水をもちいて適宜調製し、個体別に測定した体重に基づき算出した。コントロール群には、日本薬局方注射用水のみを同様な量投与した。各群を 5匹とし、 8週間飼育した。血圧の測定は 2週間毎に無麻酔下でラット尾動脈圧測定装置により行なった。また、飼育後、屠殺解剖し体重あたりの心重量を測定した。結果を図 2および表 3に示す。表 3

表には、平均値と標準偏差を示した。（n=5) レスベラトロ一ル群は、コントロ一ル群と比較して有意な血圧上昇抑制作用が認められ、また心重量も低かった。よって、レスべラトロールには、血圧を低下させ、心肥大を抑制させる作用があることが確認された。実施例 1 ：糖衣錠

下記の処方により各成分を混合して、常法に従って糖衣錠剤を調製した成分名配合量

ドロマイト（カルシウム含量 20%、マゲネシゥム含量 10%) 5 9 . 6 5

粉末還元麦芽糖水飴 2 0

乳糖 1 5

蔗糖脂肪酸エステル 4 亜鉛含有酵母（亜鉛含量 2600 ppm)

結晶コレカルシフエロール 0 . 2 5

レスべラトロール 0 .

1 0 0

得られた糖衣錠剤は、例えば、骨粗鬆症の症状の改善、高血圧症の予防を目的として投与または摂取することができる。実施例 2 ：経皮吸収貼布剤

下記の処方により各成分を混合して、常法に従って経皮吸収貼布剤を調製した。成分名配合量（重量部）

ポリビニルアルコール 1 5

エチルアルコール 1 0

カルボキシメチルセル口一スナトリゥム 5

プロピレングリコール 3

香料 0 . 5

レスベラトロール 0 . 1

精製水 —残部

1 0 0

得られた貼布剤は、例えば、骨代謝改善を目的として使用することができる実施例 3 ：タブレツト

下記の処方により各成分を混合して、常法に従ってタブレツトを調製した。成分名 ―配合量（重量部）

パラチノース 5 2 . 1 4 5

コラーゲン蛋白加水分解物 3 0

(Gelita sol Dl， DGF Stoess AG製）

炭酸； 1 0

炭酸' 5

蔗糖脂肪酸エステル 2 (リヨ一ト SE S-370F，三菱化学フーズ (株)製）

香料 0 . 5

結晶コレカルシフエ口一ル 0 . 3

アスパルテーム 0 . 0 5

レスベラ卜ロール 0 . 0 0 5

1 0 0

得られたタブレツトは、骨粗鬆症または高血圧の予防また治療を目的として、投与または摂取させることができる。実施例 4 ：飲料

下記の製造方法により各成分を混合して、飲料を調製した。

即ち、 2 5 %脱脂粉乳溶液に乳酸菌 (Streptococcus lactis) をプレ培養したス夕 —ターを 1重量％の割合で接種し、 p H約 4になるまで培養してヨーグルトを得た後、これを均質化した。次いで、砂糖 6.5部、オレンジ果汁 10部、ぺクチン 30部を水 60部に溶解し調製した甘味添加剤を、均質化したヨーグルトに重量比で 4： 5の割合となるような量を加え、混合した。更に、ダルコン酸カルシウムとダルコン酸マグネシウムを重量比で 2： 1に混合した混合物 10部を水に溶解したものを、添加後の最終混合物全量に基づいて 2 0重量％となるような量加えて混合した。最後に、ブドウ葉抽出液（レスべラトロール含量 0 . 0 5 %) を添加後の最終混合物全量に基づいて 1 0重量％添加して標記の飲料を得た。

得られた飲料は、例えば、骨粗鬆症の予防または治療の目的又は歯槽骨の吸収を伴う疾患の予防の目的で、投与または摂取することができ、特に更年期以降の老齢者に投与または摂取させることが好ましい。実施例 5 ：口腔内骨代謝改善貼布剤

下記の処方により各成分を混合して、常法に従って口腔内骨代謝改善貼布剤を調製した。

成分名配合量

グリセリン 7 6 . 9 トリァセチン 7. 0

ヒドロキシェチルセルロース 4. 0

アクリル酸工チルとメタクリル酸メチル及び

メタクリル酸塩化トリメチルアンモニゥムェチルの共重合体 2. 0

レスベラトロール 0. 1

100. 0 実施例 6 ：歯槽骨の吸収を伴う疾患の予防食品

下記の処方により各成分を混合して、常法に従って、歯槽骨の吸収を伴う疾患の予防用の夕ブレットを調製した。

成分名配合量（重量部）

コラーゲン蛋白加水分解物 30. 0

(Gelita sol D2, DGF Stoess AG製）

炭酸カルシウム 0 0

炭酸マグネシウム 5 0

蔗糖脂肪酸エステル 2 0

(リヨート SE S-370F, 三菱化学フ一ズ (株)製）

香料 0. 5

結晶コレカルシフエロール 0. 3

アスパルテーム 0. 05

レスべラトロール 0. 005

パラチノース残部

00. 0 実施例 7 ：歯磨剤

下記の処方により各成分混合して、常法に従って歯磨剤を調製した

成分名配合量

ピロリン酸カルシウム 42. 0

グリセリン 20. 0 ブドウ果皮抽出液 10. 0

(レスべラトロール 0.005重量％含有）

蔗糖脂肪酸エステル 2. 0

(リヨ一ト SE S-370F,三菱化学フーズ (株)製）

ラウリル硫酸ナトリウム 1. 5

カラギーナン 1. 0

香料 1. 0

ラウロイルサルコシン酸ナトリウム 0. 5

ステビア抽出液 0. 1

(レバウディォ A9-50GR，守田化学 (株)製）

精製水

00. 0 実施例 8 ：マウスゥォッシュ

下記の処方により各成分を混合して常法に従つてマウスゥォッシュを調製した < 成分名配合量（重量部）

エチルアルコール 40 0

グリセリン 15 0

ブドウジュース搾汁粕抽出液 10 0

(レスべラトロール 0.001重量％含有）

蔗糖脂肪酸エステル 2. 0

(リヨート SE S-370F，三菱化学フ一ズ (株)製）

ポリオキシエチレン（60) 硬化ヒマシ油 1. 0

香料 0. 5

ステビア抽出液 0. 01

(レバウディォ A9-50GR,守田化学 ί株)製）

0 . 005

精製水残部 ―

100. 0

Claims

[式中、 A及び Bは同一または異なって、ハロゲン原子、アミノ基、アミジノ基、ァニリノアミド基、メルカプト基、スルホン酸基、リン酸基、カルポキシ基、ヒドロキシ ^ Csアルキル基、糖残基、 -OR¹ (R¹は、水素原子、 Ci Csアルキル基、ヒドロキシ C^ Csアルキル基または C₂〜C₅アルケニル基を示す。）又は—OCOR² (R²は、 ^ Cgアルキル基、ヒドロキシ (^〜（：₅アルキル基、 C₂〜C₅アルケニル基を示す。）を示す。

nおよび mは、同一または異なって、 0〜 5の整数を示し、 n個の Aと m個の B は、各々同一でも異なっていてもよい。 ]で表される化合物及びその多量体から選ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有する、骨重量の減少を伴う疾患の予防または治療用組成物。

2. 該組成物が医薬組成物である請求項 1に記載の組成物。

3. 該組成物が食品組成物である請求項 1に記載の組成物。

4. 骨重量の減少を伴う疾患が、更年期乃至更年期以降の疾患である請求項 1に記載の組成物。

5. 骨重量の減少を伴う疾患が、骨粗鬆症である請求項 1に記載の組成物。

6. 骨重量の減少を伴う疾患が、歯槽骨の吸収を伴う疾患である請求項 1に記載の組成物。

7. 該組成物が口腔用組成物である請求項 6に記載の組成物。

8. 一般式（1) で表される化合物及びその多量体が、タデ科植物、ブドウ科植物、バイケイソゥ、桑および落花生からなる群より選ばれる一種または二種以上の植物に由来する請求項 1に記載の組成物。

9. 一般式（1) で表される化合物が、少なくとも 3位、 5位および 4'位が、同一または異なって、水酸基、糖残基または— OCOR² [R²は前記と同じ。 ] により置換されている化合物である請求項 1に記載の組成物。

1 0. 更に、ビタミン C、ビタミン Dおよびビタミン Kおよびこれらの関連化合物、ならびにカルシウムおよびマグネシウムからなる群より選ばれる一種または二種以上を含有する請求項 1に記載の組成物。

1 1. 上記一般式（ 1 ) で表される化合物及びその多量体から選ばれる少なくとも 1種を有効量摂取又は投与する、骨重量の減少を伴う疾患の予防又は治療方法。

1 2. 一般式（ 1 )

[式中、 A及び Bは同一または異なって、ハロゲン原子、アミノ基、アミジノ基、ァニリノアミド基、メルカプト基、スルホン酸基、リン酸基、カルポキシ基、ヒドロキシ〜アルキル基、糖残基、 -OR¹ (R¹は、水素原子、（^〜〇₅アルキル基、ヒドロキシ。ェ〜じ；^アルキル基または C₂〜C₅アルケニル基を示す。 ) 又は—〇C〇R² (R²は、 Ci〜C₅アルキル基、ヒドロキシ Ci Cgアルキル基、 C₂〜C₅アルケニル基を示す。 ) を示す。

nおよび mは、同一または異なって、 0〜 5の整数を示し、 n個の Aと m個の B は、各々同一でも異なっていてもよい。 ] で表される化合物及びその多量体から選ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有する、高血圧症および高血圧に起因する疾患の予防または治療用組成物。

1 3. 該組成物が医薬組成物である請求項 1 2に記載の組成物。

14. 該組成物が食品組成物である請求項 1 2に記載の組成物。

1 5. 高血圧症および高血圧に起因する疾患が、更年期乃至更年期以降の疾患である請求項 1 2に記載の組成物。

1 6. 高血圧症および高血圧に起因する疾患が、高血圧症、又は動脈硬化、虚血性心疾患若しくは脳卒中である請求項 1 2に記載の組成物。

1 7. 一般式（1) で表される化合物およびその多量体が、タデ科植物、ブドウ科植物、バイケイソゥ、桑および落花生からなる群より選ばれる一種または二種以上の植物に由来する請求項 12に記載の組成物。

18. 一般式（1) で表される化合物が、少なくとも 3位、 5位および 4' 位が、同一または異なって、水酸基、糖残基または一 OC〇R² [R²は前記と同じ。 ] により置換されている化合物である請求項 12に記載の組成物。

19. 上記一般式（ 1 )で表される化合物及びその多量体から選ばれる少なくとも 1種を有効量摂取又は投与する、高血圧症および高血圧に起因する疾患の予防又は治療方法。