WO1999021554A1 - Antiulcerative - Google Patents

Description

明 抗潰瘍剤 技術分野

本発明は、 新規べンジリデン誘導体、 該ベンジリデン誘導体を有効成分とする 抗潰瘍剤および抗消化管障害剤に関する。本発明はさらに、 該ベンジリデン誘導 糸

体を使用する潰瘍および消化管障害を予田防および Zまたは治療する方法に関する ₍ 背景技術

慢性関節リウマチや変形性関節炎の治療においては、 疾患修飾型抗リゥマチ剤 と総称される薬剤と、 非ステロイ ド性抗炎症剤とが併用される場合が多レ、。 従来 の非ステロイド性抗炎症剤には、 このような慢性炎症性疾患の治療おける長期投 薬による消化管障害や潰瘍の誘発などの副作用の問題があつた。

したがって、 このような非ステロイ ド性抗炎症剤自体が、 さらに消化管障害や 潰瘍に対する予防効果を有するならば、 上記のような副作用の問題を回避でき、 臨床的価値が高くなる。 また、 他の既存の非ステ口ィド性抗炎症剤との併用も可 能であるため、 慢性炎症性疾患の早期治療が効果的に実施できる。 し力 し、 消化 管障害や潰瘍に対する予防効果を有するそのような非ステロイド性抗炎症剤はこ れまで知られていなかった。 発明の概要

本発明者らは、 ある種のベ 11ギ、ノ誘導体、 即ち、 式 （I )

[式中、 R¹および R⁴は、 R¹が水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒ ドロ キシ低級アルキルまたはカルボキシ低級アルキルであり、 かつ R⁴がヒ ドロキシ である力 または R¹と R⁴がいつしょになって一 CR⁵R⁶— (CH₂) _m—〇一 または一 CR5R⁶— (CH₂) _pCH (OH) 一 O—を形成し （ここで、 mは 1 から 3の整数であり； pは 0から 2の整数であり ； R⁵および R⁶は、 それぞれ独 立して水素、 低級アルキル、 低級アルコキシまたはヒドロキシ低級アルキルを表 す） ；

R²は、 水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒ ドロキシ低級アルキルまた はカルボキシ低級アルキルであり ；

R^:iは、 水素、 低級アルキル、 シクロアルキル、 低級アルコキシ、ァリールァ ルキルォキシ、 ヘテロァリールアルキルォキシ、 低級アルキルカルボニル、 ァリ ールカルボニル、 置換または非置換力ルバモイル、 または式：

一 (CH₂) _n-Q

(式中、 Qは、 ヒドロキシ、 置換または非置換アミノ、 ァリール、 ヘテロァリー ノレ、 ヒドロキシカルボニルまたは低級アルキルォキシカルボニル； nは 0〜3の 整数） で示される基である]

で示される化合物が、 インドメタシン誘発胃潰瘍に対して優れた予防効果を有す ることを見い出し、 本発明を完成するに至った。

よって、 本発明は、 抗潰瘍剤および抗消化管障害剤としての、 このような誘導 体の新規用途を提供するものである。

すなわち、 本発明は、 式 （I) で示される化合物もしくは製薬上許容される塩 またはそれらの水和物を有効成分として含有する抗潰瘍剤を提供する。

さらに、 本発明は、 式 （I) で示される化合物もしくは製薬上許容される塩ま たはそれらの水和物を有効成分として含有する抗消化管障害剤を提供する。 式 （I) で示される化合物の R¹および R²がともに t一ブチルである化合物、 さらに好ましくは R¹および R²がともに t一ブチルであり、 且つ R⁴がヒ ドロキ シである化合物、 さらに好ましくは R ¹および R ²がともに t一プチルであり、 R³が低級アルキルであり、 R⁴がヒ ドロキシである化合物、 より好ましくは R¹ および R²がともに t一ブチルであり、 R³がェチルであり、 R⁴がヒ ドロキシで ある化合物を含有する製剤が、 好ましい抗潰瘍剤および抗消化管障害剤である。 さらに、 本発明は、 抗潰瘍剤の製造のための、 式 （I) で示される化合物の使 用を提供する。

また、 本発明は、 抗消化管障害剤の製造のための、 式 （I) で示される化合物 の使用を提供する。

さらに、 本発明は、 式 （I) で示される化合物の有効量を、 それを必要とする 哺乳動物に投与することを含む、 潰瘍を予防および または治療する方法を提供 する。

' また、 本発明は、 式 （I) で示される化合物の有効量を、 それを必要とする哺 乳動物に投与することを含む、 消化管障害を予防および または治療する方法を 提供する。

上記式 （I) で示される本発明のベンジリデン誘導体のうち、 その一部は PG 産生抑制剤として特開平 6— 21 1 8 19号 （平成 6年 8月 2日公開） に開 示されている。

本発明はさらに、 新規の化合物として、 式 （ ) ：

I，

[式中、 R¹' および R⁴' は、 R¹' がヒドロキシ低級アルキルまたはカルボキ シ低級アルキルであり、 かつ R⁴' がヒ ドロキシである力 または R¹' と R⁴' がいつしょになって一 CR⁵R^i;_ (CH₂) _m— O—または一 CR⁵R^fi— (CH ₂) _pCH (OH) —O—を形成し （ここで、 mは 1から 3の整数であり； pは 0 から 2の整数であり ； R⁵および R⁶は、 それぞれ独立して水素、 低級アルキル、 低級アルコキシまたはヒドロキシ低級アルキルを表す） ；

R²' は、 水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ低級アルキルま たはカルボキシ低級アルキルであり ；

R³' は、 水素、 低級アルキル、 シクロアルキル、 低級アルコキシ、ァリール アルキルォキシ、 ヘテロァリールアルキノレオキシ、 低級アルキルカルボニル、 ァ リールカルボニル、 置換または非置換力ルバモイル、 または式：

- (CH₂) _n-Q

(式中、 Qは、 ヒドロキシ、 置換または非置換アミノ、 ァリール、 ヘテロァリ一 ノレ、 ヒ ドロキシカルボニルまたは低級アルキルォキシカルボニル ； nは 0〜3の 整数） で示される基である]

で示される化合物および製薬上許容される塩およびそれらの水和物を提供する。 図面の簡単な説明

第 1図は、 ラットのインドメタシン誘発胃障害抑制作用を示すグラフである。 実験結果は平均値土標準誤差で表し、 有意差の検定は Dimnett t—テスト（*p

< 0. 05、 **p<0. 01 ：対無処置群）で行った。 詳細な説明

本発明の化合物 （I) は、 既述した構造式から明らかなように、 （E) —型の 立体構造を有する。 従って、 特に明記しない限り、 本明細書中での化合物 （I) は、 （E) —型の立体異性体を意味する。

以下に、 本明細書中における各用語について説明する。

「低級アルキル」 とは、 Ci— Csの直鎖または分岐鎖状アルキル基を意味し、 メチノレ、 ェチノレ、 n-プロピノレ、 i -プロピノレ、 n-ブチノレ、 i-ブチノレ、 s -ブチノレ、 t-ブチノレ、 n-ペンチノレ、 i-ペンチノレ、 ネ才ペンチノレ、 s-ペンチノレ、 t-ペンチノレ、 n-へキシル、 ネオへキシル、 i_へキシノレ、 s-へキシル、 t-へキシノレ、 へプチノレ、 ォクチルが例示される。 中でも C ,— C ₄の直鎖または分岐鎖状アルキルが好ま しい。 最も好ましい基は、 メチルまたはェチルである。 「低級アルコキシ j とは直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1 _ 6個のアルキルォ キシを意味し、 メ トキシ、 エトキシ、 n -プロボキシ、 i-プロボキシ、 n-ブトキ シ、 i-ブトキシ、 S-ブトキシ、 t-ブトキシ、 n-ペンチルォキシ、 i-ペンチルォキ シ、 ネオペンチノレオキシ、 S-ペンチルォキシ、 t-ペンチノレオキシ、 n-へキシルォ キシ、 ネオへキシルォキシ、 i-へキシルォキシ、 s-へキシルォキシ、 t-へキシル ォキシ等が例示される。 中でも C j _ C ₃アルコキシが好ましい。 最も好ましい 基はメ トキシである。

「ヒドロキシ低級アルキル」 とは、 前記低級アルキル基にヒドロキシル基が置 換したものでヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチル、 ヒドロキシプロピル、 ヒド 口キシブチル、 1 , 1ージメチル一 2—ヒドロキシェチル等を例示することができ る。

「カルボキシ低級アルキル」 とは、 前記低級アルキル基にカルボキシル基が置 換したもので、 カルボキシメチル、 カルボキシェチル、 カルボキシプロピル、 力 ルボキシブチル、 1 , 1—ジメチルー 2—カルボキシェチル等を例示すること力 S できる。

「シクロアルキル」 とは、 炭素数 3— 7個のシクロアルキルを意味し、 シクロ プロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチノレ 等が例示される。 中でも C ₃— C ₅シクロアルキルが好ましレ、。

「ァリール」 とは非置換もしくは置換フエニル、 またはナフチルを意味し、 置 換基としては、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 低級アルキル、 ニトロ基が挙げられ、 これらを 1以上有していてもよい。 例えば、 フエニル、 4一クロルフエニル、 4 ーメ トキシフエニル、 4—ニトロフエニル、 3， 4—ジクロルフエニル、 3， 4 ージメ トキシフエ二ノレ、 3， 4—ジニトロフエ二ノレ、 1—ナフチノレ、 2—ナフチ ル等が挙げられる。

「ァリールアルキルォキシ」 とは前記低級アルコキシ基に前記ァリ一ル基が置 換したもので、 ベンジルォキシ、 4一クロルベンジルォキシ、 4ーメ トキシベン ジルォキシ、 3， 4ージクロルベンジルォキシ、 3， 4—ジメ トキシベンジルォ キシ、 4一二トロベンジルォキシ、 2—フエニルェチルォキシ、 2— （4—クロ ルフエニル） ェチルォキシ、 2— ( 4ーメ トキシフエニル） ェチルォキシ、 1— ナフチルメチルォキシ、 2—ナフチルメチルォキシが例示される。 中でもべンジ ルォキシが好ましい。

「ヘテロァリール」 とは 1—4個のへテロ原子を有する基であって、 ピリジル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 イミダゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリルを例示することができる。 本発明にとって好ましい へテ口環はピリジル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 イミダゾリルである。 最も好 ましい基はピリジルである。

「ヘテロァリールアルキルォキシ」 とは前記低級アルコキシ基に前記へテ口ァ リール基が置換したもので、 2 —ピリジルメチルォキシ、 3 —ピリジルメチルォ キシ、 4—ピリジルメチルォキシ、 2 —イミダゾリルメチルォキシ、 4—イミダ ゾリルメチルォキシ、 2—チアゾリルメチルォキシ、 4—チアゾリルメチルォキ シ等が例示される。

「低級アルキルカルボニル」 とはァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 バレロ ィル、 へキサイル、 ヘプタノィル、 ォクタノィル等が例示される。

「ァリールカルボニル」 とはべンゾィル、 4—クロルべンゾィル、 4ーメ トキ シベンゾィル、 4—ニトロべンゾィル、 3， 4—ジクロルべンゾィル、 3， 4— ジメ トキシベンゾィル、 3， 4—ジニトロべンゾィル、 1—ナフトイル、 2—ナ フトイル等が例示される。

「置換または非置換力ルバモイル」 という用語において、 置換基としては、 低 級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 シクロアルキル、 ァリールアルキル、 アルコキシアルキル、 アルキルカルボニル、 ァリールカルボニル、 シクロアルキ ルォキシ、 ァリールアルキルォキシが例示され、 これらの 1またはそれ以上が、 N原子上に置換しうる。 中でも、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシが 好ましい。 例えば、 N—メチルカルバモイル、 N， N—ジメチルカルバモイル、

N—ヒ ドロキシカ バモイ^ Ν—メチノレ一 Ν—ヒ ドロキシカ バモイノレ、 Ν— メ トキシカルバモイル、 Ν—メ トキシ一 Ν—メチルカルバモイル、 Ν—ェチルカ ノレバモイル、 Ν, Ν—ジェチルカルバモイル、 Ν—ェチル一Ν—ヒドロキシカノレ バモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N， N—ジプロピル力ルバモイル、 N— プロピル一 N—ヒ ドロキシカルバモイルが挙げられる。

「ハロゲン」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。

「低級アルキルォキシカルボニル」 としてはメ トキシカルボニル、 エトキシカ ルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボ ニル、 イソブトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等が例示される。

「置換ァミノ」 とは、 モノ—またはジ一置換アミノを意味し、 置換基は前記低 級アルキル、 ァリールアルキルが挙げられる。

「製薬上許容される塩またはそれらの水和物」 とは、 生物に対して実質的に 非毒性である、 式 （I) で示される化合物の塩またはその水和物を意味する。 典 型的な製薬上許容される塩としては、 式 （I) で示される化合物と無機または有 機の酸または塩基との反応により形成される塩が含まれる。 このような塩は、 酸付加塩および塩基付加塩として知られている。

酸付加塩を形成するのに一般に使用される酸としては、 例えば塩酸、 臭化水 素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸、 および p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 シユウ酸、 p—ブロモフエニルスルホン酸、 炭酸、 コハク酸、 クェン酸、 安息香酸、 酢酸等の有機酸が挙げられる。

塩基付加塩を形成するのに一般に使用される塩基としては、 水酸化アンモニ ゥム、 炭酸アンモニゥム、 炭酸水素アンモニゥム、 アルカリ金属もしくはアル カリ土類金属の水酸化物および炭酸塩等の無機塩基、 および脂肪族、 第一級、 第二級および第三級ァミン、 脂肪族のジァミン等の有機塩基が挙げられる。

上記の製薬上許容される酸または塩基付加塩は、 通常、 式 （I) の化合物と当 モルあるいは過剰量の酸または塩基とを反応させることにより得られる。

本発明の化合物は、 本質的に、 本発明の記載の一部を構成する特開平 6— 2 1 1 8 1 9号に記載の方法により製造することができるが、 製造法自体はいかなる 意味においても本発明を制限するものではない。 本発明の化合物の 1つの製造方 法を以下の製造例において例示する。 反応式 I

丄

(式中、 R R ²および R ³は上記の定義に従い、 R ⁷は水素またはヒドロキシ 保護基を表す）

化合物 の R ⁷がヒ ドロキシ保護基を表す場合、 該保護基としてメ トキシメチ ル、 メ トキシェトキシメチル、 トリメチルシリル、 tert—ブチルジメチルシリル が挙げられる。 R ⁷はヒ ドロキシ保護基、 特にメ トキシメチル基であることが好 ましい。

上記の反応の出発物質の内、 含硫黄複素環化合物 1は、 例えば、 下記の反応式 に従って製造することができる。

R³NH₂ O

2 塩基 (B)

CI so₂ci CI S0₂NHFT S

•N ヾ O

(A) R

3 4

R³NH₂

(式中、 R ³は上記の定義に従う） 3—クロルスルホニルクロライド丄とァミン^とを反応させてスルホンアミ ド 中間体 を得る。

反応は必要に応じて塩基 (A) の存在下、 溶媒としてエーテル、 クロ口ホルム、 塩ィ匕メチレン、 ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン、 ジェ トキシェタン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 酢酸ェチノレ、 酢酸メチノレ等およ びこれらの含水溶媒を用いて行う。 ァミン（R³NH₂)は塩酸塩であってもよい。 必要に応じて使用する塩基 (A) としては、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭 酸水素カリウム等のアルカリ金属塩、 ピリジン、 4— N， N—ジメチルアミノビ リジン （DMAP) 、 トリエチノレアミン、 ジイソブチルェチルァミン、 1, 8— ジァザビシク口 [5， 4, 0]ゥンデセ一 7—ェン（DBU)、 1 , 4—ジァザビシク 口 [2， 2, 2]オクタン（DAB CO)等の有機塩基類が例示される。 アルカリ金属 塩を使用する場合、 必要に応じて相間移動触媒を添加するのが好ましい。 相間移 動触媒としては N—べンジルトリメチルアンモニゥム塩、 テトラブチルアンモニ ゥム塩などの 4級アンモニゥム塩が好ましい。

スルホンアミ ド中間体 Aより含硫黄複素環化合物 Aへの反応は、 塩基 （B) の 存在下、 上記と同様の溶媒中で行うことができるが、 ジメチルスルホキシド、 ジ メチルホルムアミ ド等の無水系溶媒が望ましい。 塩基 （B) としては上記の塩基 の外、 水素化ナトリウム、 水素化リチウムを使用することができる。

別法として、 化合物丄から、 スルホンアミ ド中間体 _を単離することなく、 一 挙に含硫黄複素環化合物 Aを得ることも可能である。 そのためには、 例えば化合 物丄とアミン との反応を適当な溶媒中、 2当量の塩基の存在下に行う。 溶媒お よび塩基は上記の例から選択されるが、 塩基としては水素化ナトリウム、 溶媒と してはジメチルホルムァミ ドを用いることが特に好ましい。

5 4 あるいは、 市販の γ—サノレトン から目的の含硫黄複素環化合物 Aを得ること もできる （製造例参照） 。 即ち、 化合物 Aとァミン（R ³ N H ₂)とを反応させ、 次いで脱水剤を作用させる。 反応操作は溶媒を用いずに実施することができるが、 必要に応じて前記の溶媒中で行ってもよい。 脱水試剤としてはォキシ塩化燐、 塩 化チォニル、 五塩化燐、 五酸化燐など通常使用される試剤が利用できるが、 ォキ シ塩化燐が特に好ましい。

化合物 と上で得た化合物 とのアルドール反応は、 塩基 ( C ) の存在下、 適 当な溶媒中で行う。 塩基 （C) としては n—ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウ ム、 tert—ブチルリチウム、 フエニルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムジェチルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラザンなどの有機リチウム 塩および水素化ナトリゥム、 tert—ブトキシカリゥム等のアルカリ金属塩基が挙 げられる。 特にリチウムジイソプロピルアミ ドまたはリチウムへキサメチルジシ ラザンなどが好ましい。

反応溶媒としてはジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン （T H F ) 、 ジメ ト キシェタン、 ジエトキシェタンなどのェ一テル系溶媒または n—へキサン、 シク 口へキサン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。 必要に応じて金属リチウムの配位 子となる試剤、 例えばテトラメチルエチレンジァミン、 へキサメチルホスホラミ ドなどを共存させて行うのが望ましい。

反応温度は一 8 0 °C〜+ 5 0 °Cで行うが、 低温側で実施する方が好ましい。 アルドール付加体丄を酸の存在下、 化合物 （I) に変換する。 酸としては、 ト リフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸などの有機酸 の外、 硫酸、 塩酸などの無機酸を挙げることができる。 さらに塩化チォニル、 塩 化メタンスルホニル、 塩ィヒアルミニウム、 ォキシ塩化燐、 五塩化燐などの通常の 脱水試剤を使用しても良い。 反応はベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族 炭化水素、 クロ口ホルム、 ジクロルメタン、 ジクロルェタンなどのハロゲン化炭 化水素、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタン、 ジエトキシェタンなどのェ一 テル系溶媒中、 加熱下に行うのが望ましい。 反応式 I I

8 10

上記式における塩基（ C )は前記定義と同意味である。 Yは N—保護基を意味し、 tert—ブトキシカノレボニノレ、 ペンジノレオキシカノレボニノレ、 ベンジノレ、 4—メ トキ シベンジル、 3 , 4—ジメ トキシベンジル、 4—ニトロベンジル基等が挙げられ る。 アルドール反応の条件は上記反応式 Iの場合と同様である。 アルドール付カロ 体 より 1 0への変換に用いる脱水、 脱保護試剤としては p—トルエンスルホン 酸、 トリフルォロ酢酸の外、 塩ィヒアルミニウム、 四塩化チタン等が挙げられる。 反応溶媒、 温度等の条件は反応式 Iの場合と同様である。 化合物且を脱保護し、 式 （I) で R ^:iが水素である化合物 1 0を得る。

反応式 I I I

10 アルコキシカルホ'ニル化 この反応では、 上記反応式 IIで得た、 式 （I) において R ³が水素である本発 明化合物 1 0に、 所望の置換基 R ³を付加し、 様々な誘導体を得る。 R ³— Xが アルキルィ匕剤の場合、 使用する塩基 （D) としては水酸化ナトリウム、 水酸化力 リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥ ム、 水酸化リチウム等のアルカリ金属塩またはピリジン、 トリェチルァミン、 ジ ィソプロピルェチルァミン等の有機塩基が挙げられる。 アルキル化は、 水酸化ナ トリゥムまたは炭酸力リゥムを用い、 適当な 4級アンモニゥム塩を相間移動触媒 として共有させて実施するのが好ましい。

R ³ Xがァシル化剤の場合、 塩基 (D) としてはピリジン、 4—ジメチルアミ ノビリジン、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン等の有機塩基を使 用するのが好ましい。

R ³ Xが力ルバモイノレ化剤またはアルコキシカルボニル化剤の場合、 塩基 (D) としては n—ブチルリチウム、 リチウムへキサメチルジシラザン、 リチウ ムジイソプロピルアミ ドなどの有機リチウム塩基を用いるのが好ましい。 ただし これらに限定する必要はなくピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミンなどの有機塩基または前記のアルカリ金属塩も同様に使用し得る。

反応式 I V

12

化合物 1 1を脱べンジル化して式 (I) における R ³が水酸基である化合物丄 ^を得る。 脱ベンジル化は脱保護化剤を用いて行う。 脱保護はパラジウム炭素ま たは酸化白金触媒存在下での水素化または塩化アルミニウム、 四塩化チタン等の ルイス酸を用い、 必要に応じてァニソール、 2， 6—ジー tert—ブチルフエノー ルなどの共存下に実施することが出来る。 反応溶媒としては、 ジクロルメタン、 クロ口ホルム、 ジクロルェタンなどのハ ロゲン化炭化水素の外、 ニトロメタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等も利用 し得る。

上記反応式 I、 IIおよび IIIに記載の方法は、 本発明の化合物 （I) の製造に一 般的に適用できるが、 後述する製造例 1—4 3にその具体例が示されている。 本発明の化合物 （I) は、 抗炎症剤として経口的または非経口的に投与するこ とができる。 経口投与による場合、 本発明化合物は通常の製剤、 例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ剤も しくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用い得る。 非経口投与に よる場合、 本発明化合物は、 水性または油性懸濁注射剤、 または外用剤として用 いることができる。 その調製に際しては、 慣用の賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 水性 溶剤、 油性溶剤、 乳化剤、 懸濁化剤等のいずれも用いることができ、 また他の添 加剤、 例えば保存剤、 安定剤等を含むものであってもよい。

本発明化合物の投与量は、 投与方法、 患者の年齢、 体重、 状態および疾患の種 類によっても異なるが、 通常、 成人に対して経口的には、 1 日あたり 1 0〜5 0

O mg、 好ましくは、 5 0〜1 0 0 mg、 または非経口的には、 1 日あたり 1〜 2 5 O mg、 好ましくは 5〜1 O mgであり、 これを 1〜 5回に分割して投与すればよい。 以下に製造例および実施例を示して、 本発明をさらに具体的に説明するが、 こ れらによって本発明の範囲は限定されるものではない。 尚、 製造例および実施例 で用いられる略字は、 以下に示す意味を表わす。

L D A： リチウムジイソプロピルアミ ド

MOM： メ トキシメチル

p— T s O H ： ノヽ。ラ トルエンスルホン酸

T H F ：テトラヒ ドロフラン

DM F ： N, N—ジメチノレホルムアミ ド

HM P A：へキサメチルホスホラミ ド

L i HMD S ： リチウムへキサメチルジシラザン

D B U ： 1， 8—ジァザビシクロ [ 5， 4 , 0 ] ゥンデセ一 7—ェン D I BAL ： ジイソブチルアルミニウムハイ ドライ ド

CI SO₂CI

R³NH₂

製造例 1 (R³-Et)

N—ェチル一 1， 2—ィソチアゾリジン一 1, 1—ジォキシド（4 a)

3—クロルプロピルスルホニルクロライ ド丄（6. 1 gr, 34. 5國 ol)のェ一テ ノレ溶液（ 25 ml)中にェチルァミン（ 70 %水溶液、 4.4 gr, 68.3腿 ol)を氷冷、 撹拌下に滴下し、 約 15分間で滴下終了後、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液を 減圧下に濃縮して、 残渣にベンゼン' 10 Omlを添加し減圧下に溶媒を留去した後、 残渣にエーテル 1 5 Omlを加えて不溶物を濾別し、 エーテルを減圧下に留去し、 粗製の N—ェチル— 3—クロルプロピルスルホンアミ ド中間体 3 aを mp30-3 2 ^DCの無色結晶として得た。 収量 6. 96gr(〜l 00%)。 本中間体 3 a (6. 9 6gr, 34.5隱 ol)の THF溶液（5 Oml)中に水素化ナトリウム（60 %油性， 1. 52 gr, 38.0腿 ol)を氷冷撹拌下に徐々に添加し、 1 5分間で添カ卩を終了した。 次いで、 室温で 30分間撹拌を続行した。 反応液にエーテル（5 Oml)を添カ卩して 不溶物を濾別後、 溶媒を減圧下に留去し、 目的化合物 ϋを淡黄色油状物として 得た。 収量 4.93gr(96%) 。

I R(CHC1_;J) cm" ': 3018, 2976, 2868, 1452, 1 306, 1 2 20, 1 179, 1 129, 101 5.

NMR(CDC1₃) δ： 1. 24(3 H,t, J = 7.4Hz, CH₃), 2.28-2.4 2 (2H,m, CH₂), 3. 10 (2H,q, J = 7.4Hz, CH₂), 3. 1 5 (2H,t, J = 7.6Hz, CH₂), 3.22- 3.29 (2H,m, CH₂)

製造例 2 (R³=Me) N—メチルー 1, 2—ィソチアゾリジン一 1, 1—ジォキシド （4 b)

3—ク口ノレプロピルスルホエルク口ライド丄（ 1 6.8 gr， 94. 9画 ol)、 メチ ノレアミン塩酸塩（1 3.5 gr, 20 Omraol)、 炭酸力リウム（ 27.6 gr, 200画 ol) を順次酢酸ェチル（50 Oml)中に加え、 この混合物中に N—べンジルトリメチノレ アンモニゥムクロライド (約 200 mg)を添加して室温で 2時間撹拌した後、 反応 液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 少量のシリ力ゲルを通して反応液を濾過し、 減圧濃縮し、 粗製の N—メチルー 3—クロルプロピルスルホンァミ ド中間体 3 b を淡黄色油状物として得た。 収量 1 2gr(74%) 。

上記中間体 3 b ( 1 1. 79gr， 68.69画 ol)のベンゼン溶液（ 300ml)中に DBU(10. 79ml, 72. 1 2隱 ol)を加えて室温で 24時間撹拌後、 反応液を 少量のシリカゲルを通して濾過し、 溶媒を減圧下に留去し、 目的化合物 4 bを mp 36— 40°Cの無色固体として得た。 収量 7.0gr(75%) 。

I R(CHC1₃) cm- 3016, 1451, 1 307, 1 218, 1 1 87, 1 1 27.

NMR(CDC1₃) δ： 2.27-2.42 (2 Η,πι, CH₂), 2. 69 (3 Η, s, CH

₃), 3. 1 1 -3.20 (2H,m, CH₂), 3.22 (2H,t, J = 6.8 Hz, CH₂). 製造例 3 (R³-CH₂CH(CH₃)₂)

N—ィソブチ ^— 1， 2—ィソチアゾリジン一 1, 1—ジォキシド（4 c)

3—クロルプロピルスルホユルク口ライド丄（7.08 gr, 40mmol)、 ィソブチ ノレアミン（7.3gr, 100画 ol)、 炭酸水素ナトリゥム（3. 36 gr, 4 Omraol)を順 次酢酸ェチル（200ml)および水（20ml)の混液中に加え、 更に N—ベンジルト リメチルアンモニゥムクロライド (約 10 Omg)を添カ卩して室温で 3時間撹拌し、 以後製造例 2と同様の方法で反応液を処理して粗製の N—ィソブチルー 3—クロ ルプロピルスルホンァミ ド中間体 3 cを mp68-69 °Cの無色結晶として得た。 収量 8. 1 9gr(96%)。 この中間体 3 c ( 4. 27 gr, 2 Ommol)のベンゼン溶液

(60ml)中に DBU(3.3ml， 22mmol)を加え、 製造例 2と同様の方法で反応液 を処理して目的化合物 ^を無色油状物として得た。 収量 3. 37gr(95%)。

I R(CHC1 Jcra"¹： 3016, 2956, 1465, 1 304, 1 226, 1 1 31, 1024

NMR(CDC1₃) δ： 0. 95 (6H，d, J = 6.6 Hz, (CH₃) ₂), 1. 75-1. 96 (lH,m, CH), 2.27— 2.42 (2H,m, CH₂), 2.80 (2H,d, J = 7.

4 Hz, CH₂), 3. 10— 3. 1 9 (2H,m, CH₂), 3.24 (2 H, t, J = 6· 8 Hz, CH₂).

製造例 4 (R 3 =シクロプロピル）

N—シクロプロピル一 1 , 2—ィソチアゾリジン一 1 , 1—ジォキシド（4 d)

3—クロノレプロピルスルホニルクロライ ド丄（7.08 gr, 40画 ol)、 シクロプ 口ピルアミン（6. Ogr, 105腿 ol)および炭酸水素ナトリゥム（3. 7 gr, 44 圆 ol)をエーテル（200 ml)および水（10 ml)の混液中で製造例 3と同様の方法 により処理し、 粗製の N—シクロプロピル一 3—クロルプロピルスルホンアミ ド 中間体 3 dを即 48-49. 5°Cの結晶として得た。 収量 8. Ogr (；〜 100%) 。 上記中間体 3 d ( 1.98 gr, 1 Ommol)および DBU(1.65ml, 1 1隱 ol)を ベンゼン（ 30ml)中で製造例 2と同様の方法で反応させて目的化合物 を淡黄 色油状物として得た。 収量 1.40gr(87%) 。

I R(CHC1： cm- '^ Ο Ι β, 1309, 1 221, 1 140， 1 026.

NMR(CDC1₃) δ： 0. 60— 0.85 ( 4 Η， m,シクロプロピル）， 2.20— 2.40 (2H,m, CH₂), 3. 15— 3.25 (3 H,m， CH₂ + CH), 3. 32 (2 H,t, J = 6.6Hz, CH₂).

製造例 5 (R³ =— CH₂CH₂CH₃)

N— n—プロピル一 1， 2—ィソチアゾリジン一 1， 1ージォキシド（4 e)

3—クロノレプロピルスルホニルク口ライ ド丄（7.08 gr, 4 Ommol), n—プロ ピルアミン（5.9 Ogr, 10 Ommol), 炭酸力リゥム（5. 52 gr, 4 Ommol)および 少量の N—べンジルトリメチルアンモニゥムクロライ ド（約 10 Omg)をエーテル (200ml)および水（20ml)の混液中にて室温で 3時間撹拌後、 製造例 2と同様 の方法で処理して粗製の N— n—プロピル一 3—クロルプロピルスルホンアミ ド 中間体 3 eを mp47.5-48°Cの結晶として得た。 収量 8.0gr(〜l 00%)。 この中間体 3 e (2. Ogr, 10腿 ol)および D B U ( 1.65 ml, 1 1画 ol)をべ Oml)中、 製造例 2と同様の方法で反応させて目的化合物 ^を淡黄色 〜無色油状物として得た。 収量 1.4 lgr(86%) 。

I R(CHCl₃)cm-】 ： 3018, 2962, 2868, 1 304, 1 224, 1 1

30, 1 01 9

NMR(CDC1₃) δ 0. 96 (3H,t, J = 7Hz, CH₃), 1.52-1. 72

(2H,m, CH₂), 2.28-2.42(2H,m, CH₂), 2.94-3.04(2H,m, CH₂), 3. 10-3.20 (2H,m, CH₂), 3.25 (2 H，t, J = 6.7 Hz, CH

₂)。

製造例 6 (R³ = OCH₃)

N—メ トキシ一 1 , 2—ィソチアゾリジン一 1， 1—ジォキシド（4 f )

3—クロルプロピルスルホニルクロライド丄（7.08 gr, 4 Oramol), O—メチ ノレヒドロキシルァミン塩酸塩（3.67gr, 40瞧 ol)、 炭酸力リゥム（5.80gr，

42腿 ol)を製造例 5と同様の方法で反応させ、 の N—メ トキシ一 3—クロ ルプロピルスルホンアミ ド中間体 —丄を無色〜淡黄色油状物として得た。 収量 7. 02gr(94%)。

この中間体 3 f (6.25 gr, 33. 3腿 ol)と水素化ナトリウム（60 %油性， 1. 47gr， 36. 7讓 ol)とを製造例 1の方法と同様の方法で反応させて目的化合物 を無色油状物として得た。 収量 3. 70g(73%) 。

I R(CHCl₃)cm-'： 3022, 1355， 1 249, 1 222, 1 1 65, 1 1 38, 1035, 101 1.

NMR(CDC1₃) δ： 2. 37- 2.50 ( 2 H, m, C Η ₂) , 3.20—3. 1 4 (2 H,m, CH₂)， 3.50 (2H,t, J = 7.0Hz, CH₂), 3.81 ( 3 H, s,〇 C H ₃) . 製造例 7 (R^a = OCH₂C₆H₅)

N—ベンジルォキシー 1 , 2—ィソチアゾリジン一 1 , 1—ジォキシド（4 g) 3—クロノレプロピルスノレホニルクロライド丄（30. 28gr, 0. 1 7mol)、 〇一 ベンジルヒドロキシルァミン塩酸塩 27.3g(0. 1 7mol)、 炭酸力リウム（50 gr, 0.36mol)および硫酸テトラブチルアンモニゥム（約 50 Omg)をエーテル (11)および水（100ml)の混液中にて室温下 24時間反応させた後、 反応液を 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し酢酸ェチル—n—へキサン（ 1： 4)混液より溶出する画分より粗製の N— ベンジルォキシ— 3—クロルプロピルスルホンァミ ド中間体 3 gを淡黄色油状物 として得た。 収量 18.4gr(41%) 。

上記中間体 3 R (1 8.4gr, 69. 9腿 ol)の T H F溶液（1 50 ml)中に水素化 ナトリウム（ 60⁰ /。油性， 2.94 gr, 73.4画 ol)を加え、 製造例 1と同様の方法 で反応させた後、 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し酢酸ェチ ルー n—へキサン（1： 5)混液より溶出する画分から目的化合物土 g_を mp 52— 5 4 °Cの無色結晶として得た。 収量 10. 75gr(68%) 。

I R(CHCl₃)cm-¹: 3022, 2956, 1453, 1 354, 1 1 65, 1 1

40, 1 081, 1000

NMR(CDC1₃) δ： 2. 30— 2.48 ( 2 Η, m, C Η ₂) , 3.04-3. 14 (2 Η,πι, CH₂)， 3.45 (2H,t, J = 6.9Ηζ， CH₂), 5.00 (2H,s, OCH₂), 7.30-7.45 (5H,m, C₆H₅).

製造例 8 (R³=4—メ トキシベンジル）

N— (4—メ トキシベンジル一 1, 2—イソチアゾリジン一 1, 1ージォキシド (4 h)

3 _クロノレプロピルスルホニルクロライド丄（1 7. 7gr, 0. lmol) 、 p—メ ト キシベンジルァミン（1 5. Ogr, 0. 1 Imol)および炭酸水素ナトリゥム（8.4gr, 0. Imol)を酢酸ェチル（400 ml)および水（40 ml)の混液中にて、 製造例 3と 同様の方法で反応させ、 の N—（4—メ トキシベンジル）— 3—クロルプロピ ルスルホンアミ ド中間体 3 hを即 78°C-80°Cの無色結晶として得た。 収量 1 9. lgr(69%) 。

上記中間体 3 h (1 1. 1 1 gr, 4 Ommol)と、 DBU(6.6ml, 4 Ommol)とをべ ンゼン（1 50ml)中で反応させ、 製造例 2と同様に処理して目的化合物 4 hを mp

48°C- 51°Cの結晶として得た。 収量 8.89gr(92%) 。

I R(CHCl₃)cm - 3016， 161 2, 1 51 1， 1 304, 1 245, 1 1 36, 1 034 NMR(CDC1₃) 6： 2. 20-2.38 ( 2 H, m, C H ₂) , 3.09 (2 H,t, J = 6.8Hz, CH₂), 3. 14-3. 24(2H,ra, CH₂), 3.81 (3H,s,OCH₃), 4. 12 (2H,s, CH₂)， 6.84— 6.94(2H，m, CH₂), 7. 22—7.32 (4H,m, 4 X芳香族一 H)

製造例 9 (R³= 3, 4—ジメ トキシベンジル）

N—（3, 4—ジメ トキシベンジル）一 1 , 2—ィソチアゾリジン一 1 , 1—ジォ キシド （4 i )

3—クロノレプロピルスルホ二ノレクロライド丄（8.85 gr, 5 Ommol)、 3, 4— ジメ トキシベンジルァミン（9. Oml, 6 Ommol)および炭酸力リウム（4. 14 gr, 3 Ommol)を製造例 2の方法と同様に反応させて; Mの N— (3, 4—ジメ トキシ ベンジル）一 3—クロルプロピルスルホンアミ ド中間体 3 iを得た。 収量 14.5 gr ( 94 %)。 本中間体 ^より製造例 1の方法に従レ、目的化合物 4 iを得た。 収 率 69 %

I RCCHC^)^-¹： 3018, 1 51 6， 1 307, 1 262, 1 225, 1 1 55, 1 138, 1027

NMR(CDC1₃) δ : 2. 22-2. 38 (2H,m, CH₂), 3. 1 1 (2 H, t, J = 6. 7Hz, CH,), 3. 16— 3. 25 (2 H,m, CH₂), 3.88 (3 H, s, OCH₃), 3.89 (3H，s，〇CH₃)， 4. 1 2 (2 H, s, CH₂), 6. 79-6. 91 (3 H,m, 3 X芳香族一 H)

製造例 10 (R³=C₆H₅)

N—フエニル一 1 , 2—ィソチアゾリジン一 1 , 1—ジォキシド（4 i )

3—クロノレプロピノレスノレホニノレク口ライド丄（ 1.456 gr, 8. 23譲 ol)をァ ニリン（0.5ml， 8.23誦 ol)のピリジン溶液（5ml)中に一 20°C ^一 30°Cに 冷却下に滴下し、 約 5分間で滴下終了後、 反応液を室温で更に 45分間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し酢酸ェ チルー n—へキサン（1： 2)混液より溶出する画分から N—フエ二ルー 3—クロル プロピルスルホンアミ ド中間体 3 iを黄色油状物として得た。 収量 1.683 g(88%)。 この中間体 3 j より製造例 1の方法に従い目的化合物 4_ を淡黄色固 体として得た。 収率 57%

I R(CHCl₃)cm -¹: 3020, 1598, 1495， 1 315, 1 1 39.

NMR(CDC1₃) δ： 2.46-2.60(2H，m， CH₂)， 3. 34-3.42 (2 H.m, CH₂), 3. 78 (2H,t, J = 6.6Hz, CH₂), 7. 10—7.40 (5H,ra, C₆H₅).

製造例 1 1 (R^:i=4—クロ口フエニル）

N—（4—クロルフエ二ル）一 1， 2—イソチアゾリジン一 1， 1—ジォキシド (4 k)

製造例 1 0と同様の方法により 3—クロルプロピルスルホニルク口ライ ドと 4 一クロルァニリンとをピリジン中で反応させて N— (4—クロルフエニル）一 3— クロルプロピルスルホンアミ ド中間体 3 kを得た。 収率 93%。 次いでこの中間 体 ^を製造例 2と同様の方法により DBUと処理して目的化合物 4 kを mp 1 1 0.5- 1 1 1.5 °Cの無色結晶として得た。 収率 68%

I RCKBr)^-¹： 3010, 2960, 1 595， 1493, 1 300， 1 267, 1 1 31.

NMR(CDC1₃) 6 : 2.47-2.61 (2 H.m, CH₂), 3. 35— 3.43 (2 H,m, CH₂), 3. 76 (2H, t, J = 6.4 Hz, C H ₂)， 7. 1 6—7.36 (4H,m, 4 X芳香族一 H)

製造例 12 (R³=2—ピリジル）

N—（2—ピリジル）一 1 , 2—ィソチアゾリジン一 1 , 1—ジォキシド（4 1 ) 製造例 10と同様の方法により 3—クロルプロピルスルホニルクロライ ドと 2 一アミノビリジンを反応させて N—（ 2—ピリジル）一 3—クロルプロピルスルホ ンアミ ド中間体 3 1を淡黄色固体として得た。 収率 54%。 次いでこの中間体 丄（2. 138gr, 9. 1 1 mol)の DMF溶液（ 30ml)に、 氷冷下、 水素化ナトリゥ ム（ 60 %油性， 401 mg， 10 mmol)を加え、 85 °Cにて 30分間撹拌後、 減圧下 に溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチ ルー n—へキサン（1： 1)混液にて溶出する画分から目的化合物 4 1を黄色固体と して得た。 収量 1.806 g( 100 %) 。 I R(CHCl₃)cnr 3022， 1 592, 1473, 1434, 1 1 39.

NMR(CDC1₃) 0 : 2.47-2.60 (2 H,m, CH₂) , 3.43 (2 H, t, J = 7.5Hz, CH₂), 4.05 (2 H，t, J = 6.6 Hz, CH₂)， 6.88—7.02 (1 H,m, CH), 7.26- 7. 35 (1 H,m, CH), 7.58— 7.70 (1 H,m, CH), 8. 33 (1 H,d, J =4.4Hz, CH)

製造例 13 (R³=3_ピリジル）

N—(3—ピリジル）一 1 , 2—イソチアゾリジン一 1, 1—ジォキシド（4 m) 製造例 10と同様の方法により 3—クロルプロピルスルホユルク口ライ ド丄 ( 7.28 g, 41. lmmol)と 3—ァミノピリジン（4.6 gr, 49. 3瞧 ol)をピリジ ン（1 5ml)中で反応させて粗製の N— (3—ピリジル）— 3—クロルプロピルスル ホンアミ ド中間体 3mを無色固体として得た。 収量 4.50g(46%) 。

この中間体 3 m (232mg, 0.988mmol)を DMF ( 5ml)中で水素化ナトリ ゥム（ 60 %油性， 43.5 mg， 1.09 mmol)により製造例 12と同様の方法で処理 し目的化合物 4 mを無色固体として得た。 収量 190mg(97%) 。

I R(CHCl₃)cm-¹: 3022, 2960, 1 590, 1484, 1428, 1 3

1 9, 1 142.

NMR(CDC1₃) δ： 2. 53- 2.67 (2H,m, CH₂), 3. 38— 3.45 (2 H,m, CH₂), 3.83 (2H,t, J = 6.6Hz, CH₂), 7.28— 7.36 (1 H，m， CH), 7. 73- 7. 79 (1 H,m, CH), 8.4 1 ( 1 H, d, J =4.6 Hz, CH), 8. 46 (1 H,d, J = 2.4Hz, CH)

製造例 14 (R³=4—ピリジル）

N _ ( 4—ピリジル）一 1 , 2—イソチアゾリジン一 1 , 1 _ジォキシド（ 4 η ) 3—クロノレプロピルスルホニルクロライド丄（3ml, 24. 7 mmol)と 4—アミノ ピリジン（2.32g， 24. 7隱 ol)の DMF溶液（25ml)に氷冷、 撹拌下、 水素化 ナトリウム（60 %油性， 2. 17 g, 54.3 mmol)を約 5分間で徐々に添力!]した。 次いで、 50°Cで 30分間撹拌を続行した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 塩化メチレン一メタノール（ 1 0： 1 )混液にて溶出する画分から目的化合物 4 nを黄色固体として得た。 収量 1. 2 94gr(27%) 。

I R(CHC1₃) cm" ': 3024, 2956, 1 597, 1 504, 1 320, 1 1 43

NMR(CDC1₃) 6 : 2.53-2.67 (2 H, m, CH₂) , 3.43 (2 H,t, J = 7.6 Hz, CH₂), 3.81 (2H,t, J = 6.6 Hz, CH₂), 7.08 (2H，d, J = 5.4Hz, CH), 8.49 (2H,d， J = 5.4Hz, CH)

製造例 1 5 (R³ = Et)

(E)— 2—ェチル一5— (3, 5—ジー tert—ブチルー 4—ヒ ドロキシ）ベンジ リデン一 1, 2—イソチアゾリジン一 1， 1—ジォキシド （ la)

氷溶中、 ジイソプロピルアミン（15. 5 ml, 1 10.6mmol)に n—ブチルリチウ ムの n—へキサン溶液（1.6M, 69.5ml， 1 1 lmmol)を 20分間で撹拌下に滴 下し、 滴下終了後に更に 1 5分間撹拌する。 反応液を一 78 °Cに冷却し、 THF 100mlを加え、 N—ェチルー 1, 2—ィソチアゾリジン一 1, 1—ジォキシド 4 a( 1 5gr, 100.5mmol)、 3, 5—ジ一 tert—ブチノレー 4—メ トキシメ トキシべ ンズアルデヒ K 6 a ( 25g, 90.5mmol)および HMP A(30ml)の THF溶液 (70ml)を撹拌下に 1 5分間で滴下した後、 同温度下で 30分間撹拌を続行した。 反応液を室温まで昇温させた後、 冷 2 N_HC1(100ml)中に投入し、 酢酸ェ チル（250 ml)で 2回抽出し、 酢酸ェチル層を希炭酸水素ナトリゥム水溶液（3 00ml), 次いで飽和食塩水（300ml)で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n— へキサン一酢酸ェチル（4： 1〜： 1： 1 )で溶出して精製し、 アルドール付加体 7 a を無色固体として得た。 収量 21. 3gr(55%)。

この付加体 7 a ( 8.5gr, 1 9. 9画 ol)のトノレェン溶液（ 1 5 Oml)に p—トノレエ ンスルホン酸水和物（2.49gr, 1 3圆 ol)を添加して 30分間加熱還流した後、 反応液を希炭酸水素ナトリゥム水溶液（ 15 Oml)中に投入して酢酸ェチル（ 1 5 Oml)で 2回抽出し、 有機層を水（1 50ml)、 次いで飽和食塩水（1 5 Oml)で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン一酢酸ェチル（3： 1)で溶出する 画分より目的化合物 I aを得た。 収量 2. 59gr(36%)₀

mp： 1 35- 1 37 °C

I R(KBr)cm-¹:3610₎ 3440₎ 2970, 2880, 1 645, 1 597_> 1430， 1 290， 1 1 73, 1 151， 1 1 39.

NMR(CDC1₃) δ : 1.29 (3H,t, J = 7.2Hz, CH₃), 1.45 (1 8 H, s, 2 X Bu t ), 3.07 - 3. 1 9 ( 4 H, m, C H ₂) , 3.28 (2 H.q, J = 7. 2

Hz, CH₂), 5.50 (1 H， s, OH), 7. 24-7. 26 (3 H,m, 2 X芳香族一 H, CH).

元素分析値（C₂。H₃₁N〇₃S)

計算値： C, 65.71 ;H, 8.55;N, 3.83 ;S, 8. 77

実測値： C, 65.65 ;H, 8.43;N, 3.85 ;S, 8. 78

製造例 16 (R = CH₃)

(E)— 2—メチルー 5— (3, 5—ジ一 tert—ブチル一 4—ヒ ドロキシ）ベンジ リデン一 1, 2—イソチアゾリジン一 1, 1ージォキシド （ lb)

製造例 1 5と同様の方法に従い、 化合物 6 a ( 3.34gr, 1 2mmol)および N— メチル一 1 , 2—ィソチアゾリジン一 1， 1ージォキシド 4 b ( 1. 35 gr, 1 0 mmol)とのアルドール反応により付加体 7 bを得た。 収量 1. 65 gr(40 %)。 こ の付加体 7 b (1.60gr， 3.87 mmol)のトルエン溶液（ 30 ml)に p—トルエン スルホン酸水和物（ 160 mg)を添加して 30分間加熱還流した。 反応生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン一酢酸ェチル（3： 7)混 液より溶出する画分から目的化合物 _ϋを得た。 収量： 580mg(43%)。

mp： 168— 1 70。C

I R(CHCl₃)cm-¹: 3620, 2956, 1435, 1 292, 1 218, 1 1 49.

NMR(CDC1₃) δ： 1.45 (18 H, s, 2 X Bu t ), 2. 76 (3H,s, NCH ₃), 3.07— 3. 18 (2H,m, CH₂), 3.20- 3.32 ( 2 H, m, C H ₂) , 5. 5 1 (1 H,s, OH), 7.23 - 7.29 (3H,m, 2 X芳香族 _H, CH).

元素分析値（C₁₉H₂₉N0₃S)

計算値： C, 64.92 ;H, 8.32 ;N, 3.98； S, 9. 1 2

実測値： C, 64.62 ;H, 8.31 ;N, 3.95； S, 9. 14

製造例 1 7 (R³ = CH₂CH(CH₃)₂)

(E)— 2—イソプチルー 5—（3, 5—ジ一 tert—ブチノレー 4—ヒドロキシ）ベ ンジリデンー 1， 2—イソチアゾリジン一 1, 1ージォキシド （ Ic)

製造例 1 5と同様の方法に従い化合物 6 a ( 2. 78 gr, 1 Ommol)および N—ィ ソブチルー 1， 2—ィソチアゾリジン一 1 , 1—ジォキシド 4 c ( 1. 95 gr, 1 1 睡 ol)とのアルドール反応により付加体 7 cを得た。 収量 3.67 gr ( 81 %)。 この付加体 7 c (3.60gr， 7.9mmol)を製造例 1 5と同様の方法により p— トルエンスルホン酸水和物（36 Omg)と トルエン（5 Oml)中で処理した。 生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン一酢酸ェチル（1：

3)混液にて溶出する画分から目的化合物丄 を得た。 収量 1. 30gr(42%)、 mp 167 - 1 70 °C

I RCCHC^)^"¹： 3620, 2956， 1 646, 1435, 1 289, 1 2 40, 1 148, 1081

NMR(CDC1₃) δ : 0. 97 (6H,d, J = 6.4 Hz，（C H ₃) ₂) , 1.45 (1 8

H, s, 2 X Bu t), 1.81— 2.02 ( 1 H,m, CH), 2.87 (2 H，d, J = 7.4 Hz, CH₂), 3.06-3. 18 ( 2 H, m, C H ₂) , 3.22- 3.33 (2H,m, CH 2), 5.50 (1 H,s, OH), 7. 23— 7. 27 (3 H,m, 2 X芳香族一 H, CH) 元素分析値（C₂₂H₃₅N0₃S)

計算値： C, 67. 14 ;H, 8.96 ;N, 3.56； S, 8. 1 5

実測値： C, 66.85 ; H, 8.99; N, 3.58 ; S, 8. 1 1

製造例 18 (R ³ =シクロプロピル）

(E)— 2—シクロプロピル一 5—（3， 5—ジ一 tert—ブチル一 4ーヒドロキ シ)ベンジリデン一 1， 2—ィソチアゾリジン一 1， 1—ジォキシド （ Id)

製造例 1 5と同様の方法に従い、 化合物 6 a ( 2. 67 gr, 9. 6mmol)および N

—シクロプロピル一 1， 2—イソチアゾリジン一 1, 1—ジォキシド 4 d ( 1.29 gr, 8. Ommol)とのアルドール反応により、 付加体 7 dを得た。 収量 3.09 gr ( 88 %) ₀ この付力 Π体 7 d (3. Og, 7mmol)を卜ノレェン（50ηι1)ψρ-卜ノレエ ンスルホン酸水和物（30 Omg)とともに処理した。 製造例 1 7と同様の方法で反 応生成物を精製し、 目的化合物 _IAを得た。 収量 1.03gr(40%)。 mp202

- 204°C

I R(CHC1₃) cm-' : 3620, 2956, 1434, 1 297, 1 237, 1 1 45

NMR(CDC1₃) 6 : 0. 68-0.90(4H,m, 2 XCH₂), 1.44 (1 8 H,s, 2 XBut), 2.28-2.40 (1 H,m, CH), 3.08 (2H,dt, J = 2.6，

6. 7Hz, CH₂), 3.36 (2H,t, J = 6. 7 Hz, CH₂), 5. 5 1 (1 H，s， OH),

7.20-7.25 (3 H,m, 2 X芳香族一 H， CH),

元素分析値（0₂₁^1₃₁?^0₃3)

計算値： C, 66.81 ;H, 8.28 ;N, 3. 7 1 ; S, 8.49

実測値： C， 66.67 ;H， 8.29;N, 3. 7 1 ;S, 8. 38

製造例 19 (R³ = CH₂CH₂CH₃)

(E)— 2— n—プロピノレ一 5—（3, 5—ジー tert—ブチル一 4—ヒ ドロキシ）ベ ンジリデンー 1, 2 Tソチアゾリジン一 1， 1—ジォキシド （ Ie)

製造例 15と同様の方法に従い、 化合物 6 a ( 2 · 78 gr, 1 0謹 ol)および N— n—プロピル一 1， 2—ィソチアゾリジン一 1， 1ージォキシド 4 e ( 1. 35 gr, 8.27隱 ol)とのアルドール反応により付加体 7 eを得た。 収量 1. 5 gr ( 4 1%)。 この付加体 ^を製造例 15と同様の方法に従レ、、 p—トルエンスルホン 酸水和物（ 400 mg)と処理した。 反応生成物をシリガゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 n—へキサン一酢酸ェチル（1 :4)混液にて溶出する画分より目的化 合物 I eを得た。 収量： 810mg(26%)₀

mp : 181 - 183 °C

I R(CHCl₃)cm-¹: 3616, 2954, 1435, 1 289， 1 146

NMR(CDC1₃) δ : 0. 98 (3H, t, J = 7.4Hz, CH₃), 1.45 (1 8 H, s, 2 XBut), 1.57- 1. 78 (2H,m, CH₂), 2.98—3.20 (4 H,m, 2 X CH₂), 3.22- 3. 34 ( 2 H, m, C H ₂) , 5.50 ( 1 H, s, OH), 7. 23 一 7.27 (3H,m, 2 X芳香族— H, CH)

元素分析値（C₂₁H₃₃N〇₃S)

計算値： C, 66.45;H, 8. 76;N, 3.69;S, 8.45

実測値： C, 66.25 ;H, 8. 74 ;N, 3.70 ; S, 8.33

製造例 20 (R³ = OCH₃)

(E)— 2—メ トキシ一 5—（3, 5—ジ一 tert—ブチルー 4ーヒ ドロキシ）ベン ジリデンー 1, 2 _イソチアゾリジン _ 1, 1ージォキシド （ If )

製造例 15と同様の方法に従い、 化合物 6 a ( 5.56 gr, 2 Ommol)および N— メ トキシー 1， 2—ィソチアゾリジン一 1, 1ージォキシド 4 f (3.32gr, 22 mmol)とのアルドール反応により、 付加体 7 f を得た。 収量 6.89 gr ( 80 %)。 この付加体 7 f ( 6.89 gr, 16 mmol)を製造例 15と同様の方法に従レ、トルェ ン（100ml)中、 p—トルエンスルホン酸水和物（lgr)と処理した。 反応生成物 をシリガゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン一酢酸ェチル（6： 1 )混液より溶出する画分より目的化合物ュ丄を得た。 収量： 2.40 gr (4 1%) 。

mp： 166 - 168 °C

I

： 3616, 2952, 1 639, 1436， 1 340, 1 2 40, 1 1 58, 1002.

NMR(CDC1₃) 6 : 1.45 (18 H, s, 2 XBut), 3. 1 1 (2H，dt， J = 2. 8, 7. OHz， CH₂), 3.66 (2H,t, J = 7Hz, CH₂)， 3.8 1 (3H， s， OC H ₃) , 5.55 (1 H,s, OH) , 7.25-7.35 (3 H, ra, 3 X芳香族一 H, CH) 元素分析値（C₁₉H₂₉N〇₄S)

計算値： C, 62. 10; H, 7. 95; N, 3.81 ; S, 8. 72

実測 ί直： C, 61.90;H, 7.88;N, 3.9 1 ;S, 8.67

製造例 21 (R³ = OCH₂C₆H₅)

(E)— 2—ベンジルォキシ一 5— (3, 5—ジ一tert—ブチル一 4—ヒドロキ シ）ベンジリデンー 1， 2—ィソチアゾリジン一 1， 1—ジォキシド （ Ικ)

製造例 1 5と同様の方法に従い、 化合物 6 a ( 1 5gr， 54國 ol)および N—べ ンジルォキシ一 1， 2—ィソチアゾリジン一 1, 1ージォキシド 4 g (1 0. 23gr，

45 mraol)とのアルドール反応により付加体 7 gを得た。 収量 1 5. 51 gr ( 6 8%)。 この付加体 7 R (1 0. 2 lgr， 20.2匪 ol)を製造例 15と同様の方法 に従レ、 p—トルエンスルホン酸（lgr)とトノレェン（1 50ml)中で処理した。 反応 生成物を少量のシリ力ゲルを通して濾過し、 濾液を減圧下に濃縮して目的化合物 L ^を得た。 収量 5. 32 gr ( 59 %)。

mp 1 34— 1 35°C

I R(CHCl₃)cm- 3620, 2956, 1 639, 1436, 1 339, 1 2 41, 1 159

NMR(CDC1₃) 6 : 1.44(18H,s, 2 XBut), 3.09 ( 2 H, dt, J = 2. 6, 6.8Hz, CH₂), 3.58 (2H,t, J = 6.8Hz, CH ), 5.02 (2H,s, O

CH₂), 5.53 (1 H， s, OH), 7. 25-7.45 (8H,m, 7 X芳香族一 H， C H).

元素分析値（C₂₅H₃₃N〇₄S)

計算値： C, 67.69 ;H, 7. 50;N， 3. 16 ;S， 7.23

実測値： C, 67.52 ;H, 7.59 ;N, 3. 1 8； S, 7. 1 6

製造例 22 (R³=4—メ トキシベンジル）

(E)_2—（4—メ トキシベンジル）一 5—（3， 5—ジ一 tert—ブチル）ベンジ リデン一 _1 , 2ーィソチアゾリジン一 1 1ージォキシド _( Ih) 製造例 1 5と同様の方法に従い化合物 _j_(9gr， 32mmol)と N—（4—メ トキ シベンジル）一 1 , 2—ィソチアゾリジン一 1， 1—ジォキシド 4 h ( 7.24 gr, 3 0腿 ol)とのアルドール反応により付カ卩体 7 hを得た。 収量 1 3. 1 6gr(84%)₍ この付加体 Ί h ( 1 2.6 gr, 24.2mmol)をトノレェン（ 1 5 Oml)中、 p—トルエン スルホン酸水和物（ 1.3 gr)と製造例 1 5と同様の方法により処理し、 目的化合 物 Ihを得た。 収量 8.83gr。

製造例 23 (R³=3， 4ージメ トキシベンジル）

(E)— 2—（3， 4ージメ トキシベンジル）一 5—（3， 5 _ジ一 tert—ブチル— 4ーヒ ドロキシ）ベンジリデン一 1, 2—イソチアゾリジン一 1， 1ージォキシド ( I i )

製造例 15と同様の方法に従い化合物 6 a (5.6gr， 20 mmol)および N—（ 3 , 4ージメ トキシ）ベンジル一 1, 2—イソチアゾリジン一 1， 1ージォキシド 4 i (5.85g, 21.6 mmol)とのアルドール反応を行い、 付加体 7 iを得た。 収量 9. 25 g ( 78 %)。 この付加体 7 i ( 4 gr, 7.3 mmol)より製造例 1 5と同様の方法 に従い脱水、 脱保護反応を行い目的化合物ユ丄を得た。 収量 2. 5gr。

製造例 24 (R^;i = C₆H₅)

(E)— 2—フエ二ノレ一 5—（3, 5—ジ一 tert—ブチル一4ーヒ ドロキシ）ベン ジリデンー 1 , 2—イソチアゾリジン一 1, 1—ジォキシド （ I i )

製造例 1 5と同様の方法で化合物 6 a ( 2 · 47gr， 8.88 mmol)および N—フ ェニルー 1 , 2—ィソチアゾリジン一 1 , 1ージォキシド 4 j (2. 1 9 gr, 1 1. 1

0 mmol)とのアルドール反応を行い、 付加体 7 i を得た。 収量 3. 1 84gr( 7 5%)。 この付加体 7 j ( 3. 184 g, 6.69mmol)をトノレェン（1 0 Oml)中、 p— トルエンスルホン酸水和物（75 Omg)と処理し目的化合物 JL上を得た。 収量： 6 67mg(24%)。

mp： 1 95 - 1 96 °C

I RiKB^cm-¹： 3560, 3520, 2960, 1 636, 1 593, 1492, 1430, 1 295, 1268, 1 105, 1092

NMR(CDC1₃) δ： 1.47 (18H,s, 2 XBut), 3. 3 1 (2H,dt, J = 2. 6, 6. 6Hz, CH₂), 3. 80 (2H,t, J = 6. 6Hz, CH₂), 5. 54 (1 H,s, O H), 7. 1 7 - 7. 26 (2 ^, 111,芳香族—1"1， CH), 7. 2 9 (2H, s, 2 X芳香族 -H), 7. 38 - 7. 42 (4H.ni, 4 X芳香族一 H).

元素分析値（C₂₄H₃₁N〇₃S X 0. 1 H₂0)

計算値： C, 6 9. 39 ;H, 7. 6 1 ;N, 3. 3 7； S, 7. 72

実測値： C, 6 9. 27 ;H, 7. 60 ;N, 3. 3 9； S, 7. 6 1

製造例 25 (R³=4—クロ口フエニル）

(E)— 2— (4—クロルフエニル）ー5_(3, 5—ジ一tert—ブチノレ一 4—ヒド 口キシ）ベンジリデン一 1 , 2—イソチアゾリジン一 1 , 1—ジォキシド （ Ik) 製造例 1 5と同様の方法に従い、 化合物 6 a ( 2. 25 gr, 8. 0 9圆 ol)および

N— (4—クロルフエニル）一 1， 2—ィソチアゾリジン一 1， 1—ジォキシド 4 k ( 2. 34 gr, 1 0. 1 mraol)とのアルドール反応を行レ、付加体 Ί kを得た。 収量 2. 54gr(6 2%)₀ この付加体 7 k (2. 53gr， 4. 96腿 ol)をトルエン（ 7 Oml) 中、 p—トルエンスルホン酸水和物（250 mg)と処理し目的化合物 I kを得た。 収量： 8 59mg(39%)。

mp： 245-246 °C

I R(KBr)cm -¹: 356 0, 2960， 1 644, 1 59 2， 1 49 1, 1 4 30， 1 280, 1 1 05, 1 090

NMR(CDC1₃) 6 : 1. 46 (1 8H,s， 2 XBut), 3. 30 (2 H，dt, J = 2. 6, 6. 6Hz, CH₂), 3. 76 (2H,t, J = 6. 6Hz, CH₂), 5. 5 5 (1 H,s, O

H), 7. 28 (2H， s, 2 X芳香族— H), 7. 26- 7.40 (5 H.m, 4 X芳香族— H, CH).

元素分析値（C₂₄H_3QN〇₃SC1)

計算値： C, 64. 34 ;H, 6. 75 ;N, 3. 1 3 ; S, 7. 1 6 ;C1, 7. 9 1 実測ィ直： C, 64. 5 9 ;H, 6. 78 ;N, 3. 28 ; S, 7. 1 7 ;C1, 7. 8 7 製造例 26 (R³= 2 -ピリジル）

(E)— 2— (2—ピリジル）一5— (3, 5—ジ一 tert—ブチル一 4—ヒドロキ シ）ベンジリデンー 1 2—ィソチアゾリジン一 1._1—ジォキシド （ I I ) 製造例 1 5と同様の方法に従い、 化合物 6 a ( 208mg, 0. 75mmol)および N — (2—ピリジル）一 1， 2_イソチアゾリジン一 1, 1ージォキシド 4 1 (149 mg, 0.75 mmol)とのアルドール反応により付カ卩体 7 1を得た。 収量 233 rag (6 5%)。 この付加体 7 1 (231 rag, 0.485腿 ol)をトルエン（ 5ml)中で p—トル エンスルホン酸水和物（6 Omg)と処理し、 目的化合物^！を得た。 収量： 96 mg(48 %) o

mp： 1 77- 1 79 °C

I R(K Br) cm -¹: 3570， 2960， 1646, 1 600, 1 587, 1472, 1431, 1 300, 1 105, 1085

NMR(CDC1₃) δ : 1.47 (18H,s, 2 XBut), 3.31 (2H,dt, J = 2.

4, 6.8 Hz, CH₂), 4.08 (2H,t, J = 6.8 Hz, CH₂), 5.55 (1 H,s， O H), 6.99-7.05 (lH,m, CH), 7.28 (2H,s, 2 芳香族一1"1), 7.3 8 (1 H,t, J = 2.4Hz, P y -H), 7. 55-7. 74 (2H,m, 2 X P y-H), 8.33-8.36 (lH,m, Py).

元素分析値（C₂₃H₃₀N₂〇₃S)

計算値： C, 66.63 ;H, 7.29;N, 6.76 ;S, 7. 73

実測値： C, 66.3 1 ;H, 7. 30,'N, 6. 72； S, 7. 66

製造例 27 (R³=3—ピリジル）

(E)_ 2—（3—ピリジル）一 5— (3, 5—ジ一 tert—ブチル一 4ーヒ ドロキ シ）ベンジリデンー 1， 2—ィソチアゾリジン一 1 , 1ージォキシド （ Im)

製造例 1 5と同様の方法に従い、 化合物 6 a ( 1.474gr, 5. 30面 ol)およ ぴ N— ( 3—ピリジル）一 1 , 2—ィソチアゾリジン一 1， 1—ジォキシ 4m( 1. 051 gr, 5.3 Ommol)とのアルドール反応により付加体 7 mを得た。 収量 1.5 22gr(60%)。 この付加体 7 m ( 1. 522gr, 3. 1 9mmol)をトルエン（40 ml)中 p—トルエンスルホン酸水和物（40 Omg)と処理して目的化合物 Imを得た。 収量 358mg(27%) 。

mp 207-209 °C

I R(K Br) cm-¹: 3625, 3040， 2960, 1 640, 1 590, 1480， 1431, 1 305, 1 152

I R(CDC1₃) δ： 1.47 (18H,s, 2 XBut), 3.36 (2H,dt, J = 2. 4, 6.4Hz, CH₂), 3.84 (2H,t, J = 6.4Hz, CH₂), 5. 59 ( 1 H, s, O H), 7.29 (2H,s, 2 X芳香族一H), 7.29 - 7.40 ( 2 H, m, C H, P y- H), 7.84-7.93 (lH,m, Py-H), 8.37-8.64 (2 H,m, 2 XPy-

H).

元素分析値（C₂₃H_3QN₂O₃S)

計算値： C, 66.63;H, 7.29;N, 6.76 ;S, 7. 73

実測値： C, 66.31 ;H, 7.27 ;N, 6.69 ; S, 7.47

製造例 28 (R 3 = 4—ピリジル）

(E)— 2_(4—ピリジル）一 5— (3, 5—ジー tert—ブチル一 4ーヒドロキ シ）ベンジリデンー 1, 2—イソチアゾリジン一 1, 1ージォキシド （ In)

製造例 15と同様の方法に従い、 化合物 6 a ( 2.59 gr, 9.36mmol)および N—（4一ピリジル）ー 1, 2—イソチアゾリジン一 1， 1ージォキシド 4 n (2.0 5gr， 1 0.4mmol)とのアルドール反応により付加体 7 nを得た。 収量 2. 72 1 gr ( 61 %) ₀ この付力 Π体 7 η ( 1.65 gr, 3.46隱 ol)をトノレェン (80ml)中 p ―トルエンスルホン酸水和物（433 mg)で処理し目的化合物 Inを得た。 収量 6 58mg(46%) 。

mp 213-214.5 °C

I R(K Br) cm- ': 3400, 2955， 1 643, 1 591, 1 502， 1437,

1 31 6, 1 1 53

NMR(CDCl_;i) δ : 1.47 (18 H, s, 2 XBut), 3. 37 (2 H, dt, J = 2. 2， 6.8Hz， CH₂), 3.82 (2H,t, J =6.8Hz， CH₂), 5. 6 1 (1 H,s, O H), 7.21 - 7.25 (4H,m, 2 X芳香族一 H， 2 XPy-H), 7.42 ( 1 H, t, } = 2.2 Hz, CH), 8. 50-8. 58 (2H,m, 2 X Py-H)

元素分析値（。₂；_¾^1₃。1^₂0₃3)

計算値： C, 66.63 ; H, 7. 29; N， 6. 76 ; S, 7. 73

実測値： C, 66.46 ;H, 7. 18;N, 6.66 ;S, 7.49

t-Bu

10 製造例 29 (R³ = H) (Y = C0₂C(CH₃)₃)

(E)— 5 _(3, 5—ジ一 tert—ブチルー 4ーヒドロキシ）ベンジリデンー 1 , 2 —イソチアゾリジン一 1， 1—ジォキシド（1 0)

製造例 15と同様の方法に従い、 化合物 6 aと N— (tert—ブトキシカルボ二 ル）一 1, 2—イソチアゾリジン一 1, 1—ジォキシド 4 o (反応式 1の方法に従つ て 3—クロルプロピルスルホニルク口ライドおよび tert—ブチルカルバメートを 出発原料として調製した）とのアルドール反応で得た粗製の付加物 _g_のトルェ ン溶液に P—トルエンスルホン酸水和物を加え、 45分間加熱還流した。 次いで 反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し n—へキサン一酢酸ェ チル（2: 1)混液より溶出する画分から目的化合物丄 を得た。 収率 8.5%。 mp 233-234 °C

I R(CHC1 Jem-¹： 361 8， 2952, 1435， 1 366， 1 3 2

40, 1 1 55, 1070

NMR(CDC1₃) δ： 1.45 (18H,s, 2 XBut), 3. 1 8 (2H,dt, J = 2. 6, 6.8 Hz, CH₂), 3.42-3.60(2 H, m, CH₂), 4.05-4.25 (1 H, broad, NH)， 5.52 (lH,s, OH), 7. 22-7.27 (3 H,m, 2 X芳香族 一 H, CH)

元素分析値（C_{1 H}H₂₇NO_:iS X 0. 35H 0)

計算値 : C, 62.89 ;H, 8. 12;N, 4.07 ;S, 9.38

実測値： C, 63. 10； H, 7.90 ;N, 4. 1 7； S , 9. 1 1

製造例 30 (R³ = H) (Y = 4—メ トキシベンジル）

(Ε)-5-(3, 5—ジ— tert—ブチル一 4—ヒドロキシ）ベンジリデン— 1, 2 ーィソチアゾリジン一 1， 1—ジォキシド（10)

製造例 22の方法で得たアルドール反応の付加体 7 h ( 1 3. 1 6 gr, 25. 3 mmol)のトルエン溶液（ 150ml)に p—トルエンスルホン酸水和物（ 1.3gr)を添 加して 30分間加熱還流した後、 反応液を少量のシリカゲルを通して濾過し、 溶 媒を減圧留去して粗製の（E)—および（Z)— 2— (4—メ トキシベンジル） - 5一 (3, 5—ジー tert—ブチル一4—ヒドロキシ）ベンジリデンー 1， 2—イソチアゾ リジン— 1, 1一ジォキシドの混合物 （8. 83gr)を得た。 この混合物の塩化メ チレン溶液（1 50 ml)中に四塩化チタン 4. 1mlを添加して 0°Cで 30分間撹拌 した。 反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し n—へキサン一 酢酸ェチル（1： 1)混液より溶出する画分から化合物上 を得た。 収量： 3. 35 g ( 41 %)。 化合物 10は製造例 29で得た標品と一致した。

製造例 31 (R³ = H) (Y= 3, 4—ジメ トキシベンジル）

製造例 23で得たアルドール反応付加体 7 i ( 4.0 gr, 7. 3 mmol)のキシレン 溶液（50ml)に 2, 6—ジー tert—ブチルフエノール、 ァニソールおよび p—トル エンスルホン酸水和物を各当モル量加えて 45分間加熱還流後、 反応生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し化合物 1 0を得た。 収量： 580mg(2 4 %)。 化合物 10は製造例 29および 30で得た標品と一致した。 R³-X塩基 t - ^Bu N-R

アルキルィ匕

ァシル化

カルハ'モイル化 . t-Bu

アルコキシカルホ'コレ化

(R^R^t-Bu) 製造例 3 2 (R³ = CH₂C0₂C₂H₅)

(E)— 2—ェトキシカルボニルメチル— 5— ( 3 , 5—ジ— tert—ブチルー 4 - ヒ ドロキシ）ベンジリデン— 1 , 2—ィソチアゾリジン一 1 , 1ージォキシド （ I

(E)— 5— (3, 5—ジ— tert—ブチル—4—ヒドロキシ）ベンジリデンー 1 , 2 ーィソチアゾリジン一 1 , 1—ジォキシド 1 0 ( 5 0 Omg, 1. 4 8画 ol)、 ョ一ド 酢酸ェチル（24 0 μ ΐ, 2mmol)、 2 N—水酸化ナトリゥム水溶液（1. 5 ml, 3 腿 ol)および少量の塩化 N—ベンジルトリメチルアンモニゥムをクロ口ホルム（2 Oml)および水（1 Oml)の混合液中に順次添加して室温で 24時間撹拌した。 反 応液を常法により処理して得られる生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一にて精製し目的化合物丄£_を得た。 収量 3 00mg(4 9%) 。

I R(CHCl₃)cm-】 ： 3 6 2 0， 2 9 5 6, 1 74 7, 1 43 5， 1 2 98, 1 2 2 9, 1 1 6 0

NMR(CDC1₃) δ： 1. 29 (3 H, t, J = 7. 2Hz, CH₃), 1. 4 5 ( 1 8 H, s, 2 X Bu t), 3. 1 9 (2H,dt, J = 2. 6, 6. 6 Hz, CH ), 3. 5 1 (2 H, t, J = 6. 6 Hz, CH₂), 3. 8 7 (2H, s, CH₂CO), 4. 2 3 (2 H,q, J = 7. 2Hz, CH₂), 5. 5 2 ( 1 H, s, OH), 7. 2 2- 7. 3 0 (3 H,m, 2 X芳香族 — H, CH)

製造例 3 3 (R³ = CH₂COOH)

(E)一 2—カルボキシメチルー 5— (3, 5—ジ一 tert—ブチノレ一 4—ヒ ドロキ シ）ベンジリデン一 1 , 2—イソチアゾリジン一 1 , 1ージォキシド （ Iq )

製造例 3 2と同様の方法により得た化合物 I （ 6 1 Omg， 1. 44 mmol) お ょぴ 2 N—水酸化ナトリゥム水溶液（1. 5ml)を THF (1 Oml)およびメタノー ル（4ml)の混液中に加え、 0°Cで 3 0分間撹拌後、 反応液に酢酸ェチル（5 0ml) を加えて 1 N—塩酸水溶液（ 2 0 ml)次レ、で飽和食塩水 (2 0ml)で洗滌し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 目的化合物 Iqを得た。 収量 44 5mg(7 8%)、 mpl 7 5— 1 7 8。C。

I RCCHCl^cm-'： 3 6 2 0, 2 9 54, 1 7 3 5, 1 4 3 5, 1 2 9 7, 1 2 40, 1 1 4 9

NMR(CDC1 ) δ： 1. 4 5 ( 1 8 H, s, 2 X Bu t), 3. 2 0 (2 H，dt, J = 2. 6, 6. 6 Hz, CH₂), 3. 5 1 (2 H, t, J = 6. 6 Hz, CH₂), 3. 9 5 (2 H, s, C H₂C〇）， 5. 54 (1 H,s, OH), 7. 2 5 (2 H, s, 2 X芳香族一 H)

元素分析値（C_2QH₂₉N0₅ S)

計算値： C, 6 0. 4 6； H, 7. 4 1 ;N, 3. 5 3； S , 8. 0 7

実測値： C, 6 0. 34 ;H, 7. 40 ;N, 3. 5 6 ; S, 8. 04

製造例 34 (R³ = CH₂CH₂OH)

(E)_ 2— (2—ヒ ドロキシェチル）一 5— (3, 5—ジ一tert—ブチル一 4ーヒ ドロキシ）ベンジリデンー 1， 2—ィソチアゾリジン一 1， 1ージォキシド （ I r)

化合物 1 0 a ( 6 7 5mg, 2mmol)、 2—ョードエタノール（6 24 μ ΐ, 8隱 ol)、 2 Ν—水酸化ナトリゥム水溶液（2 ml)および少量の塩化 Ν—ベンジルトリメチル アンモニゥムを塩化メチレン（20ml)および水（1 0ml)の混液中に加えて 3日間 加熱還流した。 反応液を常法により処理した後、 生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 n—へキサン一酢酸ェチル（7： 3)混液より溶出する画分 より目的化合物 I rを得た。 収量 1 9 0mg( 2 5 %)、 mp 1 56— 1 5 7°C。

I R(CHCl₃)cm- 3 6 2 0, 2 9 5 0, 1 4 34, 1 2 9 0, 1 240, 1 1 5 1 , 1 06 6.

NMR(CDC1₃) δ： 1. 4 5 ( 1 8H, s, 2 X Bu t), 3. 1 6 ( 2 H, dt, J = 2. 4, 6. 5Hz, CH₂), 3. 3 0 ( 2 H, m, C H ₂) , 3. 4 1 (2 H, t， J = 6. 5 Hz, C H₂), 3. 8 7 (2H, t, J = 5. 2 Hz), 5. 5 3 ( l H. s. OH), 7. 2 3— 7. 2 9 (3H,m, 2 X芳香族— H, CH).

元素分析値（C_2QH₃₁NO₄S)

計算値： C, 62.96； H, 8. 19 ;N, 3.67； S, 8.40

実測値 : C, 62.72;H₎ 8.27;N, 3.69 ;S, 8.21

製造例 35 (R³ = CH₂CH₂N(CH₃)₂)

(E)— 2—（2—ジメチルアミノ）ェチル _ 5— (3， 5ージ一 tert—ブチルー 4 -ヒ ドロキシ）ベンジリデンー 1， 2—ィソチアゾリジン一 1， 1ージォキシド ( Is )

化合物 1 0 (843mg, 2. 5mmol), N, N—ジメチルー 2—ブロモェチルアミ ン（75 Omg, 5mmol)、 2 N—水酸化ナトリウム水溶液（ 3 ml, 6瞧 ol)および少量 の塩化 N—ベンジルトリメチルアンモニゥムをクロロホルム（3 Oml)および水 (1 Οηύ)の混液に加え、 氷冷下 2時間撹拌した後、 クロ口ホルム層を水洗（20 mix 2)し無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 クロ口ホルムを減圧留去し目的化合 物を結晶状残渣として得た。 収量 950mg(93%)、 mpl 60_ 1 65°C。

I R(CHC1₃) cm ': 3620, 2956, 1435， 1 290, 1 148.

NMR(CDC1₃) δ : 1.45 (18H，s， 2 X Bu t ), 2. 29 (6 H, s, N(CH ₃)₂), 2.60 (2H,t, J = 6. 6 Hz, CH₂), 3. 1 2 (2H,dt, J = 2.2， 6.6 Hz, CH₂), 3.20 (2H,t, J = 6.6 Hz, CH₂), 3.38 (2 H, t, J = 6.6 Hz, CH₂), 5.51 (1 H，s, OH), 7.21 -7. 28 (3 H,m， 2 X芳香族一H, CH).

元素分析値（C₂₂H₃₆N₂〇₃ S X 0.2 CH₂C1₂)

計算値： C, 62.65 ;H, 8.62;N, 6.58 ;S, 7. 53 ;C1, 3.33 実測値： C, 62.32 ;H, 8.60;N, 6. 7 1 ;S, 7. 56 ;C1, 3.24 製造例 36 (R³ = COCH₃)

(E)— 2—ァセチルー 5— (3， 5—ジ一tert—ブチルー 4—ヒ ドロキシ）ベン ジリデン一 1, 2—イソチアゾリジン一 1， 1—ジォキシド （ It )

化合物 1 0 (585mg, 1. 74mmol)のピリジン溶液（ 10ml)に少量の 4— N, N—ジメチルァミノピリジンを加え、 氷冷下に無水酢酸 6mlを滴下した後、 反応 液を室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶か し少量のシリ力ゲルに通して濾過し、 溶媒を減圧濃縮して目的化合物を結晶性残 渣として得た。 収量 360 mg( 55 %)、 mp 1 77— 1 79 °C。

I R(CHCl₃)cm -¹: 3618, 2958， 1 695， 1435， 1 379， 1 2 97, 1 1 53, 1 1 1 7

NMR(CDC1₃) δ： 1.46 (18 Η, s, 2 XBut), 2. 53 (3 H, s, COC H₃), 3.20 (2H,dt, J = 2.2, 7. OHz, CH₂), 3.86 (2H,t, J = 7.0 Hz, CH₂), 5.60 (1 H，s, OH), 7. 52 (2H,s, 2 X芳香族一 H)， 7. 39 ( 1 H, t, J = 2. 2 Hz, CH).

元素分析値（C₂。H₂₉N〇₄S)

計算値： C, 63.30 ;H, 7. 70 ;N, 3.69 ; S, 8.45

実測値： C, 63.27 ;H, 7.83;N, 3.64;S, 8.22

製造例 37 ( (R³ = N—メチル一 N—メ トキシ） 力ルバモイル）

(E)— 2—（N—メチル一N—メ トキシ）力ルバモイノレ一 5— (3， 5—ジ一 tert —ブチルー 4—ヒ ドロキシ）ベンジリデン一 1 , 2—ィソチアゾリジン一 1 , 1一 ジォキシド （ Iu )

化合物 10 (45 Omg, 1. 33mmol)および N—メチルー N—メ トキシ一 O—フ ェニルカルバメート（30 Omg, 1. 66瞧 ol)を THF (1 Oml)および HMP A (1 0ml)の混液に溶かし、 — 40°Cに冷却撹拌下、 リチウムへキサメチルジシラ ザン（LiHMDS)の THF溶液（1M, 3. 2ml)を滴下した後、 反応液を室温ま で昇温させた。 反応液を 1 N塩酸水溶液（2 Oml)に投入し酢酸ェチル（30ml)で 抽出し、 酢酸ェチル層を水（3 Oml)および飽和食塩水（3 Oml)で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィ一に付し、 n—へキサン一酢酸ェチル（ 7： 3 )混液で溶出する画分から目的 化合物 Iuを得た。 収量 230mg(41 %) 。

I

： 3620, 2958, 1 673, 1435, 1 388, 1 3 30, 1 240, 1 207， 1 1 55， 1092.

NMR(CDC1 J δ : 1.45 (1 8 H, s, 2 XBut), 3.21 (2 H,dt, J = 2. 2, 6.8Hz, CH₂), 3.31 (3H,s, NCH₃), 3. 78 (3H,s, OCH₃), 3. 89 (2H，t, J = 6.8 Hz), 5.54 ( 1 H, s, OH), 7. 23 (2H,s, 2 X芳香 族一 H)， 7.31 (1 H,t, J = 2. 2Hz, CH)

製造例 38 ( (R³ = N—ベンジルォキシー N—メ トキシメチル） 力ルバモイ ル）

(E)— 2— (N—ベンジルォキシ一 N—メ トキシメチル）力ルバモイル一 5 - (3, 5—ジ— tert—ブチル一 4—ヒドロキシ）ベンジリデン一 1 , 2—イソチアゾ リジン一 1， 1ージォキシド （ Iv )

化合物 1 0 (424mg, 1. 26mmol)、 および N—ベンジルォキシ _N—メ トキ シメチル一 O—フエ二ルカルバメート（722mg, 2. 52画 ol)を製造例 37と同 様の方法で THF (9 Oml)および HMP A(3 Oml)の混液中にて L iHMD Sの THF溶液（1M, 4.0ml)と処理し、 反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィ —に付し n—へキサン一酢酸ェチル（3： 1)混液にて溶出する画分より目的化合物 j Lを得た。 収量 600mg(90%) 。

NMR(CDC1₃) δ : 1.45 (18 H, s, 2 XBut), 3. 1 8 (2 H,dt, J =2.

0， 6.8 Hz, CH₂), 3.45 (3H,s, OCH₃), 3. 79 (2H,t, J = 6.8 Hz, CH₂), 4.94 (2H,s, OCH₂), 5.02 (2 H, s, OCH₂), 5. 54 ( 1 H, s, OH), 7.22 (2H,s, 2 X芳香族一 H)， 7.30 ( 1 H, t, J = 2.0 Hz, C H) , 7.30- 7.55 (5 H,m, 5 X芳香族一 H).

製造例 39 (R³ = CONHOH)

(E)— 2—(ヒ ドロキシカルバモイル）一 5—（3， 5—ジ一 tert—ブチル一 4— ヒ ドロキシ）ベンジリデンー 1 , 2—ィソチアゾリジン一 1， 1ージォキシド （ I w ) _

製造例 38で得た化合物 I V ( 60 Omg, 1. 1 3 mmol)の塩化メチレン溶液 （8 ml)中に氷冷下、 四塩化チタン（500 μ1， 4.56mmol)を加え、 1.5時間撹拌 した。 反応液に 2 N—塩酸水溶液（10ml)を加えて室温で 30分間撹拌後、 反応 液を塩化メチレン（20ml)で抽出し、 有機層を飽和食塩水（20ml)で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し n—へキサン一酢酸ェチル（1 )混液にて溶出する画分よ り目的化合物 Iwを得た。 収量 1 50mg(33%) 。

I R(CHCl₃)cjn ι-^ δ ΐ δ, 2956, 1 707, 1434 320, 1 51, 1 100.

NMR(CDC1₃) 6 : 1.45 (18H,s， 2 XBut), 3. 23 (2H,dt, J = 2. 2, 7.0Hz, CH₂), 3.94 (2H,t, J = 7.0Hz, CH₂), 5. 6 1 (1 H, s, O H), 6.85 - 6.95 (1 H, broad, OH), 7.24 ( 2 H, s, 2 X芳香族— H), 7. 30 ( 1 H, t, J = 2.2Hz， CH)， 8.61 ( 1 H, s, NH).

製造例 40

(E)— 2—ヒ ドロキシー 5—（3， 5—ジ一 tert—ブチノレ一 4—ヒ ドロキシ）ベ ンジリデン一 1， 2—ィソチアゾリジン一 1 , 1ージォキシド（1 2)

製造例 15と同様の方法に従って化合物 6 aと N—ベンジルォキシー 1, 2— イソチアゾリジン— 1, 1—ジォキシドとのアルドール反応を行い、 次いでアル ドール反応付加体を P—トルエンスルホン酸水和物と処理して得た粗製の 2—ベ ンジルォキシ一 5— (3， 5—ジー tert—ブチルー 4ーヒ ドロキシ）ベンジリデン - 1 , 2—イソチアゾリジン一 1 , 1—ジォキシド 1 1 (4.44g， 1 Ommol)の塩 化メチレン溶液（80ml)中に氷冷撹拌下、 四塩ィ匕チタン（4.4ml, 4 Ommol)を滴 下後、 同温度で 2時間撹拌を続行した。 反応液に 1 N—塩酸水溶液（ 50 ml)を加 え、 塩化メチレン層を分取し、 水（50ml)および飽和食塩水（50ml)で順次洗滌 し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン一酢酸ェチル（3： 1)混液にて溶出する 画分より目的化合物 1 2を得た。

収量： 1.6gr(45%) 。

mp： 1 77 - 1 82 °C (d)

I R(K Br) cm" ^ Β δ β Ο, 3430, 1425, 1 330, 1 240, 1 1 55, 1 130, 1 1 15

NMR(CDC1₃) 6 : 1.45 (18H,s, 2 XBut), 3. 1 8 (2H,dt, J = 2. 6, 6.8 Hz, CH₂), 3. 89 (2H,t, J = 6.8 Hz, CH₂), 5. 56 ( 1 H, s, O H)， 6. 18— 6.30 (1 H, broad, OH), 7.26— 7.35 (3 H,m, 2 X芳香 族— H， CH)

元素分析値（C₁₈H₂₇N〇₄S)

計算値： C, 61. 16 ; H, 7. 70; N, 3.96 ; S, 9.07

実測値： C, 60.86 ;H, 7.68;N, 3.93 ;S, 8.90

製造例 41

(E)— 2—イソプロピル一 5— (3, 5—ジ一 tert—ブチノレ一 4—ヒドロキシ） ベンジリデン一 1 2—イソチアゾリジン一 1—ジォキシド （ Ix )

製造例 15の方法に準じて、 N—イソプロピル一 1， 2—イソチアゾリジン一 1， 1—ジォキシド ^^ (3. 65 gr, 22. 4 議 ol) および 3， 5—ジー tert—ブチル一 4ーメ トキシメ トキシベンズアルデヒ K6 a ( 5.28 gr, 19. 0 mmol) とのアルドール反応により付加体 7 pを白色粉末として得た。 収量 6. 27 gr (74.7 %) 。

本アルド一ル付加体 Jjl (6.27 gr) をトルエン （120 ml) に溶かし、 p—トルエンスルホン酸水和物 （600 mg) を添加して 30分間加熱還流し、 反応液を冷却後、 水（100 ml)で 2回洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧留去する。 結晶性残查をメタノールより再結晶し、 目的化合物 _I2Lを無色柱 状晶として得た。 収量 2. 16 gr (30%) 。

mp： 148- 150 °C

I R (KB r ) cm-' ： 3550, 2960,, 1645, 1600， 143 2, 1273, 1 173

NMR (CDC1₃) δ ： 1.29 (6H, d， J = 6. 6Hz, 2 X CH₃) ， 1. 45 ( 18 H, s , 2 X B u ^l) ， 3. 07〜3. 14 (2 H, m, CH ₂) , 3. 29〜3. 35 (2 H, m， CH₂) ， 3. 94 ( 1 H, s e p t, CH) ， 5. 48 (1H， s， OH) ， 7. 22 ( 1 H， t， J = 2. 8Hz, CH) , 7. 23 (2H, s, Ar一 H)

元素分析値（C₂₁H₃₃N〇₃S)

計算値： C， 66. 45 ; H, 8. 76 ; N, 3. 69 S, 8 45 実測値： C， 66. 37 ； H, 9. 01 ; N， 3. 67 S, 8 28

5 4

製造例 42 (R³ = CH₂CH₂CH₃)

N— n—プロピル一 1， 2—ィソチアゾリジン一 1， 1ージォキシド（4 e) γ—スルトン（12.2gr, 0. lmol)中に氷冷撹拌下に n—プロピルアミン（5 9 gr, 0. lmol)を加えた。 反応進行に伴い内容物は固化した。 本固体生成物にォ キシ塩化燐（1 Oml)を加え、 2時間加熱還流後、 残留ォキシ塩化燐を減圧下に留 去し、 残渣にエーテル（10 Oml)を加え不溶物を濾別しェ一テノレ層を無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し目的化合物 を無色油状物として得た。 この生成物は製造例 5で得た標品と一致した。 収量 1 5.2gr(93%) 。

製造例 43 (R³ = CH₂CH(CH₃)₂)

N—イソブチルー 1, 2—イソチアゾリジン一 1, 1—ジォキシド（4 c) 製造例 1と同様の方法により γ—スノレトン（1 2.2gr， 0. 1 mol)、 ィソブチノレ ァミン（7.3gr, 0. lmol)およびォキシ塩ィ匕燐（10 ml)を反応させ目的化合物 を得た。 この生成物は製造例 3で得た標品と一致した。 収量1 5. 9₈ 9 0%) 。

本発明の新規化合物は以下の実施例にしたがって製造することができるが、 製 造法自体はいかなる意味においても本発明を制限するものではない。 本発明の新 規化合物の 1つの製造方法を以下に例示する。

実施例

実施例 1

30および 31の合成法

同

1) 3N KOH / MeOH

2) Dibal(H) I CH₂C1₂ Dibal(H) I CH₂C1₂

30 (32%) 31 (59%) a . 3, 5-ジァリル- 4 -ヒドロシキシベンズアルデヒド （2 3)

文献記載の方法を一部改良して標題の化合物を合成した。 Claisen;

Eisleb, Justus Liebigs Ann. Chem. , 401, 108 (1913)を参照。

b. 2,6-ジァリノレ- 4- ((2 -ェチル -1, 1-ジォキソ- 1,2-ィソチアゾリジン- 5-ィル） - ヒ ドロキシ-メチル）フエノール （24)

LDA (THF中の 2.0 M溶液） （4.52 ml, 9.04 mmol) を、 23 (850 mg, 4.20 瞧 ol)と 2-ェチル -1,2-イソチアゾリジン- 1, 1-ジォキシド （752 mg, 5.04 mmol) の THF (15 ml)の溶液に一 4 5 °C以下に保ちながらゆつくりと滴下した。 反応液 を 0°Cまで昇温し更に 1時間撹拌を続けた。 反応液に希塩酸を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトにより精製し、 24をジァ ステレオマーの混合物として 1.083 g (73 %) 得た。

'Η蘭 R (CDC1₃) δ ： 1.23-1.28 (3H， m), 1.75-2.06 (2H*l/2， m), 2.47-2.61 (2H*l/2, m), 2.95-3.53 (9H, m)， 4.79-5.42 (6H, m), 5.90-6.08 (2H, m), 7.02 (2H, s). c . 5_((tert -ブチル -ジメチルシラニルォキシ）-（3, 3-ジァリル- 4 -メ トキシメ ト キシフエ二ル）-メチル )-2-ェチル -1,2 -イソチアゾリジン 1,1-ジォキシド （2 5)

24 (1.789 g, 5.09隱 ol)のジクロロメタン （25 ml)溶液に氷冷下にジイソ プロピルェチルァミン （4.43 ml, 25.45圆 ol)と M0MC1 (1.16 ml, 15.27 mmol) をこの順にゆっくりと滴下した。 0°Cで 1時間、 室温で 1時間撹拌し、 反応液に 希塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和重曹水および飽和食 塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲルクロマトにより精製し、 1.470 g (73 %)の中間体を得た。 この中間体 （805 mg, 2.035醒 ol)をジクロロメタン （10 ml)に溶解させ、 氷冷下に、 2,6-ルチジ ン （0.71 ml, 6.105 mmol)および TBSOTf (0.70 ml, 3.05 mmol)を加え、 2時間 撹拌を続けた。 反応液に希塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 留去した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルク ロマトにより精製し、 25を 960 mg (92 %) 得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ ： -0.25 (3H*l/2, s), -0.23 (3H*l/2, s), 0.08 (3H*l/2, s), 0.11 (3H*l/2， s)， 0.83 (9H*l/2, s), 0.86 (9H*l/2, s)， 1.20 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.60-2.54 (2H, m), 2.91-3.52 (9H， m), 3.58 (3H*l/2, s), 3.59 (3H*l/2, s)， 4.80-5.12 (7H， m), 5.85-6.04 (2H, m), 7.03 (2H*l/2, s), 7.06 (2H*l/2, s).

d. (5- ((2 -ェチル -1, 1 -ジォキソ- 1,2-ィソチアゾリジン- 5-ィル） -(tert-ブチル -ジメチルシラニルォキシ） -メチル）-3 -メ トキシカルボニルメチル- 2 -メ トキシメ トキシ-フエニル）酢酸 メチルエステル （26)

25 (3.90 g， 7.65 mmol) のジクロロメタン （100 ml) およびメタノール (20 ml) の溶液に一 78°Cでオゾンガスを溶液の色が青くなるまで通した。 反応液 にトリェチルホスフィン （3.94 ml, 23 mmol)を加え、 ゆっくりと室温まで昇温 した。 反応液を濃縮し、 残渣に t-ブタノール （40 ml), H₂0 (10 ml), 2 -メチル- 2ブテン （8.1 ml, 76.5 mmol), NaH₂P0₄ (2.31 g， 15.3隱 ol) を加え、 NaC10₂ (3.50 g, 30.6 mmol) を室温でゆつく りと加えた。

ー晚撹拌後、 希塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 乾燥して濃縮した。 得られた残渣に酢酸ェチルを加え、 氷冷下に過剰のジ ァゾメタンのエーテル溶液を滴下した。 反応液を濃縮後、 シリ力ゲル力ラムクロ マトで精製し、 2 6を 2.187 g (50 %) 得た。

Ή NMR (CDC1.,) δ ： -0.23 (311*1/2, s) , -0.21 (3H*l/2, s) , 0.09 (311*1/2, s), 0.12 (3H*l/2, s), 0.84 (9H*l/2， s), 0.86 (9H*l/2， s), 1.19 (3H*l/2, t, J=7.2Hz) , 1.34 (3H*l/2， t, J=7.2Hz) , 1.62-2.58 (2H, m), 2.90-3.96 (14H, m), 4.85-5.13 (7H， m), 7.16 (2H*l/2, s), 7.21 (2H*l/2, s).

e . 2_(5-((2-ェチル-1, 1-ジォキソ- 1,2-ィソチアゾリジン - 5_ィル） -（tert-ブチ ノレ-ジメチルシラ二ルォキシ）-メチル）-3- (1-メ トキシカルボ二ル- 1-メチル-ェチ ル)- 2-メ トキシメ トキシ-フエニル） -2-メチルプロピオン酸 メチルエステル

(2 7 aおよび 2 7 b)

2 6 (4.54 g， 7.91 mmol), Mel (3.95 ml, 63.3 mmol) の DMF (25 ml) 溶液 を NaH (ミネラルオイル中 60 %， 1.26 g， 31.6 mmol) (n_へキサン洗浄） の DMF

(5 ml) の懸濁液に氷冷下にゆつく りと滴下した。 室温で一晚撹拌し、 反応液に 希塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 3.90 gの残渣を得た。 この残渣に THF (40 ml) を加え、 氷冷下に LiHMDS (1.0 M in THF) (14.25 ml, 14.25 mmol) を 1 0分かけて滴下した。 更に 4 5分間撹拌後、 Mel (3.24 ml, 51.8 mmol) を 加え、 室温まで昇温した。 室温で 1時間 3 0分撹拌後、 反応液に希塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトにより精製し、 表 題化合物をジァステレオマーの混合物として 2.50 g((27a)極性小， 1.08 g, (2 7b)極性大 1.42 g) (48%) 得た。

'Η圖 R (CDC1₃) δ (27a) ： -0.20 (3H, s), 0.11 (3H, s)， 0.88 (9H, s)， 1.22 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.53 (6H, s), 1.55 (6H, s)， 2.44-2.60 (2H, m), 2.92-3.40 (5H， ra), 3.49 (3H, s), 3.64 (6H, s), 4.78 (2H， ABq, J=4.5, 6.6Hz) , 5.18 (1H, d， J=4.8Hz) , 7.28 (2H, s).

Ή NMR (CDC δ (27b) ： —0.23 (3H, s)， 0.12 (3H, s), 0.82 (9H, s)，

1.21 (3H, t, J=7.2Hz)， 1.53 (6H, s)， 1.58 (6H, s), 1.70-1.89 (2H， m),

2.94-3.67 (14H, m), 4.77 (2H， s), 4.80—4.92 (1H， m), 7.23 (2H， s).

f . 2- (5- ((2 -ェチル -1, 1-ジォキソ- 1,2-イソチアゾリジン- 5 -ィル） -ヒ ドロキシ

-メチル） - 3， 3-ジメチル -2-ォキソ -2， 3-ジヒドロ-ベンゾフラン -7-ィル） -2-メチ ノレプロピオン酸 メチルエステル （28)

27a (416 mg, 066 mmol) のメタノール （6 ml)溶液に、 氷冷下に 4N- HC1/ジ ォキサン （6 ml) を加え、 室温で 2時間撹拌を続けた。 反応液を濃縮後、 水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、 乾燥して濃 縮した。 残渣をシリカゲルクロマトにより精製し、 28を 207 mg (71 %) 得た。

'H隱 R (CDCl_a) δ ： 1.27 (3Η, t, J=7.2Hz) , 1.49 (6H, s)， 1.61 (6H, s),

1.97-2.10 (1H, m), 2.46-2.61 (1H， m), 3.02-3.80 (8H， m), 5.49 (1H, brs),

7.17 (1H, s)， 7.20 (1H， s) .

R. 2- (5- (2-ェチル -1， 1-ジォキソ- 1,2-イソチアゾリジン- 5-ィリデンメチル） -

3, 3-ジメチル -2-ォキソ -2, 3 -ジヒドロ-ベンゾフラン- 7-ィル） -2-メチルプロピオ ン酸 メチルエステル （29)

28 (318 mg, 0.724 mmol), Ph₃P (569 mg, 2.17 mmol) の THF (5 ml) 溶液 に DEAD (0.171 ml, 1.09圍 ol)を氷冷下にゆつくりと加えた。 1時間撹拌後、 反 応液を濃縮し残渣をシリ力ゲルク口マトにより精製し、 29を 183 mg (60 %) 得た。 mp.116-120°C (無色の粉末）

'Η剛 R (CDCU δ ： 1.30 (3Η, t, J-7.2Hz) , 1.51 (6Η, s)， 1.63 (6H, s), 3.10-3.22 (4H， m), 3.31 (2H， t， J=6.3Hz) , 7.15 (1H, d, J=1.8Hz)， 7.26- 7.29 (2H, m).

h. 2 -（5-(2-ェチル -1， 1 -ジォキソ- 1,2-イソチアゾリジン- 5-ィリデンメチル) -

2 -ヒ ドロキシ- 3,3- diメチル -2， 3 -ジヒ ドロ-べンゾフラン- 7-ィル） -2-メチル-プ ロピオン酸 （30)

29 (19 mg, 0.0364 mmol) のメタノール （2 ml) 溶液に 2N - K0H (1.5 ml)を 加え、 室温でー晚放置した。 反応液を濃縮後希塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後留去した。 残渣にジクロロメタン (1 ml) を加え、 一 78°Cに冷却し、 DIBAL (n-へキサン中 0.93 M) (0.31 ml, 0.182 mmol) をゆっくりと滴下した。 5分後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 えて、 反応を止め、 更に希塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 乾燥して濃縮した。 残渣を prep. TLC で精製し、 30を 5.9 mg (32 %) 得た。

Ή NMR (d6-アセ トン） δ ： 1.23 (3Η, t, J=7.3Hz) , 1.29 (6Η, br), 1.57 (6Η, s), 3.06 (2H, q, J=7.3Hz) , 3.19 (2H, td, J=6.5， 2.6Hz) , 3.31 (2H, t, J=6.5Hz), 5.66 (1H, s), 6.71 (1H, br), 7.12 (1H, t, J=2.6Hz) , 7.27 (1H, d, J=1.6Hz)， 7.34 (1H, d, J=1.6Hz).

i . 5- (2-ェチル -1， 1 ジォキソ- 1,2-ィソチアゾリジン- 5-ィリデンメチル）-7 - (2 -ヒ ドロキシ- 1， 1_ジメチル-ェチル） - 3, 3 -ジメチル- 2,3-ジヒドロ-ベンゾフラ ンー 2 -ォーノレ （31)

29 (56 mg, 0.133 mmol) のへキサン （1 ml) およびジクロロメタン （1 ml) の溶液に一 78°C下に DIBAL (0.93 M) (0.64 ml, 0.595 mmol) をゆつくりとカロ えた。 更に同条件で 1時間撹拌を続けた。 反応液に希塩酸を加え、 室温まで昇温 し、 更に室温で 1 5分間撹拌した。 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和重曹 水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトで精 製し、 31を 31 mg (59 %) 得た。 非晶質の固体。 mp.78- 82°C Ή NMR (d6-ァセ トン） δ ： 1.23 (3Η， t, J=7.3Hz), 1.26 (3H, brs), 1.34 (3H， brs), 1.36 (6H, s)， 3.05 (2H， q, J=7.3Hz) , 3.19 (2H， m), 3.31 (2H, t, J=6.4Hz) , 3.59 (2H, t， J=5.6Hz), 3.76 (2H, m) , 5.66 (1H， s)， 6.27 (1H, br), 7.11 (1H, t, J=2.7Hz) , 7.26 (1H, d, J=1.8Hz), 7.36 (1H, d， J=1.8Hz). 実施例 2

34の合成法

34(量論的） a. 安息香酸 2-(3- (2-ベンゾィルォキシ _1, 1-ジメチル-ェチル )- 5- ((tert-ブチ ノレ -ジメチル-シラニルォキシ） -(2-ェチル -1，卜ジォキソ- 1,2-ィソチアゾリジン- 5 -ィル） -メチル） - 2 -メ トキシメ トキシ-フエニル） - 2 -メチル-プ口ピル エステル (32)

27b (529 mg, 0.84 mmol) の THF (8 ml) 溶液にし iBH₄ (146 mg， 6.72 mmol) を加え 5時間環流した。 反応液に希塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を乾燥後、 シリカゲルクロマトで精製し、 ジオールを 309 mg得た。 このジオール 141 mg(0.246圆 ol)を常法に従い、 ベンゾィル化を行い、 32を 145 mg ( 2段 階で 39 %) 得た。

Ή剛 R (CDC1₃) δ ： -0.27 (3Η, s), 0.10 (3H, s), 0.82 (9H， s)， 1.46 (3H, t， J=7.2Hz) , 1.49 (12H, s) , 2.60-3.32 (7H, m), 3.64 (3H, s)， 4.62 (4H， ABq, J=ll, 25Hz), 4.81 (1H, d, J=9.3Hz) , 4.95 (2H, s) , 7.26—7.87 (12H, m).

b. 4- (2-ェチル -1， 1 -ジォキソ- 1,2-ィソチアゾリジン - 5-ィリデンメチル） -2, 6 - ビス-（2-ベンゾィル oxy - 1, 1,ジメチル-ェチル）-フエノール （33)

32 (45 rag, 0.0575 mmol) のメタノール （1 ml)溶液に 4N- HC1/ジォキサン (1 ml) を氷冷下に加え、 室温まで昇温し、 2時間撹拌した。 先に記載した処理 を施し、 残渣をベンゼン （1 ml) および、 触媒量の p- TsOH を加え、 3時間環流 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥して濃縮した。 残渣を prep. TLCで精製し、 33を 12 mg (34 %)得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ ： 1.27 (3Η, t, J=7.5Hz), 1.54 (12H， s), 3.02 (2H, td， J=7.2. 2.7Hz) , 3.14 (2H, q, J=7.5Hz) , 3.18 (2H, t, J=7.2Hz)， 4.60 (4H, s)， 7.24 (1H， t, J=2.7Hz) , 7.31 (2H, s), 7.38-7.93 (10H, m).

c . 4- (2-ェチル _1, 1-ジォキソ _1, 2-ィソチアゾリジン- 5-ィリデンメチル） -2, 6- ビス-（2 -ヒドロキシ- 1, 1,ジメチル-ェチル)-フエノール （34)

33 (12 mg, 0.0198 mmol) のジクロロメタン （1 ml) 溶液を一 78°Cに冷 却し、 DIBAL (0.93 M) (0.107 ml, 0.099 mmol) をゆっくりと加えた。 5分後希 塩酸を加え、 室温まで昇温し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食 塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を prep. TLC で精製し、 34を 8.1 mg (quant) 得た。

Ή NMR (d6 -アセトン） δ ： 1.23 (3Η, t, J=7.3HJz), 1.42 (12H, s)， 3.04 (2H, q, J=7.5Hz) , 3.18 (2H， td， J=6.6, 2.6Hz) , 3.31 (2H, t, J=6.6Hz) , 3.82 (4H, s)， 6.99 (1H, brs), 7.08 (1H, t, J=2.6Hz), 7.39 (2H, s). 実施例 3

41の合成法

37b (極性大： トレオ）

a . 化合物 3 8

N- (4-メ トキシベンジル） -1， 2 -イソチアゾリン- 1, 1-ジォキシド を用いて、 2 8の合成に準じて、 3 8を得た。

b . 2- (5- (2- (4-メ トキシ-ベンジル) - 1J -ジォキソ -1._2 -ィソチアゾリジン- 5 -ィ リデンメチル) -3, 3-ジメチル- 2-ォキソ -2, 3 -ジヒ ドロ-ベンゾフラン- 7 -ィル） - 2- メチル-プ口ピオン酸 メチル エステル （39)

38 (125 mg, 0.235 mmol), Ph₃P (123 mg, 0.47 mraol) の THF (3 ml) 溶液 に DEAD (0.056 ml, 0.353腳 ol)を氷冷下にゆっくりと加えた。 1時間撹拌後、 反応液を濃縮し残渣をシリカゲルクロマトにより精製し、 38を 110 mg(92 %) 得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ ： 1.26 (3Η, t， J=7.2Hz), 1.50 (6H， s)， 1.61 (6H, s), 3.02-3.18 (4H, m)， 3.71 (3H, s), 3.81 (3H, s)， 4.18 (2H, s), 6.87-6.90 (2H， m), 7.14 (1H, d, J=1.8Hz), 7.26-7.33 (4H, m).

c . 2- (5- (1， 1-ジォキソ- 1,2-イソチアゾリジン- 5-イリデンメチル） -2-ヒ ドロキ シ- 3, 3-ジメチル- 2, 3-ジヒドロ-ベンゾフラン- 7-ィル） -2-メチル -プロピオン酸 (41)

39 (63 mg, 0.160 mmol) のメタノール （4 ml) 溶液に 3N- K0H (2 ml)を加 え、 室温で一晩放置した。 反応液を濃縮後希塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後留去した。 残渣にジクロロメタン (2ml) を加え、 一 78°Cに冷却し、 DIBAL (n -へキサン中 0.93 M) (0.85 ml, 0.79 mmol) をゆつくりと滴下した。 5分後、 希塩酸を加えて、 反応を止め、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥して濃縮した。 残渣を prep. TLCで精製し、 41を 38 mg (63 %) 得た。

'H NMR (d6-アセトン） δ ： 1.29 (6Η, br), 1.57 (6H, s), 3.24 (2H, td, J=6.7, 2.5Hz), 3.46 (2H， t, J=7.1Hz), 5.67 (1H， s), 5.88 (12H, t， J=7.7Hz), 6.53 (1H, br), 7.13 (1H, t, J=2.5Hz) , 7.32 (1H, d, J=1.5Hz)， 7.38 (1H, d, J=l.5Hz), 10.7 (1H, br). 実施例 4

5 1および 5 2の合成法

42 43 (量論的)

51 (90%) 52 (68%) a . 3- tert-ブチル- 2-メ トキシメ トキシ-トルエン （4 3 )

NaH (ミネラルオイル中 60 %, 4. 5 g, 0. 12 mol)をへキサン （50 ml)で 2回洗 浄し、 THF (75 ml)を加え、 10 °C以下に冷却する。次に、 2- tert-ブチル -6-メチルフ ェノール 4 2 (16. 4 g， 0. 1 mol)の THF (60 ml)溶液をゆつくりと滴下し、同条 件下で 10分間撹拌し、更に、 M0MC1 (9. 1 ml, 0. 12 mol)を滴下し、室温まで昇温後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （200 ml)と酢酸ェチル （200 ml)を加え、 有機層を分離し、水 (200 ml )、 1. 5 N-NaOH (200 ml)、水 (100 ml)、そして飽和 食塩水 (200 ml)で順次洗浄し、乾燥後溶媒を留去し、無色油状物として 4 3を 20. 5 g (98. 6 %)得た。

b . 7 - tert-ブチル -2 (3H) -ベンゾフラノン （4 4 )

4 3 (3. 0 g, 14. 4 mmol)と TMEDA (2. 6 ml, 17. 3 mmol)の THF溶液 （40 ml)を — 50 。Cに冷却し、 sec-BuLi (シクロへキサン中 1. 3 M, 13. 3 ml, 17. 3 隱 ol)を ゆっくりと滴下する。反応液をー且ー 30 °Cに昇温後、— 60 °Cに再冷却し、ドライ アイスを反応液に投入する。反応系を室温まで 1時間かけて昇温後、水 （50 ml)お よび酢酸ェチル （50 ml)を加え、水層を分離し、 2 N-HC1 で pHを 3— 4にし、酢酸ェ チル （100 ml)で抽出する。有機層を水 （50 ml)、飽和食塩水 (50 ml)で洗浄し、乾 燥後、溶媒を留去する。残渣をトルエン （50 ml)に溶解させ、 p_Ts0H'H₂0 (250 mg) を加え、 15分間加熱還流する。反応液を室温まで戻し、希炭酸水素ナトリゥム水溶 液 （60 ml)にあけ、有機層を分離し、飽和食塩水 (60 ml)で洗浄する。乾燥後、溶媒 を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、 4 4を 1. 02 g (37 %)得た。

'Η 剛 R (CDC1₃) δ ： 1. 40 (9H， s， tBu) , 3. 71 (2H, s， CH2)， 7. 02-7. 27 (3H, m, 3 X Ar-H) .

c . 7 - tert-ブチル -3， 3-ジメチル- 2 (3H) -べンゾフラノン （4 5 )

4 4 (300 mg, 1. 577 mmol) , C¾I (0. 29 ml, 4. 73 圆 ol)と 18—クラウン一 6 (104 mg, 0. 39 mmol)の THF溶液 （20 ml)を一 50°Cに冷却し、 t- BuOK (389 mg,

3. 47 mmol)を徐々に投入し、 1時間撹拌する。一旦室温まで昇温させ、更に 1時間撹 拌する。 反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 （30 ml)を加え、 酢酸ェチル （30 ml)で抽出し、 有機層を水 （30 ml)、飽和食塩水 （30 ml)で洗浄し、乾燥後、溶媒を 留去する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、 45を 241 mg (70 %)得た。 'H NMR (CDC1₃) δ ： 1.41 (9H， s, tBu), 1.50 (6H, s, 2XCH3), 7.03-7.26 (3H, m, 3XAr-H).

d. 2 - tert -ブチル -6 -（2 -ヒ ドロキシ- 1, 1-ジメチルェチル）フエノール （46) 45 (235 mg, 1.077 匪 ol)のエーテル溶液 （5 ml)を、氷冷撹拌下に、 LiAlH₄

(49 mg, 1.29 画 ol)のエーテル （5 ml)の懸濁液に滴下し、更にエーテル （5 ml) で洗い込み、室^ _まで昇温させ、 45分間撹拌する。反応液に、酢酸ェチル （1 ml)を 加え、水：飽和塩化アンモニゥム水溶液 =1： 1の溶液を 3 ml加え、 30分間撹拌する。 生じたスラリーをセライト濾過で除き、 瀘液を濃縮し、 46を 253 mg (quant) 得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ ： 1.42 (9H， s， tBu), 1.44 (6H, s, 2XCH3), 3.81 (2H, s, CH2), 6.75-7.23 (3H, m, 3XAr— H), 9.20 (1H， br s, フエノール性一 OH), e . 4 -ブロモ -2 - tert -ブチル -6- (2-ヒ ドロキシ- 1， 1-ジメチルェチル）フエノール (47)

46 (1.297 g, 5.83 mmol)のジクロロメタン溶液 （20 ml)に、氷冷撹拌下、

PyHBr₃ (1.86 g, 5.83 mmol)を一挙に投入し、 30分間撹拌する。反応液に水 (30 ml)を加え、有機層を分離し、更に水 （30 ml)で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残 渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、 47を 1.346 g (76 %) 得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ ： 1.39 (9H， s, tBu), 1.41 (6H, s, 2XCH3), 3.79 (2H， s， CH2), 7.20 (1H, d, J=2.4Hz, Ar— H), 7.27 (1H， d, J=2.4Hz, Ar-H) , 9.45 (1H, br s, フエノール性- OH).

f . 4 -ブロモ -2- tert-ブチル- 6- (2 -メ トキシメ トキシ- 1, 1-ジメチルェチル）フエ ニル メ トキシメチルエーテル （48)

47 (1.264 g, 4.20 謹 ol) 、M0MCl (0.96 ml, 12.6 mmol)と NaH (402 mg, 10.5 隱 ol)より、 48を 930 mg (56.9 %)得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ ： 1.41 (9H， s, tBu), 1.42 (6H， s, 2XCH3), 3.31, 3.63 (each 3H， s, CH3)， 3.79 (2H, s, CH2), 4.59, 4.89 (each 2H， s, CH2), 7.36 (1H， d, J=2.8Hz， Ar-H) , 7.38 (1H, d, J=2.8Hz, Ar-H) . g. 3 - tert -ブチル -4-メ トキシメ トキシ- 5-(2-メ トキシメ トキシ- 1, 1-ジメチノレ ェチル）ベンズアルデヒド （49)

48 (925 mg, 2.38 mmol)の THF溶液 (20 ml)を一 50°Cに冷却し、 t- BuLi (ぺ ンタン中 1.7 M, 3.08 ml, 5.24画 ol)を一 40°C以下に保ちながら滴下し、滴下終 了後、更に同温で撹拌し、 DMF (0.12 ml)の THF (5 ml)を投入し、徐々に室温まで昇 温させる。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （50 ml)を加え、酢酸ェチル （50 ml)で抽出する。有機層を飽和食塩水 （50 ml)で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。 残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として 49を 669 mg (83.1 %)得た。

Ή NMR (CDC1) δ ： 1.47 (9Η, s, tBu), 1.48 (6H, s, 2XCH3), 3.29, 3.66

(each 3H, s, CH3), 3.84 (2H， s, CH2), 4.60, 4.95 (each 2H, s， CH2) , 7.81 (1H, d, J=2.2Hz, Ar-H) , 7.84 (1H， d, J=2.2Hz, Ar— H), 9.92 (1H， s， CHO). h. (E)-2 -ェチル- 5 - [3-tert-ブチル _4 -ヒ ドロキシ- 5- (2_ヒ ドロキシ- 1,1 -ジメ チルェチル）ベンジリデン]- 1,2-イソチアゾリジン- 1, 1-ジォキシド （5 1) 49 (660 rag, 1.95 mmol)と N-ェチル -1, 2-ィソチアゾリジン - 1, 1-ジォキシ ド （305.5 mg, 2.05圃 ol)より、無色油状物として、 アルドール付加体 50を 868 mg (91.3 %)得た。本付加体 50 (790 mg, 1.62 mmol) のメタノール溶液 (6 ml)に、約 10 N-HC1 I MeOH (2 ml)を加え、室温で 30分、 50°Cで 30分撹拌する。反 応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （50 ml)を加え、酢酸ェチル (50 ml)で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。得られ た残渣をトルエン (35 ml)に溶解し、 P_TsOH'H₂0 (50 mg)を加え、 10分間加熱還流 する。反応液を室温に戻し、少量のシリカゲルに吸着させ、酢酸ェチル （150 ml)で 溶出する。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、無 色結晶として 51を 556 mg (90 %)得た。 mp. 152-155°C

IR (KBr) cnf' ： 3411, 3140, 2965, 1642, 1594， 1436， 1291, 1266, 1143.

Ή NMR (CDC1₃) δ ： 1.28 (3H， t, J=7.2Hz, CH3)， 1.41 (9H, s, tBu), 1.43 (6H， s, 2XCH3), 2.95 (1H， t, J=3.8Hz, アルコール性- OH), 3.07-3.33 (6H, m, 2XCH2, CH2), 3.81 (2H， d, J=3.8Hz, CH2)， 7.17 (1H， d, J=2.0Hz, Ar H), 7.23 (1H, t, J=2.0Hz, ビニル - H), 7.28 (1H, d, J=2.8Hz, Ar-H) , 9.92 (1H, s， フエノール性一 OH).

元素分析値 (C₂。H₃₁N0₄S)

計算値 ： C, 62.96; H， 8.19; N, 3.67; S, 8.40

実測値 ： C, 62.86; H, 8.19; N, 3.70; S, 8.30

i . ^)-5_(7^61^-ブチル-3,3-ジメチル-2，3_ジヒ ドロべンゾフラン- 5-ィルメ チレン）-2-ェチル -1,2-イソチアゾリジン- 1, 1-ジォキシド （52)

51 (125 mg, 0.328匪 ol)、MsCl (30 μΐ, 0.394画 ol)、 ト リェチルァミン (114 μΐ, 0.82 mmol)とジクロロメタン （10 ml)の混合溶液を氷冷下に、 30分撹 拌し、反応液に飽和食塩水（30 ml)を加え、ジクロロメタン （30 ml)で抽出する。有 機層を分離し、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、 52を 81 mg (68.1 %)得た。 mp. 104- 106°C

IR (KBr) cm—¹ ： 3436, 2963, 2871, 1642， 1602, 1453, 1288, 1151.

Ή NMR (CDC1₃) δ : 1.29 (3H, t, J=7.2Hz, CH3), 1.33 (6H, s, 2XCH3), 1.35 (9H, s, tBu), 3.06—3.33 (6H, . m, 2XCH2, CH2), 4.28 (2H, s, CH2),

7.01 (1H, d, J=1.6Hz, Ar-H), 7.15 (1H, d, J=1.6Hz, Ar-H) , 7.25 (1H, t， J=2.4Hz, ビニル- H).

元素分析値 (C₂。H₂₉N0₃S)

計算値 ： C, 66.08; H, 8.04; N, 3.85; S, 8.82

実測値 ： C, 66.14; H, 8.07; N, 3.82; S, 8.74

実施例 5

上記製造例 1 5で製造した本発明化合物 （ la ) の、 抗消化管障害剤および 抗潰瘍剤としての有用性をインビボで試験した。

ラットのインドメタシン誘発胃障害抑制作用

[方法]

LEW系雌性ラットを 24時間絶食後、 1群 6匹に対して化合物 （ la ) を 経口投与し、 2時間後、 インドメタシン 3 Omg/kg を経口投与した。 化合 物 （ la) 投与 6時間経過後、 麻酔下に放血致死させ胃を摘出し、 1 %ホルマ リン液に浸して固定した。 胃障害の発生と程度は、 胃粘膜の障害状態を実体顕 微鏡で観察し、 出血班の累積値を障害指数（lesion index)として表した。

[結果]

ラットにインドメタシン 3 Omg/kgを経口投与すると、 全例に著明な胃粘 膜障害が惹起された。 この胃粘膜障害に対して、 化合物 （ la) は、 lmg/k gで抑制傾向を示し、 1 OmgZ kg以上で著明な抑制作用を示した （第 1図） 。 実施例 6

製剤例

1) 顆粒剤

本発明化合物 2 Omg

乳糖 25 Orag

コーン 'スターチ . 1 1 5mg

ヒ ドロキシプロピノレセノレロ一ズ 1 15mg

前記各原料を常法により湿式法で顆粒剤とする _c 発明の効果

本発明化合物は、 インドメタシン誘発胃障害抑制作用等を有するので、 非ステ ロイド性抗炎症剤による抗消化管障害剤および抗潰瘍剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲

. 式 （I) ：

[式中、 R¹および R⁴は、 R¹が水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロ キシ低級アルキルまたはカルボキシ低級アルキルであり、 かつ R⁴がヒ ドロキシ であるか、 または R¹と R⁴がいつしょになって一 CR⁵R⁶— (CH₂) _m-0- または一 CR⁵R⁶— (CH₂) _pCH (OH) —O—を形成し （ここで、 mは 1 から 3の整数であり； pは 0から 2の整数であり ； R⁵および R⁶は、 それぞれ独 立して水素、 低級アルキル、 低級ァレコキシまたはヒ ドロキシ低級アルキルを表 す） ；

R²は、 水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒ ドロキシ低級アルキルまた はカルボキシ低級アルキルであり ；

R³は、 水素、 低級アルキル、 シクロアルキル、 低級アルコキシ、ァリールァ ルキルォキシ、 ヘテロァリールアルキルォキシ、 低級アルキルカルボニル、 ァリ ールカルボニル、 置換または非置換力ルバモイル、 または式：

一 (CH₂) n— Q

(式中、 Qは、 ヒドロキシ、 置換または非置換アミノ、 ァリール、 ヘテロァリー ル、 ヒドロキシカルボニルまたは低級アルキルォキシカルボニル； nは 0〜3の 整数） で示される基である]

で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分 として含有する抗消化管障害剤。

2. 式 （I) で示される化合物の R¹および R²がともに t—ブチルであり、 R⁴ がヒドロキシである請求項 1に記載の抗消化管障害剤。

3. 式 （I) で示される化合物の R¹および R²がともに t一ブチルであり、 R³ が低級アルキルであり、 R⁴がヒドロキシである請求項 1に記載の抗消化管障害 剤。

4. 式 （I) ：

[式中、 R¹および R⁴は、 R¹が水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒ ドロ キシ低級アルキルまたはカルボキシ低級アルキルであり、 かつ R⁴がヒ ドロキシ である力、 または R¹と R⁴がいつしょになって一CR⁵R⁶— (CH₂) _m-0- または一 CR⁵R⁶— (CH₂) _pCH (OH) 一〇一を形成し （ここで、 mは 1 から 3の整数であり； pは 0から 2の整数であり ； R⁵および R⁶は、 それぞれ独 立して水素、 低級アルキル、 低級アルコキシまたはヒ ドロキシ低級アルキルを表 す） ；

R²は、 水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ低級アルキルまた はカルボキシ低級アルキルであり ；

R³は、 水素、 低級アルキル、 シクロアルキル、 低級アルコキシ、ァリールァ ルキルォキシ、 ヘテロァリ一ルアルキルォキシ、 低級アルキルカルボニル、 ァリ ールカルボニル、 置換または非置換力ルバモイル、 または式：

― (CH₂) _n-Q

(式中、 Qは、 ヒドロキシ、 置換または非置換アミノ、 ァリール、 ヘテロァリ一 ル、 ヒ ドロキシカルボニルまたは低級アルキルォキシカルボニル； nは 0〜3の 整数） で示される基である]

で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分 として含有する抗潰瘍剤。

5. 式 （I) で示される化合物の R¹および R²がともに t—ブチルであり、 R⁴ がヒドロキシである請求項 4に記載の抗潰瘍剤。

6. 式 （I) で示される化合物の R¹および R²がともに t—ブチルであり、 R³ が低級アルキルであり、 R⁴がヒドロキシである請求項 4に記載の抗潰瘍剤。

7. 抗消化管障害剤の製造のための、 請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物の 使用。

8. 抗潰瘍剤の製造のための、 請求項 4〜 6のいずれかに記載の化合物の使用。

9. 請求項 1〜 3のいずれかに記載の式 （I) で示される化合物の有効量を、 必 要とする哺乳動物に投与することを含む、 消化管障害を予防および/ "または治療 する方法。

1 0. 請求項 4〜 6のいずれかに記載の式 （I) で示される化合物の有効量を、 必要とする哺乳動物に投与することを含む、 潰瘍を予防および/または治療する 方法。