DE19962925A1 - Neue Isoxazolopyrimidinone und ihre Verwendung - Google Patents
Neue Isoxazolopyrimidinone und ihre VerwendungInfo
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Abstract
Es werden neue Isoxazolopyrimidinone der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre pharmazeutische Verwendung beschrieben.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Isoxazolopyrimidinone, Verfahren zu ihrer
Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Inhibitoren
cGMP-metabolisierender Phosphodiesterasen.
In der Publikation Bull. Soc. Chim. Belg. (1994), 103 (5-6), 181-4 ist die Synthese
von Isoxazolo[4,5-d]pyrimidinonen beschrieben, die in der 5-Position unsubstituiert
sind. Verbindungen mit einem Phenyl- oder substituierten Phenylrest in der 5-
Position sind nicht beschrieben. Über eine biologische Wirkung der beschriebenen
Substanzen, insbesondere über eine Inhibition von Phosphodiesterasen, wird nicht
berichtet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Inhibitoren der cyclischen
Guanosin 3',5'-monophophat metabolisierenden Phosphodiesterasen (cGMP-PDE's).
Entsprechend der Nomenklatur von Beavo und Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci.
11, 150-155, 1990) handelt es sich um die Phosphodiesterase-Isoenzyme PDE-I, PDE-
II und PDE-V.
Ein Anstieg der cGMP-Konzentration kann zu heilsamen, antiaggregatorischen,
antithrombotischen, antiproliferativen, antivasospastischen, vasodilatierenden,
natriuretischen und diuretischen Effekten führen. Es kann die Kurz- oder
Langzeitmodulation der vaskulären und kardialen Inotropie, den Herzrhythmus und die
kardiale Erregungsleitung beeinflussen (J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C.
Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100). Die Inhibition der
cGMP-PDE's kann auch eine Verstärkung der Erektion bewirken. Daher sind solche
Verbindungen zur Behandlung zur erektilen Dysfunktion geeignet.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun neue Isoxazolidinone der allgemeinen Formel
(I),
in welcher
R1 für (C3-C6)-Cycloalkyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
A für Reste der Formeln
R1 für (C3-C6)-Cycloalkyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
A für Reste der Formeln
steht,
worin
R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Halogen, (C1-C5)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sind,
oder
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist und seinerseits bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 und R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
worin
R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Halogen, (C1-C5)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sind,
oder
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist und seinerseits bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 und R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
bilden,
wobei
R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und
R9 Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
wobei
R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und
R9 Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich
entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racemfor
men lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer
einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der
Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin
dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze
mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder
Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure,
Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfon
säure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der
erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-,
Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet
sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-
bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethyl
aminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C6-C10)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C6-C10)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Cyclopentyl oder für Propyl steht,
A für Reste der Formeln
in welcher
R1 für Cyclopentyl oder für Propyl steht,
A für Reste der Formeln
steht,
worin
R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl, Imidazolyl, Thienyl, Pyrryl oder Phenyl bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sind,
oder
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (C1-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch (C1-C4)-Alkoxy, Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 und/oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
worin
R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl, Imidazolyl, Thienyl, Pyrryl oder Phenyl bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sind,
oder
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (C1-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch (C1-C4)-Alkoxy, Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 und/oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
bilden,
wobei
R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und
R9 Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
wobei
R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und
R9 Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel
(I),
in welcher
R1 für Cyclopentyl oder n-Propyl steht,
A für Reste der Formeln
in welcher
R1 für Cyclopentyl oder n-Propyl steht,
A für Reste der Formeln
steht,
worin
R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Methyl oder Ethyl bedeuten,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Pyridyl oder Phenyl bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Methoxy oder Ethoxy substituiert sind,
oder
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
oder
R3 und R4 und/oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
worin
R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Methyl oder Ethyl bedeuten,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Pyridyl oder Phenyl bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Methoxy oder Ethoxy substituiert sind,
oder
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
oder
R3 und R4 und/oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
bilden,
wobei
R8 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl oder einen Rest der Formel -(CH2)2-OH bedeutet,
und
R9 Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
wobei
R8 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl oder einen Rest der Formel -(CH2)2-OH bedeutet,
und
R9 Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
Ganz besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen:
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man
zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A'-CO-Cl (III)
in welcher
A' für Reste der Formeln
A' für Reste der Formeln
steht,
worin
R2 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
worin
R2 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend in Anwesenheit von POCl3 oder von Alkali- oder Erdalkalihydroxid eine Cyclisierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
A' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend in Anwesenheit von POCl3 oder von Alkali- oder Erdalkalihydroxid eine Cyclisierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
durchführt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit ClSO3H die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
A' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
durchführt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit ClSO3H die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (VII)
A' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (VII)
HNR10R11 (VII)
in welcher
R10 und R11 den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R3, R4, R5 und R6 umfassen,
umsetzt.
R10 und R11 den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R3, R4, R5 und R6 umfassen,
umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft
erläutert werden:
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich die üblichen organischen
Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören
bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl
fraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetra
chlormethan, Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dime
thylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Dimethoxyethan
oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu ver
wenden. Besonders bevorzugt ist für den ersten Schritt Ethanol und für den zweiten
Schritt Dichlorethan.
Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt
von 0°C bis 70°C.
Die erfindungsgemäßen Verfahrensschritte werden im allgemeinen bei Normaldruck
durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzu
führen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Umsetzung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erfolgt in einem
Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur und Normaldruck.
Die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (VI) erfolgt in einem der
oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise in Dichlormethan.
Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt
von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch
möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von
0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können (z. B. analog Gazz.
Chim. Ital. 97, 1967, 25-33) hergestellt werden, indem man Verbindungen der
allgemeinen Formel (VII)
R1-CHO (VII)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung in dem System 1.) CH3-NO2/KF und 2.) K2Cr2O4 in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung in dem System 1.) CH3-NO2/KF und 2.) K2Cr2O4 in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
R1-CO-CH2-NO2 (VIII)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
anschließend mit Hydroxylamin die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
anschließend mit Hydroxylamin die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
diese mit Oxalsäureethylesterchlorid in Ether zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
diese mit Oxalsäureethylesterchlorid in Ether zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
cyclisiert, durch Einwirkung von Ammoniak in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
cyclisiert, durch Einwirkung von Ammoniak in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt, und in einem letzten Schritt mit Zn/NH4Cl zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) reduziert.
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt, und in einem letzten Schritt mit Zn/NH4Cl zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) reduziert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind nicht bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind nicht bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind nicht bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind nicht bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind nicht bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind nicht bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht
vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie inhibieren entweder eine oder mehrere der c-GMP metabolisierenden Phospho
diesterasen (PDE I, PDE II und PDE V). Dies führt zu einem Anstieg von c-GMP. Die
differenzierte Expression der Phosphodiesterasen in verschiedenen Zellen, Geweben
und Organen, ebenso wie die differenzierte subzelluläre Lokalisation dieser Enzyme,
ermöglichen in Verbindung mit den erfindungsgemäßen selektiven Inhibitoren, eine
selektive Adressierung der verschiedenen von cGMP regulierten Vorgänge.
Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substan
zen, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial
natriuretic peptide), von Nitrovasodilatoren und allen anderen Substanzen, die auf eine
andere Art als Phosphodiesterase-Inhibitoren die cGMP-Konzentration erhöhen.
Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeine Formel (I) geeignet
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, bei denen ein Anstieg der
cGMP-Konzentration heilsam ist, d. h. Erkrankungen, die im Zusammenhang mit
cGMP regulierten Vorgängen stehen (im Englischen meist einfach als 'cGMP-related
diseases' bezeichnet). Hierzu zählen kardiovaskuläre Erkrankungen, Erkrankungen des
Urogenitalsystems sowie cerebrovaskuläre Erkrankungen.
Unter dem Begriff "kardiovaskulären Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden
Erfindung fallen Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck, neuronale
Hypertonie, stabile und instabile Angina, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen,
Arrhythmien, thromboembolische Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt,
Hirnschlag, transistorische und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere
Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie,
percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminaler Koronarangio
plastien (PTCA) und Bypass.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeine Formel (I)
auch Bedeutung für cerebrovaskuläre Erkrankungen haben. Hierzu zählen
beispielsweise cerebrale Ischämie, Hirnschlag, Reperfusionsschäden, Hirntrauma,
Ödeme, cerebrale Thrombose, Demenz und Alzheimer'sche Erkrankung.
Die relaxierende Wirkung auf glatte Muskulatur macht sie geeignet für die Behandlung
von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie
insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der weiblichen sexuellen
Dysfunktion.
Die cGMP-stimulierbare PDE II, die cGMP-hemmbare PDE III und die cAMP-spezifi
sche PDE IV wurden entweder aus Schweine- oder Rinderherzmyokard isoliert. Die Ca
2+-Calmodulin stimulierbare PDE I wurde aus Schweineaorta, Schweinehirn oder
bevorzugt aus Rinderaorta isoliert. Die c-GMP spezifische PDE V wurde aus Schwei
nedünndarm, Schweineaorta, humanen Blutplättchen und bevorzugt aus Rinderaorta
gewonnen. Die Reinigung erfolgte durch Anionenaustauschchromatographie an
MonoQR Pharmacia im wesentlichen nach der Methode von M. Hoey and Miles D.
Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) und C. Lugman et al.
Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).
Die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt in einem Testansatz von 100 µl in 20 mM
Tris/HCl-Puffer pH 7,5 der 5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin und
entweder 800 Bq 3HcAMP oder 3HcGMP enthält. Die Endkonzentration der ent
sprechenden Nucleotide ist 10-6 mol/l. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms
gestartet, die Enzymmenge ist so bemessen, dass während der Inkubationszeit von
30 min ca. 50% des Substrates umgesetzt werden. Um die cGMP stimulierbare PDE II
zu testen, wird als Substrat 3HcAMP verwendet und dem Ansatz 10-6mol/l nicht
markiertes cGMP zugesetzt. Um die Ca2+-Calmodulinabhängige PDE I zu testen,
werden dem Reaktionsansatz noch CaCl2 1 µM und Calmodulin 0,1 µM zugesetzt. Die
Reaktion wird durch Zugabe von 100 µl Acetonitril, das 1 mM cAMP und 1 mM AMP
enthält, gestoppt. 100 µl des Reaktionsansatzes werden auf der HPLC getrennt und die
Spaltprodukte "Online" mit einem Durchflußscintillationszähler quantitativ bestimmt.
Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit um
50% vermindert ist. Zusätzlich wurde zur Testung der "Phosphodiesterase [3H] cAMP-
SPA enzyme assay" und der "Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme assay" der
Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wurde nach dem vom Hersteller
angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Für die Aktivitätsbestimmung der PDEII
wurde der [3H] cAMP SPA assay verwendet, wobei dem Reaktionsansatz 10-6 M
cGMP zur Aktivierung des Enzyms zugegeben wurde. Für die Messung der PDEI
wurden Calmodulin 10-7 M und CaCl2 1µM zum Reaktionsansatz zugegeben. Die
PDEV wurde mit dem [3H] cGMP SPA assay gemessen.
Grundsätzlich führt die Inhibition einer oder mehrerer Phosphodiesterasen dieses Typs
zu einer Erhöhung der cGMP-Konzentration. Dadurch sind die Verbindungen interes
sant für alle Therapien, in denen eine Erhöhung der cGMP-Konzentration als heilsam
angenommen werden kann.
Die Untersuchung der kardiovaskulären Wirkungen wurden an normotonen und an SH-
Ratten und Hunden durchgeführt. Die Substanzen wurden intravenös oder oral
appliziert.
Die Untersuchung auf erektionsauslösende Wirkung wurde am wachen Kaninchen
durchgeführt [Naganuma H, Egashira T, Fuji J, Clinical and Experimental Phar
macology and Physiology 20, 177-183 (1993)]. Die Substanzen wurden oral oder
parenteral appliziert.
Die neuen Wirkstoffe sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze (z. B. Hydro
chloride, Maleinate oder Lactate) können in bekannter Weise in die üblichen Formu
lierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole,
Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht
toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die
therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend
sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk
stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als
Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder
parenteral, z. B. perlingual, buccal, intravenös, nasal, rektal oder inhalativ.
Für die Anwendung beim Menschen werden bei oraler Administration Dosierungen
von 0,001 bis 50 mg/kg vorzugsweise 0,01 mg/kg - 20 mg/kg sinnvollerweise
verabreicht. Bei parenteraler Administration, wie z. B. über Schleimhäute nasal, buccal,
inhalativ, ist eine Dosierung von 0,001 mg/kg - 0,5 mg/kg sinnvoll.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu
weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applika
tionsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von
dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben
genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte
obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen
kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Anwendung in der Tiermedizin
geeignet. Für Anwendungen in der Tiermedizin können die Verbindungen oder ihre
nicht toxischen Salze in einer geeigneten Formulierung in Übereinstimmung mit den
allgemeinen tiermedizinischen Praxen verabreicht werden. Der Tierarzt kann die Art
der Anwendung und die Dosierung nach Art des zu behandelnden Tieres festlegen.
669 ml einer 2M Lösung von Cyclopentylmagnesiumchlorid in Diethylether (1.1 mol)
werden bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 128.7 g (1.1 mol) N-
Formylpiperidin in 450 ml Diethylether versetzt. Nach dem Zutropfen wird die
Reaktionsmischung 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird auf Wasser
gegossen, 3 mal mit Diethylether extrahiert, die organische Phase mit
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 84.4 g (HPLC Reinheit 75%), das als
solches weiter umgesetzt wird.
84.36 g (859 mmol) Cyclopentancarbaldehyd (Beispiel I), 262 g (4.29 mol)
Nitromethan und 9.99 g (171 mmol) wasserfreies Kaliumfluorid werden in 900 ml
Isopropanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird filtriert und das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 136.28 g (89%) Öl.
21.67 g (136 mmol) dieses Öls werden mit 4.62 g Tetra-n butylammoniumhydrogensulfat in 200 ml Dichlormethan gelöst und auf -10°C abgekühlt. Gleichzeitig werden langsam bei dieser Temperatur 210 ml 30%ige Schwefelsäure und 52.06 g (177 mmol) Kaliumdichromat zugegeben. Nach 2 Stunden bei -10°C gibt man 180 ml 10%ige Eisen(II)sulfatlösung zu, trennt die Phasen und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Filtration über Kieselgel ergibt 14.92 g (62%) Öl.
200 MHz-1H-NMR(CDCl3): 1.69, m, 8H; 3.02, quin., 1H; 5.91, s, 2H.
21.67 g (136 mmol) dieses Öls werden mit 4.62 g Tetra-n butylammoniumhydrogensulfat in 200 ml Dichlormethan gelöst und auf -10°C abgekühlt. Gleichzeitig werden langsam bei dieser Temperatur 210 ml 30%ige Schwefelsäure und 52.06 g (177 mmol) Kaliumdichromat zugegeben. Nach 2 Stunden bei -10°C gibt man 180 ml 10%ige Eisen(II)sulfatlösung zu, trennt die Phasen und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Filtration über Kieselgel ergibt 14.92 g (62%) Öl.
200 MHz-1H-NMR(CDCl3): 1.69, m, 8H; 3.02, quin., 1H; 5.91, s, 2H.
9.90 g (63 mmol) 1-Cyclopentyl-2-nitro-ethanon (Beispiel II) und 20.688 g (126 mmol)
Hydroxylaminsulfat werden in 310 ml eines Toluol/Ethanol Gemisches (1 : 1) 4
Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in
Ethylacetat aufgenommen, die organische Phase 2 mal mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält
9.62 g (74%) hellgelben Feststoff.
200 MHz-1H-NMR (CDCl3): 1.65, m, 6H; 1.93, m, 2H: 2.80, quin., 1H; 5.20, s, 2H; 9.19, s, breit, 1H.
200 MHz-1H-NMR (CDCl3): 1.65, m, 6H; 1.93, m, 2H: 2.80, quin., 1H; 5.20, s, 2H; 9.19, s, breit, 1H.
137.2 g (798 mmol) 1-Cyclopentyl-2-nitro-ethanon-oxim (Beispiel III) und 119.78 g
(877 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid werden in 1,4 l wasserfreiem Ether über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 0°C abgekühlt
und tropfenweise mit 246 ml Triethylamin versetzt. Nach 2 Stunden bei
Raumtemperatur wird mit Ether verdünnt, mit Ammoniumchloridlösung und Wasser
extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie
(Toluol) ergibt 51.59 g (82%ige Reinheit, 20.7%) gelbes Öl.
200 MHz-1H-NMR (CDCl3): δ = 1.44, t, 3H; 1.80, m, 6H; 2.11, m, 2H; 3.44, m, 1H; 4.51, quart., 2H.
200 MHz-1H-NMR (CDCl3): δ = 1.44, t, 3H; 1.80, m, 6H; 2.11, m, 2H; 3.44, m, 1H; 4.51, quart., 2H.
51.59 g (203 mmol) 3-Cyclopentyl-4-nitro-isoxazol-5-carbonsäureethylester (Beispiel
IV) werden in 600 ml einer 2M Lösung von Ammoniak 3 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der
Rückstand mit Cyclohexan verrührt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 31.17 g
(62%) farblosen Feststoff.
200 MHz-1H-NMR (CDCl3): δ = 1.78, m, 6H; 2.13, m, 2H; 3.52, m, 1H; 7.92, s, breit, 1H; 8.28, s, breit, 1H.
200 MHz-1H-NMR (CDCl3): δ = 1.78, m, 6H; 2.13, m, 2H; 3.52, m, 1H; 7.92, s, breit, 1H; 8.28, s, breit, 1H.
3.15 g (13.9 mmol) 3-Cyclopentyl-4-nitro-isoxazol-5-carbonsäuramid (Beispiel V)
und 17.51 g (327 mmol) Ammoniumchlorid werden in 70 ml Wasser suspendiert und
die Suspension auf 0°C gekühlt. Unter starkem Rühren werden 8.5 g (118 mmol)
Zinkpulver in kleinen Portionen zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird über Kieselgur filtriert, mit
Ethylacetat nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird mit Ethylacetat verrührt. Nach dem filtrieren wird das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.95 g (70%) farblosen Feststoff.
200 MHz-1H-NMR (CDCl3): δ = 1.80, m, 6H; 2.06, m, 2H; 3.07, m, 1H; 4.28, s,
breit, 2H; 5.74, s, breit, 1H; 6.02, s, breit, 1H.
390.5 mg (2.0 mmol) 4-Amino-3-cyclopentyl-isoxazol-5-carbonäsureamid (Beispiel
VI) werden mit einer katalytischen Menge 4-DMAP in 2.0 ml Pyridin vorgelegt.
Man gibt 553.9 mg (3.0 mmol) 2-Ethoxybenzoesäurechlorid zu und rührt 5 h bei
60°C nach, bevor weitere 277 mg 2-Ethoxybenzoesäurechlorid zugegeben werden.
Nach zusätzlichen 5 h bei 60°C nimmt man die Reaktionsmischung in
Dichlormethan auf und wäscht zweimal mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
einrotiert und am Hochvakuum getrocknet. Man reinigt durch Flash-
Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol 95 : 5.
Ausbeute: 168 mg (21% der Theorie)
Rf-Wert = 0.368, Dichlormethan/Methanol 95 : 5
MS (DCI, NH3): m/z(%) = 344 (M+H)(100)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.61 (t, 3H); 1.62-1.89 (m, 6H); 2.03-2.17 (m, 2 H); 3.54 (qui, 1H); 4.35 (q, 2H); 5.74 (bs, 1H); 6.48 (bs, 1H); 7.02-7.15 (m, 2H); 7.52 (dt, 1H); 8.27 (dd, 1H); 10.30 (bs, 1H).
Ausbeute: 168 mg (21% der Theorie)
Rf-Wert = 0.368, Dichlormethan/Methanol 95 : 5
MS (DCI, NH3): m/z(%) = 344 (M+H)(100)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.61 (t, 3H); 1.62-1.89 (m, 6H); 2.03-2.17 (m, 2 H); 3.54 (qui, 1H); 4.35 (q, 2H); 5.74 (bs, 1H); 6.48 (bs, 1H); 7.02-7.15 (m, 2H); 7.52 (dt, 1H); 8.27 (dd, 1H); 10.30 (bs, 1H).
1.7 g (4.95 mmol) 3-Cyclopentyl-4-[(2-ethoxybenzoyl)amino]-isoxazol-5-
carbonsäureamid (Beispiel VII) werden in 30 ml Toluol vorgelegt. Zu der
Suspension werden 1.55 g (7.4 mmol) Phosphoroxychlorid gegeben, und es wird 2 h
unter Rückfluss nachgerührt. Man verdünnt mit Ethylacetat und wäscht mit 1N
Natriumhydroxidlösung. Es wird getrocknet und einrotiert. Aus der Mischung wird
das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 6 : 4
isoliert.
Ausbeute: 79.2 mg (4.9% der Theorie)
MS (DCI, NH3): m/z(%) = 343 (M+18)(100), 326 (M+H)(58), 242 (34)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.67 (t, 3H); 1.70-2.30 (m, 8H); 3.52 (qui, 1H); 4.32 (q, 2H); 7.02-7.21 (m, 2H); 7.52 (dt, 1H); 8.49 (dd, 1H); 11.68 (bs, 1H).
Ausbeute: 79.2 mg (4.9% der Theorie)
MS (DCI, NH3): m/z(%) = 343 (M+18)(100), 326 (M+H)(58), 242 (34)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.67 (t, 3H); 1.70-2.30 (m, 8H); 3.52 (qui, 1H); 4.32 (q, 2H); 7.02-7.21 (m, 2H); 7.52 (dt, 1H); 8.49 (dd, 1H); 11.68 (bs, 1H).
0.24 ml (3.6 mmol) Chlorsulfonsäure werden unter Eiskühlung vorgelegt. Man gibt
130 mg (0.4 mmol) 3-Cyclopentyl-5-(2-ethoxyphenyl)-isoxazolo[4,5-d]pyrimidin-
7(6H)-on (Beispiel VIII) portionsweise zu, rührt anschließend über Nacht bei
Rückfluss nach, verdünnt mit Dichlormethan und gießt auf Eiswasser. Die
organische Phase wird abgetrennt und man extrahiert nochmals mit Dichlormethan,
vereinigt die organischen Phasen; trocknet und dampft ein.
Ausbeute: 134 mg (81.8% der Theorie)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.70 (t, 3H); 1.65-2.35 (m, 8H); 3.58 (m, 1H); 4.49 (q, 2H); 7.28 (d, 1H); 8.18 (dd, 1H); 9.13 (d, 1H); 11.33 (bs, 1H).
Ausbeute: 134 mg (81.8% der Theorie)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.70 (t, 3H); 1.65-2.35 (m, 8H); 3.58 (m, 1H); 4.49 (q, 2H); 7.28 (d, 1H); 8.18 (dd, 1H); 9.13 (d, 1H); 11.33 (bs, 1H).
12 g (61 mmol) 4-Amino-3-cyclopentyl-isoxazol-5-carbonsäureamid (Beispiel VI)
werden in 50 ml Pyridin gelöst und mit 12.48 g (67 mmol) 4-
Methoxyphenylessigsäurechlorid und einer Spatelspitze DMAP versetzt. Die
Reaktionsmischung wir 5 Stunden bei 60°C gerührt und dann das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, die Lösung
2 mal mit 1N Salzsäure und 2 mal mit Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt,
über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der
Rückstand wird mit wenig Dichlormethan verrührt, filtriert, das Filtrat zur Trockene
eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt
(Cyclohexan/Ethylacetat = 2 : 1).
Ausbeute: 2.56 g
200 MHz-1H-NMR (DMSO-D6): 1.55 m, 8H; 2.92, m, 1H; 3.56, s, 2H; 3.72, s, 3H; 6.88, d, 2H, 7.27, d, 2H; 7.92, s, breit, 1H; 8.08, s, breit, 1H; 9.76, s, 1H.
Ausbeute: 2.56 g
200 MHz-1H-NMR (DMSO-D6): 1.55 m, 8H; 2.92, m, 1H; 3.56, s, 2H; 3.72, s, 3H; 6.88, d, 2H, 7.27, d, 2H; 7.92, s, breit, 1H; 8.08, s, breit, 1H; 9.76, s, 1H.
2.56 g (7.45 mmol) 3-Cyclopentyl-4-{[2-(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-isoxazol-5-
carbonsäure-amid (Beispiel X) werden mit 4.3 g Kaliumhydroxid in 170 ml Methanol
16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der
Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, die Lösung mit 1N Salzsäure und
Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt
(Cyclohexan/Ethylacetat = 2 : 1).
Ausbeute: 0.93 g (38% d. Th.)
200 MHz-1H-NMR (DMSO-D6): 1.73, m, 6H; 2.08, m, 2H; 3.38, m, 1H; 3.71, s, 3H; 3.91, s, 2H; 6.89, d, 2H; 7.27, d, 2H; 13.06, s, breit, 1H.
Ausbeute: 0.93 g (38% d. Th.)
200 MHz-1H-NMR (DMSO-D6): 1.73, m, 6H; 2.08, m, 2H; 3.38, m, 1H; 3.71, s, 3H; 3.91, s, 2H; 6.89, d, 2H; 7.27, d, 2H; 13.06, s, breit, 1H.
1.23 g (3.78 mmol) 3-Cyclopentyl-5-(4-methoxybenzyl)-isoxazolo[4,5-d]pyrimidin-
7(6H)-on (Beispiel XI) werden portionsweise in 2.51 ml Chlorsulfonsäure bei 0°C
eingetragen. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt.
Man gießt auf Eiswasser, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum.
Ausbeute: 1.31 g (77% d. Th.)
200 MHz-1H-NMR (CDCl3): 1.78, m, 6H; 2.19, m, 2H; 3.48, quin., 1H; 4.03, s, 3H; 4.15, s, 2H; 7.11, d, 1H; 7.81, dd, 1H; 8.06, d, 1H; 12.52, s, breit, 1H.
Ausbeute: 1.31 g (77% d. Th.)
200 MHz-1H-NMR (CDCl3): 1.78, m, 6H; 2.19, m, 2H; 3.48, quin., 1H; 4.03, s, 3H; 4.15, s, 2H; 7.11, d, 1H; 7.81, dd, 1H; 8.06, d, 1H; 12.52, s, breit, 1H.
130 mg (0.31 mmol) des Sulfonsäurechlorids Beispiel IX werden in 7 ml
Dichlormethan vorgelegt. Man gibt 120 mg (0.92 mmol) N-Hydroxyethylpiperazin
hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach. Es wird mit Dichlorethan
verdünnt, man wäscht mit Wasser, extrahiert nochmals mit Dichlorethan, trocknet
und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird mit Ether kristallisiert und das
Produkt abgesaugt.
Ausbeute: 129 mg (81.3% der Theorie)
Rf-Wert = 0.253, Dichlormethan/Methanol 95 : 5
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 518 (M+H)(100)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.69 (t, 3H); 1.70-2.31 (m, 9H); 2.54-2.68 (m, 6H); 3.06-3.15 (m, 4H); 3.48-3.62 (m, 3H); 4.45 (q, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.90 (dd, 1H); 8.84 (d, 1H).
Ausbeute: 129 mg (81.3% der Theorie)
Rf-Wert = 0.253, Dichlormethan/Methanol 95 : 5
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 518 (M+H)(100)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.69 (t, 3H); 1.70-2.31 (m, 9H); 2.54-2.68 (m, 6H); 3.06-3.15 (m, 4H); 3.48-3.62 (m, 3H); 4.45 (q, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.90 (dd, 1H); 8.84 (d, 1H).
Zu einer Lösung von 65 mg (0.153 mmol) des Sulfonsäurechlorids Beispiel IX in 5 ml
Dichlormethan werden 89.8 mg (0.46 mmol) N-Methylhomoveratrylamin
gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor nach
Einengen das Rohprodukt durch präparative DC-Chromatographie mit
Dichlormethan/Methanol 95 : 5 gereinigt wird. Der ölige Rückstand wird mit Ether
kristallisiert.
Ausbeute: 88 mg (98.5% der Theorie)
MS (ESI-pos.): m/z (%) = 605 (M+Na) (100), 583 (M+H)(66)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.59 (t, 1H); 1.62-2.23 (m, 8H); 2.80 (s, 3H); 2.80-2.88 (m, 2H); 3.29 (bt, 2H); 3.51 (qui, 1H); 3.85 (s, 6H); 4.25 (q, 2H); 6.68- 6.78 (m, 2H); 7.11 (d, 2H); 7.82 (dd, 1H); 8.71 (d, 1H).
Ausbeute: 88 mg (98.5% der Theorie)
MS (ESI-pos.): m/z (%) = 605 (M+Na) (100), 583 (M+H)(66)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.59 (t, 1H); 1.62-2.23 (m, 8H); 2.80 (s, 3H); 2.80-2.88 (m, 2H); 3.29 (bt, 2H); 3.51 (qui, 1H); 3.85 (s, 6H); 4.25 (q, 2H); 6.68- 6.78 (m, 2H); 7.11 (d, 2H); 7.82 (dd, 1H); 8.71 (d, 1H).
40 mg (0.08 mmol) des Sulfonsäurechlorids Beispiel IX werden in 1 ml
Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 20 mg (0.24 mmol) N-Methylpiperazin und
einer Spatelspitze DMAP versetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wird mit
Ammoniumchloridlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie
(Dichlormethan/Methanol 30 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 30 mg (75% d. Th.)
200 MHz-1H-NMR (CDCl3): 1.84, m, 6H; 2.15, m, 2H; 2.29, s, 3H; 2.43, m, 4H; 3.21, m, 4H; 3.49, m, 1H; 3.88, s, 3H; 4.05, s, 2H; 6.92, d, 1H; 7.54, dd, 1H; 7.91, d, 1H.
Ausbeute: 30 mg (75% d. Th.)
200 MHz-1H-NMR (CDCl3): 1.84, m, 6H; 2.15, m, 2H; 2.29, s, 3H; 2.43, m, 4H; 3.21, m, 4H; 3.49, m, 1H; 3.88, s, 3H; 4.05, s, 2H; 6.92, d, 1H; 7.54, dd, 1H; 7.91, d, 1H.
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 3 ausgehend von 40 mg (0.08 mmol) des
Sulfonsäurechlorids Beispiel IX und 30 mg (0.24 mmol) 4-Hydroxypiperidin.
Ausbeute: 14 mg (33% d. Th.)
200 MHz-1H-NMR (CDCl3): 1.59, m, 2H; 1.89, m, 8H; 2.15, m, 2H; 3.02, m, 2H; 3.48, m, 1H; 3.81, m, 1H; 3.89, s, 3H; 4.08, s, 2H, 6.98, d, 1H, 7.55, dd, 1H, 7.91, d, 1h.
Ausbeute: 14 mg (33% d. Th.)
200 MHz-1H-NMR (CDCl3): 1.59, m, 2H; 1.89, m, 8H; 2.15, m, 2H; 3.02, m, 2H; 3.48, m, 1H; 3.81, m, 1H; 3.89, s, 3H; 4.08, s, 2H, 6.98, d, 1H, 7.55, dd, 1H, 7.91, d, 1h.
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 3 ausgehend von 40 mg (0.08 mmol) des
Sulfonsäurechlorids Beispiel XII und 20 mg (0.24 mmol) 4-Aminopyridin.
Ausbeute: 5 mg (11%)
Rf = 0.12 (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1)
Ausbeute: 5 mg (11%)
Rf = 0.12 (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1)
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 3 ausgehend von 40 mg (0.08 mmol)) des
Sulfonsäurechlorids Beispiel XII und 30 mg (0.24 mmol) 4-Methoxy-3-fluoranilin.
Ausbeute: 2 mg (4%) 5
Rf = 0.41 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1 : 2)
Ausbeute: 2 mg (4%) 5
Rf = 0.41 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1 : 2)
Claims (20)
1. Neue Isoxazolopyrimidinone der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für (C3-C6)-Cycloalkyl steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
A für Reste der Formeln
steht,
worin
R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Halogen, (C1-C5)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sind,
oder
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist und seinerseits bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 und R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
bilden,
wobei
R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und
R9 Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
in welcher
R1 für (C3-C6)-Cycloalkyl steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
A für Reste der Formeln
steht,
worin
R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Halogen, (C1-C5)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sind,
oder
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist und seinerseits bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 und R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
bilden,
wobei
R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und
R9 Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
2. Neue Isoxazolopyrimidinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1
in welcher
R1 für Cyclopentyl oder für Propyl steht,
A für Reste der Formeln
steht,
worin
R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl, Imidazolyl, Thienyl, Pyrryl oder Phenyl bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sind,
oder
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (C1-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch (C1-C4)-Alkoxy, Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 und/oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
bilden,
wobei
R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und
R9 Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
R1 für Cyclopentyl oder für Propyl steht,
A für Reste der Formeln
steht,
worin
R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl, Imidazolyl, Thienyl, Pyrryl oder Phenyl bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sind,
oder
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (C1-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch (C1-C4)-Alkoxy, Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 und/oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
bilden,
wobei
R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und
R9 Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
3. Neue Isoxazolopyrimidinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
R1 für Cyclopentyl oder n-Propyl steht,
A für Reste der Formeln
steht,
worin
R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Methyl oder Ethyl bedeuten,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Pyridyl oder Phenyl bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Methoxy oder Ethoxy substituiert sind,
oder
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
oder
R3 und R4 und/oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
bilden,
wobei
R8 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl oder einen Rest der Formel -(CH2)2-OH bedeutet,
und
R9 Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
in welcher
R1 für Cyclopentyl oder n-Propyl steht,
A für Reste der Formeln
steht,
worin
R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Methyl oder Ethyl bedeuten,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Pyridyl oder Phenyl bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Methoxy oder Ethoxy substituiert sind,
oder
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
oder
R3 und R4 und/oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
bilden,
wobei
R8 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl oder einen Rest der Formel -(CH2)2-OH bedeutet,
und
R9 Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.
4. Neue Isoxazolopyrimidinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bis
3 mit folgenden Strukturen:
5. Verfahren zur Herstellung von Isoxazolopyrimidinone gemäß Ansprüchen 1 bis
4, dadurch gekennzeichnet, dass man
zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A'-CO-Cl (III)
in welcher
A' für Reste der Formeln
steht,
worin
R2 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend in Anwesenheit von POCl3 oder von Alkali- oder Erdalkalihydroxid eine Cyclisierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
durchführt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit ClSO3H die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (VII)
HNR10R11 (VII)
in welcher
R10 und R11 den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R3, R4, R5 und R6 umfassen,
umsetzt.
zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A'-CO-Cl (III)
in welcher
A' für Reste der Formeln
steht,
worin
R2 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend in Anwesenheit von POCl3 oder von Alkali- oder Erdalkalihydroxid eine Cyclisierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
durchführt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit ClSO3H die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (VII)
HNR10R11 (VII)
in welcher
R10 und R11 den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R3, R4, R5 und R6 umfassen,
umsetzt.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 4 zur
Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
7. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens
eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1
bis 4 sowie einen oder mehrere pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und
Trägerstoffe.
8. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 zur
Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang
mit cGMP regulierten Vorgängen stehen ('cGMP-related diseases').
9. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7
oder 8 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären
Erkrankungen, Erkrankungen des Urogenitalsystems sowie cerebrovaskulären
Erkrankungen.
10. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der
Ansprüche 7 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von
kardiovaskulären Erkrankungen wie Bluthochdruck, neuronale Hypertonie,
stabile und instabile Angina, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen,
Arrhythmien, thromboembolische Erkrankungen und Ischämien wie
Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorische und ischämische Attacken, Angina
pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen
nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA),
percutan transluminaler Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass.
11. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der
Ansprüche 7 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von
cerebrovaskulären Erkrankungen wie cerebrale Ischämie, Hirnschlag,
Reperfusionsschäden, Hirntrauma, Ödeme, cerebrale Thrombose, Demenz
und Alzheimer'sche Erkrankung.
12. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der
Ansprüche 7 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen
des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie
insbesondere erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion.
13. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der
Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel oder die
pharmazeutische Zusammensetzung intravenös oder oral appliziert wird.
14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen
Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten.
15. Verwendung gemäß Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels oder
einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit cGMP regulierten
Vorgängen stehen ('cGMP-related diseases').
16. Verwendung gemäß Anspruch 14 oder 15 zur Herstellung eines Arzneimittels
oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen des
Urogenitalsystems sowie cerebrovaskulären Erkrankungen.
17. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 zur Herstellung eines
Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe
und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie
Bluthochdruck, neuronale Hypertonie, stabile und instabile Angina, periphere
und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, thromboembolische
Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorische
und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen,
Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner
transluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminaler Koronarangio
plastien (PTCA) und Bypass.
18. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 zur Herstellung eines
Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe
und/oder Behandlung von cerebrovaskulären Erkrankungen wie cerebrale
Ischämie, Hirnschlag, Reperfusionsschäden, Hirntrauma, Ödeme, cerebrale
Thrombose, Demenz und Alzheimer'sche Erkrankung.
19. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 zur Herstellung eines
Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe
und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostata
hypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere erektile Dysfunktion und
weibliche sexuelle Dysfunktion.
20. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet,
dass die Arzneimittel oder Zusammensetzungen intravenös oder oral
appliziert werden.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1999162925 DE19962925A1 (de) | 1999-12-24 | 1999-12-24 | Neue Isoxazolopyrimidinone und ihre Verwendung |
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