[go: up one dir, main page]

WO1999029670A2 - Aminocarbonyltetralin- und -dihydronapthalinderivate als thrombinhemmer - Google Patents

Aminocarbonyltetralin- und -dihydronapthalinderivate als thrombinhemmer Download PDF

Info

Publication number
WO1999029670A2
WO1999029670A2 PCT/EP1998/007958 EP9807958W WO9929670A2 WO 1999029670 A2 WO1999029670 A2 WO 1999029670A2 EP 9807958 W EP9807958 W EP 9807958W WO 9929670 A2 WO9929670 A2 WO 9929670A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
amino
benzylcarbamoyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1998/007958
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO1999029670A3 (de
Inventor
Rainer Soyka
Armin Heckel
Thorsten Lehmann-Lintz
Rainer Walter
Wolfgang Wienen
Jean-Marie Stassen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to AU18773/99A priority Critical patent/AU1877399A/en
Publication of WO1999029670A2 publication Critical patent/WO1999029670A2/de
Publication of WO1999029670A3 publication Critical patent/WO1999029670A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new bicycles of the general formula which are substituted by an aminocarbonyl radical
  • the present application thus relates to the new compounds of the above general formula I and their preparation Position, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds and their use.
  • Rl to R4 each represent a hydrogen atom or
  • R ⁇ _ and R2 each have a hydrogen atom and R3 together with R4 a further carbon-carbon bond or
  • R5 is a hydrogen atom or a C ] __3-alkyl group
  • Rg is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a C 1 _ 3 alkyl group
  • Xl is a C ] __3-alkylene group
  • X2 is a phenylene group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C ] __3-alkyl or C ⁇ __3-alkoxy group, a C3_7 ⁇ C c-loalkylene group or an optionally substituted in the carbon structure by a C ⁇ __3-alkyl group Thienylene, oxazolylene, thiazolylene, imidazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group,
  • R a represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a CQ__3-A1-alkyl group or a radical which can be split off in vivo,
  • b is a hydrogen atom, a C ⁇ .3 alkyl group
  • a phenyl-C 1 _3-alkyl or naphthyl -C ⁇ __3-alkyl group each in the aryl part by a C 1 _4-alkyl, amidino, carboxy, C ] __4 -alkoxycarbonyl-, C ] __3-alkylamino- or tetrazole-5 -yl group can be monosubstituted, and in which the aryl part can additionally be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1 _ 3 alkyl or C 3 alkoxy group can,
  • a C] __ 3 alkyl group which is replaced by a carboxy, C ] __ 4 alkoxycarbonyl, C3_7 cycloalkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ _3 alkylaminosulfonylaminocarbonyl, trifluoromethylaminocarbonyl, tetrazol-5-yl or C 1 _4 Alkyl-tetrazol-5-yl group is substituted,
  • an aminocarbonyl-C ⁇ ___3-alkyl group which on the nitrogen atom by a C ⁇ .3-alkyl, carboxy-C__3-alkyl, C ⁇ _.4 -alkoxycarbonyl-C ⁇ ___3 -alkyl-, aminocarbonyl-C 1 _3 -alkyl-, C_.3 -Alkylaminocarbonyl-C ] __3 -alkyl-, phenyl-, carboxy-pyrrolidinocarbonyl-C] __ 3 -alkyl- or C ⁇ .4 -alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl-C] __ 3 -alkyl group can be mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different,
  • an aminocarbonyl-C] __ 3 -alkyl group which is substituted on the nitrogen atom by a carboxy-C; L_3 -alkylaminocarbonyl-C 1 _3 -alkyl or c l-4 -alkoxycarbonyl-C- ⁇ _3 -alkylaminocarbonyl-C] __ 3 -alkyl group ,
  • a C ⁇ _3 alkyl group which is substituted by a tri-C ] __3-alkylammonium group, in which group a C ⁇ __3-alkyl group may be replaced by a phenyl-C! -3 -alkyl group, or
  • a C ] __3 -alkyl group which is substituted by a C ] __3 -alkylaminocarbonyl or C ] __3 -alkylaminocarbonyl-C ⁇ _3 -alkylaminocarbonyl - group, the respective alkyl part being substituted by a carboxy, tetrazol-5-yl or C ⁇ - 3 -Alkylaminosulfonyl distr is substituted,
  • Y2 is a 03.7-alkyl or C3_7-cycloalkyl group
  • a phenyl or naphthyl group which is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, 1 - ⁇ -alkyl, C- ] __3 -alkoxy, carboxy, C ⁇ _ "3-alkoxycarbonyl or amidino group,
  • a phenyl-C ] __3-alkyl group which is substituted in the alkyl part by an amino, C- [ __4-alkoxycarbonylamino, carboxy-CiL_3-alkylamino or C ⁇ _4-alkoxycarbonyl-C ⁇ _3-alkylamino group, the nitrogen atom of the groups mentioned above being substituted - can additionally be substituted by a C-L_4-alkoxycarbonyl group,
  • a hetero atom of the group Y2 which is not bound to an aromatic carbon atom, must be separated from the nitrogen tom of the -Rj- j N group by at least 2 carbon atoms.
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxmethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C ] __g-alkanol, a phenyl -C 1 _3-alkanol, a C3_g-cycloalkanol, where a C5_g-cycloalkanol can additionally be substituted by one or two C ⁇ __3-alkyl groups, a C5_g-cycloalkanol in which a methylene group in the 3 - or 4-position by an oxygen atom or by an optionally by a C ⁇ -3 alkyl, phenyl -C ] __3 -alkyl-, phenyl- C ⁇ _3-alkoxycarbonyl- or C2_g-alkanoyl group substituted imino group and the cycloalkanol part can additionally be substituted by one
  • R7 is a C 1-6 alkyl, C5_7 cycloalkyl, phenyl or phenyl
  • Rg is a hydrogen atom, a C 1 _ 3 alkyl, C 5 _ 7 cycloalkyl or phenyl group and
  • R represents a hydrogen atom or a C ⁇ _ 3 alkyl group
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C ⁇ __ ⁇ g alkanoyl group such as the for yl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C] __ 1 5-alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C ⁇ __ ⁇ g alkanoyl group such as the for yl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
  • R ⁇ _ to R 4 each represent a hydrogen atom or
  • R ⁇ _ and R2 each have a hydrogen atom and R 3 together with R 4 another carbon-carbon bond or R ⁇ . together with R2 and R3 together with R4 each a further carbon-carbon bond,
  • R5 is a hydrogen atom or a C__3 alkyl group
  • Rg is a hydrogen or chlorine atom
  • Xl is a methylene group
  • X2 is a phenylene, cyclohexylene, thienylene or pyridinylene group
  • R a represents a hydrogen atom, a C ] __ Q alkoxycarbonyl or phenylcarbonyl group,
  • Yl is an oxygen atom, a -Rj- j N-CO or -CO-NR ⁇ group in which
  • Rfo is a hydrogen atom
  • a phenyl-C ] __3-alkyl group which is substituted in the phenyl part by a Ci-4-alkyl, amidino or carboxy group,
  • a C ] __3 alkyl group which is substituted by a carboxy, C ⁇ _4-alkoxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ _3 ⁇ alkylaminosulfonylaminocarbonyl, tetrazol-5-yl or C ⁇ _4 ⁇ alkyl-tetrazol-5- yl group is substituted,
  • an aminocarbonyl-C ⁇ _3-alkyl group which on the nitrogen atom by a C 1 _3 ⁇ alkyl, carboxy-C ⁇ _3-alkyl, carbonyl-C__3-alkyl-, phenyl-, carboxy-pyrrolidinocarbonyl-C ⁇ _3 ⁇ alkyl or C ⁇ _4-alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl-C ⁇ _3 -alkyl group can be mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different,
  • an aminocarbonyl -C ] __3 -alkyl group which is substituted on the nitrogen atom by a carboxy-C ⁇ __3-alkylaminocarbonyl-C; ⁇ __3 -alkyl- or C ⁇ __4-alkoxycarbonyl -C ] __3 -alkylaminocarbonyl-C ⁇ __3 -alkyl group, or
  • Y2 is a C3_5 alkyl group
  • a phenyl group optionally substituted by a C2_4-alkyl or amidino group, a phenyl group mono- or disubstituted by a methyl, carboxy or methoxycarbonyl group or by a fluorine, chlorine or bromine atom, where the substituents can be the same or different, a thienyl, quinolyl or isoquinolyl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a methyl group or a pyrrolyl, thiazolyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, optionally substituted by a methyl group , Pyridazinyl, 1, 2, 3, 4-tetra-hydroquinolyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-isoquinolyl, benzothiazolyl or benzothiadiazole group or
  • a phenyl-C _3 alkyl group in the phenyl part by a methyl group and in the alkyl part by an amino, C ⁇ _4-alkoxycarbonylamino-, carboxy-C 1 _3-alkylamino-, C ⁇ -4-alkoxycarbonyl-C ⁇ ___3-alkylamino or N - (C ⁇ __4-alkoxycarbonyl) -C ⁇ __4-alkoxycarbonylC;] __ 3 -alkylamino group may be substituted,
  • hetero atom of group Y2 which is not bound to an aromatic carbon atom, must be separated from the nitrogen atom of the -R ⁇ N group by at least 2 carbon atoms,
  • Particularly preferred compounds are those of the general formula
  • R ⁇ _ to R4 each have a hydrogen atom or
  • R ⁇ _ and R2 each have a hydrogen atom and R3 together with R4 a further carbon-carbon bond or R ⁇ _ together with R2 and R3 together with R4 each have a further carbon-carbon bond,
  • R5 is a hydrogen atom
  • Rg is a hydrogen atom
  • X ⁇ _ is a methylene group
  • X2 is a 1,4-phenylene, 1,4-cyclohexylene or 2,5-thienylene group
  • R a represents a hydrogen atom, a C ⁇ __g alkoxycarbonyl or phenylcarbonyl group,
  • a phenyl-C ⁇ __3-alkyl group which is substituted in the phenyl part by a methyl or carboxy group
  • a C ] __3-alkyl group which is formed by a carboxy, C;] __ 4-alkoxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ __3-alkylaminosulfonylaminocarbonyl, tetrazol-5-yl or C ⁇ __4-alkyl-tetrazol-5 -yl group is substituted,
  • an aminocarbonyl -C j __3 alkyl group which is substituted on the nitrogen atom by a C 1 _3-alkyl, carboxy-C 1 _3-alkyl, C ⁇ __3 -alkoxy- carbonyl-C ⁇ _3 -alkyl-, phenyl-, carboxy-pyrrolidinocarbonyl-C] __ 3 -alkyl or C ⁇ __4 -alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl-C ⁇ _3 -alkyl group can be mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different,
  • an aminocarbonyl-C ] __3-alkyl group which is substituted on the nitrogen atom by a carboxy-C ⁇ -3-alkylaminocarbonyl-C ⁇ __ 3 -alkyl or c l-4-alkoxycarbonyl-j__3 -alkylaminocarbonyl-C] __ 3 -alkyl group, or
  • Y 2 is a C3_5 alkyl group
  • a phenyl group optionally substituted by a C2_4-yl or amidino group, a phenyl group mono- or disubstituted by a methyl, carboxy or methoxycarbonyl group or by a fluorine, chlorine or bromine atom, where the substituents can be the same or different, a thienyl, quinolyl or isoquinolyl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a methyl group or a pyrrolyl, thiazolyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, optionally substituted by a methyl group , Pyridazinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-isoquinolyl, benzothiazolyl or benzothiadiazole group or
  • a phenyl -C ⁇ _ 3 alkyl group in the phenyl part by a methyl group and in the alkyl part by an amino, C ⁇ _ 4 -alkoxycar- bonylamino-, carboxy-C 1 - 3 -alkylamino-, C ⁇ _ 4 -alkoxycarbonyl- C 1 _ 3 - alkylamino or N- (C ⁇ __ 4 -alkoxycarbonyl) -C ⁇ __ 4 -alkoxycarbonyl-C; L- 3 -alkylamino group,
  • hetero atom of group Y2 which is not bound to an aromatic carbon atom, must be separated from the nitrogen atom of the -R b N group by at least 2 carbon atoms,
  • R4 each represent a hydrogen atom
  • R ⁇ _ and R2 each have a hydrogen atom and R 3 together with R 4 another carbon-carbon bond or ⁇ _ together with R2 and R 3 together with R 4 each another
  • R 5 is a hydrogen atom
  • Rg is a hydrogen atom
  • X2 is a 1,4-phenylene, 1,4-cyclohexylene or 2,5-thienylene group
  • R a represents a hydrogen atom, a C ⁇ __g alkoxycarbonyl or phenylcarbonyl group,
  • R b is a C ⁇ _3-alkyl group which may be substituted by a carboxy, C ⁇ _4-alkoxycarbonyl, cycloexyloxycarbonyl, C ⁇ __3-alkylaminosulfonylaminocarbonyl or tetrazol-5-yl group,
  • an amino-n-C2_3-alkyl or C ⁇ _3-alkylamino-n-C2_3-alkyl group, each of which is additionally substituted on the nitrogen atom by a carboxy-C ] __3-alkyl or C ⁇ _.4-alkoxycarbonyl-C] __ 3 -alkyl group is
  • an aminocarbonyl-C ] __3-alkyl group which is substituted on the nitrogen atom by a carboxy-C ⁇ _3-alkylaminocarbonyl-C ⁇ _3-alkyl or c l-4-alkoxycarbonyl-C ⁇ __3 -alkylaminocarbonyl -C] __ 3 -alkyl group, or
  • Y ⁇ _ contains a sulfonyl group represents a hydrogen atom
  • Y 2 is an aminocarbonyl -C ⁇ 3 alkyl or NC
  • j __3 -alkyl-aminocarbonyl-C ⁇ _3 -alkyl group which are each substituted on the nitrogen atom by a carboxy-C 1 _3-alkyl or C ⁇ _4-alkoxycarbonyl -C ⁇ .3 -alkyl group
  • a phenyl group which is mono- or disubstituted by a methyl, carboxy or methoxycarbonyl group or by a fluorine, chlorine or bromine atom, where the substituents can be the same or different,
  • benzyl group optionally substituted by a C 1-4 -alkyl or amidino group
  • hetero atom of group Y2 which is not bound to an aromatic carbon atom, must be separated from the nitrogen atom of the -R b N group by at least 2 carbon atoms,
  • Rl to R4 each represent a hydrogen atom or
  • Rl and R2 each have a hydrogen atom and R3 together with R4 a further carbon-carbon bond or l together with R2 and R3 together with R4 each have another
  • R5 is a hydrogen atom
  • Rg is a hydrogen atom
  • ⁇ _ is a methylene group
  • R a represents a hydrogen atom, a C 1 _g alkoxycarbonyl or phenylcarbonyl group,
  • Y 1 is a -R b N-, -R b N-S0 2 -, -S0 2 -NR b -, -R b N-CO- or -C0-NR b - group in which
  • R b is a methyl or ethyl group which is substituted by a carboxy, C ⁇ __4-alkoxycarbonyl or tetrazole-5 -yl group,
  • Y 2 represents a benzyl, quinolyl, isoquinolyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolyl or 1, 2, 3, 4-tetrahydro-isoquinolyl group,
  • hetero atom of group Y2 which is not bound to an aromatic carbon atom, must be separated from the nitrogen atom of the -R b N group by at least 2 carbon atoms,
  • the new compounds can be prepared by processes known per se, for example by the following processes:
  • Rl to Rg, X i; X 2 , Yi and Y2 are as defined at the outset and Z 1 is an alkoxy or aralkoxy group such as the methoxy, ethoxy-n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkyl represents thio or aralkylthio group such as the methylthio, ethylthio, n-propylthio or benzylthio group, with ammonia or its salts.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 20 and 120 ° C, with ammonia or a corresponding acid addition salt such as ammonium carbonate or ammonium acetate.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran or dioxane
  • a compound of general formula II is obtained, for example, by reacting a compound of general formula I in which 3 represents a cyano group with a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting an appropriate amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide, advantageously in a solvent such as pyridine or Dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the thioamide formed with a corresponding alkyl or aralkyl halide.
  • a solvent such as pyridine or Dimethylformamide
  • R 1 to Rg, Xi and X are as defined in the introduction
  • the Y 2 '-Yi' group and X 3 ' have the meanings mentioned at the outset for the Y 2 -Y ⁇ ⁇ group and X 3 with the proviso that the Y 2 '-Yi' group contains a group which can be converted into a carboxy group by hydrolysis, treatment with an acid or base
  • thermolysis or hydrogenolysis and X 3 is as defined in the introduction
  • a group which can be converted into a carboxy group is, for example, a carboxyl group protected by a protective radical, such as its functional derivatives, e.g. B. their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, which are expediently converted into a carboxyl group by hydrolysis,
  • esters with tertiary alcohols e.g. the tert. Butyl esters, which are expediently converted into a carbox 1 group by treatment with an acid or thermolysis, and
  • esters with aralkanols e.g. the benzyl ester, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrogenolysis.
  • the hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol, Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, eg at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as water, water / methanol, water
  • a compound of the general formula III for example the tert. Butyl or tert. Butyloxycarbonyly devis, these can also by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or Preferably dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p
  • Y '-Yi' group and / or X3 'in a compound of the formula III contains, for example, the benzyloxy or benzyloxycarbonyl group
  • these can also be hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol , Ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol , Ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • Rl to Rg and Xi to X3 are defined as above and 7
  • Y 2 ⁇ -Y ⁇ "group has the meanings mentioned above for the Y 2 -Y ⁇ ⁇ group with the proviso that the Y2" -Yi "group contains a carboxyl group or a group which can be converted into a corresponding ester group by means of an alcohol, with an alcohol of the general formula
  • Rio represents the alkyl part of one of the residues which can be eliminated in vivo, with the exception of the R 7 -CO-O- (RgCRg) group for a carboxyl group, or with its formamide acetals
  • R ll is the alkyl part of one of the residues which can be cleaved in vivo, with the exception of the R 7 -CO-O- (RgCRg) group for a carboxyl group and
  • Z is a leaving group such as a halogen atom, e.g. B. represent a chlorine or bromine atom.
  • the reaction with an alcohol of the general formula V is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an alcohol of the general formula VI, if appropriate in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N '-carbony
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone, optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone
  • a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • R 12 is one of the acyl radicals mentioned at the beginning of the definition of the radical R a or radicals which can be split off in vivo and Z 3 is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert. butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, performed.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert. butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, performed.
  • Rl to Rg, Xi to X3 and Yi are as defined at the outset and Y2 "'is a quinolyl or isoquinolyl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a C 3 alkyl group.
  • the catalytic hydrogenation is carried out with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or platinum
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • an optionally present cyano group can also be reduced to the corresponding aminomethyl group and / or an existing halogen atom.
  • R to R, Xi, X 2 , Yi and Y 2 are defined as mentioned at the beginning, with hydrazine.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane, particularly advantageously in hydrazine hydrate as the solvent, at temperatures between 20 and 120 ° C., preferably at the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane, particularly advantageously in hydrazine hydrate as the solvent, at temperatures between 20 and 120 ° C., preferably at the boiling point of the solvent used.
  • R 1 to R 4 , Rg, Yi and Y 2 are as defined in the introduction, with an amine of the general formula
  • R 5 , Xi and X 2 are defined as above and X3 'has the meanings mentioned above for X3 with the proviso that a reactive hydrogen atom of the radical X3 is protected by a protective residue, or with their reactive derivatives and, if appropriate, subsequent cleavage of a protective radical used.
  • reaction of an acid of the general formula XI is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or in a corresponding amine of the general formula XII, if appropriate in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • reaction of a corresponding reactive compound of the general formula XI such as its esters, imidazolides or halides with an amine of the general formula XII is preferably carried out in a corresponding amine as solvent, optionally in the presence of a further solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 - 2nd
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C, or hydrogenolytically with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid
  • R 1 to Rg and Xi to X 3 are as defined at the outset, W, with the exception of a hydrogen atom, has the meanings mentioned for R b and Y 2 at the outset, U is a HO, HNR b , Y 2 NH, HOCO, HOS0 2 or Y 2 NHS0 2 group and
  • V is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. a chlorine, bromine or iodine atom, or
  • V is a Z 4 -CO-Y or Z 4 -S0 2 -Y2 group, in which
  • R is as defined at the beginning
  • Y2 with the exception of a hydrogen atom, has the meanings mentioned for Y2 and
  • Z 4 represents a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom, or a hydroxyl group,
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used .
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • the reaction of a corresponding acid with a corresponding amine is preferably carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or in an excess of the corresponding amine used, if appropriate in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of chloroformic acid isobutyl ester, orthocarbonic acid tetraethyl ester, orthoacetic acid trimethyl ester, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionylchloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphopentoxide, N, N '-dodecimidodimidodimidodimidodimidodimidodimidodimidodimidod
  • reaction of a corresponding reactive compound such as its ester, imidazolides or halides with a corresponding amine is preferably carried out in a corresponding amine as solvent, if appropriate in the presence of a further solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • R 1 to R 5 , Xi, ⁇ 2 and Y 2 are as defined at the outset, X3 'has the meanings mentioned above for X 3 with the proviso that a reactive hydrogen atom of the radical X 3 is protected by a protective radical, and R b ' represents a C 3 alkyl group which is substituted by an amino or C 3 alkyl amino group, with a compound of the general formula
  • T is a bond, a carbonyl or sulfonyl group, R 2 through a C 3 alkyl, carboxy Ci 3 alkyl, C 4 alkoxycarbonyl Ci 3 alkyl, aminocarbonyl C 3 alkyl, N ( C ⁇ _ 3 -alkyl) -aminocarbonyl-C ⁇ _ 3 -alkyl-, N, N-di- (C ⁇ _ 3 -alkyl) - aminocarbonyl-C ⁇ _ 3 -alkyl or trifluoromethyl group and Z5 a nucleofugal leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, Represents bromine or iodine atom, or a hydroxyl group, or with their reactive derivatives and cleavage of an optionally used protective radical for X 3 .
  • a nucleofugal leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, Represents bromine or iodine atom, or
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • an inorganic or a tertiary organic base preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective group for a hydroxyl group
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl -, Benzyl-, Methoxy- benzyl- or 2, 4-Dimethoxybenzyl distr and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydroxide
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, hydrogenolytically, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid how Hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo - [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • the compounds of general formulas II to XVI used as starting materials are obtained by processes known from the literature, and their preparation is further described in the examples.
  • a compound of general formula II is obtained by reacting a corresponding nitrile, which in turn is advantageously obtained in accordance with the process described in the present invention, with a corresponding thio or alcohol in the presence of hydrogen chloride or hydrogen bromide.
  • a compound of the general formulas III, IV, VII, IX, XI, XIII and XV used as the starting material is likewise expediently obtained by one of the processes described in the present invention, such a compound expediently starting from a corresponding naphthalene or 3,4 -Dihydro-2H-naphta-l-one derivative is obtained.
  • a corresponding 1-carboxy-naphthalenesulfonic acid or 1-bromo-naphthalene-carboxylic acid is converted into a corresponding carboxylic acid derivative and then into the corresponding sulfonamide or, after the bromine atom has been replaced by a carboxyl group, into the corresponding 1-carboxylic acid, whereupon a so 1-carboxylic acid derivative obtained can be converted into the corresponding amide,
  • a corresponding 1-carboxynaphthalene amine is, for example after conversion into the corresponding amide, then converted into the desired starting compound by means of alkylation or acylation, it being possible to further alkylate a sulfonamide thus obtained on the sulfonamide nitrogen,
  • 4-dihydro-2H-1-naphthalene-1-one is converted into the corresponding nitroderivative, which is then converted into the 1-cyano-3, 4-dihydro-derivative, after dehydrogenation into the 1-carbo- oxy-naphthalene derivative and after reduction of the nitro group as described above is converted into the desired starting compound.
  • a starting compound of the general formula X is conveniently obtained by reacting a corresponding naphthalenecarboxylic acid derivative with a correspondingly substituted 4-imidazo [1, 2a] pyrimidinebenzylamine.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as, for example, esters or amides, with the racemic compound, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives, such as, for example, esters or amides
  • Optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I and their salts have valuable properties.
  • the compounds of general formula I in which X3 represents a cyano group represent valuable intermediates for the preparation of the other compounds of general formula I
  • the compounds of general formula I in which X 3 represents an amino, 2-amino-1H represents imidazolyl or R a NH-C ( NH) group
  • their tautomers, their stereoisomers, their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties
  • their tautomers and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on a thrombin-influencing action, for example on a thrombin-inhibiting action, on an action which prolongs the thrombin time and on an inhibitory action on related serine proteases such as, for. B. trypsin, urokinase factor VIIa, factor Xa, factor IX, factor XI and factor
  • Material plasma, from human citrate blood.
  • the thrombin time was determined using a Biomatic BIO coagulometer from Sarstedt.
  • test substance was placed in the test vessels prescribed by the manufacturer with 0.1 ml of human citrate plasma and 0.1 ml of diethyl barbiturate buffer (DBA buffer). The mixture was incubated at 37 ° C for one minute. The coagulation reaction was started by adding 0.3 U test thrombin in 0.1 ml DBA buffer. Depending on the device, the time taken for the clot to clot is measured by entering thrombin. Batches in which 0.1 ml of DBA buffer were added served as a control.
  • DBA buffer diethyl barbiturate buffer
  • the effective substance concentration at which the thrombin time was doubled compared to the control was determined via a dose-response curve.
  • rats were able to administer compounds B to D and F up to a dose of 10 mg / kg i.v. no toxic side effects are observed. These compounds are therefore well tolerated.
  • the new compounds and their physiologically compatible salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases, such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • venous and arterial thrombotic diseases such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A)
  • PT ( C) A) angioplasty
  • peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with rt-PA or streptokinase, for preventing long-term restosis after PT (C) A, for preventing metastasis and the growth of coagulation-dependent tumors and of fibrin-dependent inflammatory processes suitable .
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg for intravenous administration and 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.3 to for oral administration 30 mg / kg, 1 to 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, Work in suspensions or suppositories.
  • inert customary carriers and / or diluents for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl
  • CDI carbonyldiimidazole
  • the diazonium salt is then introduced into a solution of 25 g (0.1 mol) of copper sulfate and 28 g (0.43 mol) of potassium cyanide in 150 ml of water. After adding the diazonium salt, the mixture is stirred at 100 ° C. for one hour and then the hot solution is acidified with concentrated hydrochloric acid. The red-brown solution is evaporated to dryness and the residue is boiled out several times with ethanol. The combined ethanol phases are concentrated, a precipitate being formed, which is filtered off and washed with ethanol. The crude product is used in the subsequent reaction without further purification. Yield: 16 g (68% of theory) b. 1-carboxy-naphthalene sodium sulfonate
  • 2- (quinolin-8-yl) sulfonamide are at 0 ° C in 50 ml dissolved in an ethanolic solution saturated with hydrochloric acid and stirred overnight.
  • the reaction mixture is then concentrated on a rotary evaporator, stirred with absolute ethanol and the solvent is distilled off again.
  • the residue is dissolved in 50 ml of ethanol and 2.4 g (0.025 mol) of ammonium carbonate are added at room temperature.
  • the residue remaining after removal of the solvent is stirred up with ethyl acetate and filtered off.
  • the compound is prepared analogously to Example 2a from 1.51 g (0.003 mol) of 5- (4-cyano-enzylcarbamoyl) -naphthalene-2-propylsulfonamide, ethyl bromoacetate, acetone and potassium carbonate.
  • Example lf Prepared analogously to Example lf from 5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalene-2- (2-aminopyridyl) sulfonamide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
  • Example lf Prepared analogously to Example lf from ethyl ⁇ [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalene-2-sulfonyl] pyridylamino ⁇ .
  • Example 8h Prepared analogously to Example 8h from 5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalene-2-carboxylic acid chloride, ethyl phenylaminoacetate, triethylamine and methylene chloride.
  • 6-Amino-l-naphthalenecarboxylic acid 4- (cyanobenzyl) amide A solution of 5.75 g (0.0307 mol) of 6-amino-1-naphthalenecarboxylic acid, 5.5 g (0.0326 mol) of 4- Cyanob ⁇ nzylamine hydrochloride, 10.5 g (0.0326 mol) TBTU, 5 g (0.036 mol) HOBT and 23.3 g (0.18 mol) ethyl diisopropylamine in 120 ml DMF are stirred for 20 hours at room temperature. Then 400 ml of water are added, the mixture is stirred for 20 minutes, the precipitate is filtered off and washed with water.
  • au ⁇ (quinoline-8-carbonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalene-2-yl] - amino) -acetylaminoeetic acid ethyl ester hydrochloride, ethanol and sodium hydroxide solution are obtained.
  • Example 2f Prepared analogously to Example 1f from (pyridine-2-carbonyl- [5- (4-cyanobenzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino) acetylaminoacetic acid, ethyl ester, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
  • Chlorine is passed into a solution of 5 g (0.045 mol) of 2-mercaptopyridine in 40 ml of concentrated hydrochloric acid at -5 ° C. over a period of 1.5 hours and stirred for 30 minutes. It is poured onto 100 ml of ice water and extracted several times with di ethyl ether. The combined organic phases are extracted with ice water and cooled sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. The organic phase is concentrated on a rotary evaporator at a bath temperature of 10 ° C. The residue crystallizes in the cold and is kept under nitrogen in the freezer until further reaction. Yield: 8 g (100% of theory)
  • Example 40a Prepared analogously to Example 40a from 6-amino-1-naphthalenecarbonate-4-cyanobenzylamide and pyridine-2 -sulfonic acid chloride in pyridine.
  • Example 1f Prepared analogously to Example 1f from benzothiazole-4-sulfonic acid- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
  • Example lf Prepared analogously to Example lf from ⁇ pyridine-2 -sulfonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino ⁇ -acetic acid ethyl ester, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
  • Example lf Prepared analogously to Example lf from ⁇ benzothiazole-5-sulfonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino ⁇ -acetic acid- acid ethyl ester hydrochloride, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
  • Example lf Prepared analogously to Example lf from ⁇ 8-quinoline sulfonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino ⁇ -propionic acid ethyl ester, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
  • Example 40a Prepared analogously to Example 40a from 6- [(2-methanesulfonylamino-2-oxo-ethyl) -amino] -naphthalene-1-carboxylic acid-4-cyanobenzyl amide, 8-quinoline sulfonic acid chloride and pyridine.
  • Example lf Manufactured analogously to Example lf from 6- [(2-methanesulfonylamino-2-oxo-ethyl) - (quinoline-8-sulfonyl) -amino] -naphthalene-1-carbon- ⁇ -acid-4-cyanobenzylamide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
  • Example 9a Manufactured analogously to Example 9a, the title compound is obtained from (2- ⁇ quinoline-8- ⁇ ulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino ⁇ -acetylamino) -e ⁇ ig ⁇ äureethyles ⁇ ter, ethanol and sodium hydroxide solution. Yield: 0.19 g (59% of theory), melting point: from 220 ° C decomposition C 3 2H29NgOgS (624.68) calc. (M + H) + 625
  • Example lf is prepared from (quinoline-8 -sulfonyl- ⁇ 5- [5-cyano-thiophene-2-ylmethyl) carbamoyl] -naphthalen-2-yl ⁇ -amino) -acetic acid ethyl acetate, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
  • Example 64 Prepared analogously to Example 64 from (quinoline-8-sulfonyl- ⁇ 5- [5-carbamimidoyl-thiophene-2-ylmethyl) carbamoyl] -naphthalen-2-yl ⁇ - amino) -propionic acid ethyl hydrochloride, methanol and sodium hydroxide solution.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen der allgemeinen Formel (I), in der R1 bis R6, X1 bis X3, Y1 und Y2 wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X3 eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X3 eine Amino-, 2-Amino-1H-imidazolyl- oder RaNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche auf einer Thrombin-hemmenden Wirkung beruht.

Description

Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen X3 eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen X3 eine Amino-, 2-Amino-lH-imidazolyl- oder RaNH-C (=NH) -Gruppe darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche auf einer Thrombin-hemmenden Wirkung beruht .
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Her- Stellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
Rl bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
Rη_ und R2 jeweils ein Wasserstofatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder
Rτ_ zusammen mit R2 und R3 zusammen mit jeweils eine weitere
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C]__3-Alkylgruppe,
Rg ein Wasserstoff-, Fluor- Chlor- oder Bromatom oder eine C1_3-Alkylgruppe,
Xl eine C]__3-Alkylengruppe,
X2 eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C]__3-Alkyl- oder Cη__3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe, eine C3_7~C c- loalkylengruppe oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Cτ__3-Alkylgruppe substituierte Thienylen-, Oxazoly- len-, Thiazolylen- , Imidazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidiny- len-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
X3 eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-lH-imidazol-4-yl) - oder eine RaNH-C(=NH) -Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe , eine CQ__3-A1- kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Y! ein Sauerstoffatom, eine -RfcN-, -R^N-SC^-, -SC^-NR]-,-, -R^N-CO- oder -CO-NR^-Gruppe, in denen
b ein Wasserstoffatom, eine C^.3 -Alkylgruppe,
eine Phenyl-C1_3-alkyl- oder Naphthyl-C]__3 -alkylgruppe,
eine Phenyl-C1_3-alkyl- oder Naphthyl -Cη__3 -alkylgruppe, die jeweils im Arylteil durch eine C1_4-Alkyl-, Amidino-, Carb- oxy- , C]__4 -Alkoxycarbonyl- , C]__3-Alkylamino- oder Tetrazol- 5 -yl -Gruppe monosubstituiert sein können, und in denen der Arylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C1_3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxy- gruppe substituiert sein kann,
eine C]__ 3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- , C]__4 -Alkoxycarbonyl-, C3_7-Cycloalkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl- , Cι_3-Alkylaminosulfonylaminocarbonyl- , Trifluormethylamino- carbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder C1_4-Alkyl-tetrazol-5-yl- gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-Cη__3 -alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C^.3 -Alkyl-, Carboxy-C__3-alkyl- , Cη_.4 -Alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkyl- , Aminocarbonyl-C1_3 -alkyl- , C_.3 -Alkylaminocarbonyl-C]__3 -alkyl- , Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocar- bonyl-C]__3 -alkyl- oder C^.4 -Alkoxycarbonyl -pyrrolidinocarbo- nyl-C]__3 -alkylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Aminocarbonyl-C]__3 -alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C;L_3 -alkylaminocarbonyl-C1_3 -alkyl- oder cl-4 -Alkoxycarbonyl- C-±_3 -alkylaminocarbonyl-C]__3 -alkylgruppe substituiert ist,
eine Amino-n-C2_3-alkyl- oder Cι_3-Alkylamino-n-C2_3-alkyl- gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C^3 -Alkyl-, Carboxy-C;j__3 -alkyl - , Cη_„4 -Alkoxycarbonyl- C1_3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1_3 -alkyl- , N- (C]__3-Alkyl) - aminocarbonyl-C]__3 -alkyl- , N,N-Di- (C^..3 -Alkyl) -aminocarbo- nyl-C1_3-alkyl- , C^^-Alkylsulfonyl- , Trifluormethylsulfo- nyl-, Cι__3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluormethyl- sulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Cι_3 -Alkylgruppe, die durch eine Tri-C]__3-Alkylammo- niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine Cη__3 -Alkylgruppe durch eine Phenyl-C!-3 -alkylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine C]__3 -Alkylaminocarbonyl- oder C]__3 -Alkylaminocarbonyl-Cχ_3 -alkylaminocarbonyl - gruppe substituiert ist, wobei jeweils der enständige Alkylteil durch eine Carboxy-, Tetrazol-5-yl- oder C^- 3 -Alkylami- nosulfonylgruppe substituiert ist, darstellt,
und Y2 eine 03.7-Alkyl- oder C3_7-Cycloalkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-CQ__3 -alkyl- oder N-C]__3 -Alkyl-aminocarbonyl-Cι_3 -alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C^_3 -alkyl- oder CQ__4 -Alkoxycarbonyl -C]__3 -alkylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , 1 -^ -Alkyl-, C-]__3 -Alkoxy- , Carboxy-, Cη_„3 -Alkoxycarbonyl- oder Amidinogruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine gegebenenf lls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Cη_.3 -Alkylgruppe substituierte Pyrrolyl-, Thia- zolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl- , Pyrazinyl-, Pyridazinyl- , Chinolyl-, Isochinolyl- , 1,2,3,4- Tetrahydro-chinolyl- , 1 , 2 , 3 , 4 -Tetrahydro- isochinolyl- , Benzo- thiazolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C]__3 -alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Amino-, C-[__4-Alkoxycarbonylamino- , Carboxy-CiL_3 -alkylamino- oder Cι_4-Alkoxycarbonyl-Cι_3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen zu- sätzlich durch eine C-L_4-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2 , das nicht an ein aromatisches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoff tom der -Rj-jN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C]__g-Alkanol, ein Phenyl -C1_3-alkanol , ein C3_g-Cycloalkanol, wobei ein C5_g-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei Cη__3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5_g-Cycloalkanol , in dem eine Methylengruppe in 3 - oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C^-3 -Alkyl- , Phenyl-C]__3 -alkyl- , Phenyl- Cχ_3-alkoxycarbonyl- oder C2_g-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei Cι_3-Alkylgruppεn substituiert sein kann, ein C4_7-Cycloalkenol, ein C3_5-Alkenol, ein Phenyl-C3.5-al- kenol, ein C3_5-Al i ol oder Phenyl-C3_5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3_8-C cloalkyl-Cι_3-alkanol, ein Bicycloal- kanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bi- cycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C;j__3 -Alkyl- gruppen substituiert sein kann, ein 1, 3-Dihydro-3-oxo-l-iso- benzfuranol oder ein Alkohol der Formel
R7-CO-O- (R8CR9) -OH,
in dem
R7 eine C-^g-Alkyl-, C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl-
Cη__3 -alkylgruppe , Rg ein Wasserstoffatom, eine C1_3-Alkyl-, C5_7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R ein Wasserstoffatom oder eine C^_3 -Alkylgruppe darstellen,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl- gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine Cτ__ιg-Alkanoylgruppe wie die For yl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo- nylgruppe, eine C]__15-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl- , Propoxycarbonyl- , Isopropoxycar- bonyl-, Butoxycarbonyl- , tert. Butoxycarbonyl- , Pentoxycar- bonyl-, Hexoxycarbonyl- , Octyloxycarbonyl- , Nonyloxycarbonyl- , Decyloxycarbonyl- , Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-Cτ__g-alkoxycarbo- nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl- , Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1_3-Alkylsulfonyl- C2 -4-alkoxycarbonyl- , C^_3-Alkoxy-C2_4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder R7CO-O- (RgCRg) -O-CO-Gruppe, in der R7 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Rτ_ bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
Rι_ und R2 jeweils ein Wasserstofatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder Rη. zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C__3 -Alkylgruppe,
Rg ein Wasserstoff- oder Chloratom,
Xl eine Methylengruppe,
X2 eine Phenylen-, Cyclohexylen- , Thienylen- oder Pyridinylen- gruppe ,
X3 eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-lH-imidazol-4-yl) - oder eine RaNH-C(=NH) -Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C]__ Q -Alkoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe darstellt,
Yl ein Sauerstoffatom, eine
Figure imgf000009_0001
-Rj-jN-CO- oder -CO-NR^-Gruppe, in denen
Rfo ein Wasserstoffatom,
eine Cη__3 -Alkylgruppe,
eine Phenyl-C]__3 -alkylgruppe,
eine Phenyl-C]__3 -alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Ci-4-Alkyl- , Amidino- oder Carboxygruppe substituiert ist,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C^_4-Alkoxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, Cι_3~Al- kylaminosulfonylaminocarbonyl- , Tetrazol-5-yl- oder Cι_4~Al- kyl-tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-Cχ_3 -alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1_3~Alkyl-, Carboxy-Cι_3-alkyl- , carbonyl-C__3 -alkyl - , Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- Cι_3~alkyl- oder Cι_4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- Cι_3 -alkyl-gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2_3-alkyl- oder C1_3-Alkylamino-n-C2_3 -alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Cχ_3 -Alkyl- , Carboxy-Cη__3 -alkyl - , Cη_.4-Alkoxycarbonyl- C]__3 -alkyl- , Aminocarbonyl -C^-3 -alkyl- , N- (Cι_3 -Alkyl ) - aminocarbonyl-Cχ_3 -alkyl-, N,N-Di- (Cτ__3-Alkyl) -aminocarbonyl -C]__3 -alkyl- , C1_3-Alkylsulfonyl- , Trifluormethyl- sulfonyl-, C]__3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluor- methylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Aminocarbonyl -C]__3 -alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-Cη__3-alkylaminocarbonyl-C;ι__3 -alkyl- oder Cη__4-Alkoxycarbonyl -C]__3 -alkylaminocarbonyl-Cη__3 -alkylgruppe substituiert ist, oder
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine Tri-Cι_3-Alkylammo- niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine C]__3 -Alkylgruppe durch eine Phenyl-Cι_3 -alkylgruppe ersetzt sein kann, darstellt,
und Y2 eine C3_5-Alkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-C.-3 -alkyl- oder N-Cτ__3 -Alkyl-aminocarbonyl-Cτ__3 -alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C]__3 -alkyl- oder Cη__4-Alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine C2_4- lkyl- oder Amidinogruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl - gruppe substituierte Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridi- nyl-, Pyrimidinyl- , Pyrazinyl-, Pyridazinyl- , 1, 2 , 3 , 4-Tetra- hydro-chinolyl- , 1, 2 , 3 , 4-Tetrahydro-isochinolyl- , Benzothia- zolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-C _3 -alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Methylgruppe und im Alkylteil durch eine Amino-, Cι_4-Alkoxycar- bonylamino-, Carboxy-C1_3-alkylamino- , C^-4 -Alkoxycarbonyl- Cτ__3-alkylamino oder N- (Cτ__4-Alkoxycarbonyl) -Cη__4-alkoxycar- bonylC;]__3 -alkylaminogruppe substituiert sein kann, bedeuten,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2 , das nicht an ein aromatisches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -R^N-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die der allgemeinen Formel
Figure imgf000011_0001
in denen
R^_ bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
Rτ_ und R2 jeweils ein Wasserstofatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder Rη_ zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
Rg ein Wasserstoffatom,
Xη_ eine Methylengruppe,
X2 eine 1, 4-Phenylen- , 1, 4-Cyclohexylen- oder 2 , 5-Thienylen- gruppe ,
X3 eine Amino-, (2-Amino-lH-imidazol-4-yl) - oder eine RaNH-C(=NH) -Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Cη__g-Alkoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe darstellt,
Yι_ eine -RfoN-, -RbN-S02-, -S02-NRb-, -RbN-C0- oder -C0-NRb- Gruppe, in denen
b ein Wasserstoffatom,
eine C-[_3 -Alkylgruppe,
eine Phenyl-Cη__3 -alkylgruppe,
eine Phenyl-Cη__3 -alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Methyl- oder Carboxygruppe substituiert ist,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C;]__4-Alkoxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, Cη__3-Al- kylaminosulfonylaminocarbonyl- , Tetrazol-5-yl- oder Cη__4-Al- kyl-tetrazol-5 -yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl -Cj__3 -alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1_3-Alkyl-, Carboxy-C1_3-alkyl- , Cη__3 -Alkoxy- carbonyl-Cι_3 -alkyl- , Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C]__3 -alkyl- oder Cη__4 -Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- Cι_3 -alkyl -gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2_3-alkyl- oder C;]__3 -Alkylamino-n-C2_3 -alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C]__3 -Alkyl- , Carboxy-Cχ_3 -alkyl- , C]_.4-Alkoxycarbonyl- Cι_3~alkyl-, Aminocarbonyl -C^-3 -alkyl - , N- (C]__3-Alkyl) - aminocarbonyl-C]__3 -alkyl- , N,N-Di- (C]__3-Alkyl) -aminocarbo- nyl-C1_3 -alkyl- , C1_3-Alkylsulfonyl- , Trifluormethylsul- fonyl-, Cι-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluorme- thylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Aminocarbonyl-C]__3 -alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C^-3 -alkylaminocarbonyl-C^__3 -alkyl- oder cl-4-Alkoxycarbonyl - j__3 -alkylaminocarbonyl-C]__3 -alkylgruppe substituiert ist, oder
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Tri-C1_3-Alkylammo- niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine Cι_3 -Alkylgruppe durch eine Phenyl-C__3 -alkylgruppe ersetzt sein kann, darstellt,
und Y2 eine C3_5-Alkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-Cτ__3-alkyl- oder N-Cη__3 -Alkyl-aminocarbonyl-Cι_3 -alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-Cι_3-alkyl- oder C}__4-Alkoxycarbonyl-C]__3 -alkylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine C2_4- l yl- oder Amidinogruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl- gruppe substituierte Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridi- nyl-, Pyrimidinyl- , Pyrazinyl-, Pyridazinyl- , 1, 2 , 3 , 4-Tetra- ydrochinolyl- , 1, 2 , 3 , 4-Tetrahydro-isochinolyl- , Benzothia- zolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl -Cι_ 3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Methylgruppe und im Alkylteil durch eine Amino-, Cι_4-Alkoxycar- bonylamino-, Carboxy-C1-3 -alkylamino- , Cι_4-Alkoxycarbonyl- C1_3-alkylamino oder N- (Cη__4-Alkoxycarbonyl) -Cη__4-alkoxycarbonyl-C;L- 3-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromatisches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sind diejenigen, in denen
l bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
Rτ_ und R2 jeweils ein Wasserstofatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder τ_ zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
Rg ein Wasserstoffatom,
]_ eine Methylengruppe, X2 eine 1, 4-Phenylen- , 1, 4-Cyclohexylen- oder 2 , 5-Thienylen- gruppe ,
X3 eine Amino- oder eine RaNH-C (=NH) -Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Cτ__g -Alkoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe darstellt,
Yτ_ eine -RbN- , -RbN-S02-, -S02-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb eine C^_3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C^_4 -Alkoxycarbonyl - , Cyclo exyloxycarbonyl- , Cτ__3-Alkylaminosul- fonylaminocarbonyl- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Aminocarbonyl-Cη_.3 -alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch Cι-3-Alkyl-, Carboxy-C1_3 -alkyl- , C]__3 -Alkoxycarbonyl- C1_3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C3__3-alkyl- oder C^„4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl - Cι_3~alkylgruppen mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2_3-alkyl- oder Cι_3-Alkylamino-n-C2_3-alkyl- gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Carboxy-C]__3 -alkyl- oder Cτ_.4-Alkoxycarbonyl-C]__3 -alkylgruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-C]__3 -alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-Cι_3-alkylaminocarbonyl-Cι_3-alkyl- oder cl-4-Alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkylaminocarbonyl -C]__3 -alkylgruppe substituiert ist, oder
auch, wenn Y^_ eine Sulfonylgruppe enthält, ein Wasserstoffatom darstellt, und Y2 eine Aminocarbonyl -Cχ_3 -alkyl- oder N-C;j__3 -Alkyl-aminocarbonyl-Cι_3 -alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1_3-alkyl- oder C^_4-Alkoxycarbonyl -C^.3 -alkylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxy- carbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine C^.4 -Alkyl- oder Amidinogruppe substituierte Benzylgruppe,
eine Phenylethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyr- rolyl- , Thiazolyl- , Thienyl - , Pyridinyl - , Pyrimidinyl- , Pyrazinyl-, Pyridazinyl- , 1, 2 , 3 , 4-Tetrahydro-chinolyl- , 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolyl- , Benzothiazolyl- oder Benzo- thiadiazolgruppe ,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromatisches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß, bedeuten,
insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen
Rl bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
Rl und R2 jeweils ein Wasserstofatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder l zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom, Rg ein Wasserstof atom,
η_ eine Methylengruppe,
2 eine 1, 4-Phenylen- oder 2, 5-Thienylengruppe,
X3 eine eine RaNH-C (=NH) -Gruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1_g -Alkoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe darstellt,
Y1 eine -RbN-, -RbN-S02-, -S02-NRb-, -RbN-CO- oder -C0-NRb- Gruppe, in denen
Rb eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cη__4 -Alkoxycarbonyl- oder Tetrazol-5 -yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-Cι_3~alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch C1_3-Alkyl-, Carboxy-C;]__3 -alkyl- , Cι__3 -Alkoxycarbonyl - C]__3 -alkyl- , Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- C1_3~alkyl- oder C^.4 -Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl - C1_3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2_3-alkyl- oder Cι_3-Alkylamino-n-C2_3-alkyl- gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Carboxy-Cτ__3 -alkyl- oder Cτ__4 -Alkoxycarbonyl-Cι_3 -alkylgruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonylmethylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-Cι_3-alkylaminocarbonyl-C1_3 -alkyl- oder C]__4 -Alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkylaminocarbonyl -Cη__3 -alkylgruppe substituiert ist, oder auch, wenn Y]_ eine Sulfonylgruppe enthält, ein Wasserstoffatom darstellt,
und Y2 eine Benzyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 1, 2, 3 , 4-Tetra- hydro-chinolyl- oder 1, 2 , 3 , 4-Tetrahydro-isochinolylgruppe bedeuten,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2, das nicht an ein aromatisches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispielsweise seien als besonders bevorzugte Verbindungen folgende erwähnt:
(a) { [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2-car- bonyl] -chinolin-8-amino} -essigsaure,
(b) Phenylcarbonyl- [5- (4-carba imidoyl-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -aminoessigsäure,
(c) {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino} -essigsaure,
(d) (2- {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -essigsaure,
(e) (Chinolin-8-sulfonyl-{5- [5-carbamimidoyl-thiophen-2-ylme- thyl) carbamoyl] -naphthalin-2-yl} -amino) -propionsäure,
(f) 8-Chinolinsulfonyl- (lH-tetrazol-5-ylmethyl) -amino- [5- (4-carbamididoyl-benzylcarbonyl) -naphthalin-2-yl] , (g) [5- (5 -Carbamimidoyl-thiophen-2 -ylmethyl- carbamoyl) -naph- thalin-2-yl] - (N-benzyl) -amino-acetylamino-essigsäure,
(h) Benzolsulfonsäure- [5- (4-carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) - 1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -amid-hydrochlorid und
(i) (2- {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -3 , 4-dihydronaphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -essigsaure,
sowie deren C1_g-Alkylester, deren N-Hydroxy- , N-Benzoyl-, N~ ( ι_9 -Alkoxycarbonyl) - und N- (Phenyl-Cχ_3 -alkoxycarbonyl) - amidino-Derivate, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X3 eine NH2-C (=NH) -Gruppe darstellt:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000019_0001
/ N \
R5 - X2 - C(=NH) - Z in der
Rl bis Rg, Xi; X2, Yi und Y2 wie eingangs definiert sind und Z1 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy- , Ethoxy- n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl- thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio- , n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit Ammonik oder dessen Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol , n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, mit Ammoniak oder einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt .
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der 3 eine Cyanogruppe darstellt, mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Iso- propanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalo- genid.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Y2-Y1-Gruppe und X3 mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß die Y2-Yι-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 wie eingangs definiert ist oder die Y2 -Yι~ Gruppe wie eingangs erwähnt definiert ist und X3 eine NH2-C(=NH) -Gruppe darstellt oder die Y -Yι-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 eine NH2-C (=NH) -Gruppe darstellt: Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000021_0001
in der
Rl bis Rg, Xi und X wie eingangs definiert sind, die Y2 ' -Yi' -Gruppe und X3 ' die für die Y2-Yι~Gruppe und X3 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß die Y2 ' -Yi ' -Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carb- oxylgruppe überführbare Gruppe enthält und X3 wie eingangs definiert ist oder X3 ' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2~C(=NH) -Gruppe überführbare Gruppe darstellt und die γ2 ' -γ l' -Gruppe die für die Y2~Yι~Gruppe eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder die Y2 ' -Yi ' -Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxy1gruppe überführbare Gruppe enthält und X3 ' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2~C(=NH)- Gruppe überführbare Gruppe darstellt,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Y2-Y1-Gruppe und X3 mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß die Y2~Yι~Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 wie eingangs definiert ist oder die Y2-Y1-Gruppe die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und X3 eine NH2-C (=NH) -Gruppe darstellt oder die Y2-Yi"Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 eine NH2-C (=NH) -Gruppe darstellt. Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt beispielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl- gruppe wie deren funktioneile Derivate, z. B. deren unsubsti- tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl- silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrolyse in eine Carboxy1gruppe übergeführt werden,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert. Butyl- ester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carbox 1gruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxy1gruppe übergeführt werden, in Betracht.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Was- ser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Enthält die Y ' -Yi ' -Gruppe und/oder 3 ' in einer Verbindung der allgemeinen Formel III beispielsweise die tert. Butyl- oder tert .Butyloxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Tolu- olsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor- säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120 °C, abgespalten werden.
Enthält die Y ' -Yi ' -Gruppe und/oder X3 ' in einer Verbindung der Formel III beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxy- carbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Etha- nol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Di- methylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Y2~Yι-Gruppe eine der bei der Definition der Y2-Yι~ Gruppe eingangs erwähnten Estergruppen enthält :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000023_0001
in der
Rl bis Rg und Xi bis X3 wie eingangs definiert sind und 7
Y2 π-Yι" -Gruppe die für die Y2-Yι~Gruppe eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß die Y2" -Yi"-Gruppe eine Carboxylgruppe oder eine mittels eines Alkohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
Figure imgf000024_0001
in der
Rio der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo ab- spaltbaren Reste mit Ausnahme der R7-CO-O- (RgCRg) -Gruppe für eine Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Formamidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2 - Rn , (VI)
in der
Rll der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R7-CO-O- (RgCRg) -Gruppe für eine Carboxylgruppe und
Z eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chloroder Bromatom, darstellen.
Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge- misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel VI, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlor- ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlor- silan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluol- sulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicy- clohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hy- droxysuccinimid, N,N' -Carbonyldiimidazol- oder N,N' -Thionyldi- imidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Tri- phenylphoεphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat , N-Ethyl-diisopropyl- amin oder N, N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethyl- formamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reak- tionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra einen der bei der Definition des Restes Ra eingangs erwähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000025_0001
/ N \
R5 xl ~ x2 " C(=NH) " NH2 in der l bis Rg, Xi, X2 , Yi und Y2 wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z3 - R12 , (VI I I )
in der
Rl2 einer der bei der Definition des Restes Ra eingangs erwähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste und Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel , durchgeführt .
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ace- tonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert .butylat oder N-Ethyl- diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt .
e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y2 eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Cι_3 -Alkylgruppe substituierte 1,2, 3, 4-Tetrahydro-chinolyl- oder 1, 2, 3 , 4-Tetrahydro-isochino- lylgruppe darstellt:
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000027_0001
in der
Rl bis Rg , Xi bis X3 und Yi wie eingangs definiert sind und Y2"' eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Cι_3 -Alkylgruppe substituierte Chinolyl- oder Isochinolylgruppe bedeutet.
Die katalytische Hydrierung erfolgt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl- ester, Dime hylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Bei der katalytischen Hydrierung kann auch eine gegebenenfalls vorhandene Cyanogruppe in die entsprechende Aminomethylgruppe und/oder ein vorhandenes Halogenatom mitreduziert werden.
f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X3 eine 2-Amino-lH-imidazolylgruppe darstellt:
Umsetzung eines Imidazo-pyridins der allgemeinen Formel
Figure imgf000028_0001
H in der
R bis R , Xi, X2 , Yi und Y2 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Hydrazin.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan, besonders vorteilhaft in Hydrazin-hydrat als Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel .
g. Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000028_0002
in der
Rl bis R4, Rg, Yi und Y2 wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
HNR5 - Xx - X2 - X3 , (XII)
in der
R5, Xi und X2 wie eingangs definiert sind und X3 ' die für X3 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom des Restes X3 durch einen Schutzreεt geschützt ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes .
Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel XI wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel XII gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Ortho- kohlensäurete raethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, ThionylChlorid, Tri- methylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpen oxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodi- imid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/l-Hy- droxy-benztriazol, 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3-tetra- methyluronium-tetrafluorborat , 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) - 1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/l-Hydroxy-benz- triazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt .
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XI wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel XII wird vorzugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro- pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 - 2.
und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100 °C, durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te- trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, oder hydrogenolytisch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators .
h. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Yi ein Sauerstoffatom, eine -R N-CO-, -CO-NRb-, -RbN-S02- oder -Sθ2"NRb-Gruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000030_0001
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
V W , (XIV)
in denen
Rl bis Rg und Xi bis X3 wie eingangs definiert sind, W mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms die für Rb und Y2 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, U eine HO-, HNRb- , Y2NH-, HOCO- , HOS02- oder Y2NHS02-Gruppe und
V eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder
U eine HNRb-Gruppe und
V eine Z4-CO-Y oder Z4-S02-Y2-Gruppe, in denen
R wie eingangs definiert ist,
Y2 mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms die für Y2 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und
Z4 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Hydroxygruppe darstellt,
bedeuten, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dime hylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden Säure mit einem entsprechenden Amin wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem Überschuß des eingesetzten entsprechenden Amins gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäure- isobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessig- säuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, ThionylChlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phos- phorpentoxid, N, N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclo- hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Dicyclohexylcar- bodiimid/l-Hydroxy-benztriazol, 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) - 1, 1, 3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2- (lH-Benzotria- zol-l-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/l-Hy- droxy-benztriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphos- phin/Tetrachlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl- morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem entsprechenden Amin wird vorzugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
i. Zur Herstellung einer Verbindung der allgeneinen Formel I, in der Rb eine Cι_3 -Alkylgruppe darstellt, die durch eine Amino- oder Cι_3 -Alkylaminogruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Cι_3~Alkyl-, Carboxy-C _3-alkyl - , cl-4-Alkoxycarbonyl-Ci_3-alkyl- , Aminocarbonyl-Ci_3 -alkyl- , N- (Cι_3-Alkyl) -aminocarbonyl-Cι_3 -alkyl- , N,N-Di- (Cι_3-Alkyl) - aminocarbonyl-Cι_3 -alkyl- , Cι_3-Alkylsulfonyl- , Trifluorme- thylsulfonyl- , Cι_3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluor- methylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000033_0001
in der
Rl bis R5, Xi, χ2 und Y2 wie eingangs definiert sind, X3 ' die für X3 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom des Restes X3 durch einen Schutzrest geschützt ist, und Rb' eine C _3 -Alkylgruppe darstellt, die durch eine Amino- oder Cι_3-Alkylaminogruppe substituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
T - R12 (XVI)
in der
T eine Bindung, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, R 2 durch eine Cι_3-Alkyl-, Carboxy-Ci_3 -alkyl- , Cι_4-Alkoxycarbonyl-Ci_3 -alkyl- , Aminocarbonyl-Ci_3 -alkyl- , N- (Cι_3-Alkyl) -aminocarbonyl-Cι_3-alkyl- , N,N-Di- (Cι_3-Alkyl) - aminocarbonyl-Cι_3-alkyl- oder Trifluormethylgruppe und Z5 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Hydroxygruppe darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten und Abspaltung eines gegebenenfalls verwendeten Schutzrestes für X3.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzreεt für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl- , Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl- , Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert . Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl - , Benzyl- , Methoxy- benzyl- oder 2, 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te- trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace- tonitril/-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2 , 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol .
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenyl- phosphin) -palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin) -rhodium(I) - Chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1, 4-Diazabicyclo- [2.2.2] octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XVI, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils, welches seinerseits zweckmäßigerweise gemäß der in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahren erhalten wird, mit einem entsprechenden Thio- oder Alkohol in Gegenwart von Chlor- oder Bromwasserstoff .
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formeln III, IV, VII, IX, XI, XIII und XV erhält man ebenfalls zweckmäßigerweise gemäß einem der in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahren, wobei eine derartige Verbindung zweckmäßigerweise ausgehend von einem entsprechenden Naphthalin- oder 3 , 4-Dihydro-2H-naphta-l-on-Derivat erhalten wird.
Beispielsweise wird eine entsprechende 1-Carboxy-naphthalin- sulfonsäure oder 1-Brom-naphthalin-carbonsäure in ein entsprechendes Carbonsäurederivat und anschließend in das entsprechende Sulfonamid bzw. nach Ersatz des Bromatoms durch eine Carboxylgruppe in die entsprechende 1-Carbonsäure übergeführt, wobei anschließend ein so erhaltenes 1-Carbonsäurederivat in das entsprechende Amid übergeführt werden kann,
oder ein entsprechendes 1-Carboxy-naphthalin-amin wird beispielsweise nach Überführung in das entsprechende Amid anschließend mittels Alkylierung oder Acylierung in die gewünschte Ausgangsverbindung übergeführt, wobei ein so erhaltenes Sulfonamid am Sulfonamidstickstoff weiter alkyliert werden kann,
oder 3, 4-Dihydro-2H-l-naphthalin-l-on wird in das entsprechende Nitroderivat übergeführt, welches anschließend in das l-Cyano-3, 4-dihydro-derivat, nach Dehydrierung in das 1-Carb- oxy-naphthalin-derivat und nach Reduktion der Nitrogruppe wie oben beschrieben in die gewünschte Ausgangsverbindung übergeführt wird.
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel X erhält man zweckmäßigerweise durch Umsetzung einer entsprechenden Naph- thalincarbonsäurederivates mit einem entsprechend substituierten 4-Imidazo [1, 2a]pyrimidin-benzylamin.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisc -chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/- oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspa- raginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+) - oder (-)-Menthyl- oxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X3 eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X3 eine Amino-, 2-Amino-lH-imidazolyl- oder RaNH- C (=NH) -Gruppe darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren, deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden Wirkung, auf einer die Thrombinzeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor VIIa, Faktor Xa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII, wobei auch einige Verbindungen wie beispielsweise die nachfolgende Verbindung C gleichzeitig auch eine geringe thrombozytenaggregationshemmende Wirkung aufweisen.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = { [5- (4 -Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl) -naρhthalin-2-car- bonyl] -chinolin-8-amino} -essigsäureethylester-hydro- chlorid,
B = Phenylcarbonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2 -yl] -aminoessigsäure-hydrochlorid,
C = {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino} -essigsaure,
D = (2- {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarb- amoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -essigsäure- hydrat ,
E = (Chinolin-8-sulfonyl- {5- [5-carbamimidoyl-thiophen-2-ylme- thyl) carbamoyl] -naphthalin-2-yl} -amino) -propionsäure- hydrochlorid,
F = 8-Chinolinsulfonyl- (lH-tetrazol-5-ylmethyl) -amino-
[5- (4-carbamididoyl-benzylcarbonyl) -naphthalin-2-yl] ,
G = [5- (5-Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl -carbamoyl ) -naph- thalin-2-yl] - (N-benzyl) -amino-acetylamino-essigsäure- hydrochlorid, H = Benzolsulfonsäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - 1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -amid-hydrochlorid und
I = (2- {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (carbamimidoyl -benzylcarb- amoyl) -3 , 4-dihydronaphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) - essigsäureethylester-hydrochlorid-dihydrat
auf ihre Wirkung auf die Thrombinzeit wie folgt untersucht :
Material: Plasma, aus humanem Citratblut .
Test-Thrombin (Rind) , 30 U/ml, Behring Werke,
Marburg
Diethylbarbituratacetat-Puffer, ORWH 60/61, Behring
Werke , Marburg
Biomatic BIO Koagulometer, Sarstedt
Durchführung :
Die Bestimmung der Thrombinzeit erfolgte mit einem Biomatic BIO -Koagulometer der Firma Sarstedt.
Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0 , 1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml Di- ethylbarbiturat-Puffer (DBA-Puffer) gegeben. Der Ansatz wurde für eine Minute bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,3 U Test-Thrombin in 0,1 ml DBA-Puffer wurde die Gerinnungsreaktion gestartet . Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe von Thrombin die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0 , 1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.
Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effective Substanzkonzentration ermittelt, bei der die Thrombinzeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Figure imgf000041_0001
Beispielsweise konnte an Ratten bei der Applikation der Verbindungen B bis D und F bis zu einer Dosis von 10 mg/kg i.v. keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Diese Verbindungen sind demnach gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo- tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen- embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrom- botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeignet . Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol , Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol , Propylengly- kol, Cetylstearylalkohol , Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nähers erläutern:
Verwendete Abkürzungen:
DMF: Dimethylformamid
THF: Tetrahydrofuran
DBU: 1, 8-Diazabicyclo [5.4.0)undec-7-en
HOBT: 1-Hydroxy-benzotriazol
TBTU: 0- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethyluronium- tetrafluoroborat
CDI : Carbonyldiimidazol
Beispiel 1
5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2- (chinolin- 8-yl) -sulfonsäureamid-dihydrochlorid-dihydrat
a. l-Cyano-naphthalin-6-sulfonsäure
23 g (0,1 Mol) l-Amino-naphthalin-6-sulfonsäure werden in einer Lösung von 9 g (0,107 Mol) Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Wasser heiß gelöst. Die Lösung wird gekühlt und mit 65 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Suspension wird mit einer Lösung von 7 g (0,1 Mol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser bei 0 bis 3°C diazotiert, wobei das Diazonium- salz in braunen Blättchen ausfällt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt und das Diazoniumsalz abgesaugt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das Diazoniumsalz wird anschließend in eine Lösung aus 25 g (0,1 Mol) Kupfersulfat und 28 g (0,43 Mol) Kaliumcyanid in 150 ml Wasser eingetragen. Nach Zugabe des Diazoniumsalzes wird eine Stunde bei 100 °C gerührt und anschließend die heiße Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die rotbraune Lösung wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand mehrmals mit Ethanol ausgekocht. Die vereinigten Ethanol-Phasen werden eingeengt, wobei ein Niederschlag ausfällt, der abgesaugt und mit Ethanol gewaschen wird. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nachfolgende Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 16 g (68 % der Theorie) b . 1-Carboxy-naphthalin-natriumsulfonat
16 g rohe l-Cyano-naphthalin-6-sulfonsäure werden mit 200 ml 10%iger Natronlauge gerührt und die dabei anfallenden Kupfer- salze abgesaugt. Das Filtrat wird fünf Stunden zum Rückfluß erhitzt und anschließend zur Hälfte eingeengt. Es wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das Reaktionsgemisch über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Eiswasser und Ethanol gewaschen und aus Etha- nol/Wasser umkristallisiert . Ausbeute: 5,6 g (28 % der Theorie), Schmelzpunkt: >285°C CnH7K05S (290,35)
Ber. : C 45,50 H 2,43 S: 11,05 Gef. : 45,02 2,77 10,61
c. 6- (Chinolin-8-ylsulfamoyl) -naphthalin-1-carbonsäure- chinolin-8-ylamid
19,8 g (0,068 Mol) 1-Carboxy-naphthalin-natriumsulfonat werden mit 150 ml Thionylchlorid und 1 ml Pyridin drei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid aufgekocht. Der unlösliche Rückstand wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wobei 6 g Bis-säurechlorid erhalten werden. Dieses wird in 50 ml Pyridin mit 6 g (0,04 Mol) 8-Aminochino- lin über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Pyridin abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird mit 2N Salzsäure und Wasser gewaschen und chromatographiert (Eluens: Cyclohexan/Essigsäure- ethylester = 1:1). Das gewünschte Produkt wird aus Essigester umkristallisiert .
Ausbeute: 6 g (23,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 185 °C. C29H20N4O3S (504,58)
Ber.: C 69,03 H 4,00 N 11,10 0 9,51 S 6,36 Gef. : 68,89 4,15 11,07 9,57 6,32 d. 5-Carboxynaphthalin-2- (chinolin-8-yl ) -sulfonsäureamid Das Gemisch von 5,5 g (0,01 Mol) 6- (Chinolin-8-ylsulfamoyl) - naphthalin-l-carbonsäurechinolin-8-ylamid, 100 ml Ethanol,
40 ml Wasser und 20 ml 50%iger Natronlauge werden 1,5 Stunden im Mikrowellenofen bei 150°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert . Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und auf 50 ml eingeengt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung getrocknet, über Aktivkohle filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diethylether aufgerührt und abfiltriert. Ausbeute: 3,3 g (87 % der Theorie), Schmelzpunkt: 229 °C
e. 5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -napht alin-2- (chinolin-8-yl) - sulfonsäureamid .
Man löst 2,9 g (0,0077 Mol) 5-Carboxynaphthalin-2- (chinolin- 8-yl) -sulfonsäureamid in 15 ml Dimethylformamid und 30 ml Tetrahydrofuran und setzt nacheinander 2,73 g (0,0085 Mol) TBTU, 5 ml (0,035 Mol) Triethylamin und 1,15 g (0,0085 Mol) 4-Cyanobenzylamin zu und rührt unter einer Stickstoffatmos- phäre eine Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wird bis zum Beginn einer Trübung mit Wasser versetzt und das Tetrahydrofuran abrotiert . Das dabei ausgefallene Rohprodukt wird mit Wasser und Diisopropylether gerührt, abfiltriert und mit Di- isopropylether gewaschen.
Ausbeute: 3,7 g (97,3 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-167 °C
C2gH2θ 4θ3S (492,57)
Ber.: C 68,28 H 4,09 N 11,38 0 9,74 S 6,51
Gef.: 67,96 4,12 11,27 9,81 6,84
f. 5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2- (chinolin-
8-yl) -sulfonsäureamid-dihvdrochlorid-dihydrat
1,1 g (0,0022 Mol) 5- (4 -Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-
2- (chinolin-8-yl) -sulfonsäureamid werden bei 0°C in 50 ml einer mit Salzsäure gesättigten ethanolischen Lösung gelöst und über Nacht gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmi- schung am Rotationsverdampfer eingeengt, mit absolutem Ethanol aufgerührt und das Lösungsmittel wieder abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Ethanol gelöst und mit 2,4 g (0,025 Mol) Ammoniumcarbonat bei Raumtemperatur versetzt. Man rührt 20 Stunden, destilliert das Solvens ab und chromatogra- phiert den Rückstand an Kieselgel (Eluens : Methylenchlorid/Methanol = 7:1) . Der nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mit Essigsäureethylester aufgerührt und abfiltriert .
Ausbeute: 1,2 g (74,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: sintert ab 170°C C28H23N5°3S (509,58) Ber.: Molpeak M+ : 510 Gef.: Molpeak M+ : 510
Beispiel 2
{ [5- (4 -Carbamimidoyl -benzyl carbamoyl ) -naphthalin-2 -sulfonyl] - chinolinyl- 8-amino} -essigsäureethyleΞter-dihydrochlorid-di- hydrat
a. { [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-sulfonyl] -chino- linyl-8-amino} -essicrsäureethylester
Man löst 2,46 g (0,005 Mol) 5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2- (chinolin-8-yl) -sulfonsäureamid in 50 ml Aceton und versetzt mit 2,1 g (0,015 Mol) Kaliumcarbonat und 0,67 ml (0,006 Mol) Bromessigsäureethylester und rührt 20 Stunden bei Raumtempera ur. Anschließend werden die anorganischen Salze abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der harzige Rest wird an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 50:1). Nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt ein Schaum. Ausbeute: 2,7 g (93 % der Theorie), C32H26N4°5S (578,66)
Ber.: C 66,42 H: 4,53 N: 9,68 0 13,83 S 5,54 Ge£. : 65,96 4,61 9,44 12,49 5,50 b. { [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-sulfon- yl] -chinolinyl-8-amino} -essigsäureethylester-dihydrochlorid- dihydrat
Hergestellt analog Beispiel lf aus { [5- (4-Cyano-benzylcarb- amoyl) -naphthalin-2- sulfonyl] -chinolinyl-8-amino} -essigsäure- ethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol Ammoniumcarbonat. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol= 10:1) und Abtrennen des Solvens verbleibt eine kristalline Verbindung. Ausbeute: 2,0 g (69,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 135°C C32H29N5°5S (595,67)
Ber. : Molpeak M+ = 596
(M+2H) + = 298, 5
(M+H+Na) + = 309, 7
Gef. : Molpeak M+ = 596
(M+2H) + = 298, 5
(M+H+Na) + = 309, 7
Beisoiel 3
{ [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-sulfonyl] - chinolinyl - 8 -amino} -essigsäure
Die Lösung von 1,4 g (0,0021 Mol) { [5- (4-Carbamimidoyl-benzyl- carbamoyl) -naphthalin-2 -sulfonyl] -chinolinyl-8-amino} -essig- säureethylester-dihydrochlorid-dihydrat in 20 ml Dioxan und 20 ml IN Natronlauge wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluß wird das Dioxan am Rotationsverdampfer abgetrennt und die wäßrige Lösung mit IN Salzsäure auf pH 7,5 eingestellt. Nach dreistündigem Rühren wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und nacheinander mit Wasser, Methanol und Essigsäureethylester gewaschen. Ausbeute: 0,75 g (63 % der Theorie), Schmelzpunkt: Zersetzung ab 252 °C G30H25N5O5S (567,64) Ber. : M+ = 568
(M+Na) + = 590
(M+2H) + = 284, 7
(M+H+Na) + = 295, 7
Gef . : M+ = 568
(M+Na) + = 590
(M+2H) + = 284, 7
(M+H+Na) + = 295, 7
Beispiel 4
5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -propylsulfonsäureamid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lf aus 5- (4-Cyano-benzylcarbamo- yl) -naphthalin-2-propylsulfonsäureamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 5:1) gereinigt. Ausbeute: 2,9 g (86,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 140°C C22H24 4O3S (424,52) Ber. : M+ = 425 Gef. : M+ = 425
Beispiel 5
{ [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-sulfonyl] - propylamino} -essigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat
a. { [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-sulfonyl] - propylamino} -essiσsäureethylester
Die Verbindung wird analog Beispiel 2a aus 1,51 g (0,003 Mol) 5- (4-Cyano- enzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -propylsulfonsäureamid, Bromessigsäureethylester, Aceton und Kaliumcarbonat hergestellt.
Ausbeute: 1,7 g (93,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 152 °C C2 gH27N305S ( 493 , 6 )
Ber . : C 63 , 27 H : 5 , 51 N : 8 , 51
Gef . : 63 , 48 5 , 58 8 , 44
b. { [5- (4-Carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-sulfon- yll -propyl-amino) -essiαsäureethylester-hydrochlorid-hydrat Hergestellt analog Beispiel lf aus { [5- (4 -Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -sulfonyl] -propyl-amino} -essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Verbindung wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 4:1) gereinigt. Ausbeute: 1,45 g (79 % der Theorie), Schmelzpunkt: sintert ab 130°C
C26H30N4°5S (510,61) Ber. : M+ = 511
(M+H+Na) + = 267 Gef. : M+ = 511
(M+H+Na) + = 267
Beispiel 6
5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2- (pyridin-2- yl) -sulfonsäureamid-dihyrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2- (2-aminopyridyl) -sulfonsäureamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Verbindung wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 4:1) gereinigt. Ausbeute: 3,0 g (86 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 195 °C
C24H21N5°3S (459,52) Ber. : M+ = 460
(M+2H)+ = 230,6
(M+H+Na) + = 241,6 Gef . : M+ = 460
(M+2H ) + = 230 , 6
(M+H+Na ) + = 241 , 6
Beispiel 7
{ [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -sulfonyl] - pyridyl-2-amino} -essigsäureethylester-dihydrochlorid-hydrat
a. { [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-sulfonyl] -pyri- dyl-2-amino) -essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 2a aus 5- (4-Cyano-benzylcarbamo- yl) -naphthalin-2- (pyridin-2 -yl) -sulfonsäureamid, Bromessigsäureethylester, Aceton und Kaliumcarbonat hergestellt. Ausbeute: 2,0 g (84 % der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
C28H24N4°5S (528,6)
Ber.: C 63,62 H 4,58 N 10,60 0 15,13 S 6,07
Gef.: 62,91 4,75 10,62 15,56 6,16
b. { [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -sulfonyl] -pyridyl-2-amino} -essigsäureethylester-dihydrochlorid-hy- drat
Hergestellt analog Beispiel lf aus { [5- (4-Cyano-benzylcarbamo- yl) -naphthalin-2-sulfonyl] -pyridyl-amino} -essigsäureethylester. Die Verbindung wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 4:1) gereinigt .
Ausbeute: 1,7 g (74 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 175°C C2 H27N5θ5S (545,62) Ber. M+ 546
(M+2H) + 273 , 6
(M+H+Na ) + = 284 , 7
Gef, M+ 546
(M+2H) + 273 , 6
(M+H+Na) + = 284 , 7 Beispiel 8
{ [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2 -carbonyl] -chinolin-8-amino} -essigsäureethylester-hydrochlorid
a. 5 -Brom-2 -naphthalincarbonsäure
Zu einer Lösung von 100,05 g (0,581 Mol) 2 -Naphthalincarbonsäure in 500 ml Eisessig werden in der Siedehitze 92,96 g (0,581 Mol) Brom und 2,47 g (0,0195 Mol) Jod innerhalb von 1,5 Stunden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt ist, wird der Niederschlag abfiltriert und mit Eisessig gewaschen. Anschließend löst man den Niederschlag in zwei Liter heißer 1 N Natronlauge und kühlt mit Hilfe eines Eisbades . Der Niederschlag wird abgetrennt, in Wasser suspendiert, mit Salzsäure angesäuert und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerühr . Anschließdend wird der Niederschlag abgetrennt und aus Ethanol umkristallisiert .
Ausbeute: 54,58 g (37,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 270-273 °C
b. 5-Brom-2-naphthalincarbonsäureisoproPylester
40,17 g (0,16 Mol) 5-Brom-2-naphthalincarbonsäure werden mit 190 g (1,6 Mol) Thionylchlorid fünf Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und das Lösungsmittel anschließend entfernt. Das Rohprodukt wird portionsweise bei 70 °C in 120 ml Isopropanol eingetragen. Anschließend wird 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und nacheinander mit verdünnter Natronlauge und Wasser extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Petrolether/Aceton = 1:1). Das Produkt wird sogleich weiter umgesetzt. Ausbeute: 42,93 (91 % der Theorie) c . 5 -Carboxy-2 -naphthalincarbonsäureisopropylester
Zu einer Lösung von 20,52 g (0,07 Mol) 5-Brom-2-naphthalincar- bonsäureisopropylester in 300 ml absolutem THF werden bei -100°C 47,5 ml (0,076 Mol) einer 1,6 M Butyllithiumlösung in Hexan langsam zugetropft. Es wird zwanzig Minuten gerührt und bei -100°C über eine Stunde Kohlendioxid eingeleitet. Man läßt eine Stunde bei dieser Temperatur nachrühren. Das Reaktions- gemisch wird anschließend vorsichtig in verdünnte Essigsäure gegossen und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylester-Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Sol- vens entfernt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol = 11:1) gereinigt. Das gereingte Produkt wird aus Methylenchlorid/Petrolether umkristallisiert .
Ausbeute: 9,84 g (54 % der Theorie), Schmelzpunkt: 181-182 °C
d. 5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-carbonsäureiso- propylester
Hergestellt analog Beispiel le aus 5-Carboxy-2-naphthalincar- bonsäureisopropylester, 4-Cyanobenzylamin, TBTU, HOBT, Triethylamin, THF und DMF.
Ausbeute: 16,92 g (82 % der Theorie), Schmelzpunkt: 181-183 °C
e. 5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -carbonsäure Eine Lösung von 16,91 g (0,0454 Mol) 5- (4-Cyano-benzylcarb- a oyl) -naphthalin-2-carbonsäureisopropylester in 150 ml THF, 50 ml Methanol und 45,4 ml (0,09 Mol) 2N Natronlauge wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand langsam mit Essigsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Dieser wird in 400 ml Essigsäureethylester/Methanol = 4:1 gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Filtrat im Vakuum auf 100 ml eingeengt. Nach Zugabe von 100 ml Petrolether fällt nach einiger Zeit ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert wird.
Ausbeute: 13,6 g (90 % der Theorie), Schmelzpunkt: 253 °C
f . 5- (4 -Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-carbonsäurechlorid Eine Lösung von 5,29 g (0,016 Mol) 5- (4-Cyano-benzylcarbamo- yl) -naphthalin-2-carbonsäure, 9,52 g (0,08 Mol) Thionylchlorid und drei Tropfen DMF in 50 ml Chloroform werden drei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Methylenchlorid verrührt. Nach Zugabe von Petrolether fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wird. Das Produkt wird sogleich weiter umgesetzt. Ausbeute: 5,43 g (97 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 177-179°C
g. (Chinolin-8-yl-amino) -essigsäureethylester
Zu einer Lösung von 5,76 g (0,04 Mol) 8-Aminochinolin in 30 ml DMF werden bei Raumtemperatur 11,77 g (0,055 Mol) Jodessig- säureethylester und 8,54 g (0,066 Mol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylester-Extrakte werden mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magne- siumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kiesel- gel (Laufmittel: Methylenchlorid). Ausbeute: 7,5 g (81 % der Theorie)
h. { [5- (4-Cyano-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2 -carbonyl] - chinolin-8-amino} -essigsäureethylester
Zu einer Lösung von 0,69 g (0,003 Mol) 5- (4-Cyano-benzylcarb- amoyl) -naphthalin-2-carbonsäurechlorid und 0,3 g (0,003 Mol) Triethtylamin in 10 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,05 g (0,003 Mol) (Chinolin-8-ylamino) -essigsäureethylester in 15 ml Methylenchlorid zugetropft und die Reaktionslösung zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt . An- schließend wird das Gemisch mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, das Solvens entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 19:1) gereinigt. Ausbeute: 0,32 g (19,6 % der Theorie)
i. { [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2-carbo- nyll -chinolin-8-amino) -essigsäureethylester-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel lf aus { [5- (4-Cyano-benzylcarb- amidoyl) -naphthalin-2 -carbonyl] -chinolin-8-amino} -essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8:2). Ausbeute: 0,22 g (67 % der Theorie), Schmelzpunkt: 145 °C C33H29N5θ4 (559,63) Ber. : (M+H) + = 560
(M+2H)++ = 291, 6 Gef. : (M+H)+ = 560
(M+2H)++ = 291,6
Beispiel 9
{ [5- ( -Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2-carbonyl] -chinolin-8-amino} -essigsaure
Eine Lösung von 0,13 g (0,0002 Mol) { [5- ( -Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2 -carbonyl] -chinolin-8-amino} -essig- säureethylester-hydrochlorid in 3 ml Ethanol und 0,7 ml IN Natronlauge wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 15 ml Wasser wird mit 0,1N Salzsäure auf pH 7,5 eingestellt und das Ethanol im Vakuum abdestilliert. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 0,085 g (68 % der Theorie), Schmelzpunkt: 231-233 °C. C31H25N5O4 (531,58) Ber. : M+ = 531 Gef. : M+ = 531
Beispiel 10
{ [5- (4 -Carbamimidoyl -benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2-carbo- nyl] -pyridin-2-amino} -essigsäureethylester-hydrochlorid
a. (Pyridin-2 -ylamino) -essigsäureethylester
Zu einer Lösung von 11,3 g (0,12 Mol) 2 -Aminopyridin in 30 ml 70%iger Perchlorsäure wird eine Lösung von 17,5 g (0,12 Mol) 40%iges Glyoxal in 120 ml Ethanol zugetropft und 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt . Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser versetzt und mit gesättigter Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat erfolgt die Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/- Methanol = 19:1) . Ausbeute: 13,4 g (62 % der Theorie)
b. { [5- (4-Cyano-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2-carbonyl] - pyridin-2 -amino} -essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 9h aus 5- (4-Cyano-benzylcarb- a oyl) -naphthalin-2-carbonsäurechlorid, (Pyridin-2-ylamino) - essigsäureethylester, Triethylamin und Methylenchlorid. Die chromatographische Reinigung erfolgt an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol = 50:1).
Ausbeute: 0,32 g (21,7 % der Theorie),
c. { [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2-car- bonyll -pyridin-2 -amino) -essigsäureethylester-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel lf aus { [5- (4-Cyano-benzylcarb- amidoyl) -naphthalin-2 -carbonyl] -pyridin-2-amino} -essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8:2) gereinigt .
Ausbeute: 0,13 g (41 % der Theorie), Schmelzpunkt: Schaum C2 H27N5θ4 (509,57) Ber. : (M+H)+ = 510
(M+H+Na) ++ = 266,7 Gef. : (M+H) + = 510
(M+H+Na) ++ = 266,7 C22H2ιN303 (375,428) Ber. : (M+H)+ = 376 Gef. : (M+H) + = 376
Beispiel 11
{ [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2 -carbonyl] -pyridin-2 -amino} -esεigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 9a aus { [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2 -carbonyl] -pyridin-2 -amino} -essig- säureethylester-hydrochlorid, Natronlauge und Ethanol. Ausbeute: 0,44 g (30,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: Schaum C27H25N5O4 (519,99) Ber. : M+ = 519 Gef. : M+ = 519
Beispiel 12
{ [5- (4-Carbamimidoyl -benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2 -carbonyl] -phenyl-amino} -esεigεäureethylester-hydrochlorid-di- hydrat
a. Phenylaminoessigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 8g aus Anilin, Jodessigsauerethyl- ester, Ethyldiisopropylamin und DMF.
Ausbeute: 16,7 g (46,8 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 54-55°C. c10H13NO2 (179,22)
Ber.: C 67,02 H 7,31 N 7,82
Gef.: 67,26 7,52 7,80
b. { [5- (4-Cyano-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2-carbonyl] - phenyl-amino) -essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -carbonsäurechlorid, Phenylaminoessigsäure- ethylester, Triethylamin und Methylenchlorid. Die chromatographische Reinigung erfolgt an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol = 96:4) .
Ausbeute: 0,52 g (70 % der Theorie)
c. { [5- (4 -Carbamimidoyl -benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2-car- bonyl] -phenyl-amino} -esεigsäureethylester-hydrochlorid-di- hydrat
Hergeεtellt analog Beiεpiel lf aus { [5- (4-Cyano-benzylcarb- amidoyl) -naphthalin-2 -carbonyl] -phenyl-amino} -essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 4:1) gereinigt. Ausbeute: 0,12 g (23,6 % der Theorie), C30H28N4θ4 (508,58) Ber. : (M+H)+ = 509
(M+H+Na) ++ = 266 Gef. : (M+H)+ = 509
(M+H+Na) ++ = 266
Beispiel 13
{ [5- (4-Carbamimidoyl -benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2-carbo- nyl] -propylamino} -essigsäureethylester-hydrochlorid
a. Propylaminoessigsäure-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 13 g (18,2 ml = 0.22 Mol) n-Propylamin in 100 ml Toluol werden unter Eiskühlung 16,7 g (10,9 ml = 0,10 Mol) Bromessigsäureethylester unter Rühren zugetropft. Man läßt über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen, filtiriert vom Unlöslichen ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an Kieεelgel (Essigsäureethyl- ester/Methanol = 97:3) . Das so erhaltene gelbe Öl wird in
Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure versetzt. Das dabei ausfallende Hydrochlorid wird abgesaugt .
Auεbeute: 7,4 g (41 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 138-141°C
C7Hι5N02 (145,20)
C7H15NO2 x HC1 (181,66)
Ber.: C 46,28 H 8,88 N 7,71 CI 19,52
Ber.: 45,92 8,83 7,84 19,58
b. { [5- (4-Cyano-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2 -carbonyl] - propyl-amino) -eεsigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 1,05 g (0,003 Mol) 5- (4- Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-carbonsäurechlorid, Pro- pylaminoessigsäure-hydrochlorid, Triethylamin und Methylenchlorid. Die chromatographische Reinigung erfolgt an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol = 19:1).
Ausbeute: 0,92 g (67 % der Theorie)
c. { [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2-carbo- nyll -propylamino} -essigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus { [5- (4-Cyano-benzylcarb- amidoyl) -naphthalin-2 -carbonyl] -propyl-amino} -essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8:2) gereinigt. Ausbeute: 0,64 g (64 % der Theorie), C27H30N4O4 (474,57) Ber. : (M+H)+ = 475 Gef. : (M+H) + = 475 Beispiel 14
{ [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl) -naphthalin- 2 -carbonyl] -propylamino} -essigεäure-hydrochlorid-hydrat
Hergeεtellt analog Beiεpiel 9a aus { [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2-carbonyl] -propylamino} -essigsäure- ethylester-hydrochlorid, Natronlauge und Ethanol. Auεbeute: 0,38 g (77 % der Theorie), Schmelzpunkt: 217 °C
C25H26N4°4 (446,51) Ber. : M+ = 446 Gef. : M+ = 446
Beispiel 15
{ [5- (4-Carbamimidoyl -benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2 -carbonyl] -pyrimidin-4-amino} -propionsäureethyleεter-hydrojodid
a. (2-Chlorpyrimidin-4-ylamino) -propionsäureethylester Eine Lösung von 10,4 g (0,069 Mol) 2 , 4-Dichlorpyrimidin, 11,5 g (0,075 Mol) b-Alaninethylesterhydrochlorid und 17,64 g (0,21 Mol) Natriumhydrogencarbonat in 150 ml abεolutem Ethanol werden drei Stunden zum Rückfluß erhitzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganiεchen Salze werden abfiltriert und mit Ethanol gewaεchen. Daε Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kiesel- gel (Laufmittel: Essigsäureethyleεtεr/Petrolether = 1:1) gereinigt. Daε Solvenε wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Petrolether verrührt. Der Niederεchlag wird abfiltriert.
Auεbeute: 11 g (72,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 93-94°C C9H12CIN3O2 (229,67) :
Ber.: C 47,07 H 5,27 N 18,30 CI 15,44 Gef.: 47,19 5,25 18,50 15,26 b. (Pyrimidin-4-ylamino) -propionsaureethylester
Eine Suspension von 11,5 g (0,05 Mol) (2-Chlorpyrimidin-4-yl- amino) -propionsaureethylester, 4,92 g (0,06 Mol) Natriumacetat und 1,5 g Palladium auf Aktivkohle in 150 ml Ethanol werden bei 50 psi sechε Stunden im Autoklaven hydriert. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dreimaliger Extraktion mit Natriumcarbonatlösung werden die organischen Phasen getrocknet und das Solvens abdestilliert. Ausbeute: 7,4 g (71,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 40 °C C9H13N3O2 (195,22) :
Ber.: C 55,37 H 6,71 N 21,52 Gef. : 55,31 6, 70 21,40
c. { [5- (4-Cyano-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2 -carbonyl] - pyrimidin-4-amino} -propionsaureethylester
Zu einer Lösung von 1,05 g (0,003 Mol) 5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-carbonsäurechlorid in 10 ml abεolutem Methylenchlorid werden unter Stickεtoff bei 0°C 0,66 g (0,0033 Mol) Trimethylεilyljodid zugetropft und 20 Minuten gerührt. Das Solvens wird im Vakuum unter Stickstoff abgedampft. Der Rückεtand wird in 5 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und zu einer Lösung von 0,59 g (0,003 Mol) (Pyrimidin- 4-ylamino) propionsaureethylester und 0,47 g (0,0036 Mol) Ethyldiisopropylamin in 10 ml absolutem Methylenchlorid unter Stickstoff zugetropft. Nach 4-stündigem Rühren wird Wasser zum Reaktionsgemisch zugesetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und daε Solvens im Vakuum abgezogen. Es wird an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 19:1) chromatographiert. Ausbeute: 0,49 g (32 % der Theorie) d. { [5- (4-Thiocarbamoyl-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2-car- bonyll -pyrimidin-4-amino) -propionsaureethylester
In eine Lösung von 0,497 g (0,00098 Mol) { [5- (4-Cyano-benzyl- carbamidoyl) -naphthalin-2-carbonyl] -pyrimidin-4-amino} -propionsaureethylester und 0,3 g (0,003 Mol) Triethylamin in
10 ml Pyridin wird Schwefelwasserstoff eingeleitet und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemiεch wird mit Eεεigsäureethylester verdünnt, mit Wasser und verdünnter Salzsäure extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumεulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/- Methanol = 19:1) chromatographiert. Ausbeute: 0,32 g (60 % der Theorie), C29H27N504S (541,64) Ber. : (M+H)+ = 542
(M+Na)+ = 564 Gef. : (M+H)+ = 542
(M+Na) + = 564
e. { [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2-carbo- nyll -pyrimidin-4-amino) -propionsäureethylester-hvdroiodid Eine Lösung von 0,3 g (0,00055 Mol) { [5- (4-Thiocarbamoyl-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2- carbonyl] -pyrimidin-4-amino} -propionsaureethylester und 0,79 g (0,00055 Mol) Methyljodid in
5 ml Aceton werden 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben und abfiltriert. Anschließend wird der Feststoff in 5 ml Methanol gelöst, mit 0,17 g (0,0022 Mol) Ammoniumacetat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluß wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückεtand an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 17:3) chromatographiert. Ausbeute: 0,216 g (60 % der Theorie), C29H28Ngθ4 (524,59) Ber. : (M+H)+ = 525 Gef. : (M+H)+ = 525 Beiεpiel 16
{ [5- (4 -Carbamimidoyl -benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2 -carbonyl] -chinolin-8-amino} -propionεäureethyleεter-hydrochlorid
a. (Chinolin-8-ylamino) -propionεäureethylester Hergestellt analog Bespiel 8g aus 8-Aminochinolin, Jodpropion- εäureethyleεter, Ethyldiiεopropylamin und DMF.
Auεbeute: 0,94 g ( 22 % der Theorie),
b. { [5- (4-Cyano-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2 -carbonyl] - chinolin-8-amino) -propionsaureethylester
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 5- (4-Cyano-benzylcarb- amoyl) -naphthalin-2-carbonsäurechlorid, (Chinolin-8-ylamino) - propionsaureethylester, Triethylamin und Methylenchlorid. Ausbeute: 0,11 g (8,6 % der Theorie), 34H28N4°4 (556,63) Ber. : M+ = 556 Gef. : M+ = 556
c. { [5- (4-Carbamimidoyl -benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2-car- bonyll -chinolin-8-amino) -propionsäureethylester-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel lf aus { [5- (4-Cyano-benzylcarbami- doyl) -naphthalin-2 -carbonyl] -chinolin-8-amino} -propionsäure- ethyleεter, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kie- selgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8:2) gereinigt. Ausbeute: 0,7 g (63 % der Theorie),
C34H31N5O4 (573,66) Ber. (M+H) + 574
(M+2H) + + 287 , 7
(M+H+Na ) + + = 298 , 7
Gef (M+H) + 574
(M+2H) + + 287 , 7
(M+H+Na ) ++ = 29 8 , 7 Beispiel 17
{ [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2 -carbonyl] -chinolin-8-amino} -propionsäure
Hergestellt analog Beispiel 9a aus { [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2-carbonyl] -chinolin-8-amino} -pro- pionεäureethyleεter-hydrochlorid, Natronlauge und Ethanol. Auεbeute: 0,045 g (63 % der Theorie), C32H27N5°4 (545,60)
Ber. : (M+H) + = 546
(M+Na) + = 568
(M+H+Na) ++ = 284, 7
Gef. : (M+H) + = 546
(M+Na) + = 568
(M+H+Na) ++ = 284, 7
Beiεp:iel 18
5- (4 -Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2- (chinolin-8- N-methyl) -sulfonsäureamid
a. N-Methyl - 8 -aminochinolin
Eine Lösung von 3,03 g (0,021 Mol) 8-Aminochinolin und 5,96 g (0,042 Mol) Methyljodid in 15 ml Ethanol wird fünf Stunden zum Rückfluß erhitzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Rohprodukt an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 49:1) chromatographiert . Ausbeute: 2,25 g ( 74,7 % der Theorie)
b. 5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2- (chinolin-8-N-me- thyl) -sulfonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -carbonsäurechlorid, N-Methyl-8-aminochinolin, Triethylamin und Methylenchlorid.
Ausbeute: 0,42 g ( 89 % der Theorie) c. 5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2- (chinolin-
8-N-methyl) -sulfonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf auε 5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2- (chinolin-8-N-methyl) -εulfonεäureamid, etha- noliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Daε Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieεelgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 6:4) gereinigt. Auεbeute: 0,38 g (75,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: εintert ab 220°C C30H25N5O2 (487,57) Ber. : (M+H) + = 488 Gef. : (M+H) + = 488
Beiεpiel 19
Chinolin- 8 -carbonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -aminoeεεigsäureethylester-hydrochlorid
a. 6-Methoxynaphthalin-1-carbonεäure
In eine Miεchung von 90 g (0,8 Mol) Furan-2 -carbonsäure und 750 g Aniεol werden 225 g (1,68 Mol) Aluminiumtrichlorid in Portionen innerhalb von 20 Minuten unter kräftigem Rühren eingetragen. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden bei 68°C gerührt. Anschließend werden 51 g Aluminiumtrichlorid zugesetzt und weitere 20 Stunden bei 68 °C gerührt. Anschließend wird die Löεung auf 1,5 1 10%ige Schwefelsäure und 750 g Eis gegosεen und gerührt. Nach zwei Stunden wird mehrmalε mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Methylenchloridphasen mehrmals mit 10-20%iger Natronlauge ausgeschüttelt. Die wäßrigen Phasen werden mit Methylenchlorid extrahiert, anschließend mit Salzsäure angesäuert und mit Eεεigεäureethylester extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird daε Löεungsmittel entfernt . Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt .
b. 6-Methoxynaphthalin-1-carbonsäuremethylester
Die rohe 6-Methoxynaphthalin-1-carbonsäure wird in einem Liter Methanol gelöst, mit 200 ml Thionylchlorid versetzt und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückεtand in Methylenchlorid aufgenommen und mit 10-20 iger Natronlauge auεgeεchüttelt . Zur beεεeren Phasentrennung wird Diethylether zugesetzt. Die organischen Phasen werden mit Wasεer extrahiert, über Natriumεulfat getrocknet und das Solvens im Vakuum abgezogen. Ausbeute: 27 g (15,6 % der Theorie), Siedepunkt (0,5 mmbar) : 140-145°C. 13H11°3 (215,23) Ber.: C 72,21 H 5,59 Gef.: 72,16 5,83
c . 6-Hydroxynaphthalin- 1-carbonsäure
Eine Lösung von 27 g (0,12 Mol) 6-Methoxynaphthalin-l-carbon- säuremethylester und 540 ml 48%ige Bromwasεerεtoffsäure in 540 ml Eisessig wird sieben Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer auf 300 ml eingeengt und abgekühlt. Der entstandene Niederεchlag wird abfil¬ triert, mit Waεεer gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 23,3 g (100 % der Theorie), Schmelzpunkt: 196-198°C. 11H8°3 (188,18)
Ber. : C 70,20 H 4,28
Gef.: 68,97 4,39
d. 6-Amino-1-naphthalincarbonsäure
Zu einer Löεung von 23 g (0,122 Mol) 6-Hydroxynaphthalin- 1-carbonsäure und 9,66 g (0,155 Mol) Natriumhydrogencarbonat in 153 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung und 168 ml Wasser werden 38 ml einer bei 15 °C gesättigten wäßrigen Schwe¬ feldioxidlösung getropft. Die Reaktionεmischung wird zehn Stunden im Autoklaven auf 200-210°C erhitzt. Anschließend wird die Lösung eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser aufge¬ nommen und mit Esεigsäure angesäuert. Beim Abkühlen fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert und mit kaltem Wasser gewa¬ schen wird. Auεbeute: 18,5 g (81 % der Theorie), Schmelzpunkt: 196-198°C. 11H8°3 (188,18)
Ber.: C 70,58 H 4,84 N 7,47
Gef.: 70,54 4,78 7,00
e . 4-Cyanobenzylamin
Zu einer Löεung von 8 g (0,04 Mol) 4-Brommethylbenzonitril in 80 ml DMF werden bei Raumtemperatur 7,84 g (0,042 Mol) Phthal- imidkalium gegeben und die Löεung drei Stunden bei 65 °C gerührt. Anεchließend wird auf 100 ml Waεεer gegoεεen, der Nie- derεchlag abgeεaugt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird in Ethanol aufgenommen und die Lösung mit 4 , 4 ml (0,087 Mol) Hydrazinhydrat versetzt. Man rührt 48 Stunden bei Raumtemperatur, säuert mit Salzsäure auf pH 3 an und filtriert das ausgefallene Produkt ab. Die Mutterlauge wird alkalisch gestellt, mit Diethylether extrahiert, getrocknet und mit iεo- propanolischer Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Nieder- εchlag wird abgetrennt und mit dem bereitε erhaltenen Produkt vereinigt .
Ausbeute: 4,9 g (71,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 284°C.
f . 6-Amino-l-naphthalincarbonεäure-4- (cyanobenzyl) -amid Eine Löεung von 5,75 g (0,0307 Mol) 6-Amino- 1-naphthalincar- bonεäure, 5,5 g (0,0326 Mol) 4-Cyanobεnzylaminhydrochlorid, 10,5 g (0,0326 Mol) TBTU, 5 g (0,036 Mol) HOBT und 23,3 g (0,18 Mol) Ethyldiiεopropylamin in 120 ml DMF werden 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 400 ml Wasser zugesetzt, 20 Minuten gerührt, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasεer gewaεchen.
Auεbeute: 7 g (76 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 171-172 °C g. [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- eεεigεäureethyleεter
Eine Löεung von 1 g (0,003 Mol) 6-Amino-l-naphthalincarbon- εäure-4-cyanobenzylamid, 0,84 g (0,005 Mol) Jodeεεigsäure- ethyleεter und 0,65 g Ethyldiiεopropylamin in 8 ml DMF werden vier Tage bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmiεchung wird eingeengt, mit Waεεer verεetzt und die flüssige Phaεe abdekantiert. Der Rückεtand wird in Methylenchlorid gelöεt, mit Wasεer extrahiert und getrocknet. Anεchließend wird durch Säulenchromatographie an Kieεelgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Eεsig- säureethylester = 8:2) gereinigt. Ausbeute: 0,45 g (35 % der Theorie)
h. Chinolin- 8-carbonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphtha- lin-2 -yll -aminoessigεäureethyleεter
0,45 g (0,0012 Mol) [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2- yl] -aminoeεεigsäureethylester werden in 25 ml Methylenchlorid εuεpendiert und mit 0,84 ml (0,0048 Mol) Ethyldiiεopropylamin verεetzt. Anschließend werden 0,54 g (0,0024 Mol) 1-Chinolin- carbonεäurechlorid bei Raumtemperatur zugeεetzt und 18 Stunden gerührt. Danach wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit Salzεäure extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, das Solvens abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Ethanol = 20:1) gereinigt. Ausbeute: 0,5 g (77 % der Theorie)
1) Chinolin-8-carbonyl- [5- (4-carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -aminoessigsäureethylester-hvdrochlorid
Hergeεtellt analog Beispiel lf aus Chinolin- 8 -carbonyl- [5- (4- cyano-benzylcarbamoyl) naphthalin-2-yl] -aminoeεεigεäureethyl- eεter, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8:2). Ausbeute: 0,4 g (75 % der Theorie), Schmelzpunkt: 195 °C C33H29N5°4 (559,63) Ber. : (M+H)+ = 560
(M+2H) ++ = 280,7
(M+H+Na) ++ = 291,7 Gef. : (M+H)+ = 560
(M+2H) ++ = 280,7
(M+H+Na) ++ = 291,7
Beispiel 20
Chinolin- 8 -carbonyl- [5- (4 -carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -aminoessigεäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 9a erhält man aus Chinolin- 8-carbonyl- [5- (4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] - aminoesεigεäureethyleεter-hydrochlorid, Ethanol und Natronlauge .
Auεbeute: 0,22 g (81 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 213 °C Zerεetzung C31H25N5O4 (531,57) Ber. (M+H) + = 532
(M+2H) + + = 266 , 7
(M+H+Na) + + = 277 , 8
Gef. : (M+H) + = 532
(M+2H) ++ = 266,7 (M+H+Na) ++ = 277,8
Beispiel 21
(Chinolin- 8-carbonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amino) acetylaminoesεigsäureethylester-hy- drochlorid
Hergeεtellt analog Beispiel lf aus (Chinolin- 8 -carbonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino) acetyl- aminoeεεigεäureethyleεter, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Saulenchro- matographie an Kieεelgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol
= 8:2) .
Auεbeute: 0,35 g (78 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 195 °C
C35H32N6O5 (616,68)
Ber. : (M+H)+ = 617
(M+Na) + = 639
(M+H+Na) ++ = 320
Gef. : (M+H) + = 617
(M+Na) + = 639
(M+H+Na) ++ = 320
Beiεp: Lei 22
(Chinolin- 8 -carbonyl- [5- (4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amino) acetylaminoessigsäure-hydrochlorid
Hergeεtellt analog Beiεpiel 9a erhält man auε (Chinolin-8-car- bonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] - amino) -acetylaminoeεεigεäureethyleεter-hydrochlorid, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,6 g (84 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 175 °C
C33H2gNgθ5 (588,62)
Ber. : (M+H)+ = 589
(M+Na)+ = 611 Gef. : (M+H)+ = 589
(M+Na)+ = 611
Beispiel 23
(N-Methylpyrrol-2 -carbonyl- [5 - (4-carbamimidoyl-benzyl-carbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino) acetylaminoessigsäureethyl-eεter- hydrochlorid
Hergeεtellt analog Beispiel lf aus (N-Methylpyrrol-2 -carbonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino) acetyl- a inoessigsäureethylester-hydrochlorid, ethanolischer Salz- säure und Ethanol . Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieεelgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 8:2) .
Auεbeute: 0,26 g (46 % der Theorie), Schmelzpunkt: 150°C 31H32N6°5 (568,63) Ber. : (M+H)+ = 569 Gef. : (M+H)+ = 569
Beiεpiel 24
(N-Methylpyrrol-2 -carbonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino) acetylaminoeεsigsäure-hydro- chlorid
Hergeεtellt analog Beispiel 9a erhält man aus 0,21 g (0,00034 Mol) (N-Methylpyrrol-2-carbonyl- [5- (4-carbamimidoyl- benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino) -acetylaminoesεig- säureethylester-hydrochlorid, Ethanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,13 g (66 % der Theorie), Schmelzpunkt : ab 187°C Zersetzung
C29H28N6°5 (540,58) Ber. : (M+H)+ = 541
(M+2H) ++ = 271 Gef. : (M+H)+ = 541
(M+2H)++ = 271
Beispiel 25
Thiazol-4-carbonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -aminoeεsigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beiεpiel lf auε Thiazol-4-carbonyl- [5- (4- cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -aminoeεεigεäureethyl- eεter, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieεelgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8:2). Auεbeute: 1,5 g (100 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 105 °C Blaεenbildung C27H25N5O4S x HC1 (552,06)
Ber.: C 57,82 H 4,85 N 12,96 CI 6,57 Ber.: 57,54 5,09 11,75 6,80
Beispiel 26
Thiazol-4-carbonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -aminoessigsäure-hydrochlorid
Hergeεtellt analog Beispiel 9a aus Thiazol-4 -carbonyl- [5- (4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -aminoessig- säureethylester-hydrochlorid, Ethanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,7 g (74 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 120°C Blasenbildung
C25H21N5°4S x HC1 (524,00)
C25H21N5°4S(487,54)
Ber.: C 56,29 H 4,32 N 13,67 CI 6,93
Ber.: 56,80 4,44 13,08 6,83
Beispiel 27
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -amino] -2- methoxycarbonyl-phenylcarbonεäureamid
Hergestellt analog Beispiel lf aus [5- (4-Cyano-benzylcarbamo- yl) -naphthalin-2 -amino] -2-methoxycarbonyl-phenylcarbonsäure- amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 8:2). Ausbeute: 0,17 g (36 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 117 °C Zersetzung C29H26N4°4 (494,55) Ber. : (M+H)+ = 495
(M+H+Na) ++ = 259 Gef. : (M+H)+ = 495
(M+H+Na) ++ = 259 Beispiel 28
[5- (4-Carbamidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -amino] - (2- carboxy) -phenylcarbonsäureamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 9a erhält man aus [5- (4 -Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-amino] - (2-carbonsäure- ethylester) -phenylcarbonsäureamid-hydrochlorid, Ethanol und Natronlauge .
Auεbeute: 0,03 g (27 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 175 °C Zersetzung
C28H24N4°4 (480,52) Ber. : (M+H)+ = 481
(M+Na) + = 503
(M+H+Na) ++ = 252 Gef. : (M+H) + = 481
(M+Na) + = 503
(M+H+Na) ++ = 252
Beiεpiel 29
(Pyridin-2 -carbonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino) acetylaminoeεεigsäureethylester-hydrochlo- rid
Hergestellt analog Beispiel lf aus (Pyridin-2 -carbonyl- [5- (4- cyanobenzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino) acetylaminoessig- säureethylester, ethanoliεcher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 8:2) .
Ausbeute: 0,4 g (71 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 183 °C Zersetzung 31H30N6°5 (566,62) Ber. : (M+H)+ = 567
(M+2H)++ = 284
(M+H+Na) ++ = 295 Gef. : (M+H) + = 567 (M+2H) ++ = 284 (M+H+Na) ++ = 295
Beispiel 30
(Pyridin-3 -carbonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino) acetylaminoessigsäureethylester-hydrochlo- rid
Hergestellt analog Beiεpiel lf aus (Pyridin-3 -carbonyl- [5- (4- cyanobenzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino) acetylaminoessig- säureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat . Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 8:2). Ausbeute: 0,3 g (55 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 198°C Zersetzung C3ιH30NgO5 (566,62)
Ber. : (M+H) + = 567
(M+2H)++ = 284
(M+H+Na) ++ = 295
Gef. : (M+H) + = 567
(M+2H)++ = 284
(M+H+Na) ++ = 295
Beiso:iel 31
(Pyridin-4-carbonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino) acetylaminoeεεigsäureethylester-hydrochlo- rid
Hergeεtellt analog Beiεpiel lf auε (Pyridin-3 -carbonyl- [5- (4- cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino) acetylamino- essigsäureethylester, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieεelgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 8:2) . Auεbeute: 0,45 g (49,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 120°C Zersetzung C3ιH30N6θ5 (566,62) Ber. : (M+H)+ = 567
(M+2H)++ = 284
(M+H+Na) ++ = 295 Gef. : (M+H)+ = 567
(M+2H)++ = 284
(M+H+Na) ++ = 295
Beispiel 32
Phenylcarbonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -aminoesεigεäureethyleεter-hydrochlorid
Hergeεtellt analog Beispiel lf auε Phenylcarbonyl- [5- (4-cyano- benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -aminoessigsäureethyleεter, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieεelgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8:2). Ausbeute: 1,2 g (83 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 150 °C Blasenbildung 30H28N4°4 (508,58) Ber. : (M+H)+ = 509
(M+H+Na) ++ = 266 Gef. : (M+H)+ = 509
(M+H+Na) ++ = 266
Beispiel 33
Phenylcarbonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -aminoesεigεäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 9a aus Phenylcarbonyl- [5- (4-carb- amimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -aminoeεεigsäure- ethyleεter-hydrochlorid, Ethanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,5 g (76 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 200°C Blaεenbildung 28H24N4°4 (480,52) Ber. : (M+H)+ = 481
(M+Na)+ = 503 Gef. : (M+H) + = 481
(M+Na)+ = 503
Beispiel 34
Butancarbonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin- 2-yl] -aminoessigεäureethyleεter-hydrochlorid
Hergeεtellt analog Beiεpiel lf aus Butancarbonyl- [5- (4- cyano- benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -aminoesεigεäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieεelgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 8:2). Auεbeute: 0,9 g (73 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 142 °C Blaεenbildung
C28H32N4°4 (488,59) Ber. : (M+H)+ = 489 Gef. : (M+H)+ = 489
Beiεpiel 35
Butancarbonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin- 2-yl] -aminoeεsigεäure-hydrochlorid
Hergeεtellt analog Beispiel 9a erhält man aus Butancarbonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- eεεigsäureethylester-hydrochlorid, Ethanol und Natronlauge. Auεbeute: 0,4 g (85 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 150 °C Blasenbildung 26H28N4°4 (460,53) Ber. : (M+H)+ = 461
(M+Na) + = 483 Gef. : (M+H)+ = 461
(M+Na)+ = 483 Beispiel 36
6- (2 -tert . Butoxycarbonyl-amino- 3 -phenyl-propionylamino- ) naph- thalin-1-carbonsäure- (4 -carbamimidoyl) -benzylamid
Hergestellt analog den Beispielen 15d und 15e aus 6-(2-tert.- Butoxycarbonyl-amino-3 -phenyl-propionylamino- ) naphthalin-1- carbonεäure- (4-cyano) -benzylamid. Auεbeute: 0,95 g (73,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 160 °C C33H35N5θ4 (565,67) Ber. : (M+H)+ = 566 Gef. : (M+H)+ = 566
Beispiel 37
6- (2 -Amino-3 -phenyl-propionylamino) -naphthalin-1-carbonsäure- (4-carbamimidoyl) -benzylamid
Eine Suεpension von 0,4 g (0,005 Mol) 6- (2-tert .Butoxycar- bonylamino-3 -phenyl-propionylamino) -naphthalin-1-carbonsäure- (4 -carbamimidoyl) -benzylamid in 7 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 2 ml Trifluoreεεigεäure verεetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdeεtillieren deε Lö- εungεmittelε und nachwaεchen mit Toluol wird der ölige Rück- εtand mit Dieethylether verrieben. Auεbeute: 0,37 g (96,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 160 °C C2 H27N5θ2 (465,56) Ber. : (M+H) + = 466 Gef. : (M+H)+ = 466 Beispiel 38
(tert .Butoxycarbonyl- {l- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-ylcarbamoyl] -2-phenylethyl} -amino) -esεigεäure- ethylester-hydrojodid-hydrat
Hergestellt analog den Beispielen 15d und 15e aus (tert. Butoxycarbonyl- {l- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl- carbamoyl] -2-phenylethyl} -amino) -esεigεäureethyleεter . Ausbeute: 0,67 g (21,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 160 °C C37H4lN50 (651,77) Ber. : (M+H) + = 652 Gef. : (M+H) + = 652
Beispiel 39
{l- [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-ylcarb- amoyl] -2 -phenyl-ethyl} -aminoesεigsäureethylester-hydrojodid- triflat
Hergestellt analog Beiεpiel 37 auε (tert .Butoxycarbonyl- {l- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl ) -naphthalin-2 -ylcarbamoyl] -2 ■ phenylethyl} -amino) -essigεäureethyleεter-hydrojodid-hydrat , Methylenchlorid und Trifluoressigεäure . Auεbeute: 0,43 g (86 % der Theorie), Schmelzpunkt : 221°C C32H33N5O4 (551,65) Ber. : (M+H) + = 552 Gef. : (M+H) + = 552 Beispiel 40
Chinolin- 8 -sulfonsäure- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amid-hydrochlorid-hydrat
a. Chinolin- 8 -sulfonsäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yll -amid
Eine Lösung von 18,1 g (0,06 Mol) 6-Amino-l-naphthalincarbon- säure-4-cyanobenzylamid in 100 ml Pyridin wird mit 16 g (0,07 Mol) Chinolin- 8- sulfonεäurechlorid verεetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur geührt . Daε Pyridin wird abdeεtil- liert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasεer und Isopropanol gewaschen und aus Dioxan/Wasser/DMF umkristalli- siert .
Ausbeute: 24,3 g (82 % der Theorie), Schmelzpunkt: 238-240°C
b. Chinolin-8 -sulfonsäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarb- amoyl) -naphthalin-2-yll -amid-hvdrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lf aus Chinolin- 8 -sulfonsäure- (5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl) -amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,22 g (81 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 205°C C2gH23N503S (509,59) Ber. : (M+H) + = 510 Gef. : (M+H)+ = 510
Beispiel 41
Benzo-1, 2, 5-thiadiazol-4-sulfonsäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lf aus Benzo-1, 2 , 5-thiadiazol- 4-sulfonsäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] - amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 1,1 g (73 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 238 °C Zersetzung C25H20N6θ3S2 (516,59) Ber. : (M+H) + = 517 Gef. : (M+H) + = 517
Beispiel 42
2 , 5-Dichlorbenzolsulfonsäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarb- amoyl) -naphthalin-2-yl] -amid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lf aus 2 , 5-Dichlorbenzolεulfonsäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Auεbeute: 0,91 g (68 % der Theorie), Schmelzpunkt: Schaum C25H20Cl2N4θ3S (527,43) Ber.: (M+H)+ = 527/529/531 Gef.: (M+H)+ = 527/529/531
Beispiel 43
2 -Chlorbenzolεulfonsäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) naphthalin-2 -yl] -amid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lf aus 2 -Chlorbenzolεulfonsäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Auεbeute: 1,05 g (87 % der Theorie), Schmelzpunkt: 263-264°C C25H2ιClN403S (492,98) Ber. : (M+H)+ = 493/495 Gef. : (M+H)+ = 493/495 Beispiel 44
3 -Chlorbenzolsulfonsäure- [5- (4 -carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 3 -Chlorbenzolεulfonεäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amid, ethanolischer Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,87 g (81 % der Theorie), Schmelzpunkt: 276-278°C C25H2ιClN403S (492,98) Ber. : (M+H) + = 493/495 Gef. : (M+H) + = 493/495
Beispiel 45
4-Chlorbenzolεulfonεäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amid-hydrochlorid
Hergeεtellt analog Beiεpiel lf auε 4-Chlorbenzolεulfonεäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 1,03 g (81 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 200°C
C25H21 1N4°3S (492,98) Ber.: (M+H) + = 493/495 Gef.: (M+H)+ = 493/495
Beispiel 46
Pyridin-2-sulfonsäure- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amid-hydrochlorid
a. Pyridin-2-sulfonsäurechlorid
In eine Lösung von 5 g (0,045 Mol) 2-Mercaptopyridin in 40 ml konzentrierter Salzsäure wird bei -5°C über einen Zeitraum von 1,5 Stunden Chlor eingeleitet und 30 Minuten gerührt. Man gießt auf 100 ml Eiswasser und extrahiert mehrmals mit Di- ethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Eis- waεεer und gekühlter Natriumhydrogencarbonatlöεung extrahiert und über Natriumεulfat getrocknet. Die organiεche Phase wird am Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von 10 °C eingeengt. Der Rückstand kristallisiert in der Kälte und wird bis zur weiteren Umsetzung unter Stickstoff im Tiefkühlschrank aufbewahrt . Ausbeute: 8 g (100 % der Theorie)
b. Pyridin-2 -sulfonsäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yll -amid
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 6-Amino-1-naphthalincar- bonεäure-4-cyanobenzylamid und Pyridin-2 -sulfonsäurechlorid in Pyridin .
Ausbeute: 2,1 g (95 % der Theorie), Schmelzpunkt: 184-185°C
c. Pyridin-2-sulfonεäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yll -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf auε Pyridin-2 -sulfonsäure- [5-
(4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,9 g (100 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 100°C Blasen
C24H21N5°3S (459,53) Ber. : (M+H)+ = 460 Gef. : (M+H)+ = 460
Beispiel 47
Benzothiazol-4-εulfonsäure- [5- (4-carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amid-hydrochlorid
a. Benzothiazol-4-sulfonsäurechlorid und Benzothiazol-5-εul- fonεäurechlorid
Zu 23,2 g (0,2 Mol) Chlorsulfonsäure werden 2,7 g (0,02 Mol) Benzothiazol zugetropft und die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 100°C, 20 Minuten bei 125 °C, 10 Minuten bei 140 °C und 10 Minuten bei 150°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, gießt die Reaktionsmiεchung auf Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Solvens abdestilliert. Der ölige Rückstand wird nach einigen Tagen fest.
Ausbeute: 3,4 g (73 % der Theorie), C7H4CINO2S2 (233,68)
Ber.: C 35,97 H 1,72 N 5,99 S 27,44 CI 15,17 Gef.: 35,67 1,83 5,94 26,29 15,28
b. Benzothiazol-4-sulfonsäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amid und Benzothiazol-5-εulfonεäure- [5- (4- cvano-benzylcarbamoyπ -naphthalin-2-yl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 6-Amino-l-naphthalincar- bonεäure-4-cyanobenzylamid und Benzothiazol-4-sulfonsäurechlo- rid und Benzothiazol-5-sulfonsäurechlorid in Pyridin. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlo- rid/Eεεigsäureethyleεter = 8:2) erhält man 0,9 g (32 % der Theorie) Benzothiazol-4-εulfonεäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamo- yl) -naphthalin-2-yl] -amid vom Schmelzpunkt: 132-134°C und
1,6 g Benzothiazol-5-sulfonεäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amid vom Schmelzpunkt ab 110 °C Zersetzung
c. Benzothiazol-4-εulfonεäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarb- a oyl) -naphthalin-2-yll -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus Benzothiazol-4-sulfonsäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amid, ethanolischer Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Auεbeute: 0,3 g (91 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 210 °C Zerεetzung C26H21N5O3S2 (515,61) Ber. : (M+H)+ = 516 Gef. : (M+H)+ = 516 Beispiel 48
Benzothiazol-5-εulfonεäure- [5- (4 -carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amid-hydrochlorid
Hergeεtellt analog Beiεpiel lf aus Benzothiazol-5-sulfonεäure- [5- (4 -cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,3 g (91 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 220 °C Zersetzung C2gH2iN503S2 (515,61) Ber. : (M+H) + = 516 Gef. : (M+H) + = 516
Beispiel 49
4 -Methyl-chinolin- 8 -sulfonsäure- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amid
a. 4-Methyl-chinolin- 8- sulfonεäure
Zu 11,6 g (0,1 Mol) Chlorsulfonsäure werden 2,8 g (0,02 Mol) 4-Methylchinolin getropft. Die Reaktionεmischung wird 18 Stunden bei 130-132°C und fünf Stunden bei 140-145°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird auf Eis gegossen, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,6 g (74,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 185°C Schwarzfärbung
b. 4-Methyl-chinolin-8-sulfonεäure- [5- (4-cyano-benzylcarb- amoyl) -naohthalin-2-yll -amid
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 6-Amino-l-naphthalincar- bonεäure-4-cyanobenzylamid und 4-Methyl-chinolin- 8-sulfonεäure in Pyridin. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Eεεigεäureethyleεter = 8:2) erhält man die gewünεchte Verbindung.
Auεbeute: 0,5 g (30 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 90°C Zersetzung c. 4-Methyl-chinolin-8-sulfonsäure- [5- (4 -carbamimidoyl -benzyl - carbamoyl ) -naphthal n- -yl 1 -am
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4-Methyl-chinolin-8-sulfonsäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amid ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,5 g (91 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 120°C Blasen C29H25N5O3S (523,61) Ber. : (M+H)+ = 524 Gef. : (M+H)+ = 524
Beispiel 5_Q
Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -aminoessigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat
a. Chinolin- 8-sulfonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphtha- lin- -y 1 -amino ss gsänr ethyles er
Zu einer Lösung von 6 g (0,012 Mol) 8-Chinolin-sulfonsäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amid in 50 ml
DMF werden unter Stickstoff bei -10°C 1,46 g (0,013 Mol) Kalium-tert .butylat zugesetzt. Nach zehn Minuten werden 2,5 g (0,015 Mol) Bromessigsäureethylester zugetropft und zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt, dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die organischen Phasen mit Wasser extrahiert . Nach Trocknen und Einengen der Lösung wird chromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 100:1) gereinigt und das erhaltene Rohprodukt aus Essigsäureethylester/- Diisopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,8 g (70 % der Theorie)
b. Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin- -yl 1 -ami oessi g.qäυrefthyl ester-hydrochl orid-hydrat Hergestellt analog Beispiel lf aus Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4- cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -aminoessigsäureethyl- ester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 3,1 g (62 % der Theorie), Schmelzpunkt: 166-168°C C32H29N5O5S (595,67)
Ber. : (M+H) + = 596
(M+H+Na) ++ = 309, 8
(M+2H)++ = 298,8
Gef. : (M+H) + = 596
(M+H+Na) ++ = 309,8
(M+2H)++ = 298,8
Beisp:iel 51
Chinolin-8 -sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -aminoessigsäuremethylester-dihydrochlorid- hydrat
Eine Suspension von 2,93 g (0,005 mmol) Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino- essigsäure in 150 ml absolutem Methanol wird mit Salzsäure gesättigt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt . Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 5:1) .
Ausbeute: 1,9 g (56,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 160°C
C31H27N5°5S (581,65) Ber. : (M+H) + = 582 Gef. : (M+H)+ = 582
Beispiel! 5?.
Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naph- halin-2-yl] -aminoessigsäureisopropylester-dihydrochlorid-dihy- drat
Hergestellt analog Beispiel 51 aus Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -aminoessig- säure, Salzsäure und Isopropanol. Ausbeute: 2,9 g (82,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 155°C C33H31N5O5S (609,71) Ber. : (M+H) + = 610 Gef. : (M+H)+ = 610
Bei spie] 53.
Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -aminoessigsäurecyclohexylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 51 aus 2,05 g (0,0035 Mol) Chino- lin-8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphtha- lin-2-yl] -aminoessigsäure, Salzsäure und Cyclohexanol . Ausbeute: 1,9 g (77 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 170°C C3 H35N5θ5S (649,77) Ber. : (M+H)+ = 650 Gef. : (M+H)+ = 650
Bei spi l _L
Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -aminoessigsäurepropylester-dihydrochlorid-dihy- drat
Hergestellt analog Beispiel 51 aus Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -aminoessigsäure, Salzsäure und Propanol . Ausbeute: 2 g (83,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 145°C C33H31N5O5S (609,71) Ber. : (M+H)+ = 610 Gef. : (M+H)+ = 610 Beispiel 55
{Pyridin-2 -sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino} -essigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus {Pyridin-2 -sulfonyl- [5- (4- cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 1,3 g (100 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 130°C Blasen C28H27N505S (545,62) Ber. : (M+H) + = 546 Gef. : (M+H)+ = 546
Beispiel 56
{Benzothiazol-4-sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino} -essigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus {Benzothiazol-4-sulfonyl- [5- (4 -cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -essig- säureethylester-hydrochlorid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 0,55 g (100 % der Theorie), Schmelzpunkt: 203 °C C30H27 5θ5S2 (601,71) Ber. : (M+H)+ = 602 Gef. : (M+H)+ = 602
B iπp pl 57
{Benzothiazol-5-sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino} -essigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus {Benzothiazol-5-sulfonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -essig- säureethylester-hydrochlorid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 0,5 g (92 % der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 115°C Zersetzung 30H27N5°5S2 (601,71) Ber. : (M+H)+ = 602 Gef. : (M+H)+ = 602
Beis l. sJ __L__L
{4-Methyl-8-chinolinsulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarb- amoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -essigsäureethylester-hydrochlo- rid
Hergestellt analog Beispiel lf aus {4-Methyl-8-chinolinsul- fonyl- [5- (4 -cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino} - essigsäureethylester-hydrochlorid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat . Ausbeute: 0,5 g (66 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 100°C Zersetzung C33H31N5O5S (609,71) Ber. : (M+H)+ = 610 Gef. : (M+H)+ = 610
Be spi l 5.2.
{Benzolsulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -naphtha- lin-2-yl] -amino} -essigsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog den Beispielen 15d und 15e aus {Benzolsul- fonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} - essigsäureethylester .
Ausbeute: 2,6 g (58 % der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 120 °C
C29H28N405S (544,63)
Ber. : (M+H)+ = 545
Gef. : (M+H)+ = 545 Re i spi el 60
{ 8-Chinolinsulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino} -propionsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus { 8-Chinolinsulfonyl- [5- (4- cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -propionsaureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 0,9 g (98 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 110°C Zersetzung C33H31N5O5S (609,71) Ber. : (M+H) + = 610 Gef. : (M+H) + = 610
Bei spi el 6
{Phenyl-sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphtha- lin-2-yl] -amino} -ethyl-N,N-dimethyl-amin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus {Phenyl-sulfonyl- [5- (4-cya- no-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -ethyl-N,N-dime- thyl-amin, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 0,72 g (87 % der Theorie), C29H31N5O3S (529,66) Schmelzpunkt: 192 °C Ber. : (M+H)+ = 530 Gef. : (M+H)+ = 530
Beispiel £2.
{Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino} -essigsäureamid-dihydrochlorid-tri- hydrat
Hergestellt analog Beispiel lf aus {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4- cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -essigsäureamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,57 g (66 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 210 °C C30H2gNgO4S (566,64) Ber. : (M+H)+ = 567 Gef. : (M+H)+ = 567
Beispiel 63
{Chinolin-8 -sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino} -essigsaure
Hergestellt analog Beispiel 9a aus {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -essigsäureethylester, Ethanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,46 g (78 % der Theorie) Schmelzpunkt: ab 225°C Zersetzung
C30H25N5°5S (567,62) Ber. (M+H)+ = 568
(M+Na) + = 590
(M+H+Na) ++ = 295, 7
(M+2H)++ = 284, 7
Gef, (M+H) + = 568
(M+Na) + = 590
(M+H+Na) ++ = 295, 7
(M+2H)++ = 284, .7 Be i. spi e l __.
{Pyridin-2-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino} -essigsäure-hydrochlorid
0,8 g (0,0013 Mol) {Pyridin-2 -sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl- benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -essigsäureethylester- hydrochlorid werden in 5 ml Methanol und 3 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur mit 8 ml IN Natronlauge 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man säuert mit Salzsäure an, destilliert das Lösungsmittel ab und nimmt das ölige Produkt in Ethanol/Methylenchlorid auf. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben und der Feststoff abfiltriert .
Ausbeute: 0,75 g (100 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 160°C Blasen C26H23N5O5S (517,56) Ber. : (M+H)+ = 518 Gef. : (M+H)+ = 518
Rei spiel 65
{Benzothiazol-4-sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino} -essigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus {Benzothiazol-4-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} - essigsäureethylester-hydrochlorid, Methanol, Dioxan und Natronlauge .
Ausbeute: 0,2 g (52 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 212 °C Zersetzung C28H23N5θ5S2 (573,65) Ber. : (M+H) + = 574 Gef. : (M+H)+ = 574 Beispiel 66
{Benzothiazol-5-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amino} -eεsigsäure-hydrochlorid
Hergeεtellt analog Beiεpiel 64 aus {Benzothiazol-5-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} - eεεigεäureethyleεter-hydrochlorid, Methanol, Dioxan und Natronlauge .
Auεbeute: 0,2 g (60 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 195 °C Zersetzung
C28H23N5°5S2 (573,65) Ber. : (M+H) + = 574 Gef. : (M+H) + = 574
Beispiel 67
{4-Methyl-8-chinolinsulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarb- amoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino} -essigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 auε {4-Methyl-8-chinolinsul- fonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] - amino} -eεsigsäureethyleεter-hydrochlorid, Methanol, Dioxan und
Natronlauge .
Auεbeute: 0,2 g (70 % der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 230 °C Zerεetzung
C31H27N5O5S (581,65)
Ber. : (M+H)+ = 582
Gef. : (M+H)+ = 582
Beispiel 68
{Benzolsulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphtha- lin-2-yl] -amino} -esεigεäure
Hergestellt analog Beiεpiel 9 auε {Benzolεulfonyl- [5- (4-carb- amimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -eεsigsäure- ethyleεter-hydrojodid-hydrat , Ethanol und Natronlauge. Auεbeute: 0,43 g (71,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 260°C Zerεetzung C27H24N4O5S (516,58) Ber. : (M+H) + = 517 Gef. : (M+H)+ = 517
Beispiel 69
{3-Methyl-8-chinolinsulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -essigsäure-hydrat
Hergeεtellt analog Beiεpiel 9 aus {3-Methyl-8-chinolinsul- fonyl- [5- (4-carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] - amino} -essigsäureethyleεter-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und
Natronlauge .
Ausbeute: 0,23 g (58,9 % der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 226°C Zersetzung
C31H27N5°5S (581,65)
Ber. : (M+H) + = 582
(M+Na) + = 604
(M+H+Na) ++ = 302, 7
(M+2H)++ = 291, 6
Gef. : (M+H) + = 582
(M+Na) + = 604
(M+H+Na) ++ = 302, 7
(M+2H) ++ = 291, 6
Beispiel 70
{3, 5-Dichlorbenzolsulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -essigsäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus {3 , 5-Dichlorbenzolsulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} - essigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und Natronlauge.
Auεbeute: 0,23 g (82,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 257°C Zerεetzung C27H22Cl2N4θ5S (585,47) Ber. : (M+H)+ = 585/7/9
(M+Na)+ = 607 Gef. : (M+H)+ = 585/7/9
(M+Na) + = 607
Beispiel 71
{4-Fluorbenzolsulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amino} -eεsigsäure-hydrat
Hergeεtellt analog Beiεpiel 9 aus {4-Fluorbenzolsulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino} - eεεigεäureethyleεter-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und Natronlauge.
Auεbeute: 0,32 g (76,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 220 °C Zerεetzung C27H23FN4O5S (534,57) Ber. : (M+H)+ = 535
(M+Na) + = 557
(M+2Na)++ = 290 Gef. : (M+H)+ = 535
(M+Na)+ = 557
(M+2Na)++ = 290
Beispiel 72
{5-Chlor-2-thiophensulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino} -essigsäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 9 auε {5-Chlor-2-thiophenεulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} - essigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und Natronlauge.
Ausbeute: 0,26 g (52 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 219 °C Zersetzung C25H21CIN4O5S2 (557,05) Ber. : (M+H)+ = 557/59
(M+Na) + = 579/81 Gef. : (M+H)+ = 557/59
(M+Na) + = 579/81
Beispiel 73
{Tetrahydrochinolin-8 -εulfonyl- [5 - (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino} -essigsaure
Eine Lösung von 0,5 g (0,0008 Mol) {Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino} -essigsaure in 25 ml Eiseεsig wird bei Raumtemperatur und 50 psi Waεεerstoff über Platinoxid 60 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, der Eiεeεεig abdeεtilliert , der Rück- εtand mehrmalε mit Toluol nachgespült und mit Isopropanol verrieben.
Ausbeute: 0,35 g (71,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 185 °C C30H29N5°5S2 (571,66)
Ber. : (M+H) + = 572
(M+Na) + = 594
(M+H+Na) ++ = 297
Gef. : (M+H) + = 572
(M+Na)+ = 594
(M+H+Na) ++ = 297
Beiεp: Lei 74
{Chinolin- 8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino} -propionsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus {Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino} -pro- pionsäureethylester-hydrochlord, Methanol, Dioxan und Natronlauge. Auεbeute: 0,3 g (60 % der Theorie), Schmelzpunkt: 204-205°C Zersetzung C31H27N5O5S (581,65) Ber. : (M+H)+ = 582 Gef. : (M+H)+ = 582
Beispiel 75
{Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amino} -buttersäure-hydrat
Hergeεtellt analog Beispiel 9 aus {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -butter- εäureethyleεter-hydrochlorid . Ausbeute: 0,3 g (56 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 240 °C Zersetzung C32H29N5°5S (595,68)
Ber, . : (M+H) + = 596
(M+Na) + = 618
(M+H+Na) ++ = 309,6
(M+2H)++ = 298,5
Gef, . : (M+H) + = 596
(M+Na) + = 618
(M+H+Na) ++ = 309,6
(M+2H)++ = 298,5
Beispiel 76
4- ( {Chinolin-8-εulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino} -methyl) -benzoesäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4- ( {Chinolin- 8 -sulfonyl- [5-
(4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -me- thyl) -benzoeεäuremethylester-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und
Natronlauge.
Ausbeute: 0,19 g (57 % der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 225 °C Zersetzung C3 H2gN5θ5S (643,72) Ber. : (M+H)+ = 644
(M+Na)+ = 666 Gef. : (M+H) + = 644
(M+Na)+ = 666
Beispiel 77
(2- {Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -essigsäureethyleεter-hy- drochlorid-hydrat
a. {2-Chinolin-8-εulfonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naph- halin-2-yll -amino} -essigsaure
Eine Lösung von 2,9 g (0,005 Mol) {2-Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -essigsäure- ethyleεter in 60 ml Methanol und 15 ml IN Natronlauge wird eine Stunde bei 30-40°C gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure auf pH 5 eingestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethylester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens entfernt. Es verbleibt ein Harz.
Auεbeute: 2 g (73 % der Theorie)
b. (2- {Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yll -amino} -acetylamino) -esεigεäureethylester
Eine Lösung von 2 g (0,0036 Mol) {2-Chinolin- 8 -εulfonyl- [5- (4- cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -essigsaure, 1,39 g (0,01 Mol) Glycinethylester, 1,6 g (0,05 Mol) TBTU, 0,68 g (0,05 Mol) HOBT und 6 ml Triethylamin in 20 ml abεolu- tem DMF wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und das Solvens abdekantiert. Der harzige Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol 50:1) chromatographiert.
Ausbeute: 1,8 g (75 % der Theorie) c. (2- {Chinolin- 8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarb- amoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -esεigεäure- ethylester-hydrochlorid-hydrat
Hergeεtellt analog Beiεpiel lf auε (2- {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4 -cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -essigsäureethyleεter, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 1,65 g (78 % der Theorie) Schmelzpunkt: schäumt ab 215°C
C34H32N6°6S (652,735) Ber. : (M+H) + = 653
(M+H+Na) ++ = 338 Gef. : (M+H) + = 653
(M+H+Na) ++ = 338
Beispiel 78
(2 -{Chinolin- 8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino} -acetylaminoessigsäureethylester-di- hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lf auε (2- {Chinolin- 8 -εulfonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino} -acetylamino- essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 1,25 g (71 % der Theorie), Schmelzpunkt: 106 °C C3gH35N7θ7S (709,78) Ber. (M+H) + 710
(M+H+Na) ++ = 366,7
(M+2H)++ 355,7
Gef (M+H) + 710
(M+H+Na) ++ = 366,7
(M+2H) ++ 355,7 Beispiel 79
(2- {Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amino} -acetylamino-acetyl-pyrrolidin- (2S) - carbonsäureethyleεter-dihydrochloridhydrat
Hergeεtellt analog Beiεpiel lf auε (2- {Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino- acetyl-pyrrolidin- (2S) -carbonsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,84 g (87,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 168 °C C39H3 N707S (749,85) Ber. : (M+H) + = 750
(M+H+Na) ++ = 386,8
(M+2H)++ = 375,8 Gef. : (M+H)+ = 750
(M+H+Na) ++ = 386,8
(M+2H) ++ = 375,8
Beispiel 80
6- [ (2-Methansulfonylamino-2-oxo-ethyl) - (chinolin- 8-sulfonyl) - amino] -naphthalin-1- carbonsäure-4 -carbamimidoyl-benzylamid- hydrochlorid-hydrat
a. [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino-esεig- εäure
Eine Löεung von 5,1 g (0,013 Mol) [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino-essigεäureethylester und 8 ml 1 Natronlauge in 95 ml Ethanol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, die restliche Lösung mit IN Salzεäure auf pH 3 eingestellt, mit Wasser verdünnt und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Wasεer und Diisopropylether gewaschen. Auεbeute: 4 g (84,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 190 °C b. 6- [ (2-Methanεulfonylamino-2-oxo-ethyl) -amino] -naphthalin-
1-carbonεäure-4 -cyanobenzylamid
Eine Löεung von 4,5 g (0,012 Mol) [5- (4-Cyano-benzylcarbamo- yl) -naphthalin-2-yl] -amino-esεigεäure und 2,1 g (0,013 Mol) CDI in 150 ml THF wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anεchließend zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Bei Raumtemperatur wird eine Suspension von Natriummethansulfonamid (hergestellt aus 1,5 g Methansulfonamid in 30 ml DMF und 0,75 g Natriumhydrid) portionsweise zugesetzt. Die Suspension wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in IN Salzsäure gegossen und mit Esεigεäureethyleεter extrahiert. Die organi- εchen Phaεen werden über Natriumεulfat getrocknet, eingeengt und an Kieεelgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 20:1) chromatographiert .
Ausbeute: 2,3 g (43,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 192 °C
c. 6- [ (2-Methansulfonylamino-2-oxo-ethyl) - (chinolin-8 -εulfon- yl) -aminol -naphthalin-l-carbonsäure-4-cyanobenzylamid
Hergestellt analog Beispiel 40a auε 6- [ (2-Methanεulfonylamino- 2-oxo-ethyl) -amino] -naphthalin-l-carbonεäure-4-cyanobenzyl- amid, 8-Chinolinεulfonεäurechlorid und Pyridin.
Auεbeute: 0,1 g (13,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 110 °C Schaum
d. 6- [ (2-Methansulfonylamino-2 -oxo-ethyl) - (chinolin-8 -sulfonyl) -amino] -naphthalin-l-carbonεäure-4-carbamimidoyl-benzyl- amid-hydrochlorid-hydrat
Hergeεtellt analog Beispiel lf aus 6- [ (2 -Methansulfonylamino- 2-oxo-ethyl) - (chinolin- 8 -sulfonyl) -amino] -naphthalin-1-carbon- εäure-4-cyanobenzylamid, ethanolischer Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Auεbeute: 0,1 g (48,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 130°C Schaum C31H28NgOgS2 (644,72)
Ber. : (M+H) + = 645
(M+Na)+ = 667
(M+H+Na) ++ = 334
(M+2Na) ++ = 345
Gef. : (M+H) + = 645
(M+Na) + = 667
(M+H+Na) ++ = 334
(M+2Na) ++ = 345
Beisp:iel 81
(2- {Chinolin- 8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amino} -acetylamino) -D, L-alanin-ethylester- hydrochlorid
a . 2- (2-Brom-acetylamino) -propionsaureethylester
Zu einer Lösung von 15,3 g (0,1 Mol) D, L-Alaninethylesterhy- drochlorid in 400 ml Methylenchlorid werden bei 10 °C 22 g (0,22 Mol) Triethylamin und 37,17 g (0,18 Mol) Bromeεsig- säureethylester, gelöεt in 30 ml Methylenchlorid, zugetropft und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert, über Natriumεulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie an (Methylenchlorid/Essigsäureethyleεter = 9:1) gereinigt.
Ausbeute: 17 g (71 % der Theorie) , Schmelzpunkt : 83 °C C7H12BrN03 (238,07)
Ber.: C 35,31 H 5,07 N 5,88 Br 33,56 Gef.: 35,84 5,07 5,64 33,40
b. 2- {2- [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl-amino] - acetylamino) -propionsaureethylester
Eine Mischung von 1,5 g (0,005 Mol) 6-Amino-l-naphthalincar- bonsäure-4-cyanobenzylamid, 1,42 g (0,006 Mol) 2- (2-Brom-ace- tylamino) -propionsaureethylester, 1,16 g (0,009 Mol) Ethyldi- isopropylamin und 0,99 g (0,006 Mol) Kaliumjodid in 20 ml DMF wird 18 Stunden bei 80 °C gerührt und mit Essigsäureethyleεter verdünnt. Danach wird mit Wasser extrahiert und die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid/Esεigεäureethyleεter = 17:3) wird der Rückstand mit Diethylether verrieben und abfiltriert.
Ausbeute: 4,9 g (79 % der Theorie), Schmelzpunkt: 174°C
c. (2- {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino) -acetylamino) -D, L-alanin-ethylester
Hergeεtellt analog Beiεpiel 40 aus 2- {2- [5- (4-Cyano-benzyl- carbamoyl) -naphthalin-2-yl-amino] -acetylamino} -propionsäure- ethyleεter, 8-Chinolinεulfonsäurechlorid und Pyridin. Ausbeute: 1,7 g (67 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 115 °C
d. (2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarb- amoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -D,L-alanin- ethyleεter-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus (2- {Chinolin- 8 -εulfonyl-
[5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino} -acetylamino) -D, L-alaninethyleεter, ethanoliεcher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat . Ausbeute: 1,4 g (76 % der Theorie), Schmelzpunkt: 120°C
C35H34N6°6S (666,76) Ber. : (M+H)+ = 667 Gef. : (M+H)+ = 667
Beispiel 82
(2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino} -acetyl-N-methylamino) -propionsäure- ethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf auε (2- {Chinolin- 8-εulfonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -acetyl-N- methylamino) -propionsaureethylester, ethanolischer Salzsäure,
Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Auεbeute: 0,5 g (66 % der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 150°C Zersetzung
C3 H3gNgO S (680,78)
Ber. : (M+H) + = 681
Gef. : (M+H) + = 681
Beispiel 83
(2- {Chinolin- 8 -εulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amino} -acetyl-N-phenylamino) -eεεigεäureethyl - eεter-hydrochlorid
Hergeεtellt analog Beiεpiel lf auε (2- {Chinolin- 8-sulfonyl - [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -acetyl-N- phenylamino) -essigεäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat . Auεbeute: 0,9 g (83 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 140°C Zerεetzung C40H3gNgOgS (728,83) Ber. : (M+H) + = 729 Gef. : (M+H)+ = 729
Beispiel 84
(2-{Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amino} -acetyl-N-ethylamino) -essigsäureethyl- eεterhydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus (2- {Chinolin- 8- εulfonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -acetyl-N- ethylamino) -eεsigεäureethyleεter, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat . Ausbeute: 0,4 g (67 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 180°C Zersetzung C3gH3gNgOgS (680,78) Ber. : (M+H)+ = 681 Gef. : (M+H)+ = 681
Beispiel 85
(2- {Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino} -acetyl-N-methylamino) -essigεäureethyl- eεter-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus (2- {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino} -acetyl-N- methylamino) -esεigεäureethyleεter, ethanoliεcher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat . Ausbeute: 0,4 g (74 % der Theorie), Schmelzpunkt: 185°C
C35H34N6°6S (666,76) Ber. : (M+H) + = 667 Gef. : (M+H) + = 667
Beispiel 86
(2 -{Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amino} -acetylamino) -propionεäureethyleεter- hydrochlorid
Hergeεtellt analog Beiεpiel lf aus ( {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino} -acetylamino) -propionεäureethyleεter, ethanoliεcher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat . Ausbeute: l g (77 % der Theorie) , Schmelzpunkt: ab 120°C Zersetzung
C35H34N6°6S (666,76) Ber. : (M+H)+ = 667 Gef. : (M+H)+ = 667 Beispiel 87
(2- {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -diessigsäureethylester- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus ( {Chinolin- 8 -sulfonyl - [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -dieεεigεäureethyleεter, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat . Auεbeute: 1 g (82 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 140 °C Zersetzung C38H38Ng08S (738,82) Ber. : (M+H)+ = 739 Gef. : (M+H) + = 739
Beispiel 88
(2 -{Chinolin- 8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amino} -acetylamino) -esεigsäure-hydrat
Hergeεtellt analog Beispiel 9a erhält man aus (2- {Chinolin-8- εulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2- yl] -amino} -acetylamino) -eεεigεäureethyleεter, Ethanol und Natronlauge die Titelverbindung. Auεbeute: 0,19 g (59 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 220°C Zerεetzung C32H29NgOgS (624,68) Ber. (M+H) + 625
(M+Na) + 647
(M+H+Na) ++ = 324
Gef (M+H) + 625
(M+Na) + 647
(M+H+Na) ++ = 324 Beispiel 89
(2- {Chinolin-8-εulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amino} -acetylamino) -eεεigsäure
Hergestellt analog Beispiel 9a aus (2- {Chinolin- 8-sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} - acetylamino) -esεigεäureethylester, Ethanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,06 g (13 % der Theorie), Schmelzpunkt: Schaum C34H31N7O7S (681,73)
Ber. : (M+H) + = 682
(M+Na) + = 704
(M+H+Na) ++ = 352
Gef. : (M+H) + = 682
(M+Na) + = 704
(M+H+Na) ++ = 352
Beisp: Lei 90
(2 -{Chinolin-8 -sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) ■ naphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino-acetyl-pyrrolidin- (2S) - carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2- {Chinolin-8-εulfonyl- [5-4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} - acetylamino) -acetyl-pyrrolidin- (2S) -carbonεäureethylester, Ethanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,2 g (42 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 210°C C37H35N7θ7S (721,798) Ber. : (M+H) + = 722
(M+Na) + = 744
(M+H+Na) ++ = 372,7 Gef. : (M+H)+ = 722
(M+Na) + = 744
(M+H+Na) ++ = 372,7 Beiεpiel 91
(2- {Chinolin-8-εulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -D, L-alanin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beiεpiel 64 aus (2- {Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino} - acetylamino) -D, L-alaninethylester-hydrochlorid, Methanol und Natronlauge .
Auεbeute: 0,5 g (87 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 210°C Zersetzung C33H30NgOgS (638,70) Ber. : (M+H) + = 639 Gef. : (M+H) + = 639
Beispiel 92
(2- {Chinolin-8 -εulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amino} -acetyl-N-methylamino) -propionsäure- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2- {Chinolin- 8-sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino} - acetyl-N-methylamino) -propionsäureethylester-hydrochlorid, Methanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,2 g (70 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 202 °C Zersetzung
C34H32N6°6S (652,73) Ber. : (M+H) + = 653 Gef. : (M+H)+ = 653 Beiεpiel 93
(2- {Chinolin- 8 -εulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amino} -acetyl-N-phenylamino) -essigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2- {Chinolin- 8-sulfonyl - [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} - acetyl-N-phenylamino) -essigsäureethylester-hydrochlorid, Methanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,44 g (87 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung C38H32NgOgS (700,77) Ber. : (M+H) + = 701 Gef. : (M+H) + = 701
Beispiel 94
(2- {Chinolin- 8-sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amino} -acetyl-N-ethylamino) -essigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2- {Chinolin-8 -εulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} - acetyl-N-ethylamino) -essigsäureethylesterhydrochlorid, Methanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,2 g (83 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 205°C Zersetzung c34H32N6θgS (652,73) Ber. : (M+H)+ = 653 Gef. : (M+H)+ = 653 Beispiel 95
(2- {Chinolin- 8 -εulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino} -acetyl-N-methylamino) -essigsäure-hy- drochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (2- {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino} - acetyl-N-methylamino) -essigsäureethyleεter-hydrochlorid, Methanol und Natronlauge . Auεbeute: 0,22 g (76 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 227 °C C33H30NgOgS (638,70) Ber. : (M+H) + = 639 Gef. : (M+H)+ = 639
Beispiel 96
(2- {Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amino} -acetylamino) -propionsäure-hydrochlorid
Hergeεtellt analog Beiεpiel 64 auε (2- {Chinolin-8-εulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} - acetylamino) -propionεäureethyleεter-hydrochlorid, Methanol und Natronlauge .
Ausbeute: 0,42 g (88 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 115 °C Zersetzung C33H30NgOgS (638,70) Ber. : (M+H) + = 639 Gef. : (M+H) + = 639 Beispiel 97
(2- {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino} -acetyl-N-methylamino) -dieεsigsäure- hydrochlorid
Hergeεtellt analog Beispiel 64 aus 2- {Chinolin-8-εulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} - acetyl-N-methylamino) -dieεεigεäureethyleεter-hydrochlorid, Methanol und Natronlauge. Auεbeute: 0,4 g (78 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 225 °C Zersetzung C34H30N6°8S (682,71) Ber. : (M+H) " = 681 Gef. : (M+H) - = 681
Beispiel 98
(Chinolin- 8 - εulfonyl- {5 - [5 -carbamimidoyl -thiophen-2 -yl-me- thyl) carbamoyl] -naphthalin-2-yl} -amino) -essigεäureethyleεter- hydrochlorid-hydrat
a . 6-Amino-1-naphthalincarbonsäure-2-cyanothiophen-5 -methyl- amid
Hergestellt analog Beispiel 19f auε 6-Amino-l-naphthalincar- bonεäure, 2- (Cyanothiophen-5-methylamin, TBTU, HOBT, Triethylamin und DMF.
Ausbeute: 24,2 g (78,6 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 144°C
C17H13N3OS (307,38)
Ber . : C 66 , 43 H 4 , 26 N 13 , 67 S 10 , 43
Gef . : 66 , 37 4 , 32 13 , 51 9 , 45
b. (8 -Chinolinεulfonεäure- {5- [5 -cyano-thiophen-2 -ylmethyl) - carbamoyl1 -naphthalin-2 -yl) -amid
Hergeεtellt analog Beiεpiel 40a aus 8-Chinolinsulfonεäurechlo- rid, 6 -Amino-1-naphthalincarbonεäure-2 -cyanothiophen-5-methyl- amid und Pyridin. Ausbeute: 33 g (84,9 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 187 °C
C17H13N3OS (307,38)
Ber . : C 62 , 63 H 3 , 64 N 11 , 24 S 12 , 86
Gef . : 62 , 54 3 , 62 11 , 19 12 , 63
c. (8-Chinolinsulfonyl- {5- [5-cyano-thiophen-2 -ylmethyl) carb- a oyll -naphthalin-2 -yl ) -amino) -eεsigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 50a aus (8-Chinolinsulfonsäure- {5- [5 -cyano-thiophen-2 -ylmethyl) carbamoyl] -naphthalin-2-yl} - amid, Bromessigsäureethylester, Kaliumtertiärbutylat und DMF. Ausbeute: 1,5 g (51,3 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 142 °C
C17H13N3OS (307,38)
Ber.: C 61,63 H 4,14 N 9,58 S 10,97
Gef.: 61,50 4,25 9,70 10,10
d. (Chinolin-8-εulfonyl- {5- [5-carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl) carbamoyl] -naphthalin-2 -yl} -amino) -essigsäureethyl- eεter-hvdrochlorid-hydrat
Hergeεtellt Beispiel lf aus (Chinolin- 8 -sulfonyl- {5- [5-cyano- thiophen-2 -ylmethyl) carbamoyl] -naphthalin-2-yl} -amino) -essig- εäureethyleεter, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Auεbeute: 1,3 g (77,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 150°C C30H27N5O5S2 (601,71) Ber. : (M+H) + = 602 Gef. : (M+H)+ = 602
Beispiel 99
(Chinolin- 8-sulfonyl - {5 - [5-carbamimidoyl-thiophen-2 -ylmethyl) carbamoyl] -naphthalin-2 -yl} -amino) -esεigεäure-hydro- chlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 64 aus (Chinolin-8-sulfonyl- {5- [5- carbamimidoyl-thiophen-2 -ylmethyl) carbamoyl] -naphthalin-2-yl} - amino) -esεigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat, Methanol, Dioxan und Natronlauge.
Ausbeute: 0,43 g (62,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 150°C
C28H23N5°5S2 (573,56) Ber. : (M+H) + = 574 Gef. : (M+H) + = 574
Beispiel 100
(Chinolin-8-sulfonyl- {5- [5-carbamimidoyl -thiophen-2 -ylmethyl) - carbamoyl] -naphthalin-2-yl} -amino) -propionsäureethylester-hy- drochlorid
a . (Chinolin- 8-sulfonyl- {5- [5-carbamimidoyl -thiophen-2 -yl-me- thyl) carbamoyll -naphthalin-2 -yl) -amino) -propionεäureethyleεter Hergeεtellt analog Beispiel 50a aus (Chinolin-8-εulfonεäure- {5- [5-cyano-thiophen-2-ylmethyl) carbamoyl] -naphthalin-2 -yl } - amid, Brompropionεäureethyleεter, Kaliumtertiärbutylat und DMF.
Auεbeute: 0,48 g (51,3 % der Theorie)
b. (Chinolin-8-εulfonyl- {5- [5-carbamimidoyl-thiophen-2 -yl-methyl) carbamoyl] -naphthalin-2-yl} -amino) -propionεäureethyl- ester-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel lf auε (Chinolin-8-εulfonyl- {5- [5-cyano- thiophen-2 -ylmethyl) carbamoyl] -naphthalin-2-yl} -amino) -propionεäureethyleεter, ethanoliεcher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 0,4 g (77 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 96°C Zersetzung
C31H29N5°5S2 (615,72) Ber. : (M+H)+ = 616 Gef. : (M+H)+ = 616 Beispiel 101
(Chinolin- 8-sulfonyl- {5- [5- carbamimidoyl -thiophen-2 -ylmethyl) - carbamoyl] -naphthalin-2 -yl} -amino) -propionsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beiεpiel 64 aus (Chinolin-8-εulfonyl- {5- [5- carbamimidoyl-thiophen-2 -ylmethyl) carbamoyl] -naphthalin-2 -yl} - amino) -propionεäureethyleεter-hydrochlorid, Methanol und Natronlauge .
Auεbeute: 0,18 g (96 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 140°C Zerεetzung
C29H25N5°5S2 (587,66) Ber. : (M+H) + = 588 Gef. : (M+H) + = 588
Beispiel 102
6- [Chinolin-8 -εulfonyl- (2-tert .butyl-tetrazol-5-ylmethyl) -amino-1-carbonsäure (4-carbamimidoyl-thiophen-2 -ylmethyl) -amid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt Beiεpiel lf aus 6- [Chinolin- 8 -εulfonyl- (2-tert . - butyl-tetrazol-5-ylmethyl) -amino-1-carbonεäure (4-cyano-thiophen-2 -ylmethyl) -amid, ethanoliεcher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 2,1 g (82,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: εchäumt ab 165 °C c32H31N9θ3S2 (653,81) Ber. : (M+H) + = 654 Gef. : (M+H) + = 654 Beispiel 103
(2- {Chinolin- 8-sulfonyl- [5- { (5 -carbamimidoyl- thiophen-2 -yl-me- thyl) carbamoyl} -naphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -esεig- εäure-dihydrochlorid-trihydrat
Hergestellt analog Beispiel 64 auε (2- {Chinolin- 8 -sulfonyl- [5-{ (5-carbamimidoyl-thiophen-2 -ylmethyl) carbamoyl} -naphtha- lin-2-yl] -amino} -acetylamino) -eεεigεäureethyleεter-hydrochlo- rid-hydrat, Methanol, Dioxan und Natronlauge. Auεbeute: 0,5 g (64,5 % der Theorie), Schmelzpunkt : Schaum
C30H26N6θ6S2 (630,72) Ber. : (M+H) + = 631 Gef. : (M+H)+ = 631
Beiεpiel 104
8-Chinolin-εulfonsäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl-ethyl-aminotrifluormethylεulfonylharnεtoff] - amid-dihydrochlorid
a. 8-Chinolin-εulfonεäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl-ethyl-phthaloyll -amid
Eine Lösung von 6,4 g (0,013 Mol) 8-Chinolin-sulfonεäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl) -amid, 3 ml (0,02 Mol) DBU und 3,8 g (0,015 Mol) N- (2-Brom-ethyl) -phthal- i id in 100 ml DMF werden 18 Stunden bei 130°C gerührt. Anschließend wird Eiswaεεer zugeεetzt und der Niederschlag abfiltriert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Aceton = 20:1). Ausbeute: 2 g (23,1 % der Theorie), C38H27N505S (665,75)
Ber . : C 68 , 56 H 4 , 09 N 10 , 52 S 4 , 82 Ber . : 68 , 12 4 , 37 9 , 89 4 , 56 b. 8-Chinolin-sulfonεäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl-ethyl-aminol -amid
Daε Reaktionsgemisch aus 3 g (0,0045 Mol) 8-Chinolin-sulfonεäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl-ethyl- phthaloyl] -amid, 100 ml Ethanol und 0,65 ml (0,01 Mol) einer 80%igen Hydrazinhydratlöεung wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt . Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 5:1). Auεbeute: 1,7 g (70,6 % der Theorie),
C30H25N5°3S (535,64)
Ber.: C 67,27 H 4,70 N 13,08 S 5,99
Ber.: 66,38 4,78 12,80 6,01
c. 8 -Chinolin-sulfonεäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2 -yl-ethylamino-trifluorme hylsulfonylharnstoff1 -amid Die Reaktionsmischung auε 1,5 g (0,0028 Mol) 8-Chinolin-εul- fonεäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl-ethyl- amino) ] amid, 0,77 g (0,0035 Mol) Trifluormethanεulfonylcarbon- εäureethylester und 50 ml Dioxan wird fünf Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingeengt, und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 20:1) gereinigt. Ausbeute: 1,5 g (75,4 % der Theorie), C32H25F3N6θgS2 (710,73) Ber. : (M+H) + = 711 Gef. : (M+H)+ = 711
d. 8-Chinolin-sulfonεäure- [5- (4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl ) -naphthalin-2-yl-ethyl-aminotrifluormethylsulfonylharn- stoff] -amid-dihvdrochlorid
Hergestellt Beispiel lf aus 8-Chinolin-sulfonsäure- [5- (4-cya- no-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl-ethylamino-trifluormethyl- sulfonylharnstoff] -amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat . Ausbeute: 0,7 g (87,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: Schaum C32H28F3N7θ S2 (727,75) Ber. : (M+H) + = 728 Gef. : (M+H) + = 728
Beispiel 105
8-Chinolinsulfonyl- (lH-tetrazol- 5-ylmethyl) -amino- [5- (4-carb- amididoyl-benzylcarbonyl) -naphthalin-2-yl] und 6- [8-Chinolinsulfonyl- (2-tert .butyl-tetrazol- 5 -ylmethyl) - amino- [5- (4-carbamimidoyl -benzylcarbonyl) -naphthalin-2-yl]
a. 6- [8-Chinolinsulfonyl- (2-tert-butyl-tetrazol-5-ylmethyl) - amino- 1-carbonsäure (4-cyano-benzyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 50a aus 8-Chinolin-sulfonsäure- (5- [4-cyano-benyzlcarbamoyl) -naphthalin-2-yl) -amid, 5-Chlorme- thyl-2-tert .butyl-2H-tetrazol, Kaliumtertiärbutylat und DMF. Ausbeute: 1 g (38,5 % der Theorie), 34H30N8θ3S (630,74) Ber. : (M+H)+ = 631 Gef. : (M+H) + = 631
b. 8-Chinolinsulfonyl- (lH-tetrazol-5-ylmethyl) -amino- [5- (4- carbamimididoyl -benzylcarbonyl) -naphthalin-2-yl] und 6- [8-Chinolinsulfonyl- (2-tert .butyl-tetrazol-5-ylmethyl) - amino- f5- (4 -carbamimidoyl -benzylcarbonyl ) -naphthalin-2-yll _ Hergestellt Beispiel lf F aus 6- [8-Chinolinsulfonyl- (2-tert . - butyl-tetrazol-5-ylmethyl) -amino- [5- (4 -carbamimidoyl -benzylcarbonyl) -naphthalin-2 -yl] , ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat . Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Laufmittel : Methylenchlorid/Methanol = 5:1) werden zwei Verbindungen isoliert:
(8-Chinolinsulfonyl- (lH-tetrazol-5-ylmethyl) -amino- [5- (4-carb- amimidoyl-benzylcarbonyl) -naphthalin-2-yl] -hydrochlorid Ausbeute: 0,35 g, Schmelzpunkt: schäumt ab 180 °C C30H25N9°3S (591,65) Ber. : (M+H) + = 592
(M+2H)++ = 296,7
(M+Na)+ = 614 Gef. : (M+H) + = 592
(M+2H) ++ = 296,7
(M+Na)+ = 614
6- [8-Chinolinsulfonyl- (2-tert .butyl-tetrazol-5-ylmethyl) -amino- [5- (4 -carbamimidoyl -benzylcarbonyl) -napthalin-2-yl] -hydro- chlorid
Ausbeute: 0,9 g, Schmelzpunkt: schäumt ab 210 °C C34H33N9O3S (647,76) Ber. (M+H) + 648
(M+2H) + + 324 , . 9
(M+H+Na ) + + = 335 , 9
Gef (M+H) + 648
(M+2H) + + 324 , , 9
(M+H+Na ) + + = 335 , . 9
Beispiel 106
8 -Chinolin-sulfonsäure- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl-ethyl-aminotrifluormethansulfonamid] -amid-hydrochlorid
a. (Chinolin-8-sulfonyl- {5- [5-cyano-thiophen-2 -ylmethyl ) carb- amoyll -naphthalin-2-yl } -amino) -ethylcarbaminsäureethylester Hergestellt analog Beispiel 50a aus 8-Chinolin-sulfonsäure- (5- (4-cyano-benyzlcarbamoyl) -naphthalin-2-yl) -amid, 2-Jod- ethylcarbaminsäuretert-butylester, Kaliumtertiärbutylat und DMF. Ausbeute: 0,6 g (13 % der Theorie) b. Chinolin- 8 -εulfonεäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl-ethyl-aminol -amid
Eine Lösung von 9,5 g (0,0008 Mol) (Chinolin-8-εulfonyl- {5- [5- cyano-thiophen-2-ylmethyl) carbamoyl] -naphthalin-2 -yl} -amino) - ethylcarbaminsäureethylester und 1,5 ml Trifluoressigsäure in 20 ml Methylenchlorid wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben und abfiltriert.
Auεbeute: 0,5 g (89 % der Theorie)
c. 8 -Chinolin- εulfonεäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl-ethyl-aminotrifluormethansulfonamid] -amid
Zu einer Lösung von 0,5 g (0,0007 Mol) Chinolin- 8- sulfonsäure- (5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl-ethyl-amino) -amid und 0,21 g (0,0016 Mol) Ethyldiiεopropylamin in 30 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 0,13 g (0,0008 Mol) Tri- fluormethansulfonsäurechlorid getropft. Die Lösung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend drei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Daε Löεungεmittel wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Essigsäureethylester = 17:3) gereinigt .
Ausbeute: 0,2 g (42 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 110 °C Zersetzung
d. 8-Chinolin-sulfonεäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl-ethyl-aminotrifluormethanεulfonamid] -amid- hvdrochlorid
Hergestellt Beispiel lf aus 8-Chinolin-εulfonsäure- [5- (4-cya- no-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl-ethyl-aminomethansulfonamid] -amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 0,2 g (93 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 90°C Zersetzung
C31H27F3N6°5S2 (684,72) Ber. : (M+H)+ = 685 Gef. : (M+H)+ = 685 Beispiel 107
8-Chinolin-sulfonεäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin- 2 -yl-ethyl -aminomethanεulfonamid] -amid-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel lf aus 8-Chinolin-sulfonsäure- [5- (4-cya- no-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl-ethyl-aminomethanεulfonamid] -amid, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Auεbeute: 0,25 g (100 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 180°C Zerεetzung 31H30N6°5S2 (630,75) Ber. : (M+H) + = 631 Gef. : (M+H) + = 631
Beiεpiel 108
6- (Naphthalin-2 -εulfonylamino) -naphthalin- l-carbonsäure-4- (2- amino-1H-imidazol-4-yl ) -benzylamid
a. 4-Bromacetyl -benzonitril
Zu einer Lösung von 5 g (0,034 Mol) p-Cyanoaetophenon in 10 ml Eiεessig werden unter Eisbadkühlung 5,4 g (0,034 Mol) Brom zugetropft. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt und Wasser zugesetzt. Der entstandene Niederεchlag wird abfiltriert und durch Säulenchromatographie an Kieεelgel (Laufmittel: Cyclohexan/Eε- sigsäureethyleεter = 3:1) gereinigt. Auεbeute: 6,3 g (83 % der Theorie), Schmelzpunkt: 94 °C
b. 4-Imidazo .1.2-a] pyrimidin-2 -yl -benzonitril
Eine Lösung von 2-Aminopyrimidin und 4-Bromacetyl-benzonitril in 40 ml Ethanol wird vier Stunden bei 60 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Ethanol verdünnt und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute: 4 g (40,7 % der Theorie) 11.
c. 4-Imidazo \1 , 2-al yrimidin-2-yl-benzylamin
Eine Löεung von 1,5 g (0,0068 Mol) 4-Imidazo [1 , 2-a] pyrimidin- 2-yl-benzonitril in 250 ml methanoliεcher Ammoniaklösung wird mit 0,5 g Raney-Nickel versetzt und 18 Stunden bei 40 bar hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 1,2g (78,4 % der Theorie)
d. 6- (Naphthalin-2-sulfonylamino) -naphthalin- 1-carbonsäure-
4-imidazo fl , 2-a] pyrimidin-2-yl -benzylamid
Hergeεtellt analog Bεiεpiel 19f auε 8-Chinolinsulfonsäure-
(5-carboxy-naphthalin-2-yl) -amid, 4-Imidazo [1, 2-a] pyrimidin- 2-yl-benzylamin, TBTU, HOBT, Triethylamin und DMF. Ausbeute: 0,2 g (22 % der Theorie), Schmelzpunkt: 277 °C
e. 6- (Naphthalin-2-sulfonylamino) -naphthalin-1-carbonsäure-
4- (2-amino-lH-imidazol-4-yl) -benzylamid
Eine Lösung von 0,15 g (0,00026 Mol) 6- (Naphthalin-2 -sulfonyl- amino) -naphthalin-l-carbonsäure-4-imidazo [1, 2-a] pyrimidin-
2 -yl-benzylamid und 0,2 ml Hydrazinhydrat in 10 ml Ethanol wird zwei Tage zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Methylenchlorid/Ethanol/konz .Ammoniumhydroxid- löεung = 5:1:0,005) gereinigt. Ausbeute: 0,02 g (15 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 160°C C30H24NgO3S (548,6) Ber. : (M+H) + = 549 Gef. : (M+H) + = 549 Beispiel 109
1,2,3, 4-Tetrahydrochinolin-8-εulfonsäure- [5- (4-amino-cyclo- hexyl-methylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amid
a . 4- (1, 3-Dioxo-l, 3-dihydro-iεoindol-2-ylmethyl) -cyclohexan- carbaminεäurebenzyleεter
Eine Löεung von 6,5 g (0,0226 Mol) 4- (1, 3-Dioxo-l, 3-dihydro- isoindol-2 -ylmethyl ) -cyclohexancarbonεäure und 4,7 ml Trime- thylεilyazid in 70 ml Tetrachlorkohlenεtoff wird für drei Stunden zum Rückfluß erhitzt und anεchließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 35 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit 3 , 5 ml Thionylchlorid versetzt und unter Stickstoff 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung eingeengt und in 80 ml THF gelöst. Es werden
6 ml Triethylamin und 2,4 ml (0,022 Mol) Benzylalkohol zugesetzt und die Reaktionslδεung 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionεmischung wird eingeengt, mit kalter wäßriger Eisessiglösung versetzt, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasεer gewaschen. Ausbeute: 7,8 g (88 % der Theorie)
b . 4-Aminocyclohexancarbaminsäurebenzylester
Hergestellt analog Beispiel 108e aus 4- (1, 3 -Dioxo-1, 3-dihydro- isoindol-2 -ylmethyl) -cyclohexancarbaminsäurebenzylester, Isopropanol und Hydrazinhydrat . Ausbeute: 3,5 g (67 % der Theorie)
c. Chinolin- 8 -sulfonsäure- [5- (4-benzyloxycarbonylamino-cyclo- hexyl-methylcarbamoyl) -naphthalin-2-yll -amid
Hergestellt analog Beispiel 19f auε Chinolin- 8-sulfonsäure-
[5-carboxyl) -naphthalin-2-yl] -amid, Cyclohexan- (4-methylami- no) -carbaminεäurebenzyleεter, TBTU, HOBT, Ethyldiisopropylamin und DMF. Ausbeute: l g (85 % der Theorie) d. 1,2,3, 4 -Tetrahydrochinolin- 8 -sulfonεäure- [5- (4-amino-cyclo- hexyl-methylcarbamoyl) -naphthalin- 2 -yl] -amid
Eine Suεpension von 0,95 g (0,0015 Mol) Chinolin-8-sulfonεäure- [5- (4-benzyloxycarbonylamino-cyclohexymethyllcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amid und 0,2 g Palladium auf Kohle in 180 ml Methanol und 30 ml Methylenchlorid wird unter 50 psi Wasserstoff bei Raumtemperatur acht Stunden zur Reaktion gebracht. Der Katalysator wird abfiltriert, das Solvens abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 8:3) gereinigt. Ausbeute: 0,5 g (68 % der Theorie), C27H32N4°3S (492,63)
Schmelzpunkt: 95 °C, schäumt ab 125 °C Ber. : (M+H) + = 493 Gef. : (M+H)+ = 493
Beispiel 110
Chinolin-8 -sulfonsäure- [5- (2 -amino-pyridin-5-ylmethyl-carbamo- yl) -naphthalin-2 -yl] -amid
Hergestellt analog Beispiel 19f aus 8-Chinolinεulfonεäure- (5-carboxy-naphthalin-2-yl) -amid, 2-Amino-5-methylamino- pyridin, TBTU, HOBT, Triethylamin und DMF. Ausbeute: 0,14 g (10 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 122°C Zersetzung C2gH2iN5θ3S (483,54) Ber. : (M+H)+ = 484
(M+Na) + = 506 Gef. : (M+H)+ = 484
(M+Na) + = 506 Beispiel 111
Chinolin-8-sulfonεäure- [l-chlor-5- (4 -carbamimidoyl -N-methyl - benzyl -carbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amid und 8-Chinolin-sulfonsäure- (5- (4-carbamimino-N-methyl-benzyl- carbamoyl) -naphthalin-2-yl) -amid
a. 5-Chlor- ( 6 -chinolin- 8-sulfonylamino) -naphthalin-1-carbon- εäurechlorid und 6- (Chinolin-8-εulfonylamino) -naphthalin-
1-carbonsäurechlorid
9,8 g (0,026 Mol) (Chinolin-8-sulfonylamino) -naphthalin-1-carbonsäure und 25 ml Thionylchlorid werden zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es wird bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Diethylether versetzt, 30 Minuten gerührt und der Rückstand abfiltriert. Es handelt sich um ein Gemisch der Titelverbindungen . Ausbeute: 9 g, Schmelzpunkt des Gemiεcheε: ab 80°C Zersetzung
b. Chinolin- 8 -εulfonsäure- [l-chlor-5- (4-cyano-N-methyl-benzyl- carbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amid und Chinolin- 8-εulfonεäure- [5- (4 -cyano-N-methyl-benzyl -carbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amid
Zu einer Löεung von 0,52 g (0,0035 Mol) 4-Cyanobenzyl- (N-methyl) -amin und 0,73 g (0,007 Mol) Triethylamin in 40 ml Methylenchlorid werden 1,3 g (0,0033 Mol) einer Miεchung auε 5-Chlor- (6-chinolin-8 -εulfonylamino) -naphthalin-1-carbonsäurechlorid und 6- (Chinolin-8-sulfonylamino) -naphthalin-1- carbonsäurechlorid portionsweise zugesetzt und bei 60 °C 18 Stunden gerührt. Anschließend wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand säulenchromatographiεch an Kieselgel (Laufmittel: Methylen- chlorid/Eεsigεäureethyleεter = 8:2) gereinigt.
Ausbeute: 0,5 g Chinolin-8-εulfonεäure- [l-chlor-5- (4-cyano-N- methyl-benzyl-carbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amid und 0,3 g Chinolin- 8-εulfonεäure- [5- (4-cyano-N-methyl-benzyl-carb- amoyl) -naphthalin-2-yl] -amid c. Chinolin-8-sulfonsäure- [l-chlor-5- (4- carbamimidoyl -N-me- thyl-benzyl-carbamoyl) -naphthalin-2-yll -amid
Hergestellt analog Beiεpiel lf auε 8-Chinolin-sulfonsäure-
(l-chlor-5- (4 -cyano-N-methyl-benzyl-carbamoyl) -naphthalin- 2-yl) -amid, ethanoliεcher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 0,4 g (73 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 220°C Zersetzung C29H24CIN5O3S (558,06) Ber. : (M+H)+ = 558/560 Gef. : (M+H)+ = 558/560
d. 8 -Chinolin- sulfonsäure- (5- (4- carbamimino-N-methyl -benzyl - carbamoyl) -naphthalin-2-yl) -amid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 8-Chinolin- εulfonsäure-
[5- (4-cyano-N-methyl-benzyl-carbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,05 g (21 % der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 270 °C Zersetzung
C29H25N5O3S (523,61)
Ber. : (M+H) + = 524
Gef. : (M+H)+ = 524
Beispiel 112
Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-methoxycarbonylamino-iminomethyl- benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -aminoεssigsäureethylester
Eine Suspension von 1 g (0,0015 Mol) Chinolin- 8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- eεsigsäureethylester-hydrochlorid-hydrat, 0,17 g (0,0018 Mol) Chlorameisensäuremethyleεter und 0,42 g (0,004 Mol) Kaliumcarbonat in 30 ml THF und 3 ml Waεεer wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anεchließend wird filtriert und daε Filtrat eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenclorid/Ethanol = 50:1) . Ausbeute: 0,9 g (90 % der Theorie), Schmelzpunkt: 174 °C C34H31N5O7S (653,71) Ber. : (M+H)+ = 654 Gef. : (M+H)+ = 654
Beispiel 113
Chinolin-8 -sulfonyl- [5- (4-methoxycarbonylamino-iminomethyl- benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -aminoesεigsäure
Eine Lösung von 0,47 g (0,0007 Mol) Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4- methoxycarbonylamino-iminomethyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin- 2-yl] -aminoeεεigεäureethyleεter und 14 ml 0,1 N Natronlauge in 20 ml THF wird fünf Stunden bei 40°C gerührt. Anεchließend wird mit 10%iger Zitronenεäurelöεung angesäuert, langsam Wasser zugesetzt und im Eisbad abgekühlt. Der Niederεchlag wird abfiltriert und mit Diethylether gewaεchen. Auεbeute: 0,31 g (82,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 195 °C Zersetzung C32H27N5O7S (625,66) Ber. : (M+H)+ = 626 Gef. : (M+H)+ = 626
Beiεpiel 114
Chinolin-8-εulfonyl- [5- (4-methoxycarbonylamino-iminomethyl- benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino-acetylamino-eεsig- säureethylester
Hergestellt analog Beispiel 77b aus Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4- methoxycarbonylamino-iminomethyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin- 2-yl] -aminoeεεigεäure, Glycinethylester, TBTU, HOBT, Triethylamin und DMF.
Ausbeute: 1,2 g (37,5 % der Theorie), Schmelzpunkt : Schaum C36H34NgOgS (710,77) Ber. : (M+H) + = 711 Gef. : (M+H)+ = 711
Beispiel 115
Chinolin- 8 -εulfonyl- [5- (4-ethoxycarbonylamino-iminomethyl- benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino-acetylamino-eεεig- säureethylester
a. Chinolin- 8 -εulfonyl- [5- (4-ethoxycarbonylamino-iminomethyl- benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino-essigsäureethyleεter Hergeεtellt analog Beispiel 108 auε Chinolin- 8 -εulfonyl- [5- (4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -aminoessig- säureethylester-hydrochlorid-hydrat, Chlorameisensäureethyl- eεter, Natriu carbonat , THF und Wasser.
Ausbeute: 2,55 g (99 % der Theorie), Schmelzpunkt: Schaum
b. Chinolin-8 -εulfonyl- [5- (4-ethoxycarbonylamino-iminomethyl- benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yll -amino-eεεigsäure
Hergestellt analog Beispiel 109 auε Chinolin-8-εulfonyl- [5- (4- ethoxycarbonylamino-iminomethyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2- yl] -amino-essigεäureethylester, Natronlauge und THF. Ausbeute: 2,35 g (98 % der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 150°C
c. Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-ethoxycarbonylamino-iminomethyl- benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino-acetylamino-essig- säureethylester
Hergestellt analog Beispiel 77b aus Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4- ethoxycarbonylamino-iminomethy1-benzylcarbamoyl ) -naphthalin- 2-yl] -amino-essigsäure, Glycinethyleεter, TBTU, HOBT, Triethylamin und DMF.
Auεbeute: 0,45 g (17,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: εintert ab 110 °C C37H36N6θδS (724,79) Ber. : (M+H)+ = 725 Gef. : (M+H) + = 725
Beispiel 116
Chinolin-8 -εulfonyl- [5- (4-benzyloxycarbonylamino-iminomethyl- benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino-acetylamino-essig- säureethylester
Hergestellt analog Beispiel 77b aus Chinolin- 8 -εulfonyl- [5- (4- benzyloxycarbonylamino-iminomethyl -benzylcarbamoyl) -naphtha- lin-2-yl] -amino-acetylamino-eεεigεäure, Glycinethyleεter, TBTU, HOBT, Triethylamin und DMF. Ausbeute: 0,14 g (5,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 140°C
C42H38N6°8S (786,87) Ber. : (M+H)+ = 787 Gef. : (M+H) + = 787
Beispiel 117
Chinolin-8-εulfonyl- [5- (5-octyloxycarbonylamino-iminomethyl- thiophen-2 -ylmethylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -aminopropion- säureethylester
Hergestellt analog Beispiel 112 aus Chinolin-8-εulfonyl- [5- (5- carbamimidoyl-thiophen-2 -ylmethylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] - aminopropionεäureethylester, Chlorameisenεäureoctylester, Na- triumcarbonat , THF und Wasser. Ausbeute: 0,2 g (74 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 100 °C Zerεetzung
C40H45N5°7S2 (771,95) Ber. : (M+H)+ = 772 Gef. : (M+H)+ = 772 Beispiel 118
Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (5 -phenylcarbonylamino-iminomethylthiophen-2 -ylmethylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -aminopropionsäure- methylester
Eine Suεpension auε 0,22 g (0,00035 Mol) Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (5 -carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethylcarbamoyl) -naphthalin- 2-yl] -aminopropionεäuremethyleεter, 0,056 g (0,0004 Mol) Ben- zoeεäurechlorid und 0,15 g (0,0015 Mol) Kaliumcarbonat in 20 ml THF und 2 ml Wasser wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird säu- lenchromatographiεch an Kieselgel (Laufmittel: Eεεigεäure- ethylester) gereinigt. Ausbeute: 0,2 g (81 % der Theorie), Schmelzpunkt: 141-142 °C 37H31N5°6S2 (705,81) Ber. : (M+H) + = 706 Gef. : (M+H) + = 706
Beispiel 119
Chinolin- 8-sulfonyl- [5- (5-methoxycarbonylamino-iminomethyl- thiophen-2 -ylmethylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -aminopropion- säuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 112 auε Chinolin-8-εulfonyl- [5- (5- carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] - aminopropionεäuremethyleεter, Chlorameiεenεäuremethylester, Natriumcarbonat , THF und Wasser. Ausbeute: 0,2 g (86 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 196-197°C Zersetzung
C32H29N5°7S2 (659,74) Ber. : (M+H) + = 660 Gef. : (M+H)+ = 660 Beispiel 120
[5- (4 -Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- acetyl-N-methyl-aminoesεigεäureethylester-hydrochlorid
a. [5- (4 -Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino-acetyl- N-methyl-aminoeεsigεäureethyleεter und [5- (4-Cyano-benzylcarb- a oyl) -naphthalin-2-yl] -amino-di- (acetyl-N-methyl-aminoesεig- εäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 81b aus 6-Amino-l-naphthalincar- bonεäure-4-cyanobenzylamid, N-Bromacetyl-N-methyl-glycin- ethylester, Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäureethylester) erhält man 1 g [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino-acetyl-N-methyl-aminoessigsäureethylester vom Schmelzpunkt 171°C und 1 g [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino-di- (acetyl-N-methyl-aminoessigsäure- ethylester .
b. [5- (4-Carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -ami- no-acetyl-N-methyl-aminoessigsäureethylester-hvdrochlorid Hergestellt Beiεpiel lf aus [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino-acetyl-N-methyl-aminoessigsäureethyleεter, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,6 g (80 % der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 140 °C Zersetzung
C26H29N5°4 (475,55) Ber. : (M+H)+ = 476 Gef. : (M+H)+ = 476
Beispiel 121
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- di- (acetyl-N-methyl-aminoessigsäureethylester) -hydrochlorid
Hergestellt Beispiel lf auε [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino-di- (acetyl-N-methyl-aminoessigsäureethyl- ester) , ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,9 g (83 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 165 °C Zersetzung 33H40N6°7 (632,72) Ber. : (M+H) + = 633 Gef. : (M+H) + = 633
Beispiel 122
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- acetyl-N-methyl-aminoessigsäure-hydrochlorid
Hergeεtellt analog Beiεpiel 64 auε [5- (4 -Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino-acetyl-N-methyl-aminoessig- εäureethyleεter, Methanol und Natronlauge. Auεbeute: 0,32 g (97 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 156 °C Zerεetzung C24H25N5O4 (447,49) Ber. : (M+H)+ = 448 Gef. : (M+H)+ = 448
Beiεpiel 123
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- di- (acetyl-N-methyl-aminoessigsäure) -hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5- (4 -Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino-di- (acetyl-N-methyl-amino- esεigsäureethylester) , Methanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,4 g (100 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 145 °C Zersetzung C29H32Ng07 (576,61) Ber. : (M+H) + = 577 Gef. : (M+H) + = 577 Beispiel 124
[5- (4 -Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- acetyl~N-ethyl-aminoeεεigsäureethylester-hydrochlorid
a. [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino-acetyl- N-ethyl-aminoeεsigεäureethyleεter und [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino-di- (acetyl-N-ethyl-aminoessig- säureethylester
Hergestellt analog Beispiel 81b aus 6-Amino-l-naphthalincar- bonεäure-4-cyanobenzylamid, N-Bromacetyl-N-ethyl-glyeinethyl- ester, Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigεäureethyl- ester) erhält man 1,5 g [5- (4 -Cyano-benzylcarbamoyl) -napht- halin-2-yl] -amino-acetyl-N-ethyl-aminoessigsäureethylester vom Schmelzpunkt 78°C und 0,9 g [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino-di- (acetyl-N-ethyl-aminoessigsäureethyl- eεter)
b. [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] - amino-acetyl-N-ethyl-aminoessigsäureethylester- -hydrochlorid Hergestellt Beispiel lf aus [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino-acetyl-N-ethyl-aminoeεεigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,5 g (64 % der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 125°C Zerεetzung C27H3i2N504 (489,57) Ber. : (M+H)+ = 490 Gef. : (M+H)+ = 490
Beispiel 125
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino- di- (acetyl-N-ethyl-aminoesεigεäureethyleεter) -hydrochlorid
Hergestellt Beispiel lf aus [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino-di- (acetyl-N-ethyl-aminoeεεigεäureethyl- ester) , ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,7 g (72 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 140 °C Zersetzung C35H44N6°7 (660,77) Ber. : (M+H) + = 661 Gef. : (M+H)+ = 661
Beispiel 126
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- acetyl-N-ethyl-aminoeεsigsäure-hydrochlorid
Hergeεtellt analog Beispiel 64 aus [5- (4 -Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino-acetyl-N-ethyl-aminoessig- säureethylester, Methanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,25 g (75 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 185°C Zersetzung C25H27N5O4 (461,52) Ber. : (M+H)+ = 462 Gef. : (M+H)+ = 462
Beispiel 127
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- di- (acetyl-N-ethyl-aminoeεεigεäure) -hydrochlorid
Hergeεtellt analog Beiεpiel 64 aus [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino-di- (acetyl-N-ethyl-amino- eεsigsäureethylester) , Methanol und Natronlauge. Auεbeute: 0,25 g (60 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 200°C Zerεetzung C3iH3gNgθ7 (604,66) Ber. : (M+H) + = 605 Gef. : (M+H) + = 605 Beispiel 128
[5- (4 -Carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- acetyl- (N-methyl) -amino-propionsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel lf aus [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino-acetyl- (N-methyl) -amino-propionsäureethyl- eεter, ethanoliεcher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,8 g (90 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 115 °C Zersetzung C27H31N5O4 (489,57) Ber. : (M+H) + = 490 Gef. : (M+H) + = 490
Beispiel 129
[5- (4-Carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- acetyl- (N-methyl) -amino-propionsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus dem [5- (4-Carbamimidoyl- benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino-acetyl- (N-methyl) - amino-propionsäureethyleεter, Methanol und Natronlauge. Auεbeute: 0,25 g (56 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 165 °C Zersetzung C25H27N5O4 (461,52) Ber. : (M+H) + = 462 Gef. : (M+H)+ = 462
Beispiel 130
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] - (N-methyl) -amino-acetyl-N-methyl-aminoessigεäureethyleεter-hydro- chlorid
a. [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] - (N-methyl) - amino-acetyl-N-methyl-aminoeεεigεäureethyleεter
Eine Lösung von 0,7 g (0,0015 Mol) [5- (4-Cyano-benzylcarbamo- yl) -naphthalin-2 -yl] -amino-acetyl-N-methyl-aminoessigεäure- ethylester in 15 ml DMF, 0,52 g (0,004 Mol) Ethyldiisopropyl- amin und 0,5 g (0,036 Mol) Methyljodid in 15 ml DMF wird 72 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wird mit Eεεigεäure- ethyleεter verdünnt, mit Wasser extrahiert und die organischen Phaεen über Natriumεulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieεelgel (Laufmittel: Eεεig- säureethyleεter) .
Ausbeute: 0,4 g (56 % der Theorie), Schmelzpunkt: 77 °C
b. [5- (4-Carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] - (N-methyl) -amino-acetyl-N-methyl-aminoesεigsäureethyleεter- hydrochlorid
Hergestellt Beiεpiel lf auε [5- (4 -Cyano- enzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] - (N-methyl) -amino-acetyl-N-methyl-amino- eεεigεäureethyleεter, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und
Ammoniumcarbonat .
Auεbeute: 0,4 g (90 % der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 150 °C Zerεetzung
C27H31N5O4 (489,57)
Ber. : (M+H)+ = 490
Gef. : (M+H)+ = 490
Beispiel 131
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- acetyl-N-methyl-aminoeεsigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5- (4 -Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino-acetyl-N-methyl-aminoessig- säureethylester-hydrochlorid, Methanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,24 g (72 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 192°C Zersetzung 25H27N5°4 (461,52) Ber. : (M+H)+ = 462 Gef. : (M+H)+ = 462 Beispiel 132
[5- (4 -Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- acetylaminoeεsigεäureethyleεter-hydrochlorid
Hergeεtellt Beiεpiel lf auε [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino-acetylaminoessigεäureethyleεter, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Auεbeute: 0,45 g (72 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 167 °C Zerεetzung
C25H27N5°4 (461,52) Ber. : (M+H)+ = 462 Gef. : (M+H)+ = 462
Beiεpiel 133
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- acetyl-N-phenyl-aminoessigsäureethylester-hydrochlorid
Hergeεtellt Beispiel lf aus [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino-acetyl-N-phenyl-aminoessigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: l g (91 % der Theorie) , Schmelzpunkt: ab 112 °C Zersetzung
C31H31N5°4 (537,62) Ber. : (M+H) + = 538 Gef. : (M+H)+ = 538
Beiεpiel 134
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino- acetyl-N,N-dimethylamid-hydrochlorid
a. [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino-acetyl-
N,N-dimethylamid
Hergestellt analog Beispiel 81b aus 6-Amino-l-naphthalincar- bonsäure-4-cyanobenzylamid, 2-Brom-N,N-dimethylacetamid, Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF. Ausbeute: 1,5 g (58 % der Theorie), Schmelzpunkt: 208-209°C
b. [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] - amino-acetyl -N, N-dimethylamid-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel lf aus [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino-acetyl-N,N-dimethylamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Auεbeute: 0,7 g (77 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 110 °C Zerεetzung
C23H25N5°2 (403,48) Ber. : (M+H) + = 404 Gef. : (M+H)+ = 404
Beiεpiel 135
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- (acetyldimethylamino) -eεsigsäureethyleεter-hydrochlorid
a. [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- (ace- tyldimethylamino) -eεsigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 81b aus [5- (4-Cyano-benzylcarb- a oyl) -naphthalin-2-yl] -amino-acetyl-N,N-dimethylamid, Jod- essigsäureethylester, Ethyldiisopropylamin und DMF. Ausbeute: 0,7g (82 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 188-190°C
b. [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] - amino- (acetyldimethylamino) -essigsäureethylester-hvdrochlorid Hergestellt Beiεpiel lf auε [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino- (acetyldimethylamino) -eεsigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,5 g (64 % der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 110 °C Zersetzung C27H31N5O4 (489,57) Ber. : (M+H) + = 490 Gef. : (M+H)+ = 490 Beispiel 136
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- (acetyldimethylamino) -essigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5- (4 -Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- (acetyldimethylamino) - essigsäureethylester, Methanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,3 g (91 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 130 °C Zersetzung C25H27N5O4 (461,52) Ber. : (M+H) + = 462 Gef. : (M+H) + = 462
Beispiel 137
6- (-o-Methylbenzyl) -amino-1-naphthalincarbonsäure- (4-carb- amimidoyl-benzyl) -amid-hydrochlorid
a. 6- (o-Methylbenzyl) -amino-1-naphthalincarbonsäure- (4-cyano- benzyl)-amid und 6- (di-o-Methylbenzyl) -amino-1-naphthalincar- bonsäure- (4-cvanobenzyl) -amid
Hergeεtellt analog Beispiel 81b aus 6-Amino-l-naphthalincar- bonεäure- (4-cyanobenzyl) -amid, o-Methylbenzylbromid, Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Essigεäureethyleεter = 9:1) erhält man 1,6 g 6- (o-Methylbenzyl) -amino-1-naphthalin- carbonεäure- (4-cyanobenzyl) -amid vom Schmelzpunkt 201°C und 0,7 g 6- (di-o-Methylbenzyl) -amino-1-naphthalincarbonsäure- (4-cyanobenzyl) -amid.
b. 6- (-o-Methylbenzyl) -amino-1-naphthalincarbonsäure- (4-carb- amimidoyl -benzyl ) -amid-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel lf auε 6- (o-Methylbenzyl) -amino-1-naphthalincarbonsäure- (4- cyanobenzyl) -amid, ethanoliεcher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,5 g (74 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 96 °C Zersetzung 27H26N4° (422,53) Ber. : (M+H) + = 423 Gef. : (M+H) + = 423
Beispiel 138
6- (di-o-Methylbenzyl) -amino-1-naphthalincarbonεäure- (4-carb- amimidoyl -benzyl) -amid-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel lf aus 6- (di-o-Methylbenzyl) -amino- 1-naphthalincarbonεäure- (4-cyano-benzyl) -amid-hydrochlorid, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Auεbeute: 0,55 g (71 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 160 °C Zersetzung C35H34N4O (526,68) Ber. : (M+H)+ = 527 Gef. : (M+H)+ - 527
Beispiel 139
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- (2-methylbenzyl) -essigεäureethyleεter-hydrochlorid
Hergeεtellt Beiεpiel lf aus [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino- (2-methylbenzyl) -eεεigεäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Auεbeute: l g (82 % der Theorie) , Schmelzpunkt: ab 133-135°C Zerεetzung C31H32N4O3 (508,6) Ber. : (M+H)+ = 509 Gef. : (M+H)+ = 509 Beispiel 140
[5- (4 -Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- (benzyl ) -essigεäureethyleεter-hydrochlorid
Hergeεtellt Beiεpiel lf aus [5- (4 -Cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino- (benzyl) -essigεäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 1,4 g (79 % der Theorie), Schmelzpunkt: 147-149 °C C30H30N4O3 (494,59) Ber. : (M+H) + = 495 Gef. : (M+H)+ = 495
Beispiel 141
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- (benzyl) -essigεäure-hydrochlorid
Hergeεtellt analog Beiεpiel 64 aus [5- (4 -Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- (benzyl) -essigsäureethylester, Methanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,6 g (80 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 190 °C Zersetzung
C28H26N4°3 (466,54) Ber. : (M+H)+ = 467 Gef. : (M+H) + = 467
Beispiel 142
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- (4-tert .butyl-benzyl) -eεεigεäureethyleεter-hydrochlorid
Hergeεtellt Beiεpiel lf aus [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino- (4-tert .butyl -benzyl) -esεigεäureethyleεter, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 1,2 g (78 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 110°C Zersetzung C34H38N4°3 (550,70) Ber. : (M+H)+ = 551 Gef. : (M+H)+ = 551
Beispiel 143
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- (4-tert .butyl -benzyl) -esεigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beiεpiel 64 auε [5- (4 -Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino- (4-ter .butyl-benzyl) -eεsig- εäureethyleεter, Methanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,5 g (75 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 180°C Zersetzung
C32H34N4°3 (522,65) Ber. : (M+H)+ = 523 Gef. : (M+H)+ = 523
Beiεpiel 144
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino- (4-carbamimidoyl-benzyl) -eεεigsäureethylester-dihydrochlorid
Hergestellt Beispiel lf auε [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino- (4 -carbamimidoyl-benzyl) -eεεigsäureethyl- eεter, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Auεbeute: 1,5 g (83 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 120°C Zersetzung
C3lH32Ngθ3 (536,63) Ber. : (M+H)+ = 537 Gef. : (M+H)+ = 537 Beispiel 145
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino- (4 -carbamimidoyl-benzyl) -essigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- (4-carbamimidoyl-benzyl) - essigsäureethylester, Methanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,8 g (84 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 202 °C Zersetzung C29H28Ng03 (508,58) Ber. : (M+H) + = 509 Gef. : (M+H)+ = 509
Beispiel 146
[5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- (3 -carbamimidoyl-benzyl) -eεεigεäureethyleεter-dihydrochlorid
Hergestellt Beispiel lf aus [5- (4-Cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -amino- (3 -carbamimidoyl-benzyl) -esεigεäureethyl- eεter, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,7 g (34 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 112 °C Zersetzung
C31H32N6°3 (536,63) Ber. : (M+H) + = 537 Gef. : (M+H) + = 537
Beiεpiel 147
[5- (5-Carbamimidoyl -thiophen-2-ylmethylcarbamoyl) -naphthalin- 2-yl] -amino- (benzyl) -eεεigεäureethylester-hydrochlorid
a. [5- (5-Cyano-thiophen-2-ylmethyl-carbamoyl) -naphthalin-
2-yll aminoessigsäureethyleεter
Hergestellt analog Beispiel 81b aus 6-Amino-l-naphthalincar- bonεäure- (5-cyano-thiophen-2 -ylmethyl) -amid, Bromeεεigεäure- ethyleεter, Ethyldiiεopropylamin, Kaliumjodid und DMF. Ausbeute: 1,3 g (85 % der Theorie), Schmelzpunkt: 138-139°C
b. [5- (5-Cyano-thiophen-2-ylmethylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] - amino- (benzyl) -esεigsäureethylester
Hergestellt analog Beiεpiel 81b auε [5- (5-Cyano-thiophen-2 -ylmethyl-carbamoyl) -naphthalin-2-yl] aminoeεεigsäureethylester, Benzylbromid Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF. Ausbeute: 1,3 g (81 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 145 °C
c. [5- (5 -Carbamimidoyl-thiophen-2 -ylmethylcarbamoyl) -naphtha- lin-2-yll -amino- (benzyl) -essigsäureethylester-hvdrochlorid Hergeεtellt Beispiel lf aus [5- (5-Cyano-thiophen-2-ylmethyl- carbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- (benzyl) -essigsäureethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: l g (70 % der Theorie) ,
Schmelzpunkt: ab 105 °C Zersetzung C28H28N4θ3S (500,17) Ber. : (M+H) + = 501 Gef. : (M+H)+ = 501
Beispiel 148
[5- (5-Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethylcarbamoyl) -naphthalin- 2-yl] -amino- (benzyl) -esεigεäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beiεpiel 64 auε [5- (5 -Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- (benzyl) - eεsigsäureethylester, Methanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,5 g (88 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 170 °C Zersetzung C2gH24N403S (472,56) Ber. : (M+H) + = 473 Gef. : (M+H) + = 473 Beispiel 149
[5- (5-Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethylcarbamoyl) -naphthalin- 2-yl] -amino- (benzyl) -propionsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel lf aus [5- (5 -Cyano-thiophen-2 -ylmethyl- carbamoyl) -naphthalin- 2 -yl] -amino- (benzyl) -propionsäureethyl- eεter, ethanoliεcher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,7 g (79 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 90 °C Zerεetzung
C29H30N4°3S (514,64) Ber. : (M+H) + = 515 Gef. : (M+H) + = 515
Beispiel 150
[5- (5-Carbamimidoyl -thiophen-2 -ylmethylcarbamoyl) -naphthalin- 2-yl] -amino- (benzyl) -propionsäure-hydrochlorid
Hergeεtellt analog Beiεpiel 64 auε [5- (5 -Carbamimidoyl-thiophen-2 -ylmethylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -amino- (benzyl) -pro- pionεäureethyleεter, Methanol und Natronlauge. Auεbeute: 0,4 g (85 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 158 °C Zerεetzung C27H2gN403S (486,59) Ber. : (M+H) + = 487 Gef. : (M+H) + = 487
Beispiel 151
[5 - (5 -Carbamimidoyl -thiophen-2 -ylmethyl -carbamoyl ) -naphthalin- 2-yl] - (N-benzyl) -amino-acetylamino-essigεäureethyleεter-hydro- chlorid
a. [5- (5-Cyano-thiophen-2-ylmethyl-carbamoyl) -naphthalin-
2-yll -amino-acetylamino-eεεigsäureethylester
Hergeεtellt analog Beispiel 81b aus 6-Amino-l-naphthalincar- bonεäure- (5 -cyano-thiophen-2-ylmethyl) -amid, Bromacetylamino- glycinetyhlester, Ethyldiisopropylamin, Kaliumjodid und DMF. Auεbeute: 1,2 g (70 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 170°C
b. [5- (5-Cyano-thiophen-2-ylmethyl-carbamoyl) -naphthalin- 2-yll - (N-benzyl) -amino-acetylamino-essigεäureethylester Hergestellt analog Beiεpiel 81b auε [5- (5-Cyano-2-thiophen-2- ylmethyl-carbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino-acetylamino- essigεäureethyleεter, Benzylbromid, Ethyldiiεopropylamin, Kaliumjodid und DMF.
Auεbeute: 0,6 g (42 % der Theorie), Schmelzpunkt: 186-188 °C
c. [5- (5-Carbamimidoyl-thiophen-2 -ylmethyl-carbamoyl) -naphtha- lin-2-yl] - (N-benzyl) -amino-acetylamino-essigsäureethylester- hydrochlorid
Hergestellt Beispiel lf aus [5- (5 -Cyano-thiophen-2 -ylmethyl- carbamoyl) -naphthalin-2-yl] - (N-benzyl) -amino-acetylamino- eεεigεäureethyleεter, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 0,4 g (60 % der Theorie), Schmelzpunkt: Harz 30H31N5°4S (557,66) Ber. : (M+H)+ = 558 Gef. : (M+H)+ = 558 Beispiel 152
[5 - (5-Carbamimidoyl-thiophen-2 -ylmethyl-carbamoyl ) -naphthalin- 2-yl] - (N-benzyl) -amino-acetylamino-essigsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 64 aus [5- (5 -Carbamimidoyl-thiophen-2 -ylmethyl-carbamoyl) -naphthalin-2-yl] - (N-benzyl) -amino- acetylamino-eεεigsäureethylester, Methanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,2 g (84 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 170°C Zersetzung
C28H27N5°4S (529,61) Ber. : (M+H) + = 530 Gef. : (M+H) + = 530
Beispiel 153
Chinolin- 8-sulfonsäure- [8- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amid-hydrochlorid-hydrat
a. 7-Nitro-3 , 4-dihydro-2H-naphthalin-l-on
Zu 50 ml rauchender Salpetersäure werden bei -15°C 7,3 g
(0,05 Mol) α-Tetralon innerhalb von 30 Minuten zugetropft und
30 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. Anεchließend wird auf Eiεwaεεer gegoεsen, der Niederschlag abgesaugt, mit
Wasser und Diisopropylether gewaεchen und aus Ethanol umkri- stallisiert .
Ausbeute: 5,5 g (57,5 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 104-105°C
Elementaranalyse :
Cι0H9NO3 (191,19)
Ber.: C 62,82 H 4,74 N 7,33
Gef.: 62,85 4,92 7,07
b. 7-Nitro-3 , 4-dihydro-naphthalin-l-carbonitril
Zu einer Lösung von 38,2 g (0,2 Mol) 7-Nitro-3 , 4-dihydro-2H- naphthalin-1-on und 1,5 g Zinkjodid in 400 ml Toluol wird mit 31 ml (0,24 Mol) Trimethylεilycyanid verεetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Im Anεchluß werden 250 ml Pyridin und 60 ml (0,6 Mol) Phosphoroxychlorid zugesetzt und drei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rest mit Eiεwaεεer verεetzt. Daε abgeεchiedene Rohprodukt wird abfiltriert, mit Waεεer gewaεchen und mehrmalε auε Diisopropyether/Esεigεäure- ethyleεter umkriεtalliεiert . Ausbeute. 13,5 g (33,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 147°C
c . 7-Nitro-naphthalin-l-carbonitril
Eine Suspenεion von 10 g (0,05 Mol) 7-Nitro-3 , 4-dihydro-naph- thalin-1-carbonitril und 1,5 g Palladium/Kohle (10%) in 80 ml Dekalin wird 15 Stunden unter Stickεtoff bei 180°C zur Reaktion gebracht. Daε abgekühlte Reaktionεgemiεch wird mit Methylenchlorid verdünnt und der Katalyεator abfiltriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure extrahiert und die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Petrolether gewaεchen. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Methylenchlorid = 2:1). Ausbeute. 6,8 g (68 % der Theorie), 11H6N2°2 (198,2)
Ber.: C 66,67 H 3,05 N 14,14 0 16,15
Gef.: 66,45 3,31 13,91 16,33
d. 7-Nitro-naphthalin-l- carbonεäure
8,3 g (0,042 Mol) 7-Nitro-naphthalin-l-carbonitril und 80 ml konzentrierte Salzεäure werden in der Mikrowelle acht Stunden bei 170°C zur Reaktion gebracht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionεgemiεch mit Waεεer verdünnt und der Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird in 2 N Natronlauge gelöst, mit Methylenchlorid extrahiert und mit Zitronensäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser, Isopropanol und Diisopropylether gewaschen. Auεbeute: 7,5 g (82,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 271°C C11H7NO4 (217,2) Ber . : C 60 , 83 H 3 , 25 N 6 , 45 0 29 , 47 Gef . : 60 , 50 3 , 35 6 , 40 29 , 69
e . 7-Amino-naphthalin- 1-carbonεäure
Zu einer Lösung von 7,5 g (0,0345 Mol) 7-Nitro-naphthalin-l- carbonεäure in 150 ml DMF werden 0,7 g Palladium auf Kohle zugesetzt und die Reaktionsmiεchung unter einer Wasserstoffatmosphäre von 5 bar bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Wasserεtoffaufnähme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Diiεopropyl- ether verεetzt und die anfallenden Kriεtalle werden abfiltriert .
Ausbeute: 6,1 g (94,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 224 °C Zersetzung Cι1HgN02 (187,2)
Ber.: C 70,58 H 4,85 N 7,48 0 17,09 Gef.: 70,17 4,92 7,51 17,40
f - 7-Amino-l-naphthalincarbonsäure-4-cyanobenzylamid
Hergestellt analog Beispiel 19f aus 7-Amino-naphthalin-l-car- bonsäure, 4-Cyanobenzylamin, TBTU, HOBT, Ethyldiisopropylamm und DMF.
Auεbeute. 8,2 g (80 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 175 °C
Figure imgf000147_0001
Ber.: C 75,73 H 5,02 N 13,94 0 5,31
Gef.: 75,76 5,14 13,70 5,40
g. Chinolin-8-sulfonsäure- [8- (4-cyano-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2 -yl] -amid
Hergestellt analog Beispiel 40a aus 7-Amino-l-naphthalincar- bonεäure-4-cyanobenzylamid, 8-Chinolinεulfonεäurechlorid und
Pyridin.
Auεbeute. 4,3 g (87,1 % der Theorie),
Schmelzpunkt : 256°C
C28H20N4°3S (492,52) Ber.: C 68,28 H 4,09 N 11,38 0 9,75 S 6,50 Gef.: 67,91 4,27 11,43 9,80 6,59
h. Chinolin- 8 -sulfonsäure- [8- (4 -carbamimidoyl-benzylcarb- amoyl) -naphthalin-2 -yll -amid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lf aus Chinolin- 8-sulfonεäure- [8- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amid, ethanolischer Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Auεbeute: 1,6 g (70,9 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 220°C C28H23N503S (509,59) Ber. : (M+H)+ = 510 Gef. : (M+H)+ = 510
Beispiel 154
2, 5-Dichlorbenzolsulfonsäure- [8- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lf aus 2, 5-Dichlorbenzolsulfonsäure- [8- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amid, ethanoliεcher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 1,9 g (88,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 195°C C25H2θCl2N4θ3S (527,43) Ber.: (M+H)+ = 527/529/531 Gef.: (M+H)+ = 527/529/531
Beispiel 155
Benzo-1, 2 , 5-thiadiazol-4-sulfonsäure- [8- (4-carbamimidoyl- benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lf auε Benzo-1, 2, 5-Thiadiazol- 4-sulfonsäure- [8- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] - amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 1 g (87,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: Schaum 25H20N6°3S2 (516,60) Ber. : (M+H)+ = 517 Gef. : (M+H)+ = 517
Beispiel 156
Chinolin- 8-εulfonyl- [8- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -aminoeεεigεäureethyleεter-dihydrochlorid-hydrat
a. Chinolin- 8 -εulfonyl- [8- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphtha-
1in-2-yl] -aminoeεεigεäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 50a aus Chinolin-8-εulfonyl- [8- (4- cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -aminoeεεigεäureethyl- eεter, Bro esεigεäureethyleεter, Kaliumtertiarbutylat und DMF.
b. Chinolin- 8 -εulfonyl- [8- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -aminoeεsigεäureethyleεter-dihydrochlorid- hydrat
Hergestellt analog Beispiel lf aus Chinolin-8 -εulfonyl- [8- (4- cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -aminoeεεigεäureethyl- eεter, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat Auεbeute: 2,5 g (81 % der Theorie),
Schmelzpunkt : Schaum
C32H29N5°5S (595,67) Ber. : (M+H)+ = 596 Gef. : (M+H)+ = 596
Beispiel 157
2, 5-Dichlorbenzolsulfonyl- [8- (4-carbamimidoyl-benzylcarb- amoyl) -naphthalin-2-yl] -aminoessigsäureethyleεter-hydro- chlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lf aus 2, 5-Dichlorbenzolsulfonyl- [8- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -aminoessigsäure- ethyleεter, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat Ausbeute: 1,4 g (83,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: Schaum C29H2 Cl2N4θ5S (613,52) Ber.: (M+H)+ = 613/615/617 Gef.: (M+H)+ = 613/615/617
Beispiel 158
Chinolin- 8 -εulfonyl- [8- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2 -yl] -aminoessigsäure-dihydrochlorid-hydrat
Hergeεtellt analog Beispiel 57 aus Chinolin- 8 -sulfonyl- [8- (4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -aminoeεεig- säureethylester, Natronlauge und Methanol. Ausbeute: 0,6 g (45,6 % der Theorie), C30H25N5°5S (567,62) Schmelzpunkt: schäumt ab 200°C Ber. : (M+H)+ = 568 Gef. : (M+H) + = 568
Beispiel 159
2, 5-Dichlorbenzolsulfonyl- [8- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -aminoessigεäure-dihydrochlorid-hydrat
Hergeεtellt analog Beiεpiel 57 aus 2, 5 -Dichlorbenzolεulfonyl- [8- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino- esεigsäureethylester, Natronlauge und Methanol. Ausbeute: 0,28 g (33,6 % der Theorie), Schme1zpunkt : εchäumt ab 205 °C C27H22Cl2 4θ5S (585,47) Ber.: (M+H)+ = 583/585/587 Gef.: (M+H)+ = 583/585/587 Beispiel 160
Chinolin-8-εulfonεäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-1-yl] -amid-dihydrochlorid-hydrat
a. 5-Nitro-1-naphthalincarbonsäure
28 ml konzentrierte Salpetersäure werden auf 0°C abgekühlt und mit 10 g (0,058 Mol) 1-Naphthalincarbonsäure versetzt. Die Re- aktionsmischung wird langsam auf 100 °C erwärmt und zwei Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nachdem die Suεpenεion abgekühlt iεt, wird mit Eiεwasser versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Anschließend wird der Niederschlag in 10%iger Soda- lösung warm gelöst und über Kieselgur filtriert. Das abgekühlte Filtrat wird angeεäuert, der Niederεchlag abfiltriert und dieser auε Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,6 g (20,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 230-235 °C
b. 5-Nitro- l-naphthalincarbonsäure-4-cyanobenzylamid Hergeεtellt analog Beiεpiel 19f auε 5-Nitro-l-naphthalincar- bonεäure, 4-Cyanobenzylamin, HOBT, TBTU, Ethyldiiεopropylamin und DMF.
Ausbeute: 3,1 g (88,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 198-202 °C
c. 5-Amino-1-naphthalincarbonsäure-4 -cyanobenzylamid
Eine Suspension von 2,4 g (0,00724 Mol) 5-Nitro-l-naphthalin- carbonεäure-4-cyanobenzylamid und 0,24 g Palladium auf Kohle in 100 ml Methanol und 100 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter 50 pεi hydriert. Der Katalyεator wird abfiltriert, daε Filtrat eingedampft und der Rückεtand mit Diethylether verrieben.
Ausbeute: 2,2 g (88 % der Theorie), Schmelzpunkt: 200-203 °C d. Chinolin- 8 -sulfonεäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-1-yl] -amid
Hergeεtellt analog Beispiel 40a aus 5-Amino-l-naphthalincar- bonsäure-4-cyanobenzylamid, 8 -Chinolinεulfonεäurechlorid und Pyridin.
Auεbeute: 2,94 g (81,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 156-158°C
e. Chinolin-8-εulfonεäure- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarb- amoyl) -naphthalin-1-yll -amid-dihvdrochlorid-hydrat
Hergeεtellt analog Beiεpiel lf aus Chinolin- 8-sulfonsäure-
[5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-1-yl] -amid, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Auεbeute. 0,54 g (52,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: εchäumt ab 70°C C28H23N503S (509,59) Ber. : (M+H) + = 510 Gef. : (M+H) + = 510
Beiεpiel 161
Benzylsulfonsäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-1-yl] -amid-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lf aus Benzylεulfonεäure- [5- (4- cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-1-yl] -amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute. 0,92 g (66,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 205°C 26H24N4°3S (472,57) Ber. : (M+H)+ = 473 Gef. : (M+H) + = 473 Beispiel 162
Chinolin- 8-εulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -naphthalin-1-yl] -aminoeεεigεäuerethylester-hydrochlorid-hydrat
a. Chinolin- 8-sulfonyl- [5- (4 -cyano-benzylcarbamoyl) -naphtha- lin-1-yll -aminoessigsäuerethylester
Hergestellt analog Beiεpiel 50a aus Chinolin- 8 -εulfonεäure-
[5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-1-yl] -amid, Brom- essigεäureethylester, Kaliumtertiarbutylat und DMF. Ausbeute. 2 g (85,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 160-165 °C
b. Chinolin- 8 -εulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-1-yll -aminoeεεigsäuerethylester-hvdrochlorid-hvdrat Hergeεtellt analog Beiεpiel lf auε Chinolin- 8-εulfonyl- [5- (4- cyano-benzylcarbamoyl) -naphthalin-1-yl] -aminoeεεigsäureethyl- eεter, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute. 1,67 g (73,9 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 180 °C
C32H29N5°5S (595,68) Ber. : (M+H)+ = 596 Gef. : (M+H) + = 596
Beispiel 163
Benzylsulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-1-yl] -aminoeεεigsäuerethylester-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lf aus Benzylsulfonyl- [5- (4-cyano- benzylcarbamoyl) -naphthalin-1-yl] -aminoesεigsäuerethylester, ethanolischer Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Auεbeute. 2,11 g (81,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 180 °C C30H30N4°5S (558,66) Ber. : (M+H)+ = 559 Gef. : (M+H) + = 559 Beispiel 164
Chinolin- 8 -εulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -naphthalin-1-yl] -aminoeεεigsäure-hydrat
Hergestellt analog Beiεpiel 9 aus Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4- carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -naphthalin-1-yl] -aminoesεig- säureethylester-hydrochlorid-hydrat , Ethanol und Natronlauge. Ausbeute. 0,75 g (83,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 236°C C30H25N5O5S (567,62) Ber. : (M+H) + = 568 Gef. : (M+H) + = 568
Beispiel 165
Benzylsulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-1-yl] -aminoeεεigsäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 9 auε Benzylεulfonyl- [5- (4-carb- amimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-1-yl] -aminoesεigεäure- ethyleεter-hydrochlorid-hydrat, Ethanol und Natronlauge. Auεbeute. 0,9 g (81,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 225 °C C2gH2 N4θ5S (530,60) Ber. : (M+H)+ = 531 Gef. : (M+H) + = 531
Beiεpiel 166
Benzolsulfonsäure- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - 1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -amid-hydrochlorid
a. 4- (3-Nitro-phenyl) -oxo-buttersäure
Zu einer Löεung von 30 ml konzentrierter Salpeterεäure, 570 ml rauchender Salpeterεäure und 60 ml konzentrierter Schwefel- εäure werden bei -10°C 300 g (1,68 Mol) 3-Benzoylpropionεäure portionεweise zugegeben und zwei Stunden bei 0°C gerührt. An- schließend wird das Reaktionεgemiεch in drei Liter Eiεwasser eingetragen und eine Stunde gerührt. Der Festoff wird abfiltriert, mit Waεεer nachgewaεchen und aus Methanol umkristal- lisiert .
Ausbeute: 222,4 g (59,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 165-167°C
b . 4- (3-Aminoacetyl-phenyl) -buttersäure
Eine Suspension von 222,4 g (1 Mol) 4- (3-Nitro-phenyl) -oxo- butterεäure und 19,4 g Palladium auf Kohle in 277 ml Essig- säueranhydrid und 2,2 ml Eiseεεig wird sechs Stunden bei 65°C hydriert. Der Katalyεator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Im Anschluß wird mit Wasser versetzt und der Feεt- εtoff abfiltriert.
Auεbeute: 207,2 g (93,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 165-167°C
c . 4 -N-Aminoacetyl -α-tetralon
2,874 kg Polyphoεphorsäure werden auf 100°C erwärmt, langsam mit 207,2 g (0,936 Mol) 4- (3 -Aminoacetyl-phenyl) -butterεäure versetzt und zehn Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf sechs Liter Eiswaεεer gegoεsen und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird in Toluol/Essig- säureethylester = 4:1 gelöst und mit Aktivkohle und Natriumsulfat versetzt. Anschließend wird abfiltriert und das Filtrat abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Diiεopro- pylether gewaεchen. Auεbeute: 137,5 g (72,3 % der Theorie)
d. l-Cvano-6-aminoacetyl-3 , 4-dihydronaphthalin
Eine Löεung von 13 g (0,06 Mol) 4 -Aminoacetyl-a-tetralon in 130 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 10 g (0,1 Mol) Trimethylεilylcyanid und 1 g Zinkjodid versetzt und 48 Stunden gerührt. Die Reaktionεmischung wird eingeengt, mit 3N Salzsäure und Isopropanol versetzt und drei Stunden bei 40 °C gerührt. Anschließend wird mit Essigsäureethyleεter extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird in 115 ml Toluol gelöst und mit 0,5 g Toluol-4-sulfonεäure zwei Stunden am Waεserabscheider zum Rückfluß erhitzt. Es wird mit Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 50:1) gereinigt. Das Produkt wird anεchließend auε Eεsigεäureethylester/Diisopro- pylether umkristallisiert. Ausbeute: 5,9 g (56 % der Theorie), Schmelzpunkt: 169°C C13H12N2° (212,25)
Ber . : C 73 , 57 H 5 , 70 N 13 , 20 Gef . : 73 , 87 5 , 85 13 , 18
e . 6 -Amino- l , 2 , 3 , 4- tetrahvdronaphthalin- l- carbonsäure
5,7 g (0,0247 Mol) 1-Cyano- 6-aminoacetyl-3 , 4-dihydronaphthalin werden in 100 ml Methanol vorgelegt und mit 0,95 g (0,0247 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Man rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt mit Eiswaεser und filtriert den Niederschlag ab. Daε Rohprodukt wird in 40 ml konzentrierter Salzsäure sechs Stunden zum Rückfluß erhitzt, die Lösung eingeengt und mit Isopropanol/Diethylether gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert. Ausbeute: 4,7 g (95 % der Theorie), Schmelzpunkt: 245 °C C11H13N02 (281,18)
Ber.: C 46,99 H 6,45 N 9,96 CI 25,22 Gef.: 46,30 6,52 10,22 25,88
f . 6-Amino-1, 2,3, 4-tetrahydronaphthalin-l-carbonεäure- (4-cvano-benzyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 19f aus 6-Amino-l, 2 , 3 , 4-tetrahy- dronaphthalin-1-carbonεäure, 4-Cyanobenzylamin, TBTU, HOBT,
Triethylamin und DMF.
Ausbeute: 13,3 g (80 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 114-115 °C C19H19N3° (305,38)
Ber.: C 74,73 H 6,27 N 13,76
Gef. : 73, 67 6,34 13,44
g. Benzolsulfonsäure- [5- (4- cyano-benzylcarbamoyl) -1,2,3,4-te- trahydronaphthalin-2-yl) -amid
Hergeεtellt analog Beispiel 40a aus 6-Amino-l, 2, 3 , 4-tetrahy- dronaphthalin-l-carbonsäure- (4 -cyano-benzyl) -amid, Benzolεul- fonsäurechlorid und Pyridin. Auεbeute: 1,36 g (79 % der Theorie), Schmelzpunkt: 157-158 °C
C25H23N3°3S (445,54)
Ber.: C 67,40 H 5,20 N 9,43 S 7,20
Gef.: 67,35 5,34 9,34 7,00
h. Benzolsulfonsäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -
1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -amid-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel lf aus Benzolsulfonsäure- [5- (4-cyano- benzylcarbamoyl) -1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 1,3 g (87 % der Theorie), Schmelzpunkt : Schaum 25H26N4°3S (462,57) Ber. : (M+H) + = 463 Gef. : (M+H)+ = 463
Beispiel 167
Chinolin- 8-sulfonsäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - 1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -amid-hydrochlorid
Hergestellt Beispiel lf aus Chinolin- 8 -εulfonεäure- [5- (4- cyano-benzylcarbamoyl) -1, 2, 3 , 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) - amid, ethanoliεcher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,6 g (35 % der Theorie), Schmelzpunkt: Schaum C28H27N5O3S (513,62) Ber. : (M+H) + = 514 Gef. : (M+H) + = 514
Beispiel 168
1, 5-Dichlorbenzol-sulfonsäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarb- amoyl) -1,2,3, 4- tetrahydronaphthalin-2-yl) -amid-hydrochlorid- hydrat
Hergestellt Beiεpiel lf aus 1, 5-Dichlorbenzol-sulfonsäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin- 2-yl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Auεbeute: 0,27 g (57 % der Theorie), Schmelzpunkt: Schaum C25H24CI2N4O3S (531,46) Ber.: (M+H) + = 531/533/535 Gef.: (M+H)+ = 531/533/535
Beiεpiel 169
Isochinolin-8-sulfonsäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -1, 2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -amid-dihydrochlorid
Hergeεtellt Beiεpiel lf aus Isochinolin-8-sulfonsäure- [5- (4- cyano-benzylcarbamoyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) - amid, ethanolischer Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Auεbeute: 0,82 g (55 % der Theorie), Schmelzpunkt: Schaum C28H27N5θ3S (513,62) Ber. : (M+H) + = 514 Gef. : (M+H)+ = 514 Beispiel 170
Benzo-1, 2 , 5-thiadiazol-4-εulfonεäure- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -1, 2 , 3 , 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -amid-hydrochlorid-hydrat
Hergeεtellt Beispiel lf aus Benzo-l, 2, 5-thiadiazol-4-sulfonsäure- [5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -1,2,3, 4-tetrahydronaph- thalin-2-yl) -amid, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 0,62 g (45 % der Theorie), Schmelzpunkt: 280°C 25H24N6°3S2 (520,63) Ber. : (M+H) + = 521 Gef. : (M+H) + = 521
Beispiel 171
4-Chlor-benzol-sulfonsäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -amid-hydrochlorid- hydrat
Hergestellt Beispiel lf aus 4-Chlor-benzol-sulfonεäure- [5- (4- cyano-benzylcarbamoyl) -1, 2 , 3 , 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) - amid, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Auεbeute: 1,1 g (77 % der Theorie), Schmelzpunkt: Schaum C25H25CIN4O3S (497,02) Ber.: (M+H) + = 497/499 Gef. : (M+H)+ = 497/499 Beispiel 172
2-Chlor-benzol-sulfonεäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamo- yl) -1, 2 , 3 , 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -amid-hydrochlorid- hydrat
Hergestellt Beispiel lf auε 2 -Chlor-benzol- εulfonεäure- [5- (4- cyano-benzylcarbamoyl) -1, 2 , 3 , 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) - amid, ethanoliεcher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,9 g (71 % der Theorie), Schmelzpunkt: Harz C25H25CIN4O3S (497,02) Ber.: (M+H) + = 497/499 Gef. : (M+H)+ = 497/499
Beispiel 173
3 -Chlor-benzol-εulfonεäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -amid-hydrochlorid- hydrat
Hergeεtellt Beispiel lf aus 3-Chlor-benzol-sulfonεäure- [5- (4- cyano-benzylcarbamoyl) -1, 2 , 3 , 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) - amid, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Auεbeute: 1,1 g (89,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: Schaum
C25H25C1N4°3S (497,02) Ber.: (M+H) + = 497/499 Gef. : (M+H)+ = 497/499 Beispiel 174
Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) - 1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -aminoessigsäureethyleεter- hydrochlorid
a. Chinolin- 8-sulfonyl- [5- (4 -cyano-benzylcarbamoyl) -1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-yl) -aminoessigsäureethylester
Hergeεtellt analog Beiεpiel 50a auε Chinolin-8-sulfonsäure-
[5- (4-cyano-benzylcarbamoyl) -1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-
2-yl)-amid, Bromessigεäureethylester, Kaliumtertiarbutylat und
DMF.
Ausbeute: 2,65 g (91 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 180-181°C.
C22H30N4°5S (582,68)
Ber.: C 65,96 H 5,19 N 9,62 S 5,50
Gef.: 65,69 5,29 9,58 5,48
b. Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - 1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -aminoeεsigsäureethylester- hydrochlorid
Hergestellt Beispiel lf aus Chinolin-8-εulfonyl- [5- (4-cyano- benzylcarbamoyl) -1, 2, 3 , 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -amino- eεsigsäureethyleεter, ethanoliεcher Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Auεbeute: 1,89 g (67 % der Theorie), Schmelzpunkt: Schaum C32H33N505S (599,71) Ber. : (M+H) + = 600 Gef. : (M+H) + = 600 Beispiel 175
Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-methoxycarbonylamino-iminomethyl- benzylcarbamoyl) -1, 2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -amino- eεsigsäureethyleεter
Hergeεtellt analog Beiεpiel 108 auε Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -1, 2 , 3 , 4-tetrahydronaphthalin-
2-yl) -aminoesεigsäureethylester-hydrochlorid, Chlorameiεen- εäuremethyleεter, Kaliumcarbonat, THF und Waεser.
Ausbeute: 2,08 g (79,1 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 201-202 °C.
C34H35N5O7S (657,75)
Ber . : C 62 , 09 H 5 , 36 N 10 , 65 S 4 , 87
Gef . : 61 , 91 5 , 35 10 , 68 5 , 01
Beispiel 176
Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - 1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -aminoesεigεäure-hydrat
Hergeεtellt Beispiel 9 aus Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -1, 2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) • aminoeεεigsäureethylester-hydrochlorid, Ethanol und Natronlauge.
Auεbeute: 0,85 g (66 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 220 °C Zerεetzung
C30H29N5°5S (571,66) Ber. : (M+H) + = 572 Gef. : (M+H) + = 572 Beispiel 177
Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-methoxycarbonylamino-iminomethyl- benzylcarbamoyl) -1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -amino- eεsigsäure
Hergeεtellt Beispiel 9 aus Chinolin-8-εulfonyl- [5- (4-methoxy- carbonylamino-iminomethyl-benzylcarbamoyl) -1,2,3, 4-tetrahydro- naphthalin-2-yl) -aminoessigsäureethyleεter, Ethanol und Natronlauge .
Auεbeute: 0,2 g (33,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: Schaum C32H31N5O7S (629,69) Ber. : (M+H) + = 630 Gef. : (M+H) + = 630
Beispiel 178
Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) - 1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -aminobutancarbonsäure- hydrat
Hergeεtellt analog Beispiel 64 aus Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4- carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2- yl) -aminobutancarbonsäureethylester, Methanol und Natronlauge. Ausbeute: 0,15 g (37,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 200°C
C32H33N5θ5S (599,71) Ber. : (M+H)+ = 600 Gef. : (M+H)+ = 600
Beispiel 179
4- ({Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - 1, 2, 3, 4-naphthalin-2-yl] -amino} -methyl) -benzoesäure-hydrat
Hergestellt analog Beiεpiel 64 aus 4- ( {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -1,2,3, 4-naphthalin-2-yl] - amino} -methyl) -benzoesäureetyhlester, Methanol und Natronlauge .
Ausbeute: 0,46 g (54,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 228°C C3gH33N5θ5S (647,75) Ber. : (M+H)+ = 648 Gef. : (M+H)+ = 648
Beispiel 180
Benzo-1, 2 , 5-thiadiazol-4-εulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -aminoessigsäure- dihydrat
Hergeεtellt analog Beispiel 64 aus Benzo-1, 2 , 5-thiadiazol-
4-εulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -1, 2 , 3 , 4-tetra- hydronaphthalin-2-yl) -aminoeεεigεäureethyleεter, Methanol und
Natronlauge.
Ausbeute: 0,6 g (58 % der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220 °C Zersetzung
C27H26N6O5S2 (578,67)
Ber. : (M+H)+ = 579
Gef. : (M+H)+ = 579
Beiεpiel 181
Benzo-1, 2, 5-thiadiazol-4-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -1, 2 , 3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -aminobutancar- bonεäure-hydrat
Hergeεtellt analog Beiεpiel 64 aus Benzo-1, 2 , 5-thiadiazol- 4-εulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -1,2,3, 4-tetra- hydronaphthalin-2-yl) -aminobutancarbonεäureethylester, Methanol und Natronlauge.
Auεbeute: 0,82 g (63 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 190 °C 29H30N6°5S2 (606,72) Ber. : (M+H)+ = 607 Gef. : (M+H) + = 607
Beispiel 182
Chinolin- 8-sulfonyl- [5- (carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -3,4-di- hydronaphthalin-2-yl] -aminoeεsigsäureethyleεter-hydrochlorid- hydrat
a. 6-Amino-3 , 4-dihydronaphthalin-l-carbonsäure
Eine Reaktionsmischung aus 12,5 g (0,059 Mol) l-Cyano-6-amino- acetyl-3, 4-dihydronaphthalin und 150 ml konzentrierter Salzsäure wird in der Mikrowelle 1,5 Stunden auf 150°C erhitzt. Anschließend wird eingeengt, mit Essigsäure versetzt und der Niederεchlag abfiltriert. Dieser wird in Wasser suspendiert, der pH-Wert mit Natriumacetat auf fünf eingestellt und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute. 10,2 g (92 % der Theorie), Schmelzpunkt: 129-130°C
b. 6-Amino-3 , 4-dihydronaphthalin-1-carbonεäure- (4 -cyano- benzyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 19f aus 6-Amino-3, 4-dihydronaph- thalin-1-carbonεäure, 4-Cyanobenzylamin, TBTU, HOBT, Ethyldiiεopropylamin und DMF.
Ausbeute. 14,1 g (87,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 148-149°C
c. Chinolin- 8-sulfonsäure- [5- (cyano-benzylcarbamoyl) -3,4-di- hydronaphthalin-2-yl] -amid
Hergestellt analog Beiεpiel 40a aus 6-Amino-3 , 4-dihydronaph- thalin-1-carbonεäure- (4-cyano-benzyl) -amid, 8 -Chinolinεulfonεäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 8,6 g (87 % der Theorie), Schmelzpunkt : Schaum d. Chinolin- 8 -εulfonyl- [5- (cyano-benzylcarbamoyl) -3 , 4-dihydro- naphthalin-2-yll -aminoeεεigsäureethylester
Hergestellt analog Beiεpiel 50a aus Chinolin- 8- sulfonεäure-
[5- (carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -3 , 4-dihydronaphthalin-
2-yl] -amid, Bromessigεäureethyleεter, Kaliumtertiarbutylat und
DMF.
Auεbeute. 4,8 g (82,7 % der Theorie),
Schmelzpunkt: Schaum
e. Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -
3 , 4-dihydronaphthalin-2-yl] -aminoessigsäureethylester-hydro- chlorid-hydrat
Hergeεtellt Beiεpiel lf aus Chinolin-8-sulfonyl- [5- (cyano-benzylcarbamoyl) -3 , 4-dihydronaphthalin-2-yl] -aminoeεεigεäure- ethyleεter, ethanoliεcher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 0,65 g (83 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 150°C Zerεetzung
C32H31N5°5S (597,69) Ber. : (M+H)+ = 598
(M+H+Na) ++ = 310,5
(M+2H) ++ = 299,5 Gef. : (M+H) + = 598
(M+H+Na) ++ = 310,5
(M+2H)++ = 299,5
Beiεpiel 183
Chinolin-8 -sulfonyl- [5- (carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -3,4-di- hydronaphthalin-2-yl] -aminoesεigεäure
Hergeεtellt analog Beispiel 9a aus Chinolin- 8-εulfonyl- [5- (carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -3 , 4-dihydronaphthalin-2-yl] - aminoeεεigεäureethylester-hydrochlorid-hydrat, Natronlauge und Ethanol .
Ausbeute. 0,29 g (69 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 226 °C Zerεetzung C30H27N5°5S (569,64) Ber. : (M+H)+ = 570
(M+H+Na) ++ = 296,6
(M+2H) ++ = 285,6 Gef. : (M+H)+ = 570
(M+H+Na) ++ = 296,6
(M+2H) ++ = 285,6
Beispiel 184
(2- {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - 3 , 4-dihydronaphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -eεsigsäure- ethyleεter-hydrochlorid-dihydrat
a. (2- {Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (cyano-benzylcarbamoyl) -3,4-di- hydronaphthalin-2-yll -amino} -acetylamino) -esεigεäureethylester Hergestellt analog Beispiel 77b aus Chinolin-8-sulfonyl -
[5- (cyano-benzylcarbamoyl) -3 , 4-dihydronaphthalin-2-yl] -amino- essigεäure, Glycinethyleεterr, TBTU, HOBT, Triethylamin und
DMF.
Auεbeute. 1,1 g (76,3 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 138- 139 °C
b. (2 -{Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - 3, 4-dihydronaphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -eεsigsäure- ethylester-hydrochlorid-dihydrat
Hergestellt Beispiel lf aus (2- {Chinolin- 8- εulfonyl- [5- (cyano- benzylcarbamoyl) -3 , 4-dihydronaphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -eεεigεäureethylester, ethanolischer Salzεäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Auεbeute. 0,83 g (73,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 115 °C
C34H34N6°6S (654,75) Ber. : (M+H) + = 655
(M+H+Na) ++ = 339
(M+2H) ++ = 328 Gef. : (M+H)+ = 655 (M+H+Na) ++ = 339 (M+2H) ++ = 328
Beispiel 185
(2- {Chinolin- 8-sulfonyl- [5- (carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - 3 , 4-dihydronaphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -esεigεäure- methyleεter-hydrochlorid
Hergeεtellt Beiεpiel lf aus (2- {Chinolin-8-εulfonyl- [5- (cyano- benzylcarbamoyl) -3 , 4-dihydronaphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -eεεigsäuremethylester, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Auεbeute. 5,3 g (78,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: Schaum C33H32NgOgS (640,72) Ber. : (M+H) + = 641 Gef. : (M+H) + = 641
Beispiel 186
(2- {Chinolin- 8-εulfonyl- [5- (4 -carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - 3, 4-dihydronaphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -eεεigεäure
Hergestellt analog Beispiel 9a aus (2- {Chinolin- 8 -εulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -3 , 4-dihydronaphthalin- 2-yl] -amino} -acetylamino) -esεigεäureethylester Natronlauge und Ethanol .
Ausbeute. 0,25 g (45 % der Theorie), Schmelzpunkt: 243 °C C32H30NgOgS (626,69) Ber. : (M+H)+ = 627
(M+2H)++ = 314 Gef. : (M+H)+ = 627
(M+2H) ++ = 314 Beispiel 187
(2- {Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4-methoxycarbonylamino-iminome- thyl-benzylcarbamoyl) -3 , 4-dihydronaphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -essigsäureethylester
Hergestellt analog Beiεpiel 108 auε (2- {Chinolin- 8 -εulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -3 , 4-dihydronaphthalin- 2-yl] -amino} -acetylamino) -eεsigsäureethyleεter, Chlorameiεen- säuremethylester, Kaliumcarbonat, THF und Wasser. Ausbeute. 0,4 g (61,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 170°C C3gH3gNg08S (712,78) Ber. : (M+H) + = 713 Gef. : (M+H) + = 713
Beispiel 188
(2- {Chinolin- 8-sulfonyl- [5- (4-octyloxycarbonylamino-imino- methyl-benzylcarbamoyl) -3 , 4-dihydronaphthalin-2-yl] -amino} - acetylamino) -esεigsäureethylester
Hergeεtellt analog Beiεpiel 108 aus (2- {Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl -benzylcarbamoyl) -3 , 4-dihydronaphthalin- 2-yl] -amino} -acetylamino) -essigεäuremethyleεter, Chlorameiεen- säureoctylester, Kaliumcarbonat, THF und Wasser. Ausbeute. 0,6 g (75,3 % der Theorie), Schmelzpunkt : Schaum C42H48Ng08S (796,95) Ber. : (M+H)+ = 797 Gef. : (M+H) + = 797 Beispiel 189
(2- {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-hexyloxycarbonylamino-imino- methyl-benzylcarbamoyl) -3 , 4-dihydronaphthalin-2-yl] -amino} - acetylamino) -eεεigεäureethyleεter
Hergestellt analog Beispiel 108 auε (2- {Chinolin- 8 -sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -3, 4-dihydronaphthalin- 2-yl] -amino} -acetylamino) -esεigεäuremethyleεter, Chlorameiεen- säurehexylester, Kaliumcarbonat, THF und Wasser. Ausbeute. 0,65 g (84,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: sintert ab 80 °C
Figure imgf000170_0001
Ber. : (M+H)+ = 769 Gef. : (M+H) + = 769
Beispiel 190
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zuεammenεetzung :
Wirkεtoff 75, 0 mg
Mannitol 50,0 mg
Waεεer für Injektionεzwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchεfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionεzwecke . Beiεpiel 191
Trockenampulle mit 35 mg Wirkεtoff pro 2 ml
Zuεammenεetzung :
Wirkεtoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Waεser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkεtoff und Mannitol werden in Waεεer gelöεt. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet .
Die Auflöεung- zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Waεεer für Injektionszwecke .
Beispiel 192
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkεtoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstgrke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magneεiumεtearat 2 , 0 mg
215, 0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Löεung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge- miεcht. Auε dieεer Miεchung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidεeitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 193
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisεtärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magneεiumεtearat 4 , 0 mg
600,0 mg
Herεtellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesεer der Tabletten: 12 mm.
Beiεpiel 194
Kapεeln mit 50 mg Wirkεtoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstgrke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2 , 0 mg
160, 0 mg Herεtellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermiεchung wird auf einer Kapεelabfüllmaεchine in Hartgelatine-Steckkapεeln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 195
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammenεetzung :
(1) Wirkεtoff 350,0 mg
(2) Maiεεtärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulveriεiert 30,0 mg
(4) Magneεiumstearat 4 , 0 mg
430, 0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 196
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonoεtearat 840 , 0 mg
2 000,0 mg

Claims

Patentansprüche
1. Durch einen Aminocarbonylrest εubstituierte Bicyclen der allgemeinen Formel
Figure imgf000175_0001
in der
Rl bis R4 jeweilε ein Waεεerεtoffatom oder
Rl und R2 jeweils ein Wasserstofatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenεtoff-Bindung oder Rl zuεammen mit R2 und R3 zuεammen mit R4 jeweilε eine weitere Kohlenεtoff-Kohlenεtoff-Bindung,
R5 ein Waεεerεtoffatom oder eine Cι_3 -Alkylgruppe,
Rg ein Wasserstoff-, Fluor- Chlor- oder Bromatom oder eine c l-3-Alkylgruppe,
l eine Cι_3-Alkylengruppe,
X2 eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , Cι_3 -Alkyl- oder Cι_3~Alkoxygruppe subεtituierte Phenylengruppe, eine C3_7~Cyc- loalkylengruppe oder eine gegebenenfallε im Kohlenεtoffgerüεt durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Thienylen-, Oxazoly- len- , Thiazolylen- , Imidazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidiny- len- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe, X3 eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-lH-imidazol-4-yl) - oder eine RaNH-C(=NH) -Gruppe, in der
Ra ein Waεεerεtoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1..3-AI- kylgruppe oder einen in vivo abεpaltbaren Reεt darstellt,
Yl ein Sauerstoffatom, eine -RbN-, -RbN-Sθ2-, -Sθ2-NRb-, -RbN-C0- oder -C0-NRb-Gruppe, in denen
R ein Wasεerstoffatom,
eine Cι_3 -Alkylgruppe,
eine Phenyl-Cι_3 -alkyl- oder Naphthyl-Cι_3-alkylgruppe,
eine Phenyl-Cι_3-alkyl- oder Naphthyl-Cι_3-alkylgruppe, die jeweils im Arylteil durch eine Cι_4-Alkyl-, Amidino-, Carboxy-, C _4-Alkoxycarbonyl- , Cι_3-Alkylamino- oder Tetrazol- 5-yl-Gruppe monoεubεtituiert εein können, und in denen der Arylteil zuεätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , Cι_3-Alkyl- oder Cι_3-Alkoxy- gruppe εubεtituiert sein kann,
eine Cι_3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cι_4-Alkoxycarbonyl- , C3_7-Cycloalkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl- , Cι_3-Alkylaminosulfonylaminocarbonyl- , Trifluormethylamino- carbonyl-, Tetrazol-5-yl- oder Cι_4-Alkyl-tetrazol-5-yl- gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-Cι_3 -alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Cι_3-Alkyl-, Carboxy-Cι_3-alkyl- , Cι_4-Alkoxy- carbonyl-Cι_3-alkyl- , Aminocarbonyl-Cι_3 -alkyl- , Cι_3-Alkyl- aminocarbonyl-Cι_3-alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocar- bonyl-Cι_3 -alkyl- oder Cι_4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbo- nyl-Cι_3 -alkylgruppe on°- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden εein können, eine Aminocarbonyl -C _3 -alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-Cι_3-alkylaminocarbonyl-Cι_3-alkyl- oder cl-4-Alkoxycarbonyl-Ci_3 -alkylaminocarbonyl -Ci_3 -alkylgruppe substituiert ist,
eine Amino-n-C2_3-alkyl- oder Cι_3-Alkylamino-n-C2 -3 -alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Cι_3-Alkyl-, Carboxy-Cι_3 -alkyl- , Ci_4-Alkoxycarbonyl- Ci_3 -alkyl- , Aminocarbonyl-C _3 -alkyl- , N- (Ci_3 -Alkyl ) - aminocarbonyl-Cι_3 -alkyl-, N,N-Di- (Cι_3-Alkyl) -aminocarbo- nyl-Cι_3 -alkyl-, Cι_3-Alkylsulfonyl- , Trifluormethylεulfo- nyl-, Cι_3-Alkylεulfonylaminocarbonyl- oder Trifluormethyl- εulfonylaminocarbonylgruppe εubstituiert εein können,
eine Cι_3 -Alkylgruppe, die durch eine Tri-Cι_3-Alkylammo- niumgruppe substituiert ist, wobei in dieser Gruppe eine Cι_3 -Alkylgruppe durch eine Phenyl-Cι_3 -alkylgruppe erεetzt sein kann, oder
eine Cι_3 -Alkylgruppe, die durch eine Cι_3 -Alkylaminocarbonyl- oder Cι_3-Alkylaminocarbonyl-Cι_3-alkylaminocarbonyl- gruppe substituiert ist, wobei jeweils der enständige Alkylteil durch eine Carboxy-, Tetrazol-5-yl- oder Cι_3 -Alkylaminoεulfonylgruppe εubstituiert ist, darstellt,
und Y2 eine C3_7-Alkyl- oder C3_7-Cycloalkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-Cι_3 -alkyl- oder N-Cι_3 -Alkyl-aminocarbonyl-Cι_3 -alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-Cι_3-alkyl- oder Ci.4-Alkoxycarbonyl-Cι_3 -alkylgruppe εubεtituiert εind,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , Cι_4-Alkyl-, Cι_3 -Alkoxy- , Carboxy-, Cι_3 -Alkoxycarbonyl- oder Amidinogruppe subεtituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Cι_3 -Alkylgruppe substituierte Pyrrolyl-, Thia- zolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl- , Pyrazinyl-, Pyridazinyl- , Chinolyl-, Isochinolyl-, 1,2,3,4- Tetrahydro-chinolyl-, 1, 2 , 3 , 4-Tetrahydro-isochinolyl- , Benzo- thiazolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder
eine Phenyl-Cι_3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Amino-, Cι_4-Alkoxycarbonylamino- , Carboxy-Cι_3-alkylamino- oder Cι_4-Alkoxycarbonyl-Cι_3 -alkylaminogruppe substituiert ist, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen zusätzlich durchb eine Cι_4-Alkoxycarbonylgruppe subεtituiert εein kann, bedeuten,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2 , daε nicht an ein aromatisches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -R N-Gruppe durch mindestenε 2 Kohlenεtoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze .
2. Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Rl bis R4 jeweils ein Wasεerstoffatom oder l und R2 jeweilε ein Waεεerstofatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenεtoff-Kohlenstoff-Bindung oder
Rl zusammen mit R2 und R3 zuεammen mit R4 jeweilε eine weitere
Kohlenεtoff- ohlenεtoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3 -Alkylgruppe,
Rg ein Wasεerεtoff- oder Chloratom,
Xl eine Methylengruppe, X2 eine Phenylen- , Cyclohexylen- , Thienylen- oder Pyridinylen- gruppe ,
X3 eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-lH-imidazol-4-yl) - oder eine RaNH-C(=NH) -Gruppe, in der
Ra ein Waεεerεtoffatom, eine Cι_8-Alkoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe darstellt,
Yl ein Sauerstoffatom, eine -RbN-, -RbN-Sθ2-, -Sθ2~NR -, -R N-C0- oder -CO-NRb-Gruppe, in denen
R ein Wasεerstoffatom,
eine Cι_3 -Alkylgruppe,
eine Phenyl-Cι_3 -alkylgruppe,
eine Phenyl-Cι_3 -alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine C _4-Alkyl-, Amidino- oder Carboxygruppe subεtituiert ist,
eine Cι_3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cι_4 -Alkoxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, Cι_3~Al- kylaminoεulfonylaminocarbonyl- , Tetrazol-5-yl- oder Cι_4-Al- kyl-tetrazol-5 -yl-Gruppe εubεtituiert ist,
eine Aminocarbonyl-Cι_3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Cι_3-Alkyl-, Carboxy-Cι_3 -alkyl- , Cι_3 -Alkoxycarbonyl-Cι_3 -alkyl- , Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- Cι_3 -alkyl- oder Ci.4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- C1..3-alkyl-gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2_3-alkyl- oder Cι_3-Alkylamino-n-C2_3-alkyl- gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Cι_3-Alkyl-, Carboxy-Cι_3 -alkyl- , Ci.4-Alkoxycarbonyl- Cι_3-alkyl-, Aminocarbonyl -Cι_3 -alkyl - , N- (Cι_3 -Alkyl ) - aminocarbonyl-Cι_3 -alkyl- , N,N-Di- (Cι_3-Alkyl) -aminocarbo- nyl-Cι_3-alkyl- , Cι_3-Alkylsulfonyl- , Trifluormethylεul- fonyl-, Cι_3-Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Trifluorme- thylsulfonylaminocarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Aminocarbonyl-Cι_3 -alkylgruppe, die am Stickεtoffatom durch eine Carboxy-Cι_3-alkylaminocarbonyl-Cι_3-alkyl- oder Ci_4-Alkoxycarbonyl-Ci_3 -alkylaminocarbonyl -Ci_3 -alkylgruppe substituiert ist, oder
eine Cι_3 -Alkylgruppe, die durch eine Tri-Cι_3-Alkylammo- niumgruppe substituiert ist, wobei in dieεer Gruppe eine Cι_3 -Alkylgruppe durch eine Phenyl-Cι_3 -alkylgruppe ersetzt sein kann, darstellt,
und Y2 eine 03.5-Alkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-Cι_3 -alkyl- oder N-Cι_3 -Alkyl-aminocarbonyl-Cι_3 -alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-Cι_3 -alkyl- oder Cι_4-Alkoxycarbonyl-Cι_3 -alkylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine C2_4-Alkyl- oder Amidinogruppe subεtituierte Phenylgruppe, eine durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder diεubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridi- nyl-, Pyrimidinyl- , Pyrazinyl-, Pyridazinyl- , 1, 2 , 3 , 4-Tetra- hydro-chinolyl-, 1, 2, 3 , 4-Tetrahydro-isochinolyl- , Benzothia- zolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder eine Phenyl -Cι_3 -alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Methylgruppe und im Alkylteil durch eine Amino-, C _4-Alkoxycar- bonylamino-, Carboxy-Cι_3 -alkylamino- , Ci.4 -Alkoxycarbonyl- Cι_3 -alkylamino oder N- (Cι_4-Alkoxycarbonyl) -Cι_4~alkoxycar- bonylCι_3 -alkylaminogruppe εubstituiert sein kann, bedeuten,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y , das nicht an ein aromatisches Kohlenstoffatom gebunden iεt, von dem Stickstoffatom der -R N-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze .
3. Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Figure imgf000181_0001
in denen
Rl bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
Rl und R2 jeweilε ein Waεεerεtofatom und R3 zuεammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder
Rl zusammen mit R2 und R3 zuεammen mit R4 jeweils eine weitere
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
Rg ein Wasserstoffatom,
Xl eine Methylengruppe, X2 eine 1, 4-Phenylen- , 1, 4-Cyclohexylen- oder 2 , 5-Thienylen- gruppe,
X3 eine Amino-, (2-Amino-lH-imidazol-4-yl) - oder eine RaNH-C(=NH) -Gruppe, in der
Ra ein Wasεerstoffatom, eine Cι_8-Alkoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe darstellt,
Yl eine -R N-, -RbN-S02-, -S02-NRb-, -RbN-C0- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
R ein Wasserstoffatom,
eine Cι_3 -Alkylgruppe,
eine Phenyl-Ci.3 -alkylgruppe,
eine Phenyl-Ci,3-alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Methyl- oder Carboxygruppe substituiert ist,
eine Cι_3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Ci„4-Alkoxycarbonyl- , Cyclohexyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylaminosulfonylaminocarbonyl- , Tetrazol-5-yl- oder Cι_4-Alkyl-tetrazol-5-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-Cι_3-alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Cι_3-Alkyl-, Carboxy-Cι_3 -alkyl- , Cι_3-Alkoxy- carbonyl-Cι_3~alkyl- , Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- Cι_3-alkyl- oder Cι_4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- Cι_3-alkyl-gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden εein können,
eine Amino-n-C2_3-alkyl- oder Cι_3-Alkylamino-n-C2_3-alkyl- gruppe, die jeweils am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Cι_3-Alkyl-, Carboxy-Cι_3-alkyl- , Cι_4-Alkoxycarbonyl- Cι_3 -alkyl-, Aminocarbonyl-Cι_3 -alkyl - , N- (Cι_3~Alkyl) - aminocarbonyl-Cι_3~alkyl-, N,N-Di- (Cι_3 -Alkyl) -aminocarbo- nyl-Cι_3 -alkyl- , Cι_3~Alkylεulfonyl- , Trifluormethylεul- fonyl-, Cι_3-Alkylεulfonylaminocarbonyl- oder Trifluorme- thylεulfonylaminocarbonylgruppe εubεtituiert εein können,
eine Aminocarbonyl-Cι_3 -alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-Cι_3-alkylaminocarbonyl-Cι_3-alkyl- oder Ci_4 -Alkoxycarbonyl -Ci_3 -alkylaminocarbonyl-Ci_3 -alkylgruppe subεtituiert iεt, oder
eine Cι_3 -Alkylgruppe, die durch eine Tri-Cι_3-Alkylammo- niumgruppe εubεtituiert iεt, wobei in dieser Gruppe eine Cι_3 -Alkylgruppe durch eine Phenyl-Ci.3 -alkylgruppe ersetzt sein kann, darstellt,
und Y2 eine 03.5 -Alkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-Cι_3 -alkyl- oder N-C _3-Alkyl-aminocar- bonyl-Cι_3 -alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-Cι_3-alkyl- oder Cι_4-Alkoxycarbonyl-Cι_3 -alkylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine C2.4-Alkyl- oder Amidinogruppe subεtituierte Phenylgruppe, eine durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder diεubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl- gruppe subεtituierte Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridi- nyl-, Pyrimidinyl- , Pyrazinyl-, Pyridazinyl- , 1, 2 , 3 , 4 -Tetra- hydrochinolyl- , 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolyl- , Benzothia- zolyl- oder Benzothiadiazolgruppe oder eine Phenyl-Cι_3 -alkylgruppe, die im Phenylteil durch eine Methylgruppe und im Alkylteil durch eine Amino-, Cι_4~Alkoxycar- bonylamino-, Carboxy-Cι_3-alkylamino- , Cι_4-Alkoxycarbonyl- Cι_3-alkylamino oder N- (Cι_4-Alkoxycarbonyl) -Cι_4~alkoxycar- bonyl-Cι_3-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2 , daε nicht an ein aromatisches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Durch einen Aminocarbonylrest subεtituierte Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anεpruch 1, in der
Rl bis R4 jeweils ein Wasεerstoffatom oder
Rl und R2 jeweils ein Waεεerεtofatom und R3 zusammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenεtoff-Bindung oder
Rl zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweils eine weitere
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R5 ein Waεεerεtoffatom,
Rg ein Wasserstoffatom,
l eine Methylengruppe,
X2 eine 1, 4-Phenylen- , 1, 4-Cyclohexylen- oder 2 , 5-Thienylen- gruppe,
X3 eine Amino- oder eine RaNH-C (=NH) -Gruppe, in der
Ra ein Waεεerεtoffatom, eine Cι_g-Alkoxycarbonyl- oder Phe- nylcarbonylgruppe darstellt, Yl eine -RbN-, -RbN-S02-, -S02-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe, in denen
Rb eine Cι_3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cι_4-Alkoxycarbonyl - , Cyclohexyloxycarbonyl- , Cι_3-Alkylaminosulfo- nylaminocarbonyl- oder Tetrazol-5 -yl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Aminocarbonyl-Cι_3 -alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch Cι_3-Alkyl-, Carboxy-Cι_3 -alkyl- , Ci_3 -Alkoxycarbonyl- Cι_3 -alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- Cι_3 -alkyl- oder Cι_4 -Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- Cι_3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sind, wobei die Subεtituenten gleich oder verεchieden εein können,
eine Amino-n-C2-3-alkyl- oder Cι_3-Alkylamino-n-C2 -3 -alkylgruppe, die jeweilε am Stickεtoffatom zuεätzlich durch eine Carboxy-Cι_3 -alkyl- oder Cι_4 -Alkoxycarbonyl-Cι_3 -alkylgruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonyl-Cι_3 -alkylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-Cι_3 -alkylaminocarbonyl-Cι_3 -alkyl- oder cl-4"Alkoxycarbonyl-Ci_3 -alkylaminocarbonyl-Ci_3 -alkylgruppe substituiert ist, oder
auch, wenn Yi eine Sulfonylgruppe enthält, ein Waεεerεtoff- atom darstellt,
und Y2 eine Aminocarbonyl-Cι_3 -alkyl- oder N-Cι_3 -Alkyl-amino- carbonyl-Cι_3 -alkylgruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Carboxy-Cι_3 -alkyl- oder Cι_4-Alkoxycarbonyl-Cι_3 -alkylgruppe substituiert sind,
eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Carboxy- oder Methoxy- carbonylgruppe oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine gegebenenfalls durch eine C .4-Alkyl- oder Amidinogruppe subεtituierte Benzylgruppe,
eine Phenylethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe subεtituierte Thienyl-, Chinolyl- oder Iεochinolylgruppe oder eine gegebenenfallε durch eine Methylgruppe substituierte Pyr- rolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl- , Pyrazinyl-, Pyridazinyl- , 1, 2 , 3 , 4-Tetrahydro-chinolyl- , 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolyl- , Benzothiazolyl- oder Benzo- thiadiazolgruppe,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2 , das nicht an ein aromati- εcheε Kohlenεtoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindestenε 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoiεomere, deren Gemiεche und deren Salze.
5. Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Rl biε R4 jeweilε ein Waεεerεtoffatom oder
Rl und R2 jeweilε ein Waεεerεtofatom und R3 zuεammen mit R4 eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder l zusammen mit R2 und R3 zusammen mit R4 jeweilε eine weitere
Kohlenεtoff-Kohlenεtoff-Bindung,
R5 ein Wasserstoffatom,
Rg ein Wasserεtoffatom,
Xl eine Methylengruppe,
X2 eine 1, 4-Phenylen- oder 2, 5-Thienylengruppe, X3 eine eine RaNH-C (=NH) -Gruppe, in der
Ra ein Wasεerεtoffatom, eine Cι_g-Alkoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe darstellt,
Yl eine -RbN-, -RbN-S02-, -S02-NRb-, -RbN-CO- oder -CO-NRb- Gruppe , in denen
Rb eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cι_4-Alkoxycarbonyl- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe subεtituiert iεt,
eine Aminocarbonyl-Cι_3 -alkylgruppe, die am Stickεtoffatom durch Cι_3~Alkyl-, Carboxy-Cι_3 -alkyl - , Cι_3 -Alkoxycarbonyl- Cι_3~alkyl-, Phenyl-, Carboxy-pyrrolidinocarbonyl- Cι_3 -alkyl- oder Ci„4 -Alkoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl- Cι_3-alkylgruppen mono- oder diεubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Amino-n-C2_3-alkyl- oder Cι_3-Alkylamino-n-C2-3 -alkylgruppe, die jeweilε am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Carboxy-Cι_3-alkyl- oder Cι_4-Alkoxycarbonyl-Cι_3 -alkylgruppe substituiert ist,
eine Aminocarbonylmethylgruppe, die am Stickεtoffatom durch eine Carboxy-Cι_3-alkylaminocarbonyl-Cι_3-alkyl- oder cl-4-Alkoxycarbonyl-Ci_3 -alkylaminocarbonyl-Ci_3 -alkylgruppe substituiert iεt, oder
auch, wenn Yi eine Sulfonylgruppe enthält, ein Wasserεtoff- atom darεtellt, und Y2 eine Benzyl-, Chinolyl-, Iεochinolyl- , 1, 2 , 3 , 4-Tetra- hydro-chinolyl- oder 1, 2 , 3 , 4-Tetrahydro-iεochinolylgruppe bedeuten,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Y2 , daε nicht an ein aromatisches Kohlenstoffatom gebunden ist, von dem Stickstoffatom der -RbN-Gruppe durch mindeεtenε 2 Kohlenstoffatome getrennt sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(a) { [5- (4-Carbamimidoyl-benzylcarbamidoyl) -naphthalin-2-car- bonyl] -chinolin-8-amino} -essigsaure,
(b) Phenylcarbonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naph- thalin-2-yl] -aminoeεεigεäure,
(c) {Chinolin-8-εulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - naphthalin-2-yl] -amino} -eεsigsäure,
(d) (2- {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -naphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -eεεigεäure,
(e) (Chinolin-8-εulfonyl-{5- [5-carbamimidoyl-thiophen-2 -ylmethyl) carbamoyl] -naphthalin-2-yl} -amino) -propionεäure,
(f) 8-Chinolinsulfonyl- (lH-tetrazol-5-ylmethyl) -amino- [5- (4-carbamididoyl-benzylcarbonyl) -naphthalin-2-yl] ,
(g) [5- (5-Carbamimidoyl-thiophen-2-ylmethyl-carbamoyl) -naph- thalin-2-yl] - (N-benzyl) -amino-acetylamino-esεigεäure, (h) Benzolsulfonεäure- [5- (4-carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) - 1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-2-yl) -amid-hydrochlorid und
(i) (2- {Chinolin-8-sulfonyl- [5- (carbamimidoyl-benzylcarbamoyl) -3, 4-dihydronaphthalin-2-yl] -amino} -acetylamino) -essigsaure,
sowie deren Cι_g-Alkylester, deren N-Hydroxy-, N-Benzoyl-, N- (Cι_g-Alkoxycarbonyl) - und N- (Phenyl-Cι_3-alkoxycarbonyl) - amidino-Derivate, deren Tautomere, deren Stereoiεomere und deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in denen X3 eine Amino-, 2-Amino-lH-imi- dazolyl- oder RaNH-C (=NH) -Gruppe darstellt.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen X3 eine Amino-, 2-Amino- lH-imidazolyl- oder RaNH-C (=NH) -Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestenε einem der An- εprüche 1 biε 6, in denen X3 eine Amino-, 2-Amino-lH-imida- zolyl- oder RaNH-C (=NH) -Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittelε gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindeεtenε einem der Anεprüche 1 biε 6, in denen X3 eine Amino-, 2-Amino-lH-imidazolyl- oder RaNH-C(=NH) -Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerεtoffe und/oder Verdün- nungεmittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X3 eine NH2-C (=NH) -Gruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000190_0001
in der
Rl bis Rg, Xi, X2, Yi und Y2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Z eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit Ammonik oder dessen Salzen oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Y2-Y1-Gruppe und X3 mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, daß die Y2-Yι-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert iεt oder die Y2-Yι~Gruppe wie in den Anεprüchen 1 biε 6 erwähnt definiert iεt und X3 eine NH2-C (=NH) -Gruppe darstellt oder die Y2-Y1-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 eine NH2-C (=NH) -Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000191_0001
in der
Rl bis Rg, X und X2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert εind, die Y2 ' -Yi' -Gruppe und X3 ' die für die Y2~Yι-Gruppe und X3 in den Anεprüchen 1 biε 6 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß die Y2 ' -Yi ' -Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyεe oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist oder X3 ' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C (=NH) -Gruppe überführbare Gruppe darstellt und die Y2 ' -Yi ' -Gruppe die für die Y2-γι_ Gruppe in den Anεprüchen 1 biε 6 erwähnten Bedeutungen aufweist oder die Y2 ' -Yi ' -Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und X3 ' eine durch Hydrolyεe, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine H2-C (=NH) -Gruppe überführbare Gruppe darstellt,
mittels Hydrolyεe, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Y2-Yι-Gruppe und X3 mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, daß die γ 2~γ l-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert iεt oder die Y2-Yι~Gruppe die in den Anεprüchen 1 biε 6 erwähnten Bedeutungen aufweiεt und X3 eine NH2-C (=NH) -Gruppe darεtellt oder die Y2-Yι-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und X3 eine NH2-C (=NH) -Gruppe darstellt, übergeführt wird oder
c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Y2-Yι~Gruppe eine der bei der Definition der Y2-γι_ Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Estergruppen enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000192_0001
in der
Rl bis Rg und i bis X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Y2M-Yι" -Gruppe die für die Y2_γι-Gruppe in den Anεprüchen 1 biε 6 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß die Y2M-Yι" -Gruppe eine Carboxylgruppe oder eine mittels eines Alkohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
Figure imgf000192_0002
in der io der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten in-vivo abεpaltbarεn Reste mit Ausnahme der R7-CO-O- (RgCRg) -Gruppe für eine Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Formamidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Zo - R 11 (VI) in der
Rl der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten in-vivo abεpaltbaren Reste mit Ausnahme der R7-CO-O- (RgCRg) -Gruppe für eine Carboxylgruppe und Z2 eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
d. zur Herεtellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra einen der bei der Definition deε Reεtes Ra in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Acylreεte oder in vivo abspaltbaren Reste darεtellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000193_0001
in der
Rl bis Rg, Xi, X2 , Yi und Y2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R 12 , (VIII)
in der
Rl2 einer der bei der Definition des Restes Ra in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Acylreεte oder in vivo abspaltbaren Reste und
Z3 eine nukleofuge Austrittεgruppe bedeuten, umgeεetzt wird oder
e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y2 eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Cι_3 -Alkylgruppe substituierte 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-chinolyl- oder 1, 2 , 3 , 4-Tetrahydro-iεochino- lylgruppe darεtellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000194_0001
in der
Rl bis Rg, Xi bis X3 und Yi wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Y21'' eine gegebenenfalls durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder durch eine Cι_3 -Alkylgruppe subεtituierte Chinolyl- oder Iεochinolylgruppe bedeutet, in Gegenwart eineε Katalyεatorε hydriert wird oder
f. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X3 eine 2-Amino-lH-imidazolylgruppe darstellt, ein Imi- dazo-pyridins der allgemeinen Formel
Figure imgf000194_0002
in der
Rl bis Rg, Xi, X2, Yi und Y2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit Hydrazin umgesetzt wird oder g. eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000195_0001
in der
Rl bis R4, Rg, Yi und Y2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert εind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
HNR5 Xi - X- X , (XII)
in der
R5, Xi und X2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und X3 ' die für X3 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß ein reaktionsfähiges Wasserεtoff- atom des Resteε X3 durch einen Schutzreεt geεchützt iεt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und gegebenen- fallε anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
h. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Yi ein Sauerstoffatom, eine -R N-CO-, -CO-NRb-, -R N-Sθ2- oder -Sθ2-NRb-Gruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000195_0002
N
\
R. X- X2 ~ X3 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
V - W , (XIV)
in denen
Rl bis Rg und Xi bis X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
W mit Ausnahme eines Wasserstoffatomε die für Rb und Y2 in den
Anεprüchen 1 biε 6 erwähnten Bedeutungen aufweiεt,
U eine HO-, HNRb-, Y2NH- , HOCO- , HOS02- oder Y2NHS02-Gruppe und
V eine nukleofuge Auεtrittεgruppe oder U eine HNR -Gruppe und
V eine Z -CO-Y2 oder Z4-S02-Y2-Gruppe, in denen
Rb wie in den Anεprüchen 1 biε 6 definiert iεt, Y2 mit Auεnahme eines Wasεerεtoffatoms die für Y2 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist und Z4 eine nukleofuge Austrittεgruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt,
bedeuten, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder
i. zur Herεtellung einer Verbindung der allgeneinen Formel I, in der Rb eine Cι_3-Alkylgruppe darεtellt, die durch eine Amino- oder Cι_3 -Alkylaminogruppe, die jeweilε am Stickstoff- atom zusätzlich durch eine Cι_3-Alkyl-, Carboxy-Cι_3-alkyl- , c l-4-Alkoxycarbonyl-Ci_3 -alkyl- , Aminocarbonyl-Ci_3 -alkyl- , N- (Cι_3-Alkyl) -aminocarbonyl-Cι_3 -alkyl- , N,N-Di- (Cι_3-Alkyl) - aminocarbonyl-Cι_3-alkyl- , Cι_3 -Alkylεulfonyl- , Trifluormethylεulfonyl- , Cι_3-Alkylεulfonylaminocarbonyl- oder Trifluor- methylsulfonylammocarbonylgruppe subεtituiert iεt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000197_0001
in der
Rl bis R5, Xi, X2 und Y2 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
X3 ' die für X3 in den Anεprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß ein reaktionsfähiges Wasεerεtoff- atom des Restes X3 durch einen Schutzrest geschützt ist, und R ' eine Cι_3 -Alkylgruppe darstellt, die durch eine Amino- oder Cι_3-Alkylaminogruppe substituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
- T 12 (XVI)
in der
T eine Bindung, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, l2 durch eine Cι_3-Alkyl-, Carboxy-Cι_3 -alkyl- , Ci.4-Alkoxycarbonyl-Ci_3 -alkyl- , Aminocarbonyl-C _3 -alkyl- , N- (Cι_3-Alkyl) -aminocarbonyl-Cι_3-alkyl- , N,N-Di- (Cι_3-Alkyl) - aminocarbonyl-Cι_3 -alkyl- oder Trifluormethylgruppe und Z5 eine nukleofuge Austrittsgruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest für X3 abgespalten wird und
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder gewunschtenfallε anεchließend eine εo erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoiεomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologiεch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
PCT/EP1998/007958 1997-12-09 1998-12-08 Aminocarbonyltetralin- und -dihydronapthalinderivate als thrombinhemmer Ceased WO1999029670A2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU18773/99A AU1877399A (en) 1997-12-09 1998-12-08 Bicyclene substituted by an aminocarbonyl radical, the production and use thereof as a medicament

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1997154490 DE19754490A1 (de) 1997-12-09 1997-12-09 Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19754490.8 1997-12-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO1999029670A2 true WO1999029670A2 (de) 1999-06-17
WO1999029670A3 WO1999029670A3 (de) 1999-09-10

Family

ID=7851178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1998/007958 Ceased WO1999029670A2 (de) 1997-12-09 1998-12-08 Aminocarbonyltetralin- und -dihydronapthalinderivate als thrombinhemmer

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU1877399A (de)
DE (1) DE19754490A1 (de)
WO (1) WO1999029670A2 (de)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058736A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr8 inhibitors
WO2004058709A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr8 inhibitors
US6962905B1 (en) 1999-04-21 2005-11-08 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug
JP2008512364A (ja) * 2004-09-06 2008-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４−アミノメチルベンズアミジン誘導体及び第ＶＩＩａ因子阻害剤としてのその使用
US7491827B2 (en) 2002-12-23 2009-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
JP2011518138A (ja) * 2008-04-19 2011-06-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規アリールスルホニルグリシン誘導体、それらの調製および薬剤としてのそれらの使用
KR101064001B1 (ko) 2006-06-20 2011-09-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 아릴설폰아미딜 테트랄린 유도체 및 이의 용도

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025207595A1 (en) * 2024-03-25 2025-10-02 Entasis Therapeutics, Inc. Modulators of mannan-binding lectin-associated protease

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use
US5344836A (en) * 1991-11-11 1994-09-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused benzeneoxyacetic acid derivatives
KR100383161B1 (ko) * 1994-12-02 2003-12-24 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 신규한아미디노나프틸유도체또는이의염
US6225352B1 (en) * 1996-08-14 2001-05-01 Warner-Lambert Company Low molecular weight dendritic compounds as pharmaceutical agents

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6962905B1 (en) 1999-04-21 2005-11-08 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug
WO2004058736A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr8 inhibitors
WO2004058709A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr8 inhibitors
US7329755B2 (en) 2002-12-23 2008-02-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
US7378525B2 (en) 2002-12-23 2008-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
US7491827B2 (en) 2002-12-23 2009-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
US8063222B2 (en) 2002-12-23 2011-11-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
JP2008512364A (ja) * 2004-09-06 2008-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４−アミノメチルベンズアミジン誘導体及び第ＶＩＩａ因子阻害剤としてのその使用
KR101064001B1 (ko) 2006-06-20 2011-09-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 아릴설폰아미딜 테트랄린 유도체 및 이의 용도
JP2011518138A (ja) * 2008-04-19 2011-06-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規アリールスルホニルグリシン誘導体、それらの調製および薬剤としてのそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
AU1877399A (en) 1999-06-28
DE19754490A1 (de) 1999-06-10
WO1999029670A3 (de) 1999-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0966454B1 (de) Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE69830403T2 (de) Inhibitoren des faktors xa mit einer neutralen gruppe mit p1-spezifität
DE69729583T2 (de) N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-on derivative als faktor xa inhibitoren
WO1999028297A1 (de) Substituierte indole mit thrombin-hemmender wirkung
WO1999000371A1 (de) Phenylalkylderivate mit thrombinhemmender wirkung
DE19851421A1 (de) Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung
WO2000001704A2 (de) Benzimidazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2000008014A1 (de) Disubstituierte bicyclische heterocyclen mit insbesondere einer thrombinhemmenden wirkung
EP1529041B1 (de) Neue prodrugs von 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(n -2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP1414790A1 (de) Substituierte n-acyl-anilinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE19816983A1 (de) Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO1999029670A2 (de) Aminocarbonyltetralin- und -dihydronapthalinderivate als thrombinhemmer
EP1244636A1 (de) Benzimidazole, deren herstellung und deren verwendung als antithrombotika
WO2002072558A1 (de) Antithrombotische carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE19804085A1 (de) 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19912690A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19829964A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1220845B1 (de) Arylsulfonamid-substituierte benzimidazolderivate ihre verwendung als tryptase-inhibitoren
DE19706229A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19857202A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10335545A1 (de) Neue Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19751939A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10259407A1 (de) Neue Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2003101942A1 (de) Amidin-substituierte aryl- und heteroarylderivate mit antithrombotischer und faktor xa-inhibierender wirkung
DE10136434A1 (de) Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: KR

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

122 Ep: pct application non-entry in european phase