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WO1999067244A1 - 7-alkyl- und cycloalkyl-substituierte imidazotriazinone - Google Patents

7-alkyl- und cycloalkyl-substituierte imidazotriazinone Download PDF

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Publication number
WO1999067244A1
WO1999067244A1 PCT/EP1999/004032 EP9904032W WO9967244A1 WO 1999067244 A1 WO1999067244 A1 WO 1999067244A1 EP 9904032 W EP9904032 W EP 9904032W WO 9967244 A1 WO9967244 A1 WO 9967244A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
chain
straight
different
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1999/004032
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrich Niewöhner
Mazen Es-Sayed
Helmut Haning
Thomas Schenke
Gunter Schmidt
Karl-Heinz Schlemmer
Erwin Bischoff
Klaus Dembowsky
Elisabeth Perzborn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to US09/720,051 priority patent/US6476029B1/en
Priority to EP99929181A priority patent/EP1090003A1/de
Priority to AU46080/99A priority patent/AU4608099A/en
Priority to CA002335193A priority patent/CA2335193A1/en
Publication of WO1999067244A1 publication Critical patent/WO1999067244A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US10/850,510 priority patent/US6943163B2/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to 7-alkyl- and cycloalkyl-substituted imidazotriazinones, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as inhibitors of cGMP-metabolizing phosphodiesterases.
  • imidazotriazinones are described in FR-22 13 058, CH-59 46 71, DE-22 55 172, DE-23 64 076 and EP-000 9384, which have no substituted aryl radical in the 2-position, and also as bronchodilators cAMP-PDE inhibitory effect can be described.
  • the compounds according to the invention are potent inhibitors of either one or more of the cyclic guanosine 3 ', 5'-monophophate metabolizing phosphodiesterases (cGMP -PDE's).
  • cGMP -PDE's cyclic guanosine 3 ', 5'-monophophate metabolizing phosphodiesterases
  • the phosphodiesterase isoenzymes PDE-I, PDE-II and PDE-V are concerned.
  • cGMP concentration can lead to curative, antiaggregatory, antithrombotic, antiproliferative, antivasospastic, vasodilating, natriuretic and diuretic effects. It can be the short or long term modulation of vascular and cardiac inotropy, the heart rhythm and affect cardiac conduction (JC Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Lugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100).
  • the present invention now relates to 7-alkyl- and cycloalkyl-substituted imidazotriazinones of the general formula (I)
  • R 1 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 2 stands for straight-chain with at least 5 carbon atoms or branched alkyl with at least 3 carbon atoms, or stands for cycloalkyl with 3 to 10 carbon atoms.
  • R 3 and R 4 are identical or different and stand for hydrogen, or stand for straight-chain or branched alkenyl with up to 8 carbon atoms, or stand for a straight-chain or branched alkyl chain with up to 10 carbon atoms, which is optionally interrupted by an oxygen atom, and which are optionally mono- to triple, identical or different, by trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, halogen carboxyl, benzyloxycarbonyl, straight-chain or branched alkoxy, alkoxycarbonyl or alkylthio, each having up to 6 carbon atoms and / or by residues of the formulas
  • a and b are the same or different and represent a number 0 or 1,
  • R 7 , R 7 , R 8 and R 8 are the same or different and are hydrogen, or
  • a number means 0 or 1
  • R and R are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms,
  • R 7 , R 7 , R 8 and R 8 are straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms, or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which may be one or more, identical or different, by hydroxyl, halogen, aryl with 6 to 10
  • R 14 and R 15 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms.
  • d represents a number 0 or 1
  • R 7 and R 8 and / or R 7 and R 8 together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered, saturated heterocycle which optionally also contain a further hetero atom from the S or O series or a radical of the formula -NR 16 can, wo ⁇ n
  • R 16 denotes hydrogen, aryl with 6 to 10 carbon atoms, or straight-chain or branched alkyl with up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy,
  • R 9 and R 9 are identical or different and are aryl having 6 to 10 carbon atoms or benzyl, or are straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 10 and R 11 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 3 / R 4 optionally by cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or by a 5- to 7-membered, partially unsaturated, saturated or unsaturated, optionally benzo-condensed heterocycle, the can contain up to 4 ring heteroatoms from the series S, N, O or a radical of the formula -NR 17 , the connection to the alkyl chain optionally also being possible via a ring nitrogen atom,
  • R 17 denotes hydrogen, hydroxy, formyl, trifluoromethyl, straight-chain or branched acyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted one or more times, identically or differently by hydroxyl, or straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • aryl and the heterocycle are optionally mono- to triple, identical or different by nitro, halogen, -SO 3 H, straight-chain or branched monohydroxy-substituted alkyl, alkylthio or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and / or are substituted by a radical of the formula - (SO 2 ) e -R 18 R 19 ,
  • e represents a number 0 or 1
  • R 18 and R 19 are the same or different and are hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms,
  • R 3 or R 4 represents radicals of the formulas -NR 20 R 21 or - (O) -E-NR 22 R 23 ,
  • R 20 and R 21 have the meaning given above of R ' 8 and R 19 and are the same or different with them, or together with the nitrogen atom a 5- or 6-membered saturated heterocycle with a further ring heterocycle from the
  • R 24 has the meaning of R 16 given above and is the same or different with this,
  • R 22 and R 23 have the meaning of R 18 and R 19 given above and are the same or different with this
  • R 25 has the meaning given above of R 16 and is the same or different with it, or carboxyl, formyl or straight-chain or branched acyl with up to
  • cycloalkyl, aryl and / or the heterocycle optionally one to three times, identically or differently, by halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxyl, straight-chain or branched acyl or
  • Alkoxy carbonyl each having up to 6 carbon atoms, nitro and / or substituted by groups of the formulas -SO 3 H, -OR 26 , (SO 2 ) f NR 27 R 28 , -P (O) (OR 29 ) (OR 30 ) are,
  • R 26 is a radical of the formula
  • Carbon atoms which is optionally substituted by cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, straight-chain or branched alkoxy or alkoxy carbonyl each having up to 6 carbon atoms, hydroxyl, carboxyl or phenyl, which in turn is mono- to triple, identical or different, by straight-chain or branched alkoxy can be substituted with up to 4 carbon atoms, hydroxy or halogen,
  • R 27 and R 28 have the meaning given above of R 18 and R 19 and are the same or different with them or a radical of the formula
  • R 29 and R 30 have the meaning given above of R 10 and R 11 and are the same or different with this
  • aryl and / or the heterocycle are optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, optionally by hydroxy, carboxyl, by a 5- to 7-membered heterocycle having up to 3 heteroatoms from the Series S, N and / or O or by groups of the formula -SO 2 -R 31 , P (O) (OR 32 ) (OR 33 ) or -NR 34 R 35 is substituted,
  • R 31 denotes hydrogen or has the meaning of R 9 given above and is the same or different with it
  • R 32 and R 33 have the meaning of R 10 and R 11 given above and are the same or different with this,
  • R 34 and R 35 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxyl or straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms, or
  • R 34 and R 35 together with the nitrogen atom form a 5- to 6-membered saturated heterocycle which is a further hetero atom from the
  • R 36 has the meaning of R 16 given above and is the same or different with this,
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered, unsaturated or saturated or partially unsaturated, optionally benzo-condensed heterocycle, which optionally up to 3
  • R 37 is hydrogen, hydroxy, formyl, trifluoromethyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxy carbonyl each having up to 4 carbon atoms, or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or straight-chain or branched alkyl having up to 6 Kohlenstoffc f ⁇ me ⁇ means that is optionally mono- to trisubstituted, identically or differently, by hydroxyl, trifluoromethyl, pyridyl, carboxyl, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 6 carbon atoms,
  • R 37 denotes a radical of the formula - (CO) -G,
  • g represents a number 0 or 1
  • G denotes aryl with 6 to 10 carbon atoms or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O, where the ring systems listed above may be one to three times, identical or different are substituted by halogen, straight-chain or branched alkoxy, alkyl or alkylthio, each with up to 6 carbon atoms, hydroxy or trifluoromethyl,
  • R 3 and R 4 formed via the nitrogen, optionally one to three times, the same or different, optionally also geminal, by hydroxy, formyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl or alkoxy carbonyl each having up to 6 carbon atoms and groups of the formulas -P (O) (OR 38 ) (OR 39 ) or - (CO) g ) -NR 40 R 41 is substituted,
  • R 38 and R 39 have the abovementioned meaning of R 10 and R "and are the same or different with this,
  • g represents a number 0 or 1
  • R 40 and R 41 are identical or different and have the meaning of R 18 and R ' 9 given above,
  • R 42 and R 43 are the same or different and are hydrogen, phenyl, carboxyl,
  • R 44 and R 45 are identical or different and have the meaning of R 10 and R "given above,
  • alkyl is optionally substituted by benzyloxy or aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn is mono- to triple, identical or different, by halogen, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy or alkylthio each having up to 6 carbon atoms, or by a group the formula -NR 42 R 43 may be substituted,
  • R 42 and R 43 have the meaning of R 42 and R 43 given above and are the same or different with this,
  • the heterocycle formed under R 3 and R 4 and formed via a nitrogen atom optionally by aryl having 6 to 10 carbon atoms or by a 5- to 7-membered, saturated, partially unsaturated or unsaturated heterocycle having up to 3 ring heteroatoms from the Row S, N and / or O, optionally also linked via an N function, where the ring systems can in turn be substituted by halogen, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl, alkylthio or alkoxy each having up to 6 carbon atoms,
  • R 44 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms
  • R 45 and R 45 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R 46 denotes hydroxy or straight-chain or branched alkoxy with up to 6 carbon atoms
  • R 3 and R 6 are the same or different and represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, hydroxy or straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms, and their salts and isomeric forms.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both
  • Enantiomers or diastereomers or their respective mixtures can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the substances according to the invention can also be present as salts.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as, for example, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid, toluene sulfonic acid, are preferred or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts and also ammonium salts derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, Ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • heterocycle In the context of the invention and depending on the various substituents, heterocycle, optionally benzofused, generally represents an aromatic, saturated, partially unsaturated or unsaturated 5- to 7-membered or 5- to 6-membered heterocycle which can contain up to 4 heteroatoms from the S, N and / or O series.
  • Examples include: azepine, diazepine, indolyl, isoquinolyl, quinolyl, benzo [b] thiophene, benzo [b] furanyl, pyridyl, thienyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, isidazolyl, isoxazolyl Morpholinyl, Thiomo holinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, N-Methylpiperazinyl or Piperidinyl.
  • R 1 represents straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms
  • R 2 represents straight-chain with 5 to 15 carbon atoms or branched alkyl with 3 to 15 carbon atoms, or for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or
  • R 3 and R 4 are identical or different and stand for hydrogen, or stand for straight-chain or branched alkenyl with up to 4 carbon atoms, or stand for a straight-chain or branched alkyl chain with up to 6 carbon atoms, which is optionally interrupted by an oxygen atom, and optionally one to three times, the same or different, by hydroxyl, carboxyl, straight-chain or branched alkoxy, alkoxycarbonyl or alkylthio, each with up to 4 Carbon atoms and / or by residues of the formulas -SO 3 H, - (A) a -NR 7 R 8 , -O-CO-NR 7 ' R 8' , -S (O) b -R 9 , HN-SO- R 9 ' , -P (O) (OR 10 ) (OR 11 ),
  • a and b are the same or different and represent a number 0 or 1,
  • A represents a radical CO or SO 2 ,
  • R 7 , R 7 , R 8 and R 8 ' are identical or different and are hydrogen, or are phenyl, naphthyl or pyridyl, the ring systems listed above optionally being one to two times, identical or different, by hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, carboxyl, halogen, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 4 carbon atoms, or straight-chain or branched alkoxy with up to 4
  • carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, optionally one or more times, identically or differently, by hydroxyl, fluorine, chlorine, bromine, phenyl, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 4
  • R 14 and R 15 are identical or different and denote hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • a number means 0 or 1
  • R 7 and R 8 and / or R 7 ' and R 8 together with the nitrogen atom represent a pyrrolidinyl, piperidinyl or morpholinyl ring or a radical of the formula
  • R 16 denotes hydrogen, phenyl, naphthyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy,
  • R 9 and R 9 are the same or different and represent phenyl or benzyl, or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R 10 and R are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, and / or the alkyl chain listed above under R 3 / R 4 , if appropriate
  • Phenyl, naphthyl, morpholinyl, pyridyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl or thienyl is substituted, the connection to the alkyl chain optionally also being possible via a ring nitrogen atom,
  • aryl and the heterocycle are optionally mono- to disubstituted, identically or differently by nitro, fluorine, chlorine, bromine, -SO 3 H, straight-chain or branched monohydroxy-substituted alkyl, alkylthio or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, hydroxy , Trifluoromethyl, trifluoromethoxy and / or by a radical of the formula - (S0 2 ) e -NR 18 R 19 are substituted,
  • e represents a number 0 or 1
  • R 18 and R 19 are identical or different and are hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms,
  • R 3 or R 4 represents radicals of the formulas -NR 20 R 21 or - (O) -E-NR 22 R 23 ,
  • R 20 and R 21 have the meaning given above of R 18 and R 19 and are the same or different with this, or together with the nitrogen atom, a morpholinyl ring, pyrrolidinyl ring or a radical of the formula
  • R 24 has the meaning of R 16 given above and is the same or different with this,
  • R 22 and R 23 have the meaning of R 18 and R 19 given above and are the same or different with this
  • ring systems optionally one to two times, identical or different, by fluorine, chlorine, trifluoromethyl, trifluoro methoxy, carboxyl, straight-chain or branched acyl or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms and / or by groups of the formulas -SO 3 H, -OR 26 , (SO 2 ) f NR 27 R 28 , -P (O) (OR 29 ) (OR 30 ) are substituted,
  • R 26 is a radical of the formula
  • Cyclopentyl or cyclohexyl means, or
  • f represents a number 0 or 1
  • R 27 and R 28 have the meaning of R 18 and R 19 given above and are the same or different with them or represent a radical of the formula -CO-NH 2 ,
  • R 29 and R 30 have the meaning given above of R 10 and R "and are the same or different with this
  • R 31 denotes hydrogen or has the meaning of R 9 given above and is the same or different with it
  • R 32 and R 33 have the meaning of R 10 and R 11 given above and are the same or different with this,
  • R 34 and R 35 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, optionally by hydroxy or straight-chain or branched
  • Alkoxy is substituted with up to 3 carbon atoms, or
  • R 34 and R 35 together with the nitrogen atom represent a Mo ⁇ holinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinylring or a radical of the formula
  • R 36 has the meaning of R 16 given above and is the same or different with this,
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom form a piperidinyl, pyrrolidinyl or Mo ⁇ holinylring, or a radical of the formula - N NR 37 pictures;
  • R 37 is hydrogen, hydroxy, formyl, trifluoromethyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 4
  • R 37 denotes a radical of the formula - (CO) -G,
  • g represents a number 0 or 1
  • G denotes naphthyl, phenyl, pyridyl or pyrimidyl, the ring systems listed above being optionally substituted one to three times, identically or differently, by fluorine, chlorine, straight-chain or branched alkoxy, alkyl or alkylthio each having up to 4 carbon atoms, hydroxy or trifluoromethyl, and the heterocycles listed under R 3 and R 4 , optionally one to three times, the same or different, optionally also geminal, by hydroxy, formyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms and groups of the formulas -P (O) (OR 38 ) (OR 39 ) or - (CO)terrorism) - NR 40 R 41 are substituted,
  • R 38 and R 39 have the meaning of R 10 and R 11 given above and are the same or different with this,
  • g represents a number 0 or 1
  • R 40 and R 41 are identical or different and have the meaning of R 18 and R 19 given above,
  • R 3 and R 4 optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which are optionally mono- to triple, identical or different, by hydroxyl, fluorine, chlorine, carboxyl, cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms or substituted by a radical of the formula -SO 3 H, -NR 42 R 43 or P (O) OR 44 OR 45 is
  • R 42 and R 43 are identical or different and denote hydrogen, phenyl, carboxyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
  • R 44 and R 45 are identical or different and have the meaning of R 10 and R "given above,
  • alkyl is optionally substituted by benzyloxy, naphthyl or phenyl, which in turn is mono- to triple, identical or different, by fluorine, chlorine, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy or alkylthio each having up to 4 carbon atoms, or by a group of formula
  • R 42 and R 43 have the meaning of R 42 and R 43 given above and are the same or different with this,
  • the ring systems in turn can be substituted by fluorine, chlorine, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl, alkylthio or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, or
  • R 44 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkoxycarbonyl each having up to 3 carbon atoms
  • R 45 and R 45 are identical or different and are hydrogen or methyl
  • R denotes hydroxyl or straight-chain or branched alkoxy with up to 4 carbon atoms
  • R 5 and R 6 are the same or different and represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, hydroxyl or straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms,
  • R 1 represents straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms
  • R 2 represents straight-chain having 5 to 12 carbon atoms or branched alkyl having 3 to 12 carbon atoms, or represents cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl,
  • R 3 and R 4 are the same or different and stand for hydrogen, or stand for straight-chain or branched alkenyl with up to 4 carbon atoms, or stand for a straight-chain or branched alkyl chain with up to 6 carbon atoms, which is optionally interrupted by an oxygen atom, and which may be mono- to triple, identical or different, by hydroxyl, carboxyl, straight-chain or branched alkoxy, alkoxycarbonyl or alkylthio each having up to 4 carbon atoms and / or by radicals of the formulas -SO 3 H, - (A) a -NR 7 R 8 , -O-CO-NR R 8 ' , -S (O) b -R 9 , HN-SO-R 9' ,
  • a and b are the same or different and represent a number 0 or 1
  • A represents a radical CO or SO 2 ,
  • R 7 , R 7 , R 8 and R 8 are the same or different and are hydrogen, or are phenyl, naphthyl, or pyridyl, where those listed above
  • Ring systems optionally substituted one to two times, identically or differently by hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxyl, halogen, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms, or are straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms, or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, optionally one or more times, identically or differently, by hydroxyl, fluorine, chlorine, bromine, phenyl, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms or by one Group of the formula - (CO) d - NR 14 R 15 is substituted,
  • R 14 and R 15 are identical or different and denote hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • a number means 0 or 1
  • R 7 and R s and / or R 7 and R 8 together with the nitrogen atom represent a pyrrolidinyl, piperidinyl or Mo ⁇ holinylring or a radical of the formula
  • R 16 denotes hydrogen, phenyl, naphthyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy,
  • R 9 and R 9 are the same or different and represent phenyl or benzyl, or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R 10 and R ⁇ are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R 3 / R 4 is optionally substituted by phenyl, naphthyl, Mo ⁇ holinyl, pyridyl, tetrahydropyranyl, l etrahydrofuranyl or thienyl, the connection to the alkyl chain optionally also being possible via a ring nitrogen atom,
  • aryl and the heterocycle are optionally mono- to disubstituted, identically or differently, by nitro, fluorine, chlorine, bromine, -SO H, straight-chain or branched monohydroxy-substituted alkyl, alkylthio or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, hydroxy, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy and / or substituted by a radical of the formula - (SO 2 ) e -NR 18 R 19 ,
  • e represents a number 0 or 1
  • R 18 and R 19 are identical or different and are hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms,
  • R 3 or R 4 represents radicals of the formulas -NR 20 R 21 or - (O) -E-NR 22 R 23 ,
  • R 20 and R 21 have the meaning given above of R 18 and R ' 9 and are the same or different with them, or together with the nitrogen atom a Mo ⁇ holinylring, pyrrolidinyl ring or a radical of the formula
  • R 24 has the meaning of R 16 given above and is the same or different with this,
  • R 22 and R 23 have the meaning of R 18 and R 19 given above and are the same or different with this
  • ring systems optionally one to two times, identical or different, by fluorine, chlorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxyl, straight-chain or branched acyl or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms and / or by groups of the formulas —SO 3 H, -OR 26 , (SO 2 ) f NR 27 R 28 , -P (O) (OR 29 ) (OR 30 ) are substituted,
  • R is a radical of the formula
  • Carbon atoms which is optionally substituted by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 4 carbon atoms, hydroxyl, carboxyl or phenyl, which in turn is one or two times, identical or different, by straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms, hydroxy or Halogen can be substituted,
  • f represents a number 0 or 1
  • R 27 and R 28 have the meaning of R 18 and R 19 given above and are the same or different with them or represent a radical of the formula -CO-NH 2 ,
  • R 29 and R 30 have the meaning given above of R 10 and R n and are the same or different with this
  • ring systems specified above are optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which may be substituted by hydroxyl, carboxyl, Mo ⁇ holin, pyridyl or
  • R 31 denotes hydrogen or has the meaning of R 9 given above and is the same or different with it
  • R 32 and R 33 have the meaning of R '° and R "given above and are the same or different with this, R 34 and R 35 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxyl or straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms, or
  • R 34 and R 35 together with the nitrogen atom represent a Mo ⁇ holinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinylring or a radical of the formula
  • R 36 has the meaning of R 16 given above and is the same or different with this,
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom form a piperidinyl, pyrrolidinyl or Mo ⁇ holinylring, or a radical of the formula
  • R 37 is hydrogen, hydroxy, formyl, trifluoromethyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms, or is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or is straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally one to three times, identical or different by hydroxy, trifluoromethyl, pyridyl, carboxyl, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 4 carbon atoms,
  • R 37 denotes a radical of the formula - (CO) -G,
  • g represents a number 0 or 1
  • G denotes naphthyl, phenyl, pyridyl or pyrimidyl, the ring systems listed above being optionally substituted one to three times, identically or differently, by fluorine, chlorine, straight-chain or branched alkoxy, alkyl or alkylthio each having up to 4 carbon atoms, hydroxy or trifluoromethyl,
  • R 38 and R 39 have the abovementioned meaning of R 10 and R 1 'and are identical or different with this,
  • g represents a number 0 or 1
  • R 40 and R 41 are identical or different and have the meaning of R 18 and R 19 given above,
  • R 3 and R 4 optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which are optionally mono- to triple, identical or different, by hydroxyl, fluorine, chlorine, carboxyl, cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, straight or branched
  • Alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms or substituted by a radical of the formula -SO 3 H, -NR 42 R 43 or P (O) OR 44 OR 45 ,
  • R 42 and R 43 are identical or different and denote hydrogen, phenyl, carboxyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
  • R 44 and R 45 are identical or different and have the meaning of R 10 and R 11 given above,
  • alkyl is optionally substituted by benzyloxy, naphthyl or phenyl, which in turn is one to three times, the same or different
  • R 42 and R 43 have the meaning of R 42 and R 43 given above and are the same or different with this,
  • ring systems in turn can be substituted by fluorine, chlorine, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl, alkylthio or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
  • R 44 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkoxycarbonyl each having up to 3 carbon atoms
  • R 45 and R 45 are identical or different and are hydrogen or methyl
  • R 46 is hydroxy or straight-chain or branched alkoxy with up to 4
  • R 5 and R 6 are the same or different and represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, hydroxyl or straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms,
  • R ' represents methyl or ethyl
  • R 2 stands for straight-chain with 5 to 11 carbon atoms or branched alkyl with 3 to 11 carbon atoms, or stands for cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl,
  • R 3 and R 4 are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which may be by hydroxy, Mo ⁇ holinyl, methoxy, ethoxy, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamine or
  • Phenyl is substituted, which in turn can be substituted up to 3 times by identical or different methoxy, or stand for cyclopropyl, or stand for phenyl, optionally up to three times, same or different, by fluorine, chlorine or hydroxy, methoxy, ethoxy, Fluorine or by straight chain or branched alkyl is substituted with up to 3 carbon atoms, which in turn can be substituted by hydroxy,
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom form a Mo ⁇ holinyl, Pyrrolidinyl- or Piperidinylring, which optionally by hydroxyl or by residues of the formulas -P (O) (OC 2 H 5 ) 2 or -CH 2 -P (O) OH ( OC 2 H 5 ) or are substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which in turn can be substituted by hydroxy or methoxy,
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom represent a radical of the formula wherein
  • R 37 is pyrimidyl, ethoxycarbonyl or a radical of the formula -CH 2 -P (O) (OCH 3 ) 2 , or straight-chain or branched
  • R 5 represents hydrogen
  • R 6 represents ethoxy, and their salts and isomeric forms.
  • compounds of the general formula (I) according to the invention are particularly preferred in which R 5 represents hydrogen and the ethoxy group is in the O position to the heterocycle bond.
  • R 1 and R 2 have the meaning given above
  • L represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 5 and R 6 have the meaning given above
  • R 1 , R 2 , R 5 and R 6 have the meaning given above,
  • R 3 and R 4 have the meaning given above
  • organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the individual steps.
  • solvents preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane,
  • Tetrachloromethane dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or ethyl acetate, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone, dimethoxyethane or pyridine. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Ethanol is particularly preferred for the first step and dichloroethane for the second step.
  • the reaction temperature can generally be varied within a substantial range. Generally one works in a range from -20 ° C to 200 ° C, preferably from 0 ° C to 70 ° C.
  • the process steps according to the invention are generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out overpressure or underpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • Temperature range from 0 ° C to room temperature and normal pressure.
  • reaction with the amines of the general formula (VI) takes place in one of the chlorinated hydrocarbons listed above, preferably in dichloromethane.
  • the reaction temperature can generally be varied within a substantial range. Generally one works in a range from -20 ° C to 200 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the reaction is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out at overpressure or underpressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar).
  • T represents halogen, preferably chlorine
  • R 1 has the meaning given above
  • R 1 and R 2 have the meaning given above
  • organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the individual steps of the process.
  • solvents preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene, chlorobenzene Dime hylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone, dimethoxyethane or pyridine. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Is particularly preferred for the first
  • Bases which are generally suitable are alkali metal hydrides or alcoholates, such as, for example, sodium hydride or potassium tert-butoxide, or cyclic amines, such as, for example, piperidine, pyridine, dimethylaminopyridine or CC 4 -alkylamines, such as for example triethylamine. Triethylamine, pyridine and / or dimethylaminopyridine are preferred.
  • the base is generally used in an amount of 1 mol to 4 mol, preferably from 1.2 mol to 3 mol, in each case based on 1 mol of the compound of the formula (X).
  • the reaction temperature can generally be varied within a substantial range. Generally one works in a range from -20 ° C to 200 ° C, preferably from 0 ° C to 100 ° C
  • the compounds of general formula (III) can be prepared by:
  • the compounds of the general formula (XI) are known per se or can be prepared by customary methods.
  • the amines of the general formula (VI) are known or can be prepared by customary methods.
  • Inhibitors a selective addressing of the various processes regulated by cGMP.
  • the compounds according to the invention enhance the action of substances such as EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP
  • cardiovascular diseases such as for the treatment of high blood pressure, neuronal hyper Tonia, stable and unstable angina, peripheral and cardiac vascular diseases, of arrhythmias, for the treatment of thromboembolic diseases and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistoric and ischemic attacks, angina pectoris, peripheral circulatory disorders, prevention of restenosis after thrombolysealerinal therapy, percutaneous disease
  • PTA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • bypass percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • PDE phosphorus diesterases
  • the c-GMP stimulable PDE II, the c-GMP inhibitable PDE III and the cAMP-specific PDE IV were isolated from either porcine or bovine myocardium.
  • the Ca 2+ -calmodulin stimulable PDE I was isolated from pig aorta, pig brain or preferably from bovine aorta.
  • the c-GMP specific PDE V was obtained from porcine small intestine, porcine aorta, human platelets and preferred
  • Bovine aorta won.
  • the purification was carried out by anion exchange chromatography on MonoQ R Pharmacia essentially according to the method of M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) and C. Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).
  • the "Phosphodiesterase [ 3 H] cAMP-SPA enzyme assay” and the “Phosphodiesterase [ 3 H] cGMP-SPA enzyme assay” from Amersham Life Science were used to determine the enzyme activity and the IC 50 values of the various substances. The test was carried out according to the test protocol specified by the manufacturer.
  • the [ 3 H] cAMP SPA assay was used to determine the activity of PDE2, with the reaction mixture being 10 "6 M cGMP to act Vation of the enzyme was added. Calmodulin 10 "7 M and CaCl 2 ImM were added to the reaction mixture for the measurement of the PDE1.
  • the PDE5 was measured with the [ 3 H] cGMP SPA assay.
  • the substances preferably inhibit phosphodiesterases I and V.
  • the IC 50 values for both enzymes are in the range from 500 to 1 mM, for PDE V preferably in the range from 1 to 100, for PDE I preferably in the range from 10 to 300 nM.
  • the inhibition of one or more phosphodiesterases of this type leads to an increase in the cGMP concentration. This makes the compounds interesting for all therapies in which an increase in the cGMP concentration can be assumed to be beneficial.
  • the cardiovascular effects were investigated in SH rats and dogs.
  • the substances were administered intravenously or orally.
  • the new active ingredients and their physiologically acceptable salts can be converted into the customary formulations in a known manner, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions using inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, it being possible, for example if organic solvents to be used as diluents, to use organic solvents as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, for example perlingually, buccally, intravenously, nasally, rectally or by inhalation.
  • the compounds according to the invention are also suitable for use in veterinary medicine.
  • the administrations or their non-toxic salts can be administered in a good formulation in accordance with general veterinary practices.
  • the veterinarian can determine the type of application and the dosage according to the type of animal to be treated.
  • the phases are separated, the aqueous phase is shaken twice with 100 ml dichloromethane each time, the combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is crystallized from toluene by adding n-hexane and dried at 60 ° C.
  • Example 4A The preparation is carried out analogously to the procedure of Example 4A from 16.5 g (0.185 mol) of D, L-alanine, 41.23 g (0.407 mol) of triethylamine, 44.27 g (0.407 mol) of trimethylsilyl chloride and 24.93 g (0.185 mol) hexanoic acid chloride.
  • the product crystallizes from toluene / n-hexane. Yield: 33 g (95.2%)
  • Example 4A The preparation is carried out analogously to the procedure of Example 4A from 16.5 g (0.185 mol) of D, L-alanine, 41.23 g (0.407 mol) of triethylamine, 44.27 g (0.407 mol) of trimethylsilyl chloride and 30.12 g (0.185 mol) octanoic acid chloride.
  • the product crystallizes from toluene / n-hexane. Yield: 34.3 g (86%) 'H NMR (CD 3 OD): 0.9 (t, 3H); 1.2 - 1.4 (m, 11H); 1.6 (quin. 2H); 2.2 (t, 2H); 4.35 (quin. 1H).
  • Example 15A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 15A from 8.77 g (44 mmol) of 2-cyclopentanoylamino-butyric acid (Example 2A) and 8.83 g (44 mmol)
  • Example 14A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 15A from 8.33 g (45 mmol) of 2-cyclopentanoylamino-propionic acid (Example 1A) and 9.65 g (45 mmol) of 2-propoxybenzamidine hydrochloride (Example 14A).
  • the product is purified by chromatography on silica gel with dichloromethane / methanol 50: 1 as the eluent.
  • the product can be crystallized from ethyl acetate / petroleum ether. Yield: 1.82 g (11.5%), white solid
  • Example 15A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 15A from 21.45 g (0.1 mol) of 2- (2-ethyl) -butyrylamino-propionic acid (Example 3A) and 20.6 g (0.1 mol) 2-ethoxybenzamidine hydrochloride (Example 12A).
  • the product is purified by chromatography on silica gel with dichloromethane / methanol 60: 1 as the eluent. Yield: 7.22 g (21.3%)
  • Example 15A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 15A from 10.95 g (45 mmol) of 2- (2-ethyl) -octanoylamino-propionic acid (Example 4A) and 9.03 g (45 mmol) of 2-ethoxybenzamidine hydrochloride (Example 12A). The cleaning of the
  • Example 14A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 15A from 10.95 g (45 mmol of 2- (2-ethyl) -octanoylamino-propionic acid (Example 4A) and 9.66 g (45 mmol) of 2-propoxybenzamidine hydrochloride (Example 14A).
  • the product is purified by chromatography on silica gel with dichloromethane / methanol 60: 1 as the eluent.
  • Example 15A The preparation is carried out in analogy to the instructions in Example 15A from 9.36 g (50 mmol of 2-hexanoylamino-propionic acid (Example 5A) and 10.1 g (50 mmol) of 2-ethoxybenzamidine hydrochloride (Example 12A).
  • the product is purified is carried out by chromatography on silica gel with dichloromethane / methanol 50: 1 as
  • Example 15A The preparation is carried out in accordance with Example 15A from 14.7 g (68.1 mmol) of 2-octanoylamino-propionic acid (Example 6A) and 13.66 g (68.1 mmol) of 2-ethoxybenzamidine hdyrochloride (Example 12A).
  • the product is purified by chromatography on silica gel with dichloromethane / methanol 50: 1 as
  • Example 15A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 15A from 14.1 g (70 mmol) of 2-heptanoylamino-propionic acid (Example 7A) and 14.05 g (70 mmol) of 2-ethoxybenzamidine hydrochloride (Example 12A).
  • the product is purified by chromatography on silica gel using petroleum ether / ethyl acetate 1: 1 as the eluent. Yield: 3.5 g (14.1%)
  • Example 15A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 15A from 17.0 g (70 mmol) of 2-decanoylamino-propionic acid (Example 8A) and 14.05 g (70 mmol) of 2-ethoxybenzamidine hydrochloride (Example 12A).
  • the product is purified by chromatography on silica gel with methylene chloride / methanol 50: 1 as the eluent. The product can then be crystallized from petroleum ether. Yield: 4.64 g (16.7%)
  • Example 12A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 15A from 10.72 g (49.8 mmol) of 2- (2-n-propyl) pentanoylamino-propionic acid (Example 9A) and 10.0 g (49.8 mmol) 2 -Ethoxybenzamidine hydrochloride (Example 12A).
  • the product is purified by chromatography on silica gel with methylene chloride / methanol 100: 1, then 50: 1 as the eluent.
  • the product can be recrystallized from diethyl ether. Yield: 1.8 g (9.8%) mp: 150 ° C
  • Example 15A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 15A from 14.9 g (70 mmol) of 2-cycloheptanoylamino-propionic acid (Example 10A) and 14 g (70 mmol)
  • Example 16A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 27A from 0.34 g (0.96 mmol) of 2- (2-ethoxyphenyl) -5-ethyl-7-cyclopentyl-3H-imidazo [5, lf] [1,2 4] triazine-4-one (Example 16A). 0.43 g (98%) of sulfonic acid chloride are obtained as a colorless foam, which is directly reacted further.
  • Example 30A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 27A from 0.7 g (2 mmol) of 2- (2-propoxyphenyl) -5-methyl-7-cyclopentyl-3H-imidazo [5, lf] [12.4] tri- azin-4-one (Example 17A). 0.8 g (89.3%) of sulfonic acid chloride are obtained as a white foam, which is directly reacted further.
  • Example 18A The preparation is carried out analogously to the procedure of Example 27A from 7.23 g (0.12 mmol) of 2- (2-ethoxyphenyl) -5-methyl-7- (2-ethylpropyl) -3H-imidazo- [5, l - f ] [1,2,4] -triazin-4-one (Example 18A). 8.56 g (91.9%) of sulfonic acid chloride are obtained as a white solid, which is directly reacted further.
  • Example 19A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 27A from 5.6 g (14.1 mmol) of 2- (2-ethoxyphenyl) -5-methyl-7- (2-ethylheptyl) -3H-imidazo [5, 1- f ] [1,2,4] -triazin-4-one (Example 19A). 3.7 g (52.9%) of sulfonic acid chloride are obtained as a slightly yellow foam, which is directly reacted further.
  • Example 20A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 27A from 1.4 g (3.41 mmol) of 2- (2-propoxyphenyl) -5-methyl-7- (2-ethylheptyl) -3 H-imidazo [5, 1 - f] - [1,2,4] -triazin-4-one (Example 20A). 1.4 g (80.6%) of sulfonic acid chloride are obtained as a white foam, which is directly reacted further.
  • Example 34A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 27A from 0.3 g (0.88 mmol) of 2- (2-ethoxyphenyl) -5-methyl-7-pentyl-3H-imidazo [5, 1 -f] [1, 2,4] triazin-4-one (Example 21A). 0.3 g (77.6%) of sulfonic acid chloride are obtained as a white foam, which is directly reacted further.
  • Example 34A Example 34A
  • Example 22A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 27A from 0.3 g (0.81 mmol) of 2- (2-ethoxyphenyl) -5-methyl-7-heptyl-3H-imidazo [5, lf] [1,2 4] triazin-4-one (Example 22A). 0.3 g (78.9%) of sulfonic acid chloride are obtained as a white foam, which is directly reacted further.
  • Example 23A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 27A from 300 mg (0.84 mmol) of 2- (2-ethoxyphenyl) -5-methyl-7-n-hexyl-3H-imidazo [5, lf] [1,2 4] -triazine-4-one (Example 23A) and 0.98 g (8.4 mmol) chlorosulfuric acid. 300 mg (78.7%) of sulfonic acid chloride are obtained, which is directly reacted further.
  • Example 36A Example 36A
  • Example 24A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 27A from 400 mg (1 mmol) of 2- (2-ethoxyphenyl) -5-methyl-7-n-nonyl-3H-imidazo [5, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-one (Example 24A) and 1.18 g (10 mmol) chlorosulfuric acid. 402 mg (80.1%) of sulfonic acid chloride are obtained, which is directly reacted further.
  • Example 28A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 27A from 300 mg (0.81 mmol) of 2- (2-ethoxyphenyl) -5-methyl-7- (2-n-propylbutyl) -3H-imidazo [5, l- f] [1,2,4] -triazin-4-one (Example 25 A) and 950 mg (8.1 mmol) chlorosulfuric acid. 300 mg (78.9%) of sulfonic acid chloride are obtained, which is directly reacted further.
  • Example 38A Example 38A
  • Example 26A The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 27A from 400 mg (1.1 mmol) of 2- (2-ethoxyphenyl) -5-methyl-7-cycloheptyl-3H-imidazo [5, lf] l, 2,4] - triazin-4-one (Example 26A) and 1.27 g (11 mmol) chlorosulfuric acid. 402 mg (78.6%) of sulfonic acid chloride are obtained, which is directly reacted further.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Inhibitoren cGMP-metabolisierender Phosphodiesterasen.

Description

7-AIkyl- und Cycloalkyl-substituier e Imidazotriazinone
Die vorliegende Erfindung betrifft 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazo- triazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Inhibitoren cGMP-metabolisierender Phosphodiesterasen.
In der Offenlegungsschrift DE-28 11 780 sind Imidazotriazine als Bronchodilatoren mit spasmolytischer Aktivität und Hemmaktivität gegen cyclisches Adenosin-mono- phosphat metabolisierende Phosphodiesterasen (cAMP-PDE's, Nomenklatur nach
Beavo: PDE-III und PDE-IV) beschrieben. Eine Hemmwirkung gegen cyclisches Guanosin-monophosphat metabolisierende Phosphodiesterasen (cGMP-PDE's, Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sei. 11, 150-155, 1990) PDE-I, PDE-II und PDE-V) ist nicht beschrieben. Es werden keine Ver- bindungen beansprucht, die eine Sulfonamidgruppe im Arylrest in der 2-Position enthalten. Weiterhin werden Imidazotriazinone in FR-22 13 058, CH-59 46 71, DE- 22 55 172, DE-23 64 076 und EP-000 9384 beschrieben, die in der 2-Position keinen substituierten Arylrest besitzen, und ebenfalls als Bronchodilatatoren mit cAMP- PDE inhibitorischer Wirkung beschrieben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Inhibitoren von entweder einer oder mehrerer der cyclischen Guanosin 3',5'-monophophat metabolisierenden Phosphodiesterasen (cGMP -PDE's). Entsprechend der Nomenklatur von Beavo und Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sei. 11, 150-155, 1990) handelt es sich um die Phos- phodiesterase Isoenzyme PDE-I, PDE-II und PDE-V.
Ein Anstieg der cGMP-Konzentration kann zu heilsamen, antiaggregatorischen, anti- thrombotischen, antiproliferativen, antivasospastischen, vasodilatierenden, natriure- tischen und diuretischen Effekten führen. Es kann die Kurz- oder Langzeitmodulation der vaskulären und kardialen Inotropie, den Herzrhythmus und die kardiale Erregungsleitung beeinflussen (J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Lugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100).
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für geradkettiges mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen oder verzweigtes Alkyl mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen steht.
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, und die gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Tri- fiuormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Halogen Carboxyl, Benzyloxycarbo- nyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen und/oder durch Reste der Formeln
-SO3H, -(A)a-NR7R8, -O-CO-NR7'R8', -S(O)b-R9, HN=SO-R9', -P(O)(ORlu)(OR"),
Figure imgf000005_0001
substituiert ist,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
einen Rest CO oder SO, bedeutet,
R7, R7 , R8 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten, oder
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen 5- bis 6-gliedrigen ungesättigten, partiell ungesät- tigten oder gesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten Hetero- cyclus, mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Nitro, Tri- fluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(SO2)cNR12R13 substituiert sind,
worin
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R7, R7 , R8 und R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Aryl mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d-NR14R15 substituiert ist,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
und
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R7 und R8 und/oder R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR16 enthalten kann, woπn
R16 Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R9 und R9 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Ri0 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder die oben unter R3/R4 aufgeführte Alkylkette gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen, partiell ungesättigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus, der bis zu 4 Ringheteroatome aus der Reihe S, N, O oder einen Rest der Formel -NR17 enthalten kann, substituiert ist, wobei die Anbindung an die Alkylkette gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom erfolgen kann,
worin
R17 Wasserstoff, Hydroxy, Formyl, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sub- stituiert ist,
und wobei Aryl und der Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Nitro, Halogen, -SO3H, geradkettiges oder verzweigtes monohydroxy-substituiertes Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und/oder durch einen Rest der Formel -(SO2)e-R18R19 substituiert sind,
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R3 oder R4 für Reste der Formeln -NR20R21 oder -(O)-E-NR22R23 steht,
worin
R20 und R21 die oben angegebene Bedeutung von R'8 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesät- tigten Heterocyclus mit einem weiteren Ringheterocyclus aus der
Reihe S oder O bilden oder einen Rest -NR24 bilden, worin
R24 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
eine geradkettige Alkylengruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R22 und R23 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und/oder
R3 oder R4 für Reste der Formeln
Figure imgf000009_0001
stehen,
Figure imgf000009_0002
oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 7-gliedrigen partiell ungesättigten, gesättigten und ungesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus stehen, der bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N, O oder einen Rest der Formel -NR25 enthalten kann, wobei die Anbindung gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom möglich ist, woπn
R25 die oben angegbene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder Carboxyl, Formyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu
5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und wobei Cycloalkyl, Aryl und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder
Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro und/oder durch Gruppen der Formeln -SO3H, -OR26, (SO2)fNR27R28, -P(O)(OR29)(OR30) substituiert sind,
worin
R26 einen Rest der Formel
bedeutet, oder
Figure imgf000010_0001
Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5
Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hy- droxyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann,
f eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R27 und R28 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind oder einen Rest der Formel
-CO-NH2 bedeuten,
R29 und R30 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und/oder Cycloalkyl, Aryl und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxyl, durch einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder durch Gruppen der Formel -SO2-R31, P(O)(OR32)(OR33) oder -NR34R35 substituiert ist,
worin
R31 Wasserstoff bedeutet oder die oben angegebene Bedeutung von R9 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R32 und R33 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R34 und R35 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der
Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR36 enthalten kann, woπn
R36 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen, ungesättigten oder gesättigten oder partiell ungesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 3
Heteroatome aus der Reihe S, N, O oder einen Rest der Formel -NR17 enthalten kann,
worin
R37 Wasserstoff, Hydroxy, Formyl, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffcf^me^ bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Trifluormethyl, Pyridyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R37 einen Rest der Formel -(CO) -G bedeutet,
worin g eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
G Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-glie- drigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlen- Stoffatomen, Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sind,
und der unter R3 und R4 aufgeführte, über den Stickstoff gebildete Heterocyclus, gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxy carbonyl mit bis jeweils zu 6 Kohlenstoffatomen und Gruppen der Formeln -P(O)(OR38)(OR39) oder -(CO)g)-NR40R41 substituiert ist,
worin
R38 und R39 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R" haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
g eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R40 und R41 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R18 und R'9 haben,
und/oder der unter R3 und R4 aufgeführte, über den Stickstoff gebildete Heterocyclus, gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh- lenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -SO3H, -NR42R43 oder P(O)OR44OR45 substituiert ist,
worin
R42 und R43 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Carboxyl,
Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R44 und R45 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R10 und R" haben,
und/oder das Alkyl gegebenenfalls durch Benzyloxy oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR42 R43 substituiert sein kann,
worin
R42 und R43 die oben angegebene Bedeutung von R42 und R43 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder der unter R3 und R4 aufgeführte, über ein Stickstoffatom gebildete Heterocyclus, gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigen, partiell ungesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, gegebenenfalls auch über eine N-Funktion verknüpft, substituiert ist, wobei die Ringsysteme ihrerseits durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
Figure imgf000015_0001
bilden,
Figure imgf000015_0002
worin
R44 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R45 und R45 gleich oder veschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R46 Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, und deren Salze und isomere Formen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfon- säure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethyl- aminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Heterocyclus, gegebenenfalls benzokondensiert, steht im Rahmen der Erfindung und in Abhängigkeit der verschiedenen Substituenten im allgemeinen für einen aromatischen, gesättigten, partiell ungesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen oder 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Azepin, Diazepin, Indolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furanyl, Pyridyl, Thienyl, Tetra- hydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl, Thiomo holinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, N- Methylpiperazinyl oder Piperidinyl. Bevorzugt sind Chinolyl, Furyl, Pyridyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Azepin, Diazepin, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morphholinyl und Thiomorpholinyl.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für geradkettiges mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen oder verzweigtes Alkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder
Cyclooctyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, und die gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder durch Reste der Formeln -SO3H, -(A)a-NR7R8, -O-CO-NR7'R8', -S(O)b-R9, HN-SO-R9', -P(O)(OR10)(OR11),
Figure imgf000018_0001
substituiert ist,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
A einen Rest CO oder SO2 bedeutet,
R7, R7 , R8 und R8' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten, oder Phenyl, Naphthyl, oder Pyridyl bedeuten, wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4
Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d- NR14R'5 substituiert ist, worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R7 und R8 und/oder R7' und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylring oder einen Rest der Formel
— N-R16 bilden,
worin
R16 Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl oder geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R9 und R9 gleich oder verschieden sind und Phenyl oder Benzyl bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R10 und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und/oder die oben unter R3/R4 aufgeführte Alkylkette gegebenenfalls durch
Phenyl, Naphthyl, Morpholinyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahy- drofuranyl oder Thienyl substituiert ist, wobei die Anbindung an die Alkylkette gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom erfolgen kann,
und wobei Aryl und der Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, -SO3H, geradkettiges oder ver- zweigtes monohydroxy-substituiertes Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und/oder durch einen Rest der Formel -(S02)e-NR18R19 substituiert sind,
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R3 oder R4 für Reste der Formeln -NR20R21 oder -(O)-E-NR22R23 steht,
worin
R20 und R21 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinylring, Pyrroli- dinylring oder einen Rest der Formel
— N N-R24 bilden,
worin
R24 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
eine geradkettige Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R22 und R23 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und/oder
R3 oder R4 für Reste der Formeln
Figure imgf000021_0001
stehen,
Figure imgf000021_0002
oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Naphthyl, Phenyl, Pyridyl, über den Phe- nylring gebundenes Chinolyl oder Tetrazolyl stehen,
und wobei die oben angegebenen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder durch Gruppen der Formeln -SO3H, -OR26, (SO2)fNR27R28, -P(O)(OR29)(OR30) substituiert sind,
worin
R 26 einen Rest der Formel
bedeutet, oder
Figure imgf000022_0001
Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann,
f eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R27 und R28 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind oder einen Rest der Formel -CO-NH2 bedeuten,
R29 und R30 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R" haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und/oder die oben angegebenen Ringsysteme gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxyl, Moφholin, Pyridyl oder durch Gruppen der Formel -SO2-R31, P(O)(OR32)(OR33) oder -NR34R35 substituiert sind,
worin
R31 Wasserstoff bedeutet oder die oben angegebene Bedeutung von R9 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R32 und R33 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R34 und R35 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Moφholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinylring oder einen Rest der Formel
bildenj
Figure imgf000023_0001
worin
R36 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Moφholinylring bilden, oder einen Rest der Formel — N N-R37 bilderi;
worin
R37 Wasserstoff, Hydroxy, Formyl, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Trifluormethyl, Pyridyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R37 einen Rest der Formel -(CO) -G bedeutet,
worin
g eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
G Naphthyl, Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sind, und die unter R3 und R4 aufgeführten Heterocyclen, gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit bis jeweils zu 4 Kohlenstoffatomen und Gruppen der Formeln -P(O)(OR38)(OR39) oder -(CO)„)-NR40R41 substituiert sind,
worin
R38 und R39 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
g eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R40 und R41 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten Heterocyclen, gegebenenfalls durch gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Carboxyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo- hexyl, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -SO3H, -NR42R43 oder P(O)OR44OR45 substituiert ist,
worin R42 und R43 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Carboxyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R44 und R45 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R10 und R" haben,
und/oder das Alkyl gegebenenfalls durch Benzyloxy, Naphtyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel
-NR42 R43 substituiert sein kann,
worin
R42 und R43 die oben angegebene Bedeutung von R42 und R43 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten Heterocyclen, gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder durch Reste der Formeln
Figure imgf000026_0001
oder substituiert sind,
Figure imgf000026_0002
wobei die Ringsysteme ihrerseits durch Fluor, Chlor, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
Figure imgf000027_0001
bilden
Figure imgf000027_0002
worin
R44 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R45 und R45 gleich oder veschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und deren Salze und isomere Formen.
Besonders bevorzugt sind erfmdungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für geradkettiges mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen oder verzweigtes Alkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, und die gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder durch Reste der Formeln -SO3H, -(A)a-NR7R8, -O-CO-NR R8', -S(O)b-R9, HN-SO-R9',
-P(O)(OR10)(OR"),
Figure imgf000028_0001
substituiert ist,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten, A einen Rest CO oder SO2 bedeutet,
R7, R7 , R8 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten, oder Phenyl, Naphthyl, oder Pyridyl bedeuten, wobei die oben aufgeführten
Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder ver- schieden durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d- NR14R15 substituiert ist,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder R7 und Rs und/oder R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Moφholinylring oder einen Rest der Formel
— N N-R16 bilden,
worin
R16 Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R9 und R9 gleich oder verschieden sind und Phenyl oder Benzyl bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R10 und Rπ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder die oben unter R3/R4 aufgeführte Alkylkette gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl, Moφholinyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl, l etrahy- drofuranyl oder Thienyl substituiert ist, wobei die Anbindung an die Alkylkette gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom erfolgen kann,
und wobei Aryl und der Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, -SO H, geradkettiges oder verzweigtes monohydroxy-substituiertes Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und/oder durch einen Rest der Formel -(SO2)e-NR18R19 substituiert sind,
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R3 oder R4 für Reste der Formeln -NR20R21 oder -(O)-E-NR22R23 steht,
worin
R20 und R21 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R'9 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Moφholinylring, Pyrroli- dinylring oder einen Rest der Formel
— N N-R24 bilden,
worin
R24 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
E eine geradkettige Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R22 und R23 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und/oder
R3 oder R4 für Reste der Formeln
Figure imgf000032_0001
stehen,
Figure imgf000032_0002
oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Naphthyl, Phenyl, Pyridyl, über den Phenylring gebundenes Chinolyl oder Tetrazolyl stehen,
und wobei die oben angegebenen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder durch Gruppen der Formeln -SO3H, -OR26, (SO2)fNR27R28, -P(O)(OR29)(OR30) substituiert sind,
worin
R einen Rest der Formel
bedeutet, oder
Figure imgf000032_0003
Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann,
f eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R27 und R28 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind oder einen Rest der Formel -CO-NH2 bedeuten,
R29 und R30 die oben angegebene Bedeutung von R10 und Rn haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und/oder die oben angegebenen Ringsysteme gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxyl, Moφholin, Pyridyl oder durch
Gruppen der Formel -SO2-R3!, P(O)(OR32)(OR33) oder -NR34R35 substituiert sind,
worin
R31 Wasserstoff bedeutet oder die oben angegebene Bedeutung von R9 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R32 und R33 die oben angegebene Bedeutung von R'° und R" haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R34 und R35 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Moφholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinylring oder einen Rest der Formel
— N N-R36 bilden,
worin
R36 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Moφholinylring bilden, oder einen Rest der Formel
— N N-R biiden;
worin
R37 Wasserstoff, Hydroxy, Formyl, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Trifluormethyl, Pyridyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R37 einen Rest der Formel -(CO) -G bedeutet,
worin
g eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
G Naphthyl, Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sind,
und die unter R3 und R4 aufgeführten Heterocyclen, gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy,
Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit bis jeweils zu 4 Kohlenstoffatomen und Gruppen der Formeln
-P(O)(OR38)(OR39) oder -(CO)g)-NR40R41 substituiert sind,
worin
R38 und R39 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R1 ' haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
g eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, und
R40 und R41 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten Heterocyclen, gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Carboxyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo- hexyl, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, geradkettiges oder verzweigtes
Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -SO3H, -NR42R43 oder P(O)OR44OR45 substituiert ist,
worin
R42 und R43 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Carboxyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R44 und R45 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R10 und R11 haben,
und/oder das Alkyl gegebenenfalls durch Benzyloxy, Naphtyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch
Fluor, Chlor, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel
-NR42 R43 substituiert sein kann,
worin R42 und R43 die oben angegebene Bedeutung von R42 und R43 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten Heterocyclen, gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder durch Reste der Formeln
Figure imgf000037_0001
oder substituiert sind.
Figure imgf000037_0002
wobei die Ringsysteme ihrerseits durch Fluor, Chlor, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
Figure imgf000037_0003
oder bilden,
Figure imgf000037_0004
worin
R44 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R45 und R45 gleich oder veschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R46 Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder für gerad- kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und deren Salze und isomere Formen.
Ebenso besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R' für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für geradkettiges mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen oder verzweigtes Alkyl mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo- heptyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Moφholinyl, Methoxy, Ethoxy, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamin oder
Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Methoxy substituiert sein kann, oder für Cyclopropyl stehen, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Fluor oder durch gerad- kettiges oder verzweiges Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Moφholinyl, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring bilden, die gegebenenfalls durch Hydroxyl oder durch Reste der Formeln -P(O)(OC2H5)2 oder -CH2-P(O)OH(OC2H5) oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy oder Methoxy substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
Figure imgf000039_0001
worin
R37 Pyrimidyl, Ethoxycarbonyl oder einen Rest der Formel -CH2-P(O)(OCH3)2 bedeutet, oder geradkettliges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Methoxy substituiert ist,
R5 für Wasserstoff steht,
und
R6 für Ethoxy steht, und deren Salze und isomere Formen.
Zudem sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besonders bevorzugt, in denen R5 für Wasserstoff steht und die Ethoxygruppe in O-Position zur Heterocyclenanbindung steht.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der folgenden Strukturen:
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000046_0002
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000047_0001
in welcher
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in einer Zwei Stufenreaktion vorzugsweise zuerst in dem System Ethanol, dann in Phosphoroxytrichlorid / Dichlorethan in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000047_0002
in welcher
R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, in einem weiteren Schritt mit Chlorsulfonsäure zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000048_0001
in welcher
R1, R2, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und abschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (VI)
HN3R4 (VI)
in welcher
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000049_0001
1. Ethanol /70°C
2. Phosphoroxytrichlorid
Figure imgf000049_0002
HN -(CH,),-OH
Figure imgf000049_0003
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl- frakionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormefhan, Trichlormethan,
Tetrachlormethan, Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Dimeth- oxyethan oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt ist für den ersten Schritt Ethanol und für den zweiten Schritt Dichlorethan.
Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis 70°C.
Die erfindungsgemäßen Verfahrensschritte werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Umsetzung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erfolgt in einem
Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur und Normaldruck.
Die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (VI) erfolgt in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise in Dichlormefhan.
Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R2-CO-T (VII)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat
und
T für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000051_0001
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und Trimethyl- silylchlorid in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000052_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und abschließend mit der Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000052_0002
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt.
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte des Verfahrens eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclo- hexan oder Erdölfrakionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dime hylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Dimethoxyethan oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt ist für den ersten
Schritt Dichlormethan und für den zweiten Schritt ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Pyridin.
Als Basen eignen sich im allgemeine Alkalihydride oder -alkoholate, wie beispiels- weise Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat, oder cyclische Amine, wie beispielsweise Piperidin, Pyridin, Dimethylaminopyridin oder C C4-Alkylamine, wie bei- spielsweise Triethylamin. Bevorzugt sind Triethylamin, Pyridin und/oder Dimethyl- aminopyridin.
Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 4 mol, bevorzugt von 1,2 mol bis 3 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (X), eingesetzt.
Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, be- vorzugt von 0°C bis 100°C
Die Verbindungen de allgmeinen Formeln (VII), (VIII), (IX) und (X) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können hergestellt werden indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
Figure imgf000053_0001
in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Ammoniumchlorid in Toluol und in Anwesenheit von Trimethylaluminium in
Hexan in einem Temperaturbereich von -20°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0°C und Normaldruck umsetzt und das entstehende Amidin, gegebenenfalls in situ, mit Hydrazin-hydrat zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und (V) sind größtenteils neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Amine der allgemeinen Formel (VI) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie inhibieren entweder eine oder mehrere der c-GMP metabolisierenden Phosphodiesterasen (PDE I, PDE II und PDE V). Dies führt zu einem Anstieg von c-GMP, Die differenzierte Expression der Phosphodiesterasen in verschiedenen Zellen, Geweben und Organen, ebenso wie die differenzierte subzelluläre Lokalisation dieser Enzyme ermöglichen in Verbindung mit den erfindungsgemäßen selektiven
Inhibitoren, eine selektive Adressierung der verschiedenen von cGMP regulierten Vorgänge.
Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Sub- stanzen, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP
(atrial natriuretic peptide), von Nitrovasodilatoren und allen anderen Substanzen, die auf eine andere Art als Phosphodiesterase-Inhibitoren die cGMP-Konzentration erhöhen.
Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks, neuronaler Hyper- tonie, stabiler und instabiler Angina, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischämischen Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie
(PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass eingesetzt werden. Weiterhin können sie auch Bedeutung für cerebrovaskuläre Erkrankungen haben.
Sie sind auch geeignet für die Behandlung aller Erkrankungen, bei denen eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur von Bedeutung ist, wie z.B. der erektilen Dysfunktion und der weiblichen sexuellen Dysfunktion.
Aktivität der Phosphordiesterasen (PDE's)
Die c-GMP stimulierbare PDE II, die c-GMP hemmbare PDE III und die cAMP spezifische PDE IV wurden entweder aus Schweine- oder Rinderherzmyokard isoliert. Die Ca2+-Calmodulin stimulierbare PDE I wurde aus Schweineaorta, Schweinehirn oder bevorzugt aus Rinderaorta isoliert. Die c-GMP spezifische PDE V wurde aus Schweinedünndarm, Schweineaorta, humanen Blutplättchen und bevorzugt aus
Rinderaorta gewonnen. Die Reinigung erfolgte durch Anionenaustauschchromatogra- phie an MonoQR Pharmacia im wesentlichen nach der Methode von M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) und C. Lug- man et al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).
Für die Bestimmung der Enzymaktivität und der IC50- Werte der verschiedenen Substanzen wurde der "Phosphodiesterase [3H] cAMP-SPA enzyme assay" und der "Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme assay" der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wurde nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchs- protokoll durchgeführt. Für die Aktivitätsbestimmung der PDE2 wurde der [3H] cAMP SPA assay verwendet, wobei dem Reaktionsansatz 10"6 M cGMP zur Akti- vierung des Enzyms zugegeben wurde. Für die Messung der PDE1 wurden Calmo- dulin 10"7 M und CaCl2 ImM zum Reaktionsansatz zugegeben. Die PDE5 wurde mit dem [3H] cGMP SPA assay gemessen.
Die Substanzen hemmen bevorzugt die Phosphodiesterasen I und V. Die IC50- Werte liegen für beide Enzyme im Bereich von 500 bis 1 mM, für PDE V vorzugsweise im Bereich von 1 bis 100, für PDE I vorzugsweise im Bereich von 10 bis 300 nM.
Grundsätzlich führt die Inhibition einer oder mehrerer Phosphodiesterasen dieses Typs zu einer Erhöhung der cGMP-Konzentration. Dadurch sind die Verbindungen interessant für alle Therapien, in denen eine Erhöhung der cGMP-Konzentration als heilsam angenommen werden kann.
Die Untersuchung der cardiovaskulären Wirkungen wurden an SH-Ratten und Hun- den durchgeführt. Die Substanzen wurden intravenös oder oral appliziert.
Die neuen Wirkstoffe sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze (z.Bsp. Hydro- chloride, Maleinate oder Lactate) können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Si- rupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, z.B. perlingual , buccal, intravenös, nasal, rektal oder inhalativ.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Köφergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der unten genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer
Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Für die Anwendung beim Menschen werden bei oraler Administration Dosierungen von 0,001 bis 30 mg/kg vorzugsweise 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg veruhiddu. Hc; parenteral er Administration ist eine Dosierung von 0,001 mg/kg bis 1/2 mg/kg sinnvoll.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Anwendung in der Tiermedizin geeignet. Für Anwendungen in der Tiermedizin können die Verabreichungen oder ihre nicht toxischen Salze in einer guten Formulierung in Übereinstimmung mit den allgemeinen tiermedizinischen Praxen verabreicht werden. Der Tierarzt kann die Art der Anwendung und die Dosierung nach Art des zu behandelnden Tieres festlegen.
Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
2-Cyclopentanoylamino-propionsäure
Figure imgf000058_0001
16,8 g (0,189 Mol) D,L- Alanin und g (0,415 Mol) Triethylamin werden in 200 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°C werden 45,07 g (0,415 mol) Trimethyl- silylchlorid zugetropft und 1 h bei Raumtemperatur, dann 1 h bei 40°C gerührt. Die Lösung wird auf -10°C abgekühlt und 25 g (0,189 mol) Cyclopentancarbon- säurechlorid zugetropft. Es wird 2 h bei -10°C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung werden 100 ml Wasser zugetropft, 10 Min. nachgerülirt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird mit 300 ml Wasser, danach mit 300 ml Diethylether nachgewaschen und anschließend bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 25,8 g (73,9 % d.Th.)
'H-NMR (CD3OD): 1,35 (d, 3H); 1,5 - 1,9 (m, 8H); 2,7 (quin, 1H); 4,5 (quar., 1H):
Beispiel 2A
2-Cyclopentanoylamino-buttersäure
Figure imgf000058_0002
10,31 g 2-Aminobuttersäure (100 mmol) und 22,26 g (220 mmol) Triethylamin werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. 23,90 g (220 mmol) Trimethylsilylchlorid werden zugetropft und die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 40°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf -10°C werden 13,26 g (100 mmol) Cyclopentancarbonsäurechlorid zugetropft und die resultierende Mischung 2 Stunden bei -10°C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Unter Eiskühlung werden 50 ml Wasser zugetropft und die Reaktionsmischung 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Wasser und Dichlormethan verdünnt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt: 11,1 g (55 %) farbloser Feststoff. Die Dichlormethanphase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Toluol verrührt und der Niederschlag abgesaugt: 5,75 g (28 %) farbloser Feststoff.
200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 0.88 (t, 3H); 1.61 (m, 10H); 2.66 (m, 1H); 4.09 (hex., 1H); 7.97 (d, 1H); 12.44 (s, 1H).
Beispiel 3A
2-(2-Ethyl)-butanoylaminopropionsäure
Figure imgf000059_0001
Man legt 24,5 g (0,275 mol) D,L-Alanin in 250 ml Dichlormethan vor und setzt 61,2 g (0,605 mol) Triethylamin hinzu. Man kühlt auf 0°C und tropft 65,7 g (0,605 mol) Trimethylsilylchlorid hinzu. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 40°C. Man kühlt auf -10°C und tropft langsam 37 g (0,275 mol) 2-Ethylbuttersäurechlorid hinzu. Man läßt zwei Stunden bei -10°C und über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Man kühlt im Eisbad und tropft 150 ml Wasser hinzu. Man setzt 50 g (1,25 mol) NaOH in 100 ml Wasser gelöst hinzu, trennt die wässrige Phase ab und engt sie ein. Der Rückstand wird erneut in Wasser aufgenommen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, die wässrige Lösung wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 43,55 g (84,6 % der Theorie)
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 0,91 (t, 6H); 1,5 (d, 3H); 1,52-1,73 (m, 4H); 1,99 (m, 1H); 4,61 (p, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,76 (bs, 1H).
Beispiel 4A
2-(2-Ethyl)-octanoylamino-propionsäure
18,6 g (0,211 mol) D,L- Alanin und 46,6 g (0,41 mol) Triethylamin werden in 300 ml
Dichlormethan vorgelegt, bei 0°C werden 50,09 g (0,461 mol) Trimethylsilylchlorid zugetropft und 1 h bei Raumtemperatur, dann 1 h bei 40°C gerührt. Die Lösung wird auf -10°C gekühlt und 40 g (0,21 mol) 2-Ethyιoctansäurechlorid in 50 ml Dichlor- methan zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur werden unter Eiskühlung 100 ml Wasser zugetropft und 10 Minuten nachgerührt. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase mit noch 2 mal mit je 100 ml Dichlormethan ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol durch Zugabe von n- Hexan kristallisiert und bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 3,9 g (78,2 %) 'H-NMR (CDCI3): 0,9 (m, 6h); 1,25 (pseudo s, 8H); 1,45 (d, 3H); 1,4 - 1,7 (m, 4H); 2,0 (m, 1H); 4,6 (quin. 1H); 6,1 (d, 1H).
Beispiel 5A
2-Hexanoylamino-propionsäure
Figure imgf000061_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 4A aus 16,5 g (0,185 mol) D,L-Alanin, 41,23 g (0,407 mol) Triethylamin, 44,27 g (0,407 mol) Trimethyl- silylchlorid und 24,93 g (0,185 mol) Hexansäurechlorid. Das Produkt kristallisiert aus Toluol/n-Hexan aus. Ausbeute: 33 g (95,2 %)
'H-NMR (CD3OD): 0,9 (t, 3H); 1,2 - 1,4 (m, 7H); 1,6 (quin, 2H); 2,2 (t, 2H); 4,35 (quin, 1H).
Beispiel 6A
2-Octanoylamino-propionsäure
Figure imgf000061_0002
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 4A aus 16,5 g (0,185 mol) D,L-Alanin, 41,23 g (0,407 mol) Triethylamin, 44,27 g (0,407 mol) Trimethylsilylchlorid und 30,12 g (0,185 mol) Octansäurechlorid. Das Produkt kristallisiert aus Toluol/n-Hexan aus. Ausbeute: 34,3 g (86 %) 'H-NMR (CD3OD): 0,9 (t, 3H); 1,2 - 1,4 (m, 11H); 1,6 (quin. 2H); 2,2 (t, 2H); 4,35 (quin. 1H).
Beispiel 7A
2-Heptanoylamino-propionsäure
Figure imgf000062_0001
30 g (291 mmol) D,L-Alaninmethylester-hydrochloridund 64,77 g (640 mmol) Triethylamin weden in 300 ml trockenemMethylenchlorid bei 0°C vorgelegt. Dazu weden 43,24 g (291 mmol) Heptansäurechlorid in 50 ml Methylenchlorid zugetropft.
Man läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt 2 h bei dieser Temperatur nach. Der Niederschlag wird abfϊltriert, die Methylenchloridphase mit gesättigter Natrium- hydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 300 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 300 ml Wasser, in denen 46,55 g (1164 mmol) Natriumhydroxid gelöst sind, zugegeben und 2 h bei Rtgerührt. Es wird filtriert, das Methanol wird abrotiert und die zurückbleibende Wasseφhase wird mit konz. Hcl auf pH 1 -2 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Durch Extrahieren der Wasseφhase mit Essigsäure- ethylester wird eine zweite Fraktion des Produktes gewonnen.
Ausbeute: 50 g (85,4 %)
'H-NMR (CD3OD): 0,9 (t, 3H); 1,2 - 1 ,4 (m, 9H); 1,6 (quin., 2H); 2,2 (t, 2H); 4,38 (quar., 1H). Beispiel 8A
2-Decanoylamino-propionsäure
Figure imgf000063_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 7A aus 19,0 g (184 mmol) D,L-Alaninmethylester-hydrochlorid und 35,14 g (184 mmol) Decansäurechlorid. Ausbeute: 37,3 g (83,2 %)
'H-NMR (CD3OD): 0,9 (t, 3H); 1,2 - 1,4 (m, 15H); 1,6 (m, 2H); 2,2 (t, 2H); 4,35
(quar., 1H).
Beispiel 9A
2-(2-n-Propyl)-pentanoylamino-propionsäure
Figure imgf000063_0002
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiel 7A aus 20,94 g (150 mmol) D,L-Alaninmethylester-hydrochlorid und 24,4 g (150 mmol) 2-n- Propylpentansäurechlorid. Ausbeute: 21,7 g (88,9 %)
'H-NMR (CD3OD): 0,9 (t, 6H); 1,2-1,4 (m, 9H); 1,55 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 4,4 (quar., 1H). Beispiel 10 A
2-Cycloheptanoylamino-propionsäure
Figure imgf000064_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 7A aus 20 g (143 mmol)
D,L-Alaninmethylester-hydrochlorid und 23,02 g (143 mmol) Cycloheptansäure- chlorid. Ausbeute: 16 g (52,4 %)
'H-NMR (CD3OD): 1,35 (d, 3H); 1,45 - 1,65 (m, 8H); 1,7 - 1,95 (m, 4H); 2,35 (m,
1H); 4,25 (quar., 1H).
Beispiel 11A
2-Ethoxy-benzonitril
Figure imgf000064_0002
25 g (210 mmol) 2-Hydroxybenzonitril werden mit 87 g Kaliumcarbonat und 34,3 g (314,8 mmol) Ethylbromid in 500 ml Aceton über Nacht refluxiert. Es wird vom Feststoff abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 30,0 g (97 %) einer farblosen Flüssigkeit.
200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 1.48 (t, 3H); 4.15 (quart., 2H); 6.99 (dt, 2H); 7.51 (dt, 2H). Beispiel 12A
2-Ethoxy-benzamidinhydrochlorid
Figure imgf000065_0001
21,4 g (400 mmol) Ammoniumchlorid werden in 375 ml Toluol suspendiert und die
Suspension auf 0°C abgekühlt. 200 ml einer 2M Lösung von Trimethylaluminium in Hexan werden zugetropft und die Mischung bis zur beendeten Gasentwicklung bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 29,44 g (200 mmol) 2-Ethoxybenzonitril wird die Reaktionsmischung über Nacht bei 80°C (Bad) gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird unter Eiskühlung zu einer Suspension aus 100 g Kieselgel und 950 ml Chloroform gegeben und die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird abgesaugt und mit der gleichen Menge Methanol nachgeratenen. Die Mutterlauge wird eingedampft, der erhaltene Rückstand mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (9:1) verrührt, der Feststoff abgesaugt und die Mutter- lauge eingedampft. Man erhält 30,4 g (76 %) farblosen Feststoff.
200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 1.36 (t, 3H); 4.12 (quart., 2H); 7.10 (t, IH); 7.21 (d, IH); 7.52 (m, 2H); 9.30 (s, breit, 4H).
Beispiel 13A
2-Propoxybenzonitril
Figure imgf000065_0002
75 g (630 mmol) 2-Hydroxybenzonitril werden mit 174 g (1,26 mol) Kaliumcarbonat und 232,3 g (1,89 mol) n-Propylbromid in 1 1 Aceton über Nacht refluxiert. Es wird vom Feststoff abfiltriert, das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Kp.: 89°C (0,7 mbar) Ausbeute: 95,1 g (93,7 % d.Th.)
Beispiel 14A
2-Propoxybenzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000066_0001
21,41 g (400 ml) Ammoniumchlorid werden in 400 ml Toluol suspendiert und suf 0 bis 5°C gekühlt. 200 ml einer 2M Lösung von Triethylaluminium in Hexan w erden zugetropft und die Mischung bis zur beendeten Gasentwicklung bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 32,2 g (200 mmol) 2-Propoxybenzonitril wird die Reaktionsmischung über Nacht bei 80°C (Bad) gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird unter Eiskühlung zu einer Suspension von 300 g Kieselgel und 2,85 ml eisgekühltem Chloroform gegeben und 30 Minuten gerührt. Es wird abgesaugt und mit der gleichen Menge Methanol nachgewachen. Das Lösemittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 500 ml einer Mischung aus
Dichlormethan und Methanol (9:1) verrührt, der Feststoff abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether verrührt und abgesaugt. Man erhält 22,3 g (52 %) Produkt.
200 MHz 'H-NMR (CD3OD): 1,05 (t, 3H); 1,85 (sex, 2H); 4,1 (t, 2H); 7,0 - 7,2 (m,
2H); 7,5 - 7,65 (m, 2H). Beispiel 15A
2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-cyclopentyl-3H-imidazo[5,l-fJ[l,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000067_0001
19,9 g (0,1 mol) 2-Cyclopentanoylamino-propionsäure (Beispiel 1A), 24 ml Pyridin und 0,5 g 4-Dimethylaminopyridin werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran refluxiert und 27,27 g (0,2 mol) Oxalsäuremonoethylesterchlorid zugetropft. Es wird 90 Minuten am Rückfluß gekocht, abgekühlt und in 200 ml Eiswasser gegossen. Es wird 3 mal mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt, die vereinigten Essigsäureethyl- esteφhasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Methanol aufgenommen und nach Zugabe von 4,75 g NatriumhydiO- gencarbonat 2,5 h refluxiert. Es wird abfiltriert und die so erhaltene methanolische Lösung des α-Ketoesters wird ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt.
Zu einer Lösung von 20 g (0,1 Mol) 2-Ethoxy-benzamidin-hydrochlorid (Beispiel
12A) in 120 ml Ethanol werden unter Eiskühlung 4,99 g (0,1 mol) Hydrazinmono- hydrat zugetropft und noch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Suspension wird die oben beschriebene methanolische Lösung des α-Ketoesters getropft und 4 h bei 70°C gerührt. Nach Filtration wird die Lösung eingedampft, der Rück- stand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt und die organische Phase nach
Trocknen über Natriumsulfat eingedampft.
Der Rückstand wird in 150 ml 1,2-Dichlorethan aufgenommen und es werden 17 ml Phosphoroxychlorid zugetropft. Nach 2 h Rühren unter Rückfluß wird abgekühlt, 2 mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 50:1 als Eluens chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Das Produkt kann aus Essigsäureethylester/Petrolether kristallisiert werden. Ausbeute: 7,1 g (20,9 %), weißer Feststoff
'H-NMR (CD3OD): 1,45 (t, 3H); 1,65 - 1,8 (m, 2H); 1,8 -2,0 (m, 4H); 2,05 - 2,2 (m, 2H); 2,6 (s, 3H); 3,65 (quin., IH); 4,2 (quar, 2H); 7,1 (t, IH); 7,15 (d, IH); 7,5 (t, lH); 7,7 (d, IH).
Beispiel 16A
2-(2-Ethoxyphenyl)-5-ethyl-7-cyclopentyl-3H-imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000068_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 15A aus 8,77 g (44 mmol) 2-Cyclopentanoylamino-buttersäure (Beispiel 2A) und 8,83 g (44 mmol)
2-Ethoxy-benzamidin-hydrochlorid (Beispiel 12A). Die Reinigung des Produktes erfolgt durch Chromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (6:4) als Eluens. Ausbeute: 0,355 g (6,7 %), weißer Feststoff
'H-NMR (CDC13): 1,32 (t, 3H); 1,57 (t, 3H); 1,94 (m, 8H); 3,03 (quar, 2H); 3,64 (quin, IH); 4,27 (quar, 2H), 7,06 8d, IH); 7,12 (t, IH); 7,50 (t, IH); 8,16 (dd, IH); 9,91 (s, IH). Beispiel 17A
2-(2-Propoxyphenyl)-5-methyl-7-cyclopentyl-3H-imidazo[5,l-fj[l,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000069_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 15A aus 8,33 g (45 mmol) 2-Cyclopentanoylamino-propionsäure (Beispiel 1A) und 9,65 g (45 mmol) 2-Propoxybenzamidin-hydrochlorid (Beispiel 14A). Die Reinigung des Produktes erfolgt durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/ Methanol 50: 1 als Eluens. Das Produkt kann aus Essigsäureethylester/Petrolether kristallisiert werden. Ausbeute: 1,82 g (11,5 %), weißer Feststoff
'H-NMR (CDC13): 1,15 (t, 3H); 1,7 (m, 2H); 1,95 (m, 4H); 2,15 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 3,65 (quin, IH); 4,15 (t, 2H); 7,05 (d, IH); 7,1 (t, IH); 7,5 (td, IH); 8,2 (dd, IH).
Beispiel 18A
2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-(2-ethylpropyl)-3H-imidazo[5, 1 -fj[l ,2,4]-triazin-4- on
Figure imgf000069_0002
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 15A aus 21 ,45 g (0,1 mol) 2-(2-Ethyl)-butyrylamino-propionsäure (Beispiel 3A) und 20,6 g (0,1 mol) 2-Ethoxybenzamidin-hydrochlorid (Beispiel 12A). Die Reinigung des Produktes erfolgt durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 60:1 als Eluens. Ausbeute: 7,22 g (21,3 %)
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 0,87 (t, 6H); 1,57 (t, 3H); 1,88 (m, 4H); 2,67 (s, 3H); 3,28 (m, lh); 4,28 (q, 2H); 7,05 (d, IH); 7,13 (dt, IH); 8,15 (dd, IH).
Beispiel 19A
2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-(2-ethylheptyl)-3H-imidazo[5, 1 -f][l ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000070_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 15A aus 10,95 g (45 mmol) 2-(2-Ethyl)-octanoylamino-propionsäure (Beispiel 4A) und 9,03 g (45 mmol) 2-Ethoxybenzamidin-hydrochlorid (Beispiel 12A). Die Reinigung des
Produktes erfolgt durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/ Methanol 100:1 als Eluens. Ausbeute: 2,76 g (15,5%), gelbes Öl
'H-NMR (CDC13): 0,75 - 0,9 (m, 6H); 1,1 - 1,4 (m, 8H); 1,5 (t, 3h); 1,8 - 2,05 (m,
4h); 2,7 (s, 3H); 3,4 (quin, IH); 4,3 (t, 2H); 7,05 - 7,2 (pseudo quar 2h); 7,5 (td, IH); 8,2 (dd, IH); 10,4 (breit, IH). Beispiel 20A
2-(2-Propoxyphenyl)-5-methyl-7-(2-ethylheptyl)-3H-imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4- on
Figure imgf000071_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 15A aus 10,95 g (45 mmol 2-(2-Ethyl)-octanoylamino-propionsäure (Beispiel 4A) und 9,66 g (45 mmol) 2-Propoxybenzamidin-hydrochlorid (Beispiel 14A). Die Reinigung des Produktes erfolgt durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Me- thanol 60:1 als Eluens.
Ausbeute: 3,7 g (20%), gelbes Öl
'H-NMR (CDC1,): 0,75 - 0,9 (m, 6H); 1,15 (t, 3h); 1,1 - 1,35 (m, 8H); 1 ,75 - 2.1 (m, 6h); 2,7 (s, 3H); 3,4 (quin, IH); 4,2 (t, 2H); 7,05 - 7,2 (pseudo quar, 2H); 7,5 (td, IH), 8,2 (dd, IH); 10,2 (breit, IH).
Beispiel 21A
2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methy l-7-pentyl-3 H-imidazo [5 , 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000071_0002
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 15A aus 9,36 g (50 mmol 2-Hexanoylamino-propionsäure (Beispiel 5A) und 10,1 g (50 mmol) 2- Ethoxybenzamidin-hydrochlorid (Beispiel 12A). Die Reinigung des Produktes erfolgt durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 50: 1 als
Eluens.
Ausbeute: 3,1 g (18,3 %), Öl
'H-NMR (CD3OD): 0,9 (t, 3H); 1,3 -1,4 (m, 4h); 1,45 (t, 3H); 1,8 (quin, 2H); 2,1 (s, 3H); 3,0 (t, 2H); 4,2 (quar, 2H); 7,1 (t, IH); 7,15 (d, IH); 7,5 (td, IH); 7,7 (dd, IH).
Beispiel 22A
2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-heptyl-3H-imdazo-[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000072_0001
Die Herstellung erfolgt in zur Vorschrift des Beispiels 15A aus 14,7 g (68,1 mmol) 2-Octanoylamino-propionsäure (Beispiel 6A) und 13,66 g (68,1 mmol) 2-Ethoxybenzamidin-hdyrochlorid (Beispiel 12A). Die Reinigung des Produktes er- folgt durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 50: 1 als
Eluens. Ausbeute: 4,65 g (18,5 %), Öl
'H-NMR (CD3OD): 0,85 (t, 3H); 1,2 - 1,4 (m, 8H); 1,45 (t, 3H); 2,8 (quin, 2H); 2,6 (s, 3H); 3,0 (t, 2H); 4,2 (quar, 2H); 7,1 (t, IH); 7,2 (d, IH); 7,55 (td, IH), 7,7 (dd,
IH). Beispiel 23A
Figure imgf000073_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 15A aus 14,1 g (70 mmol) 2-Heptanoylamino-propionsäure (Beispiel 7A) und 14,05 g (70 mmol) 2- Ethoxybenzamidin-hydrochlorid (Beispiel 12A). Die Reinigung des Produktes erfolgt durch Chromatographie über Kieselgel mit Petrolether/Essigsäureethylester 1 :1 als Eluens. Ausbeute: 3,5 g (14,1 %)
'H-NMR (CD3OD): 0,9 (t, 3H); 1,3 - 1,45 (m, 6H); 1,4 (t, 3H); 1,7 - 1,9 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,1 (t, 2H); 4,2 (quar., 2H); 7,1 (t, IH); 7,15 (d, IH); 7,05 (td, IH); 7,7 (dd, IH).
Beispiel 24A
2-(2-Ethoxypheny l)-5-methy l-7-n-3 H-imidazo [5 , 1 -f] - [ 1 ,2 ,4-]-triazin-4-on
Figure imgf000073_0002
Die Herstellung efolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 15A aus 17,0 g (70 mmol) 2-Decanoylamino-propionsäure (Beispiel 8A) und 14,05 g (70 mmol) 2-
Ethoxybenzamidin-hydrochlorid (Beispiel 12A). Die Reinigung des Produktes erfolgt durch Chromatographie über Kieselgel mit Petrolether/Essigsäureethylester 1 : 1 als Eluens. Ausbeute: 3,5 g (14,1 %)
'H-NMR (CD3OD): 0,9 (t, 3H); 1,3 - 1,45 (m, 6H); 1,4 (t, 3H); 1,7 - 1,9 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,1 (t, 2H); 4,2 (quar., 2H); 7,1 (t, IH); 7,15 (d, IH); 7,05 (td, IH), 7,7 (dd, IH).
Beispiel 24B
2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-3H-imidazo[5,l-fJ[l,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000074_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 15A aus 17,0 g (70 mmol) 2-Decanoylamino-propionsäure (Beispiel 8A) und 14,05 g (70 mmol) 2- Ethoxybenzamidin-hydrochlorid (Beispiel 12A). Die Reinigung des Produktes erfolgt durch Chromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 50: 1 als Eluens. Anschließend kann das Produkt aus Petrolether kristallisiert werden. Ausbeute: 4,64 g (16,7 %)
'H-NMR (CD3OD): 0,85 (t, 3H); 1,2 - 1,4 (m, 12H), 1,45 (t, 3H); 1,86 (quin., 2H); 2,6 (s, 3H); 3,0 (t, 2H); 4,2 (quar., 2H); 7,05 (t, IH); 7,15 (d, IH); 7,5 (td, IH); 7,7 (dd, IH).
Beispiel 25A
2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-(2-n-propylbutyl)-3H-imidazo[5,l-fJ[l,2,4]-triazin- 4-on
Figure imgf000075_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 15A aus 10,72 g (49,8 mmol) 2-(2-n-Propyl)-pentanoylamino-propionsäure (Beispiel 9A) und 10,0 g (49,8 mmol) 2-Ethoxybenzamidin-hydrochlorid (Beispiel 12A). Die Reinigung des Produktes erfolgt durch Chromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 100:1, anschließend 50: 1 als Eluens. Das Produkt kann aus Diethylether umkristallisiert werden. Ausbeute: 1,8 g (9,8 %) Fp.: 150°C
Beispiel 26A
2-(Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-cycloheptyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000075_0002
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 15A aus 14,9 g (70 mmol) 2-Cycloheptanoylamino-propionsäure (Beispiel 10A) und 14 g (70 mmol)
2-Ethoxybenzamidin-hydrochlorid (Beispiel 12A). Die Reinigung des Produktes er- folgt durch Chromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 10:1, anschließend 50:1 als Eluens. Ausbeute: 5,35 g (20,9 %)
'H-NMR (CD3OD): 1,45 (t, 3H); 1,6 - 2,0 (m, 10H); 2,1 - 2,2 (m, 2H); 2,7 (s, 3H);
3,65 (quin., IH); 4,2 (quar., 2H); 7,1 (t, IH); 7,2 (d, IH); 7,6 (td, IH); 7,75 (dd, IH).
Beispiel 27A
4-Ethoxy-3 -(5 -methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3 ,4-dihydro-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] - triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid
Figure imgf000076_0001
7,0 g (20,7 mmol) 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-cyclopentyl-3H-imidazo[5,l- f][l,2,4]-triazin-4-on (Beispiel 15A) werden vorsichtig bei 0°C zu 24,1 g (207 mmol) Chlorschwefelsäure gegeben. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und rülirt über
Nacht nach. Die Lösung wird vorsichtig in 200 ml Eiswasser gegeben und 2 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über airium- sulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Das Sulfonsäure- chlorid wird im Vakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung weiter zu den Sulfonamiden umgesetzt.
Ausbeute: 7,95 g (88 %), weißer Schaum
'H-NMR (CDC13): 1,6 (t, 3H); 1,7 (m, 2H); 1,95 (m, 4H); 2,15 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 3,71 (quin, IH); 4,4 (quar, 2H); 7,25 (d, IH); 8,2 (dd, IH); 8,7 (d, IH); 9,9 (s, IH). Beispiel 28A
4-Ethoxy-3 -(5-ethyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3 ,4-dihydro-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] -triazin- 2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid
Figure imgf000077_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 27A aus 0,34 g (0,96 mmol) 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-ethyl-7-cyclopentyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]tri- azin-4-on (Beispiel 16A). Man erhält 0,43 g (98 %) Sulfonsäurechlorid als farblosen Schaum, der direkt weiter umgesetzt wird.
Beispiel 29A
4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]-tri- azin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid
Figure imgf000077_0002
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 27A aus 0,7 g (2 mmol) 2-(2-Propoxyphenyl)-5-methyl-7-cyclopentyl-3H-imidazo[5,l-f][12,4]tri- azin-4-on (Beispiel 17A). Man erhält 0,8 g (89,3 %) Sulfonsäurechlorid als weißen Schaum, der direkt weiter umgesetzt wird. Beispiel 30A
4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(2-ethylproρyl)-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl-benzolsulfonsäurechlorid
Figure imgf000078_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 27A aus 7,23 g (0,12 mmol) 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-(2-ethylpropyl)-3H-imidazo-[5,l - f][l,2,4]-triazin-4-on (Beispiel 18A). Man erhält 8,56 g (91,9 %) Sulfonsäurechlorid als weißen Feststoff, der direkt weiter umgesetzt wird.
Beispiel 31A
4-Ethoxy-3 -(5 -methy l-4-oxo-7-(2-ethylheptyl)-3 ,4-dihydro-imidazo [5 , 1 f] [ 1 ,2,4] - traizin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid
Figure imgf000078_0002
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 27A aus 5,6 g (14,1 mmol) 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-(2-ethylheptyl)-3H-imidazo[5,l- f][l,2,4]-triazin-4-on (Beispiel 19A). Man erhält 3,7 g (52,9 %) Sulfonsäurechlorid als leicht gelben Schaum, der direkt weiter umgesetzt wird. Beispiel 32A
4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(2-ethylheptyl)-3,4-dihydro-imidazo[5, 1 -f] [1 ,2,4]tri- azin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid
Figure imgf000079_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 27A aus 1,4 g (3 ,41 mmol) 2-(2-Propoxyphenyl)-5 -methyl-7-(2-ethylheptyl)-3 H-imidazo [5 , 1 -f] - [l,2,4]-triazin-4-on (Beispiel 20A). Man erhält 1,4 g (80,6 %) Sulfonsäurechlorid als weißen Schaum, der direkt weiter umgesetzt wird.
Beispiel 33A
4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-pentyl-3H-imidazo-[5,l-f [l,2,4]triazin-2-yl)-benzol- sulfonsäurechlorid
Figure imgf000079_0002
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 27A aus 0,3 g (0,88 mmol) 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-pentyl-3H-imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin- 4-on (Beispiel 21A). Man erhält 0,3 g (77,6 %) Sulfonsäurechlorid als weißen Schaum, der direkt weiter umgesetzt wird. Beispiel 34A
4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-heptyl-3H-imidazo[5, 1 -f] [1 ,2,4]-triazin-2-yl)-benzol- sulfonsäurechlorid
Figure imgf000080_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 27A aus 0,3 g (0,81 mmol) 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-heptyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin- 4-on (Beispiel 22A). Man erhält 0,3 g (78,9 %) Sulfonsäurechlorid als weißen Schaum, der direkt weiter umgesetzt wird.
Beispiel 35A
4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-n-hexyl-3 ,4-dihydro-imidazo [5 , 1 -fj [ 1 ,2,4]-triazin-2- yl)-benzolsulfonsäurechlorid
Figure imgf000080_0002
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 27A aus 300 mg (0,84 mmol) 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-hexyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]-tri- azin-4-on (Beispiel 23A) und 0,98 g (8,4 mmol) Chlorschwefelsäure. Man erhält 300 mg (78,7 %) Sulfonsäurechlorid, das direkt weiter umgesetzt wird. Beispiel 36A
4-Ethoxy-3 -(5 -methyl-4-oxo-7-n-nony 1-3 ,4-dihydro-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]-triazin-2- yl)-benzolsulfonsäurechlorid
Figure imgf000081_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 27A aus 400 mg ( 1 mmol) 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-nonyl-3H-imidazo[5, 1 -f][ 1 ,2,4]triazin-4- on (Beispiel 24A) und 1,18 g (10 mmol) Chlorschwefelsäure. Man erhält 402 mg (80,1 %) Sulfonsäurechlorid, das direkt weiter umgesetzt wird.
Beispiel 37A
4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(2-n-propylbutyl)-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f] [1,2,4]- triazin-2-yl-benzolsulfonsäurechlorid
Figure imgf000081_0002
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 27 A aus 300 mg (0,81 mmol) 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-(2-n-propylbutyl)-3H-imidazo[5,l- f][l,2,4]-triazin-4-on (Beispiel 25 A) und 950 mg (8,1 mmol) Chlorschwefelsäure. Man erhält 300 mg (78,9 %) Sulfonsäurechlorid, das direkt weiter umgesetzt wird. Beispiel 38A
4-Ethoxy-(5 -methyl-4-oxo-7-cycloheptyl-3 ,4-dihydro-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2 ,4] -triazin- 2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid
Figure imgf000082_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 27A aus 400 mg (1,1 mmol) 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-cycloheptyl-3H-imidazo[5,l-f] l ,2,4]- triazin-4-on (Beispiel 26A) und 1,27 g (11 mmol) Chlorschwefelsäure. Man erhält 402 mg (78,6 %) Sulfonsäurechlorid, das direkt weiter umgesetzt wird.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-cyclopentyl-3H- imidazo[5, 1 -f][l ,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000083_0001
60 mg (0,137 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro-[5,l-fj-
[l,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Dazu werden 30 mg (0,343 mmol) N-Methylpiperazin gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wird zweimal mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocket und eingedampft. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 50:1) gereinigt.
Ausbeute: 52 mg (75,6 %) Rf = 0,52 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,45 (t, 3H); 1,6 - 1,75 (m, 2H); 1,8 - 2, 0 (m, 4H); 2,05 - 2,2
(m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,5 - 2,55 (m, 4H); 2,6 (m, 3H); 3,0 (s breit, 3H); 3,6 (quin, IH); 4,3 (quar, 2H); 7,4 (d, IH); 7,6 (dd, IH); 8,0 (d, IH). Beispiel 2
2-[2-Ethoxy-5-(N,N-bis-2-hydroxyethyl-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-cyclopentyl- 3 H-imidazo [5,l-f][l,2,4] -triazin-4-on
Figure imgf000084_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 800 mg (1,83 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l -f][! ,2.4]tri- azin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 420 mg (4,03 mmol) N,N-bis-2-Hydroxy- ethylamin. Man erhält 530 mg (57,3 %) Sulfonamid. Rf = 0,51 (CH2Cl2 / MeOH 10:l)
'H-NMR (CD3OD): 1,45 (t, 3H); 1,65 - 1,75 (m, 2H); 1,8 - 1,95 (m, 4H); 2,05 - 2,2 (m, 2H); 2,6 (s, 3H); 3,2 - 3,3 (m, 4H); 3,6 (quin IH); 3,7 (t, 4H); 4,3 (quar, 2H);
7,35 (d, H); 8,0 (dd, IH); 8,13 (d, IH).
Beispiel 3
2-[2-Ethoxy-5-(3-(4-moφholino)-propyl)-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-cyclopentyl- 3 H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2 ,4] -triazin-4-on
Figure imgf000085_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 2,0 g (4,58 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]tri- azin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 2,2 g (10,07 mmol) 4-(3-Aminopropyl)- moφholin. Man erhält 1,67 g (67 %) Sulfonamid. Rf = 0,45 (CH2Cl2 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,45 (t, 3H); 1,55 - 2,2 (m, 10H); 2,3 - 2,45 (m, 4H); 2,6 (s, 3H); 2,9 (t, 2H); 3,55 - 3,7 (m, 4H); 4,3 (quar. 2H); 7,3 (d, IH); 8,0 (dd,); 8, l(d, IH).
Beispiel 4
2- [2-Ethoxy-5 -(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin- 1 -sulfony l)-phenyl] -5 -methyl -7- cy clopenty 1-3 H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2 ,4] -triazin-4-on
Figure imgf000086_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 2,0 g (4,58 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]tri- azin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 2,2 g (10,1 mmol) N-(2-Hydroxyethyl)pipe- razin. Man erhält 1,8 g (74,1 %) Sulfonamid. Rf = 0,51 (CH2Cl2 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,45 (t, 3H); 1,6 - 2,2 (m, 8H); 2,5 (t, 2H); 2,55 - 2,65 (m, 7H); 3,0 - 3,1 (m, 4H); 3,6 (t, + quin. 3H); 4,3 (quar. 2H); 7,35 (d, IH); 7,9 (dd, IH); 8,0 (d, IH).
Beispiel 5
2-[2-Ethoxy-5-(4-N-ethoxycarbonylmethyl-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl- 7-cyclopentyl-3H-imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000087_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 100 mg (0,23 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]tri- azin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 90 mg (0,504 mmol) N-(Carboethoxyme- thyl)piperazin. Man erhält 57 mg (43,5 %) Sulfonamid. Rf = 0,53 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,25 (t, 3H); 1,45 (t, 3H); 1,65 - 2,2 (m, 8H); 2,5 (s, 3H); 2,6 - 2,7 (m, 4H); 3,0 - 3,1 (m, 4H); 3,25 (s, 2H); 3,6 (quin., IH); 4,15 (quar, 2h); 4,3
(quar, 2H); 7,35 (d, IH); 7,95 (dd, IH); 8,0 (d, IH).
Beispiel 6
2-[2-Ethoxy-5-(4-N-carboxymethyl-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7- cyclopentyl-3 H-imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] -triazin-4-on
Figure imgf000088_0001
50 mg (0,084 mmol) des Esters aus Beispiel 5 und 10 mg (0,335 mmol) Natriumhydroxid werden 30 Minuten bei Raumtemperatur in 4 ml Methanol/Wasser 3: 1 gerührt. Es wird eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie über
Kieselgel (Eluens: Methanol/Dichlormethan 10:1) gereinigt. Ausbeute: 39 mg (85,4 %) R, = 0,671 (CH2C12 / MeOH 10:1 + 1% AcOH)
'H-NMR (CD3OD): 1,45 (t, 3H); 1,65 - 2,2 (m, 2H); 2,1 (s, 3H); 2,15 - 2,25 (m, 4H);
3,05 (s, 2H); 3,05 - 3,15 (m, 4H); 3,6 (quin, IH); 4,3 (quar, 2H); 7,4 (d, IH); 7,95 (dd, IH); 8,05 (d, IH). Beispiel 7
2-[2-Ethoxy-5-(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)-sulfonamido)-phenyl]-5- methy l-7-cyclopentyl-3 H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000089_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 60 mg (0,137 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 40 mg (0,343 mmol) N-Methyl-N-(2- dimethylamino-ethyl)-amin. Man erhält 52 mg (75,3 %) Sulfonamid. Rf = 0,29 (CH2C12 / MeOH 10: 1)
'H-NMR (CD3OD): 1,45 (t, 3H); 1,65 - 2,2 (m, 8H); 2,3 (s, 6H); 2,55 (t, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,6 (quin, IH); 4,3 (quar, 2H); 7,4 (d, IH); 7,95 (dd, lH); 8,l (d, IH).
Beispiel 8
2-[2-Ethoxy-5-(4-ethoxycarbonylpiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7- cyclopenty 1-3 H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2 ,4] -triazin-4-on
Figure imgf000090_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 200 mg (0,458 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 160 mg (1 mmol) Piperidin-4- carbonsäuremethylester. Man erhält 190 mg (74,4 %) Sulfonamid.
'H-NMR (CD3OD): 1,2 (t, 3H); 1,45 (t, 3H); 1,65 - 2,2 (m, 10H); 2,3 (m, IH); 2,5 - 2,6 (m, 2H); 2,6 (s, 3H); 3,55 - 3,7 (m, 3H); 4,1 (quar, 2H); 4,3 (quar, 2H); 7,4 (d, lH); 7,9 (dd, lH); 8,0 (d, IH).
Beispiel 9
2-[2-Ethoxy-5-(4-carboxypiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-cyclopentyl-3H- imidazo [5,l-f][l,2,4] -triazin-4-on
Figure imgf000091_0001
180 mg (0,323 mmol) des Esters aus Beispiel 8 und 50 mg (1,29 mmol) Natriumhydroxid werden 30 Minuten bei Raumtemperatur in 20 ml Methanol/Wasser 3:1 geruht. Es werden 10 ml Wasser zugegeben und 1 mal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit 2 n HC1 angesäuert und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert. Ausbeute: 120 mg (70,2 %)
Fp.: 170°C (Zers.) Beispiel 10
2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxymethylpiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7- cyclopenty 1-3 H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2 ,4] -triazin-4-on
Figure imgf000092_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 60 mg (0,137 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 30 mg (0,302 mmol) 4-Hydroxymethyl- piperidin. Man erhält 55 mg (77,7 %) Sulfonamid. Rf = 0,46 (Toluol/Aceton 1 :1)
Beispiel 11
2-[2-Ethoxy-5-(N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-sulfonamido)-phenyl]- 5-methyl-7-cyclopentyl-3 H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] -triazin-4-on
Figure imgf000093_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 60 mg (0,137 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 60 mg (0,302 mml) N-Methyl-N-(2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethylamin. Man erhält 66 mg (80,9 %) Sulfonamid. Rf = 0,64 (Toluol/Aceton 1:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,45 (t, 3H); 1,6 - 2,15 (m, 8H); 2,55 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,55 (quin, IH); 3,8 (s, 6H); 4,25 (quar, 2H); 6,7 - 6,85 (m, 3H); 7,3
(d, IH); 7,9 (dd, IH); 8,0 (d, IH). Beispiel 12
2-[2-Ethoxy-5-(4-ethoxyphenyl-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-cyclopentyl-3H- imidazo [5,l-f][l,2,4] -triazin-4-on
Figure imgf000094_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 100 mg (0,229 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 70 mg (0,504 mmol) 4-Ethoxy-anilin.
Man erhält 62 mg (50,4 %) Sulfonamid, das durch Umkristallisation aus Essigsäure- ethylester/Petrolether gereinigt wird. Ausbeute: 62 mg (50,4 %) Fp.: 245°C.
Beispiel 13
2-[2-Ethoxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-cyclo- pentyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000095_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 100 mg (0,229 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-f|[l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 70 mg (0,5 mmol) 3-Fluor-4-methoxy- anilin. Man erhält 73 mg (58,9 %) Sulfonamid, das durch Umkristallisation aus Diethylether gereinigt wird. Ausbeute: 73 mg (58,9%) Fp.: 180°C (Zers.)
Beispiel 14
2-[2-Ethoxy-5-(2-methoxyethyl-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-cyclopentyl-3H- imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] -triazin-4-on
Figure imgf000096_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 100 mg (0,229 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-fj[l ,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 37,5 mg (0,05 mmol) 2-Methoxy-ethyl- amin. Man erhält 80 mg (73,2 %) Sulfonamid. Rf = 0,47 (Toluol/Aceton 4:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,45 (t, 3H); 1,65 - 2,2 (m, 8H); 2,6 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,4 (t, 2H); 3,65 (quin, IH); 4,3 (quin, 2H); 7,3 (d, IH); 8,0 (dd, IH); 8,1 (d,
IH).
Beispiel 15
2-[2-Ethoxy-5-(N-(4-moφholinyl)-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-cyclopentyl- 3H-imidazo[5, 1 -f][l ,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000097_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 100 mg (0,229 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-f][l ,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 50 mg (0,5 mmol) 4-Aminomorpholin.
Man erhält 108 mg (93,9 %) Sulfonamid. Rf = 0,24 (Toluol/Aceton 4:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,45 (t, 3H); 1,65 - 2,2 (m, 8H); 2,6 (s, 3H); 2,9 - 3,0 (m, 4H); 3,65 (quin, IH); 3,65 - 3,75 (m, 4H); 4,3 (quar, 2H); 7,4 (d, IH); 7,95 (dd, IH); 8,05
(d, IH).
Beispiel 16
2-[2-Ethoxy-5-(4-methoxybenzyl-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-cyclopentyl-3H- imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000098_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 400 mg (0,915 mmol) 4-Ethoxy-3 -(5-methyl-4-oxo-7-cyclopenty 1-3 ,4-dihydro [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] - triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 310 mg (2,29 mmol) 4-Methoxybenzyl- amin. Man erhält 260 mg (52,8 %) Sulfonamid. Rf = 0,25 (Toluol/Aceton 4:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,45 (t, 3H); 1,65 - 1,75 (m, 2H); 1,8 - 1,95 (m, 4H); 2,1 - 2,2 (m, 2H); 2,55 (s, 3H); 3,63 (quin, IH); 3,67 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,25 (quar, 2H);
6,75 (d, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,25 (d, IH); 7,9 (dd, IH); 7,95 (d, IH). Beispiel 17
2-[2-Ethoxy-5-(3-ethoxypropyl-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-cyclopentyl-3H- imidazo [5,l-f][l,2,4] -triazin-4-on
Figure imgf000099_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 300 mg (0,687 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 180 mg (1,717 mmol) 3-Ethoxy-propyl- amin. Man erhält 230 mg (66,5 %) Sulfonamid. Rf = 0,19 (Toluol/Aceton)
'H-NMR (CD3OD): 1,1 (t, 3H); 1,45 (t, 3H); 1,65 - 2,2 (m 10H); 2,6 (s, 3H; 2,95 (t, 2H); 3,35 - 3,5 (m, 4H); 3,65 (quin, IH); 4,25 (quar, 2H); 7,3 (d, IH); 7,95 (dd. IH);
8,1 (d, IH).
Beispiel 18
2-[2-Ethoxy-5-(3,4-dimethoxyphenyl-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-cyclopentyl- 3 H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2 ,4]-triazin-4-on
Figure imgf000100_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 100 mg (0,229 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 80 mg (0,5 mmol) 3,4-Dimefhoxyanilin.
Man erhält 70 mg (55,2 %) Sulfonamid. Rf = 0, 17 (Toluol/Aceton 4:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,45 (t, 3H); 1,75 - 1,95 (m, 6H); 2,15 - 2,3 (m, 2H), 2,7 (s, 3H); 3,65 - 3,8 (m, 7H); 4,2 (quar, 2H); 6,55 (dd, IH); 6,7 - 6,8 (m, 2H); 7,3 (d, IH); 7,9 -
8,0 (m, 2H). Beispiel 19
2-[2-Ethoxy-5-(2,3,4-trimethoxyphenyl-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-cyclo- pentyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000101_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 100 mg (0,229 mmol) 4-Ethoxy-3 -(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3 ,4-dihydro [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 90 mg (0,5 mmol) 2,3,4-Trimeth- oxyanilin. Man erhält 61 mg (45,7 %) Sulfonamid. Rf = 0,25 (Toluol/Aceton 4:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,4 (t, 3H); 1,65 - 1,95 (m, 6H); 2,05 - 2,2 (m, 2H); 2,55 (s, 3H); 3,5 (s, 3H); 36 (quin, IH); 3,7 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 4,2 (quar, 2H); 6,7 (d, IH); 7,15
(d, IH); 7,2 (d, IH); 7,8 (dd, IH); 8,0 (d, IH). Beispiel 20
2-[2-Ethoxy-5-(3-picolyl-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-cyclopentyl-3H-imidazo- [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000102_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 100 mg (0,229 mmol) 4-Ethoxy-3 -(5 -methyl-4-oxo-7-cyclopenty 1-3 ,4-dihydro [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 50 mg (0,5 mmol) 3-Picolylamin. Man erhält 50 mg (43 %) Sulfonamid, das durch Umkristallisation aus Essigsäureethyl- ester/Diethylether gereinigt wird. Fp.: 128 - 130°C (Zers.)
Beispiel 21
2-[2-Ethoxy-5-(2-(2,6-dichloφhenyl)ethyl-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-cyclo- pentyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000103_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 400 mg (0,915 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5, 1 -i][ 1 ,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 440 mg (2,29 mmol) 2-(2,6-Dichlor- phenyl)ethylamin. Man erhält 380 mg (70,3 %) Sulfonamid, das durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Diethylether gereinigt wird. Fp.: 202°C
Beispiel 22
2-[2-Ethoxy-5-(N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-cyclo- pentyl-3H-imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000104_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 100 mg (0,229 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-f][l ,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 50 mg (0,57 mmol) N-Ethyl-N-(2- hydroxyethyl)amin. Man erhält 57 mg (50,9 %) Sulfonamid, das durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Diethylether gereinigt wird. Fp.: 193°C
Beispiel 23
2-[2-Ethoxy-5-(2-(4-sulfonamidophenyl)-ethyl-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7- cyclopenty 1-3 H-imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] -triazin-4-on
Figure imgf000105_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 100 mg (0,229 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-q[l ,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 110 mg (0,572 mmol) 2-(4-Sulfonamido- phenyl)-ethylamin. Man erhält 67 mg (48,7 %) Sulfonamid., das durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Diethylether gereinigt wird. Fp.: 141 - 143°C (Zers.)
Beispiel 24
2-[2-Ethoxy-5-(7-chinolinyl-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-cyclopentyl-3H-imid- azo[5,l-f][l,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000106_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 400 mg (0,915 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l -f][ 1,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 290,4 mg (2,014 mmol) 7-Aminochinolin.
Man erhält 264 mg (52,9 %) Sulfonamid, das durch Umkristallisation aus Essig- säureethylester gereinigt wird. Fp.: 184°C
Beispiel 25
2-[2-Ethoxy-5-(l-(4-diethoxyphosphonylmethyl-piperidinyl)-sulfonyl)-phenyl]-5- methyl-7-cyclopentyl-3 H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000107_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 100 mg (0,229 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3 ,4-dihydro [5.1 -f] [ 1 ,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 120 mg (0,5 mmol) 4-Dimethoxyphos- phonyl-methyl-piperidin. Man erhält 62 mg (42,6 %) Sulfonamid.
'H-NMR (CD3OD): 1,25 (t, 6H); 1,45 (t, 3H); 1,5 - 2,2 (m, 15H); 2,3 (t, 2H); 2,6 (s, 3H); 3,5 - 3,8 (m, 3H); 4,05 (m, 4H); 4,8 (quar, 2H); 7,35 (d, IH); 7,9 (dd, IH); 8,0 (d, IH). Beispiel 26
2-[2-Ethoxy-5-(l-(4-dimethoxyphosphonylmethyl-piperazinyl-sulfonyl)-phenyl]-5- methyl-7-cyclopentyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000108_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 100 mg (0,229 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 100 mg (0,5 mmol) (4-Dimethoxyphos- phonylmethyl)-piperazin. Man erhält 53 mg (38 %) Sulfonamid. Rf = 0,57 (Dichlormethan/Methanol 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,45 (t, 3H); 1,65 - 2,0 (m, 6H); 2,05 - 2,2 (m, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,65 - 2,75 (m, 4H); 2,9 (d, 3H); 3,0 - 3,1 (m, 4H); 3,6 (quin, IH); 3,7 (s, 3H); 3,75
(s, 6H); 4,3 (quar, 2H); 7,35 (d, IH); 7,9 (dd, IH); 8,0 (d, IH). Beispiel 27
2-[2-Ethoxy-5-(methylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-cyclopentyl-3H- imidazo [5,l-f][l,2,4] -triazin-4-on-hydrochlorid
Figure imgf000109_0001
220 mg (0,42 mmol) 2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfon) l)"p);e,n Ij ;:;- methyl-7-cyclopentyl-3H-imidazo[5,-f][l,2,4]-triazin-4-on (Beispiel 1 ) werden in 20 ml Diethylether suspendiert und nach Zugabe von 20 mg (0,462 mmol) 1 molarer etherischer HCl-Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 236 mg (99 %)
Beispiel 28
2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-ethyl-7-cyclopentyl-3H- imidazo[5,l-/][l,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000110_0001
0,42 g (0,92 mmol) 3-(7-Cyclopentyl-5-ethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l- f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxybenzolsulfonsäurechlorid werden in 15 ml Dichlor- methan gelöst und auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe einer Spatelspitze 4-Dime- thylaminopyridin werden 0,28 g (2,76 mmol) N-Methylpiperazin zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt, die organische Phase mit Ammoniumehloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Kristal- lisation aus Ether ergibt 0,395 g (80 %) farblosen Feststoff.
200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 1.21 (t, 3H); 1.32 (t, 3H); 1.79 (m, 8H); 2.13 (s, 3H); 2.48 (s, 4H); 2.86 (m, 6H); 4.21 (quart., 2H); 7.48 (m, IH); 7.85 (m, 2H); 11.70 (s, IH). Beispiel 29
2-[2-Ethoxy-5-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-amino-l-sulfonyl)-phenyl]-5-ethyl-7- cyclopentyl-3H-imidazo[5, 1 -/] [1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000111_0001
Auf analoge Weise erhält man ausgehend von 1,35 g (3 mmol) 3-(7-Cyclopentyl- - ethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxybenzol-sulfon- säurechlorid und 800mg (9mmol) N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-amin 1 ,07 g (71 %)
2-[2-Ethoxy-5-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-amino-l-sulfonyl)-phenyl]-5-ethyl-7- cyclo-pentyl-3H-imidazo[5,l- ][l,2,4]triazin-4-on. Rf= 0.31 (Dichlormethan/Methanol = 19:1)
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1.20 (t, 3H); 1.32 (t, 3H); 1.61 (t, 3H); 1.95 (m, 9H);
2.41 (m, IH); 3.02 (quart., 2H); 3.35 (m, 4H); 3.65 (m, IH); 3.80 (m, 2H); 4.33 (quart., 2H); 7.15 (d, IH); 7.95 (dd, IH); 8.50 (d, IH); 9.81 (s, IH). Beispiel 30
2-[2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin)-l-sulfonyl)-phenyl]-5-ethyl-7-cyclo- pentyl-3H-imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000112_0001
Auf analoge Weise erhält man ausgehend von 1,35 g (3 mmol) 3-(7-Cyclopentyl-5- ethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxybenzolsulfon- säurechlorid und 1,17 g (9 mmol) 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin 1,21 g (74 %) 2-[2-
Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin)-l-sulfonyl)-phenyl]-5-ethyl-7-cyclopentyl- 3H-imidazo[5, 1 - ] [ 1 ,2,4]triazin-4-on. Rf= 0.21 (Dichlormethan/Methanol = 19:1)
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1.31 (t, 3H); 1.60 (t, 3H); 1.96 (m, 9H); 2.58 (m, 7H); 3.02 (quart., 2H); 3.10 (m, 4H); 3,61 (m, 3H); 4.35 (quart., 2H); 7.19 (d, IH); 7.89 (dd, IH); 8.45 (d, IH); 9,75 (s, IH). Beispiel 31
2-[2-Ethoxy-5-(3-(4-moφholino)-propyl)-sulfonamido)-phenyl]-5-ethyl-3H-7-cyclo- pentyl-imidazo[5, 1 -f] [1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000113_0001
Auf analoge Weise erhält man ausgehend von 1,35 g (3 mmol) 3-(7-Cyclopentyl-5- ethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxybenzolsulfoπ- säurechlorid und 1,30 g (9 mmol) 4-(3-Aminopropyl)-morpholin 1,44 g (86 %) 2-[2-
Ethoxy-5-(3-(l-moφholino)-propyl)-sulfonamido)-phenyl]-5-ethyl-7-cyclopentyl- 3H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on. Rf= 0.29 (Dichlormethan/Methanol = 19:1)
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1.31 (t, 3H); 1.60 (t, 3H); 2.02 (m, 12H); 2.46 (m, 8H); 3.02 (quart., 2H); 3.13 (t, 2H); 3,62 (m, 5H); 4.35 (quart., 2H); 7.15 (d, IH); 7.89 (dd, lH); 8.55 (d, lH); 9.82 (s). Beispiel 32
2-[2-Propoxy-5-(4-hydroxypiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-cyclopentyl- 3H-imidazo[5, 1 -f] [1 ,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000114_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 50 mg (0,11 1 mmol) 4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-f] l .2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 28 mg (0,227 mmol) 4-Hydroxy- piperidin. Man erhält 46 mg (80,5 %) Sulfonamid. Rf = 0,53 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,05 (t, 3H);1,5 - 1,6 (m, 2H); 1,65 - 1,75 (m, 2H); 1,8 - 2,0 (m, 8H); 1,05 - 2,2 (m, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,8 - 2,9 (m, 2H); 3,3 - 3,4 (m, 2H); 3,6 - 3,7 (m,
2H); 4,15 (t, 2H); 7,35 (d, IH); 7,9 (dd, IH); 8,0 (d, IH). Beispiel 33
2-[2-Propoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7- cy clopenty 1-3 H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2 ,4] -triazin-4-on
Figure imgf000115_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels ! au^ 50 mg (0,111 mmol) 4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5, l-fjπ ,2.4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 32,4 mg (0,249 mmol) N-(2-Hydrox- yethyl)-piperazin. Man erhält 40 mg (73,6 %) Sulfonamid, das durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Diethylether gereinigt wird. Fp.: 210°C
Beispiel 34
2-[2-Propoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-cyclopentyl-3H- imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000116_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 50 mg (0,111 mmol) 4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 24,9 mg (0,249 mmol) N-Methylpiperazin. Man erhält 49 mg (95,4 %) Sulfonamid. Rf = 0,49 (CH2Cl2 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,05 (t, 3H); 1,65 - 2,2 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,45 - 2,55 (m, 4H); 2,6 (s, 3H); 3,0 - 3,1 (m, 4H); 3,6 (quin, IH); 4,2 (t, 2H); 7,4 (d, IH); 7,95 (dd, IH);
8,0 (d, IH). Beispiel 35
2-[2-Propoxy-5-(3-(4-moφholino)-propyl-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-cyclo- penty 1-3 H-imidazo [5,l-f][l,2,4] -triazin-4-on
Figure imgf000117_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 50 mg (0,111 mmol) 4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l- ] l,2,4J- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 36,7 mg (0,255 mmol) 3-(4-Morpholino)- propylamin. Man erhält 16 mg (28,1 %) Sulfonamid. Rf = 0,41 (CH2Cl2 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,05 (t, 3H); 1,6 - 2,2 (m, 12H); 2,3 - 2,45 (m, 6H); 2,6 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (m, 5H); 4,15 (t, 2H); 7,35 (d, 1 H); 8,0 (d, IH); 8,1 (d, IH).
Beispiel 36
2-[2-Propoxy-5-(4-hydroxymethylpiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-cyclo- pentyl-3H-imidazo[5, 1 -f] [1 ,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000118_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 50 mg (0,111 mmol) 4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5,l-f][l ,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 29,3 mg (0,255 mmol) 4-Hydroxymethyl- piperidin. Man erhält 46 mg (85,1 %) Sulfonamid. Rf = 0,46 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,05 (t, 3H); 1,65 - 2,0 (m, 13H); 2,05 - 2,15 (m, 2H); 2,3 (t, 2H); 2,6 (s, 3H); 3,4 (d, 2H); 3,65 (m, IH); 3,8 (d, 2H); 4,2 (t, 2H); 7,4 (d, IH); 7,9
(dd, lH); 8,0 (d, IH). Beispiel 37
2-[2-Propoxy-5-(N,N-bis-2-hydroxyethyl-sulfonamid)-phenyl]-5-methyl-7-cyclo- penty 1-3 H-imidazo [5,l-f][l,2,4] -triazin-4-on
Figure imgf000119_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 50 mg (0,1 11 mmol) 4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydrof 5 1 -l'][l 2 4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 26,8 mg (0,255 mmol) Dicüiunolainin.
Man erhält 30 mg (56,6 %) Sulfonamid. Rf = 0,43 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,05 (t, 3H); 1,65 - 2,2 (m, 10H); 2,6 (s, 3H); 3,3 (m, 4H); 3,65 (quin, IH); 3,7 (t, 4H); 4,2 (t, 2H); 7,35 (d, IH); 8,0 (dd, IH); 8,1 (d, IH).
Beispiel 38
2-[2-Propoxy-5-(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)-sulfonamido)-phenyl]-5-me- thyl-7-cyclopentyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000120_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 50 mg (0,111 mmol) 4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5.1 -f][1 2.4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 26 mg (0,255 mmol) N-Methyl-N-(2- dimethylaminoethyl)-amin. Man erhält 26 mg (49,3 %) Sulfonamid. Rf = 0,3 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,05 (t, 3H); ,165 - 2,2 (m, 10H); 2,3 (s, 6H); 2,55 (t, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,8 (s, 3h); 3,15 (t, 2H); 3,65 (quin., IH); 4,2 (t, 2H); 7,4 (d, IH); 7,95 (dd, IH);
8,05 (d, IH).
Beispiel 39
2-[2-Propoxy-5-(4-ethoxycarbonylpiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7- cyclopentyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000121_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aui 50 mg (0, 111 mmol) 4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cyclopentyl-3,4-dihydro[5, 1 -f][ 1 ,2,41- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 48,7 mg (0,31mmol) 4-Piperidincarbon- säureethylester. Man erhält 80 mg (90,1 %) Sulfonamid.
'H-NMR (CD3OD): 1,05 (t, 2H); 1,2 (t, 2H); 1,65 - 2,0 (m, 12H); 2,15 - 2,35 (m, 3H); 2,6 (td, 2H); 2,7 (s, 3H); 3,5 - 3,6 (, 2H); 3,75 (quin., IH); 4,1 (quar., 2H); 4,2 (quar., 2H); 7,4 (d, IH); 7,95 dd, IH); 8,05 (d, IH).
Beispiel 40
2-[2-Propoxy-5-(4-carboxypiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-cyclopentyl- 3 H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] -triazin-4-on
Figure imgf000122_0001
80 mg (0,14 mmol) des Esters aus Beispiel 39 werden in einem Gemisch von 5 ml Methanol und 1 ml 4 n NaOH 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Es werden 10 ml Dichlormethan zugegeben, mit 10 ml 2 n HCl-Lösung ausgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert. Ausbeute: 50 mg (65,7 %) Rf = 0,47 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,05 (t, 3H); 1,65 - 2,0 (m, 12H); 2,2 - 2,35 (m, 3h); 2,6 (td, 2H); 2,7 (s, 3H); 3,55 - 3,6 (m, 2H); 3,75 (quin., IH); 4,2 (t, 2H); 7,4 (d, IH); 7,95 (dd, IH); 8,05 (d, IH). Beispiel 41
2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin- 1 -sulfonyl)-phenyl]-7-( 1 -ethylpropyl)-5-methyl- 3H-imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000123_0001
Man legt 50 mg (0,1 14 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(l-ethylpropyl)-3,4- dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid in 5 ml Di- chlormethan vor, setzt eine Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin hinzu und setzt dann 30 mg (0,342 mmol) N-Methylpiperazin hinzu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, verdünnt mit Dichlormethan, wäscht zweimal mit gesättigter Ammoniumehloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt ein und filtriert über Kieselgel (Methanol). Ausbeute: 45 mg (78,6 % der Theorie)
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 0,85 (t, 6H); 1,63 (t, 3H); 1,85 (m, 4H); 2,39 (s, 3H); 2,65 (m, 7H); 3,17 (m, 5H); 4,35 (q, 2H); 7,18 (d, IH); 7,88 (dd, IH); 8,49 (d, IH); 9,64 (bs, IH). Beispiel 42
2-[2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin- 1 -sulfonyl)-phenyl]-7-( 1 -ethylpropyl)- 5 -methyl-3H-imidazo [5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000124_0001
Analog erhält man aus 100 mg (0,221 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(l- ethy lpropyl)-3 ,4-dihydroimidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 90 mg (0,662 mmol) N-(2-Hydroxyethyl)-piperazin 99 mg (84,2 % der Theorie)
2-[2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin- 1 -sulfonyl)-phenyl]-7-( 1 -ethylpropyl)- 5-methyl-3H-imidazo[5, 1 -f]-[ 1 ,2,4]triazin-4-on.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 0,87 (t, 6H); 1,62 (t, 3H); 1,84 (m, 4H); 2,56-2,74 (m, 9H); 3,08-3,32 (m, 5H); 3,63 (t, 2H); 4,37 (q, 2H); 7,18 (d, IH); 7,9 (dd, IH); 8,5 (d, lH); 9,67 (bs, IH). Beispiel 43
2-[2-Ethoxy-5-(4-(2,2,2-trifluorethyl)-piperazin- 1 -sulfonyl)-phenyl]-7-( 1 -ethylpro- pyl)-5-methyl-3H-imidazo[5, 1 -f] [1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000125_0001
Analog erhält man aus 100 mg (0,228 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(l- ethylpropyl)-3 ,4-dihydroimidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 120 mg (0,69 mmol) (2,2,2-Trifluorethyl)-piperazin 72 mg (18,2 % der Theorie)
2-[2-Ethoxy-5-(4-(2,2,2-trifluorethyl)-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-7-(l-ethyl- propyl)-5-methyl-3H-imidazo-[5, 1 -f][l ,2,4]triazin-4-on.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 0,87 (t, 6H); 1,63 (t, 3H); 1,89 (m, 4H); 2,71 (s, 3H); 2,8 (m, 4H); 2,97 (q, 2H); 3,1 (m, 4H); 3,25 (m, IH); 4,38 (q, 2H); 7,19 (s, IH); 7,89
(dd, IH); 8,49 (d, IH); 9,71 (bs, IH). Beispiel 44
2-[2-Ethoxy-5-(l-(4-diethoxyphosphonylmethylpiperidinyl)-sulfonyl)-phenyl]-7-(l- ethy lpropyl)-5 -methyl-3H-imid-azo [5 , 1 -f]- [ 1 ,2,4] -triazin-4-on
Figure imgf000126_0001
Analog erhält man aus 100 mg (0,228 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(l- ethylpropyl)-3 ,4-dihydroimidazo[5, 1 -f][l ,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 161 mg (0,683 mmol) 4-Diethoxyphosphonylmethyl-piperidin 96,2 mg (66,2 % der Theorie) 2-[2-Ethoxy-5-(l-(4-diethoxyphosphonylmethyl-piperidin)-sulfonyl)- phenyl]-7-(l-ethylpropyl)-5-methyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-4-on.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 0,86 (t, 6H); 1,3 (t, 6H); 1,38-2,02 (m, 14H); 2,35 (dt, 2H); 2,68 (s, 3H); 3,23 (m, IH); 3,8 (d, 2H); 4,08 (m, 4H); 4,36 (q, 2H); 7,17 (d, IH);
7,88 (dd, IH); 8,49 (d, IH); 9,7 (bs, IH). Beispiel 45
2-[2-Ethoxy-5-(l-(4-monoethoxyphosphonylmethylpiperidinyl)-sulfonyl)-phenyl]-7- ( 1 -ethylpropyl)-5-methyl-3H-imidazo[5, 1 -f][l ,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000127_0001
Man erhitzt 61,4 mg (96,2 μmol) 2-[2-Ethoxy-5-(l-(4-diethoxyphosphonylmethyl- piperidinyl)-sulfonyl)-phenyl]-7-(l-ethylpropyl)-5-methyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]- triazin-4-on mit 21,6 mg (0,385 mmol) KOH-Pulver in 5 ml Ethanol über Nacht unter Rückfluß. Man engt ein, nimmt in Wasser auf, stellt mit IN-Salzsäure sauer und extrahiert dreimal mit Dichlormethan. Man trocknet und engt ein. Ausbeute: 42 mg (71,6 % der Theorie)
Beispiel 46
2-[2-Ethoxy-5-(4-oxopiperidin- 1 -sulfonyl)-phenyl]-7-( 1 -ethylpropyl)-5-methyl-3H- imid-azo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000128_0001
Analog erhält man aus 300 mg (0,683 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(l- ethylpropyl)-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 310 mg (2,05 mmol) 4,4-Dihydroxipiperidin-Hydrochlorid 18 mg (5,2 % der
Theorie) 2-[2-Ethoxy-5-(4-oxopiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-7-(l-ethylpropyl)-5- methyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on.
Beispiel 47
2-[2-Ethoxy-5-(3-hydroxypyrrolidin-l-sulfonyl)-phenyl]-7-(l-ethylpropyl)-5-methyl- 3H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000129_0001
Analog erhält man aus 100 mg (0,228 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-mcth l-4~oxo~7-(l- ethylpropyl)-3,4-dihydroimidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 60 mg (0,683 mmol) 3-Hydroxypyrrolidin 55 mg (49,1 % der Theorie) 2-[2-
Ethoxy-5-(3-hydroxy-pyrrolidin-l-sulfonyl)-phenyl]-7-(l-ethylpropyl)-5-methyl-3//- imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 0,85 (t, 6H); 1,61 (t, 3H); 1,72-2,1 (m, 7H); 2,69 (s, 3H); 3,22-3,55 (m, 5H); 4,35 (q, 2H); 4,45 (m, IH); 7,18 (d, IH); 7,99 (dd, IH); 8,57
(d, lH); 9,8 (bs, IH).
Beispiel 48
2-[2-Ethoxy-5-(N,N-diethyl-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-(l-ethylpropyl)-3H- imidazo [5,l-f][l,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000130_0001
Analog erhält man aus 100 mg (0,228 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(l- ethylpropyl)-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 50 mg (0,683 mmol) Diethylamin 78 mg (72,3 % der Theorie) 2-[2-Ethoxy-5-
(N,N-diethyl-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-(l-ethylpropyl)-3H-imidazo[5,l-f]- [ 1 ,2,4]triazin-4-on.
200 MΗz 'Η-NMR (CDC13): 0,87 (t, 6Η); 1,2 (t, 6H); 1,62 (t, 3H); 1,88 (m, 4H); 2,69 (s, 3H); 3,3 (m, 5H); 4,35 (q, 2H); 7,14 (d, IH); 7,96 (dd, IH); 8,57 (d, IH); 9,78 (bs,
IH).
Beispiel 49
2-[2-Ethoxy-5-(3-hydroxy-3-methoxymethylpyrrolidin-l-sulfonyl)-phenyl]-7-(l- ethy lpropy 1)- 5 -methy l-3H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2 ,4] triazin-4-on
Figure imgf000131_0001
Analog erhält man aus 100 mg (0,228 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo 7-(l - ethylpropyl)-3,4-dihydroimidazo[5,l-f|[l,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 90 mg (0,683 mmol) 3-Hydroxy-3-methoxymethylpyrrolidin 89 mg (72,9 % der
Theorie) 2-[2-Ethoxy-5-(3-hydroxy-3-methoxymethylpyrrolidin-l-sulfonyl)-phenyl]- 7-(l-ethylpropyl)-5-methyl-3H-imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4-on.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 0,88 (t, 6H); 1,62 (t, 3H); 1,72-2,08 (m, 6H); 2,47 (s, IH); 2,7 (s, 3H); 3,13-3,63 (m, 10H); 4,36 (q, 2H); 7,17 (d, IH); 7,98 (dd, IH); 8,57 d, IH); 9,78 (bs, IH).
Beispiel 50
2-[2-Ethoxy-5-(N-2-methoxyethyl-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-(l- ethylpropyl)-3H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] -triazin-4-on
Figure imgf000132_0001
Analog erhält man aus 350 mg (0,797 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(l- ethylpropyl)-3,4-dihydroimidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 180 mg (2,392 mmol) Methoxyethylamin 251 mg (66 % der Theorie) 2-[2-Eth- oxy-5-(N-2-methoxyethyl-sulfonamide)-phenyl]-5-methyl-7-(l-ethylpropyl)-3H- imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]-triazin-4-on.
200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 0,75 (t, 6H); 1,32 (t, 3H); 1,61-1,72 (m, 4H); 2,93 (q, 2H); 3,1 (m, IH); 3,18 (s, 3H); 3,26-3,4 (m, 5H); 4,19 (q, 2H); 7,35 (d, IH); 7,76 t, IH); 7,86-7,96 (m, 2H); 11,7 (bs, IH).
Beispiel 51
2-[2-Ethoxy-5-(N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-(l- ethylpropyl)-3H-imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000133_0001
Analog erhält man aus 400 mg (0,911 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(l- ethylpropyl)-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 240 mg (2,734 mmol) 2-(Ethylamino)-ethanol 261 mg (58,3 % der Theorie) 2-
[2-Ethoxy-5-(N-2-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-sulfonamide)-phenyl]-5-methyl-7-(l- ethylpropyl)-3H-imidazo [5,l-f][l,2,4]-triazin-4-on.
200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6):0,78 (t, 6H); 1,08 (t, 3H); 1,33 (t, 3H); 1,6-1,88 (m, 4H); 2,99-3,28 (m, 7H); 3,38 (m, IH); 3,52 (q, 2H); 4,2 (q, 2H); 4,81 (t, IH); 7,34 (d,
IH); 7,86-8,0 (m, 2H); 11,69 (bs, IH).
Beispiel 52
2-[2-Ethoxy-5-(N-(4-mo holinyl)sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-(l-ethylpropyl)- 3H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000134_0001
Analog erhält man aus 400 mg (0,911 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(T- ethylpropyl)-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 280 mg (2,734 mmol) 4-Aminomorpholin 109 mg (21,1 % der Theorie) 2-[2-
Ethoxy-5-(N-(4-morpholinyl)sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-(l-ethylpropyl)-3H- imidazo [5,1 -f] [1 ,2,4]-triazin-4-on.
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 0,88 (t, 6H); 1,63 (t, 3H); 1,85-2,28 (m, 4H); 2,88 (s, 3H); 3,05 (m, 4H); 3,45 (m, IH); 3,76 (m, 4H); 4,42 (q, 2H); 7,2-7,35 (m, 2H); 7,96
(m, IH); 8,45 (m, IH); 10,23 (bs, IH).
Beispiel 53
2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxymethylpiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-7-(l-ethylpropyl)-5- methyl-3H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000135_0001
Analog erhält man aus 400 mg (0,911 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(l- ethylpropyl)-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 310 mg (2,734 mmol) 4-Hydroxymethylpiperidin 270 mg (57,3 % der Theorie)
2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxy-methylpiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-7-(l-ethylpropyl)-5- methyl-3H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on.
200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 0,77 (t, 6H); 1,05-1,43 (m, 6H); 1,58-1,85 (m, 6H); 2,12-2,38 (m, 2H); 2,52 (s, 3H); 3,08 (m, IH); 3,22 (t, 2H); 3,55-3,72 (m, 2H); 4,2
(q, 2H); 4,51 (t, IH); 7,38 (d, IH); 7,78-7,92 (m, 2H); 1 1,7 (bs, IH). Beispiel 54
2-[2-Ethoxy-5-(3-(l-moφholino)-propyl)-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-(l- ethylpropyl)-3H-imidazo[5, 1 - ] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000136_0001
Auf analoge Weise erhält man ausgehend von 0,44 g (1 mmol) 3-(l-Ethylpropyl)-5- methyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-benzolsul-fon- säurechlorid und 0,43 g (3 mmol) 4-(3-Aminopropyl)-moφholin 0,45 g (81 %) 2-[2-
Ethoxy-5-(3-(l-moφholino)-propyl)-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-(l-ethyl- propyl)-3H-imidazo[5,l- J[l,2,4]triazin-4-on. Rf= 0.18 (Dichlormethan/Methanol = 19:1)
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1.31 (t, 3H); 1.61 (t, 3H); 1.87 (m, 14H); 2.66 (s, 3H);
3.00 (m 2H); 3.28 (m, 3H); 3.85 (m, IH); 4.35 (quart., 2H); 7.17 (d, IH); 7.90 (dd, IH); 8.50 (d, IH); 9,72 (s, IH). Beispiel 55
2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxypiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-(l-ethylpropyl)- 3H-imidazo[5, 1 -/] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000137_0001
Auf analoge Weise erhält man ausgehend von 0,44 g (1 mmol) 3-(7-(l-Eth} lpι'op>lj- 5-methyl-4-oxo-3 ,4-dihydroimidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-2-y l)-4-ethoxy- benzolsulfonsäurechlorid und 0,30 g (3 mmol) 4-Hydroxypiperidin 0,33 g (65 %) 2-
[2-Ethoxy-5-(4-hydroxypiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-(l-ethylpropyl)- 3H-imidazo [5 , 1 - ] [ 1 ,2,4]triazin-4-on. Rf= 0.25 (Dichlormethan/Methanol = 19:1)
Beispiel 56
2-[2-Ethoxy-5-(bishydroxyethylamino- 1 -sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-( 1 -ethyl- propyl)-3H-imidazo-[5, 1 - ] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000138_0001
Auf analoge Weise erhält man ausgehend von 0,3 g (0,68 mmol) 3-(7-(l-Ethyl- propyl)-5-ethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-benzoi- sulfon-säurechlorid und 0,22 g (2,01 mmol) Diethanolamin 0,147 g (42 %) 2-[2-
Ethoxy-5-(bishydroxyethylamino-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-(l-ethylpropyl)- 3H-imidazo-[5, 1 -/] [1 ,2,4]triazin-4-on. Rf= 0.57 (Dichlormethan/Methanol = 9:1)
200 MHz 'H-NMR (CDC13): 0.98 (t, 6H); 1.62 (t, 3H); 1.89 (m, 4H); 2.67 (s, 3H); 3.23 (m, 3H); 3.36 (t, 4H); 3.90 (t, 4H); 4.36 (quart., 2H); 7.18 (d, IH); 7.96 (dd, IH); 8.55 (d, IH); 9.68 (s, IH). Beispiel 57
2-[2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-(2- ethylheptyl)-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000139_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 500 mg (1,01 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(2-ethylheptyl)-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 290 mg (2,2 mmol) 4-(2-Hydroxyethyl)- piperazin. Man erhält 170 mg (28,6 %>) Sulfonamid. Rf = 0,56 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 0,75 - 0,85 (2t, 6H); 1,1 - 1,35 (m, 8H); 1,45 (t, 3H); 1,65 - 1,95 (m, 4H); 2,0 (t, 2H); 2,55 - 2,65 (m, 7H); 3,0 - 3,1 (m, 4H); 3,3 (quin., IH); 3,6 (t,
2H); 4,3 (quar., 2H); 7,4 (d, IH); 7,95 (dd„ IH); 8,0 (d, IH). Beispiel 58
2-[2-Ethoxy-5-(N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)sulfonamido-phenyl]-5- methyl-7-(2-ethylheptyl)-3H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000140_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 500 mg (1,01 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(2-ethylheptyl)-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 433 mg (2,2 mmol) N-Methyl-N-2-(3,4- dimethoxyphenyl)-ethylamin. Man erhält 153 mg (23,2 %) Sulfonamid. Rf = 0,78 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 0,7 - 0,5 (t, 6H); 1,0 - 1,35 (m, 8H); 1,45 (t, 2H); 1,6 - 1,95 (m, 4H); 2,6 (s, 3h); 2,75 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,15 - 3,35 (m, 3H); 3,75 (s, 6H); 4,3 (quar. 2H); 6,7 - 6,85 (m, 3H); 7,3 (d, IH); 7,9 (dd, IH); 8,0 (d, IH). Beispiel 59
2-[2-Ethoxy-5-(3-(4-moφholino)-propyl-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-(2-ethyl- heptyl)-3 H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000141_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 500 mg (1,01 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(2-ethylheptyl)-3,4-dihydro[5,l-fJLl,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 320 mg (2,2 mmol) 3-(4-Morpholino)- propylamin. Man erhält 175 mg (28,7 %>) Sulfonamid. Rf = 0,58 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 0,5 - 0,9 (t, 6H);1,1 - 1,35 (m, 8H); 1,45 (t, 3H); 1,65 (quin., 2H); 1,7 - 1,9 (m, 4H); 2,3 - 2,45 (m, 6h); 2,6 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,35 (m, IH);
3,665 (2t, 4H); 4,3 (quar., 2h); 7,35 (d, IH); 8,0 (dd, IH); 8, 1(D, IH). Beispiel 60
2-[2-Propoxy-5-(N-methyl-N(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-sulfonamido)-phenyl]- 5-methyl-7-(2-ethylheptyl)-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000142_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 50 mg (0,1 mmol) 4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(2-ethylheptyl)-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]-triazin-2- yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 50 mg (0,25 mmol) N-Methyl-N-2-(3,4-dimethoxy- phenyl)-ethylamin. Man erhält 45 mg (66 %) Sulfonamid. Rf = 0,74 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 0,75 (t, 3H); 0,8 (t, 3h); ,105 (t, 3H); ,10 - 1,3 (m, 8H); 1,6 - 1,9 (m, 6h); 2,6 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 3,2 - 3,4 (m, 3H); 3,8 (s, 6H); 4,2 (t,
2H); 6,7 - 6,85 (m, 3H); 7,3 (d, IH); 7,9 (dd, IH); 8,0 (d, IH). Beispiel 61
2-[2-Propoxy-5-(4-pyridyl-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-(2-ethylheptyl)-3H- imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000143_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 100 mg (0,196 mmol) 4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(2-ethylheptyl)-3,4-dihydro[5,l -f] [l,2,4]-triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 22 mg (0,236 mmol) 4-Amino- pyridin in Gegenwart von 40 mg (0,4 mmol) Triethylamin. Man erhält 35 mg (31,4 %) Sulfonamid, das aus Essigsäureethylester/Diethylether umkristallisiert werden kann.
'H-NMR (CD3OD): 0,8 (2t, 6h); 1,0 (t, 3H); 1,05 - 1,35 (m, 8); 1,7 - 1,9 (m, 6H); 2,6 s, 3H); 3,35 (m, IH); 4,15 (t„ 2H); 7,1 (d, lh); 7,3 (d, IH); 8,0 (m, 2H); 8,05 (dd, lH); 8,l (d, IH). Beispiel 62
2-[2-Propoxy-5-(4-hydroxypiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-(2-ethylheptyl)- 3 H-imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000144_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 50 mg (0.1 mmol) 4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(2-ethylheptyl)-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]-triazin-2- yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 20 mg (0,2 mmol) 4-Hydroxypiperidin. Man erhält
43 mg (76,3 %) Sulfonamid. Rf = 0,51 (CH2Cl2 / MeOH 10:1) -NMR (CDC13): 0,7 - 0,85 (m, 6H); 1,05 - 1,3 (m, 1 IH); 1,35 - 2,05 (m, 14H); 2,65 (s, 3H); 2,85 - 3,0 (m, 2H); 3,15 - 3,35 (m, 3H); 3,6 -3,7 (m, IH); 4,2 (t, 2H); 7,1 (d, lh); 7,85 (dd, IH); 7,95 (d, IH); 9,8 (breit, IH).
Beispiel 63
2-[2-Propoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-(2- ethylheptyl)-3H-imidazo[5, 1 -f][l ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000145_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 50 mg (0, 1 mmol) 4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(2-ethylheptyl)-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]-triazin-2- yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 26 mg (0,2 mmol) N-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin
Man erhält 13 mg (22 %) Sulfonamid. Rf = 0,46 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CDC13): 0,7 - 0,85 (m, 6H); 1,0 - 1,3 (m, 11H); 1,6 - 2,0 (m, 6H); 2,55 (s, 3H); 2,5 - 2,7 (m, 4H); 3,0 - 3,1 (m, 3H); 3,15 - 3,3 (m, IH); 3,6 (t, 2H); 4,2 (t, 2H);
7,15 (d, IH); 7,7 (dd, IH); 7,9 (d, IH); 9,7 (breit, IH). Beispiel 64
2-[2-Propoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-(2-ethylheptyl)- 3 H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] triazin-4-on
Figure imgf000146_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 50 mg (0,1 mmol) 4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(2-ethylheptyl)-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]-triazin-2- yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 20 mg (0,2 mmol) N-Methyl-piperazin. Man erhält
42 mg (74,7 %) Sulfonamid. Rf = 0,46 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CDC13): 0,75 - 0,9 (m, 6H); 1,1 - 1,35 (m, 11H); 1,6 - 2,1 (m, 10H); 2,4 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,6 - 2,75 (m, 2H); 3,1 - 3,4 (m, 4H); 4,25 (t, 2H); 7,2 (d, IH); 7,9
(d, IH); 8,5 (d, IH); 9,7 (breit, IH):
Beispiel 65
2-[2-Propoxy-5-(4-ethoxycarbonylpiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-(2- ethylheptyl)-3 H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000147_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 70 mg (0,138 mmol) 4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(2-ethylheptyl)-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 43 mg Piperidincarbonsäureethylester. Man erhält 55 mg (63,5 %) Sulfonamid.
'H-NMR (CD3OD): 0,85 (t, 3H); 0,9 (t, 3H); 1,1 (t, 3H); 1,2 (t, 3H); 1,2 - 1,4 (m, 8H); 1,65 - 2,05 (m, 10H); 2,3 (m, IH); 2,6 (td, 2H); 2,75 (s, 3H); 3,5 (quin., IH); 3,6 (m, 2H); 4,1 (quar., 2H); 4,2 (t, 2H); 7,4 (d, IH); 7,95 - 8,05 (m, 2H):
Beispiel 66
2-[2-Propoxy-5-(4-carboxypiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-(2-ethylheptyl)- 3 H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000148_0001
62 mg (0,098 mmol) des Esters aus Beispiel 65 werden in 6 ml 4 n NaOH/H2O (1 :5) 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 20 ml Dichlormethan zugegeben, mit 2 n HCl-Lösung ausgeschüttelt, die organische Phase mit
Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Rf = 0,44 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 0,85 (t, 3H); 0,9 (t, 3H); 1,05 (t, 3H); 1,2 - 1,4 (m, 8H); 1,7 - 2,05 (m, 10H); 2,75 - 2,9 (m, IH); 2,6 (td, 2H); 2,75 (s, 3H); 3,5 (quin., IH); 3,55 -
3,65 (m, 2H); 4,2 (t, 2H); 7,4 (d, IH); 7,95 - 8,0 (m, 2H). Beispiel 67
2-[2-Propoxy-5-(3-(4-moφholino)-propyl)-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-(2- ethylheptyl)-3H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000149_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 52 mg (0,102 mmol) 4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(2-ethylheptyl)-3,4-dihydrof5,l-f]ri .2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 37 mg (0,255 mmol) 3-(4-lViorphohno)- propylamin. Man erhält 45 mg (71,4 % Sulfonamid. Rf = 0,41 (CH2Cl2 / MeOH 10: 1)
'H-NMR (CD3OD): 0,75 - 0,95 (m, 6H); 1,05 (t, 3H); 1,05 - 1,35 (m, 8H); 1,65 (t, 2H); 1,6 - 1,95 (m, 6H); 2,3 - 2,45 (m, 6H); 2,6 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,25 (m, IH);
3,6 - 3,7 m, 4H); 4,2 (t, 2H); 7,35 (d, IH); 8,0 (dd, IH); 8,1 (d, IH).
Beispiel 68
2-[2-Propoxy-5-(4-hydroxymethylpiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-(2-ethyl- heptyl)-3 H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000150_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 52 mg (0.102 mmol) 4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(2-ethylheptyl)-3,4-dihydro[5, 1 -f][ 1 ,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 29,3 mg (0,255 mmol) 4-Hydroxy- methylpiperidin. Man erhält 45 mg (74,9 %>) Sulfonamid. Rf = 0,44 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 0,75 - 0,9 (m, 6H); 1,05 (t, 3H); 1,0 - 1,45 (m, 10H); 1,7 - 1,95 (m, 8H); 2,35 (t, 2H; 2,6 (s, 3H); 3,2 - 3,4 (m, 2H); 3,8 (d, 2H); 4,2 (t, 2H); 7,4 (d,
IH); 7,9 - 8,0 (m, 2H). Beispiel 69
2-[2-Propoxy-5-(N,N-bis-2-hydroxyethyl-sulfonamido)-phenyl]-5-methyl-7-(2-ethyl- hepty l)-3 H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] triazin-4-on
Figure imgf000151_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 52 mg (0,102 mmol) 4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(2-ethylheptyl)-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 27 mg (0,255 mmol) Diethanolamin. Man erhält 41 mg (69,5 %) Sulfonamid. Rf = 0,36 (CH2Cl2 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 0,75 - 0,9 (m, 6H); 1,05 (t, 3H); 1,0 - 1,9 (m, 8H); 1,7 - 1,95 (m, 6H); 2,6 (s, 3H); 3,3 (t, 4H); 3,75 (t, 4H); 4,2 (t, 2H); 7,35 (d, IH); 8,0 (dd, IH); 8,1
(d, IH).
Beispiel 70
2-[2-Propoxy-5-(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)-sulfonamido)-phenyl]-5-me- thyl-7-(2-ethylheptyl)-3 H-imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000152_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 52 mg (0,102 mmol) 4-Propoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(2-ethylheptyl)-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 26 mg (0,255 mmol) N-Mefhyl-N-(2-
Dimethylaminoethyl)amin. Man erhält 42 mg (71,5 %) Sulfonamid. Rf = 0,29 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 0,75 - 0,85 (m, 6H); 1,05 (t, 3H); 1,1 - 1,35 (m, 8H); 1,7 - 1,95 (m, 6H); 2,3 (s, 6H); 2,55 (t, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (m, IH);
4,2 (t, 2H); 7,4 (d, IH); 8,0 (dd, IH); 8,05 (d, IH).
Beispiel 71
2-[2-Ethoxy-5-(N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-sulfonamido)-phenyl]- 5-methyl-7-pentyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000153_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 150 mg (0,342 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-pentyl-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 167 mg (0,854 mmol) N-Methyl-N-(2-
(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamin. Man erhält 195 mg (95,5 %>) Sulfonamid. Rf = 0,75 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 0,75 (t, 3H); 1,25 - 1,4 (m, 4H); 1,45 (t, 3H); 1,75 (quin., 2H); 2,55 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,75 (s, 6H); 4,25 (quar., 2H); 6,7
(dd, IH); 6,8 (d, IH); 6,85 (d, IH); 7,3 (d, IH); 7,9 (dd, IH); 8,0 (d, IH). Beispiel 72
2-[2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-pentyl- 3 H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000154_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 150 mg (0,342 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-pentyl-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 111 mg (0,854 mmol) 2-Hydroxyethyl- piperazin. Man erhält 95 mg (52,4 %) Sulfonamid. Rf = 0,55 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 0,9 (t, 3H); 1,3 -1,4 (m, 4H); 1,45 (t, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,05 - 3,1 (m, 4H); 3,6 (t, 2H); 4,3 (quar., 2H; 7,4 (d, IH); 7,9 (dd, IH); 8,0 (d, IH). Beispiel 73
2-[2-Ethoxy-5-(N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-sulfonamido)-phenyl]- 5-methyl-7-heptyl-3H-imidazo[5, 1 -f] [1 ,2,4]triazin-4-on
Figure imgf000155_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 au;> i5(< mg (0,321 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-heptyl-3,4-dihydro[5.1 -f][ 1 ,2,4] - triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 140 mg (0,707 mmol) N-Methyl-N-(2-
(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamin. Man erhält 112 mg (55,7 %>) Sulfonamid. Rf = 0,74 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 0,7 - 0,9 (t, 6H), 1,2 - 1,35 (m, 8H); 1,45 (t, 3H), 1,75 (quin., wH); 2,6 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,8 (s, 6H); 4,3 (quar., 2H);
6,7 (dd, IH); 6,8 - 6,9 (m, 2H); 7,3 (d, IH); 7,9 (dd, IH); 8,0 (d, IH)., Beispiel 74
2-[2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-heptyl- 3 H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2 ,4] triazin-4-on
Figure imgf000156_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 150 mg (0,321 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-heptyl-3,4-dihydro[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 92 mg (0,707 mmol) 2-Hydroxyethyl- piperazin. Man erhält 160 mg (88,8 %) Sulfonamid. Rf = 0,55 (CH2Cl2 / MeOH 10: 1)
'H-NMR (CD3OD): 1,35 (t, 6H); 1,2 - 1,4 (m, 8H); 1,45 (t, 3H); 1,8 (quin., 2H); 2,5 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,05 - 3,1 (m, 4H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 4,3 (quar., 2H); 7,4 (d, lH); 7,9 (dd, lH); 8,0 (d, IH). Beispiel 75
2-[2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-hexyl- 3H-imidazo[5 , 1 -fj [ 1 ,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000157_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 150 mg (0,33 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-n-hexyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 90 mg (0,725 mmol) 2-Hydroxyethyl- piperazin. Man erhält 90 mg (49,8 %) Sulfonamid. Rf = 0,57 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 0,75 (t, 3H);1,15 - 1,3 (m, 6H);1,35 (t, 3H); 1,7 (quin., 2H); 2,4 (t, 2H); 2,5 (s, 3H) 2,5 - 2,55 (m, 4H); 2,9 (t, 2H); 2,95 - 3,0 (m, 4H); 3,5 (t, 2H); ,2
(quar., 2H); 7,3 (d, IH); 7,85 (dd, IH), 7,9 (d, IH). Beispiel 76
2-[2-Ethoxy-5-(N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)sulfonamido)-phenyl]- 5-methyl-7-hexyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-4-on
Figure imgf000158_0001
Die Herstellung erfolgt analog de Vorschrift des Beispiels 1 aus 150 mg (0,33 mmol) 4-Ethoxy-3 -(5 -methyl-4-oxo-7-n-hexy 1-3 ,4-dihydro-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] -tri azi n- 2- yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 140 mg (0,725 mmol) N-Methyl-N-(2-(3,4-di- methoxyphenyl)-ethylamin. Man erhält 24,7 %) Sulfonamid. Rf = 0,72 (CH2Cl2 / MeOH 10:1)
Η-NMR (CD3OD): 0,75 (t, 3H); 1,1 - 1,25 (m, 6H); 1,35 (t, 3H); 1,65 (quin., 2H); 2,5 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,65 (s, 6H); 4,15 (quar., 2H); 6,6 -
6,75 (m, 3H); 7,2 (d, IH); 7,75 (dd, IH); 7,9 (d, IH).
Beispiel 77
2-[2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-nonyl- 3 H-imidazo [5,l-f][l,2,4] -triazin-4-on
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Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 200 mg (0.4 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-n-nonyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2- yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 120 mg (0,89 mmol) 2-Hydroxyethyl-piperazin.
Man erhält 85 mg (35,7 %) Sulfonamid. Pf = 0,45 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 0,75 (t, 3H); 1,1 - 1,3 (m, 12H); 1,4 (t, 3H); 1,7 (quin., 2H); 2,4 (t, 2H);2,5 (s, 3H); 2,5 - 2,6 (m, 4H); 2,9 (t, 2H); 2,95 - 3,05 (m, 4H); 3,5 (t, 2H); 4,3
(quar., 2H); 7,3 (d, IH); 7,8 (dd, IH); 7,9 (d, IH). Beispiel 78
2-[2-Ethoxy-5-(N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl-ethyl)-sulfonamido)-phenyl]- 5-methyl-7-nonyl-3H-imidazo[5, 1 -fj [1 ,2,4]-triazin-4-on
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Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 200 mg (0,4 mmol) 4-Ethoxy-3 -(5 -methy l-4-oxo-7-n-nonyl-3 ,4-dihydro-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-2 - yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 170 mg (0,89 mmol) N-Methyl-N-(2-(3,4-dimeth- oxy)phenyl)-ethylamin. Man erhält 142 mg (52,8 %) Sulfonamid. Rf = 0,74 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 0,7 (t, 3H); 1,1 - 1,3 (m, 12H); 1,4 (t, 3H); 1,7 (quin., 2H); 2,5 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 2,75 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,7 (s, 6H); 4,7 (quar., 2H); 6,6
- 6,8 (m, 3H); 7,2 (d, IH), 7,7 (dd, IH); 7,95 (d, IH). Beispiel 79
2-[2-Ethoxy-5-(4-(2-hdyroxyethylpiperazin-l-sulfonyl)phenyl]-5-methyl-7-(2-n- propylbutyl)-3H-imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]-triazin-4-on
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Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 150 mg (0,32 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(2-n-propylbutyl)-3,4-dihydro-imidazo[5,l- f][l,2,4]-triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 50 mg (0,385 mmol) 2-
Hydroxyethyl-piperazin. Man erhält 150mg (83,3 %) Sulfonamid. Rf = 0,62 (CH2Cl2 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 0,75 (t, 6H); 1,1 - 1,25 (m, 4H); 1,4 (t, 3H); 1,6 - 1,7 (m, 2H); 1,75 - 1,85 (m, 2H); 2,45 (t, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,5 -2,55 (m, 4H); 3,0 (m, 4H); 3,4
(hept, IH); 2,55 (t, 2H); 4,25 (quar., 2H); 7,35 (d, IH); 7,85 (dd, IH); 7,95 (d, IH). Beispiel 80
2-[2-Ethoxy-5-(N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-sulfonamido)-phenyl]- 5-methyl-7-(2-n-propylbutyl)-3H-imidazo[5, 1 -f][l ,2,4]-triazin-4-on
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Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 150 g, (0.3? mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-(2-n-propylbutyl)-3,4-dihydro-imidazυ[5, 1 - f][l,2,4]-triazin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid und 80 mg (0,385 mmol) N-Methyl-
N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamin. Man erhält 166 mg (82,6 %) Sulfonamid. Fp.: 131°C (Essigsäureethylester / Diethylether).
Beispiel 81
2-[2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-cyclo- heptyl-3 H-imidazo [5, 1 -f] [ 1 ,2,4]-triazin-4-on
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Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 200 mg (0,43 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cycloheptyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]-triazin-2-yl-benzolsulfonsäurechlorid und 120 mg (0,946 mmol) 2-
Hydroxyethyl-piperazin. Man erhält 158 mg (65,7 %) Sulfonamid. Rr = 0,55 (CH2C12 / MeOH 10:1)
Beispiel 82
2-[2-Ethoxy-5-(N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-sulfonamido)-phenyl]- 5-methyl-7-cycloheptyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-4-on
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Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 300 mg (0,645 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-cycloheptyl-3,4-dihydro-imidazo[5, 1 - f]-[l,2,4]-triazin-2-yl-benzolsulfonsäurechlorid und 280 mg (1,42 mmol) N-Methyl-
N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamin. Man erhält 256 mg (63,6 %) Sulfonamid. Rf = 0,66 (CH2C12 / MeOH 10:1)
'H-NMR (CD3OD): 1,45 (t, 2H); 1,5 - 1,7 (m, 9H); 1,7 - 2,0 (m,6H); 2,55 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,45 (quin., IH); 3,7 (s, 6H); 4,25 (quar., 2H):
6,65 - 6,8 (m, 3H); 7,25 (d, IH); 7,85 (dd, IH); 8,0 (d, IH). Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Sulfonamide wurden mittels automatisierter Parallelsynthese aus den entsprechenden Sulfonsäurechloriden und den entsprechenden Aminen nach einer der drei folgenden Standardvorschriften hergestellt.
Die Reinheit der Endprodukte wurde mittel HPLC bestimmt, ihre Charakterisierungen durch LC-MS Meßung vorgenommen. Der in der Spalte % (HPLC) angegebene Zahlenwert gibt den Gehalt des durch den Molpeak charakterisierten Endprodukts an. Standardvorschrift A wurde angewendet bei Aminen mit aciden Funktionalitäten, Standardvorschrift B bei Aminen mit neutralen Funktionalitäten, Standardvorschrift C bei Aminen mit zusätzlichen basischen Funktionalitäten.
Verbindungen, die in den folgenden Tabellen aufgeführt sind und die optisch eine freie Stickstoffvalenz aufzeigen, sind grundsätzlich als -NH-Rest zu verstehen.
Standardvorschrift A: Umsetzung von Aminen mit aciden Funktionalitäten
Zunächst werden 0,05 mmol Amin, 0,042 mmol Sulfonsäurechlorid und 0,10 mmol Na2CO3 vorgelegt und 0,5 ml eines Gemisches aus THF/H2O von Hand zupipettiert. Nach 24 h bei Raumtemperatur wird mit 0,5 ml 1 M H2SO4-Lösung versetzt und über eine zweiphasige Kartusche filtriert (500 mg Extrelut (Obeφhase)) und 500 mg SiO2,
Laufmittel Essigester). Nach dem Einengen des Filtrates im Vakuum erhält man das Produkt.
Standardvorschrift B: Umsetzung von Aminen mit neutralen Funktionalitäten
Zunächst werden 0,125 mmol Amin vorgelegt und vom Synthesizer 0,03 mmol Sulfonsäurechlorid als Lösung in 1,2-Dichlorethan zupipettiert. Nach 24 h wird das Gemisch mit 0,5 ml 1 M H2SO4 versetzt und über eine zweiphasige Kartusche (500 mg Extrelut (Obeφhase) und 500 mg SiO2, Laufmittel: Essigester) filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Standardvorschrift C: Umsetzung von Aminen mit basischen Funktionalitäten
Zunächst werden 0,05 mmol Amin vorgelegt und vom Synthesizer 0,038 mmol Sulfonsäurechlorid als Lösung in 1,2-Dichlorethan und 0,05 mmol Triethylamin als Lösung in 1,2-Dichlorethan zupipettiert. Nach 24 h wird zunächst mit 3 ml gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt und das Reaktionsgemisch über eine zweiphasige Kartusche filtriert. Nach dem Einengen des Filtrates im Vakuum erhält man das Produkt.
Alle Reaktionen werden dünnschichtchromatographisch verfolgt. Für den Fall das nach 24 h bei Raumtemperatur keine vollständige Umsetzung erfolgt ist, wird für weitere 12 h auf 60°C erhitzt und im Anschluß der Versuch beendet.
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Claims

Patentansprüche
1. 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone der allgemeinen Formel (I)
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in welcher
R! für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für geradkettiges mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen oder verzweigtes Alkyl mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, und die gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Halogen Carboxyl, Benzyloxycarbonyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen und/oder durch Reste der Formeln -SO3H, -(A)a- NR7R8, -O-CO-NR7 Rs , -S(O)b-Ry, HN=SO-R\ -P(O)(OR,ü)(ORu),
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substituiert ist,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
A einen Rest CO oder SO2 bedeutet,
R7, R7 , R8 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten, oder
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen 5- bis 6-gliedrigen ungesättigten, partiell ungesättigten oder gesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus, mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormeth- oxy, Carboxyl, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(SO2)cNR12R13 substituiert sind,
worin
c eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R7, R7 , R8 und R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff- atomen bedeuten, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d-NRl4R15 substituiert ist,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R7 und R8 und/oder R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR16 enthalten kann,
worin
R16 Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R9 und R9 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R10 und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und oder die oben unter R3/R4 aufgeführte Alkylkette gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen, partiell ungesättigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus, der bis zu 4 Ring- heteroatome aus der Reihe S, N; O oder einen Rest der Formel
-NR17 enthalten kann, substituiert ist, wobei die Anbindung an die Alkylkette gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom erfolgen kann,
worin R17 Wasserstoff, Hydroxy, Formyl, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und wobei Aryl und der Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Nitro, Halogen, -SO3H, geradkettiges oder verzweigtes monohydroxy-substituiertes Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und/oder durch einen Rest der Formel -(SO^e-R18R19 substituiert sind,
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R3 oder R4 für Reste der Formeln -NR2UR21 oder -(O)-E-NR22R21 steht,
worin R20 und R21 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit einem weiteren Ringheterocyclus aus der Reihe S oder O bilden oder einen Rest -NR24 bilden,
worin
R24 die oben angegebene Bedeutung von R'6 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
eine geradkettige Alkylengruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R22 und R23 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und/oder
R3 oder R4 für Reste der Formeln
Figure imgf000378_0001
stehen,
Figure imgf000378_0002
oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 7-gliedrigen partiell unge- sättigten, gesättigten und ungesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus stehen, der bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N; O oder einen Rest der Formel -NR25 enthalten kann, wobei die Anbindung gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom möglich ist,
worin
R 25 die oben angegbene Bedeutung von R'6 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
Carboxyl, Formyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und wobei Cycloalkyl, Aryl und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro und/oder durch Gruppen der Formeln -SO3H, -OR26, (SO2)fNR27R28, -P(O)(OR29)(OR30) substituiert sind,
woπn
R 26 einen Rest der Formel
bedeutet, oder
Figure imgf000379_0001
Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann,
f eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R27 und R28 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind oder einen Rest der Formel -CO-NH2 bedeuten,
R29 und R30 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R" haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und/oder Cycloalkyl, Aryl und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxyl, durch einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder durch Gruppen der Formel -SO2-R31,
P(O)(OR32)(OR33) oder -NR34R35 substituiert ist,
worin
R31 Wasserstoff bedeutet oder die oben angegebene Bedeutung von
R9 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R32 und R33 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R" haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen- Stoffatomen substituiert ist, oder
R34 und R35 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-glie- drigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR36 enthalten kann,
worin
R36 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen, ungesättigten oder gesättigten oder partiell ungesättigten, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N, O oder einen Rest der Formel -NR37 enthalten kann,
worin
R37 Wasserstoff, Hydroxy, Formyl, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Trifluormethyl, Pyridyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R37 einen Rest der Formel -(CO) -G bedeutet,
worin
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
G Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis
6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4
Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenen- falls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch
Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sind,
und der unter R3 und R4 aufgeführte, über den Stickstoff gebildete Heterocyclus, gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit bis jeweils zu 6 Kohlenstoffatomen und Gruppen der Formeln -P(O)(OR38)(OR39) oder -(CO)„)-NR40R41 substituiert ist, woπn
R38 und R39 die oben angegebene Bedeutung von R10 und Ru haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R40 und R41 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene
Bedeutung von R18 und R19 haben,
und oder der unter R3 und R4 aufgeführte, über den Stickstoff gebildete Heterocyclus, gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -SO3H, -NR42R43 oder P(O)OR44OR45 substituiert ist,
worin
R42 und R43 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Carboxyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R44 und R45 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R10 und R" haben, und/oder das Alkyl gegebenenfalls durch Benzyloxy oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR42 R43 substituiert sein kann,
worin
R42 und R43 die oben angegebene Bedeutung von R42 und R43 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder der unter R3 und R4 aufgeführte, über ein Stickstoffatom gebildete Heterocyclus, gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff- atomen oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigen, partieii ungesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, gegebenenfalls auch über eine N-Funktion verknüpft, substituiert ist, wobei die Ringsysteme ihrerseits durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6
Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
Figure imgf000385_0001
oder bilden,
Figure imgf000385_0002
worin
R44 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R45 und R45 gleich oder veschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff- atomen bedeuten,
R46 Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
und deren Salze und isomere Formen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für geradkettiges mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen oder verzweigtes Alkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, und die gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes
Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder durch Reste der Formeln -SO3H, -(A)a-NR7R8, -O-CO-NR7'R8', -S(O)b-R9, HN=SO-R9, -P(O)(OR10)(ORU),
Figure imgf000386_0001
substituiert ist,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
A einen Rest CO oder SO2 bedeutet, R7, R7 , R8 und R8' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten, oder
Phenyl, Naphthyl, oder Pyridyl bedeuten, wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Carboxyl, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen- Stoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d-NR14R15 substituiert ist,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder R7 und R8 und/oder R7 und R8' gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylring oder einen Rest der Formel
— N N-R16 bilden,
worin
R16 Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substitu- iert ist,
R9 und R9 gleich oder verschieden sind und Phenyl oder Benzyl bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff- atomen bedeuten,
R10 und Ru gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder die oben unter R3/R4 aufgeführte Alkylkette gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl, Moφholinyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl oder Thienyl substituiert ist, wobei die Anbindung an die Alkylkette gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom erfolgen kann,
und wobei Aryl und der Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, -SO3H, geradkettiges oder verzweigtes monohydroxy-substituiertes Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und/oder durch einen Rest der Formel -(SO2)e-NR18R19 substituiert sind,
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R3 oder R4 für Reste der Formeln -NR UR2' oder -(O)-E-NRi2R23 steht,
worin
R20 und R21 die oben angegebene Bedeutung von R1S und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinylring, Pyrrolidinylring oder einen Rest der Formel
— N N-R24 bilden,
worin
R24 die oben angegebene Bedeutung von Rlδ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, E eine geradkettige Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R22 und R23 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und/oder
R3 oder R4 für Reste der Formeln
Figure imgf000390_0001
oder
Figure imgf000390_0002
stehen,
Figure imgf000390_0003
oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Naphthyl, Phenyl, Pyridyl, über den Phenylring gebundenes Chinolyl oder Tetrazolyl stehen,
und wobei die oben angegebenen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder durch Gruppen der Formeln -SO3H, -OR26, (SO2)fNR27R28, -P(O)(OR29)(OR30) substituiert sind,
worin
R 26 einen Rest der Formel bedeutet, oder
Figure imgf000391_0001
Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann,
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R27 und R28 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind oder einen Rest der Formel -CO-NH2 bedeuten,
R29 und R30 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R" haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und/oder die oben angegebenen Ringsysteme gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxyl, Morpholin, Pyridyl oder durch Gruppen der Formel -SO2-R3', P(O)(OR32)(OR33) oder -NR34R35 substituiert sind,
worin R31 Wasserstoff bedeutet oder die oben angegebene Bedeutung von R9 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R32 und R33 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R34 und R35 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinylring oder einen Rest der Formel
— • NY M N- rR>36 biιden?
worin
R36 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylring bilden, oder einen Rest der Formel
bilden,
Figure imgf000392_0001
worin R37 Wasserstoff, Hydroxy, Formyl, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl be- deutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Trifluormethyl, Pyridyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R3 ' einen Rest der Formel -(CO) -G bedeutet,
worin
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
G Naphthyl, Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sind,
und die unter R3 und R4 aufgeführten Heterocyclen, gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder
Alkoxycarbonyl mit bis jeweils zu 4 Kohlenstoffatomen und Gruppen der Formeln -P(O)(OR38)(OR39) oder -(CO)g)-NR40R41 substituiert sind,
worin
R38 und R39 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R" haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
g eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R40 und R4i gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten Heterocyclen, gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Carboxyl, Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentyloxy,
Cyclohexyloxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -SO3H, -NR42R43 oder P(O)OR44OR45 substituiert ist,
worin
R42 und R43 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Carboxyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R44 und R45 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R10 und R11 haben,
und/oder das Alkyl gegebenenfalls durch Benzyloxy, Naphtyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR42 R43 substituiert sein kann,
worin
R42' und R43 die oben angegebene Bedeutung von R42 und R43 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und oder die unter R3 und R4 aufgeführten Heterocyclen, gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder durch Reste der Formeln
Figure imgf000395_0001
oder 9 N substituiert sind,
wobei die Ringsysteme ihrerseits durch Fluor, Chlor, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
Figure imgf000396_0001
oder bilden,
Figure imgf000396_0002
worin
R44 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R45 und R45 gleich oder veschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R46 Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und deren Salze und isomere Formen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für geradkettiges mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen oder verzweigtes
Alkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, und die gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder durch Reste der Formeln -SO3H, -(A)a-NR7R8, -O-CO-NR7 R8', -S(O)b-R9, HN=SO-R9, -P(O)(OR10)(ORn),
Figure imgf000397_0001
substituiert ist,
worin
a und b gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0 oder 1 bedeuten,
A einen Rest CO oder SO2 bedeutet, R7, R7 , R8 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten, oder
Phenyl, Naphthyl, oder Pyridyl bedeuten, wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Carboxyl, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen- Stoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d-NR14R15 substituiert ist,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder R7 und R8 und/oder R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylring oder einen Rest der Formel
bilden,
Figure imgf000399_0001
worin
R16 Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substitu- iert ist,
R9 und R9 gleich oder verschieden sind und Phenyl oder Benzyl bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen- stoffatomen bedeuten,
R10 und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder die oben unter R3/R4 aufgeführte Alkylkette gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl, Moφholinyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl oder Thienyl substituiert ist, wobei die Anbindung an die Alkylkette gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom erfolgen kann,
und wobei Aryl und der Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, -SO3H, geradkettiges oder verzweigtes monohydroxy-substituiertes Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und/oder durch einen Rest der Formel -(SO2)e-NR,8R19 substituiert sind,
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R3 oder R4 für Reste der Formeln -NR20R21 oder -(O)-E-NR22R23 steht,
worin
R20 und R21 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Moφholinylring, Pyrrolidinylring oder einen Rest der Formel
— N N-R24 bilden,
worin
R24 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, E eine geradkettige Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R22 und R23 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und/oder
R3 oder R4 für Reste der Formeln
Figure imgf000401_0001
stehen,
Figure imgf000401_0002
oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Naphthyl, Phenyl, Pyridyl, über den Phenylring gebundenes Chinolyl oder Tetrazolyl stehen,
und wobei die oben angegebenen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder durch Gruppen der Formeln -SO3H, -OR26, (SO2)fNR27R28, -P(O)(OR29)(OR30) substituiert sind,
worin
R 26 einen Rest der Formel bedeutet, oder
Figure imgf000402_0001
Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann,
f eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R27 und R28 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind oder einen Rest der Formel -CO-NH2 bedeuten,
R29 und R30 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R" haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und/oder die oben angegebenen Ringsysteme gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxyl, Moφholin, Pyridyl oder durch Gruppen der Formel -SO2-R31, P(O)(OR32)(OR33) oder -NR34R35 substituiert sind,
worin R31 Wasserstoff bedeutet oder die oben angegebene Bedeutung von R9 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R32 und R33 die oben angegebene Bedeutung von R10 und Ru haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R34 und R35 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Moφholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinylring oder einen Rest der Formel
bilden,
Figure imgf000403_0001
worin
R36 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Moφholinylring bilden, oder einen Rest der Formel
bilden,
Figure imgf000403_0002
worin R37 Wasserstoff, Hydroxy, Formyl, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeu- tet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Trifluormethyl, Pyridyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R37 einen Rest der Formel -(CO)„-G bedeutet,
worin
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
G Naphthyl, Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sind,
und die unter R3 und R4 aufgeführten Heterocyclen, gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder
Alkoxycarbonyl mit bis jeweils zu 4 Kohlenstoffatomen und Gruppen der Formeln -P(O)(OR38)(OR39) oder -(CO)g)-NR40R41 substituiert sind,
worin
R38 und R39 die oben angegebene Bedeutung von R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
g eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R40 und R41 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten Heterocyclen, gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Carboxyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -SO3H, -NR42R43 oder P(O)OR44OR45 substituiert ist,
worin
R42 und R43 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl,
Carboxyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R44 und R45 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R10 und Ru haben,
und/oder das Alkyl gegebenenfalls durch Benzyloxy, Naphtyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR42 R4 substituiert sein kann,
worin
R42 und R43 die oben angegebene Bedeutung von R42 und R43 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten Heterocyclen, gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder durch Reste der Formeln
Figure imgf000406_0001
oder substituiert sind,
Figure imgf000406_0002
wobei die Ringsysteme ihrerseits durch Fluor, Chlor, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
Figure imgf000407_0001
oder bilden,
Figure imgf000407_0002
worin
R44 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R45 und R45 gleich oder veschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R46 Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und deren Salze und isomere Formen.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für geradkettiges mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen oder verzweigtes Alkyl mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Moφholinyl, Methoxy, Ethoxy, N,N-
Dimethylamino, N,N-Diethylamin oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Methoxy substituiert sein kann, oder für Cyclopropyl stehen, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Fluor oder durch geradkettiges oder verzweiges Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Moφholinyl,
Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring bilden, die gegebenenfalls durch Hydroxyl oder durch Reste der Formeln -P(O)(OC2H5)2 oder -CH2-
P(O)OH(OC2H5) oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy oder Methoxy substituiert sein kann,
oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
— N N-R37 bilden5
worin
R37 Pyrimidyl, Ethoxycarbonyl oder einen Rest der Formel
-CH2-P(O)(OCH3)2 bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Methoxy substituiert ist,
R5 für Wasserstoff steht,
und
R6 für Ethoxy steht,
und deren Salze und isomere Formen.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
O R1 O o in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und L für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000410_0001
in welcher
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in einer Zweistufenreaktion vorzugsweise mit dem System Ethanol und dann Phosphoroxytrichlorid/Dichlorethan in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000410_0002
in welcher
R1, R2, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, in einem weiteren Schritt mit Chlorsulfonsäure zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000411_0001
in welcher
R1, R2, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und abschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (VI)
HN3R4 (VI)
in welcher
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln umsetzt.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls mit Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch
1 in Arzneimitteln.
. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Arzneimitteln zur Inhibition von cGMP-metabolisierenden Phosphodiesterasen.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von kardiovasculären Erkrankungen.
11. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln mit relaxierender Wirkung auf die glatte Muskulatur.
12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der weiblichen sexuellen Dysfunktion.
13. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.
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