DE19804085A1

DE19804085A1 - 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE19804085A1
Application number: DE1998104085
Authority: DE
Inventors: Uwe Dipl Chem Dr Ries; Norbert Dipl Chem Dr Hauel; Gerhard Dipl Chem Dr Mihm; Henning Dipl Chem Dr Priepke; Klaus Dipl Biol Dr Binder; Jean Marie Dipl Chem D Stassen; Wolfgang Dipl Biol Dr Wienen; Rainer Zimmermann
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1998-02-03
Filing date: 1998-02-03
Publication date: 1999-08-05

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 5-gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate der allgemeinen For mel

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wert volle Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R_c eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For mel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R_c eine der nachfolgenden Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine anti thrombotische Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Ver bindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstel lung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthalten de Arzneimittel und deren Verwendung.

In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Iminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-al kylgruppe mono- oder disubstituierte Methylengruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -R₁C= Gruppe, in der
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellt,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R₂N- Gruppe, in der
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-5-Alkylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substitierte Phenylgruppe substituiert ist,
eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3-Alk oxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxy carbonyl-C_1-3-alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkylamino carbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbo nylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C_2-4-Alkylgruppe, die endständig durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-C_1-3-Alkyl-pierazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten cyclischen Reste zusätz lich durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
R_a ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R_b eine R₃-CO-C_3-5-cycloalkylen-, R₃-SO₂-NR₄-, R₃-CO-NR₄-, R₅NR₆-CO-, R₅NR₆-SO₂- oder R₅NR₆-CO-C_3-5-cycloalkylen-Gruppe, in denen
R₃ eine C_1-6-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Car boxy-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonylamino-, Phenylsul fonylamino- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxy carbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy- oder C_1-3-Alkoxycarbo nyl-C_1-3-alkoxygruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Imidazolyl- oder Ben zimidazolylgruppe substituiert ist, wobei der Imidazolteil der vorstehend erwähnten Gruppen durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl gruppen oder durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxy carbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine durch C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Tri fluormethyl-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppen ge gebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenyl gruppe, eine Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochino lylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder C_5-7-Cycloal kylgruppe,
eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyteil in 2- oder 3-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Aminocarbonyl-, Hy droxyaminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-al kyl)-aminocarbonyl- oder C_5-7-Alkyleniminocarbonylgruppe sub stituiert ist, wobei der C_6-7-Alkyleniminoteil zusätzlich in 4-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substitu iert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Car boxy-C_1-3-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkoxycar bonyl-₁ Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-car boxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkoxycarbo nyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazinocarbonylgruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl aminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino carbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl gruppe, die an einem Kohlenstoffatom des Alkylaminoteils je weils zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbon ylgruppe substituiert sind, substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino carbonylgruppe substituiert ist, in der ein Alkylteil zusätz lich in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino gruppe substituiert sein kann,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine 4-(Morpholinocarbonyl- C_1-3-alkyl)-piperazinocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-pyrrolidinyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperidinylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C_2-4-Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (C_1-3-Alkyl)-amino-, C_5-7-Alkylenimino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe,
eine Phenyl-C_1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch ein Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine n-C_2-4-Alkylgruppe, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-amino gruppe substituiert ist,
eine durch eine durch C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Trifluor methyl-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppen gegebenen falls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine Naph thyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,
R₆ eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxy carbonylgruppe substituierte C_1-5-Alkylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_1-3-Al kylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Car boxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkyloxycarbonyl-C_1-3-al kylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C_2-4-Alkylgruppe, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-amino gruppe substituiert ist, oder
einer der Reste R₅ oder R₆ ein Wasserstoffatom, wobei der an dere der Reste die für R₅ und R₆ vorstehend erwähnten Bedeu tungen besitzt, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgrup pen substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die zu sätzlich durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Al koxy-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein können oder an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzolring ankonden siert sein kann, darstellen,
oder R_b eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder C_5-7-Cycloalkylami nogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Phenylaminocarbon yl-, N-Phenyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylami no-C_1-3-alkylcarbonyl-, C_1-3-Alkyloxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, N-(C_3-5-Cycloalkyl)-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(Hydroxy carbonyl-C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkoxycarbo nyl-C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_3-5-cycloalkylaminogruppe substi tuiert ist,
eine in 4-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe sub stituierte Piperidinogruppe,
eine in 4-Stellung durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe,
eine C_2-4-Alkylsulfonylgruppe, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine 4-Oxo-3,4-dihydro-phthalazinyl-1-yl- oder 4-Oxo-2,3-diaza spiro[5.5]undec-1-en-1-yl-Gruppe,
eine durch eine C_5-7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substitu ierte Methylgruppe, in der die Methylgruppe durch eine Car boxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine durch eine C_3-5-Cycloalkyl- oder C_3-5-Alkylgruppe substi tuierte Carbonyl- oder Methylgruppe, wobei der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein kann und der Methylteil durch eine C_1-3-Alkoxy- oder C_1-4-Alkylamino gruppe substituiert ist,
eine C_5-7-Cycloalkyl-N-(carboxy-C_1-3-alkoxy)-iminomethylen- oder C_5-7-Cycloalkyl-N-(C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkoxy)-imi nomethylengruppe, die im Cycloalkylteil jeweils zusätzlich durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein können,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C_1-6-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe und durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkoxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkoxygruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2-Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe,
eine durch eine durch C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Trifluor methyl-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppen gegebenen falls mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Phenylsulfonyl gruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine C_5-7-Cyc loalkylgruppe substituiert ist und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C_2-4-Alkanoyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alk oxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_2-4-alkanoyl- oder C_1-3-Alk oxycarbonyl-C_2-4-alkanoylgruppe substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Imida zolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C_1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_5-7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine 1-Imidazolylgruppe, wobei der Imidazolylteil zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl gruppen substituiert sein kann, oder durch eine in 2-Stellung durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbo nyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte 1-Benzimidazolylgruppe substi tuiert ist, und
R_c eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hy droxygruppe, durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei C_1-8-Alkoxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann.

Unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspalt baren Rest ist beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C_1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo nylgruppe, eine C_1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycar bonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycar bonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycar bonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C_1-6-alk oxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycar bonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C_1-3-Alkylsul fonyl-C_2-4-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alkoxy-C_2-4-alk oxycarbonyl- oder R₇CO-O-(R₈CR₉)-O-CO-Gruppe, in der
R₇ eine C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe,
R₈ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R₉ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe darstellen,
zu verstehen.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend er wähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Koh lenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie bei spielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel sind diejenigen, in denen
A eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Methy lengruppe, eine Carbonyl- oder Iminogruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -R₁C= Gruppe, in der
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellt,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R₂N- Gruppe, in der
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-5-Alkylgruppe,
eine Benzylgruppe, die im Phenylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substitiert sein kann,
eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-C_1-3-alkoxycar bonyl-, Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycar bonyl-C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C_2-4-Alkylgruppe, die endständig durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R_b eine R₃-CO-C_3-5-cycloalkylen-, R₃-SO₂-NR₄-, R₃-CO-NR₄-, R₅NR₆-CO-, R₅NR₆-SO₂- oder R₅NR₆-CO-C_3-5-cycloalkylen-Gruppe, in denen
R₃ eine C_1-4-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Benzyl gruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tetrazolyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkoxycar bonyl-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycar bonylaminogruppe substituiert ist,
eine durch eine durch Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine Naph thyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder C_5-7-Cyclo alkylgruppe,
eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyteil in 2- oder 3-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Aminocarbonyl-, Hydroxyaminocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe sub stituiert ist, wobei der Piperidinoteil zusätzlich in 4-Stel lung durch eine Dimethylaminogruppe substituiert sein kann,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl aminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino carbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazinocarbonyl gruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl aminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino carbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl gruppe, die an einem Kohlenstoffatom des Alkylaminoteils je weils zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbon ylgruppe substituiert sind,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert ist, in der ein Alkylteil zusätzlich in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine 4-(Morpho linocarbonyl-C_1-3-alkyl)-piperazinocarbonyl- oder N-(C_1-3-Al kyl)-pyrrolidinylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C_2-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, C_5-7-Alkylenimino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe,
eine Phenyl-C_1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch ein Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Iso chinolylgruppe und
R₆ eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxy carbonylgruppe substituierte C_1-5-Alkylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_1-3-Al kylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Car boxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkyloxycarbonyl-C_1-3-al kylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine n-C_2-3-Alkylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substitu iert ist, oder
einer der Reste R₅ oder R₆ ein Wasserstoffatom, wobei der an dere der Reste die für R₅ und R₆ vorstehend erwähnten Bedeu tungen besitzt, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Car boxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzolring ankonden siert sein kann, darstellen,
oder R_b eine Amino-, Methylamino-, Cyclopentylamino- oder Cyclohexylaminogruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Phenylaminocarbonyl-, N-Phenyl-methylaminocarbonyl-, Phenyl sulfonylaminomethylcarbonyl-, Hydroxycarbonylmethylaminocar bonyl- oder C_1-3-Alkyloxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine in 4-Stellung durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe,
eine C_2-3-Alkylsulfonylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine 4-Oxo-3,4-dihydro-phthalazinyl-1-yl- oder 4-Oxo-2,3-diaza spiro[5.5]undec-1-en-1-yl-Gruppe,
eine durch eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder C_3-5-Alkylgruppe substituierte Carbonyl- oder Methylgruppe, in denen der Methyl teil durch eine C_1-3-Alkoxy- oder C_1-4-Alkylaminogruppe sub stituiert ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Me thyl-, Carboxymethyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylgruppe sub stituiert sein kann,
eine Cyclohexyl-N-(carboxymethoxy)-iminomethylen- oder Cyclo hexyl-N-(C_1-3-alkoxycarbonylmethoxy)-iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert sein können,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C_3-6-Alkylgruppe und durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxymethoy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethoxygruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2-Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Phe nyl- oder Phenylsulfonylgruppe,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine Cyclohex ylgruppe substituiert ist und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C_2-4-Alkanoyl-, Carboxymethyl-, C_1-3-Alkoxy carbonylmethyl-, Carboxy-C_2-3-alkanoyl- oder C_1-3-Alkoxycar bonyl-C_2-3-alkanoylgruppe substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxymethyl- oder C_1-3-Alk oxycarbonylmethylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C_1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_5-7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine 1-Imidazolylgruppe, wobei der Imidazolylteil zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl gruppen substituiert sein kann, oder durch eine in 2-Stellung durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbo nyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte 1-Benzimidazolylgruppe substitu iert ist, und
R_c eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei C_1-8-Alkoxy carbonylgruppen oder durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Methylen- oder Iminogruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -R₁C= Gruppe, in der
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe darstellt,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R₂N- Gruppe, in der
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, 4-Carboxy benzyl- oder 4-Methoxycarbonylbenzylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylaminocarbo nyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substitu iert ist, oder
eine n-C_2-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Morpho linogruppe substituiert ist,
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine R₃-CO-(1,1-cyclopropylen)-, R₃-SO₂-NR₄-, R₃-CO-NR₄-, R₅NR₆-CO-, R₅NR₆-SO₂- oder R₅NR₆-CO-C_3-5-(1,1-cyclopropy len)-Gruppe, in denen
R₃ eine C_1-3-Alkyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe,
eine Methylgruppe, die durch eine Tetrazolyl-, Carboxymeth oxy-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochino lylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder Cyclopentyl gruppe,
eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine Methylgruppe, die durch eine 4-Dimethylamino-piperi dinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 4-Methylpiperazino- oder 4-Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonylgruppe substitu iert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-methylaminocar bonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxymethylaminocarbonyl-, C_1-3-Alk oxycarbonylmethylaminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alk oxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino carbonylgruppe substituiert ist, in der ein Alkylteil zusätz lich in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino gruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxymethylaminocar bonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe sub stituiert ist, in der die Methylgruppe des Methylaminoteils jeweils zusätzlich durch eine Aminocarbonylmethylgruppe sub stituiert ist,
eine n-C_2-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,
R₆ eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituierte C_1-5-Alkylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine C_1-3-Alkylaminocar bonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkyloxycarbon ylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine durch eine Carboxymethyl- oder C_1-3-Alkoxymethyl gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidino gruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoff atome ein Benzolring ankondensiert ist, darstellen,
oder R_b eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino-, Phenylsul fonyl-, 4-Oxo-2,3-diaza-spiro[5.5]undec-1-en-1-yl- oder C_3-5-Alkyl-tetrazolylgruppe,
eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die durch eine Methyl-, Carb oxymethyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexyl-N-(carboxymethoxy)-iminomethylen- oder Cyclo hexyl-N-(C_1-3-alkoxycarbonylmethoxy)-iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert ist,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C_3-6-Alkylgruppe und durch eine C_1-3-Alkoxymethoxygruppe substituiert ist,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine Cyclo hexylgruppe und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C_2-4-Alkanoylgruppe substituiert ist, und
R_c eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Methylengruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -HC= Gruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R₂N- Gruppe, in der
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder C_1-3-Alk oxycarbonylmethylgruppe darstellt,
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine R₅NR₆-SO₂-, R₅NR₆-CO-, R₃-SO₂-NR₄-, R₃-CO-NR₄- oder R₅NR₆-CO-C_3-5-(1,1-cyclopropylen)-Gruppe, in denen
R₃ eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Chino lyl- oder Isochinolylgruppe oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethylamino-, Carboxymethoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethoxy- oder Tetrazolyl gruppe substituiert ist,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 4-Di methylamino-piperidinocarbonyl-, 4-Methyl-piperazinocarbon yl-, 4-Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl-, Carb oxymethylaminocarbonyl-, N-Methyl-carboxymethylaminocarbon yl-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-Me thyl-C_1-3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Al kyl)-N-(2-dimethylamino-ethyl)-aminocarbonyl-, N-(1-Carboxy-2-ami nocarbonyl-ethyl)-aminocarbonyl- oder N-(1-C_1-3-Alk oxycarbonyl-2-aminocarbonyl-ethyl)-aminocarbonylgruppe sub stituiert ist, oder eine Cyclopentylgruppe,
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe und
R₆ C_1-5-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, oder C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Methylaminocarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethyl aminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substituiert ist, oder
R₅ und zusammen mit R₆ und dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkoxy carbonylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidinogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoff atome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellen,
oder R_b eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino-, Phenylsul fonyl-, 4-Oxo-2,3-diaza-spiro[5.5]undec-1-en-1-yl- oder C_3-5-Alkyl-tetrazolylgruppe,
eine-Cyclohexylcarbonylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexyl-N-(carboxymethoxy)-iminomethylen- oder Cyclo hexyl-N-(C_1-3-alkoxycarbonylmethoxy)-iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich in 1-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert ist,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C_3-6-Alkylgruppe und durch eine C_1-3-Alkoxymethoxygruppe substituiert ist, und
R_c eine Amidinogruppe bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine Methylengruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -HC= Gruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R₂N- Gruppe, in der
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder C_1-3-Alk oxycarbonylmethylgruppe darstellt,
R_aein Wasserstoffatom,
R_b eine R_5aNR_6a-SO₂-Gruppe, in der
R_5a eine C_1-3-Alkyl- oder Phenylgruppe und
R_6a C_1-5-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substituiert ist, oder
R_5a und zusammen mit R_6a und dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkoxycar bonylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrro lidinogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellen,
oder eine R_3a-SO₂-NR_4a-Gruppe, in der
R_3a eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe und
R_4a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 4-Dimethylamino-piperidinocarbonyl-, 4-Methyl-piperazino carbonyl-, 4-Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl-, N-Methyl-carboxymethylamino carbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-Me thyl-C_1-3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Al kyl)-N-(2-dimethylamino-ethyl)-aminocarbonyl-, N-(1-Car boxy-2-aminocarbonyl-ethyl)-aminocarbonyl- oder N-(1-C_1-3-Alkoxy carbonyl-2-aminocarbonyl-ethyl)-aminocarbonylgruppe substitu iert ist, darstellen,
oder eine R_5bNR_6b-CO-Gruppe, in der
R_5b eine C_3-5-Alkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe und
R_6b eine C_1-5-Alkylgruppe oder eine C_1-3-Alkgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethyl aminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung auch durch eine Dimethylaminogruppe substituiert ist, darstellen,
oder eine R_3b-CO-NR_4b-Gruppe, in der
R_3b eine Phenylgruppe und
R_4b C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituiert ist, oder
R_3b eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethylamino-, Carboxymethoxy-, C_1-3-Alk oxycarbonylmethoxy- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist, und
R_4b eine Cyclopentylgruppe darstellen,
oder eine R_5cNR_6c-CO-C_3-5-(1,1-cyclopropylen)-Gruppe, in der
R_5c und zusammen mit R_6c und dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkoxycarbonyl gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidino gruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellt,
oder R_b eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino-, Phenylsul fonyl-, 4-Oxo-2,3-diaza-spiro[5.5]undec-1-en-1-yl- oder C_3-5-Alkyl-tetrazolylgruppe,
eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Carboxymethyl - oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexyl-N-(carboxymethoxy)-iminomethylen- oder Cyclo hexyl-N-(C_1-3-alkoxycarbonylmethoxy)-iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich in 1-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert ist,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C_3-6-Alkylgruppe und durch eine C_1-3-Alkoxymethoxygruppe substituiert ist, und
R_c eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomereund deren Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise fol gende erwähnt:

(a) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(carboxymethyl)-ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin,
(b) 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(carboxymethylaminoace tyl)-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin,
(c) 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-ben zyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin,
(d) 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-diethylamino)ethyl-amino-1-(car boxymethylaminocarbonyl)-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin,
(e) 4-[(5-Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin,
(f) 4-[(5-Methansulfonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin,
(g) 4-[(5-(3-Carboxy) propionyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin,
(h) 4-[(5-(1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin und
(i) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-carboxymethylamino-benz thiazol-2-yl)-methyl]-benzamidin

sowie deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren beispielsweise nach folgenden Verfahren:

a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Cyangruppe und X ein Stickstoffatom dar stellen:
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebil deten Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, R_b, A und Y wie eingangs erwähnt definiert sind,
Z₁ und Z₂, die gleich oder verschieden sein können, gegebenen falls durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sub stituierte Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder Z₁ und Z₂, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glycol, Glycolmonomethyl ether, Diethylenglycoldimethylether, Sulfolan, Dimethylform amid, Tetralin oder in einem Überschuß des zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II verwendeten Acylierungs mittel, z. B. in dem entsprechenden Nitril, Anhydrid, Säureha logenid, Ester, oder Amid, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetempe ratur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, Thionyl chlorid, Sulfurylchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphor säure, Essigsäureanhydrid oder gegebenenfalls auch in Ge genwart einer Base wie Kalium-ethylat oder Kalium-tert.butylat durchgeführt. Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungs mittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.

Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in der Weise durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II im Reaktionsgemisch durch Reduktion einer entsprechenden o-Ni tro-verbindung gegebenenfalls in Gegenwart einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

in der
A wie eingangs erwähnt definiert ist, durch Acylierung einer im Reaktionsgemisch gebildeten entsprechenden Aminoverbindung hergestellt wird.

b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine R₃-SO₂-NR₄-, R₃-CO-NR₄- oder (R₅NR₆)CO-NR₄-Gruppe und R_c eine Cyangruppe darstellen:
Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, R₄, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Säure der allgemeinen Formel

R₁₀-W-OH (V),

in der
R₁₀ die für R₃ bis R₆ eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und
W eine Carbonyl oder Sulfonylgruppe darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.

Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel V wird ge gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Ortho kohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Tri methylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi imid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hy droxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra methyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benz triazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra chlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel V wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine R₃-SO₂-NR₄-Gruppe und R_c eine Cyangruppe dar stellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, R₃, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₄-Z₃ (VII),

in der
R₄ wie eingangs erwähnt definiert ist und
Z₃ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder einen Sulfonsäureester rest, z. B. eine Trifluormethansulfonyloxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.

d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine der für R_b eingangs erwähnten Reste darstellen, der eine alkylierte Phosphinyl- und Sulfimidoylgruppe enthält, und R_c eine Cyangruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, R₃, A, X und Y wie eingangs erwähnt definie 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019804085 00004 99880rt sind und
R_bt eine der für R_b eingangs erwähnten Reste, der eine Phos phinyl- und Sulfimidoylgruppe enthält, bedeutet, mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel

Z₄-R₁₁ (IX),

in der
Z₄ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, und
R₁₁ einen der Alkylteile bedeuten, die bei der Definition der für den Rest R_b eingangs erwähnten alkylierten Phosphinyl- und Sulfimidoylgruppen erwähnt wurden.

e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b einen der für R_b eingangs erwähnten Reste, der eine acylierte Sulfimidoylgruppe enthält, darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, R_c, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_b'' einen der für R_b eingangs erwähnten Reste, der eine Sulf imidoylgruppe enthält, bedeutet, mit einer Verbindung der all gemeinen Formel

HO-R₁₂ (XI),

in der
R₁₂ einen der Acylteile bedeutet, die bei der Definition der für den Rest R_b eingangs erwähnten acylierten Sulfimidoylgrup pen erwähnt wurden, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.

Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel XI wird ge gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Ortho kohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Tri methylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hy droxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hy droxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra methyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benz triazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra chlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XI wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine R₅NR₆-CO-, R₅NR₆-SO₂-, R₅NR₆-CO-C_3-5-cyclo alkylen- oder R₅NR₆-CO-NR₄-Gruppe und R_c eine Cyangruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
U eine HO-CO-C_3-5-cycloalkylen-, HO-CO- oder HO-SO₂-, darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten, mit einem Amin der allgemeinen Formel

(R₅NR₆)-H (XIII),

in der
R₅ und R₆ eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist.

Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel XII wird ge gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Ortho kohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Tri methylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hy droxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hy droxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra methyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benz triazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra chlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XII wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine R₃-CO-C_3-5-cycloalkylengruppe und R_c eine Cyangruppe darstellen:
Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_b'' eine R₃-(HCOH)-C_3-5-cycloalkylengruppe darstellt.

Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Eisessig oder Aceto nitril in Gegenwart eines Oxidationsmittel wie Mangandioxid, Kaliumpermanganat, Kaliumdichromat, Dimethylsulfoxid/Oxalyl chlorid oder Dimethylsulfoxid/Dicyclohexylcarbodiimid bei Tem peraturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 15 und 25°C, durchgeführt.

h) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b einen der für R_b eingangs erwähnten Reste darstellt, der eine mit dem benachbarten bicyclischen Teil verknüpfte Me thylgruppe enthält, welche mit einer gegebenenfalls substituier ten Aminogruppe substituiert ist:
Reduktive Aminierung eines Ketons der allgemeinen Formel

in der
R_a, R_c, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_b''' einen der für R_b eingangs erwähnten Reste darstellt, der über eine Carbonylgruppe mit dem benachbarten bicyclischen Teil verknüpft ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-R₁₃ (XVI),

in der
R₁₃ eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, wie diese für R_b eingangs erwähnt wurde, wenn R_b eine mit dem benachbarten bicyclischen Teil über eine durch eine gegebenen falls substituierten Aminogruppe substituierte Methylgruppe verknüpft ist.

Die reduktive Aminierung wird in Gegenwart eines Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines Reduktionsmittel wie einem kom plexen Metallhydrid, z. B. mit Natriumborhydrid, Lithiumborhy drid oder Natriumcyanoborhydrid, vorzugsweise bei einem pH-Wert zwischen 6 und 7 oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, bei Tempe raturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwi schen 15 und 30°C, durchgeführt.

i) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R_b einen der für R_b eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenylreste und R_c eine Cyangruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
V eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, ein Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁₄-Z₅ (XVIII)

in der
R₁₄ einen der für R_b eingangs erwähnten gegebenenfalls substi tuierten Phenylreste darstellt und
Z₅ einen Boronsäurerest oder eine Tri-(C_1-3-Alkyl)-Zinngruppe bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie To luol/Wasser, Dimethoxyethan oder Dimethylformamid in Gegenwart eines Phosphins wie Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)chorid oder Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 80°C, durchgeführt.

j) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Al kylgruppen substituiert sein kann:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel

in der
Ra, R_b, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z₆ eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-R₁₅NR₁₆ (XX),

in der
R₁₅ und R₁₆, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alklylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperatu ren zwischen 0 und 80°C, mit einem Amin der allgemeinen Formel XX oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie bei spielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX erhält man bei spielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbin dung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetra fluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetra hydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmit tel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebil deten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkyl halogenid.

k) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe sub stituiert ist:
Umsetzung eines Nitils der allgemeinen Formel

in der
R_a, R_b, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Hydroxylamin oder dessen Salzen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetra hydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan oder Dioxan/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe raturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

l) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine Carboxygruppe enthält und R_c wie eingangs er wähnt definiert ist oder R_b wie eingangs erwähnt definiert ist und R_c eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_b'''' und R_c' die für R_b und R_c eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß R_b eine durch Hydrolyse, Be handeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogeno lyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und R_c wie eingangs erwähnt definiert ist oder R_c eine durch Hydro lyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hy drogenolyse in eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe überführbare Gruppe darstellt und R_b wie eingangs erwähnt definiert ist,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For mel I übergeführt wird, in der R_b eine Carboxygruppe enthält und R_c wie eingangs erwähnt definiert ist oder R_b wie eingangs erwähnt definiert ist und R_c eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt.

Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt wer den,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Es sigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lö sungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Was ser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Enthält eine Verbindung der Formel XXII beispielsweise die tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lö sungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, ab gespalten werden.

Enthält eine Verbindung der Formel XXII beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.

m) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C_1-8-Alkoxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspalt baren Rest substituiert ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I

in der
R_a, R_b, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_c'' eine Amidinogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₇-R₁₇ (XXIV),

in der
R₁₇ eine C_1-8-Alkoxycarbonylgruppe oder den Acylrest einer der eingangs erwähnten in vivo abspaltbaren Reste und
Z₇ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine p-Nitrophenylgruppe bedeuten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV, in der Z₃ eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ace tonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Di methylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durch geführt.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe darstellt, so kann diese durch Umsetzung mit einem Halogenessigsäurederivat, durch anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Amidinoverbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Hydroxyamidinogruppe darstellt, so kann diese mittels kata lytischer Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine Carb oxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine O-Alkyl-phosphinylgruppe enthält, so kann diese mittels Etherspaltung in eine entsprechende Phosphinylverbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b ein Halo genatom enthält, so kann diese mittels Dehalogenierung in eine entsprechende dehalogenierte Verbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine Chinolylgruppe enthält, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Tetrahydrochinolylverbindungn übergeführt werden.

Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Na triumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer ter tiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Me thyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silber karbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor säure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithium hydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeig neten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Etha nol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydro furan oder Wasser/Dioxan und die anschließende Decarboxy lierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktions gemisches, durchgeführt.

Die nachträgliche Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lö sungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlor benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alko hols, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfon säure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpent oxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbo diimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen stoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester ge gebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweck mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, oder mit einem entsprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylen chlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethyl formamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reak tionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugs weise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kalium carbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gege benenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Dehalogenierung und katalytische Hydrierung wird Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla dium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylform amid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor zugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasser stoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, durchgeführt.

Die nachträgliche Etherspaltung erfolgt beispielsweise mit Jodtrimethylsilan, Bromtrimethylsilan oder Chlortrimethylsi lan/Natriumjodid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise je doch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Ami no-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umset zung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra nylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Ace ton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen wart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace tonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugs weise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenyl phosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Über schusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtempe ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)-chlo rid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gege benenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicy clo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln II bis XXIV, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des wei teren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.

Die Chemie der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird beispielsweise von Jack Robinson in J. Chem. Soc. 1941, 744, die der Benzimidazole von Katritzky und Rees in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Oxford, Pergamon Press, 1984, die der Benzthiazole und Benzoxazole von Schaumann in Hetarene III, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1993, die der Benzofurane von Mustafa in Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 29, New York, Wiley 1974, die der Sulfoximide von Johnson in Accounts in Chemical Research 6, 341 (1973), die der Phosphinsäuren von Regitz in Phosphor-Verbindungen 1 und 2, Methoden der or ganischen Chemie (Houben-Weyl), Vol. 12, Verlag Thieme, Stutt gart 1993, und die der Boronsäuren von Sieckus in Pure and Applied Chemistry 66, 2155 (1994) beschrieben.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Acylierung einer entsprechenden o-Diaminover bindung mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
eine Verbindung der allgemeinen Formeln IV, XV, VIII, X, XII, XIV und XVII durch Cyclisierung einer entsprechenden substi tuierten Verbindung und erforderlichenfalls anschließende Re duktion einer im Phenylteil vorhandenen Nitrogruppe, Acylie rung, Amidierung und/oder Halogenierung,
eine Verbindung der allgemeinen Formel VI durch Sulfonylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
eine Verbindung der allgemeinen Formeln XIX, XXI, XXII und XXIII zweckmäßigerweise nach einem der vorstehend beschriebe nen Verfahren.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge meinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffato men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer den können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktiven- Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspa raginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyl oxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaf ten auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R_c eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenpro dukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R_c eine der eingangs erwähnten Amidinogruppen dar stellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmako logische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombo tische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemm wirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Uro kinase Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.

Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(carboxymethyl)-amino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydro chlorid,
B = 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(carboxymethylaminoace tyl)-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benz amidin-hydrochlorid,
C = 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-ben zyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydro chlorid,
D = 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-diethylamino)ethyl-amino- 1-(carboxymethylaminocarbonyl)-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid,
E = 4-[(5-Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid,
F = 4-[(5-Methansulfonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid,
G = 4-[(5-(3-Carboxy) propionyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-hydrochlorid,
H = 4-[(5-(1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und
I = 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-carboxymethylamino-benz thiazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid
auf ihre Wirkung auf die aPTT-Zeit-Verlängerung wie folgt untersucht:
Material:

- Plasma, aus humanem Citratblut,
- PTT-Reagenz, Boehringer Mannheim (524298),
- Calcium-Lösung (0.025 Mol/l), Behring Werke, Marburg (ORH 056/57)
- Diethylbarbituratacetat-Puffer, Behring Werke, Mar burg (ORWH 60/61),
- Biomatic B10 Koagulometer, Desaga, Wiesloch.

Durchführung:
Die Bestimmung der aTTP-Zeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Desaga.

Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml PTT-Re agenz gegeben. Der Ansatz wurde für drei Minuten bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0.1 ml Calcium-Lösung wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe der Calcium-Lösung die Messung der Zeit bis zur Gerin nung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.

Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die aPTT-Zeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut ver träglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Neben wirkungen beobachtet werden konnten.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tie fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlagan falls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätz lich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrom botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinde rung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeig net.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß her gestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kom bination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly kol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fett haltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Ge mischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einar beiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern:

Beispiel 1 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid a. 4-[(5-Nitro-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril

3.1 g (0.02 Mol) 4-Nitro-o-phenylendiamin und 3.7 g (0.023 Mol) 4-Cyanophenylessigsäure werden in 30 ml Phosphor oxychlorid 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Me thanol (50 : 1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand mit Essigester/Ether verrieben, ab gesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 2.1 g (38% der Theorie),
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 19 : 1)
C₁₅H₁₀N₄O₂ (278.3)
Massenspektrum: M⁺ = 278.

b. 4-[(5-Nitro-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und 4-[(6-Nitro-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril

1.4 g (5.0 mMol) 4-[(5-Nitro-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)- benzonitril, 2.6 g (15 mMol) Kaliumcarbonat × 2 H₂O und 0.84 g (6.0 mMol) Methyliodid werden in 60 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Das Solvens wird abge dampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1.1 g (75% der Theorie),
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 19 : 1).

c. 4-[(5-Amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril

1.1 g (37.6 mMol) 4-[(5-Nitro-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und 4-[(6-Nitro-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril werden in 30 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 0.2 g Palladium auf Aktivkohle (10%) 60 Minuten bei Raumtemperatur hydriert. An schließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Me thylenchlorid/Methanol (30 : 1) eluiert.
Ausbeute: 0.3 g (30% der Theorie),
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₁₆H₁₄N₄ (262.3)
Massenspektrum: M⁺ = 262.

d. 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl-benzonitril

300 mg (11.4 mMol) 4-[(5-Amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl)-benzonitril und 200 mg (11.4 mMol) Benzolsulfonsäure chlorid werden in 10 ml Pyridin eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 1 ml Wasser zugesetzt und einge dampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Essigester versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Substanz langsam kristallisiert. Der Essigester wird abgedampft und der kristalline Rückstand abgesaugt.
Ausbeute: 380 mg (83% der Theorie),
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

e. 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

430 mg (1.07 mMol) 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril werden in 30 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 5 Stunden bei Raumtempera tur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 30 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 1.0 g (10.7 mMol) Ammo niumcarbonat versetzt. Nach 60 Stunden bei Raumtemperatur wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol (5 : 1) elu iert. Entsprechende Fraktionen werden eingeengt, mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 170 mg (29% der Theorie),
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1)
C₂₂H₂₁N₅O₂S × HCl (419.50/455.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 420.

Beispiel 2 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1H-benzimidazol-2-yl-)-methyl]-benz amidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammo niumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 59% der Theorie,
C₂₁H₁₉N₅O₂S × HCl (405.48/441.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 406.

Beispiel 3 4-[(6-Benzolsulfonylamino-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-Benzolsulfonylamino-4-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 38% der Theorie.
C₂₂H₂₁N₅O₂S × HCl (419.50/455.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 420.

Beispiel 4 4-[(6-Benzolsulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-Benzolsulfonylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 23% der Theorie
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1)
C₂₂H₂₁N₅O₂S × HCl (419.50/455.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 420.

Beispiel 5 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C₂₄H₂₅N₅O₂S × HCl (447.55/484.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448.

Beispiel 6 4-[(6-Benzolsulfonylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-Benzolsulfonylamino-1-n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 39% der Theorie,
C₂₄H₂₅N₅O₂S × HCl (447.55/484.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448.

Beispiel 7 4-[(5-Phenylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid a. 4-Phenylaminosulfonyl-2-nitro-chlorbenzol

Hergestellt analog Beispiel 1d aus Anilin und 4-Chlor-3-nitro- benzolsulfonsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 97% der Theorie,
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

b. 4-Phenylaminosulfonyl-2-nitro-N-methyl-anilin

6.0 g (0.019 Mol) 4-Phenylaminosulfonyl-2-nitro-chlorbenzol und 40 ml Methylaminlösung (40%ig in H₂O) werden in einer Bom be zwei Stunden auf 130°C erhitzt. Der Inhalt wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 5.0 g (86% der Theorie),
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

c. 4-Phenylaminosulfonyl-2-amino-N-methyl-anilin

5.0 g (0.016 Mol) 4-Phenylaminosulfonyl-2-nitro-N-methyl-ani lin werden in 300 ml Essigester und 30 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1.0 g Raney-Nickel bei 60°C mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, 40 ml methanolische Salzsäure zugesetzt und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether/Essigester kristallisiert, abgesaugt und ge trocknet.
Ausbeute: 5.0 g (89% der Theorie),
R_f-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1).

d. 4-[(5-Phenylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 4-Phenylaminosulfonyl-2-ami no-N-methyl-anilin-hydrochlorid und 4-Cyano-phenylessig säure in Phosphoroxychlorid.
Ausbeute: 36% der Theorie.

e. 4-[(5-Phenylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Phenylaminosulfonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 11% der Theorie,
C₂₂H₂₁N₅O₂S × HCl (419.5/456.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 420.

Beispiel 8 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylami no-1-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/-Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 35% der Theorie,
C₂₃H₂₃N₅O₂S × HCl (433.53/469.99)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 434.

Beispiel 9 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-methylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-me thylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 27% der Theorie,
C₂₃H₂₃N₅O₂S × HCl (433.53/469.99)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 434.

Beispiel 10 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylamino- 1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₂₅H₂₅N₅O₄S × HCl (491.58/528.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 492.

Beispiel 11 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-carboxymethyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin

200 mg (0.379 mMol) 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-ethoxycarbo nylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlo rid werden in 10 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1 ml 2N Natronlauge 90 Minuten bei 40°C gerührt. Das Solvens wird ab destilliert, der Rückstand mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Eisessig angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 160 mg (91% der Theorie),
C₂₃H₂₁N₅O₄S (463.53)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 464.

Beispiel 12 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid a. 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Brom essigsäureäthylester in Kaliumcarbonat/Aceton.
Ausbeute: 99% der Theorie,
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b. 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-etho xycarbonylmethyl-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Amoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C₂₄H₂₃N₅O₄S × HCl (505.62/542.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 506
(3M + 2H)⁺⁺ = 758.8.

Beispiel 13 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-carboxymethyl-amino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

0.6 g (1.1 mMol) 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydro chlorid und 0.22 g (5.5 mMol) Natriumhydroxid werden in 15 ml Wasser und 10 ml Ethanol zwei Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Der Ansatz wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Das Solvens wird eingedampft, der Rück stand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0.3 g (53% der Theorie),
C₂₄H₂₃N₅O₄S × HCl (477.54/514.00)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 478.

Beispiel 14 4-[(5-Methansulfonyl-N-benzylamino-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid a. 4-[(5-Methansulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[(5-Amino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Methansulfonsäure chlorid in Pyridin.
Ausbeute: 62% der Theorie,
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b. 4-[(5-Methansulfonyl-N-benzylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-[(5-Methansulfonylamino- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzonitril, Benzyl chlorid und Kaliumcarbonat in Aceton.
Ausbeute: 79% der Theorie,
R_f-Wert: 0.7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

c. 4-[(5-Methansulfonyl-N-benzylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-ben zylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarboant in Ethanol.
Ausbeute: 54% der Theorie,
C₂₄H₂₅N₅O₂S × HCl (447.55/484.01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448.

Beispiel 15 4-[(5-Methansulfonyl-N-(naphthalin-1-yl-methyl)amino-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-(naph thalin-1-yl-methyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 11% der Theorie,
C₂₈H₂₇N₅O₂S × HCl (497.62/534.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498.

Beispiel 16 4-[(5-(Naphthalin-1-yl)-sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Naphthalin-1-yl)-sul fonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 66% der Theorie, C₂₆H₂₃N₅O₂S × HCl (469.57/506.03) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.

Beispiel 17 4-[(5-(Naphthalin-2-yl)-sulfonylamino-1-inethyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Naphthalin-2-yl)-sul fonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 74% der Theorie,
C₂₆H₂₃N₅O₂S × HCl (469.57/506.03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.

Beispiel 18 4-[(5-Benzylsulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzylsulfonylamino- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₂₃H₂₃N₅O₂S × HCl (433.53/469.99)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 434.

Beispiel 19 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 65% der Theorie,
C₂₅H₂₂N₆O₂S × HCl (470.55/507.01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 471.

Beispiel 20 4-[(5-(3. 5-Bis-trifluormethylphenyl)-sulfonylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(3.5-Bis-trifluor methylphenyl)-sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₄H₁₉F₆N₅O₂S × HCl (555.51/591.97)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 556.

Beispiel 21 4-[(5-(2. 5-Dimethoxyphenyl)-sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimi dazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2.5-Dimethoxyphen yl)-sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 83% der Theorie,
C₂₄H₂₅N₅O₄S × HCl (479.55/516.01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 480.

Beispiel 22 4-[(5-(2.3.5.6-Tetramethylphenyl)-sulfonylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2.3.5.6-Tetramethyl phenyl)-sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 17% der Theorie,
C₂₆H₂₉N₅O₂S × HCl (475.61/512.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476.

Beispiel 23 4-[(5-Phenylsulfonylaminoacetylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Phenylsulfonylamino acetylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 65% der Theorie,
C₂₄H₂₄N₆O₃S × HCl (476.56/513.03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477.

Beispiel 24 4-[(5-(Naphthalin-1-yl)-methylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid a. 4-Chlor-3-nitro-benzoesäurechlorid

20.1 g (0.1 Mol) 4-Chlor-3-nitro-benzoesäure, 11 ml Thionyl chlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid werden zusammengegeben und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wird abgedampft.
Ausbeute: 21.9 g (100% der Theorie).

b. 4-Chlor-3-nitro-N-naphthalin-1-yl-benzamid

Zu einer Lösung von 2.8 g (0.02 Mol) 1-Naphthylamin und 2.0 g (0.02 Mol) Triethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei 15- 20°C eine Lösung von 4.4 g (0.02 Mol) 4-Chlor-3-nitro-benzoe säurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens abgedampft und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, mit Ether verrie ben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 5.9 g (90% der Theorie).

c. 4-Chlor-3-nitro-N-methyl-N-naphthalin-1-yl-benzamid

3.2 g (0.01 Mol) 4-Chlor-3-nitro-N-naphthalin-1-yl-benzamid und 1.1 g (0.01 Mol) Kalium-tert.-butylat werden in 50 ml Di methylsulfoxid gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur ge rührt. Anschließend gibt man 1 ml Methyliodid dazu und rührt noch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird auf ge sättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid elu iert.
Ausbeute: 3.2 g (94% der Theorie),
Schmelzpunkt: 118-120°C.

d. 4-Methylamino-3-nitro-N-methyl-N-naphthalin-1-yl-benzamid

3.0 g (8.83 mMol) 4-Chlor-3-nitro-N-methyl-N-naphthalin-1-yl-ben zamid und 30 ml Methylaminlösung (40%ig in H₂O) werden in einer Bombe 14 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach Abkühlung wird die Lösung auf Wasser gegossen, der Rückstand abgesaugt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird.
Ausbeute: 2.9 g (98% der Theorie),
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Etanol = 50 : 1).

e. 4-Methylamino-3-amino-N-methyl-N-naphthalin-1-yl-benzamid

2.9 g (8.6 mMol) 4-Methylamino-3-nitro-N-methyl-N-naphtha lin-1-yl-benzamid werden in 100 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0.5 g Palladium auf Aktivkohle (20%) zwei Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird vom Katalysator ab filtriert und eingedampft.
Ausbeute: 2.6 g (98% der Theorie),
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1).

f. 4-[(5-(Naphthalin-1-yl)-methylaminocarbonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril

483 mg (3.0 mMol) 4-Cyanophenylessigsäure und 486 mg (3.0 mMol) Carbonyldiimidazol werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man 916 mg 5-(Naphthalin-1-yl)-methylaminocarbonyl-2-methylamino anilin dazu und rührt weitere 3 Stunden bei 50°C. Das Solvens wird eingedampft, der Rückstand mit 30 ml Eisessig versetzt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lö sungsmittels wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol 99 : 1, 98 : 1 und 97 : 1 eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand wird mit Aceton/Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 970 mg (75% der Theorie),
Schmelzpunkt: 266-268°C.

g. 4-[(5-(Naphthalin-1-yl)-methylaminocarbonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Naphthalin-1-yl)-me thylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 82% der Theorie,
C₂₈H₂₅N₅O × HCl (447.55/484.01)
Massenspektrum: M⁺ = 447.

Beispiel 25 4-[(5-Phenylmethylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Phenylmethylaminocar bonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 95.5% der Theorie,
C₂₄H₂₃N₅O × HCl (397.49/433.96)
Massenspektrum: M⁺ = 397.

Beispiel 26 4-[(5-Phenyl-n-butylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Phenyl-n-butylamino carbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C₂₇H₂₉N₅O × HCl (439.57/476.03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 440.

Beispiel 27 4-[(4-Benzolsulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(4-Benzolsulfonylamino- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₂H₂₁N₅O₂S × HCl (419.50/455.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 420.

Beispiel 28 4-[(5-(N-Methylaminocarbonyl)-N'-phenylaminocarbonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-mesylat

700 mg (1.6 mMol) 4-[(5-N-(Methylaminocarbonyl)-N'-phenylami nocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril, 222 mg (3.2 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 170 mg (1.6 mMol) Natriumcarbonat werden in 100 ml Methanol und 4 ml Wasser 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 150 mg Methansulfonsäure und 500 mg Raney-Nickel wird das Gemisch bei Raumtemperatur und 5 atm mit Wasserstoff hydriert. Der Kataly sator wird abfiltriert, der Rückstand wird eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol (8 : 2) eluiert wird.
Ausbeute: 680 mg (77% der Theorie),
C₂₆H₂₆N₆O₂ × CH₃SO₃H (454.54/550.64)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 455.

Beispiel 29 4-[(6-(Naphthalin-2-yl)-sulfonylamino-1-ethoxycarbonylme thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-(Naphthalin-2-yl)-sul fonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₉H₂₇N₅O₄S × HCl (541.64/578.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 542.

Beispiel 30 4-[(4-(Naphthalin-2-yl)-sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(4-(Naphthalin-2-yl)-sul fonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 66% der Theorie,
C₂₆H₂₃N₅O₂S × HCl (469.57/506.03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.

Beispiel 31 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 66% der Theorie,
C₃₁H₃₃N₇O₃S × 2 HCl (583.72/656.63)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 584.

Beispiel 32 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(2-morpholin-4-yl-2-oxo ethyl)-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzami din-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-amino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 96% der Theorie,
C₃₁H₃₁N₇O₄S × HCl (597.70/634.17)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 598.

Beispiel 33 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(3-ethoxycarbonyl-n-propyl)-ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(3-ethoxycarbonyl-n-propyl)-amino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C₃₁H₃₂N₆O₄S × HCl (584.71/621.17)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 585.

Beispiel 34 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(ethoxycarbonyl-methyl)-ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(ethoxycarbonyl-methyl]-amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₂₉H₂₈N₆O₄S × HCl (556.65/593.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 557
(M+Na)⁺ = 579
(M+2H)⁺⁺ = 279.

Beispiel 35 4-[(5-(Benzoyl-N-ethoxycarbonylmethyl)-amino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Benzoyl-N-ethoxycar bonylmethyl)-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 47% der Theorie,
C₂₇H₂₇N₅O₃ × HCl (469.55/506.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.

Beispiel 36 4-[(5-(3-Ethoxycarbonyl)-phenylsulfonyl-amino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(3-Ethoxycarbonyl)-phe nylsulfonyl-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 24% der Theorie,
C₂₅H₂₅N₅O₄S × HCl (491.6/528.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 492.

Beispiel 37 4-[(5-(Pyridin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Pyridin-3-yl)-N-me thylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 49% der Theorie,
C₂₃H₂₂N₆O × HCl (398.48/434.94)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 399.

Beispiel 38 4-[(5-(Pyridin-2-yl)-N-methylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Pyridin-2-yl)-N-me thylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 49% der Theorie,
C₂₃H₂₂N₆O × HCl (398.48/434.94)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 399.

Beispiel 39 4-[(5-(N-Phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl)-aminocarbonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(N-Phenyl-N-ethoxy carbonylmethyl)-aminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 65% der Theorie,
C₂₇H₂₇N₅O₃ × HCl (469.55/506.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.

Beispiel 40 4-[(5-(N-Phenyl-N-(2-dimethylamino)ethyl)-aminocarbonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(N-Phenyl-N-(2-dime thylamino) ethyl)-aminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 24% der Theorie,
C₂₇H₃₀N₆O × 2 HCl (454.59/527.50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 455.

Beispiel 41 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(carboxymethyl)-amino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amino-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl)-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 56% der Theorie,
C₂₇H₂₄N₆O₄S × HCl (528.60/565.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 529
(M+Na)⁺ = 551.

Beispiel 42 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(3-carboxy-n-propyl)-amino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(3-ethoxycarbonyl-n-propyl)-amino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhy droxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 46% der Theorie,
C₂₉H₂₈N₆O₄S × HCl (556.65/593.10)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 557
(M+Na)⁺ = 579.

Beispiel 43 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-carbonyl]-benzamidin-dihy drochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino-1-methyl-1H-benzimid azol-2-yl)-carbonyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 37% der Theorie,
C₃₁H₃₁N₇O₄S × 2 HCl (597.7/670.62)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 598.

Beispiel 44 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(3-dimethylamino-n-propyl)- amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-di hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(3-dimethylamino-n-propyl)-amino-1-methyl-1H-benzimid azol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₃₀H₃₃N₇O₂S × 2 HCl (555.71/663.07)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 556
(M+2H)⁺⁺ = 278.8.

Beispiel 45 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(2-dimethylamino-ethyl)-ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(2-dime-hylamino-ethyl)-amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 81% der Theorie,
C₂₉H₃₁N₇O₂S × 2HCl (541.68/612.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 542.

Beispiel 46 4-[(5-(N-Benzoyl-N-carboxymethyl)-amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(N-Benzoyl-N-ethoxy carbonylmethyl)-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 98% der Theorie,
C₂₅H₂₃N₅O₃ × HCl (441.50/447.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 442
(M+Na)⁺ = 464.

Beispiel 47 4-[(5-(3-Carboxy)-phenylsulfonylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(3-Ethoxycarbonyl)-phe nylsulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 82% der Theorie,
C₂₃H₂₁N₅O₄S × HCl (463.50/499.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 464.

Beispiel 48 4-[(5-(N-Phenyl-N-carboxyinethyl)-aminocarbonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(N-Phenyl-N-ethoxy carbonylmethyl)-aminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol/Wasser.
Ausbeute: 68% der Theorie
C₂₅H₂₃N₅O₃ (441.50/477.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 442.

Beispiel 49 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylamino- 1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C₂₅H₂₇N₅O₂S × HCl (461.58/498.04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 462.

Beispiel 50 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-n-propyl- 1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 45% der Theorie,
C₂₉H₃₃N₅O₄S × HCl (547.68/584.14)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 548.

Beispiel 51 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-methylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-me thylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 45% der Theorie,
C₂₆H₂₉N₅O₂S × HCl (475.62/512.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476.

Beispiel 52 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-carboxymethylamino-1-n-propyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol/Wasser.
Ausbeute: 62% der Theorie
C₂₇H₂₉N₅C₄S × HCl (519.63/556.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 520.

Beispiel 53 4-[(5-(N-Phenyl-N-(3-ethoxycarbonyl-n-propyl)-aminocarbonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(N-Phenyl-N-(3-eth oxycarbonyl-n-propyl)-aminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 70% der Theorie,
C₂₉H₃₁N₅O₃ × HCl (497.61/534.07)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498.

Beispiel 54 4-[(5-(N-Pyridin-3-yl-carbonyl)-N-methylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(N-Pyridin-3-yl-car bonyl)-N-methylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 54% der Theorie,
C₂₃H₂₂N₆O × HCl (398.5/434.95)
Massenspektrum: M⁺ = 398.

Beispiel 55 4-[(5-(N-Pyridin-4-yl-carbonyl)-N-methylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(N-Pyridin-4-yl-car bonyl)-N-methylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 53% der Theorie,
C₂₃H₂₂N₆O × HCl (398.5/434.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 399.

Beispiel 56 4-[(5-(N-Pyridin-3-yl)-sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(N-Pyridin-3-yl)-sul fonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 48% der Theorie,
C₂₁H₂₀N₆O₂S × HCl (420.5/456.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 421.

Beispiel 57 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino-1-ethoxycar bonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethyl-amino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 64.5% der Theorie,
C₂₉H₃₁N₅O₆S × HCl (577.67/614.14)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 578.

Beispiel 58 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-dimethylaminoethyl)-amino-1-ethoxy carbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihy drochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylaminoethyl)-amino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 11.1% der Theorie,
C₂₈H₃₂N₆O₄S × 2 HCl (548.68/621.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 549
(M+2H)⁺⁺ = 275.1.

Beispiel 59 4-[(6-Benzolsulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-Benzolsulfonylami no-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C₂₅H₂₅N₅O₄S × HCl (491.58/528.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 492.

Beispiel 60 4-[(5-(3-Ethoxycarbonyl)-n-propylamino-1-ethoxycarbonylme thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(3-Ethoxycarbonyl)-n-pro pylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 41.7% der Theorie, C₂₅H₃₁N₅O₄ × HCl (465.56/502.03) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 466.

Beispiel 61 4-[(5-(Ethoxycarbonyl)-methylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Ethoxycarbonyl)-me thylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 56.4% der Theorie,
C₂₃H₂₇N₅O₄ × HCl (437.51/473.98)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 438.

Beispiel 62 4-[(5-(Piperidin-1-yl-carbonyl-N-methylamino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Piperidin-1-yl-car bonyl-N-methylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 55% der Theorie,
C₂₃H₂₈N₆O × HCl (404.52/440.98)
Massenspektrum: M⁺ = 404.

Beispiel 63 4-[(5-(2.3-Dihydroindol-1-yl)-carbonyl-N-methylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2.3-Dihydroindol-1-yl-car bonyl-N-methylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₂₆H₂₆N₆O × HCl (438.54/475.00)
Massenspektrum: M⁺ = 438.

Beispiel 64 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-ami no-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benz amidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N- (3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-amino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 59.5% der Theorie,
C₃₁H₃₅N₅O₆S × HCl (605.9/641.4)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 606.

Beispiel 65 4-[(6-Benzolsulfonyl-N-methylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-Benzolsulfonyl-N-me thylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 45% der Theorie,
C₂₆H₂₇N₅O₄S × HCl (505.61/542.07)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 506.

Beispiel 66 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylami no-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C₂₇H₂₉N₅O₄S × HCl (519.6/556.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 520.

Beispiel 67 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylamino- 1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₈H₂₅N₅O₂S × HCl (495.6/532.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 496.

Beispiel 68 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-(2-morpholin-4-yl)-ethyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylami no-1-(2-morpholin-4-yl)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 96% der Theorie,
C₂₇H₃₀N₆O₃S × 2 HCl (518.65/591.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 519.

Beispiel 69 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-(2-dimethylamino)-ethyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylami no-1-(2-dimethylamino)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 38% der Theorie,
C₂₅H₂₈N₆O₂S × 2 HCl (476.6/549.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477.

Beispiel 70 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-(3-ethoxy carbonyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 61% der Theorie,
C₃₁H₃₅N₅O₆S × HCl (605.7/642.2)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 606.

Beispiel 71 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-benzyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C₃₂H₃₁N₅O₄S × HCl (581.7/618.2)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 582.

Beispiel 72 4-[(5-(N'-Phenyl-N'-methylcarbonyl)-N-methylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(N'-Phenyl-N'-methyl carbonyl)-N-methylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C₂₅H₂₆N₆O × HCl (426.52/462.98)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 427.

Beispiel 73 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(ethoxycarbonylmethylamino acetyl)-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benz amidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(ethoxycarbonylmethylaminoacetyl)-amino-1-methyl-1H-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 80% der Theorie,
C₃₁H₃₁N₇O₅S × HCl (613.70/650.16)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 614.

Beispiel 74 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(4-dimethylaminopiperidin-1-yl)-car bonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(4-dimethylaminopiperidin-1-yl)-carbonylmethylami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₃₄H₃₈N₈O₃S × 2 HCl (638.8/711.73)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 639.

Beispiel 75 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-(2-morpho lin-4-yl)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihy drochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-(2-morpholin-4-yl)-ethyl-1H-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₃₁H₃₆N₆O₅S × 2 HCl (604.7/677.66)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 605.

Beispiel 76 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-aminocarbonylmethylamino-1-(3-ethoxy carbonyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ami nocarbonylmethylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 49% der Theorie,
C₂₉H₃₂N₆O₅S × HCl (576.7/613.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 577.

Beispiel 77 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-aminocarbonylmethylamino-1-benzyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ami nocarbonylmethylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 61% der Theorie,
C₃₀H₂₈N₆O₃S × HCl (552.7/588.2)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 553.

Beispiel 78 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-aminocarbonylmethylamino-l-(2-morpho lin-4-yl)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-di hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ami nocarbonylmethylamino-1-(2-morpholin-4-yl)-ethyl-1H-benzoni tril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₂₉H₃₃N₇O₄S × HCl (575.7/648.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 576.

Beispiel 79 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-carboxymethylamino-1-(2-morpho lin-4-yl)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-(2-morpholin-4-yl)-ethyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-di-hydrochlorid und Natrium hydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 87% der Theorie,
C₂₉H₃₂N₆O₅S × 2 HCl (576.7/649.62)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 577.

Beispiel 80 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-(2-dime thylamino)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-di hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-(2-dimethylamino)-ethyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C₂₉H₃₄N₆O₄S × 2 HCl (562.7/635.66)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 563
(M+2H)⁺⁺ = 282.

Beispiel 81 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-carboxymethylamino-1-benzyl-1H-benzimi dazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 84% der Theorie,
C₃₀H₂₇N₅O₄S × HCl (553.65/590.11)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 554.

Beispiel 82 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(carboxymethylaminoacetyl)-ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(ethoxycarbonylmethylaminoacetyl)-amino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natri umhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 74% der Theorie,
C₂₉H₂₇N₇O₅S × HCl (585.65/622.11)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 586
(M+Na)⁺ = 608.

Beispiel 83 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-carboxymethylamino-1-(2-dimethylami no)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-(2-dimethylamino)-ethyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhy droxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C₂₇H₃₀N₆O₄S × 2 HCl (534.65/607.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 535.

Beispiel 84 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(4-methylpiperazin-1-yl)-car bonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benz amidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(4-methylpiperazin-1-yl)-carbonylmethylamino-1-methyl- 1H-benzimidazol'-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammo niumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C₃₂H₃₄N₈O₃S × 2 HCl (610.74/683.67)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 611.

Beispiel 85 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(N'-2-dimethylaminoethyl-N'-e thyl)amino-carbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(N'-2-dimethylaminoethyl-N'-ethyl) amino-carbonylmethylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C₃₃H₃₈N₈O₃S × 2 HCl (626.79/699.71)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 627.

Beispiel 86 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(N-2-amino-bernsteinsäure ethylester-amid-2-yl)-carbonylmethylamino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sul fonyl)-N-(N-2-amino-bernsteinsäureethylester-amid-2-yl)-car bonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₃₃H₃₄N₈O₆S × HCl (670.75/707.21)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 671.

Beispiel 87 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-((2-morpholin-4-yl-2-oxo ethyl)-piperazin-4-yl)-carbonylmethylamino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sul fonyl)-N-((2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-piperazin-4-yl)-car bonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 81% der Theorie,
C₃₇H₄₁N₉O₅S × 2 HCl (723.87/796.79)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 724.

Beispiel 88 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-ethoxy carbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihy drochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 84% der Theorie,
C₂₉H₃₄N₆O₄S × 2 HCl (562.71/635.63)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 563.

Beispiel 89 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(2-dimethylamino)-ethylamino- 1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benz amidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C₃₂H₃₅N₇O₄S × 2 HCl (613.75/686.68)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 614.

Beispiel 90 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-aminocarbonylmethylamino-l-(2-dimethyl amino)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-ami nocarbonylmethylamino-1-(2-dimethylamino)-ethyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 83% der Theorie,
C₂₇H₃₁N₇O₃S × 2 HCl (533.7/606.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 534.

Beispiel 91 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-(2-mor pholin-4-yl)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin trihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(2-morpholin-4-yl)-ethyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 76% der Theorie,
C₃₁H₃₉N₇O₃S × 3 HCl (589.8/699.18)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 590
(M+2H)⁺⁺ = 295.8.

Beispiel 92 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-(3-eth oxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzami din-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammo niumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 70% der Theorie,
C₃₁H₃₈N₆O₄S × 2 HCl (590.7/663.62)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 591.

Beispiel 93 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-benzyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 55% der Theorie,
C₃₂H₃₄N₆O₂S × 2 HCl (566.7/639.62)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 567.

Beispiel 94 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(N'-2-amino-bernsteinsäure amid-2-yl)-carbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(N'-2-amino-bernsteinsäureethylesteramid-2-yl)-carbon ylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benz amidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 55% der Theorie,
C₃₁H₃₀N₈O₆S × HCl (642.70/679.16)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 643.

Beispiel 95 4-[(5-n-Butansulfonyl-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-ethoxy carbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihy drochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-n-Butansulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 77% der Theorie,
C₂₇H₃₈N₆O₄S × 2 HCl (542.72/615.64)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 543.

Beispiel 96 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-methoxycarbonylmethylami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-methoxycarbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Methanol.
Ausbeute: 67% der Theorie,
C₂₈H₂₆N₆O₄S × HCl (542.63/579.09)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 543
(M+2H)⁺⁺ = 272
(M+H+Na)²⁺ = 283.

Beispiel 97 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-methoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-N'-methoxycarbonyl benzamidin

0.7 g (1.2 mMol) 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-methoxycar bonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benz amidin-hydrochlorid und 0.66 g (4.8 mMol) Kaliumcarbonat wer den in 5 ml Wasser und 20 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 0.12 g (1.3 mMol) Methylchloroformiat 30 Minuten bei Raumtem peratur gerührt. Das Solvens wird abgedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol 40 : 1 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 0.26 g (36% der Theorie),
C₃₀H₂₈N₆O₆S (600.66)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 601
(M+Na)⁺ = 623.

Beispiel 98 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(2-dimethylamino 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019804085 00004 99880)-ethylamino- 1-carboxymethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-hy drochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natri umhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C₃₀H₃₁N₇O₄S × HCl (585.67/622.13)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 586.

Beispiel 99 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-(N-eth oxycarbonylmethyl)-aminocarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(N-ethoxycarbonylmethyl)-aminocar bonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C₃₁H₃₇N₇O₅S × 2 HCl (619.76/692.68)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 620
(M+2H)⁺⁺ = 310.8.

Beispiel 100 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-dimethylamino)-n-propylamino-1-ben zyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-di methylamino)-n-propylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 83% der Theorie,
C₃₃H₃₆N₆O₂S × 2 HCl (580.8/653.7)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 581
(M+2H)⁺⁺ = 291.

Beispiel 101 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-(N-carb oxymethyl)-aminocarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(N-ethoxycarbonylmethyl)-amino carbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihy drochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 94% der Theorie,
C₂₉H₃₃N₇O₅S × 2 HCl (591.71/664.64)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 592.

Beispiel 102 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(2-methyl-propyloxycarbonyl methyl)amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-N'-meth oxycarbonyl-benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(2-methyl-propyloxycarbonylmethyl)amino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Methyl chloroformiat in Aceton/Wasser.
Ausbeute: 25% der Theorie,
C₃₃H₃₄N₆O₆S (642.74)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 643
(M+Na)⁺ = 665.

Beispiel 103 4-[(5-(Isochinolin-5-yl-sulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Isochinolin-5-yl- sulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 98% der Theorie,
C₂₉H₂₈N₆O₄S × HCl (556.65/593.11)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 557.

Beispiel 104 4-[(5-(Isochinolin-5-yl)-sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Isochinolin-5-yl)-sul fonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzoni tril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 48% der Theorie,
C₂₅H₂₂N₆O₂S × HCl (470.55/507.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 471.

Beispiel 105 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-pyrrolidin-1-yl)-ethylamino-1-ben zyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-pyr rolidin-1-yl)-ethylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 53% der Theorie,
C₃₄H₃₆N₆O₂S × 2 HCl (592.8/665.7)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 593
(M+2H)⁺⁺ = 297.

Beispiel 106 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-pyrrolidin-1-yl)-ethylamino-1-(3-eth oxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benz amidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-pyr rolidin-1-yl)-ethylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 33% der Theorie,
C₃₃H₄₀N₆O₄S × 2 HCl (616.8/689.7)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 617
(M+2H)⁺⁺ = 309.

Beispiel 107 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-piperidin-1-yl)-n-propylamino-1-ben zyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-pi peridin-1-yl)-n-propylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 56% der Theorie,
C₃₆H₄₀N₆O₂S × 2 HCl (620.8/693.7)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 621.

Beispiel 108 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylami no-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 67% der Theorie,
C₂₆H₂₇N₅O₄S × HCl (505.60/542.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 506.

Beispiel 109 4-[(5-(Isochinolin-5-yl-sulfonyl)-N-carboxymethylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Isochinolin-5-yl- sulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C₂₇H₂₄N₆O₄S × HCl (528.60/565.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 529.

Beispiel 110 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-dimethylamino)-n-propylamino-1-(3- ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benz amidin-di hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-di methylamino)-n-propylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₃₂H₄₀N₆O₄S × 2 HCl (604.8/677.7)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 605.

Beispiel 111 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-piperidin-1-yl)-n-propylamino-1-(3-eth oxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benz amidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-pi peridin-1-yl)-n-propylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammo niumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C₃₅H₄₄N₆O₄S × 2 HCl (644.8/717.7)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 645.

Beispiel 112 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-dimethylamino)-n-propylamino-1-(3-car boxy)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-di hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-di methylamino)-n-propylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihyrochlorid und Natri umhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 79% der Theorie,
C₃₀H₃₆N₆O₄S × 2 HCl (576.7/649.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 577.

Beispiel 113 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-piperidin-1-yl)-n-propylami no-1-(3-carboxy)-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin- dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-pi peridin-1-yl)-n-propylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-propyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid und Na triumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 64% der Theorie,
C₃₃H₄₀N₆O₄S × 2 HCl (616.8/689.7)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 617.

Beispiel 114 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-(4-meth oxycarbonyl)-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin- dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(4-methoxycarbonyl)-benzyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₃₄H₃₆N₆O₄S × 2 HCl (624.8/697.7)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 625.

Beispiel 115 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-(2-eth oxycarbonyl)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin- dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 84% der Theorie,
C₃₀H₃₆N₆O₄S × 2 HCl (576.73/651.65)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 577.

Beispiel 116 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-dimethylamino)-n-propylamino-1-(2-eth oxycarbonyl)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzami din-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-di methylamino)-n-propylamino-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 81% der Theorie,
C₃₁H₃₈N₆O₄S × 2 HCl (590.75/663.67)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 591
(M+2H)⁺⁺ = 296.

Beispiel 117 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-(2-carb oxy)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid und Natrium hydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 92% der Theorie,
C₂₈H₃₂N₆O₄S × 2 HCl (548.67/621.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 549.

Beispiel 118 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-dimethylamino)-n-propylamino-1-(2-car boxy)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-di hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(3-di methylamino)-n-propylamino-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid und Na triumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 42% der Theorie,
C₂₉H₃₄N₆O₄S × 2 HCl (548.67/621.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 549.

Beispiel 119 4-[(5-(N-Phenyl-N-(3-carboxy)-n-propylaminocarbonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(N-Phenyl-N-(3-eth oxycarbonyl)-n-propylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₂₇H₂₇N₅O₃ × HCl (469.55/506.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.

Beispiel 120 4-[(5-Methansulfonyl-N-(3-dimethylamino)-n-propylamino-1-(2-eth oxycarbonyl)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzami din-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-(3-di methylamino)-n-propylamino-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C₂₆H₃₆N₆O₄S × 2 HCl (528.68/601.61)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 529.

Beispiel 121 4-[(5-Methansulfonyl-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-(2-eth oxycarbonyl)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin- dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 94% der Theorie,
C₂₅H₃₄N₆O₄S × 2 HCl (514.65/587.57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 515.

Beispiel 122 4-[(5-N-(2-Dimethylamino)-ethylaminosulfonyl-1-benzyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(2-Dimethylamino)-ethyl aminosulfonyl-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 84% der Theorie,
C₂₆H₃₀N₆O₂S × 2 HCl (490.6/563.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 491.

Beispiel 123 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(2-methyloxycarbonylmethyl)-ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-N'-isobutyloxy carbonyl-benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(2-methyloxycarbonylmethyl)amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisen säureisobutylester in Aceton/Wasser.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C₃₃H₃₄N₆O₆S (642.75)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 643
(M+Na)⁺ = 665.

Beispiel 124 4-[(5-Methansulfonyl-N-(3-dimethylamino)-n-propylamino-1-(2-car boxy)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-di hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-(3-di methylamino)-n-propylamino-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid und Na triumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₄H₃₂N₆O₄S × 2 HCl (500.62/573.54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 501.

Beispiel 125 4-[(5-Methansulfonyl-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-(2-carb oxy)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-dihydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-dihydrochlorid und Natrium hydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C₂₃H₃₀N₆O₄S × 2 HCl (486.6/559.52)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 487.

Beispiel 126 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(2-ethyloxycarbonylmethyl)-ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-N'-cyclohexyloxy carbonyl-benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(2-ethyloxycarbonylmethyl)amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl)-benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisen säurecyclohexylester in Aceton/Wasser.
Ausbeute: 61% der Theorie,
C₃₆H₃₈N₆O₆S (682.81)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 683
(M+Na)⁺ = 705.

Beispiel 127 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(2-ethyloxycarbonylmethyl)-ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-N'-benzyloxy carbonyl-benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(2-ethyloxycarbonylmethyl)amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisen säurebenzylester in Aceton/Wasser.
Ausbeute: 65% der Theorie,
C₃₇H₃₄N₆O₆S (690.79)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 691
(M+Na)⁺ = 713.

Beispiel 128 4-[(5-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(4-Dimethylamino-pi peridin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
C₂₂H₂₈N₆ × 2 HCl (376.51/449.42)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 377.

Beispiel 129 4-[(5-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(2-ethoxycarbo nyl)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(4-Dimethylamino-pi peridin-1-yl)-1-(2-ethoxycarbonyl)-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
C₂₇H₃₆N₆O₂ × 2 HCl (476.63/549.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477.

Beispiel 130 4-[(5-Methansulfonyl-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-(3-eth oxycarbonylmethylaminocarbonyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(3-ethoxycarbonylmethylaminocarbo nyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 98% der Theorie,
C₂₈H₃₉N₇O₅S × 2 HCl (585.74/658.67)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 586.

Beispiel 131 4-[(5-Methansulfonyl-N-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-(3-eth oxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzami din-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-(2-di methylamino)-ethylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 94% der Theorie,
C₂₆H₃₆N₆O₄S × 2 HCl (528.69/601.62)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 529.

Beispiel 132 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(2-ethyloxycarbonylmethyl)-ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-N'-ethyloxycar bonyl-benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(2-ethyloxycarbonylmethyl)amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisen säureethylester in Aceton/Wasser.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₃₂H₃₂N₆O₆S (628.71)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 629.

Beispiel 133 4-[(5-Piperidin-1-yl-carbonyl-N-methylamino-1-(3-ethoxycarbon yl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Piperidin-1-yl-carbo nyl-N-methylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 21% der Theorie,
C₂₈H₃₆N₆O₃ × HCl (504.64/541.11)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 505
(M+2H)⁺⁺ = 253.

Beispiel 134 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(2-carboxymethyl)amino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-N'-ethyloxycarbonyl-benz amidin

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(2-ethoxycarbonylmethyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl)-N-ethyloxycarbonyl-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 70% der Theorie,
C₃₀H₂₈N₆O₆S (600.66)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 601
(M-H)^- = 599
(M+Na)⁺ = 623.

Beispiel 135 4-[(5-Piperidin-1-yl-carbonyl-N-methylamino-1-(3-carboxy)-n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Piperidin-1-yl-car bonyl-N-methylamino-l-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhy droxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₆H₃₂N₆O₃ × HCl (476.59/513.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477.

Beispiel 136 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-diethylamino) ethyl-amino-1-(ethoxy carbonylmethylaminocarbonyl)-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di ethylamino)ethyl-amino-1-(ethoxycarbonylmethylaminocarbo nyl)-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 76% der Theorie,
C₃₃H₄₁N₇O₅S × 2 HCl (647.81/720.74)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 648
(M+2H)⁺⁺ = 324.8.

Beispiel 137 4-[(5-N-(2-Dimethylamino)ethyl-N-ethylaminosulfonyl-1-(3-eth oxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzami din-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(2-Dimethylami no)-ethyl-N-ethylaminosulfonyl-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 64% der Theorie,
C₂₇H₃₈N₆O₄S × 2 HCl (542.7/615.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 543.

Beispiel 138 4-[(5-N-(2-Dimethylamino)ethylaminosulfonyl-1-(3-ethoxycarbon yl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(2-Dimethylamino)-ethyl- aminosulfonyl-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 93% der Theorie,
C₂₅H₃₄N₆O₄S × 2 HCl (514.7/587.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 515.

Beispiel 139 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-diethylamino)ethyl-amino-1-(carboxy methylaminocarbonyl)-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-di ethylamino) ethyl-amino-1-(ethoxycarbonylmethylaminocarbon yl)-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydro chlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₃₁H₃₇N₇O₅S × 2 HCl (619.76/692.69)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 620
(M+2H)⁺⁺ = 311
(M+H+Na)⁺⁺ = 322.

Beispiel 140 4-[(5-N-(2-Dimethylamino)ethyl-N-ethylaminosulfonyl-1-(3-carb oxy)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihy drochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-N-(2-Dimethylamino)- ethyl-N-ethylaminosulfonyl-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-dihydrochlorid und Na triumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C₂₅H₃₄N₆O₄S × 2 HCl (514.7/587.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 515.

Beispiel 141 4-[(5-(N-Phenyl-N-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl)-ami nocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzami din-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-[(5-(N-Phenyl-N-(ethoxy carbonylmethylaminocarbonylmethyl) aminocarbonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 88% der Theorie,
C₂₈H₃₀N₆O₄ × HCl (514.6/551.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 515.

Beispiel 142 4-[(5-(N-Phenyl-N-(carboxymethylaminocarbonylmethyl) aminocar bonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(N-Phenyl-N-(ethoxy carbonylmethylaminocarbonylmethyl)aminocarbonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natri umhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 33% der Theorie,
C₂₇H₂₆N₆O₄ × HCl (498.55/535.13)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 499.

Beispiel 143 4-[(5-N-(2-Dimethylamino) ethylaminosulfonyl-1-(3-carboxy)-n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-N-(2-Dimethylamino)- ethylaminosulfonyl-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydro xid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 75% der Theorie,
C₂₃H₃₀N₆O₄S × 2 HCl (486.6/559.5)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 487.

Beispiel 144 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(1-methyl-piperidin-2-yl-methyl)amino- 1-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl)-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid a. 4-[(5-Benzolsulfonyl-1-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl)-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril

2.7 g (6.1 mMol) 4-[(5-Benzolsulfonyl-amino-1-(carboxymethyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril, 0.85 g (6.1 mMol) Glycinethylester-hydrochlorid und 1.5 g (15 mMol) Triethylamin werden in 80 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2.4 g (7.5 mMol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl uroniumtetrafluorborat 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abgedampft, der Rückstand an Kieselgel chro matographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol 99 : 1 und 98 : 2 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1.9 g (59% der Theorie),
Schmelzpunkt: 166-168°C.

b. 4-[(5-Benzolsu1fonyl-N-(1-methyl-piperidin-2-yl-methyl)ami no-1-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl)-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl)-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril, 2-(Chlormethyl)-N-methyl-piperidin und Kaliumcarbonat in Aceton.
Ausbeute: 38% der Theorie,
C₃₄H₃₈N₆O₅S (642.79)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 643.

c. 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(1-methyl-piperidin-2-yl-methyl)ami no-1-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl)-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(1-me thyl-piperidin-2-yl-methyl)amino-1-(ethoxycarbonylmethylami nocarbonyl)-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
C₃₄H₄₁N₇O₅S × 2 HCl (659.82/732.75)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 660
(M+2H)⁺⁺ = 330.7.

Beispiel 145 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(N'-ethoxycarbonylmethyl-N'-me thyl)carbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(N'-ethoxycarbonylmethyl-N'-methyl)carbonylmethylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 52% der Theorie,
C₃₂H₃₃N₇O₅S × HCl (627.73/664.19)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 628.

Beispiel 146 4-[(5-Piperidin-1-yl-carbonyl-N-methylamino-1-benzyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Piperidin-1-yl-carbo nyl-N-methylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 57% der Theorie,
C₂₉H₃₂N₆O × HCl (480.62./517.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 481.

Beispiel 147 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(N'-carboxymethyl-N'-methyl)-car bonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-(N'-ethoxycarbonylmethyl-N'-methyl)carbonylmethylami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 69% der Theorie,
C₃₀H₂₉N₇O₅S × HCl (599.67/636.13)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 600.

Beispiel 148 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethylaminocar bonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-N'-cy clohexyloxycarbonyl-benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisensäurecyclohexylester in Tetrahydrofuran/Wasser.
Ausbeute: 48% der Theorie,
C₃₈H₄₁N₇O₇S (739.86)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 740
(M+2H)⁺⁺ = 370.8
(M+H+Na)⁺⁺ = 381.6.

Beispiel 149 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethylaminocar bonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-N'-ben zyloxycarbonyl-benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisensäurebenzylester in Tetrahydrofuran/Wasser.
Ausbeute: 38% der Theorie,
C₃₉H₃₇N₇O₇S (747.85)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 748
(M+Na)⁺ = 770
(M+H+Na)⁺⁺ = 385.2.

Beispiel 150 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(1-methyl-piperidin-2-yl-methyl)ami no-1-(carboxymethylaminocarbonyl)-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(1-me thyl-piperidin-2-yl-methyl)amino-1-(ethoxycarbonylmethylami nocarbonyl)-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin dihydrochloid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 83% der Theorie,
C₃₂H₃₇N₇O₅S × 2 HCl (631.77/704.7)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 632
(M+2H)⁺⁺ = 316.8.

Beispiel 151 4-[(5-(2-Dimethylamino)-ethylaminocarbonyl-1-(ethoxycarbonyl methylaminocarbonyl)-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)- benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2-Dimethylamino)-ethyl aminocarbonyl-1-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl)-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C₂₆H₃₃N₇O₄ × 2 HCl (507.61/580.54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 508.

Beispiel 152 4-[(5-N-(2-Dimethylamino)ethyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(2-Dimethylami no)-ethyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 82% der Theorie,
C₂₂H₃₀N₆O₂S × 2 HCl (442.6/515.5)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 443.

Beispiel 153 4-[(5-Cyclohexylcarbonylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl- 1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-hydrochlorid a. 4-Cyclohexylcarbonylamino-2-nitro-fluorbenzol

15.6 g (0.1 Mol) 4-Fluor 3-nitro-anilin und 17.9 g (0.11 Mol) Cyclohexylcarbonsäurechlorid werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 12.1 g (0.12 Mol) Triethylamin 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestil liert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 17.1 g (64% der Theorie),
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Petrolether = 9 : 1).

b. 4-[4-(Cyclohexylcarbonylamino)-2-nitro-phenylamino)butter säure-tert.butylester

Hergestellt analog Beispiel 7b aus 4-Cyclohexylcarbonylami no-2-nitro-fluorbenzol, Aminobuttersäure-tert.butylester und Ka liumcarbonat in Dimethylsulfoxid.
Ausbeute: 49% der Theorie,
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 50 : 1).

c. 4-[4-(Cyclohexylcarbonylamino)-2-amino-phenylamino)butter säure-tert.butylester

Hergestellt analog Beispiel 7c aus 4-[4-(Cyclohexylcarbonyl amino)-2-nitro-phenylamino]buttersäure-tert.butylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 94% der Theorie,
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

d. 4-[(5-Cyclohexylcarbonylamino-1-(3-tert.butyloxycarbo nyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril

0.65 g (4.0 mMol) 4-Cyanophenylessigsäure und 0.65 g (4.0 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol werden in 50 ml Tetrahydro furan gelöst und 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 1.3 g (3.5 mMol) 4-[4-(Cyclohexylcarbonylamino)-2-amino phenylamino]buttersäure-tert.butylester wird weitere 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird eingedampft und der Rückstand mit 30 ml Eisessig 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand auf Wasser gegossen, mit Ammoniak basich gestellt und mit Essig ester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol 50 : 1 elu iert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und einge dampft.
Ausbeute: 0.9 g (52% der Theorie),
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

e. 4-[(5-Cyclohexylcarbonylamino-l-(3-ethoxycarbonyl)-n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl amino-1-(3-tert.butyloxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C₂₈H₃₅N₅O₃ × HCl (489.62/526.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 490.

Beispiel 154 4-[(5-Cyclohexylcarbonylamino-1-(4-ethoxycarbonyl)-n-butyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl amino-1-(4-ethoxycarbonyl)-n-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 79% der Theorie,
C₂₉H₃₇N₅O₃ × HCl (503.64/540.11)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 504.

Beispiel 155 4-[(5-Cyclohexylcarbonylamino-1-(3-carboxy)-n-propyl-lH-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus ⁴-[(5-Cyclohexylcarbonyl amino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol/Wasser.
Ausbeute: 100% der Theorie,
C₂₆H₃₁N₅O₃ × HCl (461.57/498.03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 462.

Beispiel 156 4-[(5-Cyclohexylcarbonylamino-1-(4-carboxy)-n-butyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl amino-1-(4-ethoxycarbonyl)-n-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol/Wasser.
Ausbeute: 98% der Theorie,
C₂₇H₃₃N₅O₃ × HCl (475.59/512.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476.

Beispiel 157 4-[(5-Cyclohexylmethylaminocarbonyl-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Cyclohexylmethylami nocarbonyl-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 67% der Theorie,
C₂₉H₃₇N₅O₃ × HCl (503.66/540.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 504.

Beispiel 158 4-[(5-N-Cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-Cyclohexyl-N-me thylaminocarbonyl-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 64% der Theorie,
C₂₉H₃₇N₅O₃ × HCl (503.66/540.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 504.

Beispiel 159 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl-N-methylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl-N-me thylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 74% der Theorie,
C₂₉H₃₇N₅O₃ × HCl (503.65/540.11)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 504.

Beispiel 160 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl-N-methylamino-1-(4-ethoxycarbonyl)-n-bu tyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl-N-me thylamino-1-(4-ethoxycarbonyl)-n-butyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 87% der Theorie,
C₃₀H₃₉N₅O₃ × HCl (517.68/554.15)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 518.

Beispiel 161 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl-N-methylamino-1-(3-carboxy)-n-pro pyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl- N-methylamino-1-(3-ethoxycarbonyl)-n-propyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 44% der Theorie,
C₂₇H₃₃N₅O₃ × HCl (475.59/512.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476.

Beispiel 162 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl-N-methylamino-1-(4-carboxy)-n-butyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl-N-me thylamino-1-(4-ethoxycarbonyl)-n-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 47% der Theorie,
C₂₈H₃₅N₅O₃ × HCl (489.62/526.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 490.

Beispiel 163 4-[(5-N-(3-Ethoxycarbonyl)-n-propyl-N-ethylaminosulfonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(3-Ethoxycarbonyl)-n-pro pyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 61% der Theorie,
C₂₄H₃₁N₅O₄S × HCl (485.6/522.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 486.

Beispiel 164 4-[(5-N-(4-Ethoxycarbonyl)-n-butyl-N-ethylaminosulfonyl-1-me thyl-lH-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(4-Ethoxycarbonyl)-n-bu tyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₅H₃₃N₅O₄S × HCl (499.6/536.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 500.

Beispiel 165 4-[-5-N-(3-Carboxy)-n-propyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-N-(3-Ethoxycarbonyl)-n-pro pyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol.
Ausbeute: 66% der Theorie,
C₂₂H₂₇N₅O₄S × HCl (457.6/494.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 458.

Beispiel 166 4-[(5-N-(4-Carboxy)-n-butyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-N-(4-Ethoxycarbonyl)-n-bu tyl-N-ethylaminosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol.
Ausbeute: 66% der Theorie,
C₂₃H₂₉N₅O₄S × HCl (471.6/508.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 472.

Beispiel 167 4-[(5-N-(2-Ethoxycarbonyl)-ethyl-N-ethylaminosulfonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(2-Ethoxycarbo nyl)-ethyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 18% der Theorie,
C₂₃H₂₉N₅O₄S × HCl (471.6/508.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 472.

Beispiel 168 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(ethoxycarbonyl-methyl)-ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-amino]-benzamidin-hydro chlorid a. 2-Methylamino-5-nitro-anilin

12.5 g (0.079 Mol) 2-Fluor-5-nitroanilin und 100 ml Methylamin (40% in Wasser) werden 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird mit Wasser verdünnt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 12.0 g (91% der Theorie),
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 6 : 4).

b. 5-Nitro-1-methyl-benzimidazol-2-on

3.4 g (0.02 Mol) 2-Methylamino-5-nitro-anilin und 3.9 g (0.024 Mol) N,N'-Carbonyldiimidazol werden in 100 ml Tetra hydrofuran gelöst und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 3.1 g (86% der Theorie),
C₈H₇N₃O₃ × HCl (193.17)
Massenspektrum: M⁺ = 193.

c. 5-Nitro-2-chlor-1-methyl-benzimidazol

2.1 g (0.01 Mol) Phosphorpentachlorid werden in 2.5 ml Phos phoroxychlorid gelöst und nach Zugabe von 1.9 g (0.01 Mol) 5-Nitro-1-methyl-benzimidazol-2-on zwei Stunden bei 125°C ge rührt. Das Solvens wird abgedampft, der Rückstand auf Eiswas ser gegossen und mit Ammoniak neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1.6 g (76% der Theorie),
R_f-Wert: 0.66 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 4 : 1).

d. 4-[5-Nitro-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]-amino-benzonitril

1.5 g (7.1 mMol) 5-Nitro-2-chlor-1-methyl-benzimidazol und 2.1 g (17.5 mMol) 4-Aminobenzonitril werden zwei Stunden bei 150°C verschmolzen. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Essigester verdünnt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 2.0 g (95% der Theorie),
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).

e. 4-[5-Amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]-amino-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[5-Nitro-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-amino-benzonitril und Palladium auf Aktiv kohle/Wasserstoff in Dimethylformamid.
Ausbeute: 55% der Theorie,
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).

f. 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimi dazol-2-yl)-amino]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[5-Amino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl]-amino-benzonitril und 8-Chinolinsulfon säurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 91% der Theorie,
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).

g. 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(ethoxycarbonyl-methyl)-ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-amino]-benzonitril

1.0 g (2.2 mMol) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-amino]-benzonitril und 0.8 g (2.5 mMol) Cäsiumcarbonat werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.4 g (2.5 mMol) Bromessigsäureethylester 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird einge dampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden ge trocknet und eingeengt.
Ausbeute: 0.8 g (70% der Theorie),
R_f-Wert: 0.7 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).

h. 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(ethoxycarbonyl-methyl)-ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-amino]-benzamidin-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(ethoxycarbonyl-methyl)-amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-amino]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C₂₈H₂₇N₇O₄S × HCl (557.64/594.11)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 558.

Beispiel 169 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-carboxymethyl-amino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-amino]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-amino]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₂₆H₂₃N₇O₄S × HCl (529.52/565.98)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 530.

Beispiel 170 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-carboxymethylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-N'-tert.butyloxycarbonyl-benz amidin

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfo nyl)-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl]-N'-tert.butyloxycarbonyl-benzamidin und Natrium hydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 64% der Theorie,
C₃₂H₃₂N₆O₆S (628.71)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 629.

Beispiel 171 4-[(5-(4-N-Methyl-piperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt anlog Beispiel 1e aus 4-[(5-(4-N-Methyl-piperazin- 1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäu re/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C₂₀H₂₄N₆ × 2 HCl (348.46/421.39)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 349.

Beispiel 172 4-[(5-N-(5-Ethoxycarbonyl)-n-Pentyl-N-ethylaminosulfonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(5-Ethoxycarbonyl)-n-Pen tyl-N-ethylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C₂₆H₃₅N₅O₄S × HCl (513.7/550.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 514.

Beispiel 173 4-[(5-Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Pyrrolidin-1-yl-sul fonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C₂₀H₂₃N₅O₂S × HCl (397.5/434.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 398.

Beispiel 174 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-amino]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-amino]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C₂₄H₂₁N₇O₂S × 2HCl (471.54/544.48)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 472.

Beispiel 175 4-[(5-N-(3-Ethoxycarbonyl)-n-propyl-n-phenylaminosulfonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(3-Ethoxycarbo nyl)-n-propyl-N-Phenylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C₂₈H₃₁N₅O₄S × HCl (533.7/570.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 534.

Beispiel 176 4-[(5-N-(4-Ethoxycarbonyl)-n-butyl-N-isobutylaminosulfonyl- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-(4-Ethoxycarbo nyl)-n-butyl-N-isobutylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C₂₇H₃₇N₅O₄S × HCl (527.7/564.2)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 528.

Beispiel 177 4-[(5-(2-Dimethylamino)ethyl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2-Dimethylamino)-ethyl sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzoni tril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₂₀H₂₅N₅O₂S × HCl (399.52/472.44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 400.

Beispiel 178 4-[(5-(2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl)sulfonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2-Ethoxycarbo nyl-pyrrolidin-1-yl)sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 64% der Theorie, C₂₃H₂₇N₅O₄S × HCl (469.6/506.0) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.

Beispiel 179 4-[(5-(4-Oxo-3.4-dihydro-phthalazin-1-yl)-1-methyl-1H-benzimi dazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(4-Oxo-3.4-dihydro phthalazin-1-yl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C₂₄H₂₀N₆O × HCl (408.5/444.9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 409.

Beispiel 180 4-[5-(2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl)sulfonyl-1-methyl-1H-benzimi dazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(2-Ethoxycarbonyl pyrrolidin-1-yl)sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C₂₁H₂₃N₅O₄S × HCl (441.5/477.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 442.

Beispiel 181 4-[(5-Benzylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzylaminocarbonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C₂₄H₂₃N₅O × HCl (397.49/470.42)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 398.

Beispiel 182 4-[(5-Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-(eth oxycarbonylmethyl)methyl]-benzamidin-hydrochlorid a. 2-(4-Cyanophenyl)-malonsäure-tert.butylester-methylester

1.7 g (0.01 Mol) 4-Cyanophenylessigsäuremethylester werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, portionsweise mit 0.48 g (0.01 Mol) Natriumhydrid (60% in Öl) versetzt und 15 Minuten bei 60°C gerührt. Anschließend werden 1.5 ml (0.01 Mol) Brom essigsäure-tert.butylester bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach Abkühlung auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extra hiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatogra phiert und mit Petrolether/Essigester (4 : 1) eluiert.
Ausbeute: 1.5 g (52% der Theorie),
R_f-Wert: 0.7 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7 : 3).

b. 2-(4-Cyanophenyl)-malonsäure-mono-tert.butylester

1.5 g (5.2 mMol) 2-(4-Cyanophenyl)-malonsäure-tert.butylester-me thylester und 0.6 g (15 mMol) Natriumhydroxid werden in 25 ml Ethanol und 5 ml Wasser zwei Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Danach wird mit Salzsäure angesäuert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + 1-5% Ethanol eluiert.
Ausbeute: 950 mg (67% d. Theorie),
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

c. 4-[(5-Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-(tert.butoxycarbonylmethyl)methyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 2-(4-Cyanophenyl)-malon säure-mono-tert.butylester und (4-Pyrrolidin-1-yl-sulfo nyl-2-amino-N-methylanilin in N.N'-Carbonyldiimidazol/Tetrahy drofuran und Eisessig.
Ausbeute: 47% der Theorie,
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

d. 4-[(5-Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-(ethoxycarbonylmethyl)methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Pyrrolidin-1-yl-sul fonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-(tert.butoxycarbonylme thyl)methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₄H₂₉N₅O₄S × HCl (483.6/520.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 484.

Beispiel 183 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-ami no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 92% der Theorie,
C₃₀H₃₀N₆O₄S × HCl (570.68/607.14)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 571.

Beispiel 184 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(2-carboxy-ethyl)-amino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-amino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 67% der Theorie,
C₂₈H₂₆N₆O₄S × HCl (542.63/585.09)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 543.

Beispiel 185 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C₂₃H₂₆N₄O × HCl (374.49/410.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 375.

Beispiel 186 4-[(5-(α-Ethoxycarbonyl)benzylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(α-Ethoxycarbonyl)-ben zylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 69% der Theorie,
C₂₇H₂₇N₅O₃ × HCl (469.55/506.01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.

Beispiel 187 4-[(5-(α-Carboxy)benzylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(α-Ethoxycarbonyl)-ben zylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid.
Ausbeute: 91% der Theorie,
C₂₅H₂₃N₅O₃ × HCl (441.5/477.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 442.

Beispiel 188 4-[(5-Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-(car boxymethyl)methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Pyrrolidin-1-yl-sul fonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-(ethoxycarbonylmethyl)me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 76% der Theorie, C₂₂H₂₅N₅O₄S × HCl (455.5/491.96) Massenspektrum: (M+M)⁺ = 456.

Beispiel 189 4-[(5-Cyclohexyl-(α-n-Propylamino)methyl-1-methyl-1H-benzimi dazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid a. 4-(Cyclohexylcarbonyl)-chlorbenzol

Zu einer Mischung von 80 ml (0.78 Mol) Chlorbenzol und 30 g (0.22 Mol) Aluminiumchlorid werden bei 15-20°C 24 ml (0.18 Mol) Cyclohexancarbonsäurechlorid zugetropft. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 50°C erwärmt. Nach Abkühlung wird danach mit Eiswasser/konz.Salz säure zersetzt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid ex trahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrock net und eingeengt. Der Rückstand wird am Hochvakuum (2 mm, 105-115°C) destilliert. Die gewünschte Fraktion wird mit Wasser versetzt, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und ge trocknet.
Ausbeute: 6.6 g (16% der Theorie),
C₁₃H₁₅ClO (222.72)
Massenspektrum: M⁺ = 222.

b. 4-(Cyclohexylcarbonyl)-2-nitro-chlorbenzol

Zu 50 ml rauchender Salpetersäure werden bei -25°C portions weise 6.4 g (28.8 mMol) 4-(Cycloyhexylcarbonyl)-chlorbenzol gegeben. Die Lösung wird 10 Minuten bei -25°C gerührt und an schließend auf Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 7.3 g (95% der Theorie),
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel, Petrolether/Methylenchlorid = 2 : 1).

c. 4-(Cyclohexylcarbonyl)-2-nitro-N-methyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 7b aus 4-(Cyclohexylcarbonyl)-2-ni tro-chlorbenzol und Methylaminlösung.
Ausbeute: 96.5% der Theorie,
C₁₄H₁₈N₂O₃ (262.31)
Massenspektrum: M⁺ = 262.

d. 4-(Cyclohexylcarbonyl)-2-amino-N-methyl-anilin

2.6 g (0.01 Mol) 4-(Cyclohexylcarbonyl)-2-nitro-N-methyl-anilin werden in 100 ml Essigester und 30 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0.5 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit Wasser stoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft.
Ausbeute: 2.2 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

e. 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4-(Cyclohexylcarbonyl)-2-ami no-N-methyl-anilin, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran, und Eisessig.
Ausbeute: 74% der Theorie,
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1).

f. 4-[(5-Cyclohexyl-(n-propylamino)methyl-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und 4-[(5-Cyclohexyl-(hy droxy)methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril

715 mg (2.0 mMol) 4-[(5-Cyclohexylcarbonyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl]-benzonitril, 1.0 ml n-Propylamin und 1.0 g Na triumacetat werden in 30 ml Methanol, 2 ml Wasser und 2 ml Eis essig gelöst und portionsweise mit 1.5 g (39.6 mMol) Natrium borhydrid versetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird auf Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmit tels unter Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatogra phiert und mit Methylenchlorid + 1-10% Ethanol eluiert.
Ausbeute: 100 mg (12% der Theorie),
R_f-Wert: 0.1 und 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

g. 4-[(5-Cyclohexyl-(n-propylamino)methyl-1-methyl-1H-benzimi dazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Cyclohexyl-(n-propyl amino)methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
C₂₆H₃₅N₅ × 2 HCl (417.61/490.54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 418.

Beispiel 190 4-[(5-Cyclohexyl-(methoxy)methyl-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Cyclohexyl-(hydroxy) methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Methanol.
Ausbeute: 75% der Theorie,
C₂₄H₃₀N₄O × HCl (390.54/427.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 391.

Beispiel 191 4-[(5-(4-Oxo-2.3-diaza-spiro[5.5]undec-1-en-1-yl)-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid a. [1-(4-Chlor-benzoyl)-cyclohexyl]-essigsäure

8.4 g (0.04 Mol) 4-(4-Chlorphenyl)-4-oxo-buttersäure werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst, portionsweise mit 5.8 g (0.12 Mol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) versetzt und 90 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 8.9 ml ( 0.06 Mol) 1.5-Diiodpentan wird das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsge misch in Eiswasser eingerührt, das Tetrahydrofuran abdestil liert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extra hiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatogra phiert und mit Methylenchlorid + Ethanol (1 bis 2%) eluiert.
Ausbeute: 6.2 g (55% d. Theorie).

b. [1-(4-Chlor-3-nitro-benzoyl)-cyclohexyl]-essigsäure

Hergestellt analog Beispiel 189b aus [1-(4-Chlor-benzoyl)-cyc lohexyl]-essigsäure und rauchender Salpetersäure.
Ausbeute: 96% der Theorie.

c. [1-(4-N-Methylamino-3-nitro-benzoyl)-cyclohexyl]-essigsäure

Hergestellt analog Beispiel 7b aus [1-(4-Chlor-benzoyl)-cyclo hexyl]-essigsäure und Methylaminlösung.
Ausbeute: 93% der Theorie.

d. 4-[(5-(4-Oxo-2.3-diaza-spiro[5.5]undec-1-en-1-yl)-3-nitro- N-methylanilin

Zu 25 ml Eisessig werden langsam 2.5 ml Hydrazinhydrat getropft und anschließend 2.4 g (7.5 mMol) [1-(4-N-Methylamino-3-nitro benzoyl)-cyclohexyl]-essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden rum Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 2.0 g (85% d. Theorie).

e. 4-[(5-(4-Oxo-2.3-diaza-spiro[5.5]undec-1-en-1-yl)-3-amino- N-methylanilin

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[(5-(4-Oxo-2.3-diaza-spi ro[5.5]undec-1-en-1-yl)-3-nitro-N-methylanilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Dimethylformamid.
Ausbeute: 80% der Theorie.

f. 4-[(5-(4-Oxo-2.3-diaza-spiro[5.5]undec-1-en-1-yl-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4-[(5-(4-Oxo-2.3-diaza-spi ro[5.5]undec-1-en-1-yl)-3-amino-N-methylanilin, 4-Cyanophenyl essigsäure und N.N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran, Eis essig.
Ausbeute: 49% der Theorie,
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

g. 4-[(5-(4-Oxo-2.3-diaza-spiro[5.5]undec-1-en-1-yl)-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(4-Oxo-2.3-diaza-spi ro[5.5]undec-1-en-1-yl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]- benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 70% der Theorie,
C₂₅H₂₈N₆O × HCl (428.5/465.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 429.

Beispiel 192 4-[(5-(1-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexan-1-yl)carbonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid a. [1-(4-n-Methylamino-3-nitro-benzoyl)-cyclohexyl]-essigsäure methylester

4.9 g (0.015 Mol) [1-(4-n-Methylamino-3-nitro-benzoyl)-cyclo hexyl]-essigsäure werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 2.4 g (0.015 Mol) N.N'-Carbonyldiimidazol 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Einengen der Lösung und Zu gabe von 30 ml Methanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + Methanol (1-5%) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und einge dampft.
Ausbeute: 2.4 g (48% der Theorie).

b. [1-(4-n-Methylamino-3-amino-benzoyl)-cyclohexyl]-essigsäure methylester

Hergestellt analog Beispiel 1c aus [1-(4-N-Methylamino-3-nitro benzoyl)-cyclohexyl]-essigsäuremethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 96% der Theorie.

c. 4-[(5-(1-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexan-1-yl)carbonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 24f aus [1-(4-N-Methylamino-3-ami no-benzoyl)-cyclohexyl]-essigsäuremethylester, 4-Cyanophenyl essigsäure und N.N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran/Eis essig.
Ausbeute: 66% der Theorie,
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1).

d. 4-[(5-(1-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexan-1-yl)carbonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(1-Ethoxycarbonylme thyl-cyclohexan-1-yl)carbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 55% der Theorie,
C₂₇H₃₂N₄O₃ × HCl (460.6/497.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 461.

Beispiel 193 4-[(5-(n-Pentyl-O-ethyl)phosphinyl-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid a. Dichlor-(4-chlorphenyl)-phosphin

Zu einer Suspension von 53.3 g (0.4 Mol) Aluminiumchlorid in 40 ml (0.39 Mol) Chlorbenzol werden 104.8 ml (1.2 Mol) Phos phortrichlorid bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsge misch wird drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend werden innerhalb von 30 Minuten 37.2 ml (0.4 Mol) Phosphor oxidchlorid bei 83°C zugetropft. Nach 12 Stunden bei Raumtem peratur wird der Rückstand mit Petrolether verrührt und abde kantiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden im Hochvakuum bei 57-61°C und 0.048-0.035 mbar destilliert.
Ausbeute: 45.6 g (55% d. Theorie).

b. (4-Chlorphenyl)-phosphonigsäurediethylester

Zu einer Lösung von 14.9 ml (0.184 Mol) Pyridin und 10.8 ml (0.184 Mol) Ethanol in 50 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb einer Stunde unter Kühlung eine Lösung von 17.9 g (0.083 Mol) Dichlor-(4-chlorphenyl)-phosphin in 20 ml Tetrahydrofuran ge tropft. Die Suspension wird 72 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt, abgesaugt und eingedampft. Der Rückstand wird bei 80-83°C und 0.19 mbar destilliert.
Ausbeute: 11.7 g (61% d. Theorie),
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1).

c. (4-Chlorphenyl)-n-pentyl-phosphinsäureethylester

3.5 g (15 mMol) (4-ChlorPhenyl)-Phosphonigsäurediethylester und 3 ml (24.7 mMol) n-Pentylbromid werden unter Rühren 90 Minuten auf 150°C erhitzt. Die abgekühlte klare Lösung wird an Kiesel gel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester (7 : 3 bis 1 : 1) eluiert.
Ausbeute: 2.7 g (66% d. Theorie),
C₁₃H₂₀ClO₂P (274.74)
Massenspektrum. M⁺ = 274.

d. (4-Chlor-3-nitro-phenyl)-n-Pentyl-phosphinsäureethylester

Hergestellt analog Beispiel 189b aus (4-Chlorphenyl)-n-pentyl- Phosphinsäureethylester und rauchender Salpetersäure.
Ausbeute: 56% der Theorie.

e. (4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-n-Pentyl-phosphinsäureethyl ester

Hergestellt analog Beispiel 7b aus (4-Chlor-3-nitro-phenyl-n-pen tyl-phosphinsäureethylester und Methylaminlösung.
Ausbeute: 100% der Theorie.

f. (4-Methylamino-3-amino-phenyl)-n-pentyl-phosphinsäureethyl ester

Hergestellt analog Beispiel 1c aus (4-Methylamino-3-nitro-phe nyl)-n-Pentyl-Phosphinsäureethylester und Palladium auf Aktiv kohle/Wasserstoff in Ethanol.
Ausbeute: 100% der Theorie.

g. 4-[(5-(n-Pentyl-O-ethyl)Phosphinyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 24f aus (4-Methylamino-3-amino-phe nyl)-n-pentyl-phosphinsäureethylester, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran und Eisessig.
Ausbeute: 43.7% der Theorie.

h. 4-[(5-(n-Pentyl-O-ethyl)phosphinyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(n-Pentyl-O-ethyl)-phos phinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₂₃H₃₁N₄O₂P × HCl (426.51/462.97)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 427.

Beispiel 194 4-[(5-Benzolsulfonyl-n-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonyl-n-(2- dimethylamino)-ethylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 83% der Theorie,
C₂₆H₃₀N₆O₂S × 2 HCl (490.64/563.57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 491.

Beispiel 195 4-[(5-n-Pentyl-phosphinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 100 mg (0.2 mMol) 4-[(5-(n-Pentyl-O-ethyl)-phos phinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin hydrochlorid in 5 ml Methylenchlorid werden mit 1.8 ml (14 mMol) Trimethylsilylbromid gegeben. Nach Zugabe von 20 ml Methylenchlorid wird das Reaktionsgemisch 6 Tage bei Raumtempe ratur gerührt. Nach Abdampfen des Solvens wird der Rückstand mit Wasser/2N Salzsäure verrieben. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, das Filtrat wird eingedampft, mehrmals mit Ethanol versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol/Ace ton verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 70 mg (74% der Theorie)
C₂₁H₂₇N₄O₂P × HCl (398.45/434.91)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 399.

Beispiel 196 4-[(5-n-Pentyl-(O-ethoxycarbonylmethyl)phosphinyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid a. 4-[(5-(n-Pentyl)-phosphinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril

0.6 g (1.5 mMol) 4-[(5-(n-Pentyl-O-ethyl)phosphinyl-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril werden in 45 ml Me thylenchlorid gelöst, mit 2 ml (15.4 mMol) Trimethylbromsilan versetzt und 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ein dampfen des Solvens wird der Rückstand mit Eiswasser versetzt und mit Natriumacetat auf PH 6 gestellt. Nach zwei Stunden wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0.37 g (66% d. Theorie),
R_f-Wert: 0.35 (Reversed Phase, 5%ige Natriumchloridlösung/Me thanol = 1 : 2).

b. 4-[(5-n-Pentyl-(O-ethoxycarbonylmethyl)phosphinyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril

Zu einer Lösung von 370 mg (0.97 mMol) 4-[(5-(n-Pentyl)-phos phinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril in 7 ml Dimethylformamid werden 170 mg (1.2 mMol) Kaliumcarbonat und 130 mg (1.2 mMol) Bromessigsäureethylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten auf 50°C erhitzt, nach Abküh lung auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Citronensäure und Natriumcar bonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein geengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Ethanol (25 : 1 und 10 : 1) eluiert.
Ausbeute: 0.4 g (88% d. Theorie),
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1).

c. 4-[(5-n-Pentyl-(O-ethoxycarbonylmethyl)phosphinyl-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-n-Pentyl-(O-ethoxy carbonylmethyl)phosphinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 76% der Theorie,
C₂₅H₃₃N₄O₄P × HCl (484.55/521.01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 485.

Beispiel 197 4-[(5-n-Pentyl-(O-carboxymethyl)phosphinyl-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-n-Pentyl-(O-carboxy methyl)phosphinyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]- benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 74% der Theorie,
C₂₃H₂₉N₄O₄P × HCl (456.49/492.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 457.

Beispiel 198 4-[(5-(1-Carboxymethyl-cyclohexan-1-yl)carbonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin

Zu einer Lösung von 160 mg (4 mMol) Natriumhydroxid in 5 ml Wasser und 20 ml Ethanol werden 400 mg (0.8 mMol) 4-[(5-(1-Eth oxycarbonylmethyl-cyclohexan-1-yl)carbonyl-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid gegeben. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Eisessig angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 250 mg (72% d. Theorie),
C₂₅H₂₈N₄O₃ (432.5)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 433.

Beispiel 199 4-[(5-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid a. 4-Fluor-3-nitro-N-(5-brombutyloxy)-anilin

Zu einer Lösung von 3.7 g (0.024 Mol) 4-Fluor-3-nitro-anilin in 100 ml Tetrahydrofuran werden nach Zugabe von 3 ml Triethylamin bei Raumtemperatur 4.8 g (0.024 Mol) 5-Bromvaleriansäurechlorid zugetropft. Anschließend wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chro matographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt.
Ausbeute: 7.0 g (92% d. Theorie),
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3 : 7).

b. 4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-2-nitro-fluorbenzol

Zu einer Suspension von 1.0 g (21.9 mMol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) in 200 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 7.0 g (21.9 mMol) 4-Fluor-3-nitro-N-(5-brombutyl oxy)-anilin in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 30 Minu ten wird auf Eiswasser gegossen, das Tetrahydrofuran abdestil liert und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (7 : 3) eluiert.
Ausbeute: 4.1 g (79% der Theorie),
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3 : 7).

c. 4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-2-nitro-N-methyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 7b aus 4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-2-ni tro-fluorbenzol und wäßriger Methylaminlösung.
Ausbeute: 92% der Theorie,
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 9).

d. 4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-2-amino-N-methyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)- 2-nitro-N-methyl-anilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasser stoff in Methanol.
Ausbeute: 97% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

e. 4-[(5-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)- 2-amino-N-methyl-anilin, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N'-Car bonyldiimidazol in Tetrahydrofuran/Eisessig.
Ausbeute: 35% der Theorie,
R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

f. 4-[(5-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)- methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2-Oxo)piperidin-1-yl- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 87% der Theorie,
C₂₁H₂₃N₅O × HCl ( 361.5/397.9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362.

Beispiel 200 4-[(5-(n-Butan)sultam-2-yl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(n-Butan)sultam-2-yl- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 77% der Theorie,
C₂₀H₂₃N₅O₂S × HCl (397.5/434.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 398.

Beispiel 201 4-[(5-Methansulfonyl-N-cyclohexylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-cyc lohexylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 52% der Theorie,
C₂₃H₂₉N₅O₂S × HCl (439.59/476.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 440.

Beispiel 202 4-[(5-(1-Methyl-cyclohexan-1-yl)carbonyl-1-methyl-1H-benzimi dazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(1-Methyl-cyclohexan- 1-yl)carbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₄H₂₈N₄O × HCl (388.5/425.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 389.

Beispiel 203 4-[(5-(1-Isobutyl-tetrazol-5-yl)-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid a. 4-Chlor-3-nitro-benzoesäure-isobutylamid

Hergestellt analog Beispiel 24b aus 4-Chlor-3-nitro-benzoyl chlorid, Isobutylamin und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 88% der Theorie.

b. 4-(5-(1-Isobutyl-tetrazol-5-yl)-2-nitro-chlorbenzol

10.3 g (0.04 Mol) 4-Chlor-3-nitro-benzoesäure-isobutylamid wer den in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2.6 g (0.04 Mol) Natriumazid versetzt. Anschließend werden bei 0°C 6.7 ml (0.04 Mol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft. Danach wird die Reaktion 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 5%iger Natriumcarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + Etha nol (0-1%) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt.
Ausbeute: 3.6 g (32% der Theorie),
C₁₁H₁₂ClN₅O₂ (281.7)
Massenspektrum: M⁺ = 281.

c. 4-[(5-(1-Isobutyl-tetrazol-5-yl)-2-nitro-N-methyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 7b aus 4-[(5-(1-Isobutyl-tetrazol- 5-yl)-2-nitro-chlorbenzol und Methylaminlösung.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1).

d. 4-[-(5-(1-Isobutyl-tetrazol-5-yl)-2-amino-N-methyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 24e aus 4-[(5-(1-Isobutyl-tetra zol-5-yl)-2-nitro-N-methyl-anilin und Palladium auf Aktivkoh le/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

e. 4-[(5-(1-Isobutyl-tetrazol-5-yl1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4-[(5-(I-Isobutyl-tetrazol- 5-yl)-2-amino-N-methyl-anilin, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran, Eisessig.
Ausbeute: 86% der Theorie,
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

f. 4-[(5-(1-Isobutyl-tetrazol-5-yl1-methyl-1H-benzimidazol- 2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(1-Isobutyl-tetrazol- 5-yl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 44% der Theorie,
C₂₁H₂₄N₈ × HCl (388.5/425.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 389.

Beispiel 204 4-[(5-Phenyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin- hydrochlorid a. 2-nitro-4-phenyl-N-methyl-acetanilid

3.0 g (11.7 mMol) 2-nitro-4-phenylacetanilid werden in 70 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 576 mg (12 mMol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) versetzt. Nach 30 Minuten bei 65°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera tur abgekühlt, mit 3 ml Methyliodid versetzt und 30 Minuten gerührt. Der Ansatz wird in gesättigte Natriumchloridlösung eingerührt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten or ganischen Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und ein geengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + Ethanol (0-5%) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt.
Ausbeute: 3.2 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

b. 2-nitro-4-phenyl-N-methyl-anilin

3.2 g (11.7 mMol) 2-nitro-4-phenyl-N-methyl-acetanilid werden in 99 ml halbkonzentrierter Salzsäure 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit Methylenchlorid ex trahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Natriumhy drogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatogra phiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Frak tionen werden vereinigt und eingeengt.
Ausbeute: 2.0 g (75% der Theorie),
R_f-Wert: 0.8 (Kieselgel; Methylenchlorid).

c. 2-Amino-4-phenyl-N-methyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 2-Nitro-4-phenyl-N-methyl- anilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 91% der Theorie,
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

d. 4-[(5-Phenyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 2-Amino-4-phenyl-N-methyl- anilin, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran und Eisessig.
Ausbeute: 100% der Theorie.

e. 4-[(5-Phenyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzami din-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Phenyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C₂₂H₂₀N₄ × HCl (340.4/376.9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 341.

Beispiel 205 4-[(5-(1-Methyl-cyclohexan-1-yl)-(ethoxycarbonylmethyloxyimi no)-methylen-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzamidin hydrochlorid a. 4-[(5-(1-Methyl-cyclohexan-1-yl)-(ethoxycarbonylmethyloxy imino)-methylen-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril

750 mg (2 mMol) 4-[(5-(1-Methyl-cyclohexan-1-yl)-carbonyl- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril (hergestellt analog Beispiel 194) und 645 mg (3 mMol) Carboxymethoxylamin werden in 10 ml Methanol und 1 ml Wasser zwei Stunden zum Rück fluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + Etha nol (5-10%) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden ver einigt und eingeengt.
Ausbeute: 450 mg (54% der Theorie),
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1).

b. 4-[(5-(1-Methyl-cyclohexan-1-yl)-(ethoxycarbonylmethyloxy imino)-methylen-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benz amidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(1-Methyl-cyclohexan- 1-yl)-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)-methylen-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C₂₈H₃₅N₅O₃ × HCl (489.6/526.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 490.

Beispiel 206 4-[(5-Methansulfonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-cyc lopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzoni tril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 65% der Theorie,
C₂₂H₂₇N₅O₂S × HCl (425.56/462.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 426.

Beispiel 207 4-[(5-(2-Ethoxycarbonyl)ethyl-N-isobutylaminocarbonyl-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2-Ethoxycarbo nyl)-ethyl-N-isobutylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 54% der Theorie,
C₂₆H₃₃N₅O₃ × HCl (463.59/500.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 464.

Beispiel 208 4-[(5-(2-Carboxy) ethyl-N-isobutylaminocarbonyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 198 aus 4-[(5-(2-Ethoxycarbo nyl)-ethyl-N-isobutylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C₂₄H₂₉N₅O₃ (435.5)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 436.

Beispiel 209 4-[(5-tert.Butylcarbonyl-1-methl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-tert.Butylcarbonyl- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 50% der Theorie,
C₂₁H₂₄N₄O × HCl (348.5/384.9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 349.

Beispiel 210 4-[(5-(1-Methyl-cyclopentan-1-yl) carbonyl-1-methyl-1H-benzimi dazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(1-Methyl-cyclopentan- 1-yl) carbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 55% der Theorie,
C₂₃H₂₆N₄O × HCl (374.5/411.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 375.

Beispiel 211 4-[(5-(S-Cyclohexyl-sulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid a. 1-Chlor-4-cyclohexansulfanyl-2-nitrobenzol

16.4 g (0.095 Mol) 4-Chlor-3-nitroanilin werden in 150 ml Salz säure (12%) suspendiert und bei 2-5°C mit einer Lösung von 6.55 g (0.095 Mol) Natriumnitrit in 12 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zu einer Suspension von 11.6 ml (0.095 Mol) Cyclohexylmercaptan in 175 ml Natronlauge (15%) getropft, mit 10 g Kupferpulver versetzt und anschließend 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte werden mit Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester (9 : 1 und 4 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 15.7 g (61% der Theorie),
R_f-Wert: 0.3 (Aluminiumoxid, Petrolether).

b. 1-Chlor-4-cyclohexansulfinyl-2-nitrobenzol

11.6 g (0.043 Mol) 1-Chlor-4-cyclohexansulfanyl-2-nitrobenzol werden in 200 ml Acetanhydrid gelöst und bei 10°C mit 4.4 g (0.038 Mol) Perhydrol versetzt. Die Lösung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und Ammoniak versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester 7 : 3 und 1 : 2 eluiert.
Ausbeute: 6.7 g (54% der Theorie),
R_f-Wert: 0.9 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).

c. 1-Chlor-4-cyclohexylsulfimidoyl-2-nitrobenzol

8.4 g (0.029 Mol) 1-Chlor-4-cyclohexansulfinyl-2-nitrobenzol, 24.8 g (0.086 Mol) O-Mesitylen-Sulfonyl-acetohydroxamsäure ethylester und 28.6 g (0.15 Mol) p-Toluolsulfonsäure werden in 160 ml Dimethylformamid gelöst und 90 Stunden bei Raumtempera tur gerührt. Anschließend wird mit Eiswasser verdünnt und mit Natriumcarbonat versetzt. Nach Extraktion mit Essigester werden die vereinigten organischen Phasen mit Natriumchlorid ge waschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kie selgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (50 : 1 und 30 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 7.1 g (81% der Theorie),
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).

d. 1-Chlor-4-cyclohexyl-N-tert.butoxycarbonyl-sulfimi doyl-2-nitrobenzol

Zu einer Lösung von 3.1 g (0.01 Mol) 1-Chlor-4-cyclohexylsulf imidoyl-2-nitrobenzol in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 5°C eine Lösung von 1.4 g (0.012 Mol) Kalium-tert.butylat in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 20 Minuten wird eine Lösung von 4.4 g (0.02 Mol) Di-tert.butyldicarbonat in 30 ml Tetrahy drofuran zugegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Ammoniumchloridlösung verrührt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und Natriumchlorid lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Cyclohexan (9 : 1 und 4 : 1) eluiert.
Ausbeute: 2.7 g (65% der Theorie),
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1).

e. 1-Methylamino-4-cyclohexyl-N-tert.butoxycarbonyl-sulfimido yl-2-nitrobenzol

Hergestellt analog Beispiel 7b aus 1-Chlor-4-cyclohexyl-N- tert.butoxycarbonyl-sulfimidoyl-2-nitrobenzol und Methylamin lösung.
Ausbeute: 92% der Theorie,
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).

f. 1-Methylamino-2-amino-4-cyclohexyl-N-tert.butoxycarbonyl- sulfimidoyl-benzol

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Methylamino-4-cyclohexyl- N-tert.butoxycarbonyl-sulfimidoyl-2-nitrobenzol und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.

g. 4-[(5-(Cyclohexyl-n-tert.butoxycarbonyl-sulfimidoyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl)-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 1-Methylamino-2-amino- 4-cyclohexyl-n-tert.butoxycarbonyl-sulfimidoyl-benzol, 4-Cy anophenylessigsäure und N,N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydro furan/Eisessig.
Ausbeute: 40.6% der Theorie,
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester).

h. 4-[(5-(Cyclohexyl-sulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl)]-benzonitril

1.3 g (2.6 mMol) 4-[(5-(Cyclohexyl-N-tert.butoxycarbonyl-sul fimidoyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril werden in 15 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 10 ml 6N Salzsäure 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Eis verdünnt, mit Ammoniak versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Natrium chloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 1.0 g (98% der Theorie),
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1).

i. 4-[(5-(Cyclohexyl-Sulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Cyclohexyl-sulfimid oyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C₂₂H₂₇N₅OS × HCl (409.56/446.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 410.

Beispiel 212 4-[(5-(Cyclohexyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)sulfimidoyl-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl)-(ethoxycarbonylmethyl)methylen]-ben zamidin-hydrochlorid a. 4-[(5-(Cyclohexyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)sulfimidoyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-(ethoxycarbonylmethyl)methylen]-ben zonitril und 4-[(5-(Cyclohexyl-sulfimidoyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-(ethoxycarbonylmethyl)methylen]-benzonitril

0.7 g (1.78 mMol) 4-[(5-(Cyclohexyl-sulfimidoyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und 1 g (7.25 mmMol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 0.45 ml (4.0 mMol) Bromessigsäureethylester 95 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester/Ethanol (1 : 0 und 9 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 0.2 g (20% der Theorie) 4-[(5-(Cyclohexyl-n-(eth oxycarbonylmethyl)sulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-(eth oxycarbonylmethyl)methylen]-benzonitril,
C₃₀H₃₆N₄O₅S (564),
Massenspektrum: M⁺ = 564
und 0.2 g (20% der Theorie), 4-[(5-(Cyclohexyl)sulfimidoyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-(ethoxycarbonylmethyl)methylen]-ben zonitril,
C₂₆H₃₀N₅O₃S (478.6)
Massenspektrum: M⁺ = 478.

b. 4-[(5-(Cyclohexyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)sulfimidoyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-(ethoxycarbonylmethyl)methylen]-ben zamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Cyclohexyl-n-(eth oxycarbonylmethyl) sulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)- (ethoxycarbonylmethyl)methylen]-benzonitril und Salzsäure/Am moniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 31% der Theorie,
C₃₀H₃₉N₅O₅S × HCl (581.75/618.21)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 582.

Beispiel 213 4-[(5-(Cyclohexyl-sulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-(eth oxycarbonylmethyl)methylen]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Cyclohexyl-sulfimid oyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-(ethoxycarbonylmethyl)me thylen]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 70% der Theorie,
C₂₆H₃₃N₅O₃S × HCl (495.66/532.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 496.

Beispiel 214 4-[(5-(3-Methoxycarbonyl)propionyl-N-cyclopentylamino-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(3-Methoxycarbonyl)-pro pionyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 81% der Theorie,
C₂₆H₃₁N₅O₃ × HCl (461.57/498.04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 462
(M+2H)⁺⁺ = 231.7
(M+H+Na)⁺⁺ - 242.8.

Beispiel 215 4-[(5-(Cyclohexyl-N-acetylsulfimidoyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

150 mg (0.29 mMol) 4-[(5-(Cyclohexyl-sulfimidoyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid werden in 5 ml Eisessig suspendiert und nach Zugabe von 3 ml Acetanhydrid 75 Minuten bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 70°C eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 150 mg (100% der Theorie),
C₂₄H₂₉N₅O₂S × HCl (451.6/488.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 452.

Beispiel 216 4-[(5-(Cyclohexyl-N-(3-carboxy)propionylsulfimidoyl-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

210 mg (0.4 mMol) 4-[(5-(Cyclohexyl-sulfimidoyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid werden in 5 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 61 mg (0.6 mMol) Bern steinsäureanhydrid 1 Stunde bei 70°C gerührt. Der Eisessig wird abdestilliert, der Rückstand mit Ether und Aceton verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 200 mg (86% der Theorie),
C₂₆H₃₁N₅O₄S × HCl (509.64/546.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 510.

Beispiel 217

4-[(5-Phenylsulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zamidin-hydrochlorid

a. 4-Benzolsulfonyl-phenylamin

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-nitrodiphenylsulfon und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methylenchlorid/Me thanol.
Ausbeute: 99% der Theorie,
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

b. N-(4-Benzolsulfonyl-phenyl)-methansulfonamid

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Benzolsulfonyl-phenylamin und Methansulfonsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 81% der Theorie,
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

c. N-(4-Benzolsulfonyl-2-nitro-phenyl)-methansulfonamid

Hergestellt analog Beispiel 189b aus N-(4-Benzolsulfonyl phenyl)-methansulfonamid und rauchender Salpetersäure.
Ausbeute: 90% der Theorie,
R_f-Wer 77485 00070 552 001000280000000200012000285917737400040 0002019804085 00004 77366t: 0.62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

d. N-(4-Benzolsulfonyl-2-nitro-phenyl)-N-methyl-methansulfon amid

Hergestellt analog Beispiel 204a aus N-(4-Benzolsulfonyl-2-ni tro-phenyl)-methansulfonamid, Methyliodid und Natriumhydrid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 50% der Theorie,
R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel; Essigester).

e. (4-Benzolsulfonyl-2-nitro-phenyl)-N-methylamin

7,2 g (19.4 mMol) N-(4-Benzolsulfonyl-2-nitro-phenyl)-N-methyl methansulfonamid werden in 70 ml konz. Schwefelsäure 15 Minuten auf 130°C erhitzt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 5.5 g (97% der Theorie),
R_f-Wert: 0.73 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 1).

f. (4-Benzolsulfonyl-2-amino-phenyl)-N-methylamin

Hergestellt analog Beispiel 1c aus (4-Benzolsulfonyl-2-nitro phenyl)-methyl-amin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Methanol.
Ausbeute: 100% der Theorie.

g. 4-(5-Benzolsulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)- benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 24f aus (4-Benzolsulfonyl-2-amino phenyl)-methyl-amin, 4-Cyanophenylessigsäure und N,N'-Carbon yldiimidazol in Tetrahydrofuran/Eisessig.
Ausbeute: 80% der Theorie,
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

h. 4-(5-Benzolsulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-ben zamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-(5-Benzolsulfonyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-benzonitril und Salzsäure/Am moniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 57% der Theorie,
C₂₂H₂₀N₄O₂S × HCl (404.5/441.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 405.

Beispiel 218 4-[(5-(2-Ethoxycarbonyl)ethylsulfonyl-n-cyclopentylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid a. Cyclopentyl-(4-fluor-3-nitro-phenyl)-amin

6.7 g (0.08 Mol) Cyclopentanon, 12.5 g (0.08 Mol) 4-Fluor-3-ni tro-anilin und 30 ml Titan-IV-isopropylat (0.1 Mol) werden 30 Minuten bei 40°C und eine Stunde bei Raumtemperatur ge rührt. Nach Zugabe von 150 ml Ethanol wird das Reaktionsge misch 30 Minuten gerührt und anschließend portionsweise mit 2.4 g (0.066 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Es sigester versetzt. Nach Filtration wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (9 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 8.8 g (49% der Theorie),
R_f-Wert: 0.68 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1).

b. N-Cyclopentyl-(4-N-methylamino-2-nitro-phenyl)-amin

Hergestellt analog Beispiel 168a aus Cyclopentyl-(4-fluor-3-ni tro-phenyl)-amin und Methylaminlösung.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid).

c. 3-[Cyclopentyl-(4-methylamino-3-nitro-phenyl)-sulfamoyl]-pro pionsäure-methylester

Hergestellt analog Beispiel 1d aus Cyclopentyl-(4-N-methyl- 2-nitro-phenyl)-amin und Chlorsulfonyl-propionsäure-methyl ester in Pyridin.
Ausbeute: 36% der Theorie,
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 50 : 1).

d. 3-[Cyclopentyl-(3-amino-4-methylamino-phenyl)-sulfamoyl]-pro pionsäure-methylester

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 3-[Cyclopentyl-(4-methyl amino-3-nitro-phenyl)-sulfamoyl]-propionsäure-methylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Me thanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 50 : 1).

e. 4-[(5-(2-Ethoxycarbonyl)ethylsulfonyl-N-cyclopentylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 3-[(3-Amino-4-methylamino phenyl)-cyclopentyl-sulfamoyl]-propionsäure-methylester, 4-Cy anophenylessigsäure und N,N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydro furan/Eisessig.
Ausbeute: 72% der Theorie,
R_f-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1).

f. 4-[(5-(2-Ethoxycarbonyl)ethylsulfonyl-n-cyclopentylamino- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2-Ethoxycarbonyl)-ethyl sulfonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 76% der Theorie,
C₂₆H₃₃N₅O₄S × HCl ( 511.66/548.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 512.

Beispiel 219 4-[(5-(1-Methoxycarbonylmethyl-4-isobutyl)imidazol-5-yl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid a. 1-(4-Chloro-phenyl)-4-methyl-pentan-1-on

Zu einer Suspension von 66.7 g (0.5 Mol) Aluminiumchlorid in 300 ml Chlorbenzol wird eine Lösung von 56 g (0.42 Mol) Isoca pronsäurechlorid in 20 ml Chlorbenzol zugetropft. Die Lösung wird 3 Stunden bei 50°C gerührt und anschließend eingedampft.

Der Rückstand wird vorsichtig auf Eiswasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die or ganische Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, ein gedampft und der erhaltene Rückstand an Kieselgel mit Petrol ether/Methylenchlorid (2 : 8) chromatographiert.
Ausbeute: 72.5 g (83% der Theorie),
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid).

b. 2-Brom-l-(4-chlor-phenyl)-4-methyl-pentan-1-on

Zu einer Lösung von 72.5 g (0.344 Mol) 1-(4-Chlor-phenyl)-4-me thyl-pentan-1-on in 300 ml Dioxan und 300 ml Methylenchlorid werden 55 g (0.344 Mol) Brom so zugetropft, daß gerade Entfärbung eintritt. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wird das Solvens abgedampft.
Ausbeute: 99 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.76 (Kieselgel; Methylenchlorid).

c. 5-(4-Chloro-phenyl)-4-isobutyl-1H-imidazol

38 g (0.43 Mol) 2-Brom-1-(4-chlor-phenyl)-4-methyl-pentan-1-on werden in 400 ml Formamid 10 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Ammoniak versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfil triert, mit Wasser und Ether nachgewaschen.
Ausbeute: 19 g (66% der Theorie),
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

d. [5-(4-Chlor-phenyl)-4-isobutyl-imidazol-1-yl]-essigsäure ethyl-ester

19 g (0.085 Mol) 5-(4-Chlor-phenyl)-4-isobutyl-1H-imid-zol werden in 500 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 41.5 g (0.3 Mol) Kaliumcarbonat und 16.7 g (0.13 Mol) Bromessigsäure ethylester 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird vom Unlöslichen abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol (80 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und eingedampft.
Ausbeute: 5.4 g (20% der Theorie),
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

e. [5-(4-Chlor-phenyl)-4-isobutyl-imidazol-1-yl]-essigsäure

4.8 g (0.015 Mol) [5-(4-Chlor-Phenyl)-4-isobutyl-imida zol-1-yl]-essigsäure-ethylester werden in 15 ml Ethanol und 40 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 2.0 g (0.05 Mol) Natriumhy droxid 2-Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Salz säure auf PH 5 gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3.9 g (89% der Theorie),
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1).

f. [5-(4-Chlor-3-nitro-Phenyl)-4-isobutyl-imidazol-1-yl]-es sigsäure

Hergestellt analog Beispiel 189b aus [5-(4-Chlor-phenyl)-4- isobutyl-imidazol-1-yl]-essigsäure und rauchender Salpeter säure.
Ausbeute: 75% der Theorie,
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1).

g. [4-Isobutyl-5-(4-methylamino-3-nitro-phenyl)-imida zol-1-yl-essigsäure

Hergestellt analog Beispiel 7b aus [5-(4-Chlor-3-nitro-phe nyl)-4-isobutyl-imidazol-1-yl]-essigsäure und Methylaminlösung (40%).
Ausbeute: 99% der Theorie,
R_f-Wert: 0.42 (Reversed Phase, RP 18, Methanol/5% Natriumchlo ridlösung = 6 : 4).

h. [4-Isobutyl-5-(4-methylamino-3-nitro-phenyl)-imidazol-1-yl]-es sigsäureethylester

100 ml absolutes Ethanol wird mit Salzsäure-Gas gesättigt und nach Zugabe von 3.6 g (0.011 Mol) [4-Isobutyl-5-(4-methylami no-3-nitro-phenyl)-imidazol-1-yl]-essigsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Ammoniak basisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Ex trakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 2.9 g (73% der Theorie),
R_f-Wert: 0.64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

i. 4-[(5-(1-Methoxycarbonylmethyl-4-isobutyl)imidazol-5-yl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 24f aus [4-Isobutyl-5-(4-methyl ainino-3-nitro-phenyl)-imidazol-1-yl]-essigsäure, N,N'-Carbon yldiimidazol und 4-Cyanophenylessigsäure in Tetrahydrofuran/Eis essig.
Ausbeute: 37% der Theorie,
R_f-Wert: Ö.67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

k. 4-[(5-(1-Methoxycarbonylmethyl-4-isobutyl)imidazol-5-yl- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(1-Methoxycarbonyl methyl-4-isobutyl)imidazol-5-yl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Me thanol.
Ausbeute: 29% der Theorie,
C₂₆H₃₀N₆O₂ × HCl (458.57/495.038)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 459
(M+2H)⁺⁺ = 230.

Beispiel 220 4-[(5-(Tetrazol-5-yl)methylcarbonyl-N-cyclopentylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(S-(Tetrazol-5-yl)me thylcarbonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₄H₂₇N₉O × HCl (457.55/494.01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 458.

Beispiel 221 4-[(5-Methansulfonyl-N-cyclohexylamino-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl)-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Methansulfonyl-N-cyc lohexylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzoni tril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 89% der Theorie,
C₂₃H₂₉N₅O₂S × HCl (439.59/476.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 440.

Beispiel 2-22 4-[(5-(3-Carboxy)propionyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(3-Ethoxycarbonyl)- propionyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 52% der Theorie,
C₂₅H₂₉N₅O × HCl (447.55/484.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448
(M+Na)⁺ = 470
(M+H+Na)⁺⁺ = 235.6.

Beispiel 223 4-[(5-N-Phenyl-N-methylaminocarbonyl-1.7-dimethyl-1H-benzimi dazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-N-Phenyl-N-methyl aminocarbonyl-1.7-dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 56% der Theorie,
C₂₅H₂₅N₅O × HCl (411.5/448.0)
Massenspektrum: M⁺ = 411.

Beispiel 224 4-[(5-Ethoxycarbonylmethyloxyacetyl-N-cyclopentylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Ethoxycarbonylmethyl oxyacetyl-N-cycloPentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₂₇H₃₃N₅O₄ × HCl (491.60/528.07)
Massenspektrum: M⁺ = 492
(M+2H)⁺⁺ = 246.6
(M+H+Na)⁺⁺ = 235.6.

Beispiel 225 4-[(5-Carboxymethyloxyacetyl-N-cyclopentylamino-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-Ethoxycarbonylmethyl oxyacetyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol.
Ausbeute: 98% der Theorie,
C₂₅H₂₉N₅O₄ × HCl (463.55/500.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 464
(M+2H)⁺⁺ = 232.7
(M+H+Na)⁺⁺ = 243.7.

Beispiel 226 4-[(5-(2.3-Dihydroindol-1-yl)sulfonyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl)-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2.3-Dihydroindol-1-yl)sul fonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 32% der Theorie,
C₂₄H₂₃N₅O₂S × HCl (445.545/ 482.00)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 446.

Beispiel 227 4-[(5-(1.3-Dihydro-isoindol-2-yl)sulfonyl-1-methyl-1H-benzimi dazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(1.3-Dihydro-isoin dol-2-yl)sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 32% der Theorie,
C₂₄H₂₃N₅O₂S × HCl (445.545/482.00)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 446.

Beispiel 228 4-[(5-(1-(Ethoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyl-cyclopro pyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydro chlorid a. 2-Acetylamino-2-(4-cyano-benzyl)-malonsäure-diethylester

3 g Natrium werden in 100 ml Ethanol gelöst und anschließend mit einer Lösung von 27.7 g (0.127 Mol) Acetamidomalonsäuredi ethylester und 6.4 g (0.04 Mol) Kaliumiodid in 200 ml Dioxan versetzt. Danach wird eine Lösung von 25 g (0.127 Mol) 4-Cy anobenzylbromid in 200 ml Dioxan zugetropft und die Reaktion 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach 12 Stunden bei Raumtempera tur wird filtriert, das Filtrat wird eingedampft, der Rück stand mit Petrolether kristallisiert und abgesaugt.
Ausbeute: 41.1 g (97% der Theorie),
R_f-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1 : 1)
Schmelzpunkt: 177-178°C.

b. 2-Amino-3-(4-cyano-phenyl)-propionsäure

40 g (0.12 Mol) 2-Acetylamino-2-(4-cyano-benzyl)-malonsäure diethylester werden in 110 ml Eisessig, 50 ml konzentriert er Salzsäure und 135 ml Wasser gelöst und 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol/Ether kristallisiert, abgesaugt und getrock net.
Ausbeute: 18.6 g (68% der Theorie),
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1 : 1).

c. 4-(5-Oxo-2-trifluormethyl-4.5-dihydro-oxazol-4-yl)methyl-ben zonitril

5.7 g (2.5 mMol) 2-Amino-3-(4-cyano-phenyl)-propionsäure wer den in 26.3 g (12.5 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid gelöst und 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lö sung im Vakuum eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chroma tographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 3.6 g (53% der Theorie),
R_f-Wert: 0.71 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1 : 1).

d. 4-(2-Oxo-propionsäure)-benzonitril

3.5 g (0.013 Mol) 4-(5-Oxo-2-trifluoromethyl-4.5-dihydro oxazol-4-ylmethyl)-benzonitril werden in 20 ml Trifluoressig säure 70% gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.8 g (75% der Theorie),
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1).

e. 1-(4-Chloro-3-nitro-phenyl)-cyclopropancarbonsäure

350 ml rauchende Salpetersäure werden bei -25 bis -30°C por tionsweise mit 50.0 g (0.21 Mol) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclo propancarbonsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 15 Minuten bei -25°C gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 58.5 g (95% der Theorie),
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5).

f. 1-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-cyclopropancarbonsäure

20.0 g (0.083 Mol) 1-(4-Chloro-3-nitro-phenyl)-cyclopropancar bonsäure werden mit 100 ml Methylaminlösung (40%) in einer Glasbombe 5 Stunden auf 180°C erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Eisessig angesäuert. Die ausgefallene Substanz wird abge saugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 16.9 g (93% der Theorie),
R_f-Wert: 0.59 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

g. 1-(3-Amino-4-methylamino-phenyl)-cyclopropancarbonsäure

3.2 g (13.5 mMol) 1-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-cyclopro pancarbonsäure werden in 120 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0.5 g Palladium auf Aktivkohle 90 Minuten mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung einge engt.
Ausbeute: 2.8 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

h. 4-[(5-(1-Carboxy-cyclopropyl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und 4-[(6-(1-Carboxy-cyclopropyl)-1- methyl-2-oxo-1.2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-benzonitril

2.6 g (13.5 mMol) 4-(2-Oxo-propionsäure)-benzonitril und 2.8 g (13.5 mMol) 1-(3-Amino-4-methylamino-phenyl)-cyclopropancar bonsäure werden in 100 ml Ethanol vorgelegt und unter Stick stoffstrom 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend die Hälfte des Lösemittels abdestilliert. Die ausgefallene Sub stanz wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1.3 g (28% der Theorie) 4-[(5-(1-Carboxy-cyclo propyl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril,
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₂₀H₁₇N₃O₂ (331.38)
Massenspektrum M⁺ = 331.

Das Filtrat wird eingeengt und mit Ether versetzt. Der gebil dete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1.0 g (21% der Theorie), 4-[(6-(1-Carboxy-cyclo propyl)-1-methyl-2-oxo-1.2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-ben zonitril.
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₂₁H₁₇N₃O₃ (359.38)
Massenspektrum M⁺ = 359.

i. 4-[(5-(1-(Ethoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyl)cyclo propyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril

0.5 g (1.5 mMol) 4-[(5-(1-Carboxy-cyclopropyl)-1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril werden in 5 ml Dime thylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.48 g (1.5 mMol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluroniumtetrafluoro borat, 0.46 ml N-Methylmorpholin und 0.3 g Sarcosinethylester hydrochlorid 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Sus pension wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extra hiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natri umhydrogencarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/1% Ammoniak eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 370 mg (58% der Theorie),
R_f-Wert: 0.61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1).

k. 4-[(5-(1-(Ethoxycarbonylmethyl-N-methylaminocarbonyl)cyclo propyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hy drochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(1-(Ethoxycarbonylme thyl-N-methylaminocarbonyl)cyclopropyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 93% der Theorie,
C₂₅H₂₉N₅O₃ × HCl (447.55/484.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448.

Beispiel 229 4-[(5-(1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(1-(Pyrrolidin-1-yl-car bonyl)Cyclopropyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]- benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 96% der Theorie,
C₂₄H₂₇N₅O × HCl (401.52/437.99)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 402.

Beispiel 230 4-[(5-(1-(Carboxymethyl-n-methylaminocarbonyl)cyclopropyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(1-(Ethoxycarbonylme thyl-N-methylaminocarbonyl)cyclopropyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C₂₃H₂₅N₅O₃ × HCl (419.49/455.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 420
(M+Na)⁺ = 442.

Beispiel 231 4-[(5-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-(ethoxycarbonylmethyl)methy len-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydro chlorid a. 2-(4-Chlor-phenyl)-1-pyrrolidin-1-yl-ethanone

Hergestellt analog Beispiel 230i aus p-Chlorphenylessigsäure, Pyrrolidin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium tetrafluoroborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 75% der Theorie,
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 19 : 1).

b. 3-(4-Chlor-phenyl)-4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-buttersäure ethylester

16.8 g (0.075 Mol) 2-(4-Chloro-phenyl)-1-pyrrolidin-1-yl-etha non werden in 175 ml Dimethylsulfoxid gelöst und nach Zugabe von 8.9 g (0.08 Mol) Kalium-tert.butylat 15 Minuten bei Raum temperatur gerührt. Nach Zugabe von 18.1 ml (0.085 Mol) Iod essigsäureethylester wird das Reaktionsgemisch 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Ex trakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatogra phiert, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrol ether/Essigester (8 : 2 und 1 : 1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 11.0 g (48% der Theorie),
R_f-Wert: 0.73 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 7 : 3).

c. 3-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butter säureethylester und 3-(4-Chlor-2-nitro-phenyl)-4-oxo-4-pyrro lidin-1-yl-buttersäureethylester

Zu 40 ml rauchender Salpetersäure werden bei -30°C portions weise 7.8 g (0.025 Mol) 3-(4-Chlor-phenyl)-4-oxo-4-pyrrolidin- 1-yl-buttersäureethylester gegeben. Die Lösung wird 15 Minuten bei -30°C gerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Das überstehende Wasser wird abdekantiert, der Rückstand in Essig ester und Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und extra hiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 7.9 g (89% der Theorie),
3-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butter säureethylester und 3-(4-Chlor-2-nitro-phenyl)-4-oxo-4-pyrro lidin-1-yl-buttersäureethylester als Isomerengemisch im Ver hältnis 1 : 9.
R_f-Wert: 0.68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

d. 3-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl- buttersäureethylester

7.9 g (23 mMol) 3-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-4-oxo-4-pyrrolidin- 1-yl-buttersäureethylester und 3-(4-Chlor-2-nitro-phenyl)-4- oxo-4-pyrrolidin-1-yl-buttersäureethylester (Isomerengemisch) werden in 65 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 5 ml Me thylamin in einem Druckgefäß 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Zugabe von 5 g Kieselgel wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrolether/Essigester (9 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 330 mg (3.6% der Theorie),
R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)
C₁₇H₂₃N₃O₅ (349.4)
Massenspektrum: M⁺ = 349.

e. 3-(4-Methylamino-3-amino-phenyl)-4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl- buttersäureethylester

300 mg (8.6 mMol) 3-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-4-oxo-4-pyr rolidin-1-yl-buttersäureethylester werden in 60 ml Essigester und 10 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 600 mg Raney-Nic kel 2.5 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 260 mg (94% der Theorie),
R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

f. 4-[(5-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-(ethoxycarbonylmethyl)me thylen-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und 4-[(5-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-(ethoxycarbonylmethyl)methy len-1-methyl-2-oxo-1.2-dihydrochinoxalin-3-yl)-methyl]-ben zonitril

260 mg (0.81 mMol) 3-(3-Amino-4-methylamino-phenyl)-4-cyclo pentyl-4-oxo-butyric acid ethyl ester und 189 mg (1.0 mMol) 3-(4-Cyano-phenyl)-2-oxo-propionsäure werden in 10 ml Ethanol 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit 5 g Kieselgel versetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rück stand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrolether/Essigester 9 : 1 und 8 : 2 eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 100 mg (28% der Theorie), 4-[(5-(Pyrrolidin-1-yl- carbonyl-(ethoxycarbonylmethyl)methylen-1-methyl-1H-benzimid azol-2-yl)-methyl]-benzonitril:
R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)
C₂₆H₂₈N₄O₃ (444.5)
Massenspektrum: M⁺ = 444
und 200 mg (52% der Theorie) 4-[(5-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl)methylen-1-methyl-2-oxo-1.2-dihydrochin oxalin-3-yl)-methyl]-benzonitril,
C₂₇H₂₈N₄O₄ (472.5)
Massenspektrum: M⁺ = 472.

g. 4-[(5-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-(ethoxycarbonylmethyl)me thylen-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hy drochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-[3-(4-Cyano-benzyl)-1-me thyl-2-oxo-1.2-dihydro-chinoxalin-6-yl]-4-cyclopentyl-4-oxo buttersäuere-ethylester und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 21% der Theorie,
C₂₆H₃₁N₅O₃ × HCl (461.6/498.05)
Massenspektrum (M+H)⁺ = 462.

Beispiel 232 4-[(5-(1-(Pyridin-2-yl-carbonyl)cyclopropan-1-yl-1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid a. [1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopropyl]-pyridin-2-yl-methanon

Zu einer Lösung von 19.6 g (0.124 Mol) 2-Brompyridin in 200 ml Tetrahydrofuran wird bei -45°C eine Lösung von 85 ml (0.141 Mol) n-Butyllithium (15%ig in Hexan) zugetropft. Nach 1 Stunde bei -45°C wird eine Lösung von 21.2 g (0.119 Mol) 1-(4-Chlorphenyl)-1-cyclopropancarbonitril in 50 ml Tetra hydrofuran zugetropft. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird auf Eiswasser gegossen, mit Ameisensäure auf PH 5 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Pe trolether/Essigester (19 : 1) eluiert. Die gewünschten Frak tionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 7.2 g (23% der Theorie),
R_f-Wert: 0.71 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

b. [1-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-cyclopropyl]-pyridin-2-yl- methan

Hergestellt analog Beispiel 231c aus [1-(4-Chloro-phenyl)-cy clopropyl]-pyridin-2-yl-methanon und rauchender Salpeter säure.
Ausbeute: 28% der Theorie),
R_f-Wert: 0.73 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1).

c. [1-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-cyclopropyl]-pyridin-2- yl-methanon

Hergestellt analog Beispiel 231d aus [1-(4-Chlor-3-nitro-phe nyl)-cyclopropyl]-pyridin-2-yl-methanon und Methylamin in Iso propanol.
Ausbeute: 60% der Theorie.

d. 4-[5-(1-(Hydroxy-pyridin-2-yl-methyl)-cyclopropyl)-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 231f und Beispiel 1c aus [1-(4-Me thylamino-3-nitro-phenyl)-cyclopropyl]-pyridin-2-yl-methanon, Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle und 3-(4-Cyano-phe nyl)-2-oxo-propionsäure in Ethanol.
Ausbeute: 10% der Theorie,
C₂₅H₂₂N₄O (394.5)
Massenspektrum: M⁺ = 394.

e. 4-[5-(1-(Pyridin-2-yl-carbonyl)-cyclopropyl)-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)methyl]-benzonitril

415 mg (1.9 mMol) 4- [5-(1-(Hydroxy-pyridin-2-yl-methyl)-cyclo propyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-benzonitril wer den in 50 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 2.5 g Mangandioxid 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Nie derschlag wird abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei an fangs mit Methylenchlorid und später mit Methylenchlo rid/Ethanol (50 : 1 und 25 : 1) eluiert wird. Die gewünschten Frak tionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 285 mg (69% der Theorie),
R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

f. 4-[(5-(1-(Pyridin-2-yl-carbonyl)cyclopropan-1-yl-1-methyl- 1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[5-(1-(Pyridin-2-yl-car bonyl)-cyclopropyl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C₂₅H₂₃N₅O (409.5/445.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 410.

Beispiel 233 4-[(5-Benzolsulfonylamino-benzoxazol-2-yl)-methyl]-benzamidin- hydrochlorid a. 4-Benzolsulfonylamino-2-nitro-phenol

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Hydroxy-3-nitro-anilin und Benzolsulfonsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 45% der Theorie,
R_f-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

b. 4-Benzolsulfonylamino-2-amino-phenol

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-Benzolsulfonylamino-2-ni tro-phenol; Palladium auf Aktivkohle in Methanol und Wasser stoff.
Ausbeute: 80% der Theorie,
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

c. 4-[(5-Benzolsulfonylamino-benzoxazol-2-yl)-methyl]-benzo nitril

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4-Benzolsulfonylamino-2-ami no-phenol, N,N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran und Sulfolan.
Ausbeute: 9.8% der Theorie,
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

d. 4-[(5-Benzolsulfonylamino-benzoxazol-2-yl)-methyl]-benzami din-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylamino benzoxazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 56% der Theorie,
C₂₁H₁₈N₄O₃S × HCl (406.5/442.9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 407
(M+Na)⁺ = 439
(2 M+H)⁺ = 813.

Beispiel 234 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino benzthiazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid a. 4-nitro-2-(4-cyanophenylmethylcarbonylamino)-fluorbenzol

7.0 g (44.8 mMol) 4-Cyanophenylessigsäure werden in 200 ml Me thylenchlorid und 4 Tropfen Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 14 ml Thionylchlorid 30 Minuten zum Rückfluß er hitzt. Das Lösemittel wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 20 ml Chlorbenzol gelöst und mit 7.0 g (44.8 mMol) 2-Fluor-5-nitro-anilin 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, die ausgefallene Substanz abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 10.9 g (81.5% der Theorie),
R_f-Wert: 0.18 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7).

b. 4-(5-Nitro-benzthiazol-2-yl)-methyl-benzonitril

10.9 g (36.5 mMol) 4-Nitro-2-(4-cyanophenylmethylcarbonyl amino)-fluorbenzol, 7.6 g 2.4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1.3-di thio-2.4-diphosphetan-2.4-disulfid und 300 ml Toluol werden 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestil liert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 8.2 g (76% der Theorie),
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7).

c. 4-(5-Amino-benzothiazol-2-yl)-methyl-benzonitril

8.8 g (29.8 mMol) 4-(5-nitro-benzothiazol-2-ylmethyl)-benzoni tril werden in 300 ml Pyridin gelöst, bei 50°C mit 15.4 g Na triumdithionit und 60 ml Wasser versetzt und 1 Stunde auf 95°C erhitzt. Das Pyridin wird abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 6.9 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: 178-180°C
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 1).

d. 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonylamino-benzthiazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(5-Amino-benzothiazol-2- yl)-methyl-benzonitril und Chinolin-8-sulfonylchlorid in Pyri din.
Ausbeute: 77% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Essigester/Petrolether/Ammoniak = 1 : 1 : 0.01).

e. 4- [(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino- benzthiazol-2-yl)-methyl]-benzonitril-hydrochlorid

3.8 g (8.3 mMol) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonylamino-benzthia zol-2-yl)-methyl]-benzonitril, 5.7 g (41.6 mMol) Kaliumcarbo nat, 2.3 ml (20.8 mMol) Bromessigsäureethylester und 1.4 ml (9.2 mMol) 1.8-Diazabicyclo[5.4.0)undec-7-en werden in 200 ml Aceton gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das unlös liche Material wird abfiltriert und die Mutterlauge einge dampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Petrolether (1 : 9, 2 : 8 und 3 : 7) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 1.3 g (29% der Theorie),
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Essigester/Petrolether/Ammoniak = 1 : 1 : 0.01).

f. 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino- benzthiazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-benzthiazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 59% der Theorie,
C₂₈H₂₅N₅O₄S₂ × HCl (559.67/596.13)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 560.

Beispiel 235 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-carboxymethylamino-benzthia zol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-benzthiazol-2-yl)-methyl]-ben zamidin-hydrochlorid und Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 88% der Thoerie.
C₂₆H₂₁N₅O₄S × HCl (531.62/568.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 532
(M+Na)⁺ = 554.

Beispiel 236 4-[(5-(2-Methyl)phenyl-benzthiazol-2-yl)-methyl]-benzamidin- hydrochlorid a. 4-[(5-(2-Methyl)phenyl-benzthiazol-2-yl)-methyl]-benzoni tril

Unter Stickstoffatmosphäre werden 1.3 g (3.95 mMol) 4-[(5-Brom-benz thiazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und 1.3 g (1.1 mMol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid in 40 ml Toluol 15 Minuten bei 40°C gerührt. Anschließend werden 1.3 g (12.3 mMol) Natriumcarbonat in 5.6 ml Wasser und 0.84 g (6.1 mMol) o-Tolylboronsäure in 5 ml Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird die Reaktionslösung mit Essigester verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essig ester/Petrolether 5 : 95, 10 : 95 und 15 : 85 eluiert. Die gewünsch ten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 0.55 g (41% der Theorie),
R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7).

b. 4-[(5-(2-Methyl)phenyl-benzthiazol-2-yl)-methyl]-benzami din-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2-Methyl)phenyl benzthiazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C₂₂H₁₉N₃S × HCl 357.48/393.94)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 358.

Beispiel 237 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonylamino-indol-2-yl)-methyl]-benz amidin-hydrochlorid a. 1-Methyl-2-tributylzinn-1H-indol

Zu einer Lösung von 10.0 g (76.2 mMol) N-Methylindol in 100 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoffatmosphäre 30.5 ml (75 mMol) n-Butyllithium (2.5 molar in Hexan) bei 0 bis 5°C zugetropft. Nach zwei Stunden bei 0°C wird das Reaktionsge misch auf -60°C abgekühlt, und 24.4 g (75 mMol) Tributylzinn chlorid werden zugetropft. Die Reaktion über Nacht auf Raum temperatur erwärmt und mit Essigester/Natriumchloridlösung extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden ge trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum bei 9 mbar und 196 bis 200°C destilliert.
Ausbeute: 20.9 g (65.3% der Theorie),
R_f-Wert: 0.48 (Aluminiumoxid, Petrolether)
C₂₁H₃₅NSn (420.219)
Massenspektrum: M⁺ = 417/19/21 (Sn).

b. 4-(1-Methyl-1H-indol-2-yl)-methyl-benzonitril

12.9 g (30.7 mMol) 1-Methyl-2-tributylzinn-1H-indol, 5.7 g (29.2 mMol) 4-(Brommethyl)-benzonitril und 0.34 g Bis-(tri phenylphosphin)-palladium-dichlorid werden unter Stickstoff atmosphäre in 90 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird mit Essigester und 15%iger Kali umfluoridlösung verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur ge rührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Die organische Phase mit Natriumchlorid lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Petrol ether (5 : 95) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden ver einigt und eingedampft.
Ausbeute: 5.9 g (81.4% der Theorie),
R_f-Wert: 0.41 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7).

c. 4-(1-Methyl-5-nitro-1H-indol-2-yl)-methyl-benzonitril

6.9 g (28 mMol) 4-(1-Methyl-1H-indol-2-yl)-methyl-benzonitril werden in 50 ml konz. Schwefelsäure vorgelegt. Bei 2°C werden portionsweise 2.9 g (28 mMol) Kaliumnitrat zugegeben, wobei die Temperatur bis auf 10°C ansteigt. Nach 30 Minuten bei 2°C wird auf Eis gegossen und das ausgefallene Produkt wird abge saugt, mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton um kristallisiert.
Ausbeute: 5.2 g (63.7% der Theorie),
R_f-Wert: 0.17 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7).

d. 4-(1-Methyl-5-amino-1H-indol-2-yl)-methyl-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-(1-Methyl-5-nitro-1H-in dol-2-yl)-methyl-benzonitril, Palladium auf Aktivkohle in Methylenchlorid/Methanol und Wasserstoff.
Ausbeute: 90% der Theorie,
R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 5 : 5).

e. 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonylamino-1-methyl-indol-2-yl)-me thyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(1-Methyl-5-amino-1H-in dol-2-yl)-methyl-benzonitril und Chinolin-8-sulfonsäurechlo rid.
Ausbeute: 51% der Theorie
R_f-Wert: 0.49 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

f. 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonylamino-1-methyl-indol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 30% der Theorie,
R_f-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 4 : 1 : 0.01)
C₂₆H₂₃N₄O₂S × HCl (469.57/506.03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.

Beispiel 238 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-me thyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-n-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 71% der Theorie,
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 4 : 1 : 0.01)
C₃₀H₂₉N₅O₄S × HCl (555.66/592.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 556
(M+2H)⁺⁺ = 278.8
(M+Na+H)⁺⁺ = 289.8.

Beispiel 239 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-methyl indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 23% der Theorie,
R_f-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 4 : 1 : 0.01)
C₂₈H₂₅N₅O₄S × HCl (527.61/564.07)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 528
(M+Na)⁺ = 550.

Beispiel 240 4-[(5-Benzolsulfonylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benz amidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-Benzolsulfonylamino- 1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoni umcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 20% der Theorie,
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 4 : 1 : 0.01)
C₂₃H₂₂N₄O₂S × HCl (418.52/454.98)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 419.

Beispiel 241

4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(ethoxycarbonylmethylamino carbonylmethyl)amino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl)amino-1-me thyl-indol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 52% der Theorie,
R_f-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₃₂H₃₂N₆O₅S × HCl (612.71/649.17)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 613.

Beispiel 242 4-[(5-n-Propansulfonylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benz amidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-n-Propansulfonylami no-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/ Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 71% der Theorie,
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₀H₂₄N₄O₂S × HCl (384.51/420.97)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 385.

Beispiel 243 4-[(5-n-Propansulfonyl-n-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-n-Propansulfonyl-n-eth oxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 66% der Theorie,
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₄H₃₀N₄O₄S × HCl (470.60/507.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 471.

Beispiel 244 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(carboxymethylaminocarbonyl methyl)amino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl)amino-1-me thyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natrium hydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 93% der Theorie,
C₃₀H₂₈N₆O₅S × HCl (584.66/621.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 585.

Beispiel 245 4-[(5-n-Propansulfonyl-N-carboxymethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-n-Propansulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benz amidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 86% der Theorie,
R_f-Wert: 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₂H₂₆N₄O₄S × HCl (442.54/479.60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 443
(M+Na)⁺ = 465.

Beispiel 246 4-[(5-n-Butansulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl- indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-n-Butansulfonyl-N-eth oxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 71% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₅H₃₂N₄O₄S × HCl (484.62/521.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 485.

Beispiel 247 4-[(5-n-Butansulfonyl-N-carboxymethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-n-Butansulfonyl-N- ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benz amidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 68% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol= 4 : 1)
C₂₃H₂₈N₄O₄S × HCl (456.57/493.03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 457
(M+Na)⁺ = 479.

Beispiel 248 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-me thyl-indol-2-yl)-methyl]-N'-(methoxycarbonyl)benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-me thyl]-benzämidin-hydrochlorid, Chlorameisensäuremethylester und Kaliumcarbonat in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C₃₂H₃₁N₅O₆S (613.70)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 614
(M+Na)⁺ = 636.

Beispiel 249 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-me thyl-indol-2-yl)-methyl]-N'-(2-methansulfonyl-ethyloxycarbo nyl)benzamidin

300 mg (0,5 mMol) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycar bonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hy drochlorid, 170 mg (0.6 mMol) 2-(Methylsulfonyl)-ethyl-4-ni trophenylcarbonat und 210 mg (1.5 mMol) Kaliumcarbonat werden in 30 ml Tetrahydrofuran 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und die Mut terlauge eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinten organischen Extrakte werden getrocknet und ein gedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatogra phiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (99 : 1) eluiert.
Ausbeute: 150 mg (43% der Theorie),
C₃₄H₃₅N₅O₈S₂ (705.81)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 706
(M+Na)⁺ = 728.

Beispiel 250 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-N,N-dimethylbenzamidin

450 mg (0.76 mMol) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycar bonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin wer den in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 5°C mit 0.11 ml (1.0 mMol) Chlorameisensäure-2-bromethylester ver setzt. Nach 10 Minuten wird mit Essigester und Natriumchlorid lösung extrahiert, die vereinten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Tetra hydrofuran aufgenommen und mit 5 ml Dimethylamin 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Solvens wird der Rückstand an Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid + 1-2% Essigester eluiert wird.
Ausbeute: 150 mg (34% der Theorie),
C₃₂H₃₃N₅O₄S (583.71)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 584.

Beispiel 251 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-me thyl-indol-2-yl)-methyl]-(methylcarbonyloxy-(methyl)methy lenoxycarbonyl)benzamidin a. Kohlensäure-(1-chlorethyl-4-nitrophenyl)-ester

Zu einer Lösung von 12.6 g (90 mMol) p-nitrophenol in 300 ml Methylenchlorid und 7.2 g (91 mMol) Pyridin werden bei -10°C 14.2 g (99 mMol) Chlorameisensäure-1-chlorethylester zuge tropft. Die Lösung wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser und 0.5%iger Natriumhydroxid lösung extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Alumini umoxid chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die vereinten Fraktionen werden eingedampft, mit Petrolether ver rieben und abgesaugt.
Ausbeute: 7.3 g (33% der Theorie),
R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7).

b. Essigsäure-1-(4-nitro-phenoxycarbonyloxy)-ethylester

7.2 g (29.3 mMol) Kohlensäure-(1-chlorethyl-4-nitrophenyl)-ester und 10.9 g (34.2 mMol) Quecksilber(II)-acetat werden in 200 ml Eisessig 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. An schließend wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid extra hiert.
Ausbeute: 4.2 g (53% der Theorie),
R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid).

c. 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino- 1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-N-(methylcarbonyloxy-(methyl)me thylenoxycarbonyl)benzamidin

300 mg (0.5 mMol) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycar bonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hy drochlorid, 25 ml Methylenchlorid, 150 mg (0.55 mMol) Essig säure-1-(4-nitro-phenoxycarbonyloxy)-ethylester und 0.18 ml (1 mMol) N-Ethyldiisopropylamin werden 18 Stunden bei Raumtem peratur gerührt. Das Lösemittel wird abdestilliert, Rückstand an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Methylenchlo rid/Ethanol (99 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden ver eint und eingedampft.
Ausbeute: 220 mg (65% der Theorie),
C₃₅H₃₅N₅O₈S (685.76)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 686
(M+Na)⁺ = 708.

Beispiel 252 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-hydroxyaminocarbonylmethyl amino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-N-hydroxybenzamidin

540 mg (1 mMol) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-ethoxycarbonyl methylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzonitril werden mit 278 mg (4 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid, 205 mg (4 mMol) Natriumcarbonat, 14 ml Methanol und 2 ml Wasser 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlo rid/1 bis 5% Ethanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen wer den vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 250 mg (44.6% der Theorie),
C₂₈H₂₆N₆O₅S (558.61)
Massenspektrum: (M+H)⁺ - 559
(M+Na)⁺ = 581.

Beispiel 253 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-isopropyloxycarbonylmethyl amino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

420 mg (0.75 mMol) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-carboxyme thylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid werden in 10 ml Isopropanol gelöst und unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird für 30 Minuten Salzsäuregas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und mit Aceton gewaschen.
Ausbeute: 450 mg (100% der Theorie),
C₃₁H₃₁N₅O₄S × HCl (569.70/606.16)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 570.

Beispiel 254 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-(2-hydroxy)ethyloxycarbonylme thylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 253 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-carboxymethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benz amidin-hydrochlorid, Ethylenglykolmonobenzylether und Salz säuregas.
Ausbeute: 11% der Theorie,
C₃₀H₂₉N₅O₅S × HCl (571.66/608.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 572.

Beispiel 255 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-carboxymethylamino-1-methyl indol-2-yl)-methyl]-N-hydroxybenzamidin

260 mg (0.5 mMol) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-carboxyme thylamino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzonitril werden zu sammen mit 14 ml Methanol, 139 mg Hydroxylamin-hydrochlorid, 105 mg Natriumcarbonat und 1 ml Wasser 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/6 bis 30% Ethanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 180 mg (67% der Theorie),
C₂₈H₂₅N₅O₅S (543.61)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 544
(M+Na)⁺ = 566.

Beispiel 256 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1- methyl-indol-2-yl)-methyl]-N,N-bis-(n-octyloxycarbonyl)benz amidin

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid, Chlorameisensäure-n-octylester und Kaliumcarbonat in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 19% der Theorie,
C₄₈H₆₁N₅O₈S (868.11)
Massenspektrum: (M)⁺ = 868.

Beispiel 257 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-me thyl-indol-2-yl)-methyl]-N-(n-octyloxycarbonyl)benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-1-methyl-indol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid, Chlorameisensäure-n-octylester und Kaliumcarbonat in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 16% der Theorie,
C₃₉H₄₅N₅O₆S (711.89)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 712
(M+H+Na)⁺⁺ = 367.7.

Beispiel 258 4-[(5-(Methoxycarbonylmethyloxymethyl)carbonyl-N-cyclopentyl amino-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Methoxycarbonylme thyloxymethyl) carbonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-indol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Methanol.
Ausbeute: 49% der Theorie,
C₂₇H₃₂N₄O₄ × HCl (476.58/513.04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ - 477
(M+2H)⁺⁺ = 239
(M+H+Na)⁺⁺ - 250.

Beispiel 259 4-[(5-(Ethoxycarbonylmethylamino)carbonyl-N-cyclopentylami no-1-methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Ethoxycarbonylme thylamino)carbonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-indol-2-yl)- methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 79% der Theorie,
C₂₇H₃₃N₅O₃ × HCl (475.6/512.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476
(M+H+Na)⁺⁺ = 250.

Beispiel 260 4-[(5-(Carboxymethylamino)carbonyl-N-cyclopentylamino-1-me thyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Ethoxycarbonylme thylamino) carbonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-indol-2-yl)- methyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol.
Ausbeute: 79% der Theorie,
C₂₅H₂₉N₅O₃ × HCl (447.54/484.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448
(M+Na)⁺ = 470
(M+H+Na)⁺⁺ = 235.6.

Beispiel 261 4-[(5-(Carboxymethyloxymethyl)carbonyl-N-cyclopentylamino-1- methyl-indol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(Ethoxycarbonylme thyloxymethyl)carbonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-indol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C₂₆H₃₀N₄O₄ × HCl (462.55/499.01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 463
(M+2H)⁺⁺ = 232
(M+H+Na)⁺⁺ = 243.

Beispiel 262 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonylamino-3-methyl-benzofuran-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid a. 3-Methyl-2-tributylzinn-benzofuran

Hergestellt analog Beispiel 237a aus 3-Methylbenzofuran, n-Bu tyllithium in Tetrahydrofuran und Tributylzinnchlorid.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.73 (Kieselgel; Petrolether)
C₂₁H₃₄OSn (421.19)
Massenspektrum: M⁺ = 422.

b. 4-(3-Methyl-benzofuran-2-yl)methyl-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 237b aus 3-Methyl-2-tributylzinn benzofuran, 4-(Brommethyl)-benzonitril und Bis(triphenylphos phin)-palladium(II)-chlorid in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 49% der Theorie,
R_f-Wert: 0.57 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1 ).

c. 4-(3-Methyl-6-nitro-benzofuran-2-yl)methyl-benzonitril

4.3 g (17.4 mMol) 4-(3-Methyl-benzofuran-2-yl)methyl-benzo nitril werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und bei -50°C innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 9.0 g (34.8 mMol) Zinn(IV)chlorid in 22 g (34.8 mMol) rauchender Salpetersäure versetzt. Nach 2 Stunden bei -50°C wird mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kie selgel chromatographiert, mit Methylenchlorid eluiert, die ge wünschten Fraktionen vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 2.5 g (49% der Theorie),
R_f-Wert: 0.79 (Kieselgel; Methylenchlorid).

d. 4-(3-Methyl-6-amino-benzofuran-2-yl)methyl-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 189d aus 4-(3-Methyl-6-nitro benzofuran-2-yl)methyl-benzonitril und Raney-nickel/Wasser stoff in Methanol/Methylenchlorid.
Ausbeute: 64% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid).

e. 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonylamino-3-methyl-benzofu ran-2-yl)-methyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(3-Methyl-6-amino-benzo furan-2-yl)methyl-benzonitril und Chinolin-8-sulfonsäurechlo rid in Pyridin.
Ausbeute: 17% der Theorie,
R_f-Wert: 0.66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5).

f. 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonylamino-3-methyl-benzofuran-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sul fonylamino-3-methyl-benzofuran-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 59% der Theorie,
C₂₆H₂₂N₄O₃S × HCl (470.56/507.03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 471.

Beispiel 263 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-3- methyl-benzofuran-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-3-methyl-benzofuran-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C₃₀H₂₈N₄O₅S × HCl (556.65/593.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 557
(M+2H)⁺⁺ = 279
(M+H+Na)⁺⁺ = 290.

Beispiel 264 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-carboxymethylamino-3-methyl benzofuran-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-3-methyl-benzofuran-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol.
Ausbeute: 83% der Theorie,
C₂₈H₂₄N₄O₅S × HCl (528.6/565.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 529
(M+Na)⁺ = 551
(M+H+Na)⁺⁺ = 276.

Beispiel 265 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonylamino-3-brom-benzofuran-2-yl)- methyl]-benzamidin-hydrochlorid a. 4-(Benzofuran-2-yl)methyl-benzonitril

10.4 g (77.3 mMol) 2-Cumaranon werden in 200 ml Xylol gelöst und nach Zugabe von 32 g (77.3 mMol) 4-Cyanobenzyl-triphenyl phosphoniumchlorid und 8.7 g (77.3 mMol) Kalium-tert.butylat unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Kieselgel versetzt und eingedampft. Anschlie ßend wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/ Essigester (8 : 2) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 17.0 g (94% der Theorie),
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1).

b. 4-(3-Brom-benzofuran-2-yl)methyl-benzonitril

Zu einer Lösung von 1.2 g (5 mMol) 4-(Benzofuran-2-yl)methyl benzonitril in 25 ml Methylenchlorid wird bei 2°C eine Lösung von 0.8 g (5 mMol) Brom in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff zuge tropft. Die Lösung wird 90 Minuten bei 2°C gerührt, der ausge fallene Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Methylenchlorid gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.1 g (70% der Theorie),
R_f-Wert: 0.57 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1).

c. 4-(3-Brom-6-nitro-benzofuran-2-yl)methyl-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 262c aus 4-(3-Brom-benzofuran-2-yl)-me thyl-benzonitril und Zinn(IV)chlorid/rauchender Sal petersäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 30% der Theorie,
R_f-Wert: 0.71 (Kieselgel; Methylenchlorid).

d. 4-(6-Amino-3-brom-benzofuran-2-yl)methyl-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 189d aus 4-(3-Brom-6-nitro-benzo furan-2-yl)methyl-benzonitril und Raney-nickel/Wasserstoff in Methylenchlorid/Methanol.
Ausbeute: 59% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid).

e. 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonylamino-3-brom-benzofu ran-2-yl)-methyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(6-Amino-3-brom-benzofu ran-2-yl)methyl-benzonitril und Chinolin-8-sulfonsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 93% der Theorie,
R_f-Wert: 0.7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5).

f. 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonylamino-3-brom-benzofu ran-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sul fonylamino-3-brom-benzofuran-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 42% der Theorie,
C₂₅H₁₉BrN₄O₃S × HCl (535.44/571.9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 535/7 (Cl).

Beispiel 266 4-[(6-(1.2.3.4-Tetrahydrochinolin-8-yl)-sulfonylamino-3-brom benzofuran-2-yl)-methyl]-benzamidin und 4-[(6-(1.2.3.4-Tetra hydrochinolin-8-yl)-sulfonylamino-benzofuran-2-yl)-methyl]-ben zamidin

0.18 g (0.336 mMol) 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonylami no-3-brom-benzofuran-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid werden in 10 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 200 mg Palladium auf Aktivkohle 60 Minuten mit Wasserstoff hydriert. Der Kata lysator wird abfiltriert, das Lösemittel eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methy lenchlorid/Ethanol/Eisessig 95 : 5 : 0.1 und 90 : 10 : 0.1 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und eingedampft.
Ausbeute: 30 mg (18% der Theorie)
C₂₅H₂₃BrN₄O₃S (539.47)
Massenspektrum: (M₂+H)⁺ = 539/41 (Br)
C₂₅H₂₄N₄O₃S (460.57)
Massenspektrum: (M₁+H)⁺ = 461
als Gemisch im Verhältnis 1 : 1.

Beispiel 267 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylami no-3-brom-benzofuran-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid a. 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylami no-3-brom-benzofuran-2-yl)-methyl]-benzonitril

1.0 g (2 mMol) 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonylamino-3-brom benzofuran-2-yl)-methyl]-benzonitril werden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 100 mg (2 mMol) Natriumhydrid (50% in Öl) 20 Minuten bei Raumtemperatur ge rührt. Anschließend werden unter Stickstoffatmosphäre 0.22 ml (2 mMol) Bromessigsäureethylester zugesetzt. Das Reaktionsge misch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Essigester verdünnt und mit Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (90 : 10 und 75 : 25) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und eingedampft.
Ausbeute: 420 mg (35% der Theorie),
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1).

b. 4- [(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-ethoxycarbonylmethylami no-3-brom-benzofuran-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-3-brom-benzofuran-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C₂₉H₂₅BrN₄O₅S × HCl (621.53/658.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 621/23 (Br).

Beispiel 268 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-carboxymethylamino-3-ethoxy- benzofuran-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(6-(Chinolin-8-yl)-sul fonyl-N-ethoxycarbonylmethylamino-3-brom-benzofuran-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C₂₉H₂₆N₄O₆S × HCl (558.63/595.09)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 559
(M+Na)⁺ = 5816.

Beispiel 269 4-[(5-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl-benzimidazol-1-yl)methyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid a. 3-(1H-Benzimidazol-2-yl)-propionsäure-ethylester

In eine Suspension von 10 g (52.5 mMol) 2-Benzimidazol-pro pionsäure in 250 ml absolutem Ethanol wird unter Rückfluß 1 Stunde Salzsäuregas eingeleitet. Danach wird eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit konzentriertem Ammoniak al kalisch gestellt. Anschließend wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser ge waschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 10.2 g (89% der Theorie).

b. 3-[1-(4-Chloro-3-nitro-benzyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-pro pionsäure-ethylester

Hergestellt analog Beispiel 231b aus 3-(1H-Benzimidazol-2-yl)-pro pionsäure-ethylester, Methansulfonsäure-4-chlor-3-nitro benzylester und Kalium-tert.butylat in Dimethylsulfoxid.
Ausbeute: 75% der Theorie,
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

c. N-Methyl-3-[1-(4-methylamino-3-nitro-benzyl)-1H-benzimida zol-2-yl]-propionamid

Hergestellt analog Beispiel 7b aus 3-[1-(4-Chloro-3-nitro-ben zyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-propionsäure-ethylester und Me thylaminlösung bei 80°C.
Ausbeute: 99% der Theorie,
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

d. 3-[1-(4-Methylamino-3-nitro-benzyl)-1H-benzimida zol-2-yl]-propionsäure

4.5 g (12.2 mMol) N-Methyl-3-[1-(4-methylamino-3-nitro-ben zyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-propionamid werden in 100 ml halb konz. Salzsäure 3 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird abgekühlt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser ge waschen und getrocknet.
Ausbeute: 4.1 g (95% der Theorie),
R_f-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

e. 3-[1-(4-Methylamino-3-nitro-benzyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-pro pionsäure-ethylester

Hergestellt aus 3-[1-(4-Methylamino-3-nitro-benzyl)-1H-benzi midazol-2-yl]-propionsäure und Salzsäuregas in Ethanol.
Ausbeute: 93% der Theorie,
R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

f. 3- [1-(3-Amino-4-methylamino-benzyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-pro pionsäure-ethylester

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 3-[1-(4-Methylamino-3-ni tro-benzyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-propionsäure-ethylester und Palladium auf Aktivkohle in Methanol/Methylenchlorid.
Ausbeute: 100% der Theorie.

g. 4-[(5-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl-benzimidazol-1-yl)methyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 24f aus 3-[1-(3-Amino-4-methylami no-benzyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-propionsäure-ethylester, 4-Cyanophenylessigsäure und N,N'-Carbonyldiimidazol in Tetra hydrofuran, Eisessig.
Ausbeute: 100% der Theorie.

h. 4-[(5-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl-benzimidazol-1-yl)methyl-1-me thyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2-Ethoxycarbonyl ethyl-benzimidazol-1-yl)methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C₂₉H₃₀N₆O₂ × HCl (494.6/531.07)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 495
(M+2H)⁺⁺ = 248
(2M+H)⁺ = 989.

Beispiel 270 4-[(5-(2-Carboxy-ethyl-benzimidazol-1-yl)methyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4-[(5-(2-Ethoxycarbonyl ethyl-benzimidazol-1-yl)methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Etha nol.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₂₇H₂₆N₆O₂ × HCl (466.55/503.01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 467
(M+Na)⁺ = 489.

Beispiel 271 4-[(5-(Imidazol-1-yl)methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(Imidazol-1-yl)me thyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 52% der Theorie,
C₂₀H₂₀N₆ × HCl (344.4/380.9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 345
(M+2H)⁺⁺ = 173.

Beispiel 272 4-[(5-(2-Ethyl-4-methyl-imidazol-1-yl)methyl-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[(5-(2-Ethyl-4-methyl imidazol-1-yl)methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-ben zonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 30% der Theorie,
C₂₃H₂₆N₆ × 2 HCl (386.5/459.42)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 387
(M+2H)⁺⁺ = 194.

Beispiel 273 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung

Wirkstoff	75,0 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 10,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 274 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung

Wirkstoff	35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 2,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 275 Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2,0 mg
215,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 276 Tablette mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
600,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 277 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
160,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 278 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
430,0 mg

Herstellung

(1)wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Beispiel 279 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff

AL=L<1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff	100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500)	600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000)	460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat	840,0 mg
2000,0 mg

Herstellung

Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbi tanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirk substanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen aus gegossen.

Claims

1. 5-gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate der allgemeinen Formel
in der
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Al kylgruppe substituierte Iminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkylgruppe mono- oder disubstituierte Methylengruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -R₁C= Gruppe, in der
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellt,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R₂N- Gruppe, in der
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-5-Alkylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substitierte Phenylgruppe substituiert ist,
eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkoxycarbonyl-, Carbo xy-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C_2-4-Alkylgruppe, die endständig durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-C_1-3-Alkyl-pierazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten cyclischen Reste zusätz lich durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
R_a ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R_b eine R₃-CO-C_3-5-cycloalkylen-, R₃-SO₂-NR₄-, R₃-CO-NR₄-, R₅NR₆-CO-, R₅NR₆-SO₂- oder R₅NR₆-CO-C_3-5-cycloalkylen-Gruppe, in denen
R₃ eine C_1-6-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Carbo xy-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonylamino-, Phenylsulfonyl amino- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3-Alk oxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkoxygruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Imidazolyl- oder Benz imidazolylgruppe substituiert ist, wobei der Imidazolteil der vorstehend erwähnten Gruppen durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl gruppen oder durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxy carbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine durch C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Trifluor methyl-, Carboxy- oder C_1-3 -Alkoxycarbonylgruppen gegebenen falls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder C_5-7-Cyclo alkylgruppe,
eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyteil in 2- oder 3-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Aminocarbonyl-, Hydroxyaminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_5-7-Alkyleniminocarbo nylgruppe substituiert ist, wobei der C_6-7-Alkyleniminoteil zusätzlich in 4-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino gruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Carbo xy-C_1-3-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alk oxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)- C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, Morpholinocar bonyl- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazinocarbonylgruppe sub stituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl aminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino carbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl gruppe, die an einem Kohlenstoffatom des Alkylaminoteils je weils zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbo nylgruppe substituiert sind, substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino carbonylgruppe substituiert ist, in der ein Alkylteil zusätz lich in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino gruppe substituiert sein kann,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine 4-(Morpholinocarbo nyl-C_1-3-alkyl)-piperazinocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-pyrrolidinyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperidinylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C_2-4-Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (C_1-3-Alkyl)-amino-, C_5-7-Alkylenimino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe,
eine Phenyl-C_1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch ein Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine n-C_2-4-Alkylgruppe, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-amino gruppe substituiert ist,
eine durch eine durch C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Trifluor methyl-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppen gegebenen falls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine Naph thyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,
R₆ eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxy carbonylgruppe substituierte C_1-5-Alkylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkyloxycarbonyl- C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C_2-4-Alkylgruppe, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-amino gruppe substituiert ist, oder
einer der Reste R₅ oder R₆ ein Wasserstoffatom, wobei der an dere der Reste die für R₅ und R₆ vorstehend erwähnten Bedeu tungen besitzt, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl gruppen substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die zusätzlich durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alko xy-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein können oder an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzolring ankonden siert sein kann, darstellen,
oder R_b eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder C_5-7-Cycloalkyl aminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Phenylaminocar bonyl-, N-Phenyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylamino- C_1-3-alkylcarbonyl-, C_1-3-Alkyloxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, N-(C_3-5-Cycloalkyl)-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(Hydroxy carbonyl-C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_3-5-cycloalkylaminogruppe substitu iert ist,
eine in 4-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine in 4-Stellung durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe,
eine C_2-4-Alkylsulfonylgruppe, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine 4-Oxo-3,4-dihydro-phthalazinyl-1-yl- oder 4-Oxo-2,3-diaza spiro[5.5]undec-1-en-1-yl-Gruppe,
eine durch eine C_5-7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substitu ierte Methylgruppe, in der die Methylgruppe durch eine Carboxy- C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine durch eine C_3-5-Cycloalkyl- oder C_3-5-Alkylgruppe substi tuierte Carbonyl- oder Methylgruppe, wobei der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein kann und der Methylteil durch eine C_1-3-Alkoxy- oder C_1-4-Alkylamino gruppe substituiert ist,
eine C_5-7-Cycloalkyl-N-(carboxy-C_1-3-alkoxy)-iminomethylen- oder C_5-7-Cycloalkyl-N-(C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkoxy)- iminomethylengruppe,die im Cycloalkylteil jeweils zusätzlich durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein können,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C_1-6-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe und durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkoxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkoxygruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2-Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe,
eine durch eine durch C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Trifluor methyl-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppen gegebenen falls mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Phenylsulfonyl gruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine C_5-7-Cy cloalkylgruppe substituiert ist und am Stickstoffatom zusätz lich durch eine C_2-4-Alkanoyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_2-4-alkanoyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_2-4-alkanoylgruppe substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Imidazo lylgruppe, welche zusätzlich durch eine C_1-5-Alkylgruppe sub stituiert sein kann,
eine C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_5-7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine 1-Imidazolylgruppe, wobei der Imidazolylteil zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl gruppen substituiert sein kann, oder durch eine in 2-Stellung durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkylgruppe substituierte 1-Benzimidazolylgruppe sub stituiert ist, und
R_c eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei C_1-8-Alkoxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

2. 5-gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
A eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Methylengruppe, eine Carbonyl- oder Iminogruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -R₁C= Gruppe, in der
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellt,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R₂N- Gruppe, in der
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-5-Alkylgruppe,
eine Benzylgruppe, die im Phenylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substitiert sein kann,
eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3 -Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-C_1-3-alk oxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe sub stituiert ist, oder
eine n-C_2-4-Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (C_1-3-Alkyl)-amino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R_b eine R₃-CO-C_3-5-cycloalkylen-, R₃-SO₂-NR₄-, R₃-CO-NR₄-, R₅NR₆-CO-, R₅NR₆-SO₂- oder R₅NR₆-CO-C_3-5-cycloalkylen-Gruppe, in denen
R₃ eine C_1-4-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Ben zylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Tetrazolyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alk oxycarbonyl-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine durch eine durch Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine Naph thyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder C_5-7-Cyclo alkylgruppe,
eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyteil in 2- oder 3-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Aminocarbonyl-, Hydroxyaminocarbonyl - oder Piperidinocarbonylgruppe sub stituiert ist, wobei der Piperidinoteil zusätzlich in 4-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substituiert sein kann,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl aminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino carbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazinocarbonyl gruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl aminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino carbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl gruppe, die an einem Kohlenstoffatom des Alkylaminoteils je weils zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbo nylgruppe substituiert sind,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Di- (C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert ist, in der ein Alkylteil zusätzlich in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine 4-(Morpholinocarbonyl-C_1-3-alkyl)-piperazinocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-pyrrolidinylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C_2-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (C_1-3-Alkyl)-amino-, C_5-7-Alkylenimino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe,
eine Phenyl-C_1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch ein Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Iso chinolylgruppe und
R₆ eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxy carbonylgruppe substituierte C_1-5-Alkylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_1-3-Al kylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Carboxy- C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkyloxycarbonyl- C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine n-C_2-3-Alkylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substitu iert ist, oder
einer der Reste R₅ oder R₆ ein Wasserstoffatom, wobei der an dere der Reste die für R₅ und R₆ vorstehend erwähnten Bedeu tungen besitzt, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy- C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzolring ankonden siert sein kann, darstellen,
oder R_b eine Amino-, Methylamino-, Cyclopentylamino- oder Cyclohexylaminogruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Phenylaminocarbonyl-, N-Phenyl-methylaminocarbonyl-, Phenyl sulfonylaminomethylcarbonyl-, Hydroxycarbonylmethylaminocar bonyl- oder C_1-3-Alkyloxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine in 4-Stellung durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe,
eine C_2-3-Alkylsulfonylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine 4-Oxo-3,4-dihydro-phthalazinyl-1-yl- oder 4-Oxo-2,3-diaza spiro[5.5]undec-1-en-1-yl-Gruppe,
eine durch eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder C_3-5-Alkylgruppe substituierte Carbonyl- oder Methylgruppe, in denen der Methyl teil durch eine C_1-3-Alkoxy- oder C_1-4-Alkylaminogruppe substituiert ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein kann,
eine Cyclohexyl -N-(carboxymethoxy)-iminomethylen- oder Cyclohe xyl-N-(C_1-3-alkoxycarbonylmethoxy)-iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich durch eine Methylgruppe sub stituiert sein können,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C_3-6-Alkylgruppe und durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxymethoy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethoxygruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2-Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Phenyl- oder Phenylsulfonylgruppe,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine Cyclohe xylgruppe substituiert ist und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C_2-4-Alkanoyl-, Carboxymethyl-, C_1-3-Alkoxy carbonylmethyl-, Carboxy-C_2-3-alkanoyl- oder C_1-3-Alkoxy carbonyl-C_2-3-alkanoylgruppe substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxymethyl- oder C_1-3-Alkoxy carbonylmethylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zu sätzlich durch eine C_1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_5-7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine 1-Imidazolylgruppe, wobei der Imidazolylteil zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl gruppen substituiert sein kann, oder durch eine in 2-Stellung durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkylgruppe substituierte 1-Benzimidazolylgruppe sub stituiert ist, und
R_c eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei C_1-8-Alkoxycarbonylgruppen oder durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

3. 5-gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
A eine Methylen- oder Iminogruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -R₁C= Gruppe, in der
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe darstellt,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R₂N- Gruppe, in der
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, 4-Carboxybenzyl- oder 4-Methoxycarbonylbenzylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe sub stituiert ist, oder
eine n-C_2-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Morpho linogruppe substituiert ist,
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine R₃-CO-(1,1-cyclopropylen)-, R₃-SO₂-NR₄-, R₃-CO-NR₄-, R₅NR₆-CO-, R₅NR₆-SO₂- oder R₅NR₆-CO-C_3-5-(1,1-cyclopro pylen)-Gruppe, in denen
R₃ eine C_1-3-Alkyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe,
eine Methylgruppe, die durch eine Tetrazolyl-, Carboxy methoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethoxy-, Carboxy-C_1-3-al kylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochi nolylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder Cyclopentyl gruppe,
eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine Methylgruppe, die durch eine 4-Dimethylamino-piperi dinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 4-Methylpiperazino- oder 4-Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonylgruppe substitu iert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-methylaminocar bonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxymethylaminocarbonyl-, C_1-3-Alk oxycarbonylmethylaminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alk oxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino carbonylgruppe substituiert ist, in der ein Alkylteil zusätz lich in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-amino gruppe substituiert ist,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxymethylaminocar bonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, in der die Methylgruppe des Methylamino teils jeweils zusätzlich durch eine Aminocarbonylmethylgruppe substituiert ist,
eine n-C_2-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (C_1-3-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,
R₆ eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituierte C_1-5-Alkylgruppe,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine C_1-3-Alkylamino carbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkyl oxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine durch eine Carboxymethyl- oder C_1-3-Alkoxymethyl gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidino gruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoff atome ein Benzolring ankondensiert ist, darstellen,
oder R_b eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino-, Phenylsulfo nyl-, 4-Oxo-2,3-diaza-spiro[5.5]undec-1-en-1-yl- oder C_3-5-Alkyl-tetrazolylgruppe,
eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die durch eine Methyl-, Carboxy methyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexyl-N-(carboxymethoxy)-iminomethylen- oder Cyclohe xyl-N-(C_1-3-alkoxycarbonylmethoxy)-iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich durch eine Methylgruppe sub stituiert ist,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C_3-6-Alkylgruppe und durch eine C_1-3-Alkoxymethoxygruppe substituiert ist,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine Cyclohe xylgruppe und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C_2-4-Al kanoylgruppe substituiert ist, und
R_c eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

4. 5-gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
A eine Methylengruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -HC= Gruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R₂N- Gruppe, in der
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder C_1-3-Alk oxycarbonylmethylgruppe darstellt,
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine R₅NR₆-SO₂-, R₅NR₆-CO-, R₃-SO₂-NR₄-, R₃-CO-NR₄- oder R₅NR₆-CO-C_3-5-(1,1-cyclopropylen)-Gruppe, in denen
R₃ eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethyl amino-, Carboxymethoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethoxy- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 4-Di methylamino-piperidinocarbonyl-, 4-Methyl-piperazinocarbo nyl-, 4-Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl-, N-Methyl-carboxymethylaminocar bonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-Methyl- C_1-3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)- N-(2-dimethylamino-ethyl)-aminocarbonyl-, N-(1-Carboxy- 2-aminocarbonyl-ethyl)-aminocarbonyl- oder N-(1-C_1-3-Alkoxy carbonyl-2-aminocarbonyl-ethyl)-aminocarbonylgruppe substi tuiert ist, oder eine Cyclopentylgruppe,
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe und
R₆ C_1-5-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, oder C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Methylaminocarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethyl aminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substituiert ist, oder
R₅ und zusammen mit R₆ und dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkoxycarbonyl gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidino gruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellen,
oder R_b eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino-, Phenylsulfo nyl-, 4-Oxo-2,3-diaza-spiro[5.5]undec-1-en-1-yl- oder C_3-5-Alkyl-tetrazolylgruppe,
eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexyl-N-(carboxymethoxy)-iminomethylen- oder Cyclo hexyl-N-(C_1-3-alkoxycarbonylmethoxy)-iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich in 1-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert ist,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C_3-6-Alkylgruppe und durch eine C_1-3-Alkoxymethoxygruppe substituiert ist, und
R_c eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

5. 5-gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
A eine Methylengruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -HC= Gruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R₂N- Gruppe, in der
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylgruppe darstellt,
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine R_5aNR_6a-SO₂-Gruppe, in der
R_5a eine C_1-3-Alkyl- oder Phenylgruppe und
R_6a C_1-5-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substituiert ist, oder
R_5a und zusammen mit R_6a und dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkoxycarbonyl gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidino gruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellen,
oder eine R_3a-SO₂-NR_4a-Gruppe, in der
R_3a eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe und
R_4a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 4-Dimethylamino-piperidinocarbonyl-, 4-Methyl-piperazinocar bonyl-, 4-Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl-, Carb oxymethylaminocarbonyl-, N-Methyl-carboxymethylaminocarbo nyl-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-Methyl- C_1-3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)- N-(2-dimethylamino-ethyl)-aminocarbonyl-, N-(1-Carboxy- 2-aminocarbonyl-ethyl)-aminocarbonyl- oder N-(1-C_1-3-Alkoxy carbonyl-2-aminocarbonyl-ethyl)-aminocarbonylgruppe substitu iert ist, darstellen,
oder eine R_5bNR_6b-CO-Gruppe, in der
R_5b eine C_3-5-Alkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe und
R_6b eine C_1-5-Alkylgruppe oder eine C_1-3-Alkgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethyl aminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung auch durch eine Dimethylaminogruppe substituiert ist, darstellen,
oder eine R_3b-CO-NR_4b-Gruppe, in der
R_3b eine Phenylgruppe und
R_4b C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, oder
R_3b eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethylamino-, Carboxymethoxy-, C_1-3-Alk oxycarbonylmethoxy- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist, und
R_4b eine Cyclopentylgruppe darstellen,
oder eine R_5cNR_6c-CO-C_3-5-(1,1-cyclopropylen)-Gruppe, in der
R_5c und zusammen mit R_6c und dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkoxycarbonyl gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidino gruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellt,
oder R_b eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino-, Phenylsul fonyl-, 4-Oxo-2,3-diaza-spiro[5.5]undec-1-en-1-yl- oder C_3-5-Alkyl-tetrazolylgruppe,
eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexyl-N-(carboxymethoxy)-iminomethylen- oder Cyclo hexyl-N-(C_1-3-alkoxycarbonylmethoxy)-iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich in 1-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert ist,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C_3-6-Alkylgruppe und durch eine C_1-3-Alkoxymethoxygruppe substituiert ist, und
R_c eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomereund deren Salze.

6. Folgende 5-gliedrige heterocyclische kondensierte Benzo derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:

(a) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-(carboxymethyl)-amino- 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin,
(b) 4-[(5-(Chinolin-8-yl-sulfonyl)-N-(carboxymethylaminoace tyl)-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin,
(c) 4-[(5-Benzolsulfonyl-n-(2-dimethylamino)-ethylamino-1-ben zyl-1H-benzimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin,
(d) 4-[(5-Benzolsulfonyl-N-(2-diethylamino)ethyl-amino-1-(car boxymethylaminocarbonyl)-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-me thyl]-benzamidin,
(e) 4-[(5-Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimida zol-2-yl)-methyl]-benzamidin,
(f) 4-[(5-Methansulfonyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-benz imidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin,
(g) 4-[(5-(3-Carboxy)propionyl-N-cyclopentylamino-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin,
(h) 4-[(5-(1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl-1-methyl-1H-ben zimidazol-2-yl)-methyl]-benzamidin und
(i) 4-[(5-(Chinolin-8-yl)-sulfonyl-N-carboxymethylamino-benz thiazol-2-yl)-methyl]-benzamidin

sowie deren Salze.

7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in denen R_c eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R_c eine der in den An sprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 6, in denen R_c eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R_c eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Ami dinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An sprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß

a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Cyangruppe und X ein Stickstoffatom darstellen, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, R_b, A und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind,
Z₁ und Z₂, die gleich oder verschieden sein können, gege benenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder
Z₁ und Z₂, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, cyclisiert wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine R₃-SO₂-NR₄-, R₃-CO-NR₄- oder (R₅NR₆)CO-NR₄-Grup pe und R_c eine Cyangruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, R₄, A, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer Säure der allgemeinen Formel
R₁₀-W-OH (V),
in der
R₁₀ die für R₃ bis R₆ in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Be deutungen aufweist und
W eine Carbonyl oder Sulfonylgruppe darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten acyliert wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine R₃-SO₂-NR₄-Gruppe und R_c eine Cyangruppe dar stellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, R₃, A, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R₄-Z₃ (VII),
in der
R₄ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist und Z₃ eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine der für R_b in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Reste darstellen, der eine alkylierte Phosphinyl- und Sulfimi doylgruppe enthält, und R_c eine Cyangruppe darstellt, eine Ver bindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, R₃, A, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt de finiert sind und
R_b' eine der für R_b in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Reste, der eine Phosphinyl- und Sulfimidoylgruppe enthält, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₄-R₁₁ (IX),
in der
Z₄ eine nukleofuge Austrittsgruppe und
R₁₁ einen der Alkylteile bedeuten, die bei der Definition der für den Rest R_b in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten alkylierten Phosphinyl- und Sulfimidoylgruppen erwähnt wurden, umgesetzt wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b einen der für R_b in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Reste, der eine acylierte Sulfimidoylgruppe enthält, darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, R_c, A, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
R_b'' einen der für R_b in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Reste, der eine Sulfimidoylgruppe enthält, bedeutet, mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel
HO-R₁₂ (XI),
in der
R₁₂ einen der Acylteile bedeutet, die bei der Definition der für den Rest R_b in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten acylierten Sulfimidoylgruppen erwähnt wurden, oder mit deren reaktionsfä higen Derivaten umgesetzt wird oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine R₅NR₆-CO-, R₅NR₆-SO₂-, R₅NR₆-CO-C_3-5-cyclo alkylen- oder R₅NR₆-CO-NR₄-Gruppe und R_c eine Cyangruppe dar stellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, A, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
U eine HO-CO-C_3-5-cycloalkylen-, HO-CO- oder HO-SO₂-, darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten, mit einem Amin der allgemeinen Formel
(R₅NR₆)-H (XIII),
in der
R₅ und R₆ in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen auf weist, umgesetzt wird oder
g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine R₃-CO-C_3-5-cycloalkylengruppe und R_c eine Cyangruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, A, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
R_b'' eine R₃-(HCOH)-C_3-5-cycloalkylengruppe darstellt, oxidiert wird oder
h) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R_b einen der für R_b in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Reste darstellt, der eine mit dem benachbarten bicyclischen Teil verknüpfte Methylgruppe enthält, welche mit einer gege benenfalls substituierten Aminogruppe substituiert ist, ein Keton der allgemeinen Formel
in der
R_a, R_c, A, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt de finiert sind und
R_b''' einen der für R_b in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Reste darstellt, der über eine Carbonylgruppe mit dem benachbarten bicyclischen Teil verknüpft ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H-R₁₃ (XVI)
in der
R₁₃ eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, wie diese für R_b in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt wurde, wenn R_b eine mit dem benachbarten bicyclischen Teil über eine durch eine gegebenenfalls substituierten Aminogruppe substituierte Methylgruppe verknüpft ist, reduktiv aminiert wird oder
i) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b einen der für R_b in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenylreste und R_c eine Cyan gruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, A, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
V eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, ein Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R₁₄-Z₅ (XVIII)
in der
R₁₄ einen der für R_b in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten gege benenfalls substituierten Phenylreste darstellt und
Z₅ einen Boronsäurerest oder eine Tri-(C_1-3-Alkyl)-Zinngruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
j) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, R_b, A, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
Z₆ eine Alkoxy-, Alkylthio-, Aralkoxy- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H-R₁₅NR₁₆ (XX),
in der
R₁₅ und R₁₆, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alklylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen umgesetzt wird oder
k) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe sub stituiert ist, eine Nitil der allgemeinen Formel
in der
R_a, R_b, A, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt de finiert sind, mit Hydroxylamin oder dessen Salzen umgesetzt wird oder
l) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine Carboxygruppe enthält und R_c wie in den An sprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist oder R_b wie in den An sprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist und R_c eine gegebe nenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, A, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
R_b'''' und R_c' die für R_b und R_c in den Ansprüchen 1 bis 6 er wähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß R_b eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und R_c wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist oder R_c eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe überführbare Gruppe darstellt und R_b wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For mel I übergeführt wird, in der R_b eine Carboxygruppe enthält und R_c wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist oder R_b wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist und R_c eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe dar stellt, übergeführt wird oder
m) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C_1-8-Alkoxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspalt baren Rest substituiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel I
in der
R_a, R_b, A, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
R_c'' eine Amidinogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₇-R₁₇ (XXIV),
in der
R₁₇ eine C_1-8-Alkoxycarbonylgruppe oder den Acylrest einer der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten in vivo abspaltbaren Reste und
Z₇ eine nukleofuge Austrittsgruppe oder eine Nitrophenylgruppe bedeuten, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe darstellt, durch Umsetzung mit einem Halogenessigsäurederivat, anschlie ßender Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Amidinoverbin dung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Hydroxyamidinogruppe darstellt, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine O-Alkyl-phosphinylgruppe enthält, mittels Etherspal tung in eine entsprechende Phosphinylverbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b ein Halogenatom enthält, mittels Dehalogenierung in eine entsprechende dehalogenierte Verbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine Chinolylgruppe enthält, mittels katalytischer Hydrie rung in eine entsprechende Tetrahydrochinolylverbindungn über geführt wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.