WO1999028298A1

WO1999028298A1 - Nitrogen-containing tetracyclic compounds

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Publication number: WO1999028298A1
Application number: PCT/JP1998/005452
Authority: WO
Inventors: Atsuro Nakazato; Taketoshi Okubo; Toshihito Kumagai; Shigeyuki Chaki; Kazuyuki Tomisawa; Masashi Nagamine; Makoto Gotoh; Kuniaki Kondoh; Masanori Yoshida
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd; Nihon Nohyaku Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd; Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 1997-12-03
Filing date: 1998-12-03
Publication date: 1999-06-10
Anticipated expiration: 2000-06-03
Also published as: US6281355B1; HK1034073A1; EP1048651A1; CA2313054A1; CN1161334C; DK1048651T3; DE69814690T2; EP1048651A4; ES2198773T3; DE69814690D1; ATE240295T1; PT1048651E; KR20010032668A; CN1280567A; AU1351099A; EP1048651B1; AU736227B2

Description

明細書

含窒素四環性化合物

技術分野

本発明は、 mitochondrial diazepam binding inhibitor

receptor (M D R) に高い親和性を有する化合物に関する。背景技術

抗不安薬の作用部位の 1 つであるべンゾジァゼピン（ B Z ) 受容体は、 G A B A A受容体/ク口ライドチャンネル複合体上に存在する central benzodiazepine rece tor ( C B R) と中枢神経系

(グリア細胞）や副腎等に存在する M D Rの 2種類のサブタイプに分類される（Clin. Neuropharmacol. , 16, 401 -417, 1993)。現在、ジァゼバムに代表される C B Rァゴニストが抗不安薬として広く用いられているが、 C B Rァゴニス卜は G A B A A受容体ノクロライドチャンネル複合体に直接的に作用するため、抗不安作用と同時に副作用である過度の鎮静や精神依存性を発現する。一方、 M D Rァゴニストは内因性のニューロアクティブステロイド（内因性抗不安物質）であるニューロステロイドの合成を介し、 G A B A_A受容体 /クロライドチャンネルに間接的に作用するため、抗不安作用は発現するが、副作用である過度の鎮静や精神依存性は発現しない（J.

Pharmacol. Exp. Ther. , 267, 462-471, 1993; ibid. , 265. 649- 656, 1993) 。

そのため、従来の Β Ζ類では満足な治療効果が得られていない症状（強迫性障害，パニック障害）に対する治療薬、及び従来の Β Ζ 類で認められる副作用が軽減された抗不安剤として M D Rのァゴニス卜の開発が望まれている。

また、 MD Rに作用する化合物は、 G A Β Α_Α受容体を介する点から、睡眠障害、てんかん、筋硬直に伴う運動障害、摂食障害、循環障害、認知学習障害、薬物依存症の治療薬になる可能性がある（ΡΓ ogress in Neuro iology, 38、 379-395、 1992； ibid, 49, 73-97, 19 96, J. Nearochem. 58, 1589-1601； europ armaco 1. 30, 1435-144 0, 1991))。さらに、 M D Rの生理機能の点から、癌（Biochimica et BlOp ysica Acta, 1241, 453-470, 1995)、脂質代謝障害（Eur. J. Pharmacol. ， 294, 601 -607, 1995)、精神分裂病（Neuropharmaco logy, 35, 1075-1079, 1996) , 脳梗塞（J. Neurosci. ， 15, 5263-5274. 1995)、 A I D S (Abstracts of the f if th international con f ere nce on AIDS, P458, 1989) ,アルツハイマー病（A 1 zhe ime r Dis. Assoc.

Di so td.2, 331 - 336, 1988)又はハンチントン舞踏病（Brain Res. , 248,

396- 401 , 1982)の治療薬になる可能性がある。

MD Rに親和性を有する化合物としては特表平 6 — 5 0 1 0 3 0 号に開示のインドール系化合物がある。発明の開示

本発明者らは M D Rに高い親和性を有する化合物について鋭意検討した結果、特定の含窒素四環性化合物が当該目的を達成することを見出し、本発明を完成した。既に述べたようにインドール系化合物で MD Rに親和性を有する化合物は知られているが、含窒素四環性化合物が M D Rに対し親和性を有する報告はない。

即ち、本発明は、式 [ I ]

vl ？

X² [式中、 Y ¹— Y ²— Y ³は、 Ν— C = N、又は式 C = C— N R ³ (式中、 R ³は水素原子、 C のアルキル基又は C ₂^。の窒素を含有するアルキル基を示す。）で表される基を示す。 Y ⁴は S、 S O、 S〇 ₂、 C H₂又は式 N R⁴ (式中、 R⁴は C卜 ₅のアルカノィル基又は Cぃ₅のアルキル基を示す。）で表される基を示す。 R ¹及び R ²は同一又は異なって水素原子、 C t-t。のアルキル基、 C ₃— ₁₅のアルコキシアルキル基若しくは C ₃— ₁₅のアルキルアミノアルキル基を示すか、又は R ¹と R ²は隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を形成する。 X ¹及び X ²は同一又は異なって水素原子、 C ,-₅のアルキル基、 C i - ₅のアルコキシ基又はハロゲン原子を示し、 nは 0、 1又は 2 を示す。 ] で表される含窒素四環性化合物又はその医薬上許容される塩である。

本発明において、 R ³、 R X X ²の C卜 ₅のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を示し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基等を挙げることができる。 R ³の C ₂— 。の窒素を含有するアルキル基とは、例えばメチルァミノプロピル基、ジメチルアミノエチル基、ピロリジノェチル基、 4 —メチルピペラジノエチル基等を挙げることができる。 R ⁴の C卜₅のアルカノィル基とは、例えばホルミル基、ァセチル基、プロピオ二ル基等を示す。 R R ²の Cい！。のアルキル基とは直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を示し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、 1 一ェチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、シクロへキシル基、シクロペンチルメチル基、 1 一ェチルブチル基、ヘプチル基、イソへプチル基、シクロへキシルメチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基等を挙げることができる。 R R ²の C ₃ - _{1 5}のアルコキシアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の C , - _{1 3}アルコキシー C ₂ - _{1 4}アルキル基を示し、例えばメトキシェチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシェチル基、エトキシプ口ピル基、エトキシブチル基、エトキシペンチル基、エトキシへキシル基、エトキシヘプチル基、プロポキシェチル基、プロボキシプ口ピル基、プロボキシブチル基、イソプロポキシェチル基、シクロプロピルメ卜キシェチル基等を挙げることができる。 R R の C ₃ - _{1 S}のアルキルアミノアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の

_{1 3}アルキルアミノー C ₂— _{1 4}アルキル基を示し、メチルアミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、メチルァミノプロピル基、ジメチルァミノプロピル基、メチルアミノブチル基、ェチルアミノエチル基、ェチルァミノプロピル基、ェチルアミノブチル基、ェチルァミノペンチル基、ェチルァミノへキシル基、ェチルァミノへプチル基、ェチルアミノォクチル基、プロピルアミノエチル基、プロピルァミノプロピル基、プロピルアミノブチル基、イソプロピルアミノェチル基、シクロプロピルメチルアミノエチル基、ピロリジノエチル基等を挙げることができる。 R ¹ R ²及びこれらに隣接する窒素原子により形成される環状アミノ基とは、例えばピロリジノ基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、 N ーメチルピペラジノ基、 3 5 —ジメチルビペラジノ基等を挙げることができる。 X ¹ X ²の C ₅のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルコキシ基を示し、例えばメ卜キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロボキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基等を示す。 X ¹、 X ²のハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。

また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、リン酸等の鉱酸との塩、酢酸、シユウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩等である。

式 [ I ] の化合物は、以下の一般的製造法 1〜 6によって製造することができる（以下の反応式中、 Y Y Y Y R R X X ²及び ηは前記と同様であり、 R ⁵は水素原子又は C のァルキル基を示し、尺ま ^^のァルキル基又は ^^の窒素含有ァルキル基を示し、 R ⁷及び R⁸は同一又は異なって（3 のアルキル基又はベンジル基を示し、 X ³は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、 X⁴はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、 B o c は t 一ブトキシカルポ二ル基を示す。）。

[一般的製造法 1 ]

工程 A : 四環性インドール誘導体（ 3 ) は、ケ卜カルボン酸誘導体（ 1 ) とフエニルヒドラジン誘導体（ 2 ) を用い、フィッシャーのインドール合成法によって得られる。四環性インドール誘導体

( 3 ) の R ⁵が C ₅のアルキル基の場合、そのエステルは通常の塩基又は酸による加水分解によりカルボン酸誘導体（ R ⁵= H) に導くことができる。

工程 B ：本発明化合物（ 5 ) は、四環性ィンドール誘導体（ 3 ) から酸ハライド又は混合酸無水物等を経由して合成することができる。

ここで、酸ハライドとは酸クロリド、酸プロミド等を示し、四環性インドール誘導体（ 3 ) ( R ⁵= H) に、例えば塩化チォニル、臭化チォニル、塩化オギザリル、四塩化炭素一トリフエニルホスフィン、四臭化炭素— トリフエニルホスフィン等のハロゲン化剤を不活性溶媒中反応することにより得られる。ここに示した不活性溶媒とは、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ァセトニ卜リル、 N , N —ジメチルホルムアミド等である。

混合酸無水物とは、カルボン酸誘導体（ 3 ) ( R ⁵= H) と炭酸ェステル類やカルボン酸類との無水物等を示し、例えばクロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸イソブチル等のハロ炭酸エステル又は例えば酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ナフト酸等のカルボン酸類をトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基又は水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下、不活性溶媒中反応することによって得られる。ここに示した不活性溶媒とは、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ァセ卜二トリル、 N， N —ジメチルホルムアミド等である。

また、本発明化合物（ 5 ) は、四環性インドール誘導体（ 3 ) を縮合剤と共にアミン（ 4 ) と不活性溶媒中で反応させることによっても、得ることができる。

ここで縮合剤とは、通常用いられるアミド化試薬を示し、例えばジフエニルホスホリルアジド、シァノリン酸ジェチル、カルボニルジイミダゾール、 N， N ' —'ジシクロへキシルカルポジイミド、 N— ェチルー N ' —ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩等を挙げることができる。不活性溶媒とは、例えば 1 , 2 —ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ァセトニトリル、 N， N —ジメチルホルムアミド等である。また、本反応は必要に応じ、 N —ヒドロキシスクシンイミド、 1 ーヒドロキシベンゾ卜リアゾ一ル又は 3 —ヒドロキシー 4 ーォキソ— 3 , 4 —ジヒドロ— 1， 2 , 3 —べンゾトリアジン等を活性化剤として添加することが出来る。

[一般的製造法 2 3

本発明化合物（ 5 ) はケトカルボン酸（ 6 ) を工程 Bのアミド化後、得られたケトアミド誘導体（ 7 ) を工程 Aのフィッシャーのィンドール合成条件下反応することによつても得られる。

[一般的製造法 3 ]

工程 C : 四環性化合物（ 5 ) をハロゲン化化合物（ 8 ) と不活性溶媒中、相間移動触媒の存在下又は非存在下、塩基と共に反応することによって、本発明化合物（ 9 ) を得ることができる。

ここで不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、 1 , 2 —ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のェ一テル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミド等である。相間移動触媒とは、例えばベンジル卜リエチルアンモニゥムブロミド、テ卜ラブチルアンモニゥムブロミド等の四級アンモニゥム塩、 1 8 —クラウン— 6 —エーテル等のクラウンエーテル類等である。塩基とは、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウム等の無機塩基類カリウム t ーブトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコラ一卜類等である。 [一般的製造法 4]

工程 D : 2—シァノベンジルハライド（ 1 0) を 2—ァミノマロン酸ジエステル誘導体（ 1 1 ) と不活性溶媒中、相間移動触媒の存在下又は非存在下、塩基と共に反応することによって、ベンジルマロン酸誘導体（ 1 2) を得ることができる。

ここで不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、 1， 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のェ一テル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ァセトニトリル、 N， N —ジメチルホルムアミド等である。相間移動触媒とは、例えばベンジルトリェチルアンモニゥムブロミド、テトラプチルアンモニゥムブロミド等の四級アンモニゥム塩、 1 8—クラウン— 6—ェ一テル等のクラウンエーテル類等である。塩基とは、例えば炭酸カリウム. 水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウム等の無機塩基類、カリウム t ーブトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコラート類等である。

工程 E ：ベンジルマロン酸誘導体（ 1 2 ) は、不活性溶媒中、塩基又は酸にてエステルを加水分解し、続いて脱炭酸することによつてフエ二ルァラニン誘導体（ 1 3 ) を得ることができる。ここで不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、 1， 2 —ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ァセ卜二卜リル、 N， N—ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒である。塩基とは、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類を示し、酸とは、例えば塩酸、硫酸、りん酸等である。

さらに、フエ二ルァラニン誘導体（ 1 3 ) は工程 Bにより反応後、例えばトリフルォロ酢酸、ギ酸等の有機酸、又は塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸で処理して脱保護し、アミド体（ 1 4 ) に導かれる。

工程 F : アミド体（ 1 4 ) は、塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中、ニトロベンゼン誘導体（ 1 5 ) と反応することにより、ァニリン誘導体（ 1 6 ) に導くことが出来る。

ここで塩基とは、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウム等の無機塩基類、カリウム t ーブトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコラ一ト類、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機塩基等である。不活性溶媒とは、例えばメタノール、ェ夕ノ —ル等のアルコール類、 1 ， 2 —ジメ卜キシェタン、テ卜ラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ァセ卜二トリル、 N， N —ジメチルホルムアミド等である。

工程 G : ァニリン誘導体（ 1 6 ) のニトロ基を、不活性溶媒中還元後、不活性溶媒中酸処理することによって、本発明化合物（ 1 7 ) を得ることができる。

ここで還元とは、二酸化白金、パラジウム等を用いた水素添加、又はスズ、鉄、亜鉛等の金属若しくは塩化第一スズ等の金属塩を用いた酸性、中性又は塩基性条件下での金属還元を示す。この時の不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン等のェ一テル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭素系溶媒、ァセ卜二トリル、 N， N —ジメチルホルムアミド、酢酸等の有機カルボン酸類、水又はこれらの混合溶媒等である。不活性溶媒中酸処理とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類の単独溶媒中、又はジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化系溶媒、 N， N —ジメチルホルムアミド等とアルコールとの混合溶媒中、塩化水素、臭化水素、硫酸、卜リフルォロ酢酸等の酸を用い反応することを示す。

[一般的製造法 5 ]

(¹⁸⁾ (19) (20) 工程 H ：硫黄原子含有四環性化合物（ 1 8 ) を不活性溶媒中、酸化剤にて処理することによって、ラセミ又は光学活性なスルホキシド誘導体（ 1 9 ) 又はスルホン誘導体（ 2 0 ) が得られる。

ここで不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類. トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、ァセトニ卜リル、 N， N—ジメチルホルムアミド、酢酸等の有機カルボン酸類、水又はこれらの混合溶媒等である。酸化剤とは、例えば m—クロ口過安息香酸、過酢酸等の過力ルボン酸類、又は過酸化水素、ォキソン（O X O N E、 2 K S 0₆ · KH S O, - K.S O.) 等の無機過酸化物等である。

[一般的製造法 6 ] 性 ο 12 1

(21)

R¹

HN R2

(4)

工程 B

(23) (24) 工程 I ：光学活性体（ 2 2 ) は、本発明化合物であるラセミ体 ( 2 1 ) をキラル固定相を用いた H P L Cにて分割することによつても得られる。

ここでキラル固定相とは、セルロースエステル、セルロースカルバメート、アミロースカルバメ一卜、クラウンエーテル、ポリメタクリレート等の誘導体である。

工程 J ：ラセミ体のカルボン酸誘導体（ 2 3 ) をキラルなァミンとの塩とすることにより、光学活性体（ 2 4 ) に分割することができる。

ここでキラルなァミンとは、（ + ) 又は（一） — 1 一フエニルェチルァミン、（+ ) 又は（一）一 2 —アミノー 1 —ブタノール、

( + ) 又は（一）一ァラニノール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチルァミン等である。光学活性体（ 2 2 ) は、光学活性体（ 2 4 ) を工程 Bによりアミド化することにより得られる。

[一般的製造法 7 ]

一般的製造法 6中に示した本発明化合物（ 2 1 ) 若しくは（ 2 2 ) が、 R R ²の一方又は両方にァシル基、アルコキシカルボニル基等で保護された窒素原子を含有する場合、これら保護基は酸又は塩基によって脱保護され、本発明化合物を得ることができる。

ここで酸とは、例えばトリフルォロ酢酸、蟻酸、塩化水素、臭化水素、塩酸、臭化水素酸等を示し、塩基とは、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチゥム、水酸化バリウム等を示す。産業上の利用可能性

本発明の化合物は MD Rに高い親和性を有する。従って、不安若しくはその関連疾患、うつ病、てんかん、睡眠障害、認知学習障害, 精神分裂病等の中枢性疾患、筋硬直に伴う運動障害、摂食障害、循環障害、薬物依存症、癌、脂質代謝障害、脳梗塞、 A I D S、アルッハイマー病又はハンチントン舞踏病の治療 · 予防薬として有用である。発明を実施するための最良の形能

以下に実施例および試験例を示し本発明を具体的に説明する。

実施例 1

N - 2 - (プロピルァミノ）ェチルー N—へキシル— 6, 1 1 一ジヒドロ— 5 —チア— 1 1 ーァザ一べンゾ [ a ] フルオレン— 6 — カルボキサミドの製造

( 1 ) ( 4 一ォキソーチォクロマン— 2 —ィル）一力ルボン酸 2 2. 5 4 gとフエニルヒドラジン 1 0. 7 m l のエタノール 1 0 0 m 1 の溶液に硫酸 1 5 m 1 を加え、 5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、氷水 5 0 0 m l に注ぎ、エーテルにて抽出した。抽出液は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をェタノ一ル-へキサンより再結晶し、 6， 1 1 ージヒドロー 5 —チア— 1 1 ーァザ一べンゾ [ a ] フルオレン一 6 —力ルボン酸ェチルエステル 2 1. 8 5 gを得た。

( 2 ) 水酸化カリウム 1 9. 4 6 gを水 4 0 m l に溶解し、 6，

1 1 —ジヒドロ— 5 —チア一 1 1 ーァザ一べンゾ [ a ] フルオレン一 6 —力ルボン酸ェチルエステル 2 1. 6 3 gのェ夕ノ一ル 1 0 0 m l の溶液に加えた。 2時間加熱還流後、反応溶液に濃塩酸を滴下し、 p H二 3 とし、酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をエタノール一へキサンより再結晶し、 6， 1 1 ージヒドロ— 5 —チア一 1 1 —ァザ一べンゾ [ a ] フルオレン — 6 —カルボン酸 1 9. 9 4 gを得た。

m. p . 1 4 1. 5〜； 1 4 2. 5 °C。

( 3 ) 6 , 1 1 ージヒドロ— 5 —チア— 1 1 ーァザ—ベンゾ [ a ] フルオレン一 6 —カルボン酸 8 4 4 m gと N— 2 — ( N - t 一ブトキシカルボニルプロピルァミノ）ェチルーへキシルァミン 1. 6 6 gのジクロロメタン 4 4 m 1 の溶液に 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 5 5 2 m g及び N—ェチル— N， —ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩 8 6 3 m gを加え、室温で一夜攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、酢酸ェチルに溶解し、水、 5 %硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：クロマトレックス N HDM 1 0 2 0 (富士デヴィソン化学社製）、展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル = 2 ：：！〜 3 ： 2 ) に付し、アモルファス状の N— 2 — ( N - t —ブトキシカルボニルプロピルァミノ）ェチルー N—へキシル— 6， 1 1 ージヒドロ— 5 —チア—

1 1 —ァザ—ベンゾ [ a ] フルオレン— 6 —カルポキサミド 1. 3 5 gを得た。

( 4 ) N - 2 - (N— t —ブトキシカルボニルプロピルアミノ）ェチル— N—へキシル— 6， 1 1 —ジヒドロ— 5 _チア— 1 1 —ァザ—ベンゾ [ a ] フルオレン— 6 —カルボキサミド 6 0 O m gを 9 9 %蟻酸 4. 2 m l 中 5時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、酢酸ェチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸ェチルより再結晶し、 N— 2 — （プロピルァミノ）ェチルー N—へキシル— 6， 1 1 ージヒドロー 5 —チァ— 1 1 —ァザ一べンゾ [ a ] フルオレン一 6 —カルボキサミド 4 0 6 m gを得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1 に示した。実施例 2

N , N—ジへキシルー 6， 1 1 —ジヒドロー 5 —チア一 1 1 ーァザ一べンゾ [ a ] フルオレン— 6 —カルボキサミドの製造

( 1 ) ( 4 —ォキソ—チォクロマン一 2 —ィル） —カルボン酸 2 0. 0 0 gのベンゼン 2 0 0 m l の溶液に塩化チォニル 1 4. 0 m 1 を加え、 3時間加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮した。この残渣のジクロロメタン 1 0 0 m 1 の溶液を、ジへキシルァミン 2 4. 6 m l と卜リエチルァミン 2 0. 0 m l のジクロロメタン 2 0 0 m 1 に氷冷下、攪拌しながら滴下した。室温で一夜攪拌後、反応溶液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え、水、 1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ卜リゥムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヮコゥゲル C 2 0 0 (和光純薬製）、展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 5 ： 1〜 3 ： 1 ) で精製後、へキサンにて再結晶し、 N， N—ジへキシル— （ 4一ォキソ一チォクロマン一 2 —ィル）一力ルポキサミド 2 9. 2 2 gを得た。

( 2 ) N, N—ジへキシルー（ 4 —ォキソーチォクロマン一 2 — ィル）一カルボキサミド 1. 0 0 g とフエニルヒドラジン 0. 2 6 01 1 を 1 0 0でで 3 0分間攪拌後、反応混合物を減圧下 5 0 °Cで 3 0分間乾燥した。残渣に無水塩化亜鉛 1. 4 4 gを加え、 1 7 0 °C で 5分間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物に氷水を加え、齚酸ェチル抽出し、 1 規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチル—へキサンより再結晶し、 N， N—ジへキシル— 6， 1 1 ージヒドロー 5 _チア一 1 1 ーァザ一べンゾ [ a ] フルオレン一 6 —力ルポキサミド 0. 7 9 g を得た。

( 3 ) ラセミ体の N , N—ジへキシル— 6， 1 1 —ジヒドロー 5 —チア— 1 1 ーァザ—ベンゾ [ a ] フルオレン— 6 —カルボキサミドは、高速液体クロマトグラフィー（ c h i r a l p a k A D (ダイセル社製）、 2 $ X 2 5 c m、移動相：へキサンーェタノ一ル = 3 ： 7、流速： 5 m l /m i n ) にて分割した。

(― ) - N, N—ジへキシル _ 6， 1 1 —ジヒドロー 5 —チア一 1 1 —ァザ一べンゾ [ a ] フルオレン— 6 —カルボキサミド

[ α ] ⁶— 2 5. 9 ( c = 0. 1 8 0， E t O H) 、保持時間： 2 0 m i π。

( + ) — N， N—ジへキシル— 6 , 1 1 ージヒドロー 5 —チア一 1 1 —ァザ—ベンゾ [ a ] フルオレン一 6 —カルボキサミド

[ ] _D ^Z6+ 2 5. 9 ( c = 0. 2 0 7 , E t O H) 、保持時間： 3 7 m i π。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1、 2 に示した。実施例 3

Ν , Ν—ジへキシル— 6 , 1 1 —ジヒドロー 1 1 ーメチルー 5 — チア _ 1 1 ーァザ—ベンゾ [ a ] フルオレン一 6 —カルボキサミドの製造 N, N—ジへキシルー 6， 1 1 ージヒドロ— 5 —チア— 1 1 —ァザ一べンゾ [ a ] フルオレン— 6 —力ルポキサミド 2 0 O m gの N, N—ジメチルホルムアミド 1 0 m l の溶液に 6 0 %水素化ナトリウムノオイル 2 1 m gを加え、室温で 1時間攪拌した。この溶液にョゥ化メチル 3 3 ^ 1 を加え、室温で 5時間攪拌した。反応溶液に酢酸ェチルを加え、水、 1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をへキサンより再結晶し、 N， N—ジへキシルー 6 , 1 1 ージヒドロー 1 1 ーメチルー 5 —チア— 1 1 —ァザ一べンゾ [ a ] フルオレン一 6 —力ルポキサミド 1 5 5 m gを得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 2に示した。実施例 4

N， N—ジへキシル— 5 , 6 —ジヒドロ—ベンゾ [ 4， 5 ] イミダゾ [ 2 , 1 — a ] イソキノリン一 6 —カルボキサミド

( 1 ) ナトリウム 0. 4 9 gをエタノール 2 0 m l に溶解し、これに 2 — N— t —ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジェチルェステル 5. 9 0 gのエタノール 1 0 m 1 の溶液を室温で攪拌しながら滴下した。 2 0分間攪拌後、反応溶液に 2 —シァノベンジルブ口ミド 4. 0 0 gのエタノール 1 0 m l の溶液を加え、室温で 1 0分間攪拌し、更に加熱還流下 3. 5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え、水、 5 %硫酸水素カリウム水溶液, 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヮコゥゲル C 2 0 0 (和光純薬製）、展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル 5 ： 1 ) で精製し、油状の 2 — ( 2 —シァノベンジル）一 2 — N— t —ブトキシカルボニルァミノマロン酸ジェチルエステル 7. 8 6 gを得た。

( 2 ) 2 - ( 2 —シァノベンジル） — 2 — N— t —ブトキシカルポニルァミノマロン酸ジェチルエステル 1. 1 7 gにエタノール

2 0 m l と水酸化ナ卜リゥム水溶液（水酸化ナトリウム 0. 3 6 g Z水 0. 5 m l ) を加え、加熱還流下 2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に 5 %硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸ェチル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、粗の N— t ーブトキシカルボ二ルー（ 2—シァノフエニル）ァラニン 0. 8 1 gを油状物質として得た。本化合物は精製することなく次の工程に用いた。

( 3 ) 粗の N— t —ブトキシカルボ二ルー（ 2 —シァノフエニル）ァラニン 0. 8 l g とジへキシルァミン 0. 6 7 gを N， N—ジメチルホルムアミド 8 m 1 に溶解し、これに 1 ーヒドロキシベンゾ卜リアゾールー水和物 0. 5 5 gと N—ェチルー N ' —ジメチルアミノプロピルカルポジイミド塩酸塩 0. 6 9 gを加え、一夜室温で攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出し、 5 %硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヮコゥゲル C 2 0 0 (和光純薬製）、展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 4 : 1 ) で精製し、 N— t 一ブトキシカルボ二ルー（ 2 —シァノフエニル）ァラニンジへキシルアミド 1. 0 1 gを得た。

( 4 ) N— t —ブトキシカルボ二ルー（ 2 —シァノフエニル）了ラニンジへキシルアミド 0· 9 8 gをジクロロメタン 1. 7 m l に溶解し、トリフルォロ酢酸 1. 7 m 1 を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、粗の（ 2—シァノフエニル）ァラニンジへキシルアミド 0. 7 6 gを得た。本化合物は精製することなく次の工程に用いた。

( 5 ) 粗の（ 2—シァノフエニル）ァラニンジへキシルアミド 0. 7 6 g、 2—フルォロニトロベンゼン 0. 3 0 gと無水炭酸力リウム 0. 3 6 gを N， N—ジメチルホルムアミド 8 m l 中 2. 5 時間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出し，水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヮコゥゲル C 2 0 0 (和光純薬製）、展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル = 5 ： 1 ) で精製し、 N— （ 2—二卜口フエニル）一（ 2—シァノフエニル）ァラニンジへキシルアミド 0. 4 2 g を得た。

( 6 ) N - ( 2—ニトロフエニル）一（ 2—シァノフエニル）ァラニンジへキシルアミド 9 5mgと二酸化白金 1 Omgをメタノール 3 m l 中、水素雰囲下 2時間攪拌した。不溶物をセライトプレ — 卜を用い濾別後、濾液を減圧下濃縮した。

残渣をエタノール 5m l に溶解し、これに塩化水素ガスを吹き込み、飽和溶液とした。反応液を 4時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヮコゥゲル C 2 0 0 (和光純薬製）、展開溶媒：へキサン一齚酸ェチルニ 2 : 1 ) で精製後、鲊酸ェチルで再結晶し、 N， N—ジへキシルー 5 , 6 —ジヒドロ—ベンゾ [ 4 , 5 ] イミダゾ [ 2， 1 — a ] イソキノリン— 6 —カルボキサミド 2 4 m gを得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 3 に示した。実施例 5

N， N—ジプロピル— 6， 1 1 —ジヒドロ— 5 —チア一 1 1 —ァザ一べンゾ [ a ] フルオレン一 6 —カルボキサミド 5， 5 —ジォキシドの製造

N， N—ジプロピル一 6， 1 1 —ジヒドロ— 5 —チア— 1 1 —ァザ—ベンゾ [ a ] フルオレン一 6 —カルボキサミド 5 0 0 m gのジクロロメタン 3 0 m 1 の溶液に、氷冷下、攪拌しながら m—クロ口過安息香酸（ 7 0 %以上含有） 7 1 O m gのジクロロメタン 3 0 m 1 の溶液を 2 0分間で滴下した。更に 1 時間室温で攪拌後、反応混合物を減圧化濃縮し、残渣を酢酸ェチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヮコゥゲル C 2 0 0 (和光純薬製）、展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル = 3 ：：！〜 1 ： 1 ) で精製後、齚酸ェチルーへキサンにて再結晶し、 N， N—ジプロピル一 6 , 1 1 — ジヒドロー 5 —チア— 1 1 ーァザ一べンゾ [ a ] フルオレン— 6 — カルポキサミド 5 , 5 —ジォキシド 2 3 0 m gを得た。

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 2 に示した。【表】

Coop. Exp. R' R' n X' X' R³ Y* m. P. (Recry. s' ol. ·，） No. " No. ·' CC)

01 2 H H 0 H H H S 241. 0へ '242. 5 CAcOEt)

02 2 a. H 0 H H H S 172. 0へ '174. 0(Ac0El/Hex)

03 2 Me Me 0 H H H S 254. 5へ -256. 5 (AcOEt)

04 2 E t E t 0 H H H S 242. 0へ -243. 5 (AcOEt)

05 2 n -P r 0 H H H S 196. 0 '197. 0 (AcOEt)

06 2 n -He n一 H e x 0 H H H s 138. 5- Ί 40. 0 (AcOEt Hex)

07" 2 n - H e x n-He x 0 H H H s 99. ひへ '100. 5 (tttt'»)

08" 2 n -H e x n-He x 0 H H H s 98. 0へ • 99. 0(&S")

09 2 n-He x n -H e x 0 8-F H H s 1 10. 5- •1 12. 5 (AcOEl/Hw)

10 2 n - H e x n— H e x 0 8-C 1 H H s 123. 0、 •124. 5 (AcOEl Hex)

1 1 2 n-He x n— H e x 0 8-Me H H s 139. 5- -141. 5 (AcOEt Hex)

12 2 n-He x n-H e x 0 8-F H s 148. 0へ -149. 0 (AcOEt/Hex)

13 1 n-He x CH,(CH,)«NH(CHi)t 0 H H H s 135. 5へ •138. 0 (AcOEt)

14 1 n-He x CH，（CH,),0(CH,),' 0 H H H s 165. 0へ '167. 0 (AcOEt)

15 2 CHaO(CHi)i CH,0(CH，）, 0 H H H s 206. 0へ -208. 0 (AcOEt)

* 1 ：化合物番号 o

* 2 ：化合物の合成に用いた実施例番号

* 3 ：再桔晶铯媒： Ac OE.t =ft酸ェチル' ,' He x =へキサン， E t ,0=ジェチルェ一テル，

*4 ：化合物 6の光学活性体（化合物 7 （一）一化合物 6, 化合物 8= (+) —化合物 6)

* 5 ：カラム精製し、後，放 Btすることによって結晶化した，

なお、 R'、 R^zにおいて -へキシル基、 -プロピル基 *示す。

【表 2】

Conp. Exp. R¹ R' n X¹ X' R³ Y⁴ m. p . (Ri tcry. sol. .,〉

No. ·' No."

16 3 n -He n -Hex 0 H H Me s 111. 0へ 112. 0 (Hex)

17 3 n -Hex n -Hex 0 H H (CH >N(CH>)₄ s 50. o~ ' 52. 0{H«)

18 3 n -Hex n -Hex 0 H H (CU_s)tN(CH,), s 89. 5~ ' 90. 5(Et»0 Hex)*⁴

19 2 n -Hex n -Hex 1 H H H s 155. 0- 157. 0 (AcOEt/Hex)

20 5 n — P r H 0 H H H SOi 296. 5~ •298. 0 (AcOEl)

21 5 n -P r n一 P r 0 H H H so. 266. 0へ -267. 0 (AcOEl Hex)

22 5 n -Hex n -Hex 0 H H H so. 156. 0- •157. 0 (AcOEt Hex)

23 2 n一 Hex n -Hex 0 H H H CH, 152. 0へ •153. 5 (AcOEt Hex)

27 2 n一 He x n -Hex 0 H H H OHCN 137. 0~ '139. O(Elt0 Hei)

28 2 n -Hex n -H e x 0 H H H AcN 1 5. 0へ ■1 6. 0 (AcOEt/Hex)

* 1 ：化合物番号

• * 2：化合物の合成に用いた実施例番号 .

* 3：再 ife晶瑢搽； AcOE t =酢酸ェチル， Hex =へキサン， E t ,0=ジェチルェ一テル，

*4： 1 酸

なお、 R '、 R ²において π— H e x : 'キシル基、 π— P r = n—プロピル基を示す。

【表 3】

C

Coap. Exp. R' R* n X¹ X» m. p . (Recry. sol. °)

Mo.'¹ No." (で）

2 4 n一 E t 0 H H CH, 206. 5〜207· 5 (&β )

25 4 n -Pr 0 H H CHi 188. 5~190. 0 (AcOEi Hex)

26 4 n -He x n -He x 0 H H CH. 134. 5〜136. 5 (AcOfit)

* 1：化合物番号

* 2：化合物の合成に用いた実旌例番号

* 3：再結品溶媒； AcOEt -酔酸ェチル， Hex =へキサン ·

* 4：カラム «'»し、乾燥後. 放 Sfすることによって結 ft化した，

なお、 R¹、 R²において n— H β X = π—へキシル基、 η— P r = η—プロピル基を示す。

試験例 [MD R受容体結合実験]

受容体標品としてラッ卜大脳皮質から調製した粗ミトコンドリア画分を用いた。

[ ³H ] 標識リガンドとして [³H] P K 1 1 1 9 5 を用いた。

[³H] 標識リガンドを用いた結合実験は、 Journal of Pharmaco logy and Experimental Therapeutics, 262, 971 (1992年）に記載された以下の方法で行った。

受容体標品の調製：ラット大脳皮質をテフロンホモジナイザ一を用い、湿重量の 1 0倍容量の 0. 3 2 Mスクロースを含む 1 0 mM へぺス緩衝液（ P H 7. 4 ) でホモジナイズした。ホモジネ一卜を 9 0 0 X gで 1 0分間遠心分離し、得られた上清を 9, O O O X g で 1 0分間遠心分離した。沈渣をへぺス緩衝液に、タンパク質濃度 l m g /m l になるように懸濁し、 1 2， O O O X gで 1 0分間遠心分離した。得られた沈渣を 5 0 mMへぺス緩衝液（ p H 7. 4 ) に懸濁し、粗ミトコンドリア画分とした。

MD R結合実験：ミトコンドリア標品（ 1. O m gタンパク質 Z m l ) 、 [ ³H ] P 1 1 1 9 5 ( 2 η Μ) および被験薬を、 4 で 9 0分間反応させた。

反応終了後、 0. 3 %ポリエチレンィミン処理したガラスフィル夕一 ( G F /B ) に吸引濾過し、濾紙の放射能を液体シンチレ一ションスぺクトロメーターにて測定した。

1 0 /i M P K l 1 1 9 5存在下で反応させた時の結合を、 [³H] P K 1 1 1 9 5の非特異結合とし、総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。一定濃度の [³H] P K 1 1 1 9 5 ( 2 n M) と濃度を変えた被験薬を上記の条件で反応させることで抑制曲線を得この抑制曲線から [³H] P K 1 1 1 9 5結合を 5 0 %抑制する被験薬の濃度（ I C ₅。）を求め、結果を表 4に示した,

【表 4】

C 0 m p . MD R

N o . I c_so (ηΜ)

02 δ 5. 9

03 38. 5

04 0. 4 4 3

05 0. 368

06 3. 76

07 42. 3

08 2. 1 5

09 1 3. 8

1 0 20. 1

1 1 1 3. 9

1 2 22. 1

1 4 1. 3 δ

1 5 4. 98

1 6 1. 35

2 1 1. 1 2

22 1 - 23

23 1. 35

25 73. 9

26 42. 3

Claims

請求の範囲

1. 式

[式中、 Υ ' - Y ²— は、 Ν— C = N、又は式 C = C一 N R ^:i (式中、 R ¹は水素原子、 C のアルキル基又は C ₂ の窒素を含有するアルキル基を示す。）で表される基を示す。 Y ¹は S S O S〇— . C H ₂又は式 N R ⁴ (式中、 R ⁴は C , - のアルカノィル基又は C のアルキル基を示す。）で表される基を示す。 R ¹及びは同一又は異なって水素原子、 C ,— ,。のアルキル基、 C のアルコキシアルキル基若しくは C ₃ - , ₅のアルキルアミノアルキル基を示すか、又は R 'と R ²は隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を形成する。 X ¹及び X²は同一又は異なって水素原子、 C ,-₅のアルキル基、 C , _f.のアルコキシ基又はハロゲン原子を示し、 nは 0 1 又は 2 を示す。 ] で表される含窒素四環性化合物又はその医薬上許容される