[go: up one dir, main page]

RU2370488C2 - Ингибиторы матриксных металлопротеиназ - Google Patents

Ингибиторы матриксных металлопротеиназ Download PDF

Info

Publication number
RU2370488C2
RU2370488C2 RU2006106850/04A RU2006106850A RU2370488C2 RU 2370488 C2 RU2370488 C2 RU 2370488C2 RU 2006106850/04 A RU2006106850/04 A RU 2006106850/04A RU 2006106850 A RU2006106850 A RU 2006106850A RU 2370488 C2 RU2370488 C2 RU 2370488C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethyl
substituted
formula
dioxo
alkyl
Prior art date
Application number
RU2006106850/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006106850A (ru
Inventor
Саймон ГЕЙНС (GB)
Саймон ГЕЙНС
Айан Питер ХОЛМС (GB)
Айан Питер ХОЛМС
Стивен Льюис МАРТИН (GB)
Стивен Льюис МАРТИН
Стивен Пол УОТСОН (GB)
Стивен Пол Уотсон
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of RU2006106850A publication Critical patent/RU2006106850A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2370488C2 publication Critical patent/RU2370488C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (Iа) или (Iб) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов матриксных металлопротеиназ (ММР). В формуле (Iа) или (1б) ! ! ! Т отсутствует: G1 и G2 каждый независимо представляет собой СН или N; A представляет собой С1-6алкил; В представляет собой связь; D представляет собой связь; Е представляет собой фенил, замещенный конденсированным гетероциклическим кольцом, представляющим собой азотсодержащее кольцо, которое возможно может быть замещено карбонильными группами; или замещенный 6-членный гетероарил или бициклический гетероарил, где второе кольцо в бициклической системе является бензольным кольцом, причем гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома азота, и гетероарил замещен 1, 2 и 3 группами, выбранными из оксо и C1-6алкила; R16 представляет собой C1-6алкил; R18 представляет собой галогено, циано, нитро, OR16, ОСF3, SR16 или COR16; m представляет собой 0 или целое число 1 или 2; n представляет собой 0. Изобретение также относится к способу получения соединений и фармацевтической композиции на их основе. 6 н. и 7 з.п. ф-лы.

Description

Данное изобретение относится к новым химическим соединениям, способам их получения, к содержащим их фармацевтическим препаратам и их применению в лечении.
Соединения по изобретению представляют собой ингибиторы ферментов - матриксных металлопротеиназ (ММР).
Ферменты, матриксные металлопротеиназы, играют главную роль в разрушении и трансформации компонентов внеклеточного матрикса. Примеры ММР включают коллагеназу 1, 2 и 3, желатиназу А и В, стромелизин 1, 2 и 3, матрилизин, металлоэластазу макрофагов, энамелизин и мембранные ММР 1, 2, 3 и 4 типа. Эти ферменты секретируются клетками соединительной ткани и воспалительными клетками. Активация фермента может не только инициировать повреждение ткани, но и индуцировать увеличение инфильтрации воспалительных клеток в ткань, что приводит к дополнительному синтезу фермента и последующему повреждению ткани. Например, полагают, что фрагменты эластина, образующиеся при разрушении, опосредованном ММР, стимулируют воспаление путем привлечении макрофагов в сайт активности ММР. Ингибирование ММР обеспечивает средство лечения болезненных состояний, при которых несоответствующая металлопротеиназная активность приводит к разрушению соединительной ткани и воспалению.
В первом воплощении настоящего изобретения предложены соединения формулы (I):
Figure 00000001
где
А представляет собой связь, С1-6алкил или СН=СН-С1-4алкил;
В представляет собой связь, О, S, SO, SO2, CO, CR7R8, CO2R14, CONR14R15, N(COR14)(COR15), N(SO2R14)(COR15) или NR14R15;
D представляет собой связь или C1-6алкил;
Е представляет собой замещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Q представляет собой возможно замещенное 5- или 6-членное арильное или гетероарильное кольцо;
Х представляет собой О, S, SO, SO2, СО, CNR5, CNOR5, CNNR5R6, NR11 или CR7R8;
Y представляет собой CR5R11, CR5R11, NOR5, CR5R5R11, SO, SO2, CO, CNR5, CNOR5 или CS;
R1 и R1' каждый независимо представляет собой Н, C1-6алкил или С1-4алкиларил;
R2 представляет собой CO2R12, CH2OR12 или CONR12R13, CONR12OR13, NR12COR13, SR12, PO(OH)2, PONHR12 или SONHR12;
R3 представляет собой Н, C1-6алкил или С1-4алкиларил;
R4 представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил;
Z представляет собой связь, CH2, О, S, SO, SO2, NR5, OCR5R6, CR9R10O или Z, R4 и О вместе образуют возможно замещенную конденсированную трициклическую группу;
R5 и R6 каждый независимо представляет собой Н, C1-6алкил или С1-4алкиларил;
R7 и R8 каждый независимо представляет собой Н, галогено, C1-6алкил или С1-4алкиларил;
R9 и R10 каждый независимо представляет собой Н, C1-6алкил, возможно замещенный галогено, циано, OR11 или NR6R11, С1-4алкиларил, возможно замещенный галогено, циано, OR11 или NR6R11, OR11, или вместе с N, к которому они присоединены, R9 и R10 образуют гетероциклическую группу, возможно содержащую один или более чем один дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S;
R11 представляет собой Н, C1-6алкил, С1-4алкиларил или COR5;
R12 и R13 каждый независимо представляет собой Н, C1-3алкил, С1-3алкиларил или C1-3алкилгетероарил, или вместе с функциональной группой, к которой они присоединены, R12 и R13 образуют гетероциклическую группу, возможно содержащую один или более чем один дополнительный атом, выбранный из С, О, N и S;
R14 и R15 каждый независимо представляет собой Н, С1-6алкил, С1-4алкиларил или С1-4алкилгетероарил, или вместе с функциональной группой, к которой они присоединены, R14 и R15 образуют гетероциклическую или конденсированную гетероциклическую группу, которая может содержать один или более чем один дополнительный атом, выбранный из С, О, N и S;
и их физиологически функциональные производные.
Ссылки на "арил" включают ссылки на моноциклические карбоциклические ароматические кольца (например фенил) и бициклические карбоциклические ароматические кольца (например нафтил), а ссылки на "гетероарил" включают ссылки на моно- и бициклические гетероциклические ароматические кольца, содержащие 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В бициклической гетероциклической ароматической группе может содержаться один или более чем один гетероатом в каждом из колец или только в одном кольце. Примеры моноциклических гетероциклических ароматических колец включают пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, урацил или имидазолил, а примеры бициклических гетероциклических ароматических колец включают бензофуранил, бензимидазолил, хинолинил или индолил. Карбоциклические и гетероциклические ароматические кольца возможно могут быть замещены, например, одной или более группами С1-6алкил, С2-6алкенил, галоген, C1-6алкокси, циано, гидрокси, нитро, амино, -N(CH3)2, -NHCOC1-6алкил, -OCF2, -СF3, -СООС1-6алкил, -OCHCF2, -SСF3, -CONR6R7, -SO2N(СН3)2, -SO2СН3 или -SСН3 или конденсированными циклоалкильными или гетероциклическими кольцами, которые сами могут быть замещены, например, карбонильными группами.
Ссылки на "алкил" включают ссылки на алифатические изомеры соответствующего алкила как с прямой, так и с разветвленной цепью. Очевидно, что ссылки на алкилен и алкокси следует интерпретировать аналогично.
Подходящий А представляет собой связь или С1-6алкил, такой как С2-или С3-алкил.
Подходящий В представляет собой связь.
Подходящий D представляет собой метилен или связь, предпочтительно связь.
Например A-B-D может подходящим образом представлять собой -CH2CH2-.
Возможные заместители Е включают одну или более чем одну группу C1-6алкил, С2-6алкенил, галоген, C1-6алкокси, циано, гидрокси, нитро, амино, -N(СН3)2, -NHCOC1-6алкил, -ОСF3, -СF3, -COOC1-6алкил, -OCHCF2, -SСF3, -CONR5R6, -SO2N(СН3)2, -SO2СН3 или -SСН3, или конденсированные циклоалкильные или гетероциклические кольца, которые сами могут быть замещены, например карбонильными группами.
В первой подгруппе соединений по изобретению Е представляет собой замещенный или незамещенный 5- или 6- членный гетероарил, такой как азотсодержащая гетероароматическая группа, например урацил.
В еще одной подгруппе соединений по изобретению Е представляет собой арил, такой как фенил, замещенный конденсированным замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцом, таким как азотсодержащее гетероциклическое кольцо. Примеры этой подгруппы представляют собой соединения по изобретению, где Е представляет собой фталимидо.
Подходящие возможные заместители Q включают одну или более чем одну группу C1-6алкил, С2-6алкенил, галоген, C1-6алкокси, циано, гидрокси, нитро, амино, -N(СН3)2, -NHCOC1-6алкил, -ОСF3, -СF3, -COOC1-6алкил, -OCHCF2, -SСF3, -CONR5R6, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 или -SСН3. Наиболее соответствующий Q представляет собой незамещенный фенил.
Подходящим образом R1 и R1' каждый представляет собой водород. Подходящим образом R2 представляет собой CO2R12, такую как СO2Н. Подходящим образом R3 представляет собой водород. Подходящим образом R4 представляет собой бензофуранил, фенил или пиримидинил. Подходящие возможные заместители R4 включают одну или более чем одну группу С1-6алкил, С2-6алкенил, галоген, С1-6алкокси, циано, гидрокси, нитро, амино, -N(СН3)2, -NHCOC1-6алкил, -ОСF3, -СF3, -COOC1-6алкил, -OCHCF2, -SСF3, -CONR5R6 -SO2N(СН3)2, -SO2СН3 или -SСН3. Предпочтительно R4 представляет собой возможно замещенный фенил или возможно замещенный пиримидинил.
Подходящий Х представляет собой CH2.
Подходящий Y представляет собой CHOR11, где R11 подходящим образом представляет собой Н, С1-6алкил или COR5. Предпочтительно R11 представляет собой Н. R5 предпочтительно представляет собой C1-6алкил.
Подходящий Z представляет собой связь, или Z, R4 и Q вместе представляют собой конденсированную трициклическую группу. Предпочтительно Z представляет собой связь.
Подгруппа соединений формулы (I) представлена формулой (Iа) и формулой (Iб):
Figure 00000002
Figure 00000003
где
Т отсутствует или представляет собой О, S, NR16 или CR16R17;
---- представляет собой возможные связи;
G1 и G2 каждый независимо представляет собой СН или N;
А представляет собой связь, С1-6алкил или СН=СН-С1-4алкил;
В представляет собой связь, О, S, SO, SO2, CO, CR7R8, CO2R14, CONR14R15, N(COR14)(COR15), N(SO2R14)(COR15), NR14R15;
D представляет собой связь или C1-6алкил;
Е представляет собой замещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R16 представляет собой Н, C1-6алкил или С1-4алкиларил;
R17 представляет собой Н или С1-6алкил;
R18 и R19 каждый независимо представляет собой галогено, циано, нитро, OR16, SR16, COR16, NR15COR16, CONR16R17, возможно замещенный фенокси, или C1-6алкил, возможно замещенный OR16;
m и n каждый независимо представляет собой 0 или целое число 1, 2 или 3;
и их физиологически функциональными производными.
В соединениях формул (Iа) и (Iб), А подходящим образом представляет собой алкил, такой как С1-4алкил, например этил. Подходящий В представляет собой связь. Подходящий D представляет собой связь. Подходящий Е представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как азотсодержащий гетероарил, например урацил, или Е представляет собой фенил, замещенный конденсированным замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцом, таким как фталимидо.
Предпочтительно n равно 0, и m равно 1.
Предпочтительно R18 представляет собой заместитель в пара-положении, выбранный из NO2, C1-6алкила, С1-6алкокси, галогено, SC1-6алкила, CN и СОС1-6алкила.
Предпочтительно G1 и G2 оба представляют собой СН или оба представляют собой N.
Еще одна подгруппа соединений по изобретению представлена соединениями формулы (Iв):
Figure 00000004
где А, В, D, Е, R18 и m такие, как определено для формул (Ia) и (16) выше;
и их физиологически функциональными производными.
В соединениях формулы (Iв), A-B-D подходящим образом представляет собой -СН2-СН2-. Подходящее m равно 0 или 1. Когда m равно 1, R18 подходящим образом представляет собой заместитель в пара-положении, выбранный из NO2, C1-6алкила, C1-6алкокси, галогено, SC1-6алкила, CN, ОСF3 или СОС1-6алкила.
Еще одна подгруппа соединений по изобретению представлена соединениями формулы (Iг):
Figure 00000005
где R20 представляет собой замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу, выбранную из фенила, бензофуранила и пиримидинила; и
Figure 00000006
представляет собой замещенную арильную, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота;
и их физиологически функциональными производными.
В соединениях формулы (Iг), R20 подходящим образом представляет собой незамещенный или замещенный фенил, незамещенный бензофуранил или незамещенный пиримидинил. Когда R20 представляет собой замещенный фенил, фенильное кольцо подходящим образом замещено одним заместителем в пара-положении. Подходящие заместители включают C1-6алкил, С2-6алкенил, галоген, С1-6алкокси, циано, гидрокси, нитро, амино, -N(СН3)2, -NHCOC1-6алкил, -ОСF3, -СF3, -СO2С1-6алкил, OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, -SO2N(CH3)2, -SO2СН3 или -SСН3, такие как циано, СОСН3, ОСF3 и SСН3.
Термин "физиологически функциональное производное" подразумевает химическое производное соединения формулы (I), имеющего такую же физиологическую функцию, что соединение формулы (I) в свободном состоянии, например посредством того, что это производное превращается в организме в данное соединение, и включает любые фармацевтически приемлемые эфиры, амиды и карбаматы, соли и сольваты соединений формулы (I), которые при введении реципиенту способны обеспечить (прямо или косвенно) соединения формулы (I) или их активный метаболит или остаток.
Подходящие соли соединений формулы (I) включают физиологически приемлемые соли и соли, которые могут не быть физиологически приемлемыми, но могут быть полезными при получении соединений формулы (I) и их физиологически приемлемых солей. Если целесообразно, соли присоединения кислоты могут быть получены из неорганических или органических кислот, например гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, ацетаты, бензоаты, цитраты, сукцинаты, лактаты, тартраты, фумараты, малеаты, 1-гидрокси-2-нафтоаты, пальмоаты, метансульфонаты, формиаты или трифторацетаты.
Примеры сольватов включают гидраты.
Когда соединения формулы (I) содержат хиральные центры, изобретение распространяется на смеси энантиомеров (включающие рацемические смеси) и диастереоизомеров, а также на индивидуальные знантиомеры. В общем случае предпочтительно применять соединение формулы (I) в форме одного очищенного энантиомера. Энантиомерно чистые соединения формулы (I) получают путем хирально селективного синтеза или путем хирального разделения.
Соединения формулы (I), и их соли, и сольваты могут быть получены при помощи описанной здесь методологии, составляющей еще один аспект данного изобретения.
Первый (А) способ получения соединения формулы (I), где Z представляет собой связь, в соответствии с изобретением включает взаимодействие соединения формулы (II):
Figure 00000007
где R1, R1', R2, R3, R3', А, В, D, Е, Q, Х и Y такие, как определено выше для формулы (I), и L представляет собой уходящую группу, с реагентом, подходящим для введения группы R4, таким как соединение R4B(OH)2, подходящим образом в присутствии катализатора, такого как катализатор из благородного металла, например палладия, и подходящего основания, такого как карбонат щелочного металла, например карбонат цезия. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как полярный органический растворитель, например диметилформамид. Подходящие уходящие группы, представленные L, включают галогениды, особенно бромид или йодид.
Например, для синтеза (возможно замещенного)бифенильного соединения по изобретению (т.е. Q и R4 оба представляют собой фенил) фенилбороновая кислота может взаимодействовать с [(4-бромфенил)(метилсульфонил)амино]уксусной кислотой в присутствии подходящего катализатора:
Figure 00000008
Второй (Б) способ получения соединения формулы (I), где Z представляет собой О, S, SO, SO2 или NR5, в соответствии с изобретением включает взаимодействие соединения формулы (III):
Figure 00000009
где Q, X, Y, R1, R1', R2, R3, A, B, D и Е такие, как определено выше для формулы (I), и Т представляет собой ОН, SH или NR6h, с реагентом, подходящим для введения группы R4, таким как соединение R4-L, где L представляет собой подходящую уходящую группу. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как растворитель, содержащий гетероатом, например пиридин, в присутствии подходящего катализатора, например палладиевого катализатора (предпочтительного для T=NR5H), или медного катализатора (предпочтительного для Т=ОН или SH). Подходящие уходящие группы, представленные L, включают галогениды, особенно бромид или йодид.
Для соединений, в которых Z представляет собой SO или SO2, соединение формулы (I) может быть удобным образом получено путем первоначального получения соединения, в котором Z представляет собой S, с последующим окислением сульфида до сульфоксида или сульфона. Стадию окисления можно осуществить, используя способы, известные в данной области техники, такие как окисление перекисью водорода в случае сульфона, или окисление с помощью Oxone® (пероксимоносульфата калия) в случае сульфоксида.
Третий (В) способ получения соединения формулы (I), где Z представляет собой OCR5R6, в соответствии с изобретением включает взаимодействие соединения формулы (IV):
Figure 00000010
где Q, X, Y, R1, R1', R2, R3, R5, R6, A, B, D и Е такие, как определено выше для формулы (I), с реагентом, подходящим для введения группы R4-O, таким как соединение R4-OH. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как спиртовой растворитель, например этанол, в щелочных условиях, например в присутствии водного гидроксида, такого как гидроксид натрия. Подходящие уходящие группы, представленные L, включают галогениды, особенно бромид или йодид.
Четвертый (Г) способ получения соединения формулы (I), где Z представляет собой CR5R6O, в соответствии с изобретением включает взаимодействие соединения формулы (V):
Figure 00000011
где Q, X, Y, R1, R1', R2, R3, А, В, D и Е такие, как определено выше для формулы (I), с реагентом, подходящим для введения группы R4CR5R6, таким как соединение R4CR5R6L-, где L представляет собой подходящую уходящую группу. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как спиртовой растворитель, например этанол, в щелочных условиях, например в присутствии водного гидроксида, такого как гидроксид натрия. Подходящие уходящие группы, представленные L, включают галогениды, особенно бромид или йодид.
Пятый (Д) способ получения соединения формулы (I), где Z представляет собой CH2, в соответствии с изобретением включает взаимодействие соединения формулы (VI):
Figure 00000012
где Q, X, Y, R1, R1', R2, R3, А, В, D и Е такие, как определено выше для формулы (I), с реагентом, подходящим для введения группы R4CH2, таким как соединение R4CH2-L, где L представляет собой подходящую уходящую группу, например галогенид, целесообразно в присутствии катализатора, например катализатора, представляющего собой кислоту Льюиса, такого как АlСl3. Соответственно может быть подходящей реакция Фриделя-Крафтса.
Шестой (Е) способ получения соединения формулы (I) в соответствии с изобретением включает взаимодействие соединения формулы (VII):
Figure 00000013
где Q, X, Y, R1, R1, R2, R3, R4, А, В и D такие, как определено выше для формулы (I), с реагентом, подходящим для введения группы Е, таким как соединение Н-Е. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как апротонный растворитель, например диметилформамид, в щелочных условиях, например в присутствии основания, такого как гидрид калия. Подходящие уходящие группы, представленные L, включают галогениды, такие как бромид или йодид, и группы метилсульфонилокси.
Седьмой (Ж) способ по изобретению включает осуществление способа, выбранного из способов (А)-(Е), с последующим взаимным превращением одной или более функциональных групп. Способы взаимного превращения включают такие способы, как окисление, восстановление, замещение, удаление защиты и т.п., стандартные в области синтетической химии.
Соединения формулы (II), (III), (IV), (V) и (VI) могут быть получены путем реакции соединений формулы (VIII):
Figure 00000014
где Q, X, Y, R1, R1', R2, R3, А, В и D такие, как определено выше для формулы (I), и U представляет собой L в случае соединения (II), Т в случае соединения (III), L(R5)(R6)CH2 в случае соединения (IV), ОН в случае соединения (V) и Н в случае соединения (VI), и L2 представляет собой уходящую группу, более лабильную чем L, с соединением формулы Е-Н или с солью формулы E-M+. Подходящие уходящие группы, представленные L2, включают галогениды, такие как бромид или йодид, и группы метилсульфонилокси. Альтернативно, активированная уходящая группа L2 типа Мицунобу, может быть получена путем взаимодействия соответствующего спирта с диизопропилазодикарбоксилатом и трифенилфосфином; эта уходящая группа затем может быть замещена анионом E-M+ с получением продукта.
Соединения формулы (VIII) в свою очередь могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (IX):
Figure 00000015
где Q, X, Y, R1, R1', R2 и R3 такие, как определено выше для формулы (I), U такой, как определено выше для формулы (VIII), и L3 представляет собой уходящую группу, с соединением формулы H-A-B-D-L2. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как апротонный растворитель, например диметилформамид, в присутствии подходящего катализатора, например гидрида металла.
Соединения формулы (IX) в свою очередь могут быть получены путем реакции соединений формулы (X) с соединениями формулы (XI):
Figure 00000016
где Q, X, Y, R1, R1', R2 и R3 такие, как определено выше для формулы (I), U такой, как определено выше для формулы (VIII), L3 такой, как определено выше для формулы (IX), и L4 представляет собой уходящую группу. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как апротонный растворитель, например тетрагидрофуран, в присутствии подходящего катализатора, например гидрида металла.
Аналогично, соединения формулы (VII) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (XII):
Figure 00000017
где Q, X, Y, R1, R1', R2, R3 и R4 такие, как определено выше для формулы (VII), и L3 представляет собой уходящую группу, с соединением формулы H-A-B-D-L. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как апротонный растворитель, например диметилформамид, в присутствии подходящего катализатора, например гидрида металла.
Соединения формулы (XII) в свою очередь могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (XIII) с соединениями формулы (XIV):
Figure 00000018
где Q, X, Y, R1, R1', R2, R3 и R4 такие, как определено выше для формулы (I), L3 такой, как определено выше для формулы (XII), и L4 представляет собой уходящую группу. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как апротонный растворитель, например тетрагидрофуран, в присутствии подходящего катализатора, например гидрида металла.
Соединения формулы R4B(OH)2, R4-L, R4-OH, R4CR5R6L, R4CH2-L, H-E, H-A-B-D-L2, (X), (XI), (XIII) и (XIV) известны или могут быть получены из известных соединений способами, привычными специалистам в данной области техники.
В зависимости от природы группы X, группы Y, группы R2, L, L2, L3 и L4, может быть предпочтительно защитить одну или более чем одну такую группу в процессе одной или более стадий синтеза соединения формулы (I). Подходящие защитные группы известны специалистам в данной области техники. Защитные группы могут представлять собой любые обычные защитные группы, например как описано в "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora Greene and Peter G.M.Wuts (John Wiley and Sons Inc. 1999).
Энантиомерные соединения по изобретению могут быть получены (а) путем разделения компонентов соответствующей рацемической смеси, например посредством хиральной хроматографии, методов ферментативного разделения или получения и разделения подходящих диастереоизомеров, (б) путем прямого синтеза из подходящих хиральных исходных веществ описанными выше способами, или (в) способами, аналогичными описанным выше, с использованием хиральных реагентов.
Оптическое превращение соединения формулы (I) в соответствующую соль можно удобно осуществить путем взаимодействия с подходящей кислотой или основанием. Возможное превращение соединения формулы (I) в соответствующий сольват или другое физиологически функциональное производное может быть осуществлено способами, известными специалистам в данной области техники.
Соединения формулы (I) могут быть полезны для лечения любых состояний, при которых полезно ингибирование матриксных металлопротеиназ, особенно в лечении воспалительных состояний и аутоиммунных расстройств.
Примеры воспалительных состояний и аутоиммунных расстройств, при которых соединения по изобретению потенциально обладают полезными действиями, включают заболевания респираторного тракта, такие как астма (включая астматические реакции, вызванные аллергеном), кистозный фиброз, бронхит (включающий хронический бронхит), хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), хроническое легочное воспаление, ринит и воспалительные расстройства верхних отделов респираторного тракта (URID), вентиляторное повреждение легких, силикоз, легочный саркоидоз, идиопатический легочный фиброз, бронхолегочная дисплазия, артрит, например ревматоидный артрит, остеоартрит, инфекционный артрит, псориатический артрит, травматический артрит, краснушный артрит, синдром Рейтера, подагрический артрит и протезное повреждение суставов, подагру, острый синовит, спондилит и несуставные воспалительные состояния, например синдром грыжи/повреждения/выпадения межпозвоночных дисков, бурсит, тендонит, теносиновит, фибромиалгический синдром и другие воспалительные состояния, ассоциированные с растяжением связок и регионарным мышечно-скелетным растяжением, воспалительные расстройства желудочно-кишечного тракта, например неспецифический язвенный колит, дивертикулит, болезнь Крона, воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженной кишки и гастрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, склеродерму, аутоиммунную экзокринопатию, аутоиммунный энцефаломиелит, диабет, ангиогенез и метастазирование опухоли, рак, включая рак молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, легких, почки, яичников, желудка, матки, поджелудочной железы, печени, рта, гортани и предстательной железы, меланому, острую и хроническую лейкемию, периодонтальное заболевание, нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсию, мышечную дегенерацию, паховую грыжу, дегенерацию сетчатки, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, глазное воспаление, костные резорбтивные заболевания, остеопороз, остеопетроз, реакцию трансплантат против хозяина, отторжения аллотрансплантата, сепсис, эндотоксемию, синдром токсического шока, туберкулез, обычную интерстициальную и криптогенную организующуюся пневмонию, бактериальный менингит, системную кахексию, кахексию, вторичную по отношению к инфекции или злокачественности, кахексию, вторичную по отношению к синдрому приобретенного иммунодефицита (AIDS), малярию, лепру, лейшманиоз, болезнь Лиме, гломерулонефрит, гломерулосклероз, почечный фиброз, печеночный фиброз, панкреатит, гепатит, эндометриоз, боль, например ассоциированную с воспалением и/или травмой, воспалительные заболевания кожи, например дерматит, дерматоз, кожные язвы, псориаз, экзему, системный васкулит, мультиинфарктную деменцию, тромбоз, атеросклероз, рестеноз, реперфузионное повреждение, кальцификацию бляшек, миокардит, аневризму, инсульт, легочную гипертензию, ремоделирование левого желудочка и сердечную недостаточность.
Заболевания, представляющие особенный интерес, включают COPD и воспалительные заболевания респираторного тракта и суставов, а также сосудистые заболевания.
Специалисту в данной области техники очевидно, что ссылка на лечение распространяется на профилактику, а также на лечение установленных состояний.
Таким образом, в качестве еще одного аспекта изобретения предложено соединение формулы (I) или его физиологически приемлемое производное для применения в медицине.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его физиологически приемлемого производного для изготовления лекарства для лечения воспалительных состояний или аутоиммунных расстройств.
В еще одном или альтернативном аспекте предложен способ лечения человека или животного, страдающего аутоиммунным расстройством или воспалительным состоянием, или предрасположенного к ним, включающий введение указанному человеку или животному эффективного количества соединения формулы (I) или его физиологически функционального производного.
Соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для введения любым удобным путем, и, таким образом, в объем изобретения также входят фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его физиологически приемлемое производное вместе, если желательно, с одним или более физиологически приемлемыми разбавителями или носителями.
Также предложен способ изготовления такого фармацевтического препарата, включающий смешивание ингредиентов.
Соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для, например, перорального, ингаляционного, интраназального, местного, трансбуккального, парентерального или ректального введения, предпочтительно для перорального введения.
Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие агенты, например сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакантовую камедь, крахмальный клейстер, целлюлозу или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбит; смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлители, например картофельный крахмал, кроскармеллозу натрия или натрия крахмал гликолят; или увлажнители, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой способами, хорошо известными в данной области техники. Жидкие препараты для перорального введения могут находиться в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов и эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим разбавителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сироп сорбита, метилцеллюлозу, глюкозный/сахарный сироп, желатин, гидроксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры; эмульгаторы, например лецитин, сорбитанмоноолеат или аравийскую камедь; неводные разбавители (которые могут включать пищевые жиры), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, эфиры масел, пропиленгликоль или этиловый спирт; или консерванты, например метил- или пропил-пара-гидроксибензоаты или сорбиновую кислоту. Препараты также могут содержать буферные соли, корригенты, красители и/или подсластители (например маннит), когда это целесообразно.
Соединения по изобретению для местного введения могут быть приготовлены в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов или в виде трансдермального пластыря. Такие композиции могут быть приготовлены, например, в виде препарата с водной или масляной основой с добавлением подходящих загущающих, желатинирующих, эмульгирующих, стабилизирующих, диспергирующих, суспендирующих и/или красящих агентов.
Лосьоны могут быть приготовлены с водным или масляным основанием и, как правило, также содержат один или более чем один эмульгатор, стабилизатор, диспергирующий агент, загуститель или краситель. Они также могут содержать консервант.
Для трансбуккального введения композиции могут иметь форму таблеток или лепешек, изготовленных обычным способом.
Соединения также могут быть приготовлены в виде суппозиториев, например содержащих традиционные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды.
Соединения по изобретению также могут быть приготовлены в виде препарата для парентерального введения путем болюсной инъекции или длительного вливания, и могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в виде ампул, флаконов, инфузий небольшого объема или предварительно заполненных шприцов, или в виде многодозовых контейнеров с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как растворы, суспензии или эмульсии в водных или неводных разбавителях, и могут содержать агенты, используемые при изготовлении препарата, такие как антиоксиданты, буферы, противомикробные агенты и/или агенты, регулирующие тоничность. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка для разведения перед применением подходящим разбавителем, например стерильной апирогенной водой. Сухая твердая форма может быть приготовлена путем асептического заполнения стерильного порошка в индивидуальные стерильные контейнеры или путем асептического заполнения стерильного раствора в каждый контейнер и сушки замораживанием.
Фармацевтические композиции по изобретению также могут быть использованы в комбинации с другими терапевтическими агентами, например противовоспалительными агентами (такими как кортикостероиды (например пропионат флутиказона, дипропионат беклометазона, фуроат мометазона, триамцинолона ацетонид или будесонид) или нестероидными противовоспалительными средствами (NSAID) (например хромогликатом натрия, недокромилом натрия, ингибиторами фосфодиэстеразы-4 (PDE-4), антагонистами лейкотриена, антагонистами хемокинового рецептора-3 (CCR-3), ингибиторами индуцибельной синтазы окиси азота (iNOS), ингибиторами триптазы и эластазы, бета-2-интегриновыми антагонистами и 2а-агонистами аденозина)) или бета-адренергическими агентами (такими как сальметерол, сальбутамол, формотерол, фенотерол или тербуталин и их солями) или противоинфекционными агентами (например антибиотиками, противовирусными агентами).
Следует понимать, что когда соединения по настоящему изобретению вводят в комбинации с другими терапевтическими агентами, обычно вводимыми путем ингаляции или интраназальным путем, то получающаяся в результате фармацевтическая композиция может быть введена путем ингаляции или интраназальным путем.
Соединения по изобретению можно удобно вводить в количествах, например, от 0,01 до 100 мг/кг массы организма, предпочтительно от 0,1 до 25 мг/кг массы организма, более предпочтительно от 0,3 до 5 мг/кг массы организма. Соединения могут быть введены более чем один раз в сутки для достижения эквивалентности суммарной суточной дозе. Точная доза, безусловно, будет зависеть от возраста и состояния пациента и конкретного выбранного пути введения и окончательно остается на усмотрение лечащего врача.
Не ожидается никаких токсикологических эффектов при введении соединения по настоящему изобретению в вышеупомянутом интервале доз.
Соединения по изобретению могут быть испытаны в отношении их in vitro активности в соответствии со следующим анализом:
Флюоресцентный пептидный субстрат, используемый в анализе ММР-12, представляет собой FAM-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Phe-Ala-Arg-Lys(TAMRA), где FAM представляет собой карбоксифлюоресцеин, и TAMRA представляет собой тетраметилродамин. Каталитический белковый домен ММР12 (остатки 106-268) экспрессировали в Е.соli в форме нерастворимых телец включения и хранили в концентрированном растворе в денатурирующих условиях (8М гуанидина гидрохлорид). Фермент рефолдировали в активную форму in situ путем непосредственного разбавления в реакционных смесях для анализа. 51 мкл реакционной смеси вносят в NUNC-brand темные квадратные 384-луночные планшеты, каждая лунка которого содержит 2 мкМ субстрата, 20 нМ фермента и 0,001-100 мкМ ингибитора в 50 мМ HEPES, рН 7,5, 150 мМ NaCl, 10 мМ CaCl2, 1 мкМ ZnAc, 0,6 мМ CHAPS (3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфоната гидрат) и 2% диметилсульфоксида (DMSO). В лунках с положительным контролем ингибитор отсутствовал. Лунки с отрицательным контролем обрабатывают или путем предварительного внесения этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) для гашения (смотри ниже) или путем исключения фермента. Реакционные смеси инкубируют при температуре окружающей среды в течение 120 мин, затем гасят добавлений 15 мкл 100 мМ EDTA. Образование продукта в каждой лунке количественно оценивают путем измерения флюоресценции при помощи Molecular Devices Acquest. Длину волны возбуждения устанавливают на 485 нм, а длина волны испускания составляет 530 нм. Значения средней ингибирующей концентрации (ICao) были получены сначала путем расчета процентного ингибирования (%I) при каждой концентрации ингибитора (%I=100·(1-(I-С2)/(С1-С2)), где С1 представляет собой средние значение для положительных контролей, а С2 представляет собой среднее значение для отрицательных контролей), и затем аппроксимации данных зависимости %I от концентрации ингибитора [1] в соответствии с уравнением: %I=A+((B-A)/(1+((C/[I]^D))), где А представляет собой нижнюю асимптоту, В представляет собой верхнюю асимптоту, С представляет собой значение IС50 и D представляет собой угловой коэффициент. При тестировании в данном анализе соединения из Примеров 1-12 имели значения IC50 менее 100 микромоль.
Изобретение может быть проиллюстрировано путем ссылки на следующие примеры, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.
Общие подробности экспериментов
Данные LC/MS (жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии) были получены в следующих условиях.
Колонка: 3,3 см × 4,6 мм внутренний диаметр (ВД), 3 мкм ABZ+PLUS
- Скорость потока: 3 мл/мин.
- Инъецируемый объем: 5 мкл.
- Температура: комнатная температура (КТ).
- Диапазон ультрафиолетового детектирования: 215-330 нм.
Figure 00000019
Спектры 1H ЯМР были получены при 400 МГц с использованием спектрофотометра Bruker-Spectrospin Ultrashield 400.
Пример 1: 5-Бифенил-4-ил-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота
Figure 00000020
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-5-(4-бифенилил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}пентаноата
(28,4 мг, 50 мкмоль) в диметилформамиде (0,5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре одной порцией добавляли фталимид калия (8,8 мг, 60 мкмоль). Полученный раствор нагревали при 80°С в течение 1 ч 45 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Летучие вещества выпаривали, и остаток переносили в дихлорметан (0,5 мл). Одной порцией добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл), и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Летучие вещества выпаривали и остаток очищали при помощи автопрепаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с управлением по массе с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6,0 мг, 27%). LC/MS: 3,43 мин; z/e 444, рассчитано (М+1) 444. 1H ЯМР (400 МГц: СDСl3): 7.85 (2Н), 7.70 (2Н), 7.55 (1Н), 7.50 (1Н), 7.45 (2Н). 7.30 (1Н), 7.25 (4Н), 3.85 (3Н), 2.95 (1Н), 2.75 (1Н), 2.60 (1Н), 2.20 (1Н), 2.05 (1Н), 1.90 (2Н).
Пример 2: 5-Бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этил]пентановая кислота
Figure 00000021
Получали при помощи последовательности реакций, аналогичной последовательности реакций в Примере 1. LC/MS: 2,96 мин; z/e 423, рассчит. (М+1) 423.
Пример 3: 5-Бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этил]пентановая кислота
Figure 00000022
Получали при помощи последовательности реакций, аналогичной последовательности реакций в Примере 1. LC/MS: 2,98 мин; z/e 423, рассчит. (М+1) 423.
Пример 4: 5-(4'-Ацетилбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил)этил]пентановая кислота
Figure 00000023
К смеси пара-ацетилбензолбороновой кислоты (4,0 мг, 25 мкмоль) и фибреката FC1001 (2,71% Pd; 8,3 мг, 2,0 мкмоль) в реакционном сосуде микроволнового реактора Смита одной порцией добавляли раствор 3-гидрокси-5-(4-йодфенил)-2-[2-(3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил)этил]пентановой кислоты (10 мг, 21 мкмоль) в диметилформамиде (0,5 мл). Добавляли водный раствор карбоната натрия (1,0М; 53 мкл, 53 мкмоль) и флакон закрывали. Неочищенную реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 15 мин, используя микроволновый реактор-синтезатора Смита. После охлаждения сосуд открывали, и содержимое фильтровали через фильтровальную трубку Whatman 5 мкм, промывая остаток на фильтре метанолом (2×1 мл). Фильтрат упаривали и полученный остаток очищали, используя автопрепаративную ВЭЖХ на обращенной фазе с управлением по массе с получением указанного в заголовке соединения (6,0 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. LC/MS: 2,82 мин; z/e 465, рассчит. (М+1) 465. 1Н ЯМР (400 МГц: диметилсульфоксид (DMSO)-d6): 8.00 (2Н), 7.80 (2Н), 7.60 (4Н), 7.30 (2Н), 6.65 (1Н), 3.70 (3Н), 3.10 (3Н), 2.80 (1Н), 2.60 (2Н), 2.30 (1Н), 1.85 (2Н), 1.60 (1Н).
Пример 5: 3-Гидрокси-2-[2-(3-метил-2,4-диоксо-3;4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этил]-5-(4-пиримидин-5-илфенил)пентановая кислота
Figure 00000024
Получали при помощи последовательности реакций, аналогичной Примеру 4. LC/MS: 2,27 мин; z/e 425, рассчит. (М+1) 425.
Пример 6: 3-Гидрокси-2-[2-(3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этил]-5-[4'-(трифторметокси)бифенил-4-ил]пентановая кислота
Figure 00000025
Получали при помощи последовательности реакций, аналогичной Примеру 4. LC/MS: 3,28 мин; z/e 506, рассчит. (М+1) 506.
Пример 7: 5-[4-(1-Бензофуран-2-ил)фенил]-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота.
Figure 00000026
К смеси бензофуран-2-илбороновой кислоты (11 мг, 70 мкмоль) и фибреката FC1001 (2,71% Pd; 20 мг, 5,0 мкмоль) в реакционном сосуде для микроволнового реактора Смита одной порцией добавляли раствор 2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4-йодфенил)-пентановой кислоты (25 мг, 50 мкмоль) в диметилформамиде (1,0 мл). Добавляли карбонат цезия (41,0 мг, 125 мкмоль), и сосуд закрывали. Неочищенную реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 15 мин с использованием микроволнового реактора-синтезатора Смита. После охлаждения сосуд открывали и содержимое распределяли между метанолом/дихлорметаном (10:90; 10 мл) и водным раствором соляной кислоты (2,0М; 10 мл). Органическую фазу отделяли и фильтровали через фильтровальную трубку Whatman 5 мкм, промывая остаток на фильтре метанолом (2×1 мл). Фильтрат упаривали и полученный остаток очищали с использованием автопрепаративной ВЭЖХ на обращенной фазе с управлением по массе с получением указанного в заголовке соединения (3,0 мг, 12%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LC/MS: 3,69 мин; z/e 484, рассчит. (М+1) 484. 1H ЯМР (400 МГц: DMSO-d6): 7.80 (6Н), 7.65 (2Н), 7.30 (5Н), 3.65 (1Н), 3.60 (2Н), 2.75 (1Н), 2.55 (1Н), 2.40 (1Н основной), 2.25 (1Н минорный), 1.85(2Н), 1.65 (2Н).
Пример 8: 2-[2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'-(трифторметокси)бифеиил-4-ил]пентановая кислота
Figure 00000027
Получали при помощи последовательности реакций, аналогичной Примеру 7. LC/MS: 3,72 мин; z/e 528, рассчит. (М+1) 528.
Пример 9: 2-[2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'-(метилтио)бифенил-4-ил]пентановая кислота
Figure 00000028
Получали при помощи последовательности реакций, аналогичной Примеру 7. LC/MS: 3,61 мин; z/e 490, рассчит. (М+1) 490.
Пример 10: 5-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота
Figure 00000029
Получали при помощи последовательности реакций, аналогичной Примеру 7. LC/MS: 3,34 мин; z/e 469, рассчит. (М+1) 469.
Пример 11: 5-(4'-Ацетилбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота
Figure 00000030
Получали при помощи последовательности реакций, аналогичной Примеру 7. LC/MS: 3,28 мин; z/e 486, рассчит. (М+1) 486.
Пример 12: 2-[2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4-пиримидин-5-илфенил)пентановая кислота
Figure 00000031
Получали при помощи последовательности реакций, аналогичной Примеру 7. LC/MS: 2,70 мин; z/e 446, рассчит. (М+1) 446.
Промежуточное соединение 1: 4-Бромметилбифенил
Figure 00000032
К перемешиваемому раствору бифенил-4-ил-метанола (5,00 г, 27,1 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре добавляли четырехбромистый углерод (8,99 г, 27,1 ммоль) и трифенилфосфин (7,11 г, 27,1 ммоль). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1:20 диэтиловый эфир:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,37 г, 95%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц: CDCl3): 7.6 (4Н), 7.45 (4Н), 7.35 (1Н), 4.55 (2Н).
Промежуточное соединение 2: Трет-бутиловый эфир 5-бифенил-4-ил-3-оксопентановой кислоты
Figure 00000033
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (488 мг, 12,2 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли раствор трет-бутилацетоацетата (1,84 мл, 11,1 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания в течение 10 минут по каплям в течение 2 минут добавляли н-бутиллитий (1,6М в гексанах; 7,3 мл, 11,6 ммоль), затем перемешивание продолжали в течение еще 10 минут. По каплям в течение 10 минут добавляли раствор 4-бромметилбифенила (Промежуточное соединение 1, 3,00 г, 12,2 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл), и полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 1,5 часов. Добавляли 6М соляную кислоту (15 мл); затем неочищенную реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом (50 мл), сушили (MgSO4), затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (1:20 диэтиловый эфир: циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,37 г, 38%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 3,78 мин; z/e 342, рассчит. (М+N4) 342. 1H ЯМР (400 МГц: СDCl3): 7.55 (2Н), 7.50 (2Н), 7.43 (2Н), 7.32 (1Н), 7.25 (2Н). 3.34 (2Н), 2.95 (4Н), 1.45 (9Н).
Промежуточное соединение 3: Трет-бутил-5-бифенил-4-ил-2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-оксопентаноат
Figure 00000034
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле; 1,78 г, 44,4 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли раствор mpem-бутилового эфира 5-бифенил-4-ил-3-оксопентановой кислоты (13,7 г, 42,4 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). После перемешивания в течение 20 минут по каплям в течение 20 минут при 0°С добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (10,0 г, 46,4 ммоль), затем реакционную смесь в течение 2,5 ч нагревали до 70°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили путем осторожного добавления воды (5 мл), затем летучие вещества выпаривали. Остаток разделяли между насыщенным водным раствором хлорида аммония (200 мл) и дихлорметаном (200 мл) и фазы отделяли. Водную фазу промывали дихлорметаном (3×200 мл), затем органические фазы объединяли, промывали рассолом (200 мл), сушили (сульфат натрия) и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (10%-ный диэтиловый эфир:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (12,1 г, 59%) в виде бесцветного масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 4,70 мин; z/e 483, рассчит. (М+1) 483. 1Н ЯМР (400 МГц: CDCl3): 7.55 (2Н), 7.50 (2Н), 7.40 (2Н), 7.35 (1Н), 7.25 (2Н), 3.60 (2Н), 2.95 (3H), 2.20 (1Н минорный), 2.0 (1Н основной), 1.55 (1Н), 1.45 (11Н), 0.85 (9Н), 0.5 (6Н).
Промежуточное соединение 4: Трет-бутил-5-бифенил-4-ил-2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-гидроксипентаноат
Figure 00000035
К перемешиваемому раствору трет-бутил-5-бифенил-4-ил-2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-оксопентаноата (12,1 г, 25,2 ммоль) в метаноле (80 мл) при 0°С в атмосфере азота порциями добавляли боргидрид натрия (1,05 г, 27,7 ммоль). После завершения добавления перемешивание продолжали в течение 1,5 ч, затем реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (80 мл). Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×200 мл), затем органические слои объединяли, промывали рассолом (100 мл), сушили (сульфат магния) и растворитель упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (10%-50%-ный диэтиловый эфир:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (8,47 г, 69%) в виде бесцветного масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 4.49 мин; z/e 485, рассчит. (М+1) 485. 1H ЯМР (400 МГц: CDCl3): 7.60 (2Н), 7.50 (2Н), 7.45 (2Н), 3.90 (1Н минорный), 3.80 (1Н минорный), 3.70 (1Н основной), 3.65 (1Н основной), 3.25 (1Н минорный), 3.00 (1Н основной), 2.90 (1Н), 2.75 (1Н), 2.60 (1Н основной), 2.55 (1Н минорный), 1.90 (1Н), 1.85 (2Н), 1.45 (10 Н), 0.90 (9Н), 0.5 (6Н).
Промежуточное соединение 5: 4-Метоксибензил-2,2,2-трихлорэтанимидоат
Figure 00000036
4-Метоксибензил-2,2,2-трихлорэтанимидоат получали, используя методику Smith, Amos В. lii; Qiu, Yuping; Kaufman, Michael; Arimoto, Hirokazu; Jones, David R.; Kobayashi, Kaoru; Beauchamp, Thomas J. "Preparation of intermediates for the synthesis of discodermolides and their polyhydroxy dienyl lactone derivatives for pharmaceutical use" - WO 0004865.
Промежуточное соединение 6: 1,1-Диметилэтил-5-(4-бифенилил)-2-(2-{1(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноат
Figure 00000037
К перемешиваемому раствору трет-бутил-5-бифенил-4-ил-2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-гидроксипентаноата (7,88 г, 16,3 ммоль) и 4-метоксибензил-2,2,2-трихлорэтанимидоата (6,88 г, 24,5 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли трифторида бора эфират (8,0 мкл, 65 мкмоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, при которой перемешивание продолжали в течение 2 ч. Затем добавляли дополнительную порцию трифторида бора эфирата (8,0 мкл, 65 мкмоль), и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Осуществляли еще два добавления трифторида бора эфирата (8,0 мкл, 65 мкмоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч, затем растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (5%-10%-ный диэтиловый эфир:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,39 г, 34%) в виде бледно-желтого масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 4,81 мин; z/e 605, рассчит. (М+1) 605. 1Н ЯМР (400 МГц: CDCl3): 7.55 (2Н), 7.45 (4Н), 7.35-6.80 (7Н), 4.50 (2Н), 3,80 (3Н), 3.60 (3Н), 2.95 (1Н), 2.80 (1Н), 2.65 (1Н), 185 (4Н), 1.45 (9Н), 0.85 (9Н), 0.5 (6Н).
Промежуточное соединение 7: 1,1-Диметилэтил-5-(4-бифенилил)-2-(2-гидроксиэтил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноат
Figure 00000038
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-5-(4-бифенилил)-2-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}-окси)пентаноата (3,39 г, 5,61 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С в атмосфере азота в течение 15 мин по каплям добавляли раствор фторида тетра-н-бутиламмония (1,ОМ в THF (тетрагидрофуран); 6,2 мл, 6.2 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, при которой продолжали перемешивание в течение 2 ч. Летучие вещества выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Фазы отделяли и водный слой промывали этилацетатом (3×100 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (100 мл), сушили (сульфат магния) и растворитель упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (50%-75%-ный диэтиловый эфир:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 58%) в виде желтого масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 3,98 мин; z/e 491, рассчит. (М+1) 491. 1Н ЯМР (400 МГц: СDСl3): 7.55 (2Н), 7.45 (4Н), 7.30 (5Н), 6.90 (2Н). 4.50 (2Н), 3.80 (3Н), 3.65 (2Н), 2.80 (2Н), 2.65 (1Н основной), 2.05 (1Н минорный), 1.85 (3Н), 1.60-1.35 (11 Н).
Промежуточное соединение 8: 1,1-Диметилэтил-5-(4-бифенилил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)-2-{2-{(метилсульфонил)окси]этил}-пентаноат
Figure 00000039
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-5-(4-бифенилил)-2-(2-гидроксиэтил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноата (368 мг, 0,751 ммоль) и триэтиламина (15,4 мг, 209 мкл, 1,52 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота одной порцией добавляли метансульфонилхлорид (64 мкл, 0,83 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч неочищенную смесь распределяли между насыщенным водным раствором лимонной кислоты (20 мл) и дихлорметаном (20 мл). Фазы разделяли и органический слой упаривали с получением указанного в заголовке соединения (409 мг, 79%) в виде желтого масла, которое представляло собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 4,08 мин; z/e 586, рассчит. (М+1) 586. 1H ЯМР (400 МГц: СDСl3): 7.50 (6Н), 7.25 (4Н), 7.15 (1Н), 6.90 (2Н), 4.50 (2Н), 4.25 (2Н), 3.80 (3Н), 3.75 (1Н). 2.95 (3Н), 2.90-2.50 (3Н), 2.05 (2Н), 1.95-1.65 (2Н), 1.55-1.35 (9Н).
Промежуточное соединение 9: Tpeт-бутиловый эфир 5-(4-йодфенил)-3-оксопентановой кислоты
Figure 00000040
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле; 400 мг, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране при 0°С в атмосфере азота по каплям в течение 2 минут добавляли трет-бутилацетоацетат (1,5 мл, 9,2 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут добавляли н-бутиллитий в гексане (1,6М; 6,0 мл, 9,6 ммоль), затем перемешивание продолжали в течение еще десяти минут. Полученный раствор обрабатывали по каплям раствором 4-йодбензилбромида (2,97 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре и затем гасили 6М HCl (5 мл). Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом (50 мл) и сушили (MgSO4), затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 1:20 до 1:10 этилацетат/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,88 г, 54%) в виде желтого масла. LC/MS: 3,66 мин; z/e 375, рассчит. (М+1) 375. 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3): 7.6 (2Н), 6.93 (2Н), 3.33 (2Н), 2.85 (4Н), 1.45(91-1).
Промежуточное соединение 10: 1,1-Диметилэтил-2-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-5-(4-йодфенил)-3-оксопентаноат
Figure 00000041
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле; 1,12 г, 28,0 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям в течение 20 минут добавляли раствор тpeт-бутилового эфира 5-(4-йодфенил)-3-оксопентановой кислоты (10,0 г, 26,7 ммоль) в диметилформамиде (25 мл). После перемешивания в течение 20 мин по каплям в течение 20 минут при 0°С добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (7,03 г, 6,31 мл, 29,4 ммоль), затем реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили путем осторожного добавления воды (2 мл), затем летучие вещества выпаривали. Остаток распределяли между насыщенным водным раствором хлорида аммония (150 мл) и дихлорметаном (150 мл), и фазы разделяли. Водную фазу промывали дихлорметаном (3×150 мл), затем органические фазы объединяли, промывали рассолом (150 мл), сушили (сульфат натрия) и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (25%-ный диэтиловый эфир:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (10,0 г, 70%) в виде бесцветного масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 4,55 мин; z/e 533, рассчит. (М+1) 533. 1H ЯМР (400 МГц: СDСl3): 7.55 (2Н), 6.90 (2Н), 3.55 (3Н), 2.85 (4Н), 2.15 (2Н минорный), 1.95 (2Н основной), 1.40 (9Н), 0.85 (9Н), 0.5 (6Н).
Промежуточное соединение 11: 1,1-Диметилэтил-2-(2-[[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-3-гидрокси-5-(4-йодфенил)пентаноат
Figure 00000042
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-2-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-5-(4-йодфенил)-3-оксопентаноата (7,55 г, 14,2 ммоль) в метаноле (100 мл) при 0°С в атмосфере азота порциями добавляли боргидрид натрия (0,59 г, 15,6 ммоль). После завершения добавления перемешивание продолжали в течение 1,5 ч, затем реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл). Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×200 мл), затем органические слои объединяли, промывали рассолом (100 мл), сушили (сульфат натрия) и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (25%-50%-ный диэтиловый эфир:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,14 г, 68%) в виде бесцветного масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 4,72 мин; z/e 535, рассчит. (М+1) 535. 1H ЯМР (400 МГц: CDCl3): 7.55 (2Н), 6.95 (2Н), 3.85-3.55 (3Н), 3.30 (1Н минорный), 3.00 (1Н основной), 2.80 (1Н), 2.65 (1Н), 2.55 (1Н основной), 2.50 (1Н минорный), 1.95-1.65 (4Н), 1.45 (9Н), 0.90 (9Н), 0.5 (6Н).
Промежуточное соединение 12: 1,1-Диметилэтил-2-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-5-(4-йодфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноат
Figure 00000043
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-2-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-3-гидрокси-5-(4-йодфенил)пентаноата (5,14 г, 9,63 ммоль) и 4-метоксибензил-2,2,2-трихлорэтанимидоата (4,05 г, 14,4 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли трифторида бора эфират (5,0 мкл, 39 мкмоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, при которой продолжали перемешивание в течение 2 ч. Затем добавляли дополнительную порцию трифторида бора эфирата (5,0 мкл, 39 мкмоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Осуществляли еще два добавления трифторида бора эфирата (5,0 мкл, 39 мкмоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего растворитель упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (0%-10%-ный диэтиловый эфир:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,14 г, 66%) в виде желтого масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 4,78 мин; z/e 655, рассчит. (М+1) 655. 1Н ЯМР (400 МГц: CDCl3): 7.55 (2Н), 7.25 (2Н), 6.90 (2Н), 6.80 (2Н), 4.55 (1Н), 4.35 (1Н), 3.80 (3Н), 3.65 (1Н), 3.55 (1Н), 2.95 (1Н основной), 2.80 (1Н минорный), 2.70 (1Н), 2.55 (1Н), 1.95-1.60 (4Н), 1.45 (9Н), 0.85 (9Н), 0.5 (6Н).
Промежуточное соединение 13: 1,1-Диметилэтил-2-(2-гидроксиэтил)-5-(4-йодфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноат
Figure 00000044
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-2-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-5-(4-йодфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноата (4,14 г, 6,33 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при 0°С в атмосфере азота в течение 15 мин по каплям добавляли раствор фторида тетра-н-бутиламмония (1,0М в THF; 7,0 мл, 7,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, при которой продолжали перемешивание в течение 2 ч. Летучие вещества выпаривали, и остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Фазы разделяли и водный слой промывали этилацетатом (3×100 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (100 мл), сушили (сульфат магния) и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (25%-50%-ный этилацетатциклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,87 г, 84%) в виде желтого масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 3,86 мин; z/e 541, рассчит. (М+1) 541. 1H ЯМР (400 МГц: CDCl3): 7.55-7.25 (4Н), 6.90-6.75 (4Н), 4.55-4.35 (2Н), 3.80 (3Н), 3.65 (3Н), 2.90-2.45 (3Н), 1.90-1.60 (4Н), 1.35 (9Н).
Промежуточное соединение 14: 1,1-Диметилэтил-5-(4-йодфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-пентаноат
Figure 00000045
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-2-(2-гидроксиэтил)-5-(4-йодфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноата (2,00 г, 3,70 ммоль) и триэтиламина (1,03 мл, 7,39 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота одной порцией добавляли метансульфонилхлорид (315 мкл, 5,91 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч неочищенную смесь распределяли между насыщенным водным раствором лимонной кислоты (40 мл) и дихлорметаном (40 мл). Фазы разделяли и органический слой упаривали с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 100%) в виде желтого масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 4,00 мин; z/e 636, рассчит. (М+18) 636. 1H ЯМР (400 МГц: CDCl3): 7.60-7.20 (4Н), 6.90-6.75 (4Н), 4.60-4.20 (5Н), 3.80 (3Н), 2.95 (3Н), 2.90-2.45 (3Н), 2.10-1.70 (4Н), 1.40 (9Н).
Промежуточное соединение 15: 1,1-Диметилэтил-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4-йодфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноат
Figure 00000046
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-5-(4-йодфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}пентаноата (1,15 г, 1,86 ммоль) в диметилформамиде (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота одной порцией добавляли фталимид калия (0,33 г, 2,2 ммоль). Полученный раствор нагревали при 80°С в течение 1 ч 45 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Летучие вещества выпаривали и остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделяли и органическую фазу выпаривали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле (50%-ный этилацетат:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 21%) в виде желтого масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 4,29 мин; z/e 687, рассчит. (М+18) 687. 1H ЯМР (400 МГц: CDCl3): 7.85 (2Н), 7.70 (2Н), 7.55-7.20 (4Н), 6.90-6.75 (4Н), 4.55-4.30 (2Н), 3.80 (3Н), 3.75 (1Н), 3.65 (2Н), 2.80-2.45 (3Н), 2.10-1.50 (4Н), 1.40 (9Н).
Промежуточное соединение 16: 1,1-Диметилэтил-5-(4-йодфенил)-2-[2-(3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил)этил]-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноат
Figure 00000047
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле; 80 мг, 2,0 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота одной порцией добавляли 3-метил-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион (0,28 г, 2,2 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 5 мин, затем одной порцией добавляли раствор 1,1-диметилэтил-5-(4-йодфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}пентаноата (1,15 г, 1,86 ммоль) в диметилформамиде (3 мл). Полученный раствор нагревали при 80°С в течение 1 ч 45 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Летучие вещества выпаривали и остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделяли и органическую фазу выпаривали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле (10%-ный метанол:дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г, 27%) в виде желтого масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 3,87 мин; z/e 649, рассчит. (М+1) 649. 1H ЯМР (400 МГц: CDCl3): 7.55 (2Н), 7.25 (2Н), 7.10 (1Н), 6.90-6.75 (4Н), 5.70 (1Н), 4.40 (2Н), 3.85-3.60 (6Н), 3.75-2.45 (3Н), 2.00-1.70 (4Н), 1.40 (9Н).
Промежуточное соединение 17: 2-[2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4-йодфенил)пентановая кислота
Figure 00000048
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4-йодфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]-метил}окси)пентаноата (261 мг, 0.390 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота одной порцией добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 45 мин, затем летучие вещества выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (192 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 3,32 мин; z/e 493, рассчит. (М+1) 493. 1H ЯМР (400 МГц: CDCl3): 7.85 (4Н), 7.55 (2Н), 6.95 (2Н), 4.90 (1Н), 3.80-3.50 (3Н), 2.70-2.20 (3Н), 1.85 (2Н), 1.55 (2Н).
Промежуточное соединение 18: 3-Гидрокси-5-(4-йодфенил)-2-[2-(3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил)этил]пентановая кислота
Figure 00000049
Получали при помощи реакции, аналогичной реакции получения Промежуточного соединения 17. LC/MS: 2,85 мин; z/e 473, рассчит. (М+1) 473.

Claims (13)

1. Соединение формулы (1a) или (1б):
Figure 00000050

Figure 00000051

где Т отсутствует;
G1 и G2 каждый независимо представляет собой СН или N;
А представляет собой C1-6алкил;
В представляет собой связь;
D представляет собой связь;
Е представляет собой фенил, замещенный конденсированным гетероциклическим кольцом, представляющим собой азотсодержащее кольцо, которое возможно может быть замещено карбонильными группами; или замещенный 6-членный гетероарил или бициклический гетероарил, где второе кольцо в бициклической системе является бензольным кольцом, причем гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома азота, и гетероарил замещен 1, 2 и 3 группами, выбранными из оксо и C1-6алкила;
R16 представляет собой C1-6алкил;
R18 представляет собой галогено, циано, нитро, OR16, ОСF3, SR16 или COR16;
m представляет собой 0 или целое число 1 или 2;
n представляет собой 0;
и его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (Iа) по п.1.
3. Соединение по п.1, где m представляет собой 1.
4. Соединение формулы (1в):
Figure 00000052

где А представляет собой C1-6алкил;
В представляет собой связь;
D представляет собой связь;
Е представляет собой фенил, замещенный конденсированным гетероциклическим кольцом, представляющим собой азотсодержащее кольцо, которое возможно может быть замещено карбонильными группами; или замещенный 6-членный гетероарил или бициклический гетероарил, где второе кольцо в бициклической системе является бензольным кольцом, причем гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома азота, и гетероарил замещен 1, 2 и 3 группами, выбранными из оксо и C1-6алкила;
R16 представляет собой C1-6алкил;
R18 представляет собой галогено, циано, нитро, OR16, ОСF3, SR16 или COR16;
m представляет собой 0 или целое число 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп.1 и 4, где A-B-D представляет собой -СН2-СН2-.
6. Соединение по любому из пп.1 и 4, где Е представляет собой фенил, замещенный азотсодержащим гетероциклическим кольцом, которое возможно может быть замещено карбонильными группами.
7. Соединение по любому из пп.1 и 4, где Е представляет собой бициклический гетероарил, где второе кольцо в бициклической системе является бензольным кольцом, причем гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома азота, и гетероарил замещен 1, 2 и 3 группами, выбранными из оксо и C1-6алкила.
8. Соединение по любому из пп.1 и 4, где R18 представляет собой галогено, циано, нитро, OR16, SR16 или COR16.
9. Соединение, выбранное из:
5-бифенил-4-ил-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановой кислоты;
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этил]пентановой кислоты;
5-бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этил]пентановой кислоты;
5-(4'-ацетилбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этил]пентановой кислоты;
3-гидрокси-2-[2-(3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этил]-5-(4-пиримидин-5-илфенил)пентановой кислоты;
3-гидрокси-2-[2-(3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этил]-5-[4'-(трифторметокси)бифенил-4-ил]пентановой кислоты;
5-[4-(1-бензофуран-2-ил)фенил]-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановой кислоты;
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'-(трифторметокси)бифенил-4-ил]пентановой кислоты;
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'-(метилтио)бифенил-4-ил]пентановой кислоты;
5-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановой кислоты;
5-(4'-ацетилбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановой кислоты и
2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4-пиримидин-5-илфенил)пентановой кислоты
и его фармацевтически приемлемые соли.
10. Соединение по любому из пп.1, 4, 9, обладающее свойствами ингибитора матриксной металлопротеиназы 12.
11. Применение соединения по любому из пп.1-9 для изготовления лекарства для лечения воспалительных состояний или аутоиммунных расстройств.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора матриксных металлопротеиназ, содержащая соединение по любому из пп.1-9 и его фармацевтически приемлемый носитель.
13. Способ получения соединений формулы (Iа) или формулы (Iв) по п.1, включающий:
взаимодействие соединения формулы (II):
Figure 00000053

где каждый из R1, R1' и R3 представляет собой Н; А, В, D, Е такие, как определено для формулы (1а) и (1в) в пп.1-4, Q представляет собой
Figure 00000054

Х представляет собой СН2; Y представляет собой СНОН; R2 представляет собой СООН, и L представляет собой уходящую группу,
с реагентом, подходящим для введения группы
Figure 00000055

где G1, G2, R18, R19, m и n такие, как определено в п.1.
RU2006106850/04A 2003-09-13 2004-09-10 Ингибиторы матриксных металлопротеиназ RU2370488C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0321538.1A GB0321538D0 (en) 2003-09-13 2003-09-13 Therapeutically useful compounds
GB0321538.1 2003-09-13

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008146479/04A Division RU2008146479A (ru) 2003-09-13 2008-11-26 Ингибиторы матриксных металлопротеиназ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006106850A RU2006106850A (ru) 2007-10-20
RU2370488C2 true RU2370488C2 (ru) 2009-10-20

Family

ID=29227079

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006106850/04A RU2370488C2 (ru) 2003-09-13 2004-09-10 Ингибиторы матриксных металлопротеиназ
RU2008146479/04A RU2008146479A (ru) 2003-09-13 2008-11-26 Ингибиторы матриксных металлопротеиназ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008146479/04A RU2008146479A (ru) 2003-09-13 2008-11-26 Ингибиторы матриксных металлопротеиназ

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7601729B2 (ru)
EP (3) EP1663970B1 (ru)
JP (3) JP2007505081A (ru)
KR (3) KR20060120648A (ru)
CN (1) CN1849306B (ru)
AT (2) ATE413384T1 (ru)
AU (1) AU2004272280C1 (ru)
BR (1) BRPI0413791A (ru)
CA (1) CA2538315C (ru)
CY (1) CY1109400T1 (ru)
DE (2) DE602004031991D1 (ru)
DK (1) DK1663970T3 (ru)
ES (2) ES2362954T3 (ru)
GB (1) GB0321538D0 (ru)
HR (1) HRP20080668T3 (ru)
IL (1) IL173305A (ru)
IS (2) IS2622B (ru)
MA (1) MA28039A1 (ru)
MX (1) MXPA06002458A (ru)
NO (1) NO20060540L (ru)
NZ (2) NZ573479A (ru)
PL (1) PL1663970T3 (ru)
PT (1) PT1663970E (ru)
RU (2) RU2370488C2 (ru)
SG (1) SG145685A1 (ru)
SI (1) SI1663970T1 (ru)
WO (1) WO2005026120A1 (ru)
ZA (1) ZA200602070B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0321538D0 (en) * 2003-09-13 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
RS52232B (sr) * 2005-02-22 2012-10-31 Ranbaxy Laboratories Limited Derivati 5-fenil-pentanske kiseline kao inhibitori matriksne metaloproteinaze za lečenje astme i drugih bolesti
AU2013200728B2 (en) * 2006-08-22 2014-12-18 Sun Pharmaceutical Industries Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
ES2397284T3 (es) * 2006-08-22 2013-03-06 Ranbaxy Laboratories Limited Proceso para preparar inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz y auxiliares quirales para los mismos
EP3150589A1 (en) 2007-06-08 2017-04-05 MannKind Corporation Ire-1a inhibitors
FR2949463B1 (fr) * 2009-08-26 2011-09-16 Commissariat Energie Atomique Inhibiteurs de mmp
CN103119030A (zh) 2010-07-30 2013-05-22 兰贝克赛实验室有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂
CN103228634A (zh) 2010-09-24 2013-07-31 兰贝克赛实验室有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂
US20160045463A1 (en) 2012-11-28 2016-02-18 Universidad De Salamanca Use of metalloprotease inhibitors in the treatment of polycystic liver diseases
KR20180120701A (ko) 2016-02-12 2018-11-06 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 테트라히드로이소퀴놀린 유도체
CN110769866B (zh) * 2017-06-13 2022-07-29 爱惜康有限责任公司 具有可控愈合的外科缝合器

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997043238A1 (en) * 1996-05-15 1997-11-20 Bayer Corporation Substituted oxobutyric acids as matrix metalloprotease inhibitors
RU2179553C2 (ru) * 1996-04-19 2002-02-20 Акцо Нобель Н.В. Замещенные бензиламины и содержащая их фармацевтическая композиция для лечения депрессии
WO2002083642A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AU2199195A (en) * 1994-04-28 1995-11-29 Uniroyal Chemical Company, Inc. Fungicidal azole derivatives
TR199801000T2 (xx) * 1995-12-06 1998-08-21 Astra Pharmaceuticals Ltd. Bile�ikler
US20050065353A1 (en) * 1996-12-03 2005-03-24 Smith Amos B. Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy dienyl lactones and mimics thereof
US6096904A (en) 1996-12-03 2000-08-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactone derivatives
US5789605A (en) * 1996-12-03 1998-08-04 Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactones and mimics thereof
US6870058B2 (en) * 1996-12-03 2005-03-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compounds which mimic the chemical and biological properties of discodermolide
US6242616B1 (en) * 1996-12-03 2001-06-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactone derivatives
US5804581A (en) * 1997-05-15 1998-09-08 Bayer Corporation Inhibition of matrix metalloproteases by substituted phenalkyl compounds
US6608052B2 (en) * 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
WO2004012663A2 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme
ATE455096T1 (de) * 2002-11-19 2010-01-15 Galderma Res & Dev Biaromatische verbindungen die ppar-gamma rezeptoren aktivieren und deren anwendungen in kosmetischen oder pharmazeutischen zusammensetzungen
GB0312654D0 (en) * 2003-06-03 2003-07-09 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
GB0314488D0 (en) * 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
GB0319069D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
GB0321538D0 (en) * 2003-09-13 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
RS52232B (sr) * 2005-02-22 2012-10-31 Ranbaxy Laboratories Limited Derivati 5-fenil-pentanske kiseline kao inhibitori matriksne metaloproteinaze za lečenje astme i drugih bolesti
ES2397284T3 (es) * 2006-08-22 2013-03-06 Ranbaxy Laboratories Limited Proceso para preparar inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz y auxiliares quirales para los mismos

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2179553C2 (ru) * 1996-04-19 2002-02-20 Акцо Нобель Н.В. Замещенные бензиламины и содержащая их фармацевтическая композиция для лечения депрессии
WO1997043238A1 (en) * 1996-05-15 1997-11-20 Bayer Corporation Substituted oxobutyric acids as matrix metalloprotease inhibitors
WO2002083642A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
H HACHIZUME "Synthesis and biological activity of new 3-hydroxy-3-methyl glutaryl-CoA-synthase inhibitors" Chem. Pharm. Bull., 1994, v.42, no.10, p.2097-2107. *
MATCHUS MICHAEL et al. "Development of new Carboxylic Acid-Based MMP Inhybitors Derived from Functionalized Propargylglycines" J. of Medicinal Chemistry, 2001, v.41, p.1060-1071. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130079628A (ko) 2013-07-10
CN1849306B (zh) 2014-01-29
US7601729B2 (en) 2009-10-13
RU2006106850A (ru) 2007-10-20
ES2314436T3 (es) 2009-03-16
NZ545211A (en) 2009-01-31
CY1109400T1 (el) 2014-07-02
ATE502922T1 (de) 2011-04-15
DE602004017622D1 (de) 2008-12-18
ATE413384T1 (de) 2008-11-15
JP2011231118A (ja) 2011-11-17
ZA200602070B (en) 2007-05-30
GB0321538D0 (en) 2003-10-15
PL1663970T3 (pl) 2009-04-30
SG145685A1 (en) 2008-09-29
IS2622B (is) 2010-05-15
US20090082377A1 (en) 2009-03-26
PT1663970E (pt) 2009-01-09
DK1663970T3 (da) 2009-01-12
US8343986B2 (en) 2013-01-01
BRPI0413791A (pt) 2006-11-07
EP1663970A1 (en) 2006-06-07
RU2008146479A (ru) 2010-06-20
JP2007505081A (ja) 2007-03-08
EP2042488B1 (en) 2011-03-23
HK1092141A1 (en) 2007-02-02
IL173305A (en) 2011-01-31
US20100029699A1 (en) 2010-02-04
KR20060120648A (ko) 2006-11-27
WO2005026120A1 (en) 2005-03-24
DE602004031991D1 (de) 2011-05-05
NO20060540L (no) 2006-04-04
IL173305A0 (en) 2006-06-11
CA2538315A1 (en) 2005-03-24
EP2042488A1 (en) 2009-04-01
US20060293353A1 (en) 2006-12-28
IS8268A (is) 2006-01-26
JP2012107031A (ja) 2012-06-07
MXPA06002458A (es) 2006-06-20
IS8843A (is) 2009-08-19
EP1663970B1 (en) 2008-11-05
CN1849306A (zh) 2006-10-18
CA2538315C (en) 2014-04-08
NZ573479A (en) 2010-09-30
AU2004272280A1 (en) 2005-03-24
ES2362954T3 (es) 2011-07-15
KR20120007566A (ko) 2012-01-20
SI1663970T1 (sl) 2009-04-30
AU2004272280B2 (en) 2011-04-21
MA28039A1 (fr) 2006-07-03
EP2295408A1 (en) 2011-03-16
US8263602B2 (en) 2012-09-11
HRP20080668T3 (hr) 2009-02-28
AU2004272280C1 (en) 2011-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7250439B2 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
US8343986B2 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
US20080227858A1 (en) Inhibitors of matrix metalloproteinase
AU2011202994B2 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
US7476759B2 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
HK1125637A (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
HK1148741A (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
HK1092141B (en) Matrix metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170911