CN1161334C - 含氮四环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供下式表示的含氮四环化合物或其可药用盐。〔式中，Y1-Y2-Y3表示N-C＝N或式C＝C-NR3(式中R3表示氢原子、C1-5的烷基或C2-10的含氮烷基)所示基团。Y4表示S、SO、SO2、CH2或NR4(式中R4表示C1-5的烷酰基或C1-5的烷基)所示基团。R1和R2相同或不同，表示氢原子、C1-10的烷基、C3-15的烷氧基烷基或C3-15的烷基氨基烷基，或者R1和R2与相邻的氮原子一同形成环状氨基。X1和X2相同或不同，表示氢原子、C1-5的烷基、C1-5的烷氧基或卤素原子，n表示0、1或2〕。
Description
技术领域
本发明涉及对线粒体地西泮结合抑制剂受体(mitochondrialdiazepam binding inhibitor receptor，简称MDR)具有较高亲和性的化合物。
背景技术
镇静催眠药的作用部位之一苯二氮卓(BZ)受体可以分为存在于GABAA受体/氯化物通道复合体上的中心苯并二氮受体(centralbenzodiazepine receptor，简称CBR)以及存在于中枢神经系统(神经胶质细胞)或肾上腺上的MDR 2种(Clin.Neuropharmacol.，16，401-417，1993)。安定所代表的CBR激动剂作为镇静催眠药被广泛应用，但由于CBR激动剂直接作用于GABAA受体/氯化物通道复合体，在表现出镇静催眠作用的同时，也表现出过度镇静或精神依赖性等副作用。另一方面，MDR激动剂由于通过内因性神经活性类固醇(内因性镇静催眠物质)——神经胆固醇的合成，间接作用于GABAA受体/氯化物通道，在表现出镇静催眠作用的同时，也表现出过度的镇静或神经依赖性等副作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.，267，462-471，1993；ibid.，265，649-656，1993)。
因此，期望开发一种MDR激动剂，作为对于以前BZ类不能充分发挥疗效的症状(强迫症、恐慌症)的治疗药，以及减轻了以前BZ类的副作用的镇静催眠药。
另外，对MDR作用的化合物由于通过GABAA受体作用，有可能成为失眠障碍、癫痫、伴有肌肉僵直的运动障碍、摄食障碍、循环障碍、认识学习障碍、药物依赖性的治疗药(Progress inNeurobiology，38，379-395，1992；ibid，49，73-97，1996，J.Neurochem.58，1589-1601；Neuropharmacol.30，1435-1440，1991)。而且，从MDR的生理机能来看，有可能成为癌(Biochimica et BIOphysica Acta，1241，453-470，1995)、脂质代谢障碍(Eur.J.Pharmacol.，294，601-607，1995)、精神分裂症(Neuropharmacology，35，1075-1079，1996)、脑梗塞(J.Neurosci.，15，5263-5274，1995)、ADIS(Abstracts of thefifth international conference on AIDS，P458，1989)、阿耳茨海默氏病(Alzheimer Dis.Assoc.Disotd.2，331-336，1988)或亨庭顿氏舞蹈病(Brain Res.，248，396-401，1982)的治疗药。
作为对MDR有亲和性的化合物，有在特表平6-501030号中公开的吲哚类化合物。
发明的描述
本发明人对于与MDR有较高亲和性的化合物进行了悉心的研究，结果发现特定的含氮四环化合物达到了该目的，从而完成了本发明。如上所述已知吲哚类化合物是对MDR具有亲和性的化合物，但是并没有报道指出含氮四环化合物对MDR具有亲和性。
也就是说，本发明是式〔I〕表示的含氮四环化合物或其可药用盐。
〔式中，Y1-Y2-Y3表示N-C＝N或式C＝C-NR3(式中R3表示氢原子、C1-5的烷基或C2-10的含氮烷基)所示基团。Y4表示S、SO、SO2、CH2或NR4(式中R4表示C1-5的烷酰基或C1-5的烷基)所示基团。R1和R2相同或不同，表示氢原子、C1-10的烷基、C3-15的烷氧基烷基或C3-15的烷基氨基烷基，或者R1和R2与相邻的氮原子一同形成环状氨基。X1和X2相同或不同，表示氢原子、C1-5的烷基、C1-5的烷氧基或卤素原子，n表示0、1或2〕
在本发明中，R3、R4、X1、X2的C1-5烷基表示直链状、支链状或环状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、戊基、异戊基等。R3的C2-10含氮烷基例如甲氨基丙基、二甲氨基乙基、吡咯烷基乙基、4-甲基哌嗪基乙基等。R4的C1-5烷酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基等。R1、R2的C1-10烷基表示直链状、支链状或环状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环丙基甲基、戊基、异戊基、环戊基、环丁基甲基、1-乙基丙基、己基、异己基、环己基、环戊基甲基、1-乙基丁基、庚基、异庚基、环己基甲基、辛基、壬基、癸基等。R1、R2的C3-5烷氧基烷基表示直链状、支链状或环状的C1-13烷氧基-C2-14烷基，例如甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、乙氧基戊基、乙氧基己基、乙氧基庚基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、异丙氧基乙基、环丙基甲氧基乙基等。R1、R2的C3-15烷基氨基烷基表示直链状、支链状或环状的C1-13烷基氨基-C2-14烷基，例如甲氨基乙基、二甲氨基乙基、甲氨基丙基、二甲氨基丙基、甲氨基丁基、乙氨基乙基、乙氨基丙基、乙氨基丁基、乙氨基戊基、乙氨基己基、乙氨基庚基、乙氨基辛基、丙氨基乙基、丙氨基丙基、丙氨基丁基、异丙氨基乙基、环丙基甲氨基乙基、吡咯烷基乙基等。R1、R2以及与其相邻的氮原子形成的环状氨基例如吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基等。X1、X2的C1-5烷氧基表示直链状、支链状或环状烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、戊氧基、异戊氧基等。X1、X2的卤素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
另外，本发明中的可药用盐是与硫酸、盐酸、磷酸等无机酸形成的盐，与醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸形成的盐。
式〔I〕的化合物可以采用以下的常规制备方法1～6制备(以下反应式中，Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、X1、X2和n与上述相同，R5表示氢原子或C1-5的烷基，R6表示C1-5的烷基或C2-10的含氮烷基，R7和R8相同或不同，表示C1-5的烷基或苯甲基，X3表示氯原子、溴原子或碘原子，X4表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，Boc表示叔丁氧基羰基)。
〔常规制备方法1〕
步骤A：使用酮酸衍生物(1)和苯肼衍生物(2)，采用费希尔吲哚合成法制得四环吲哚衍生物(3)。四环吲哚衍生物(3)的R5为C1-5烷基时，其酯通过通常的碱或酸水解可以衍生出羧酸衍生物(R5＝H)。
步骤B：由四环吲哚衍生物(3)经由酰卤或混合酸酐等，可以合成本发明的化合物(5)。
这里酰卤表示酰氯、酰溴等，可以通过亚硫酰氯、亚磺酰溴、乙二酰氯、四氯化碳-三苯基磷化氢、四溴化碳-三苯基磷化氢等卤化剂在惰性溶剂中与四环吲哚衍生物(3)(R5＝H)反应制得。所述惰性溶剂是四氢呋喃等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。
混合酸酐表示羧酸衍生物(3)(R5＝H)与碳酸酯或羧酸形成的酸酐等，可以通过氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯等卤代碳酸酯，或醋酸、丙酸、苯甲酸、萘甲酸等羧酸类，在三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等有机碱或氢氧化钠等无机碱存在下，在惰性溶剂中反应制得。所述惰性溶剂是四氢呋喃等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。
另外，本发明化合物(5)也可以通过使四环吲哚衍生物(3)与缩合剂以及胺(4)在惰性溶剂中反应制得。
这里的缩合剂表示通常使用的酰胺化试剂，例如二苯基磷酰胺、氰基磷酸二乙酯、羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳化二亚胺、N-乙基-N’-二甲氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐等。惰性溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。另外，本反应在必要时可以添加N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪等作为活化剂。
〔常规制备方法2〕
本发明化合物(5)也可以通过酮酸(6)进行步骤B的酰胺化后，使得到的酮酰胺衍生物(7)在步骤A的费希尔吲哚合成条件下反应制得。
〔常规制备方法3〕
步骤C：通过使四环化合物(5)与卤代化合物(8)在惰性溶剂中，有相间移动催化剂存在或没有相间移动催化剂存在下，与碱一起反应可以制得本发明化合物(9)。
这里的惰性溶剂例如甲醇、乙醇等醇类；1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。相间移动催化剂例如苯甲基三乙基铵溴化物、四丁基铵溴化物等季铵盐；18-冠-6-醚等冠醚等。碱例如碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠、金属钠等无机碱类；叔丁醇钾、乙醇钠等醇化物等。
〔常规制备方法4〕
步骤D：通过使2-氰基苯甲基卤化物(10)与2-氨基丙二酸二酯衍生物(11)在惰性溶剂中，有相间移动催化剂存在或没有相间移动催化剂存在下，与碱一起反应可以制得苯甲基丙二酸衍生物(12)。
这里惰性溶剂例如甲醇、乙醇等醇类；1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。相间移动催化剂例如苯甲基三乙基铵溴化物、四丁基铵溴化物等季铵盐；18-冠-6-醚等冠醚等。碱例如碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠、金属钠等无机碱；叔丁醇钾、乙醇钠等醇化物等。
步骤E：苯甲基丙二酸衍生物(12)在惰性溶剂中，通过碱或酸将酯水解，然后脱羧可以得到苯基丙氨酸衍生物(13)。这里惰性溶剂例如甲醇、乙醇等醇类；1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、水或其混合溶剂。碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等无机碱，酸例如盐酸、硫酸、磷酸等。
而且，苯基丙氨酸衍生物(13)通过步骤B反应后，用三氟醋酸、甲酸等有机酸或氯化氢、盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸处理脱保护，可以衍生得到酰胺化合物(14)。
步骤F：酰胺化合物(14)在有碱存在下或没有碱存在下，在惰性溶剂中与硝基苯衍生物(15)反应，可以衍生出苯胺衍生物(16)。
这里碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢化钠、金属钠等无机碱，叔丁醇钾、乙醇钠等醇化物，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱等。惰性溶剂例如甲醇、乙醇等醇类；1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。
步骤G：苯胺衍生物(16)的硝基在惰性溶剂中还原后，通过在惰性溶剂中进行酸处理，可以制得本发明化合物(17)。
这里还原是指使用二氧化铂、钯等的加氢，或使用锡、铁、锌等金属或氯化亚锡等金属盐在酸性、中性或碱性条件下的金属还原。这时的惰性溶剂例如甲醇、乙醇等醇类；二乙基醚、四氢呋喃等醚类；甲苯、苯等烃类；二氯甲烷、氯仿等卤代烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸等有机羧酸、水或其混合溶剂等。惰性溶剂中的酸处理是在甲醇、乙醇等醇类的单独溶剂中，或在二乙基醚、四氢呋喃等醚类、甲苯、苯等烃类、二氯甲烷、氯仿等卤代烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺等与醇的混合溶剂中，使用氯化氢、溴化氢、硫酸、三氟醋酸等酸进行反应。
〔常规制备方法5〕
步骤H：通过在惰性溶剂中用氧化剂处理含有硫原子的四环化合物(18)可以得到消旋或光学活性的亚砜衍生物(19)或砜衍生物(20)。
这里惰性溶剂例如甲醇、乙醇等醇类；二乙基醚、四氢呋喃等醚类；甲苯、苯等烃类；二氯甲烷、氯仿等卤代烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸等有机羧酸、水或其混合溶剂等。氧化剂例如间氯过苯甲酸、过醋酸等过羧酸，或过氧化氢、过氧化钾(OXONE，2KSO5·KHSO4·K2SO4)等无机过氧化物。
〔常规制备方法6〕
步骤I：光学活性体(22)也可以通过使用手性固定相的HPLC对本发明化合物的消旋体(21)进行拆分制得。
这里手性固定相是纤维素酯、纤维素氨基甲酸酯、直链淀粉氨基甲酸酯、冠醚、聚甲基丙烯酸酯等衍生物。
步骤J：通过将消旋体的羧酸衍生物(23)与手性胺形成盐，可以拆分成光学活性体(24)。
这里手性胺为(+)或(-)-1-苯基乙胺、(+)或(-)-2-氨基-1-丁醇、(+)或(-)-氨基丙醇(アラニノ-ル)、马钱子碱、辛可尼丁、辛可宁、奎宁、奎尼丁、脱氢松香胺等。
光学活性体(22)可以通过步骤B使光学活性体(24)酰胺化得到。
〔常规制备方法7〕
常规制备方法6中所示的本发明化合物(21)或(22)当R1、R2中之一或两者均含有被酰基、烷氧基羰基等保护的氮原子时，可以通过酸或碱脱去这些保护基，得到本发明的化合物。
这里酸表示三氟醋酸、甲酸、氯化氢、溴化氢、盐酸、氢溴酸等，碱表示碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钡等。
工业实用性
本发明的化合物对MDR具有较高的亲和性。因此，作为不安或与之相关连的疾病、抑郁病、癫痫、睡眠障碍、认识学习障碍、精神分裂症等中枢性疾病、伴有肌肉僵直的运动障碍、摄食障碍、循环障碍、药物依赖性、癌、脂质代谢障碍、脑梗塞、AIDS、阿耳茨海默氏病或亨庭顿氏舞蹈病的治疗或预防药是有效的。
发明的最佳实施方式
以下结合实施例和实验例具体说明本发明。
实施例1
N-2-(丙基氨基)乙基-N-己基-6，11-二氢-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-甲酰胺的制备
(1)在(4-氧代-硫代苯并二氢吡喃-2-基)-甲酸22.54g与苯肼10.7ml的乙醇100ml溶液中加入硫酸15ml，加热回流5小时。将反应液冷却到室温，注入到冰水500ml中，用乙醚萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，将残渣用乙醇-己烷重结晶，得到6，11-二氢-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-甲酸乙酯21.85g。
(2)将氢氧化钾19.46g溶解于水40ml中，加入到6，11-二氢-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-甲酸乙酯21.63g的乙醇100ml溶液中。加热回流2小时后，在反应溶液中滴加浓盐酸，调节为pH＝3，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，将残渣用乙醇-己烷重结晶，得到6，11-二氢-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-甲酸19.94g。
m.p.141.5～142.5℃
(3)在6，11-二氢-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-羧酸844mg与N-2-(N-叔丁氧基羰基丙基氨基)乙基-己胺1.66g的二氯甲烷44ml溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物552mg以及N-乙基-N’-二甲氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐863mg，在室温下搅拌1夜。减压条件下浓缩反应液后，溶解于乙酸乙酯，用水、5％硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，减压条件下浓缩滤液，用快速色谱法(硅胶：Chromatrex NHDM 1020(富士Devisone化学公司生产)，展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝2∶1～3∶2)处理残渣，得到无定形的N-2-(N-叔丁氧基羰基丙基氨基)乙基-N-己基-6，11-二氢-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-甲酰胺1.35g。
(4)在99％甲酸4.2ml中，将N-2-(N-叔丁氧基羰基丙基氨基)乙基-N-己基-6，11-二氢-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-甲酰胺600mg搅拌5小时。减压条件下浓缩反应液后，溶解于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，将残渣用乙酸乙酯重结晶，得到N-2-(丙基氨基)乙基-N-己基-6，11-二氢-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-甲酰胺406mg。
该化合物以及采用相同方法得到的化合物的结构和物理数据如表1所示。
实施例2
N，N-二己基-6，11-二氢-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-甲酰胺的制备
(1)在(4-氧代-硫代苯并二氢吡喃-2-基)-甲酸20.00g的苯200ml溶液中加入亚硫酰氯14.0ml，加热回流3小时。减压条件下浓缩反应液，将该残渣的二氯甲烷100ml溶液在冰水浴条件下，边搅拌边滴加到二己基胺24.6ml和三乙胺20.0ml的二氯甲烷200ml溶液中。在室温下搅拌1夜后，减压浓缩反应液，在残渣中加入乙酸乙酯，用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。采用色谱法(硅胶：WacogelC200(和光纯药生产)，展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝5∶1～3∶1)精制残渣后，用己烷重结晶，得到N，N-二己基-(4-氧代-硫代苯并二氢吡喃-2-基)-甲酰胺29.22g。
(2)将N，N-二己基-(4-氧代-硫代苯并二氢吡喃-2-基)-甲酰胺1.00g和苯肼0.26ml在100℃下搅拌30分钟后，在减压50℃条件下将反应混合物干燥30分钟。在残渣中加入无水氯化锌1.44g，在170℃下搅拌5分钟，冷却到室温。在反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。将残渣用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到N，N-二己基-6，11-二氢-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-甲酰胺0.79g。
(3)将消旋体的N，N-二己基-6，11-二氢-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-甲酰胺用高效液相色谱法(chiralpak AD(Daicel公司生产)，2φ×25cm，移动相：己烷-乙醇＝3∶7，流速：5ml/min)拆分。
(-)-N，N-二己基-6，11-二氢-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-甲酰胺
[α]D 26-25.9(c＝0.180，EtOH)，保留时间：20min。
(+)-N，N-二己基-6，11-二氢-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-甲酰胺
[α]D 26+25.9(c＝0.207，EtOH)，保留时间：37min。
该化合物以及采用相同方法得到的化合物的结构和物理数据如表1、2所示。
实施例3
N，N-二己基-6，11-二氢-11-甲基-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-甲酰胺的制备
在N，N-二己基-6，11-二氢-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-甲酰胺200mg的N，N-二甲基甲酰胺10ml溶液中加入60％氢化钠/油21mg，在室温下搅拌1小时。在该溶液中加入碘甲烷33μl，在室温下搅拌5小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯，用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。将残渣用己烷重结晶，得到N，N-二己基-6，11-二氢-11-甲基-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-甲酰胺155mg。
该化合物以及采用相同方法得到的化合物的结构和物理数据如表2所示。
实施例4
N，N-二己基-5，6-二氢-苯并〔4，5〕咪唑并〔2，1-a〕异喹啉-6-甲酰胺
(1)将钠0.49g溶解于乙醇20ml中，在室温下边搅拌边向其中加入2-N-叔丁氧基羰基氨基丙二酸二乙酯5.90g的乙醇10ml溶液。搅拌20分钟后，向反应液中加入2-氰基苯甲基溴化物4.00g的乙醇10ml溶液，在室温下搅拌10分钟，再在加热回流下搅拌3.5小时。减压浓缩反应液，在残渣中加入乙酸乙酯，用水、5％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。采用色谱法(硅胶：Wacogel C200(和光纯药生产)，展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝5∶1)精制残渣，得到油状的2-(2-氰基苯甲基)-2-N-叔丁氧基羰基氨基丙二酸二乙酯7.86g。
(2)在2-(2-氰基苯甲基)-2-N-叔丁氧基羰基氨基丙二酸二乙酯1.17g中加入乙醇20ml和氢氧化钠水溶液(氢氧化钠0.36g/水0.5ml)，在加热回流下搅拌2小时。减压浓缩反应液，在残渣中加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到油状的粗N-叔丁氧基羰基-(2-氰基苯基)丙氨酸0.81g。该化合物不进行精制直接用于下一步。
(3)将粗N-叔丁氧基羰基-(2-氰基苯基)丙氨酸0.81g和二己基胺0.67g溶解于N，N-二甲基甲酰胺8ml中，将其中加入1-羟基苯并三唑一水合物0.55g与N-乙基-N’-二甲氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐0.69g，在室温下搅拌1夜。将反应混合物注入到水中，用乙酸乙酯萃取，用5％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂、减压浓缩滤液。用色谱法(硅胶：Wacogel C200(和光纯药生产)，展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝4∶1)精制残渣，得到N-叔丁氧基羰基-(2-氰基苯基)丙氨酸二己基酰胺1.01g。
(4)将N-叔丁氧基羰基-(2-氰基苯基)丙氨酸二己基酰胺0.98g溶解于二氯甲烷1.7ml中，加入三氟醋酸1.7ml，在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应液，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到粗(2-氰基苯基)丙氨酸二己基酰胺0.76g。该化合物不进行精制直接用于下一步。
(5)将粗(2-氰基苯基)丙氨酸二己基酰胺0.76g、2-氟硝基苯0.30g和无水碳酸钾0.36g在N，N-二甲基甲酰胺8ml中加热回流2.5小时。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。采用色谱法(硅胶：Wacogel C200(和光纯药生产)，展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝5∶1)精制残渣，得到N-(2-硝基苯基)-(2-氰基苯基)丙氨酸二己基酰胺0.42g。
(6)将N-(2-硝基苯基)-(2-氰基苯基)丙氨酸二己基酰胺95mg与二氧化铂10mg在甲醇3ml中，氢气环境下搅拌2小时。使用硅藻土板过滤除去不溶物后，减压浓缩滤液。
将残渣溶解于乙醇5ml中，向其中通入氯化氢气体，得到饱和溶液。将反应液搅拌4小时后，注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。采用色谱法(硅胶：Wacogel C200(和光纯药生产)，展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣后，用乙酸乙酯重结晶，得到N，N-二己基-5，6-二氢-苯并〔4，5〕咪唑并〔2，1-a〕异喹啉-6-甲酰胺24mg。
该化合物以及采用相同方法得到的化合物的结构和物理数据如表3所示。
实施例5
N，N-二丙基-6，11-二氢-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-甲酰胺5，5-二氧化物的制备
在冰水浴条件下，用20分钟边搅拌边向N，N-二丙基-6，11-二氢-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-甲酰胺500mg的二氯甲烷30ml溶液中滴加间氯过苯甲酸(含有70％以上)710mg的二氯甲烷30ml溶液。再在室温下搅拌1小时后，减压浓缩反应混合物，将残渣溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。采用色谱法(硅胶：Wacogel C200(和光纯药生产)，展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)精制残渣后，用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到N，N-二丙基-6，11-二氢-5-硫代-11-氮杂-苯并〔a〕芴-6-甲酰胺5，5-二氧化物230mg。
该化合物以及采用相同方法得到的化合物的结构和物理数据如表2所示。
表1
Comp. Exp. R1 R2 n X1 X2 R3 Y4 m.p.(Recry.sol.*3)
No.*1 No.*2 (℃)
01 2 H H 0 H H H S 241.0～242.5 (AcOEt)
02 2 n-Pr H 0 H H H S 172.0～174.0(AcOEt/Hex)
03 2 Me Me 0 H H H S 254.5～256.5(AcOEt)
04 2 Et Et 0 H H H S 242.0～243.5(AcOEt)
05 2 n-Pr n-Pr 0 H H H S 196.0～197.0(AcOEt)
06 2 n-Hex n-Hex 0 H H H S 138.5～140.0(AcOEt/Hex)
07*4 2 n-Hex n-Hex 0 H H H S 99.0～100.5(放
*5)
08*4 2 n-Hex n-Hex 0 H H H S 98.0～99.0(放
*5)
09 2 n-Hex n-Hex 0 8-F H H S 110.5～112.5(AcOEt/Hex)
10 2 n-Hex n-Hex 0 8-Cl H H S 123.0～124.5(AcOEt/Hex)
11 2 n-Hex n-Hex 0 8-Me H H S 139.5～141.5(AcOEt/Hex)
12 2 n-Hex h-Hex 0 8-F 10-F H S 148.0～149.0(AcOEt/Hex)
13 1 n-Hex CH3(CH2)2NH(CH2)2 0 H H H S 135.5～138.0(AcOEt)
14 1 n-Hex CH3(CH2)2O(CH2)2 0 H H H S 165.0～167.0(AcOEt)
15 2 CH3O(CH2)2 CH3O(CH2)2 0 H H H S 206.0～208.0(AcOEt)
*1：化合物编号
*2：化合物合成所用的实施例编号
*3：重结晶溶剂AcOEt＝乙酸乙酯，Hex＝己烷，Et2O＝二乙基醚
*4：化合物6的光学活性体(化合物7＝(-)-化合物6，化合物8＝(+)-化合物6)
*5：柱精制、干燥后，放置使之结晶。
另外，R1、R2中，n-Hex＝正己基、n-Pr＝正丙基。
表2
Comp. Exp. R1 R2 n X1 X2 R3 Y4 m.p.(Recry.sol.*3)
No.*1 No.*2 (℃)
16 3 n-Hex n-Hex 0 H H Me S 111.0～112.0(Hex)
17 3 n-Hex n-Hex 0 H H (CH2)2N(CH2)4 S 50.0～52.0(Hex)
18 3 n-Hex n-Hex 0 H H (CH3)2N(CH3)2 S 89.5～90.5(Et2O/Hex)*4
19 2 n-Hex n-Hex 1 H H H S 155.0～157.0(AcOEt/Hex)
20 5 n-Pr H 0 H H H SO2 296.5～298.0(AcOEt)
21 5 n-Pr n-Pr 0 H H H SO2 266.0～267.0(AcOEt/Hex)
22 5 n-Hex n-Hex 0 H H H SO2 156.0～157.0(AcOEt/Hex)
23 2 n-Hex n-Hex 0 H H H CH2 152.0～153.5(AcOEt/Hex)
27 2 n-Hex n-Hex 0 H H H OHCN 137.0～139.0(Et2O/Hex)
28 2 n-Hex n-Hex 0 H H H AcN 145.0～146.0(AcOEt/Hex)
*1：化合物编号
*2：化合物合成所用的实施例编号
*3：重结晶溶剂AcOEt＝乙酸乙酯，Hex＝乙烷，Et2O＝二乙基醚
*4：1盐酸盐
另外，R1、R2中，n-Hex＝正己基、n-Pr＝正丙基。
表3
Comp Exp. R1 R2 n X1 X2 Y4 m.p.(Recry.sol.*3)
No.*1 No.*2 (℃)
24 4 n-Et n-Et 0 H H CH2 206.5～207.5(放
*4)
25 4 n-Pr n-Pr 0 H H CH2 188.6～190.0(AcOEt/Hex)
26 4 n-Hex n-Hex 0 H H CH2 134.5～136.5(AcOEt)
*1：化合物编号
*2：化合物合成所用的实施例编号
*3：重结晶溶剂AcOEt＝乙酸乙酯，Hex＝己烷
*4：柱精制、干燥后，放置，进行结晶化。
另外，R1、R2中，n-Hex＝正己基、n-Pr＝正丙基。
试验例〔MDR受体结合试验〕
使用从大鼠大脑皮层制得的粗线粒体部分作为受体标准品。
使用[3H]PK11195作为[3H]标识配体。
使用[3H]标识配体的结合试验按照Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics，262，971(1992年)记载的下述方法进行。
受体标准品的配制：使用聚四氟乙烯匀化器，用含有其湿重量10倍容量的0.32M蔗糖的10mM Hepes缓冲液(pH7.4)，将大脑皮层匀化。以900×g将匀浆离心分离10分钟。将得到的上清液以9000×g离心分离10分钟。将沉渣悬浊于Hepes缓冲液中，使蛋白质浓度达到1mg/ml，以12000×g离心分离10分钟。将得到的沉渣悬浊于50mM Hepes缓冲液(pH7.4)中，得到粗线粒体部分。
MDR结合试验：使线粒体标准品(1.0mg蛋白质/ml)、[3H]PK11195(2nM)和被测药物在4℃下反应90分钟。
反应结束后，用经0.3％聚乙烯亚胺处理过的玻璃滤器(GF/B)抽滤，用液体闪烁计测定滤纸的反射能。
以10μMPK11195存在下反应时的结合作为[3H]PK11195的非特异结合，以总结合与非特异结合的差作为特异结合。通过使一定浓度的[3H]PK11195(2nM)与浓度改变的被测药物在上述条件下反应得到抑制曲线，由该抑制曲线求出50％抑制[3H]PK11195结合的被测药物浓度(IC50)，结果如表4所示。
表4
| Comp.No. | MDRIC50(nM) |
| 020304050607080910111214151621222325262728 | 55.938.50.4430.3683.7642.32.1513.820.113.922.11.354.981.351.121.231.3573.942.335.112.6 |
Claims (1)
1、下式表示的含氮四环化合物或其可药用盐。
式中，Y1-Y2-Y3表示N-C＝N或式C＝C-NR3(式中R3表示氢原子、C1-5的烷基或C2-10的含氮烷基)所示基团；Y4表示S、SO、SO2、CH2或NR4(式中R4表示C1-5的烷酰基或C1-5的烷基)所示基团；R1和R2相同或不同，表示氢原子、C1-10的烷基、C3-15的烷氧基烷基或C3-15的烷基氨基烷基；X1和X2相同或不同，表示氢原子、C1-5的烷基、C1-5的烷氧基或卤素原子，n表示0、1或2。
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