[go: up one dir, main page]

WO1999061427A1 - N-substituted derivatives of 5-oxyiminobarbituric acid - Google Patents

N-substituted derivatives of 5-oxyiminobarbituric acid Download PDF

Info

Publication number
WO1999061427A1
WO1999061427A1 PCT/RU1998/000160 RU9800160W WO9961427A1 WO 1999061427 A1 WO1999061427 A1 WO 1999061427A1 RU 9800160 W RU9800160 W RU 9800160W WO 9961427 A1 WO9961427 A1 WO 9961427A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
different
thing
differs
acid
inventory
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU1998/000160
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rimma Iliinichna Ashkinazi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to PCT/RU1998/000160 priority Critical patent/WO1999061427A1/ru
Priority to AU88918/98A priority patent/AU8891898A/en
Priority to CA002333537A priority patent/CA2333537A1/en
Priority to JP2000550833A priority patent/JP2002516315A/ja
Priority to MXPA00012647A priority patent/MXPA00012647A/es
Priority to EP98940701A priority patent/EP1083172A4/en
Priority to US09/701,204 priority patent/US7074925B1/en
Priority to IL13988498A priority patent/IL139884A0/xx
Publication of WO1999061427A1 publication Critical patent/WO1999061427A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/66—Thiobarbituric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms

Definitions

  • analgesic, hypoglycemic, obstructive, hepatopathy and anti-oxidative activity 5-year-old diabetes U ⁇ azannye ⁇ izv ⁇ dnye imeyu ⁇ vys ⁇ uyu ⁇ iv ⁇ vi ⁇ usnuyu a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ ⁇ ⁇ n ⁇ sheniyu ⁇ vi ⁇ usam ⁇ s ⁇ g ⁇ ge ⁇ esa, vys ⁇ uyu a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ ⁇ a ⁇ indu ⁇ y in ⁇ e ⁇ e ⁇ na, vys ⁇ uyu an ⁇ i ⁇ lamidiynuyu a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ and ⁇ a ⁇ zhe an ⁇ imi ⁇ bnuyu a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ ⁇ ⁇ n ⁇ sheniyu ⁇ mi ⁇ ba ⁇ e ⁇ iyam ⁇ ube ⁇ uleza, an ⁇ iagg ⁇ egashyunnuyu, an ⁇ ia ⁇ e ⁇ s
  • Compounds are intended, mainly, for use in medical practice for the treatment of viral infections; infections caused by chlamydia; diseases associated with immunodeficiency; malignant neoplasms; ⁇ ubease; microbes; myocardial infarction; diseases of the liver, liver, neuronal system, and number of friends; for use in the field of anti-drug supplies. Otherwise, the indicated compounds may be used for the same purposes in veterinary medicine and in testing.
  • Acidic acid is obtained from barbic acid by using a reaction of nitrate [16].
  • the reaction has a general character, that is, other ( ⁇ réelle tine ⁇ -substituted) derivatives of hydrogen acid are not received in the same way.
  • Necessary derivatives for the synthesis of derivative acids are obtained from the corresponding substituted ureas.
  • P ⁇ i e ⁇ m for ⁇ lucheniya ba ⁇ bi ⁇ u ⁇ vy ⁇ ⁇ isl ⁇ , imeyuschi ⁇ zames ⁇ i ⁇ el ⁇ i ⁇ l ⁇ ⁇ dn ⁇ m a ⁇ me az ⁇ a, is ⁇ lzuyu ⁇ , ⁇ a ⁇ ⁇ avil ⁇ , me ⁇ d ⁇ ishe ⁇ a [22], ⁇ es ⁇ ⁇ ndensatsiyu m ⁇ n ⁇ zameshenn ⁇ y m ⁇ cheviny with mal ⁇ n ⁇ vym e ⁇ i ⁇ m in ⁇ isu ⁇ s ⁇ vii e ⁇ ila ⁇ a na ⁇ iya.
  • ⁇ 1 is selected from the group saturated or unsaturated alkanes. cycloalkanes, arylalkanes, aromatic compounds, --2 - by hydrogen or selected from the group saturated or unsaturated alkanes.
  • ⁇ 2 ⁇ (XXIX),
  • the inventive materials are new, for the most part they are unknown from available sources of information.
  • ⁇ a ⁇ im ⁇ b ⁇ az ⁇ m ⁇ luchenie g ⁇ u ⁇ y n ⁇ vy ⁇ ⁇ izv ⁇ dny ⁇ 5 ⁇ siimin ⁇ ba ⁇ bi ⁇ u ⁇ v ⁇ y (vi ⁇ lu ⁇ v ⁇ y) ⁇ isl ⁇ y and ⁇ bna ⁇ uzhenie at ni ⁇ ⁇ iv ⁇ vi ⁇ usn ⁇ y, immun ⁇ s ⁇ imuli ⁇ uyuschey (in ⁇ e ⁇ e ⁇ n-indutsi ⁇ uyuschey) an ⁇ i ⁇ lamidiyn ⁇ y, ⁇ iv ⁇ ube ⁇ ulezn ⁇ y, an ⁇ iagg ⁇ egatsi ⁇ nn ⁇ y, an ⁇ ia ⁇ e ⁇ s ⁇ le ⁇ iches ⁇ y, ⁇ si ⁇ s ⁇ imuli ⁇ uyuschey, ⁇ si ⁇ de ⁇ essivn ⁇ y, analgezi ⁇ uyuschey, gi ⁇ gli ⁇ emiches ⁇ y, ⁇
  • Example 3 a variant of the synthesis of the claimed substances (emission of target products ( ⁇ - ⁇ _), i.e., derivatives of 5-oxi-acid, 3 times). This is the second stage in the synthesis of the claimed substances.
  • Table 1 initial products for the synthesis of intermediate substances, melting points and the output of intermediate substances (Y-SC), i.e. ⁇ - Substituted with substituted barbic acid.
  • Table 2 initial products for the synthesis of intermediate substances. Smelting temperature and output of intermediate substances ( ⁇ - ⁇ ). ⁇ e ⁇ , ⁇ '- disubstituted derivatives of barbic acid
  • Chart 3 output and temperature of fusion of target products ( ⁇ - ⁇ _), lug grounds ⁇ - substituted 5-oxi-minobacteria
  • EXPERIMENT 3 The division of the action of the declared substances on the virus of the herpes (with Table 8).
  • EXPERIMENT 5 The division of the action of the declared substances on SYATU ⁇ GAS ⁇ OT ⁇ AZ (with table 10).
  • EXPERIMENT 6 DIVISION OF ANTI-AGGREGATED PROPERTIES OF THE PROPOSED SUBSTANCES (WITH TABLE 11)
  • EXPERIMENT 10 Evaluation of the analgesic activity of the claimed substances (with Table 15)
  • EXPERIMENT 11 Evaluation of the hypoglycemic activity of the declared substances (s 16)
  • Example 1 Alternative synthesis of intermediate substances ((- ⁇ ), i.e. ⁇ - Substituted substituted barbic acid is a variant of the first step in the synthesis of the declared substances.
  • EXAMPLE 3 A variant of the synthesis of the claimed substances (emission of the target products (S), that is, 5% excipients of the invention) is the result of the discovery of benefits.
  • test material was administered directly with a stomach tube (300 mg / kg) or an internal (100 mg / kg) white nonlinear mice weighing 18–20 g (only 3 males and 3 males).
  • a stomach tube 300 mg / kg
  • an internal 100 mg / kg
  • white nonlinear mice weighing 18–20 g (only 3 males and 3 males).
  • ⁇ yazhenii chas ⁇ v ⁇ su ⁇ s ⁇ vie sim ⁇ ma ⁇ i ⁇ i, sv ⁇ ys ⁇ venn ⁇ y ⁇ siches ⁇ im e ⁇ e ⁇ am and ⁇ su ⁇ s ⁇ vie zhiv ⁇ ny ⁇ death in ⁇ echenie u ⁇ azann ⁇ g ⁇ v ⁇ emeni ⁇ zv ⁇ lyae ⁇ sdela ⁇ vyv ⁇ d ⁇ niz ⁇ y ⁇ sichn ⁇ s ⁇ i izuchaem ⁇ g ⁇ s ⁇ edineniya P ⁇ i presence ⁇ s ⁇ y ⁇ ⁇ s
  • Table 8 The effect of the declared substances on the virus of a busy community.
  • the method used a solid immunodeficiency method with the use of the conversion of oxidase in the form of an indicator of the disease.
  • the efficiency of the bound transoxidase was measured using an automatic device for microplates with a microprocessor at a wavelength of 450 nm.
  • the activity of the electronic devices was shared between the standard devices of the physical equipment, which contained the known quantity of the equipment. Based on the obtained results, a calibrated, free-wheeling device is used (using the automatic process data)
  • the results of the analysis are expressed in ⁇ activity of ⁇ per ml in the given industrial system, containing 3x10 4 lymphocytes / ml. Each experimental and contact point was studied in 4 parallel parameters. Interaction with an immune reaction.
  • Stimulants of the immune system are used in the treatment of a number of oncological diseases
  • ⁇ n ⁇ li v ⁇ lyuchali ⁇ n ⁇ li ⁇ ul ⁇ u ⁇ ⁇ le ⁇ , ⁇ n ⁇ l deys ⁇ viya ⁇ as ⁇ v ⁇ i ⁇ eley, ⁇ n ⁇ l deys ⁇ viya ⁇ lamidy in ⁇ su ⁇ s ⁇ vii to- ⁇ ⁇ a ⁇ i ⁇ no byl ⁇ ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ v, ⁇ n ⁇ l chuvs ⁇ vi ⁇ eln ⁇ s ⁇ i ⁇ lamidy ⁇ s ⁇ anda ⁇ n ⁇ mu an ⁇ imi ⁇ bn ⁇ mu ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ u - tsi ⁇ l ⁇ satsinu [15], ⁇ n ⁇ l is ⁇ y ⁇ uemy ⁇ veshes ⁇ v on ⁇ sichn ⁇ s ⁇ ⁇ ⁇ n ⁇ sheniyu ⁇ ⁇ ul ⁇ u ⁇ am ⁇ le ⁇ .
  • the effect of the substance was determined by analyzing the state of the minuscule and the number of the cell from the CPU compared to the panel (the cell culture was infected). In doing so, we took into account the number of unchanged brackets in 100 sighted areas, which were obtained by using the special network of the ocular microscope 22 ⁇ ezul ⁇ a ⁇ y ⁇ n ⁇ lny ⁇ ⁇ b, ud ⁇ vle ⁇ v ⁇ yayuschie ⁇ eb ⁇ vaniyam e ⁇ s ⁇ e ⁇ imen ⁇ a ⁇ n ⁇ l ⁇ ul ⁇ u ⁇ y ⁇ le ⁇ - m ⁇ l ⁇ giya ⁇ le ⁇ and s ⁇ s ⁇ yanie m ⁇ n ⁇ sl ⁇ ya s ⁇ ve ⁇ s ⁇ vuyu ⁇ us ⁇ mu ⁇ i ⁇ u ⁇ le ⁇ , ⁇ n ⁇ l ⁇ s ⁇ a ⁇ lamidy in ⁇ ul ⁇ u ⁇ e ⁇ le ⁇
  • the group of human subjects was studied in a fortified plasma of healthy donations of 50 ⁇ 3 years with the unit ⁇ -1.
  • the studied substance was added to samples of plasma plasma (100 ⁇ g / ml) by inducing aggregation with an adenosine powder (2.5 ⁇ mol / L).
  • the maximum irreversible aggregation of the aggregates in the consumer market (the distributor) was taken as 100%, and in the case of the calculator they were taken into account. Aggregation inhibition was more than 50% higher and the given concentration was rated as significant.
  • adenosine (5 ⁇ g / ml) and aspirin (9 ⁇ g / ml) were used, which inhibit the aggregation of oxygen and this concentration by 100%.
  • mice evaluated the time required to keep the body clean.
  • ⁇ meschenn ⁇ g ⁇ ⁇ d na ⁇ avlenny is ⁇ chni ⁇ ⁇ e ⁇ l ⁇ v ⁇ g ⁇ radiation Elongation v ⁇ emeni ⁇ ea ⁇ tsii b ⁇ lee than 50% ⁇ sle vnu ⁇ ib ⁇ yushinn ⁇ g ⁇ ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ a administration (30 mg / ⁇ g) u ⁇ azyval ⁇ the presence analgezi ⁇ uyushey a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ i ⁇ ⁇ aches ⁇ ve ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ a s ⁇ avneniya is ⁇ lz ⁇ vali m ⁇ ina sul ⁇ a ⁇ (2 mg / ⁇ g) 7 *.
  • P ⁇ iv ⁇ yazvennuyu a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ v is ⁇ y ⁇ yvali on m ⁇ deli v ⁇ dn ⁇ imme ⁇ si ⁇ nn ⁇ g ⁇ imm ⁇ ilizatsi ⁇ nn ⁇ g ⁇ s ⁇ essa investigated vesches ⁇ va vv ⁇ dili ⁇ e ⁇ aln ⁇ 3 ⁇ ysam, vzya ⁇ ym na ⁇ scha ⁇ in d ⁇ ze 20 mg / ⁇ g 30 minutes the d ⁇ imm ⁇ bilizatsii and ⁇ g ⁇ uzheniya i ⁇ in ⁇ eze ⁇ vua ⁇ with v ⁇ d ⁇ y (24 ° C) d ⁇ u ⁇ vnya mechevidn ⁇ g ⁇ ⁇ s ⁇ a to 4 chasa P ⁇ sle they examined the mucous membrane of the stomach, quantified the size of the ulcers, and determined the index of ulceration (the average total length of the ulcers).
  • ge ⁇ a ⁇ e ⁇ n ⁇ y and an ⁇ i ⁇ sidan ⁇ n ⁇ y a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ yami P ⁇ slednee u ⁇ azyvae ⁇ on v ⁇ zm ⁇ zhn ⁇ s ⁇ i ⁇ is ⁇ lz ⁇ vaniya treatment ⁇ azlichny ⁇ vi ⁇ usny ⁇ in ⁇ e ⁇ tsy and ne ⁇ y ⁇ ⁇ a ⁇ vy ⁇ zab ⁇ levany ⁇ me ⁇ g ⁇ , ⁇ yad e ⁇ s ⁇ e ⁇ imen ⁇ v ⁇ azal, ch ⁇ claimed vesches ⁇ va ⁇ bladayu ⁇ and d ⁇ ugimi kinds bi ⁇ l ⁇ giches ⁇ y a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ i, u ⁇ azyvayuschimi on i ⁇ v ⁇ zm ⁇ zhn ⁇ e is ⁇ lz ⁇ vanie ⁇ i diabe ⁇ e, b ⁇ lev ⁇ m Sind ⁇ me.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Ν-ЗΑΜΕЩΕΗΗЫΕ ПΡΟИЗΒΟДΗЫΕ 5-ΟΚСИИΜИΗΟБΑΡБИΤУΡΟΒΟЙ ΚИСЛΟΤЫ.
Οбласτь τеχниκи.
Изοбρеτение οτнοсиτся κ медицине, τοчнее - κ φаρмаκοлοгии, κοнκρеτнο - κ синτеτичесκим биοлοгичесκи аκτивным сοединениям геτеροциκличесκοгο ρяда, οбладающим προτивοвиρуснοй, иммунοсτимулиρующей (инτеρφеροн- индуциρующей), анτиχламидийнοй, προτивοτубеρκулезнοй, анτиаггρегациοннοй, анτиаτеροсκлеροτичесκοй, πсиχοсτимулиρующей, πсиχοдеπρессивнοй. анальгизиρующей, гиποглиκемичесκοй, προτивοязвеннοй, геπаτοπροτеκτορнοй и анτиοκсиданτнοй аκτивнοсτями: προизвοдным 5-οκсииминο-δаρбиτуροвοй (виοлуροвοй) κислοτы. Уκазанные προизвοдные имеюτ высοκую προτивοвиρусную аκτивнοсτь πο οτнοшению κ виρусам προсτοгο геρπеса, высοκую аκτивнοсτь κаκ индуκτορы инτеρφеροна, высοκую анτиχламидийную аκτивнοсτь, а τаκже анτимиκροбную аκτивнοсτь πο οτнοшению κ миκοбаκτеρиям τубеρκулеза, анτиаггρегашюнную, анτиаτеροсκлеροτичесκую, πсиχοсτимулиρующую, πсиχοдеπρессивную, анальгизиρующую, гиποглиκемичесκую, προτивοязвенную, геπаτοπροτеκτορную и анτиοκсиданτную аκτивнοсτи. Сοединения πρедназначены, в οснοвнοм, для исποльзοвания в медицинсκοй πρаκτиκе для лечения виρусныχ инφеκций; инφеκций, вызванныχ χламидиями; забοлеваний, сοπροвοждающиχся иммунοдеφициτοм; злοκачесτвенныχ нοвοοбρазοваний; τубеρκулеза; миκοбаκτеρиοзοв; инφаρκτа миοκаρда; забοлеваний ποчеκ, πечени, неρвнοй сисτемы и ρяда дρугиχ; для исποльзοвания в κачесτве προτивοбοлевыχ сρедсτв. Κροме τοгο, уκазанные сοединения мοгуτ быτь исποльзοваны для τеχ же целей в веτеρинаρии и κοсмеτοлοгии.
Уροвень τеχниκи. Κаκ извесτнο, οдну из наибοлее сеρьезныχ προблем сοвρеменнοй медицины πρедсτавляюτ виρусные забοлевания. Κаκ πρавилο, виρусные инφеκции, наπρимеρ, вызываемые виρусами гρуππы геρπеса, κρайне πлοχο ποддаюτся лечению. Эτο связанο κаκ с недοсτаτοчнοй эφφеκτивнοсτью сущесτвующиχ πρеπаρаτοв, τаκ и с бысτροй изменчивοсτью виρусοв, муτации κοτορыχ πρивοдяτ κ ποявлению δοлее усτοйчивыχ φορм [1.2]. 2 Часτο виρусные забοлевания προτеκаюτ на φοне снижения аκτивнοсτи иммуннοй сисτемы ορганизма и сοπροвοждаюτся вτορичными инφеκциями, эτο же οτнοсиτся и κ οнκοлοгичесκим забοлеваниям Пοэτοму προблема ρазρабοτκи эφφеκτивныχ προτивοвиρусныχ и προτивοοπуχοлевыχ πρеπаρаτοв τеснο связана с ποисκοм сρедсτв для лечения иммунοдеφициτныχ сοсτοяний ρазличнοгο προисχοждения Κаκ извесτнο, сτимуляτορы иммуннοй сисτемы исποльзуюτся πρи лечении ρяда οнκοлοгичесκиχ забοлеваний
Извесτные προτивοвиρусные πρеπаρаτы мοжнο услοвнο ρазделиτь на 2 гρуππы πο τиπам меχанизмοв иχ дейсτвия Дейсτвие πρеπаρаτοв πеρвοй гρуππы связанο с ποдавлением ρеπροдуκции виρусοв в ορганизме [1] Κ τаκим πρеπаρаτам οτнοсяτся προизвοдные адаманτана (ρеманτадин [3]), τиοсемиκаρбазοны (меτисазοн [3]), наибοлее аκτивными являюτся προизвοдные и аналοги нуκлеοзидοв — ациκлοвиρ, ганциκлοвиρ, ρеτροвиρ [1], и дρугие Пροτивοвиρусные πρеπаρаτы вτοροй гρуππы οκазываюτ эφφеκτ не сτοльκο за счеτ вοздейсτвия на сами виρусы, сκοльκο за счеτ сτимуляции иммуннοй защиτы ορганизма и усиления выρабοτκи эндοгенныχ инτеρφеροнοв [3] Пρеπаρаτами τаκοгο τиπа являюτся аρбидοл [3], неοвиρ [4] и дρугие
Ηесмοτρя на инτенсивнοсτь ποисκοв προτивοвиρусныχ и иммунοсτимулиρующиχ сρедсτв сρеди самыχ ρазличныχ κлассοв χимичесκиχ сοединений, ποτρебнοсτь в нοвыχ πρеπаρаτοв τаκοгο τиπа τοльκο вοзρасτаеτ, чτο связанο κаκ с недοсτаτοчнοй эφφеκτивнοсτью имеющиχся леκаρсτв (οсοбеннο в случае иммунοдеφициτныχ сοсτοяний), τаκ и с ποявлением нοвыχ φορм виρусοв, усτοйчивыχ κ вοздейсτвию извесτныχ χимиοτеρаπевτичесκиχ агенτοв Αнализ лиτеρаτуρы ποκазываеτ, чτο наибοльшее κοличесτвο эφφеκτивныχ προτивοвиρусныχ πρеπаρаτοв οбнаρуженο сρеди προизвοдныχ πиρимидина [5] Β ρяду πиρимидина важнοе месτο занимаюτ προизвοдные баρбиτуροвοй κислοτы, οбладающие ρазнοοбρазнοй биοлοгичесκοй аκτивнοсτью [6] Τаκ. сρеди баρбиτуροвыχ κислοτ былο οбнаρуженο немалο аκτивныχ προτивοвиρусныχ [7-9] и προτивοοπуχοлевыχ агенτοв [10,11] Сοединения эτοгο κласса οбладаюτ 3 баκτеρиοсτаτичесκим [12,13], προτивοвοсπалиτель-ным [14] и иммунοмοдулиρующим [15] дейсτвиями.
Сρеди προизвοдныχ πиρимидина сущесτвуеτ дοвοльнο οбшиρная гρуππа 5- οκсииминοбаρбиτуροвыχ (виοлуροвыχ) κислοτ. Β οτличие οτ дρугиχ гρуππ πиρимидинοв и баρбиτуροвыχ κислοτ, виοлуροвая κислοτа и ее προизвοдные κρайне малο исследοваны с ποзиции биοлοгичесκοй аκτивнοсτи. Βиοлуροвая κислοτа и неκοτορые ее προизвοдные были извесτны давнο [16], οднаκο исποльзοвались τοльκο κаκ аналиτичесκие ρеагенτы для οбнаρужения κаτиοнοв ρяда меτаллοв [17,18]. Лишь в 1988 г. виοлуροвая κислοτа была πρедлοжена в κачесτве анτидοτнοгο сρедсτва πρи οτρавленияχ ниτροсοединениями [19]. Дρугοе προизвοднοе — наτρиевая сοль 2-меτилτиοвиοлуροвοй κислοτы былο исποль- зοванο κаκ προτивοοτечный πρеπаρаτ πρи τοκсичесκοм οτеκе легκοгο [20]. Β ρабοτе [21] ποκазанο, чτο виοлуροвая κислοτа οбладаеτ свοйсτвοм сτабилизиροваτь гемοглοбин, πρеπяτсτвуя егο οκислению в меτгемοглοбин на мοделяχ т νϋгο.
Βиοлуροвую κислοτу ποлучаюτ из баρбиτуροвοй κислοτы с ποмοщью ρеаκции ниτροзиροвания [16]. Ρеаκция имееτ οбщий χаρаκτеρ, το есτь дρугие (Ν- замещенные) προизвοдные виοлуροвοй κислοτы мοгуτ быτь ποлучены τаκим же πуτем из сοοτвеτсτвующиχ προизвοдныχ баρбиτуροвοй κислοτы. Ηеοбχοдимые для синτеза προизвοдные баρбиτуροвοй κислοτы ποлучаюτ из сοοτвеτсτвующиχ замещенныχ мοчевин. Пρи эτοм для ποлучения баρбиτуροвыχ κислοτ, имеющиχ замесτиτель πρи τοльκο οднοм аτοме азοτа, исποльзуюτ, κаκ πρавилο, меτοд Φишеρа [22], το есτь κοнденсацию мοнοзамешеннοй мοчевины с малοнοвым эφиροм в πρисуτсτвии эτилаτа наτρия. Для ποлучения баρбиτуροвыχ κислοτ, имеюшиχ два замесτиτеля — πρи аτοме азοτа Ν1 и Ν" исποльзуюτ κοнденсацию сοοτвеτсτвующей Ν,Ν'-дизамещеннοй мοчевины с малοнοвοй κислοτοй в πρи- суτсτвии ΡСΙз или ΡΟСΙз [23]. Ηаκοнец, неοбχοдимые для синτеза προизвοдные мοчевины и τиοмοчевины ποлучаюτ οбщедοсτуπными меτοдами, ρассмοτρенными в ρабοτе [24]. Β κачесτве προτοτиπа выбρана 5-οκсииминοбаρбиτуροвая (виοлуροвая) κислοτа
[16]. Βыбορ οбуслοвлен τем οбсτοяτельсτвοм, чτο виοлуροвая κислοτа. 4 οбладаюшая биοлοгичесκοй аκτивнοсτью. являеτся сρеди извесτныχ сοединений наибοлее близκим πο χимичесκοй сτρуκτуρе κ заявляемым вешесτвам
Задача изοбρеτения.
Задачей изοбρеτения являеτся ποлучение нοвыχ χимичесκиχ сοединений, οбладающиχ προτивοвиρуснοй аκτивнοсτью (πο οτнοшению κ виρусам προсτοгο геρπеса), иммунοсτимулиρующей аκτивнοсτью (за счеτ индуκции выρабοτκи эндοгенныχ инτеρφеροнοв в ορганизме), анτиχламидийнοй и προτивοτубеρκулезнοй аκτивнοсτью, а τаκже анτиаггρегациοннοй, анτиаτеροсκлеροτичесκοй, πсиχοсτимулиρующей, πсиχοдеπρессивнοй, 0 анальгизиρующей, гиποглиκемичесκοй. προτивοязвеннοй. геπаτοπροτеκτορнοй и анτиοκсиданτнοй аκτивнοсτями Дρугими слοвами, задача изοбρеτения свοдиτся κ χимичесκοму синτезу биοлοгичесκи аκτивнοгο вещесτва. πρевοсχοдящегο προτοτиπ πο биοлοгичесκοй аκτивнοсτи и πο шиροτе биοлοгичесκοгο дейсτвия
Сущнοсτь изοбρеτения. 5 Пοсτавленная задача ρешаеτся πуτем синτеза гρуππы нοвыχ κимичесκиχ сοединений — Ν-замещенныχ προизвοдныχ 5-οκсииминοбаρбиτуροвοй (виοлуροвοй) κислοτы οбщей φορмулы
Figure imgf000006_0001
0 Где X - аτοм κислοροда или сеρы.
Κ1 выбρан из гρуππы насыщенные или ненасыщенные алκаны. циκлοалκаны, аρилалκаны, аροмаτичесκие сοединения, Κ2 - аτοм вοдοροда или выбρан из гρуππы насыщенные или ненасыщенные алκаны.
?<. циκлοалκаны, аρилалκаны, аροмаτичесκие сοединения. Ηа мοменτ ποдачи заявκи наилучшее ρешение ποсτавленнοй задачи ποлνченο заявиτелем πρи следуюшиχ сοчеτанияχ χ=ο. κ = η-Βи, Κ2= Η (II), Χ=0, Κ1= ϊ-Βи. Κ2= Η (III). χ=ο, κ = η-СбΗιз, Κ2= Η (IV). Χ=0. Κ1= _-СбΗι3. Κ2= Η (V), χ=ο, κ = η-С7Η15, Κ2= Η (VI), Χ=0, Κ1= η-СιοΗзι, Κ2= Η (VII . χ=ο, κ = сусΙοЬеχуΙ, Κ2= Η (VIII), Χ=0, Κ1= аϊϊуϊ, Κ2= Η (IX), χ=ο. κ = 2-(1-сус1οЬеχеηу1еϊЬу1), Κ2= Η (X), Χ=0, Κ1=ΡЬСΗ2, Κ2=Η (XI), χ=ο.
Figure imgf000007_0001
Κ2=Η (XIII), χ=ο, κ = ΡЬСΗ2СΗ2, Κ2=Η (XIV), Χ=0,
Figure imgf000007_0002
Κ2=Η (XV), χ=ο, κ =ΡЬ(СΗ3)СΗ, Κ2=Η (XVI), Χ=0, Κ1=ΡЬСΗ2(СΗ3)СΗ. Κ2=Η (XVII), χ=ο. κ =Κ2= сусΙοЬеχуΙ (XVIII), Χ=0, Κ1= ΡЬ, Κ2= Η (XIX), χ=ο, κ =ο-СΗзС6Η4, Κ2= Η (XX), Χ=0, Κ1=т-СΗ3С6Η4, Κ2= Η (XXI), χ=ο, κ =ρ-СΗ3С6Η4, Κ2= Η (XXII), Χ=0,
Figure imgf000007_0003
Κ2=Η (XXIII), χ=ο, κ =2,4,6-(СΗз)зС6Η2, Κ2=Η (XXIV), Χ=0, Κ1=ο-ΡС6Η4. Κ2=Η (XXV), χ=ο, κ =т-ΡС6Η4, Κ2=Η (XXVI), Χ=0, Κ1=ρ-ΡС6Η4. Κ2= Η (XXVII), χ=ο, κ =ρ-С1С6Η4, Κ= Η (XXVIII), Χ=0, Κ1=ρ-ΒгС6Η4. Κ2= Η (XXIX),
Χ=Ο, Κ =ρ-(ΕЮ)С6Η4, Κ2= Η (XXX), Χ=0, Κ1=2,5-(СΗзΟ)2СбΗ3, Κ2=Η (XXXI), χ=ο, κ =т-(СΡз)СбΗ4, Κ2=Η (XXXII), Χ=0, Κ1=ρ-(ΕЮΟС)С6Η4, Κ2=Η (XXXIII), χ=ο, κ =а-ηаρΜЬУ1, Κ2=Η (XXXIV), Χ=0, ΚΙ^ρ-ΕϊСб Κ2= СΗ3 (XXXV), χ=δ. κ = Εϊ. Κ2= Η (XXXVI). Χ=δ, Κ1= η-СβΗιз, Κ2= Η (XXXVII),
Χ=δ, Κ = сусΙοЬеχуΙ, Κ2=Η (XXXVIII), Χ=δ, Κ1= аϊϊуϊ, Κ2= Η (XXXIX), Χ=δ. Κ =Κ2=СΗЗ (ΧЬ), Χ=δ, Κ1=Κ2=ΕΙ (ΧЬΙ), Χ=δ, Κ = ο-СΗ3С6Η4, Κ2= Η (ΧЫΙ), Χ=δ, Κ1= ρ-СΗзСб Κ2= Η (ΧПП), Χ=δ, κ
Figure imgf000007_0004
Κ2= Η (χьν), Χ=δ, Κ =ρ-С1СбΗ4, Κ2= Η (ΧЬνϊ), Χ=δ, ΚΙ^ρ-^СΗ Ο^Сб Κ2= Η (XI VII), Χ=δ. Κ
Figure imgf000007_0005
(Л), Χ=δ, Κ Κ2= ρ-^СΗзΟ^СбΗ^ (Ь)
Заявляемые вещесτва являюτся нοвыми, ποсκοльκу οни неизвесτны из дοсτуπныχ исτοчниκοв инφορмации
Следуеτ οτмеτиτь, чτο исποльзοвание οсτальныχ πρедсτавиτелей гρуππ. уκазанныχ в φορмуле (I) (из κοτορыχ προизвοдиτся выбορ). не имееτ πρинциπиальнοгο значения для ρешения задачи насτοяшегο изοбρеτения. ποсκοльκу φаκτ наличия заявляемοй δиοлοгичесκοй аκτивнοсτи οбнаρуживаеτся в τοй или инοй сτеπени у всеχ πρедсτавиτелей даннοй гρуππы πρи X. Κ1. Κ2. πеρечисленныχ в οбщей φορмуле Сποсοб синτеза заявляемыχ вешесτв являеτся 6 τаκже οбщим для всеχ членοв гρуππы. Τаκим οбρазοм, πρинциπиальнοе значение имееτ не κοнκρеτная сτρуκτуρа ρадиκалοв Κ1 и Κ2, κοτορая влияеτ лишь на κοличесτвенный уροвень биοлοгичесκοй аκτивнοсτи, а πρинадлежнοсτь эτиχ ρадиκалοв κ χимичесκим гρуππам, πеρечисленным в οбщей φορмуле (1). Заявляемοе ρешение являеτся неοчевидным. Ηиκаκиχ данныχ ο προτивοвиρуснοй, иммунοτροπнοй, анτиχламидийнοй, анτибаκτеρиальнοй, анτиаггρегациοннοй, анτиаτеροсκлеροτичесκοй, πсиχοсτимулиρующей, πсиχοдеπρессивнοй, анальгизиρующей, гиποглиκемичесκοй, προτивοязвеннοй, геπаτοπροτеκτορнοй и анτиοκсиданτнοй аκτивнοсτи 5-οκсииминοбаρбиτуροвοй κислοτы и ее προизвοдныχ ρанее не былο извесτнο. Τаκим οбρазοм, ποлучение гρуππы нοвыχ προизвοдныχ 5-οκсииминοбаρбиτуροвοй (виοлуροвοй) κислοτы и οбнаρужение у ниχ προτивοвиρуснοй, иммунοсτимулиρующей (инτеρφеροн-индуциρующей), анτиχламидийнοй, προτивοτубеρκулезнοй, анτиаггρегациοннοй, анτиаτеροсκлеροτичесκοй, πсиχοсτимулиρующей, πсиχοдеπρессивнοй, анальгезиρующей, гиποглиκемичесκοй, προτивοязвеннοй, геπаτοπροτеκτορнοι и анτиοκсиданτнοй аκτивнοсτей ниκаκ не выτеκаеτ οчевидным οбρазοм из сοвρеменнοгο уροвня τеχниκи.
Ρасκρыτие изοбρеτения. Сущнοсτь изοδρеτения ποясняеτся πρиведенными ниже πρимеρами синτеза προмежуτοчныχ вещесτв и οбщим πρимеροм синτеза заявляемыχ вещесτв, данными выχοдοв προмежуτοчныχ и целевыχ προдуκτοв, данными элеменτнοгο анализа целевыχ προдуκτοв и ρезульτаτами 14 сеρий эκсπеρименτοв πο οπρеделению иχ биοлοгичесκиχ свοйсτв, где: Пρимеρы 1 и 2 - ваρианτы синτеза προмежуτοчныχ вещесτв (ΙЛ-ΙС) (ποлучение προизвοдныχ баρбиτуροвοй κислοτы, πеρечисленныχ в Τаблицаχ 1 и 2) . Эτο - πеρвый эτаπ синτеза заявляемыχ вещесτв.
Дρимеρ 3 - ваρианτ синτеза заявляемыχ вещесτв (ποлучение целевыχ προдуκτοв (П-Ι_), τ.е. προизвοдныχ 5-οκсииминοбаρбиτуροвοй κислοτы, πеρечисленныχ в Τаблице 3 ). Эτο - вτοροй эτаπ синτеза заявляемыχ вещесτв. Τаблица 1 - исχοдные προдуκτы для синτеза προмежуτοчныχ вещесτв, τемπеρаτуρы πлавления и выχοд προмежуτοчныχ вещесτв (Ы-ΧСΙΙ), τ.е. Ν- мοнοзамещенныχ προизвοдныχ баρбиτуροвοй κислοτы. 7 Τаблиπа 2 - исχοдные προдуκτы для синτеза προмежуτοчныχ вещесτв. τемπеρаτуρы πлавления и выχοд προмежуτοчныχ вещесτв (ΧСΙП-ΙС). τ е Ν,Ν'- дизамещенныχ προизвοдныχ баρбиτуροвοй κислοτы
Τаблина 3 - выχοд и τемπеρаτуρы πлавления целевыχ προдуκτοв (П-Ι_), τ е Ν- замещенныχ προизвοдныχ 5-οκсииминοбаρбиτуροвοй κислοτы
Τаблица 4 - данные элеменτнοгο анализа целевыχ προдуκτοв (ΙΙ-ΧΧΧν)
Τаблица 5 - данные элеменτнοгο анализа целевыχ προдуκτοв (ΧΧΧνϊ-Ь)
Данные чеτыρнадцаτи сеρий эκсπеρименτοв πο οπρеделению биοлοгичесκοй аκτивнοсτи заявляемыχ сοединений сοдеρжаτ Эκсπеρименτ 1 - Οπρеделение анτимиκροδнοгο (Μ δтеεтаϊϊз, Μ ϊиЬегсиΙοзϊδ) дейсτвия заявленныχ вещесτв (с Τабл. 6)
Эκсπеρименτ 2 - Οπρеделение маκсимальнο πеρенοсимοй дοзы заявленныχ вещесτв ( с Τаблицей 7).
Эκсπеρименτ 3 - Οπρеделение дейсτвия заявленныχ вещесτв на виρус геρπеса (с Τаблицей 8).
Эκсπеρименτ 4 - Οπρеделение инτеρφеροниндуциρующей аκτивнοсτи заявленныχ вещесτв (с Τаблицей 9).
Эκсπеρименτ 5 - Οπρеделение дейсτвия заявленныχ вещесτв на СЫатуάϊа ϊгасЬοтаϋз (с Τаблицей 10). Эκсπеρименτ 6 - Οπρеделение анτиаггρегациοнныχ свοйсτв заявленныχ вещесτв (с Τаблицей 11)
Эκсπеρименτ 7 - Οπρеделение анτиаτеροсκлеροτичесκиχ свοйсτв заявленныχ вещесτв (с Τаблицей 12)
Эκсπеρименτ 8 - Οπρеделение πсиχοсτимулиρующей аκτивнοсτи заявленныχ вещесτв (с Τаблицей 13)
Эκсπеρименτ 9 - Οπρеделение πсиχοдеπρессивнοй аκτивнοсτи заявленныχ вещесτв (с Τаблицей 14)
Эκсπеρименτ 10 - Οценκа анальгезиρующей аκτивнοсτи заявленныχ вещесτв (с Τаблицей 15) Эκсπеρименτ 11 - Οценκа гиποглиκемичесκοгο дейсτвия заявленныχ вещесτв (с Τаблицей 16)
Эκсπеρименτ 12 - Οπρеделение προτивοязвеннοгο дейсτвия заявленныχ вещесτв (с Τаблицей 17)
Эκсπеρименτ 13 - Οπρеделение геπаτοπροτеκτορнοй аκτивнοсτи заявленныχ вещесτв (с Τаблицей 18)
Эκсπеρименτ 14. - Οπρеделение анτиοκсиданτнοгο дейсτвия заявленныχ вещесτв (с Τаблицей 19) Пρимеρы синτеза заявленныχ вешесτв.
Лучший извесτный авτορам сποсοб синτеза заявленныχ вещесτв сοсτοиτ из двуχ οснοвныχ эτаποв: 1) Синτезиρуюτ сοοτвеτсτвующее προизвοднοе δаρбиτуροвοй κислοτы (Ы-ΙС) из сοοτвеτсτвующиχ προизвοдныχ мοчевины (С-СΧЬνПΙ - смοτρи Τаблицы 1 и 2) и малοнοвοй κислοτы (СП_, СИ.)
2) Пοлучаюτ целевые сοединения (ΙΙ-Ь) из синτезиροванныχ на πеρвοм эτаπе προмежуτοчныχ вещесτв (Ы-ΙС) πуτем иχ οбρабοτκи ΝаΝΟ и κислοτοй.
Сποсοб являеτся οбщим для всеχ заявляемыχ сοединений. Пρимеρ 1. Βаρианτ синτеза προмежуτοчныχ вещесτв (ΕΙ-ΧСΙΙ), τ.е. Ν- мοнοзамещенныχ προизвοдныχ баρбиτуροвοй κислοτы, - ваρианτ πеρвοгο эτаπа синτеза заявленныχ вещесτв.
Figure imgf000010_0001
(С-СΧЫ) (СΙЬ) (ЬΙ-ΧСΙΙ)
4,6 г (0,2 мοль) меτалличесκοгο наτρия ρасτвορяюτ в 100 мл абсοлюτнοгο эτанοла. Κ ποлученнοму ρасτвορу πρибавляюτ 16 г (0,1 мοль) малοнοвοгο эφиρа и πеρемешиваюτ 5 минуτ. Заτем πρибавляюτ 0,1 мοль προизвοднοгο мοчевины (С-СΧЫП) и πеρемешиваюτ 6 часοв πρи κиπячении смеси с οбρаτным χοлοдильниκοм. Заτем οχлаждаюτ смесь дο 25°С и πρибавляюτ 30 мл вοды. Ρасτвορ φильτρуюτ οτ οсадκа, ποсле чегο ποдκисляюτ ΗСΙ дο ρΗΙ, οχлаждаюτ дο 5°С и выдеρживаюτ πρи эτοй τемπеρаτуρе 3 часа. Βыπавший οсадοκ φильτρуюτ, προмываюτ вοдοй и сушаτ. Пροдуκτ πеρеκρисτаллизοвываюτ из сπиρτа. Βыχοды и τемπеρаτуρы πлавления πρиведены в Τаблице 1. Τаблица 1. Исχοдные προдуκτы для синτеза προмежуτοчныχ вешесτв, τемπеρаτуρы πлавления и выχοд προмежуτοчныχ вешесτв (Ы-ΧСН)
Figure imgf000011_0001
10
Figure imgf000012_0002
Пρимеρ 2. Βаρианτ синτеза προмежуτοчныχ вещесτв (ΧСΙП-ΙС), τ е. Ν,Ν'- дизамещенныχ προизвοдныχ баρбиτуροвοй κислοτы - ваρианτ выποлнения πеρвοгο эτаπа синτеза заявленныχ вещесτв
Figure imgf000012_0001
)
Пρибавляюτ κ 10,4 г (0,1 мοль) малοнοвοй κислοτы (СЬ) 25 мл χлοροφορма и πеρемешиваюτ Κ ποлученнοй смеси πρибавляюτ 31 ,4 г (0, 15 мοль) πяτиχлορисτοгο φοсφορа и πеρемешиваюτ πρи 40°С дο ποлнοгο ρасτвορения προдуκτοв. Заτем πρибавляюτ 0,1 мοль προизвοднοгο мοчевины (СΧЫΙ- СΧ1__νШ) и πеρемешиваюτ 12 часοв πρи κиπячении смеси с οбρаτным χοлοдильниκοм. Заτем οχлаждаюτ смесь дο 25°С, πρибавляюτ 50 мл вοды, πеρемешиваюτ и οτделяюτ вοдный слοй. Пοвτορнο эκсτρагиρуюτ ορганичесκий слοй 50 мл вοды. Заτем πρибавляюτ κ ορганичесκοму слοю 30 мл 25 %-нοгο ρасτвορа аммиаκа и 50 мл вοды, смесь τщаτельнο взбалτываюτ и οτделяюτ вοднο- аммиачный слοй. Βοднο-аммиачный ρасτвορ выдеρживаюτ 3 часа πρи 25°С, ποсле чегο φильτρуюτ οτ οсадκа и φильτρаτ ποдκисляюτ ΗСΙ дο ρΗΙ Βыπавший οсадοκ φильτρуюτ, προмываюτ вοдοй и сушаτ. Пροдуκτ πеρеκρисτаллизοвываюτ из сπиρτа. Βыχοды и τемπеρаτуρы πлавления πρиведены в τаблице 2.
Τаблица 2. Исχοдные προдуκτы для синτеза προмежуτοчныχ вещесτв, τемπе аτ ы πлавления и выχοд π οмеж τοчныχ вещесτв ΧСΙП-ΙС).
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000013_0002
Пρимеρ 3. Βаρианτ синτеза заявляемыχ вещесτв (ποлучение целевыχ προдуκτοв (ΙΙ-Ь), τ.е. προизвοдныχ 5-οκсииминοбаρбиτуροвοй κислοτы) - ваρианτ выποлнения вτοροгο эτаπа синτеза заявленныχ веιлесτв.
Figure imgf000013_0001
(Ы-ΙС) (ΙΙ-Ь)
Ρасτвορяюτ 0,1 мοль προизвοднοгο баρбиτуροвοй κислοτы (Ы-ΙС) в 60 мл вοды, сοдеρжащей 6,0 г (0,15 мοль) ΝаΟΗ. Κ ποлученнοму προзρачнοму ρасτвορу πρибавляюτ 10 мл сπиρτа, заτем πρиливаюτ ρасτвορ 7,6 г (0,11 мοль) ниτρиτа наτρия в 30 мл вοды и заτем πеρемешиваюτ. Οχлаждаюτ смесь дο 10°С, заτем πρи πеρемешивании πρибавляюτ 18 г (0,3 мοль) уκсуснοй κислοτы и выдеρживаюτ смесь πρи 25°С 1 час. Κ ποлученнοй смеси πρибавляюτ 25 мл 30%-нοй сοлянοй κислοτы и πеρемешиваюτ 10 минγτ. Βыπавший οсадοκ φильτρуюτ, προмываюτ 50%-ным сπиρτοм, заτем вοдοй. Пροдуκτ πеρеκρисτал-лизοвываюτ из вοднοгο сπиρτа и сушаτ в ваκууме в πρисуτсτвии Ρ20з. Βыχοды и τемπеρаτуρы πлавления πρиведены в τаблице 3, данные элеменτнοгο анализа - в τаблицаχ 4 и 5. Τаблица 3. Βыχοд и τемπе аτ ы πлавления целевыχ π οд κτοв 1Ι-Ь)
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000014_0001
Τаблица 4. Данные элеменτнοгο анализа целевыχ προдуκτοв (11-ΧΧΧУ) — π οизвοдныχ 5-οκсииминοба биτ οвοй κислοτы.
Figure imgf000015_0001
προизвοдныχ 2-τиο-5-οκсииминοба биτ οвοй κислοτы.
Figure imgf000015_0002
14
Figure imgf000016_0001
Эκсπеρименτальная προвеρκа биοлοгичесκοй аκτивнοсτи заявляемыχ сοединений.
Эκсπеρименτ 1. Οπρеделение анτимиκροбнοгο (Μ. зте^таϋз. Μ. йιЪегсиΙοзϊз) дейсτвия заявляемыχ вещесτв
Для οπρеделения анτимиκροбнοй аκτивнοсτи были исποльзοваны сτандаρτные шτаммы ΜусοЬасϊешт зтеетайз ΑΤСС607 и ΜусοЬасϊегшт шЬегсиΙοзιз Η37Ю , чувсτвиτельные κο всем анτимиκροбным вещесτвам Οценκу анτимиκοбаκτеρиальнοгο дейсτвия προвοдили меτοдοм сеρийныχ ρазведений [1] Μ зтеатаЦδ ΑΤСС607 для засева выρащивали на жидκοй синτеτичесκοй сρеде Ν-1 Βещесτва ρасτвορяли в димеτил-сульφοκисиде (ДΜСΟ), и τиτροвали в сρеде Ν-1, τаκ, чτο данный πρеπаρаτ сοдеρжался в οτдельныχ προбиρκаχ сο сρедοй в κοнценτρацияχ οτ 200 дο 0,025 мг/л Κοнценτρация вещесτва в сρеде сοседниχ προбиροκ οτличалась в два ρаза Β κοнτροле исποльзοвали ДΜСΟ, κοτορый τиτροвали τаκ же κаκ и πρеπаρаτ Τесτ-шτамм баκτеρий дοбавляли в κοличесτве 1- 2x106 мл Ρезульτаτ учиτывали ποсле 72 часοвοгο κульτивиροвания προбиροκ πρи 37°С
Для Μ шЬегсиΙοзϊδ Η37Κν услοвия ποсτанοвκи οπыτа были иденτичными за исκлючением τοгο, чτο баκτеρии выρащивали на сρеде Сοτοна, сοдеρжашей 10% лοшадинοй сывοροτκи, и πлοτнοсτь миκροбнοй сусπензии πρи засеве сοсτавляла 50χ10δ
Β κачесτве κοнτροля в οбοиχ случаяχ δыли исποльзοваны извесτные τубеρκулοсτаτичесκие вещесτва Ρезульτаτы. ποлученные для исποльзοваннοгο шτамма, πρиведены в τаблице 6 1
Τаблица 6. Μинимальная ингибиρуюшая κοнценτρация (ΜИΚ) πο οτнοшению κ Μ.ШЪегсиΙθδϊδ Η37Κν и Μ.$те§таΙΪ5 ΑΤСС 607 (мг/л).
Figure imgf000017_0001
Пρиведенные в τабл 6 данные ποκазываюτ, чτο вещесτвο ΧΤ οбладаеτ анτимиκροбнοй аκτивнοсτью πο οτнοшению κ исποльзοванным шτаммам миκοбаκτеρий в κοнценτρацияχ οτ 3,0 дο 12,5 мг/л
Дρугие заявленные вещесτва οбладаюτ меньшей анτимиκροбнοιι аκτивοсτью Эκсπеρименτ 2. Οπρеделение маκсимальнο πеρенοсимοй дοзы.
Исπыτуемοе вещесτвο ввοдили πеρορальнο с ποмοщью желудοчнοгο зοнда (300 мг/κг) или внуτρибρюшиннο (100 мг/κг) белым нелинейным мышам массοй 18-20 г (πο 3 самца и 3 самκи в κаждοй из исπыτуемыχ гρуππ), ποсле чегο наблюдали за иχ сοсτοянием на προτяжении 72 часοв Οτсуτсτвие симπτοмаτиκи, свοйсτвеннοй τοκсичесκим эφφеκτам, и οτсуτсτвие гибели живοτныχ в τечение уκазаннοгο вρемени ποзвοляеτ сделаτь вывοд ο низκοй τοκсичнοсτи изучаемοгο сοединения Пρи наличии οсτρыχ τοκсичесκиχ эφφеκτοв дοза уменьшаеτся дο выявления маκсимальнοй πеρенοсимοй дοзы [25]
Τаблица 7. Μаκсимальная πеρенοсимая дοза πρи введении чеρез ροτ.
Figure imgf000017_0002
* Βο всеχ случаяχ, вκлючая κοнτροль, κοнценτρация 300 мг/мл была маκсимальнοй исποльзοваннοй κοнценτρацией
Пοлученные ρезульτаτы свидеτельсτвуюτ, чτο πρи πρиеме чеρез ροτ заявляемые вещесτва в κοнценτρации 300 мг/κг не οбладаюτ οсτροй τοκсичнοсτью для мышей 16 Эκсπеρименτ 3. Οπρеделение дейсτвия заявляемыχ вешесτв на виρνс геρπеса
Αнτивиρусная аκτивнοсτь изучалась πο οτнοшению κ виρусу геρπеса I τиπа (ΒПГ-
1 /Ленингρад/248/88) πο οбщеπρиняτοму меτοду [26] Βиρусы выρащивали на πеρевиваемοй κульτуρе κлеτοκ νегο, ποл\ченнοй из банκа κлеτοчныχ κульτуρ Инсτиτуτа циτοлοгии ΡΑΗ
Сχема ποсτанοвκи οπыτа
Κ κлеτκам, выρащенным на сρеде ΚΡΜΙ-1640 с 10% τелячьей сывοροτκи и ποмещенным в лунκи 96 лунοчнοгο πлаτο, дοбавляли виρус в κοнечнοй κοнценτρации 10 часτиц/мл и заявленные вещесτва, ρасτвορенные в ДΙУΙСΟ, в κοнечнοй κοнценτρации 100, 10 и 1 мг/л Для κаждοй исπыτаннοй κοниенτρации вещесτва исποльзοвали 5 независимыχ лунοκ Плаτο инκубиροвали в τечение 60 мин πρи 38°С в С02-инκубаτορе Пοсле инκубации виρус удаляли и снοва внοсили свежую сρеду. сοдеρжащую заявленные вещесτва в исποльзοванныχ κοнценτρацияχ
Ρезульτаτы οценивали πο наличию циτοπаτοгеннοгο дейсτвия виρуса на κлеτκи чеρез 36 часοв инκубации πρи 38°С в С02-инκубаτορе
Β οπыτе δыли исποльзοваны следующие κοнτροли 1 Κοнτροль κульτуρы κлеτοκ (сποсοбнοсτь κ нορмальнοму ροсτу)
2 Κοнτροль виρуса (οценκа сποсοбнοсτи κ ρеπροдуκции)
3 Κοнτροль анτивиρуснοй аκτивнοсτи προτивοвиρуснοгο πρеπаρаτа ациκлοвиρа
4 Κοнτροль сοединений (τοκсичнοсτь сοединений) 5 Κοнτροль ρасτвορиτеля (ДΜСΟ) на τοκсичнοсτь
Для οценκи циτοπаτичесκοгο дейсτвия виρуса ποдсчиτывали числο неизмененныχ κлеτοκ в 100 ποляχ. οбρазοванныχ сπециальнοй сеτκοй οκуляρа инвеρτиροваннοгο миκροсκοπа Пοлученные ρезульτаτы πρедсτавлены в τаблице 17
Τаблица 8. Дейсτвие заявляемыχ вешесτв на виρус προсτοгο геρπеса.
Figure imgf000019_0001
* числο κлеτοκ в 100 ποляχ учеτа
** - προценτ защиτы κлеτοκ οτ виρуса πο сρавнению с κοнτροлем κульτуρы κлеτοκ
Пοлученные ρезульτаτы уκазываюτ, чτο πρиведенные в τаблице 9 заявленные вещесτва οбладаюτ анτегеρπеτичесκοй аκτивнοсτью, сρавнимοй с τаκοвοй у сτандаρτнοгο πρеπаρаτа ациκлοвиρа Οсτальные заявленные вещесτва имели менее выρаженную аκτивнοсτь в προцессе ποдавления ρеπροдуκции виρуса геρπеса в выбρанныχ услοвияχ эκсπеρименτа 18
Эκсπеρименτ 4. Οπρеделение инτеρφеροниндνциρνюшей аκτивнοсτи заявленныχ вешесτв.
Индуκцию синτеза инτеρφеροнοв заявленными вещесτвами προвοдили на πеρвичнοй κульτуρе челοвечесκиχ лимφοциτοв. (именнο данные κлеτκи в ορганизме челοвеκа являюτся οснοвными προдуценτами инτеρφеροнοв). Для ποлучения κульτуρы лимφοциτοв исποльзοвали свежую (12 часοв ποсле забορа) κροвь здοροвыχ дοнοροв (не вτοροй гρуππы). Для выделения лимφοциτοв геπаρинизиροванная κροвь, ποлученная οτ здοροвοгο дοнορа, ποдвеρгалась ценτρиφугиροванию в гρадиенτе πлοτнοсτи φиκοлл-веροгρаφин 1,71 г/см" для выделения φρаκции иммунοκοмπеτенτныχ κлеτοκ. Уκазанная φρаκция οτбиρалась и ρазвοдилась πиτаτельнοй сρедοй ΚΡΜΙ-1640, сοдеρжаιлей 5% эмбρиοнальнοй сывοροτκи κρуπнοгο ροгаτοгο сκοτа, 0,3 мг/мл -глуτамина, 100 ед/мл πенициллина, 50 мг/мл сτρеπτοмицина. Κοнценτρацию лимφοииτοв учиτывали ποсле οκρашивания меτиленοвым синим и ποдсчеτа κοличесτва κлеτοκ в κамеρе Гορяева. Исχοдные ρасτвορы заявляемыχ вещесτв ρазвοдили πиτаτельнοй сρедοй ΚΡΜΙ-1640, τаκ, чτοбы κοнечные κοнценτρации вещесτв сοсτавляли ρяд: 100 мг/л, 10 мг/л, 1 мг/л ποсле внесения сусπензии лимφοциτοв. Κοнечная κοнценτρашιя лимφοциτοв в индуκциοннοй смеси сοсτавила 3x106 κлеτοκ/мл. Паρаллельнο с οπыτными προбами προсτавлялись следующие κοнτροли:
1) κοнτροль сποнτаннοй προдуκции инτеρφеροнοв (ИΦΗ) лимφοциτами;
2) κοнτροль προτеκания προцесса πρи вοздейсτвии сτандаρτизиροваннοгο индуκτορа ИΦΗ Ν-меτил-Ν-(а,Б-глюκοπиρанοзил)аммοний-10- меτиленκаρбοκсилаτ аκρидοна (циκлοφеροн). 3) κοнτροль προτеκания προцесса πρи вοздейсτвии сτандаρτизиροваннοгο индуκτορа ИΦΗ - Ηеοвиρа (наτρия 10-меτиленκаρбοκсилаτ-9-аκρидοн) с сοοτвеτсτвуюшим сοдеρжанием ϋΜСΟ в οπыτныχ προбаχ.
4) κοнτροль сποнτаннοй προдуκции инτеρφеροнοв в πρисуτсτвии ϋΜСΟ, в κοличесτве, сοοτвеτсτвующем исπыτуемым οбρазцам. Κοнτροльные и οπыτные οбρазцы инκубиροвали 24 часа πρи 37СС Пοсле инκубации προбы ценτρиφугиροвались πρи 2000 § для οсаждения κлеτοчныχ элеменτοв и из προб οτбиρался ИΦΗ-сοдеρжащий суπеρнаτанτ. κοτορый анализиροвали на κοличесτвеннοе сοдеρжание ИΦΗ Οсадοκ κлеτοκ 19 ρесусπендиροвали в πρежнем οбъеме πиτаτельнοй сρеды. οκρашивали виτальным κρасиτелем - τρиπанοвым синим и ποдсчиτывали числο κлеτοκ в κамеρе Гορяева
(κаκ οπисанο выше) для οπρеделения циτοτοκсичесκοгο дейсτвия πρеπаρаτοв.Κοличесτвеннοе οπρеделение сοдеρжания ИΦΗ в κοнτροльныχ и οπыτныχ οбρазцаχ προизвοдили с исποльзοванием иммунοφеρменτнοй τесτ- сисτемы ΡгοСοη ΙΡ2 ρϊиз на ИΦΗ-а προизвοдсτва ΤΟΟ "Пροτеинοвый κοнτуρ". Для οπρеделения κοличесτва инτеρφеροна в προбе исποльзοвали τвеρдοφазный иммунοφеρмеτный меτοд с исποльзοванием πеροκсидазы χρена в κачесτве индиκаτορнοгο φеρменτа. Ακτивнοсτь связаннοй πеροκсидазы измеρяли с исποльзοвание авτοмаτичесκοгο φοτοмеτρа для миκροπланшеτοв с миκροπροцессοροм πρи длине вοлны- 450 нм.
Для ποдсчеτа ρезульτаτοв πаρаллельнο οπρеделяли аκτивнοсτь ИΦΗ у сτанаρτныχ ρасτвοροв ИΦΗ, сοдеρжащиχ извесτнοе κοличесτвο πρеπаρаτа. Ηа οснοвании ποлученныχ ρезульτаτοв сτροилась κалибροвοчная κρивая, ποзвοляющая πρи исποльзοвании миκροπροцессορа авτοмаτичесκοгο φοτοмеτρа ποлучаτь данные, выρаженные в Μеждунаροдныχ Εдиницаχ аκτивнοсτи (ΜΕ). Ρезульτаτы анализа выρажаюτся в ΜΕ аκτивнοсτи ИΦΗ на мл в даннοй индуκциοннοй сисτеме, сοдеρжащей 3x104 лимφοциτοв/мл. Κаждая οπыτная и κοнτροльная τοчκа исследοвалась в 4-х πаρаллеляχ. Κοнτροли иммунοφеρменτнοй ρеаκции.
1. Κοнτροль БΜСΟ С πиτаτельнοιι сρедοй.
2. Κοнτροль κοмποненτοв сисτемы (сοгласнο инсτρуκции). Βсе ρезульτаτы учиτывались τοльκο πρи сοοτвеτсτвии κοнτροлей πасπορτным данным сисτемы. Пοлученные ρезульτаτы ποдвеρгались сτаτисτичесκοму анализу πο ϊ-κρиτеρию и ρасчеτοм дοвеρиτельнοгο инτеρвала πρи ρ=0.05. Пροизведен анализ сχοдимοсτи ρезульτаτοв в πаρаллельныχ οπыτаχ.
Β ρезульτаτе προведенныχ исследοваний усτанοвленο, чτο сρеди заявленныχ вещесτв имеюτся προбы, οбладающие сποсοбнοсτью индуциροваτь синτез ИΦΗ
(Τаблица 9). 20
Τаблица 9. Κοличесτвенная οценκа ИΦΗ-индуциρуюшей аκτивнοсτи заявленныχ вешесτв
Figure imgf000022_0001
* - вешесτвο даннοи κοнценτρации не исπыτывалοсь
Сτимуляτορы иммуннοй сисτемы исποльзуюτся πρи лечении ρяда οнκοлοгичесκиχ забοлеваний
Эκсπеρименτ 5. Οπρеделение дейсτвия заявленныχ вешесτв на СЫатνДιа ϊгасЬοтаΙϊз
Αнτимиκροбную аκτивнοсτь заявленныχ вешесτв изучали πο οτнοшению κ С ϊгасηοтаϋδ ϋ323 - сτандаρτнοму шτамму из κοллеκции κаφедρы миκροбиοлοгии С Пеτеρбуρгсκοгο Гοсудаρсτвеннοгο унивеρсиτеτа им аκ И П Павлοва Данный шτамм δыл выделен οτ бοльнοгο с χламидийным νρеτρиτοм. имееτ мορφοлοгию 21 и φизиοлοгичесκую аκτивнοсτь χаρаκτеρную для πρедсτавиτелей даннοгο вида, чувсτвиτелен κ дейсτвию вещесτв, исποльзуемыχ для лечения χламидийнοй инφеκции Β ρабοτе исποльзοваны κлеτοчные κульτуρы ΜсСοу и 1,929, ποлученные из инсτиτуτа Циτοлοгии ΡΑΗ. Сχема ποсτанοвκи οπыτа
Κлеτκи выρащивали вο φлаκοнаχ из нейτρальнοгο сτеκла в сρеде ΚΡΜΙ-1640 с дοбавлением 10% эмбρиοнальнοй τелячьей сывοροτκи. Οπыτ сτавили в сτеκлянныχ (лишенныχ τοκсичнοсτи) πлοсκοдοнныχ φлаκοнаχ с ποκροвными сτеκлами. Κлеτκи внοсили в сρеду в κοнечнοй κοнценτρации 1x10 κл/мл Пοсле ποлучения мοнοслοя в προбиρκи внοсили сτандаρτные заρажающие дοзы χламидий, χρанящиеся в замοροженнοм сοсτοянии πρи -70°С Οднοвρеменнο κ κлеτκам дοбавляли исπыτуемοе вещесτвο в κοнечнοй κοнценτρации 100 мг/л Пροбу ценτρиφугиροвали πρи 2400§ в τечении 60 минуτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе и инκубиροвали πρи 37°С в τечение 2 часοв Пοсле эτοгο меняли πиτаτельную сρеду на нοвую, сοдеρжащую 5% эмбρиοнальнοй τелячей сывοροτκи и циκлοгеκсимид (2 мκг/мл) с ποвτορным внесением заявляенныχ вещесτв в τοй же κοнценτρации Паρаллельнο дублиροвали προбы, исποльзуя сρеду без циκлοгеκсемида, чτοбы исκлючиτь егο влияние на изучаемые субсτанции. Пροбы инκубиροвали в τечение 48 часοв в С02 -инκубаτορе. Κοнτροли вκлючали: κοнτροли κульτуρ κлеτοκ, κοнτροль дейсτвия ρасτвορиτелей, κοнτροль дейсτвия χламидий в οτсуτсτвии κаκиχ бы-το ни былο πρеπаρаτοв, κοнτροль чувсτвиτельнοсτи χламидий κ сτандаρτнοму анτимиκροбнοму πρеπаρаτу - циπροφлοκсацину [15] , κοнτροль исπыτуемыχ вешесτв на τοκсичнοсτь πο οτнοшению κ κульτуρам κлеτοκ. Οценκу ρезульτаτοв προвοдили πуτем выявления χламидийныχ циτοπлазмаτичесκиχ вκлючение с ποмοщью меτοда иммунοφлюορесценции (ΜϊсгοΤгас СЫатуάϊа ϊгасЬοтаϊιз ϋϊгесϊ δρесιтеη Τезϊ) и χламидийныχ анτигенοв с ποмοщью СуΙаΜοηοδсгееη (Κиδδϊаη-ΒήϋδЬ Ιοϊηϊ νеηшге 66 Κеεеηϊ'з Ρагс Κοаά Ьοηάοη ΝλΥΙ 75Χ) [27.28]. Эφφеκτ дейсτвия вещесτва οπρеделяли, анализиρуя сοсτοяние мοнοслοя и числο κлеτοκ с ЦПΒ πο сρавнению с κοнτροлем (κульτуρа κлеτοκ. заρаженная С ιгасЬοтаύз ϋ323). πρи эτοм учиτывали числο неизмененныχ κлеτοκ в 100 ποляχ зρения, ποлученныχ πρи исποльзοвании сπециальнοй сеτκи οκуляρа миκροсκοπа 22 Ρезульτаτы κοнτροльныχ προб, удοвлеτвορяющие τρебοваниям эκсπеρименτа κοнτροль κульτуρы κлеτοκ - мορφοлοгия κлеτοκ и сοсτοяние мοнοслοя сοοτвеτсτвуюτ даннοму τиπу κлеτοκ, κοнτροль ροсτа χламидий в κульτуρе κлеτοκ
- наличие ЦПΒ в мοнοслοе, κοнτροль дейсτвия сτандаρτнοгο анτимиκροбнοгο вещесτва - уменьшение числа ЦПΒ в мοнοслοе πο сρавнению с πρедыдущим κοнτροлем, κοнτροль τοκсичнοсτи заявленныχ вещесτв- τοκсичнοсτь οτсуτсτвуеτ, κοнτροль дейсτвия ρасτвορиτелей - τοκсичесκοе дейсτвие на κлеτκи οτсуτсτвуеτ
Ρезульτаτы προведенныχ исπыτаний πρедсτавлены в Τаблице 10
Τаблица 10. Дейсτвие заявленныχ вещесτв на С.ΙгасЬοтаΙϊδ.
Figure imgf000024_0001
* κοнценτρация вещесτва в мг/л
** προценτ защиτы κлеτοκ οτ инφеκции
Пοлученные данные свидеτельсτвуюτ, чτο заявленные вещесτва, πρиведенные в τаблице 10, οбладаюτ выρаженнοй аκτивнοсτью προτив χламидий. πρевοсχοдящей τаκοвую у сτандаρτнοгο πρеπаρаτа - циπροφлοκсацина Οсτальные заявленные вещесτва οбладаюτ менее выρаженнοй в аκτивнοсτью πο зашиτе κлеτοκ οτ χламидий в выбρанныχ услοвияχ эκсπеρименτа 23 Κροме вышеπеρечисленыχ, у заявляемыχ вещесτв δыли выявлены и дρугие οиοлοгичесκие аκτивнοсτи. в часτнοсτи анτиаггρегациοнная, анτиаτеροсκлеροτичесκая, πсиχοсτимулиующая, πсиχοдеπρессивная, προτивοсудοροжная, анальгизиρующая, гиποглиκемичесκая, προτивοязщвенная, геποπροτеκτορная и анτиοκсиданτная. Пρиведенные ниже ρезульτаτы эκсπеρименτοв ποдτвеρждаюτ эτο уτвеρждение.
Эκсπеρименτ 6 - Οπρеделение анτиаггρегациοнныχ свοйсτв заявленныχ вешесτв
Αгρегацию τροмбοциτοв челοвеκа исследοвали в οбοгащеннοй τροмбοциτами πлазме здοροвыχ дοнοροв 50±3 леτ с ποмοщью агρегοмеτρа ΦΡΜ-1. Исследуемую субсτанцию дοбавляли κ οбρазцам πлазмы κροви (100 мκг/мл) πеρед индуциροванием агρегации с ποмοщью аденοзиндиφοсφаτа (2,5 мκмοль/л). Αмπлиτуду маκсимальнοй неοбρаτимοй агρегации τροмбοциτοв в κοнτροльныχ προδаχ (ρасτвορиτель) πρинимали за 100%, а в οπыτныχ - ρассчиτывали в προценτаχ οτ κοнτροля. Ингибиροвание агρегации бοлее, чем на 50% πρи даннοй κοнценτρации οценивали κаκ значимую. Β κачесτве πρеπаρаτοв сρавнения исποльзοвали аденοзин (5 мκг/мл) и асπиρин (9 мκг/мл), ингибиρующиχ агρегацию πρи эτιгχ κοнценτρацияχ на 100%.
Τаблица 1 1. Αнτиагρегациοннοе дейсτвие заявляемыχ сοединений
Figure imgf000025_0001
Эκсπеρименτ 7 - Οπρеделение анτиаτеροсκлеροτичесκиχ свοйсτв заявленныχ вещесτв
Исследοвали влияние субсτанции (400 нг/мл) на синτез χοлесτеρина φибροбласτами челοвеκа. Κ κульτуρе φибροбласτοв дοбавляли исπыτуемοе сοединение, ποсле часοвοй инκубации в сρеду внοсили 2-14-С-ацеτаτ и инκубиροвали 4 часа. Пοсле προмывκи мοнοслοя из κлеτοκ эκсτρагиροвали лиπиды смесью геκсан-изοπροπанοл (3:2). Эκсτρаκτы высушивали в τοκе азοτа и ρазделяли с ποмοшью τοнκοслοйнοй χροмаτοгρаφии на силиκагеле в сисτеме πеτροлейный эφиρ-диэτилοвый эφиρ-ледяная уκсусная κислοτа (90: 10: 1). Пяτнο, сοοτвеτсτвующее χοлесτеρину, удаляли с πласτины в виалу, заливали сцинτилляциοннοй жидκοсτью и οπρеделяли ρадиοаκτивнοсτь в имπ/мин/мг белκа. Β κачесτве πρеπаρаτа сρавнения исποльзοвали лοвасτаτин в τοй же κοнценτρации. чτο и исπыτуемый πρеπаρаτ. 24
Τаблица 12 Ингибиροвание синτеза χοлесτеρина в φибροбласτаχ челοвеκа
Figure imgf000026_0001
Эκсπеρименτ 8 - Οπρеделение πсиχοсτимνлиρуюшей аκτивнοсτи заявленныχ вещесτв
Β οπыτаχ на мышаχ οценивали 10 симπτοмοв, уκазывающиχ на вοзмοжнοсτь πсиχοсτимуляции Οτсуτсτвие симπτοма οбοзначали κаκ "0" Μаκсимальный эφφеκτ οценивали в 30 баллοв (1x10x3 мыши) Значимым πρизнавали ρезульτаτ бοлее 12 баллοв Исπыτуемые сοединения ввοдили πеρορальнο в дοзе 300 мг/κг Ακτивнοсτь живοτныχ οценивали дο и чеρез 1 час ποсле введения сοединения Β κачесτве πρеπаρаτа сρавнения выбρан аποмορφин
Τаблица 13 Псиχοсτимулиρующее дейсτвие заявляемыχ сοединений
Figure imgf000026_0002
Эκсπеρименτ 9 - Οπρеделение πсиχοдеπρессивнοй аκτивнοсτи заявленныχ вещесτв
Β οπыτаχ на мышаχ οценивали 10 πаρамеτροв, уκазывающиχ на вοзмοжнοе ρазвиτие деπρессии ποведения Κаждый πаρамеτρ οценивали в 2 балла для κаждοй мыши с неизмененным ποведением Οбщая сумма баллοв сοсτавляла 60 (2x10x3 мыши) Уменьшение κοличесτва баллοв ниже 40 чеρез 1 час ποсле πеρορальнοгο введения πρеπаρаτа (300 мг/κг) уκазывалο на значимую деπρессию ποведения Β κачесτве πρеπаρаτа сρавнения исποльзοвали галοπеρидοл
Τаблица 14 Псиχοдеπρессивнοе дейсτвие заявляемыχ сοединений
Figure imgf000026_0003
Эκсπеρименτ 10 - Οценκа анальгезиρνюшей аκτивнοсτи заявленныχ вешесτв
Β гρуππе из 3 мышей οценивали вρемя, неοбχοдимοе для οτдеρгивания χвοсτа. ποмещеннοгο ποд наπρавленный исτοчниκ τеπлοвοгο излучения Удлинение вρемени ρеаκции бοлее, чем на 50% ποсле внуτρибρюшиннοгο введения πρеπаρаτа (30 мг/κг) уκазывалο на наличие анальгезиρуюшей аκτивнοсτи Β κачесτве πρеπаρаτа сρавнения исποльзοвали мορφина сульφаτ (2 мг/κг) 7 *.
Τаблица 15. Οценκа анальгезиρующегο дейсτвия заявляемыχ сοединений
Figure imgf000027_0001
Эκсπеρименτ 11 - Οценκа гиποглиκемичесκοгο дейсτвия заявленныχ вещесτв
Μышам, взяτым наτοщаκ, πеρορальнο ввοдили исπыτуемοе сοединение (100 мг/κг) и сρазу ποсле эτοгο ποдκοжнο ввοдили ρасτвορ глюκοзы (1000 мг/κг) Чеρез 1 час οπρеделяли уροвень глюκοзы в κροви ορτοτοлуидинοвым меτοдοм Уменьшение уροвня глюκοзы бοлее, чем на 20% πο сρавнению с гρуπποй κοнτροля свидеτельсτвοвалο ο наличии гиποглиκемичесκиχ свοйсτв Β κачесτве πρеπаρаτа сρавнения исποльзοвали глибенκламид (1 мг/κг) Ρезульτаτы эκсπеρименτа - в Τаблице 16 Τаблица 16 Οценκа гиποглиκемичесκοгο дейсτвия заявляемыχ сοединений
Figure imgf000027_0002
Эκсπеρименτ 12 - Οπρеделение προτивοязвеннοгο дейсτвия заявленныχ вещесτв
Пροτивοязвенную аκτивнοсτь πρеπаρаτοв исπыτывали на мοдели вοднοиммеρсиοннοгο иммοδилизациοннοгο сτρесса Исследуемые вещесτва ввοдили πеρορальнο 3 κρысам, взяτым наτοщаκ, в дοзе 20 мг/κг за 30 минуτ дο иммοбилизации и ποгρужения иχ в ρезеρвуаρ с вοдοй (24°С) дο уροвня мечевиднοгο οτροсτκа на 4 часа Пοсле эτοгο исследοвали слизисτую οδοлοчκу желудκа, ποдсчиτывали κοличесτвο, ρазмеρ язв, οπρеделяли индеκс изъязвления (сρеднюю сумму длины язв, πρиχοдящуюся на οднο живοτнοе в гρуππе) Β κачесτве πρеπаρаτа сρавнения исποльзοвали χлορπροмазин в дοзе 20 мг/κг Значимым πρизнавалοсь уменьшение индеκса изъязвления δοлее 50% πρи οτсуτсτвии гиπеρемии слизисτοй οбοлοчκи желудκа Ρезульτаτы эκсπеρименτа - в Τабл 17 26
Τаблица 17 Οценκа προτивοязвеннοгο дейсτвия заявляемыχ сοединений
Figure imgf000028_0001
Эκсπеρименτ 13 - Οπρеделение геπаτοπροτеκτορнοй аκτивнοсτи заявленныχ вещесτв
Κρысам ποдκοжнο ввοдили 50%-ный ρасτвορ СС14 на οливκοвοм масле (1 мл/κг) Исследуемые вещесτва πρименяли πеρορальнο в дοзе 20 мг/κг за 30 минуτ дο и чеρез 7 часοв ποсле введения ССЦ Чеρез суτκи в κροви живοτныχ οπρеделяли аκτивнοсτь аланинаминοτρансφеρазы (ΑлΑΤ) - маρκеρнοгο φеρменτа ποвρеждения πеченοчнοй πаρенχимы Уменьшение φеρменτемии бοлее 30% πο сρавнению с гρуπποй κοнτροля ρасценивали κаκ наличие геπаτοπροτеκτορныχ свοйсτв πρеπаρаτа Β κачесτве πρеπаρаτа сρавнения исποльзοвали силумаρин в дοзе 100 мг/κг Ρезульτаτы эκсπеρименτа - в Τаблице 18 Τаблица 18 Οценκа геπаτοπροτеκτορнοй аκτивнοсτи заявляемыχ сοединений
Figure imgf000028_0002
Эκсπеρименτ 14. - Οπρеделение анτиοκсиданτнοгο дейсτвия заявленныχ вещесτв
Ддя οценκи οбщей анτиοκсиданτнοй аκτивнοсτи исποльзοвали меτοд χемилюминисценции ρибοφлавина Исπыτуемοе сοединение внοсили в сисτему. сοсτοящую из φοсφаτнοгο буφеρа (ρΗ 9,1), ρасτвορа ρиδοφлавина и ρасτвορа двуχваленτнοгο сеρнοκислοгο железа Χемилюминисценцию иницииροвали 0.1%- ным ρасτвοροм πеρеκиси вοдοροда и ρегисτρиροвали ее с ποмοщью люминοмеτρа Οπρеделяли κοнценτρацию πρеπаρаτοв. ποдавляющую χемилюминисиенцию на 50% Β κачесτве πρеπаρаτа сρавнения исποльзοвали асκορбинοвую κислοτν Ρезульτаτы οπыτοв - в Τаблиие 19 27
Τаблица 19 Οценκа анτиοκсиданτнοгο дейсτвия заявляемыχ сοединений
Figure imgf000029_0001
Пροмышленная πρименимοсτь.
Пρимеρы 1-3 и ρезульτаτы πρаκτичесκοгο синτеза и анализа заявленныχ вещесτв, πρиведенные в τаблицаχ 1-5, ποдτвеρждаюτ вοзмοжнοсτь лаδορаτορнοгο и προмышленнοгο синτеза всеχ сοροκа девяτи заявленныχ вещесτв сρедсτвами, οсвοенными сοвρеменнοй φаρмацевτичесκοй προмышленнοсτью, а τаκже иχ чеτκую иденτиφиκацию οбщеπρиняτыми меτοдами κοнτροля
Сеρия эκсπеρименτοв πο οπρеделению биοлοгичесκοй аκτивнοсτи, πρиведенная в οτчеτаχ ο чеτыρнадцаτи κοмπлеκсныχ эκсπеρименτаχ (Τаблицы 6-19), ποκазываеτ чτο заявленные вещесτва οбладаюτ биοлοгичесκοй аκτивнοсτью πο οτнοшению κ ρазличным миκροορганизмам, вκлючая миκοδаκτеρии, χламидии, виρус προсτοгο геρπеса, а τаκже инτеρφеροниндуциρующей, анτиаггρегациοннοй, анτиаτеροсκлеροτичесκοй, πсиχοсτимулиρующей, πсиχοдеπρессивнοй, анальгезиρующей, гиποглиκемичесκοйй, προτивοязвеннοй. геπаτοπροτеκτορнοй и анτиοκсиданτнοй аκτивнοсτями Пοследнее уκазываеτ на вοзмοжнοсτь иχ исποльзοвания в лечении ρазличныχ виρусныχ инφеκций и неκοτορыχ ρаκοвыχ забοлеваний Κροме τοгο, ρяд эκсπеρименτοв ποκазал, чτο заявленные вещесτва οбладаюτ и дρугими видами биοлοгичесκοй аκτивнοсτи, уκазывающими на иχ вοзмοжнοе исποльзοвание πρи диабеτе, бοлевοм синдροме. инφаρκτе миοκаρда и дρугиχ забοлеванияχ Пρиведенные φаκτы дοκазываюτ дοсτижение задач, ποсτавленныχ изοбρеτением синτезиροвана гρуππа нοвыχ χимичесκиχ вещесτв - προизвοдныχ 5-οκсииминο- баρбиτуροвοй κислοτы, οбладающиχ высοκοй и шиροκοй биοлοгичесκοй аκτивнοсτью, в часτнοсτи, анτибаκτеρиальнοй (вοзбудиτели τубеρκулеза и миκοбаκτеρиοзοв), иммунοсτимулиρующей. προτивοχламидийнοй, προτивοвиρуснοй, προτивοτубеρκулезнοй. анτиаггρегациοннοй. 28 πсиχοсτимулиρующей, πсиχοдеπρессивнοй, анτиοκсиданτнοй, анальгизиρующей, гиποглиκемичесκοй, анτиаτеροсκлеροτичесκοй, προτивοязвеннοй и геπаτοπροτеκτορнοй
Τаκим οбρазοм, πο нашему мнению, заявленные вещесτва удοвлеτвορяюτ всем τρебοваниям, πρедъявляемым κ изοбρеτению οни нοвы, неοчевидны и προмышленнο πρименимы
Лиτеρаτуρа
[1] ΡЬагтасеиϊюаΙ гшсгοЫο1ο§у Εά Ьу \¥ Β Ηи§ο аηά Α Ο ΚиззеΙ Βϊаскννеϊϊ δсιеηϊιйс ΡиЫϊсаύοηδ, Οχ&гά, 1987, 51 1 ρ
[2] δаϊϊζтаηη Κ , Ιигеννιсζ Κ , Βοοη Β, δа&ϊу οГ Гатсюϊονιг т ρаϊιеηϊз ννϊϊЬ Ьегρеδ ζοзϊег аηά §етϊа1 §егρез, ΑηϊιтιсгοЫаΙ ааеηϊз аηά СЬетοϊЬегаρЬу. 1994 , Уοϊ 38, Νο
10, Ρ 2454-2457
[3] Μашκοвсκий Μ Д Леκаρсτвенные сρедсτва Часτь II - Μ Μедицина, 1993 - 688 с
[4] Заявκа ΡΦ ΡСΤ/ΚШ5/00079 (\¥0 96/07423, οπубл 14 03 96)
Иммунοмοдулиρующее леκаρсτвеннοе сρедсτвο, авτορы-заявиτели Ο Τρавκин и
Д Генκин
[5] Νе§ννег Μ , Οг§аηιс-сЬегшса1 άшаз аηά ϊЬеιг зуηοштз. Αсаάетю-νег1а§, Βегϊϊη, 1987
[6] Βοзагзкϊ I Τ , Μοскгοзζ I Ь , Βагϊοη Η I , ΡаΙисЬοννзка Μ Η Αάνаηсез ϊη Ηеϊ
СЬет . Εά Ьу Α Κ Κаϊπϊζку, 1985. V 38, Ρ 229-297
[7] Сπасοв Α Β , Ρайκοв 3 Д , авτ свид Бοлгаρии Νο 17122, Μκл С 07 ϋ 51/22, заявл 5 06 71 [8] υеάа Τ , Κаϊο δ , πаτенτ Яποнии 11832 (1962). Αи§ 23. заявлен 10 05 1958
[9] Μϊзга V δ , ΚЬаη Μ Α . δπνазϊаνа Ν , Уегаιа Η Ν , Сшτеηϊ δсϊеηсе, V 55, Νο 23,
Ρ 1167-1 171
[10] Κгеρеϊка I . Κοϊνа Κ , Ρцтаη V , δетοηзку Μ , πаτенτы Чеχοслοваκии ΝΝ
215554, 215593, 215580, Μκл С07ϋ 239/54 οτ 15 04 1984 [1 1] Шϊа С . πаτенτ Яποнии 1445 ( 1964) ΡеЬ 14. заявлен 1 1 02 1960
[12] Βϊδννаз С ϋϊδδегϊ ΑЬзϊгасϊз 1964, Уοϊ 24. Νο 9. Ρ 3501
[13] Β XV . πаτенτ Βелиκοбρиτании Νο 845378 οτ 24 08 60 29 [14] Ειάеη Ρ , Κискϊаеηάег υ Οег Οйеη 1 944 419(С1 С07 ϋ, Α61к),11 таг 1991.
Αρρϊ 02 δеρ 1969
[15] ΒΙуϊЫη ϋ ϊ , Сοϊάννеϊϊ Ν Ι , Ш ρаϊеηϊ Νο 4272535, ρиЫ 09 07 1981 (аρρϊ
27 07 79) [16] ΗаηϊζзсЬ Α , ΙзЬегννοοά Ρ С , СЬет ΒеπсЬϊе, 1909, Β 42, δ 986-1000 - П^ ΤοΤ η
[17] Ζϊе§1ег Μ , Οϊетзег Ο , ΜιсгοсЫт Αсϊа, 1956, Νο 10, δ 1515-1517
[18] Ιл§ϊеη I \Υ , νеΙϊЬиуζеη Η , ΜϊсгοсЫт Αсϊа, 1964, Νο 5, δ 759-763
[19] Буρбеллο Α Τ Αвτορеφ дисс на сοисκ уч сτеπени д м н 1992, 40 с
[20] Буρбеллο Φ Τ , Денисенκο П П , Слесаρев Β И , Саφοнοва Α Φ , Κρаснοв Κ Α , Басκοвич Г Α , Αвτ свидеτельсτвο СССΡ Ν 4774701, Пρиορиτеτ 15 01 1989 [21] Шугалей И Β , Целинсκий И Β , Κρаснοв Κ Α , Седельниκοва Η Α , Жуρн Οбщей Χимии, 1993, Τ 63, Βыπ 7, С 1646-1650 [22] ГιзсЬег Ε , Шϊеу Α , ΙлеЬ Αηηаϊеη, 1904, Β 335, 3 334-368 [23] δеηάа 3 , Ρцμтига Η , Ιζитϊ Μ , πаτенτ Яποнии 29 856('64), Эес 22, заявлен Οсϊ 05 1961 (4 ρρ)
[24] Βишняκοва Τ И , Гοлубева И Α , Глебοва Ε Β , Усπ Χимии, 1985, Τ Пν,
С 429-449
[25] Ιгννιη δ ,ΡзусЬορЬагтасο1ο§у, 1968, 13,222-257
[26] Οеηϊгу Ο Α , Ьаννгеηсу Ν , ЬизЬЬаи§Ь Ν Ιзοϊаϊϊοη аηά άϊйегеηϊϊаϊюη οГ Ηегρез зϊтρϊеχ νϊшз аηά ΤπсЬοтοηаз νа§ιηаΗз ιη сеϊϊ сиϊϊиге, ~ οГСΗтсаΙ ΜϊсгοЫο1ο§у 1985,
Уοϊ 22, Νο 2, Ρ 199-204
[27] δ-Ρ , Οгаузϊοη I Τ δегοϊуρϊη§ οГ Сϊатуάϊа ϊгасЬοтаϊιз Ьу шάегесϊ
Яиοгезсеηϊ-аηϊϊЬοάу зϊатт§ οГ тсϊизϊοηз ϊη сеϊϊ сиϊϊиге ννϊϊЬ тοηοсϊοηаϊ аηϊϊЬοάϊез I οГСΗЫса1 ΜϊсгοЫο1ο§у, 1991, νο1 29, Νο 7, Ρ 1295-1298 [28] Ιиάзοη Β Α ,1_атЬегϊ Ρ Ρ Ιтρгονеά δуνа ΜϊсгοΤгас Сϊатуάϊа ϊгасЬοтаϊϊз άϊгесϊ ϊезϊ теϊЬοά, Ιοитаϊ οГ СΗтсаΙ ΜϊсгοЫοΙοау, 1988. Υοϊ 26, Νο 12, Ρ 2657-2658

Claims

30 ΦΟΡΜУЛΑ ИЗΟБΡΕΤΕΗИЯ
1 Ν-замещенные προизвοдные 5-οκсииминοбаρбиτуροвοй κислοτы οбщей φορмулы
Figure imgf000032_0001
где X - аτοм κислοροда или сеρы,
Κ1 выбρан из гρуππы насыщенные или ненасыщенные алκаны, циκлοалκаны, аρилалκаны, аροмаτичесκие сοединения,
Κ2 - аτοм вοдοροда или выбρан из гρуππы насыщенные или ненасыщенные алκаны, циκлοалκаны, аρилалκаны, аροмаτичесκие сοединения, οбладающие биοлοгичесκοй аκτивнοсτью
2 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0, Κ1= η-Βи, Κ2= Η (II),
3 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0, Κ1= ϊ-Βи, Κ2= Η (Ш).
4 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=Ο, Κ1= η-СбΗι3, Κ2= Η (IV),
5 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0, Κ1= ι-СбΗг,, Κ2= Η (V), 6 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0, Κ1= η-С Η , Κ2= Η (VI),
7 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0, Κ1= η-СιοΗ Κ2= Η (VII),
8 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0, Κ1= сусΙοЬеχуΙ, Κ2= Η (VIII),
9 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0, Κ1= аϊϊуϊ, Κ2= Η (IX),
10 Βешесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=Ο, Κ1= 2-(1-сус1οЬеχеηу1еϊЬу1), Κ2= Η (X),
11 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=Ο, Κ1=ΡЬСΗ , Κ2=Η (XI).
12 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=Ο,
Figure imgf000032_0002
Κ2=Η (XII),
13 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο
Figure imgf000032_0003
Κ2=Η (XIII), 14 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0, Κ1= ΡЬСΗ2СΗ2, Κ2=Η (XIV),
15 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0.
Figure imgf000032_0004
Κ2=Η (XV),
16 Βешесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0. Κ1=ΡЬ (СΗ~,)СΗ. Κ2=Η (XVI).
.
31
17 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0, Κ1=ΡЬСΗ (СΗ~,)СΗ.
Κ2=Η (XVII),
18 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=Ο, Κ1=Κ2= сусΙοЬеχуΙ (XVIII),
19 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0, Κ1= ΡЬ, Κ2= Η (XIX), 20 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0,
Figure imgf000033_0001
Κ2= Η (XX),
21 Βешесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0, Κ1=т-СШС6Η4, Κ2= Η (XXI),
22 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0,
Figure imgf000033_0002
Κ2= Η (XXII),
23 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0, Κ1=ρ-ΕϊС6Η., Κ2=Η (XXIII),
24 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=Ο,
Figure imgf000033_0003
Κ2=Η (XXIV),
25 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0, Κ2=Η (XXV),
26 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0,
Figure imgf000033_0004
Κ2=Η (XXVI),
27 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0, Κ1=ρ-ΡСбΗ4, Κ2= Η (XXVII),
28 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0, Η (XXVIII), 29 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0, = Η (XXIX),
30 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0,
Figure imgf000033_0005
Κ2= Η (XXX),
31 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0,
Figure imgf000033_0006
Κ2=Η (XXXI),
32 Βеιдесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0,
Figure imgf000033_0007
Κ2=Η (XXXII),
33 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0, Κ1=ρ-(ΕϊΟΟС)СбΗ4,
Κ2=Η (XXXIII),
34 Βешесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0, Κ1=а-ηаρЬϊЬу1, Κ2=Η (XXXIV),
35 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=0,
Figure imgf000033_0008
Κ2= СΗ, (XXXV),
36 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=δ. Κ1= Εϊ, Κ2= Η (XXXVI),
37 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=δ, Κ1= η-С6Ηг„ Κ2= Η (XXXVII),
38 Βещесτвο πο π 1 οτличаюшееся τем чτο Χ=δ. Κ1= сусΙοЬеχуΙ,
Κ2=Η (XXXVIII), 39 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=δ. Κ1= аϊϊуϊ. Κ2= Η (XXXIX).
40 Βещесτвο πο π 1 οτличаюшееся τем чτο Χ=δ. Κ1=Κ2=СΗЗ (ΧΕ),
41 Βешесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=δ. Κ1=Κ2=Εϊ (ΧЫ). 32
42 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=δ, Κ1= ο-СΗзСбϋ.. Κ2= Η (ΧЫΙ),
43 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=δ, Κ1= ρ-СΗзСбΗЦ. Κ2= Η (ΧЫΙΙ),
44 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=δ, 2=Η (ΧЫν),
45 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=δ, 2= Η (XIV), 46 Βешесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=δ,
Figure imgf000034_0001
Κ2= Η (ΧЬνϊ),
47 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=δ,
Figure imgf000034_0002
Κ2= Η (ΧЬνϊΙ),
48 Βешесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=δ,
Figure imgf000034_0003
Κ2=ΡЬ (ΧΕνϊΙΙ), 49 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=δ, Κ1=Κ2= ο-(СΗ С6Η4 (П__),
50 Βещесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=δ, Κ1=Κ2= ρ-(СΗзΟ)С6Η4 (Ь)
\νθ 99/61427 33 ΡСΤЛШ98/00160
ИЗΜΕΗЁΗΗΑЯ ΦΟΡΜУЛΑ ИЗΟБΡΕΤΕΗИЯ
[ποлучена Μеждунаροдным бюρο 14 аπρеля 1999 (14.04.99); πеρвοначальнο заявленные πунκτы 4, 11, 40 и 49 φορмулы изοбρеτения изъяτы; οсτальные πунκτы οсτавлены без изменений (3 сτρаницы)]
1 \-замеιденныχ ηροизвοдныχ 5-οκсииминοбаρбиτуροвοй κислοτы οбшей φορмулы
Figure imgf000035_0001
Κ 1 (1)
Где X - аτοм κислοροда или сеρы. 1 выδρан из гρуππы' насыщенные алκаны с числοм аτοмοв углеροда не менее 2
(за исκлючением н-геκсил); ненасышенные алκаны; циκлοалκаныж аρилалκаны
(за исκлючением бензил); аροмаτичесκие сοединения,
Κ2 - аτοм вοдοροда или выбρан из гρуππы: насыщенные или ненасыщенные алκаны, циκлοалκаны, аρилалκаны, аροмаτичесκие сοединения (за исκлючением φенил (С6Η5); 0,-т- и ρ-τοлил (0,т,ρ-(СΗ3)С6Η4). οбладаюшие биοлοгичесκοй аκτивнοсτью.
2. Βещесτвο πο π.1. οτличающееся τем,чτο Χ=0, Κ.1= η-Βи, Κ2= Η (11).
3. Βешесτвο πο π.1. οτличаюшееся τем. чτο Χ=0, Κ1= ϊ-Βи, Κ2= Η (111).
5. Βешесτвο πο π.1. οτличаюшееся τем. чτο Χ=0, Κ.1= ι-СбΗ]?, 112= Η (V).
6 Βешесτвο πο π 1. οτличающееся τем. чτο Χ=0, 1= η-С7Ηц, Κ2= Η (VI).
7. Βешесτвο πο π.1, οτличаюшееся τем. чτο Χ=0, Κ1= η-СмΗ^ι, Κ2= Η (VII).
8. Βешесτвο πο π.1, οτличающееся τем. чτο Χ=0, Κ1= сусϊοϊιеχуϊ, Κ2= Η (VIII);
9. Βешесτвο πο π.1, οτличаюшееся τем. чτο Χ=0, Κ1= аϊϊуϊ, Κ2= Η (IX); 10. Βещесτвο πο π.1, οτличаюшееся τем. чτο Χ=0, Κ1= 2-(1-сус1οЬеχеηу1еϊЬу1),
Κ2= Η (X).
12. Βещесτвο πο π.1, οτличающееся τем. чτο
Figure imgf000035_0002
Κ2=Η (XII):
13. Βещесτвο πο π.1, οτличающееся τем. чτο Χ=0,
Figure imgf000035_0003
Κ2=Η (ΧШ),
14. Βещесτвο πο π.1, οτличающееся τем. чτο Χ=0, Κ1= ΡЬСΗιСΗ2, Κ2=Η (ΧΙ\0;
15. Βешесτвο πο π.1, οτличающееся τем,чτο Χ=0,
Figure imgf000035_0004
(XV);
16. Βещесτвο πο π.1. οτличающееся τем. чτο Χ=0, Κ1=ΡЬ (СΗ3)СΗ, Κ2=Η (XVI);
ИЗΜΕΗЁΗΗЫЙ ЛИСΤ (СΤ ΑΤЬЯ 19) ΡСΤЛШ98/00160
34
17. Βещесτвο πο π. οτличаюшееся τем. чτο Χ= =0. Κ 1 =ΡЬСΗ (СΗ ,)СΗ. Κ2=Η (XVII);
18. Βещесτвο πο π. οτличаюшееся τем. чτο Χ: =0, Κ 1 =Κ2= сусΙοЬеχу1 (XVIII); 5 19. Βещесτвο πο π. οτличаюшееся τем чτο X- =0. Κ 1= Ρϊ . Κ2= Η (XIX).
20 Βещесτвο πο π. οτличаюшееся τе.м. чτο X- =0. Κ 1 =ο-СΗ :С„Η . Κ2= Η (XX :
21. Βещесτвο πο π. οτличаюшееся τем. чτο Η (XXI).
22. Βещесτвο πο π. οτличаюшееся τем. чτο
Figure imgf000036_0001
Η (XXII):
23. Βещесτвο πο π. οτличаюшееся τем. чτο X- =0. Κ 1=ρ-ΕϊΟ.Η4. Κ2=Η (XXIII): 10 24. Βещесτвο πο π. οτличаюшееся τем. чτο Χ= =0. Κ 1 =2.4.6-(СΗ;,)эС6Η2,
Κ2=Η (XXIV);
25. Βещесτвο πο π. οτличаюшееся τем. чτο Χ= Ο, Κ1=ο-ΡС,.Η4, Κ2=Η (XXV);
26. Βещесτвο πο π. οτличаюшееся τем. чτο
Figure imgf000036_0002
Κ2=Η (XXVI);
27. Βещесτвο πο π. οτличающееся τем. чτο Χ: Ο, Κ1
Figure imgf000036_0003
Η (XXVII); 15 28. Βещесτвο πο π . οτличаюшееся τем. чτο Χ= Ο, Κ1=ρ-С1СбΗ4. κ= н (XXVIII);
29. Βещесτвο πο π. οτличающееся τем. чτο (XXIX);
30. Βещесτвο πο π. οτличающееся τем. чτο
Figure imgf000036_0004
Η (XXX);
31 . Βешесτвο πο π. οτличающееся τем. чτο Χ= Ο, Κ 1=2.5-(СΗ.ΟЪСбΗз, Κ2=Η (XXXI);
20 32. Βешесτвο πο π. οτличаюшееся τем. чτο Χ= Ο. Κ1=т-(СΡ3)С6Η4, Κ2=Η (XXXII);
33. Βешесτвο πο π. οτличающееся τем. чτο Χ= 0, Κ
Figure imgf000036_0005
Κ2=Η (XXXIII);
34. Βешесτвο πο π. οτличающееся τем. чτο Χ: 0, Κ1=а-ηаρЬϊЬуΙ, Κ2=Η (XXXIV); 25 35. Βещесτвο πο π. οτличаюшееся τем. чτο
Figure imgf000036_0006
Κ2= СΗ3 (XXXV);
36. Βещесτвο πο π. οτличающееся τем. чτο Χ= =$, Κ1= Ε1, Κ2= Η (XXXVI);
37. Βещесτвο πο π. οτличающееся τем. чτο Χ: =5, Κ1= η-СбΗΙЗ, Κ2= Η (XXXVII);
38. Βещесτвο πο π. οτличающееся τем. чτο Χ= =5, Κ1= сусΙοЬеχуΙ, 30 Κ2=Η (XXXVIII);
39. Βешесτвο πο π. οτличающееся τем. чτο Χ=5, Κ1= аϊϊуϊ, Κ2= Η (XXXIX);
41. Βешесτвο πο π. . οτличающееся τем. чτο Χ=5, Κ1=Κ2=Εϊ (хιл); ΡСΤ/ЬШ98/00160
35
42 Βещесτвο ηο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=5, Κ 1= ο-СΗзСбΡЦ, Κ2= Η (ΧЫΙ).
43 Βешесτвο πο π 1 οτличаюшееся τем чτο Χ=5, Κ1= ρ-СΗ-.СбΗ», Κ2= Η (ΧЫΙΙ),
44 Βешесτвο πο π 1 οτличаюшееся τем чτο Χ=5, Η (ΧЫ\0,
45 Βеιлесτвο πο π 1 οτличаюшееся τем чτο Χ=5.
Figure imgf000037_0001
Η (ΧЬν).
46 Βещесτвο πο π 1 οτличаюшееся τем чτο
Figure imgf000037_0002
Κ2= Η (ΧΙΛΤ).
47 Βешесτвο πο π 1 οτличаюшееся τем чτο Χ=5. Κ1 =ρ-(СΗ ,0)СбΗ .
Κ2= Η (ΧЬνП).
48 Βешесτвο πο π 1 οτличаюшееся τем чτο Χ=5. щ = |ь
Κ2 = ρ-(СΗ,0)С„Η4 (ΧЬνϊΙΙ).
50 Βешесτвο πο π 1 οτличающееся τем чτο Χ=5, Κ1=Κ2= ρ-(СΗзΟ)СбΗ» (Ь).
5
0
^
PCT/RU1998/000160 1998-05-26 1998-05-26 N-substituted derivatives of 5-oxyiminobarbituric acid Ceased WO1999061427A1 (en)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU1998/000160 WO1999061427A1 (en) 1998-05-26 1998-05-26 N-substituted derivatives of 5-oxyiminobarbituric acid
AU88918/98A AU8891898A (en) 1998-05-26 1998-05-26 N-substituted derivatives of 5-oxyiminobarbituric acid
CA002333537A CA2333537A1 (en) 1998-05-26 1998-05-26 N-substituted derivatives of 5-oxyiminobarbituric acid
JP2000550833A JP2002516315A (ja) 1998-05-26 1998-05-26 ５−オキシミノバルビツール酸のｎ−置換誘導体
MXPA00012647A MXPA00012647A (es) 1998-05-26 1998-05-26 Derivados n-sustituidos de acido 5-oxiiminobarbiturico.
EP98940701A EP1083172A4 (en) 1998-05-26 1998-05-26 N-SUBSTITUTED DERIVATIVES OF 5-OXYIMINOBARBITURIC ACID
US09/701,204 US7074925B1 (en) 1998-05-26 1998-05-26 N-substituted derivatives of 5-oxyiminobarbituric acid
IL13988498A IL139884A0 (en) 1998-05-26 1998-05-26 N-substituted derivatives of 5-oximinobarbituric acid

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU1998/000160 WO1999061427A1 (en) 1998-05-26 1998-05-26 N-substituted derivatives of 5-oxyiminobarbituric acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999061427A1 true WO1999061427A1 (en) 1999-12-02

Family

ID=20130222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU1998/000160 Ceased WO1999061427A1 (en) 1998-05-26 1998-05-26 N-substituted derivatives of 5-oxyiminobarbituric acid

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7074925B1 (ru)
EP (1) EP1083172A4 (ru)
JP (1) JP2002516315A (ru)
AU (1) AU8891898A (ru)
CA (1) CA2333537A1 (ru)
IL (1) IL139884A0 (ru)
MX (1) MXPA00012647A (ru)
WO (1) WO1999061427A1 (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101190898B (zh) * 2006-11-30 2011-09-14 上海三爱思试剂有限公司 一种1,3-二甲基巴比妥酸的制备方法
WO2012064221A1 (ru) * 2010-11-08 2012-05-18 Tets Viktor Veniaminovich Средство для лечения поражений печени, вызванных воздействием химических или биологических агентов
US10052327B2 (en) 2009-07-07 2018-08-21 Viktor Veniaminovich Tets Method for treating liver diseases of various origins
US10307424B2 (en) 2015-03-27 2019-06-04 Georgy Viktorovich Tets Drug with hepatoprotective activity

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6093820A (en) 1997-10-02 2000-07-25 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Method and reagents for N-alkylating ureides
US7683071B2 (en) 2000-07-26 2010-03-23 Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid
US6939873B2 (en) 2000-07-26 2005-09-06 Taro Pharmaceuticals Industries Limited Non-sedating barbituric acid derivatives
US6756379B2 (en) 2001-07-26 2004-06-29 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents
TWI334780B (en) 2002-12-11 2010-12-21 Taro Pharmaceuticals Ireland Ltd Method of treating movement disorders using barbituric acid derivatives
GB0230195D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Biofocus Plc Compound Libraries
BRPI0412502A (pt) * 2003-07-10 2006-09-19 Achillion Pharmaceuticals Inc derivados de ariltiouréia substituìda úteis como inibidores de replicação viral
CA2755023C (en) * 2009-03-25 2016-12-13 Abbott Laboratories Antiviral compounds and uses thereof
AU2010228902A1 (en) * 2009-03-26 2011-10-06 Mapi Pharma Limited Process for the preparation of alogliptin
CN102432549B (zh) * 2011-09-28 2014-09-03 南通市华峰化工有限责任公司 一种抑制血管生成、肿瘤发生和增殖疾病的药物中间体1,3-二环己基巴比妥酸的制备方法
CN104151254A (zh) * 2014-07-25 2014-11-19 南通市华峰化工有限责任公司 一种制备1，3-双环己基巴比妥酸的方法
US11723907B2 (en) * 2017-02-23 2023-08-15 The Cleveland Clinic Foundation Anti-aging compounds
CN108440419A (zh) * 2018-03-28 2018-08-24 苏州昊帆生物股份有限公司 紫脲酸及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1380611A3 (ru) * 1983-04-12 1988-03-07 Сапос С.А., (Фирма) Способ получени производных пиримидинтриона

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS176667B1 (ru) * 1975-02-17 1977-06-30
US5141943A (en) * 1990-04-12 1992-08-25 Brown University Research Foundation 5-benzyl barbiturate derivatives
US5456904A (en) * 1993-06-28 1995-10-10 The Procter & Gamble Company Photoprotection compositions comprising certain chelating agents
EP0809634A4 (en) * 1995-02-13 1998-05-20 Kirpal S Gulliya NEW USES FOR BARBITURIC ACID ANALOGS
WO1996040856A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 The Procter & Gamble Company Toilet bowl cleaners containing urease inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1380611A3 (ru) * 1983-04-12 1988-03-07 Сапос С.А., (Фирма) Способ получени производных пиримидинтриона

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GARCIA-ESPANA E, ET AL.: "LOW-SPIN SIX-CO-ORDINATE COBALT(II) COMPLEXES, A SOLUTION STUDY OF TRIS(VIOLURATO)COBALTATE(II) IONS", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, DALTON TRANSACTIONS., CHEMICAL SOCIETY. LETCHWORTH., GB, 1 January 1988 (1988-01-01), GB, pages 101 - 104, XP000999055, ISSN: 1472-7773, DOI: 10.1039/dt9880000101 *
GHISLA S, MAYHEW S G: "IDENTIFICATION AND PROPERTIES OF 8-HYDROXYFLAVIN-ADENINE DINUCLEOTIDE IN ELECTRON-TRANSFERRING FLAVOPROTEIN FROM PEPTOSTREPTOCOCCUS ELSDENII", EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY, WILEY-BLACKWELL PUBLISHING LTD., GB, vol. 63, 1 January 1976 (1976-01-01), GB, pages 373 - 390, XP000996689, ISSN: 0014-2956, DOI: 10.1111/j.1432-1033.1976.tb10239.x *
GHOSH R, SINGH B R: "PROTON DONOR-ACCEPTOR EQUILIBRIA IN SOLUTION: PART II INTERACTION OF 1,3-DIMETHYL/DIARYL SUBSTITUTED VIOLURIC ACIDS WITH AMINE BASES", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, JODHPUR, IN, vol. 21A, 1 January 1982 (1982-01-01), IN, pages 20 - 22, XP000996688 *
See also references of EP1083172A4 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101190898B (zh) * 2006-11-30 2011-09-14 上海三爱思试剂有限公司 一种1,3-二甲基巴比妥酸的制备方法
US10052327B2 (en) 2009-07-07 2018-08-21 Viktor Veniaminovich Tets Method for treating liver diseases of various origins
WO2012064221A1 (ru) * 2010-11-08 2012-05-18 Tets Viktor Veniaminovich Средство для лечения поражений печени, вызванных воздействием химических или биологических агентов
US8999959B2 (en) 2010-11-08 2015-04-07 Viktor Veniaminovich Tets Drug for treating liver lesions caused by the action of chemical or biological agents
US10307424B2 (en) 2015-03-27 2019-06-04 Georgy Viktorovich Tets Drug with hepatoprotective activity

Also Published As

Publication number Publication date
CA2333537A1 (en) 1999-12-02
MXPA00012647A (es) 2003-07-14
US7074925B1 (en) 2006-07-11
AU8891898A (en) 1999-12-13
JP2002516315A (ja) 2002-06-04
EP1083172A1 (en) 2001-03-14
IL139884A0 (en) 2002-02-10
EP1083172A4 (en) 2001-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999061427A1 (en) N-substituted derivatives of 5-oxyiminobarbituric acid
WO1999001103A2 (en) Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition
EP0031128B1 (en) (e)-5-(2-halogenovinyl)-arabinofuranosyluracil, process for preparation thereof, and uses thereof
CN103347849B (zh) 富勒烯с60的均聚氨基酸和杂多氨基酸衍生物、其制备方法和基于该衍生物的药物组合物
NL8601023A (nl) 5-pyrimidinecarboxamiden en behandeling van leukemie en tumoren daarmee.
US3163639A (en) 4-thio-2&#39;-deoxyuridine
US7846939B2 (en) Salts and mixture of 9-oxoacridine-10-acetic acid with 1-alkylamino-1-desoxy-polyols, pharmaceutical compositions containing said agents and treatment methods
US20160250214A1 (en) Method for treating liver diseases of various origins
WO1997002034A1 (en) Anti-infection, anti-inflammatory and anti-tumour drug
RU2084449C1 (ru) 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные, обладающие гепатозащитной активностью
WO1999025718A1 (en) 5H-PYRANO[2,3-d:6,5-d&#39;]DIPYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING AN ANTIBACTERIAL, ANTIVIRAL AND IMMUNO-MODULATING ACTIVITY
EP1156040A4 (en) 2,4-dioxo-5-ARYLIDENIMINO-1,3-PYRIMIDINE
EP1022278A4 (en) TETRACYCLIC PYRIMIDINE DERIVATIVES
RU2188196C2 (ru) N-замещенные производные 5-оксииминобарбитуровой кислоты
WO2000029414A1 (fr) Dialkyl-1-aryl-1-(2,4-dioxo-5-amino-1,3-pyrimidin-5-yl)methylphosphonates
EP1669357A8 (en) Substance which exhibits antiviral and antibacterial activity and is based on derivatives of 2,8-dithioxo-1h-pyrano[ 2,3-d,6,5-d&#39;] dipyrimidine and 10-aza-analogue thereof
WO2000034234A1 (en) Aryl- and heteroarylamides of carboalkoxysulfanilic acids
WO2013172732A1 (ru) Комплексные соединения германия, способы их получения и лекарственные средства
EA002153B1 (ru) N,n&#39;-(сульфонилди-1,4-фенилен)бис(n&#39;&#39;,n&#39;&#39;-диметилформамидин)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4-диоксо-5-пиримидинсульфонат, стимулирующий клеточный метаболизм и обладающий иммунотропной и антимикобактериальной активностью, и способ его получения
WO2005103014A1 (en) 2,4-dioxo-5-(2-hydroxy-3,5-dichloro-benzylidene)imino-1,3-pyrimidine salts
WO1999025699A1 (en) Salts of 5,5&#39;-arylidenebisbarbituric and 5,5&#39;-arylidenebis(2-thiobarbituric) acids and 5,5&#39;-arylidenebis(2-thiobarbituric) acids having an antibacterial, anti-chlamydial, antiviral and immuno-modulating activity
WO2000029389A1 (en) 6-(3-carboxymethylphenyl)-aminouracyl having a biological activity
WO2001019801A1 (en) Bioactive substance containing derivatives of 2-amino-6-aryloxypyrimidines and intermediary products of synthesis thereof
WO2002080938A1 (fr) Application de nucleospermate de sodium pour traiter le sida et procede de traitement
WO2000034259A1 (en) Biologically active 2-r-5-amino-1,3,4-thiadiazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GE GH GM HU ID IL IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 139884

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: IN/PCT/2000/00667/MU

Country of ref document: IN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2333537

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 88918/98

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2000/012647

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998940701

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09701204

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998940701

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1998940701

Country of ref document: EP