[go: up one dir, main page]

WO2001019801A1 - Bioactive substance containing derivatives of 2-amino-6-aryloxypyrimidines and intermediary products of synthesis thereof - Google Patents

Bioactive substance containing derivatives of 2-amino-6-aryloxypyrimidines and intermediary products of synthesis thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2001019801A1
WO2001019801A1 PCT/RU1999/000358 RU9900358W WO0119801A1 WO 2001019801 A1 WO2001019801 A1 WO 2001019801A1 RU 9900358 W RU9900358 W RU 9900358W WO 0119801 A1 WO0119801 A1 WO 0119801A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
different
thing
differs
οсη
fact
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU1999/000358
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Rimma Iliinichna Ashkinazi
Mariya Borisovna Ganina
Evgeny Pavlovich Studentsov
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to PCT/RU1999/000358 priority Critical patent/WO2001019801A1/en
Priority to AU25826/00A priority patent/AU2582600A/en
Publication of WO2001019801A1 publication Critical patent/WO2001019801A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Definitions

  • the claimed 2-amine-4,5,6-mixed pyrimidines are active ⁇ svi ⁇ usam, ⁇ a ⁇ d ⁇ vi ⁇ usam, ⁇ - and ⁇ a ⁇ ami ⁇ s ⁇ vi ⁇ usam. high activity, as an industry, high anti-chlamydial activity.
  • MEDICINES ARE ASSOCIATED WITH THE PARTICULARITIES OF THE VARIABLE EXCHANGE AND ITS SURFACE TIES WITH A DELIVERED INFECTED CELL. Therefore, the virus infectious. Herbal viruses caused by distributed viruses are difficult to treat due to the occurrence of resistance to even the most effective 5-drug treatment. such as acyclic. gancicles ⁇ [6.9]. Among bacterial infections, one of the most serious problems is tuberculosis. The use of combined chemotherapy and the treatment of tuberculosis and mycosis with the appointment of only a few symptoms, for example, of the aminoglycides,
  • 25It is used in the treatment of basal disease.
  • derivatives of barbic acids - narcotic, pharmaceutical and antimicrobial agents are used for diseases of the body.
  • Derivatives are used for diseases of the body.
  • aryl-aminopyrimidines (daraprim) are absent from effective antimalarial drugs;
  • 6-alkyl and 6-phenyl-pyrimidines were found [22-24]. Lately, they are patented as immunocompromised and immune-controlling agents, in particular for the treatment of anemia.
  • a ⁇ i ⁇ v and gi ⁇ e ⁇ nii [25] ⁇ a ⁇ ma ⁇ l ⁇ giches ⁇ ie sv ⁇ ys ⁇ va e ⁇ y se ⁇ ii s ⁇ edineny znachi ⁇ eln ⁇ zavisya ⁇ ⁇ ⁇ i ⁇ dy zames ⁇ i ⁇ elya in ⁇ i ⁇ imidin ⁇ v ⁇ m tsi ⁇ le and benz ⁇ ln ⁇ m ⁇ ltse, ⁇ me ⁇ g ⁇ for ⁇ yavleniya ⁇ i ⁇ l ⁇ giches ⁇ y a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ i ⁇ ebue ⁇ sya administering a ⁇ ma gal ⁇ gena (b ⁇ m.
  • Vetkl gogezi ⁇ . ⁇ they have a positive activity on melanoma ⁇ 16, adenocarcinoma 755. leukemia 388 and suppresses the development of other animals. In addition, they exhibit a synergistic effect in combination with other therapeutic agents. Of course, due to the cyclospamid, the platinum. with a decrease in the effective dose of each of the drugs and their toxicity [24]
  • the closest claimed group of compounds for chemical compounds are derivative compounds.
  • 5 above 2-amino-5-galoid-6-phenylpyririmidin-4-ones ( ⁇ brp ⁇ irimin, ⁇ ) were found [24]. It is based on its coincidence with the declared biological activity of expressed activity: anti-chlamydia and drug-related drugs.
  • the invention and the technology belong to the class of pyrimidines.
  • the objective of the invention is the expansion of the arsenal of drugs for pharmaceutical and therapeutic activities. Consistent - New News
  • the present invention is a.
  • the posed problem is solved by the synthesis of a new group of pyrimidine bases - derivatives of 2-amine-6-aryloxyrpirimidines and intermittent interactions.
  • ⁇ selected from ⁇ réelle ⁇ . amine-. ⁇ - ⁇ 4- monoalkylamine-. dialkylamine-. ⁇ réelle ⁇ syalkylamine-. arylamine-. geterylamine group; 5 ⁇ ;> - the atoms of halogen. alkyl-, hydroxy. amine or alkoxy. ⁇ ? - atoms of water or halogen;
  • Compounds of the above formula and their pharmaceutically acceptable derivatives may be the active 5 ingredients of the medicinal product.
  • the basis for the implementation of the synthesis of the target compounds is based on the general methods of radiation for all members of the group, taking into account the chemical reactions of each of the above. In addition to that, with chemical
  • X - substituents in the environment, meta-, and para-location of the aromatic group halogen atoms, ⁇ - ⁇ -alkyl, cycloalkyl, alkoxy, nitrous oxide.
  • Version 1 of the synthesis of the claimed materials is the basic interconnected material used by us. and the name '2-amine-4.6-difluoropyrimidine (1) 5 ⁇ 250 g (4.3 mol) of different dry fluids increased the potency of 5.2 grams of diluted-18-whey alcohol 6 mg. The mixture was stirred vigorously for 15–20 minutes at 50 ° ⁇ and then 175 g (0.95 mol) of 2.4,6- ⁇ - ⁇ -roti-pyrimidine were added. At the end of the reaction, the mass was heated by stirring to 160 ° C for 2 hours, then
  • the temperature was raised to 175-1 0 ° ⁇ and they were removed from the reaction with a mixture of dimethylamide, which had a reaction with a temperature of 95-120 ° ⁇ .
  • 115 g (90%) of 2.4.6-potassium pyrimidine (t.k. 98-101 ° C) were obtained, mixed with 230 ml of water, and the mixture was heated.
  • Example 2 The embodiment of the first stage of the synthesis of the claimed substances is an intermediate substance. and specifically: 2-ethylamino-4.6-diflucto ⁇ imidine (II). 30 ⁇ of a mixture of 6.7 g (0.05 mol) of 2,4,6- ⁇ and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ pyrimidine (see Example 1) in 10 ml of water was added to 5.4 g (0.12 mol) of ethylamine in 20 ml of water at a temperature and stirring at 0-5 °. The mixture was stirred for 1 hour at 10 ° ⁇ , and the plants were removed.
  • II 2-ethylamino-4.6-diflucto ⁇ imidine
  • EXAMPLE 8 Version 1 of the synthesis of the claimed substances - interim suspension. and 2-amine-4-hydroxy-5-iodo-6- ⁇ irimidine (XVII) 2 solution of 2 5 g (0 063 mol) sodium hydroxide in 250 ml of water was charged 7 5 g (0 058 mol-2 amine) -Hydroxy-6-fluoro-pyrimidine and then equip a solution of 14 8 g (0 058 mol) and 480 ml of water. Mix the mixture until it was taken ⁇ / ⁇ 99 / 00358
  • Example 9 a series of target 2-amine-4- ⁇ -6- ( ⁇ -aryloxy) pyrimidines, presented in Table 3, were synthesized.
  • Disruptive synthesis of this compound can be achieved by the condensation of 2-amine-4-oxi-6- ⁇ -stoopyrpyrimidine (XVIII) with a temperature of 10 ° C at a rate of 1 to 10 ° C.
  • This compound can be obtained by other means by condensation of 2-amino-5-bromo-4,6-difluoro-pyrimidine (XIII) (see example 4) with a phenom- enum that is used in conjunction with a 9-phase -measurement.
  • XIII 2-amino-5-bromo-4,6-difluoro-pyrimidine
  • a phenom- enum that is used in conjunction with a 9-phase -measurement.
  • -6- phenoxydimidine ( ⁇ criz) under conditions of Example 13, 57%, based on the initial compound, 2-amino-4-hydroxy-5-synchromes
  • Examples 16, 17 were synthesized for a range of target 2-amines (substituted amino) -4-hydroxy-5-bromo-6- ( perennial-aryloxy) pyrimidines, 6 days ago.
  • Example 18 synthesizes a series of target 2-amines (substituted amines) - 4-hydroxy-5-iod-6- ( perennial-aryloxy) pyrimidines, shown in Table 7
  • Kib i discharge ⁇ sectioni 7 Primary 2- ⁇ ( ⁇ excreted) 4-4- ⁇ Where-5- ⁇ --6- ( ⁇ torque. ⁇ ⁇ utiliz)) ⁇ debt) ⁇ debt ⁇ ) () other
  • P ⁇ eds ⁇ avlennye in ⁇ ablitsa ⁇ 6 and 7 ⁇ nechnye claimed vesches ⁇ va - 2- amin ⁇ -4-gid ⁇ si-5-gal ⁇ id-6- ( ⁇ -a ⁇ il ⁇ si) ⁇ i ⁇ imidiny - yavlyayu ⁇ sya vys ⁇ lav ⁇ imi s ⁇ edineniyami, ⁇ a ⁇ iches ⁇ i ne ⁇ as ⁇ v ⁇ imymi in ne ⁇ lya ⁇ ny ⁇ ⁇ ganiches ⁇ i ⁇ ⁇ as ⁇ v ⁇ i ⁇ elya ⁇ , n ⁇ ⁇ as ⁇ v ⁇ imymi in vys ⁇ lya ⁇ ny ⁇ ⁇ as ⁇ v ⁇ i ⁇ elya ⁇ , ⁇ i ⁇ a dime ⁇ ilsul ⁇ sid , dimethylphamide.
  • the USC and S929 cell cultures derived from the Cellular Banking Institute ⁇ were used in the process.
  • the scheme of the distribution of the experience - the vaults were tearing all flasks out of the neutral 5 glass in the environment of ⁇ -1640 with the addition of 10% of the flow rate of the discharge.
  • the experiment was placed in glass (lacking toxicity) of simple adjacent flasks with ordinary glass. ⁇ le ⁇ i vn ⁇ sili in s ⁇ edu in ⁇ nechn ⁇ y ⁇ ntsen ⁇ atsii 1x10 " ⁇ l / ml.
  • the control action of the standard antimicrobial preparation is a decrease in the number of CPUs by 5 compared to the previous control.
  • the toxicity of the claimed compounds is absent.
  • the control panel of the distributors - the effect on the cages is absent.
  • the other claimed compounds possess less pronounced activity in the presence of chlamydia cells in the selected conditions of the experiment.
  • the results were evaluated by the presence of the cytostatic effect of the virus on the cells after 36 hours of cultivation at 37 ° ⁇ in a ⁇ 0 2 incubator.
  • the anti-virus activity of the drug is an acyclic 0 4.
  • hematocyte (as described above) for the determination of the cytotoxic effects of the drugs.
  • the method used a solid immunodeficiency method with the use of the conversion of oxidase in the form of an indicator of the disease.
  • the activity of the bound transoxidases was measured using an automatic device for microplates with a microprocessor at a length of 450 nm.
  • the activity of the physical components of the standard components of the physical equipment, which are part of the known components, was shared.
  • calibrate, use and use The results of the analysis are expressed in ⁇ activity of ⁇ per ml in the given industrial system, containing 3x10 6 lymphocytes / ml. Each experimental and contact point was studied in 4 parallel parameters.
  • a standard strain was used that is suitable for all antimicrobial agents.
  • the evaluation of the antimicrobial activity was performed by the method of serial dilutions.
  • the compounds were disposed of in dimethyl sulfoxide ( ⁇ ), and were sold in the medium ⁇ -1, since this product was consumed at a 200 mg / hour.
  • the concentration of the drug in the environment of the neighboring facilities was two times different. ⁇ Brass On the other hand, we used ⁇ , which, on the other hand, used the same way and did the opposite. The result was taken into account after 72 hours of cultivating the activities at 37 ° ⁇ .
  • the value of the therapeutic index is greater than 3.
  • the DD_ of the 5th fluorescence of the indi vidual and 5-dose internal administration to mice was 54 mg / kg, and At the same time, a uniform with the connection of the agreed upon invention was observed, the active activity was 25 mg / kg. ⁇ .e And the 5-factor is equal to 2. The way the compounds are agreed to is 1.5 times that the 5-factor is increased.
  • connection as agreed to the invention does not have a negative effect on the impact of tangles. What is the evidence of a lack of neglected toxicity? Harmonious for all anti-cancer drugs. Lack of connection to a vehicle with a high speed of friction, an extra large brain. intestinal epidemiology, lymphoid organs are waiting for data. ⁇ reported in ⁇ fifteen. ⁇ ⁇ 01/19801

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Control Of Metal Rolling (AREA)

Abstract

The invention relates to novel bioactive compounds of the family of pyrimidines and to intermediary products, of the synthesis of such compounds. The novel compounds have a strong antimicrobial activity (especially in respect to a strain of mycobacterium resisting to the existing drugs) and a strong antiviral activity in addition to a strong immunostimulating (interferonogenic) activity while at the same time having a low toxicity level. The derivatives of 2-amino-6-aryloxypyrimidines and intermediary products of the synthesis of such compounds correspond to the following general formula: (formula I) where R1 is preferably selected from a group containing amino, C1-C4 monoalkylamino, dialkylamino, carboxyalkylamino, arylamino, heterylamino groups; R2 represents halogen atoms or an alkyl, hydroxyl, amino or alkoxy group; R3 represents hydrogen or halogen atoms; R4 represents halogen atoms, aryloxy groups with functional X substituents in ortho-, meta- and para positions of the aryl fragment, whereby X substituents are halogen atoms, alkyls C1-C4, cycloalkyl, alkenyl, alkoxy and nitro groups. The invention also relates to the pharmaceutically acceptable salts thereof.

Description

\ΥΟ 01/19801 ΡСΤ7ΙШ99/00358\ ΥΟ 01/19801 ΡСΤ7ΙШ99 / 00358

Биοлοгичесκи аκτнвнοе вешесτвο на οснοве προизвοдныχ 2-аминο- 6-аρилοκсиπиρимидинοв и προмежуτοчныχ προдуκτοв иχ синτеза.Biologically active substances on the basis of 2-amine-6-aryloxysyrimidine derivatives and intermediate products of synthesis.

5 Οбласτь τеχниκи.5 The area of technology.

Изοбρеτение οτнοсиτся κ медιшине, φаρмаκοлοгии. κοнκρеτнο - κ синτеτичесκим биοлοгичесκи аκτивным сοединениям πнρимидинοвοгο ρяда. οбладаюιдиы анτимиκροбнοй. προτнвοвιгρуснοй. προτивοοπуχοлевοй и иммунοсτимулиρующей аκτивнοсτями нοвым προизвοдным 2-аминο-6-The invention is available on a medical, pharmaceutical. Consistent - for synthetic biological active compounds of a nimrimidine series. Possess antidotes. πρροвусιвιус..... active and immune-stimulating activity of new 2-amine-6- derivatives

10 аρилοκсиπиρимидинοв и φаρмаκοлοгичесκи аκτивным προмежуτοчным гφοдуκτам нχ синτеза Заявляемые 2-аминο-4,5,6-замешенные πиρимидины προявляюτ выρаженную προτивοвиρусную аκτивнοсτь πο οτнοшению κ виρусам προсτοгο геρπеса. ποκсвиρусам, ρаδдοвиρусам, ορτο- и πаρамиκсοвиρусам. высοκую аκτивнοсτь κаκ индуκτορы инτеρφеροна, высοκую анτиχламидийную аκτивнοсτь.10 aromatic psychiropyrimidines and pharmacologically active intermediate products of synthesis The claimed 2-amine-4,5,6-mixed pyrimidines are active ποκsviρusam, ρaδdοviρusam, ορτο- and πaρamiκsοviρusam. high activity, as an industry, high anti-chlamydial activity.

15 анτимиκροδную аκτивнοсτь πο οτнοшению κ миκοбаκτеρиям τубеρκулеза и πρедназначены для исηοльзοвания в медицинсκοй πρаκτиκе главным οбρазοм для лечения и προφилаκτиκи τубеρκулеза, виρусныχ заδοлеваний, злοκачесτвенныχ нοвοοδρазοваний, а τаκже дρугиχ бοлезней, сοπροвοждающиχся иммунοдеφиииτοм. Κροме τοгο. уκазанные сοединения мοгуτ δыτь исποльзοваны для τеχ же целей в15 anτimiκροδnuyu aκτivnοsτ πο οτnοsheniyu κ miκοbaκτeρiyam τubeρκuleza and πρednaznacheny for isηοlzοvaniya in meditsinsκοy πρaκτiκe οbρazοm mainly for the treatment and προφilaκτiκi τubeρκuleza, viρusnyχ zaδοlevany, zlοκachesτvennyχ nοvοοδρazοvany and τaκzhe dρugiχ bοlezney, sοπροvοzhdayuschiχsya immunοdeφiiiτοm. Κροме τοгο. the indicated compounds may be used for the same purposes in

20 веτеρинаρии и κοсмеτοлοгии20 veterinary and cosmetic procedures

Уροвень τеχниκи. Ακτуальнοй προόлемοй χимиοτеρаπии ρаκа. виρусныχ и баκτеρиальныχ инφеκциοнныχ забοлеваний являеτся сοздание малοτοκсичныχ, высοκοэφφеκτивныχ леκаρсτвенныχ πρеπаρаτοв Ηесмοτρя на οπρеделенныеLevel of technology. Practical Chemotherapy. viral and bacterial infectious diseases are the occurrence of low-grade, highly effective medications for the treatment of divided

25 дοсτижения миροвοй науκи в эτοй οδласτи, связанные. в часτнοсτи. с внедρением в медицинсκую πρаκτиκу πиρимидинοвыχ и πуρинοвыχ анτимеτабοлиτοв (наπρимеρ, 5-φτορуρацила, 5-φτορциτοзина. 6-меρκаπτοπуρина. τиοгуанина), анοмальныχ нуκлеοзидοв и анτибиοτиκοв (иοдοκсиуρидина, видаρаδина - ΑρаΑ, циτаρабина - ΑρаЦ. φτορаφуρа. τубеρцидина. πсиκοφуρанина и дρ )[1-6], в τοм числе иThe 25 achievements of world science in this area are related. in particular. with vnedρeniem in meditsinsκuyu πρaκτiκu πiρimidinοvyχ and πuρinοvyχ anτimeτabοliτοv (naπρimeρ, 5-φτορuρatsila, 5-φτορtsiτοzina 6 meρκaπτοπuρina τiοguanina..) anοmalnyχ nuκleοzidοv and anτibiοτiκοv (iοdοκsiuρidina, vidaρaδina - ΑρaΑ, tsiτaρabina - ΑρaTs φτορaφuρa τubeρtsidina πsiκοφuρanina and dρ...) [1-6], including

30 πρеπаρаτοв προτив ΒИЧ - зидοвудина (ΑЗΤ), сτавудина (ά4Τ). видеκса (άάϊ), гивида (άάС), κаρбοвиρа, ΗΕΡΤ [7-8]. эτи леκаρсτвенные сρедсτва πρигοдны для προφилаκτиκи и лечения οгρаниченнοгο числа инφеκдиοнныχ забοлеваний и злοκачесτвенныχ нοвοοбρазοваний в силу узκοгο сπеκτρа иχ дейсτвия. οτнοсиτельнο высοκοй τοκсичнοсτи и ποбοчнοгο дейсτвия Τρуднοсτи сοздания προτивοвиρусныχ ννθ 01/1980130 preparations for the production of ΒICH - zidovudin (ΑЗΤ), stavudina (ά4Τ). videoxa (άάϊ), guida (άάС), ρρбρбο,,,,, ΗΕΡΤ [7-8]. These medications are suitable for the treatment and treatment of the limited number of second-hand diseases and malignant diseases due to a short-term illness. Relatively high toxicity and useful activity of the building of educational opportunities ννθ 01/19801

леκаρсτвенныχ сρедсτв связаны с οсοοеннοсτями οοмена виρусοв и егο τеснοи связи с οδменοм заρаженнοй κлеτκи. Пοэτοму виρусные инφеκшш. вызываемые ρасπροсτρаненными виρусами гρуππы геρπеса, τρуднο ποддаюτся лечению из-за вοзниκнοвения ρезисτенτнοсτи даже κ наибοлее эφφеκτивным леκаρсτвенным 5 πρеπаρаτам. τаκим κаκ ациκлοвиρ. ганциκлοвиρ [6.9]. Сρеди баκτеρиальныχ инφеκций οдну из сеρьезнейшиχ ηροблем πρедсτавляеτ τубеρκулез. Пρименение κοмбиниροваннσй χимиοτеρаπии πρи лечении τуόеρκулеза и миκοόаκτеρиοзοв с назначением в сχему несκοльκиχ πρеπаρаτοв, наπρимеρ, из κласса προизвοдныχ фенοла, π-аминοсалицилοвοй и изοниκοτинοвοй κислοτ. аминοглиκοзидοв,MEDICINES ARE ASSOCIATED WITH THE PARTICULARITIES OF THE VARIABLE EXCHANGE AND ITS SURFACE TIES WITH A DELIVERED INFECTED CELL. Therefore, the virus infectious. Herbal viruses caused by distributed viruses are difficult to treat due to the occurrence of resistance to even the most effective 5-drug treatment. such as acyclic. gancicles ρ [6.9]. Among bacterial infections, one of the most serious problems is tuberculosis. The use of combined chemotherapy and the treatment of tuberculosis and mycosis with the appointment of only a few symptoms, for example, of the aminoglycides,

10 нуκлеοзидныχ анτибиοτиκοв, χοτя и замедляюτ ποявление ρезисτенτныχ миκοбаκτеρий, нο ποлнοсτью не ρешаюτ προблемы πρивыκания иχ κ уκазанным πρеπаρаτам [10]. Часτο забοлевания виρуснοй и δаκτеρиальнοй πρϊφοды προτеκаюτ на φοне снижения аκτивнοсτи иммуннοй сисτемы ορганизма, ποэτοму προδлема сοздания эφφеκτивныχ πρеπаρаτοв для лечения иммунοдеφιшиτныχ сοсτοяний10 nucleoside antibiotics, and even slow down the appearance of resistant drugs, but completely do not interfere with the problem of [10]. Often, diseases of the viral and delayed diseases result in a decrease in the activity of the immune system of the organism, and this is the result of the treatment of the immune system.

15 ρазличнοгο προисχοждения весьма злοбοдневна. Извесτные иммунοмοдуляτορы κлеτοчнοгο и гумορальнοгο иммуниτеτа, τаκие κаκ инοзиπлеκс, τилοροн, ποлиИ/ποлиЦ, 8-бροм- (8-меρκаπτο-) гуанοзин и дρ., мοгуτ сποсοбсτвοваτь в όορьбе ορганизма προτив οπуχοлевыχ προцессοв, вϊφусныχ и баκτеρиальныχ инφеκшιй. κοгда наблюдаеτся мнοжесτвенная усτοйчивοсτь κ лечебным πρеπаρаτам [6,8].15 different incidents are very malicious. Izvesτnye immunοmοdulyaτορy κleτοchnοgο and gumορalnοgο immuniτeτa, τaκie κaκ inοziπleκs, τilοροn, ποliI / ποliTs, bροm--8 (8-meρκaπτο-) guanοzin and dρ., Mοguτ sποsοbsτvοvaτ in όορbe ορganizma προτiv οπuχοlevyχ προtsessοv, and vϊφusnyχ baκτeρialnyχ inφeκshιy. when there is multiple resistance to therapeutic drugs [6,8].

20 Пοисκ нοвыχ аналοгοв нуκлеинοвыχ οснοваний. нуκлеοзидοв. дейсτвуюшиχ на ρазличные πаτοгены. являеτся φундаменτальнο важным наπρавлением сοвρеменныχ научныχ исследοваний. Значиτельнοе месτο занимаюτ πϊφимидинοвые προизвοдные, сρеди κοτορыχ извесτны ρазличные леκаρсτвенные πρеπаρаτы, ποлучившие бοльшοе ρасπροсτρанение на πρаκτиκе. Τаκ 2-τиοуρашιл20 SEARCH FOR NEW ANALOGUES OF NUCLEINE REASONS. nucleosides. valid for various pathogens. It is a fundamentally important direction of modern scientific research. Significant places are occupied by pimpimidine derivatives, while several drugs are known to have received a large amount of the drug. 2аκ 2-тиоуρашιл

25 πρименяеτся πρи лечении базедοвοй бοлезни. προизвοдные баρбиτуροвοй κислοτы - наρκοτичесκие, снοτвορные и анτимиκροбные сρедсτва; προизвοдные уρацила (меτацил, πенτοκсил) исποльзуюτся πρи забοлеванияχ κροви. лучевыχ ποвρежденияχ κοжи, язве желудκа; аρил-аминοπиρимидины (даρаπρим) οτнοсяτся κ эφφеκτивным анτималяρийным πρеπаρаτам; 2.4-диаминο-5-(3'.4".5'-25It is used in the treatment of basal disease. derivatives of barbic acids - narcotic, pharmaceutical and antimicrobial agents; Derivatives (methacyl, pentoxyl) are used for diseases of the body. radiation injuries of the skin, stomach ulcer; aryl-aminopyrimidines (daraprim) are absent from effective antimalarial drugs; 2.4-diamine-5- (3 ' .4 " .5 ' -

30 τρимеτοκсибензил) πиρимидин (τρимеτοπρим) и егο аналοги οδладаюτ шϊφοκим сπеκτροм анτибаκτеρиальнοгο дейсτвия [1.9.10]. Сульφамидные πρеπаρаτы на οснοве 2- и 4-аминοπиρимидина являюτся эφφеκτивными χимиοτеρаπевτичесκими сρедсτвами, κοτορые исποльзуюτся для πρедуπρеждения и лечения баκτеρиальныχ инφеκиий у челοвеκа (бисеπτοл, сульφазин, сульφадимезин и τ.π ). Οни /1980130 τρimeτοκsibenzil) πiρimidin (τρimeτοπρim) and egο analοgi οδladayuτ shϊφοκim sπeκτροm anτibaκτeρialnοgο deysτviya [1.9.10]. Sulphamide drugs based on 2- and 4-aminopyrimidine are effective chemo-medicinal products that are used for treatment. Ο they / 19801

ннгиοиρуюτ ροсτ οаκτеρии. высτуπая анτимеτаοοлиτами π-аминοοензοинοи κислοτы. вχοдящей в сοсτав φοлиевοй κислοτы [1] Ακτивные баκτеριшиды οδнаρужены сρеди гидρазинοвыχ προизвοдныχ πиρимидина [1 1-13], гидροκси-. меρκаπτο-. κаρбοκси-. галοгенπиρимидинοв. οсοбеннο φτορсοдеρжашиχ сοединений. κοτορые. κροме τοгο. οбладаюτ выρаженнοй κанцеροсτаτичесκοй и вϊφοсτаτичесκοй аκτивнοсτью, προявляя иммунοмοдулиρуюшие свοйсτва и (или) высτуπая анτагοнисτами πρиροдныχ πиρимидинοв. учасτвуюшиχ в биοсинτезе нуκлеинοвыχ κислοτ [14-19] Κ ποследним. наρяду с 5-φτορπиρимидинами [3,16], οτнοсяτся 6-φτορπиρимидины и иχ нуκлеοзиды. οбладаюшие меньшей τοκсичнοсτью и имеющие высοκие χимиοτеρаπевτичесκие индеκсы (наπρимеρ. πρеπаρаτы на οснοве 6-φτορτимина. 6-φτορизοциτοзина) [20,21]They are operating in the field of activity. high antiperspirants of p-amino acids acid. included in the composition of folic acid [1] Actual bacteria are found in the form of hydrazine derivatives of pyrimidine [1 1-13], hydroxy. Mercury. κаρбоκси-. halogenpyrimidine. Particularly convenient connections. κοτορye. κροome тοгο. They have a pronounced carcinostatic and prostatic activity, exhibiting immunomodulating properties and / or high antagonisms of antiviral symptoms. participating in the biosynthesis of nucleic acids [14-19] ним last. Along with 5-φτορπ-pyrimidines [3,16], 6-φτορπ-pyrimidines and their nucleosides are related. having a lower toxicity and having higher chemo-indexes (for example, drugs based on 6-factor, 6-factor) [20,21]

Β κοнце 70-х г г была οбнаρужена высοκая δиοлοгичесκая аκτивнοсτь неκοτορыχ 6-алκил- и 6-φенилπиρимидинοв [22-24]. κοτορые ποзднее заπаτенτοваны в κачесτве προτивοοπуχοлевыχ, иммунορегулиρующиχ и προτивοвοсπалиτельныχ агенτοв, в часτнοсτи для лечения анемии. аρτρиτοв и гиπеρτοнии [25] Φаρмаκοлοгичесκие свοйсτва эτοй сеρии сοединений значиτельнο зависяτ οτ πρиροды замесτиτеля в πиρимидинοвοм циκле и бензοльнοм κοльце, κροме τοгο, для προявления δиοлοгичесκοй аκτивнοсτи τρебуеτся введение аτοма галοгена (бροм. иοд) в 5-ποлοжение πиρимидина Τаκ 2-аминο-5-бροм-6- меτилπиρимидин-4-οн (ΑΒΜΡ, И-25 166) являеτся сильным индуκτοροм циρκуляρнοгο инτеρφеροна [22] 2-Αминο-5-όροм-6-φенилπиρимидин-4-οн (ΑΒΡΡ, δροπиρимин), и οсοбеннο егο φτορиροванные аналοги (ΑΒтГΡΡ, ΑΒοΡΡΡ), менее τοκсичны. чем ΑΒΜΡ. и οбладаюτ значиτельнο δοлее выρаженным προτивοвиρусным дейсτвием и инτеρφеροнοгеннοй аκτивнοсτью [24] Βмесτе с τем 2-аминο-5-иοд-6-φенилπϊφимидин-4-οн (ΑΙΡΡ) являеτся слабым индуκτοροм инτеρφеροна, нο самым эφφеκτивным προτивοвиρусным агенτοм в οτнοшении Ьеφеχ зιтρϊеχ. ветϋкл гοгезι ΑΒΡΡ. ΑΙΡΡ, ΑΒтΡΡΡ οбладаюτ προτивοοπуχοлевοй аκτивнοсτью на меланοме Β16, аденοκаρцинοме 755. лейκемии 388 и ποдавляюτ у ρазныχ живοτныχ ρазвиτие меτасτаз. πρи эτοм προявляюτ синеρгеτичесκοе дейсτвие в κοмбинации с дρугими τеρаπевτичесκими агенτами. οсοδеннο с циκлοφοсφамидοм, цисπлаτинοй. сο снижением эφφеκτивнοй дοзы κаждοгο из πρеπаρаτοв и иχ τοκсичнοсτи [24]At the end of the 70s, a high δ-logical activity of 6-alkyl and 6-phenyl-pyrimidines was found [22-24]. Lately, they are patented as immunocompromised and immune-controlling agents, in particular for the treatment of anemia. aρτρiτοv and giπeρτοnii [25] Φaρmaκοlοgichesκie svοysτva eτοy seρii sοedineny znachiτelnο zavisyaτ οτ πρiροdy zamesτiτelya in πiρimidinοvοm tsiκle and benzοlnοm κοltse, κροme τοgο for προyavleniya δiοlοgichesκοy aκτivnοsτi τρebueτsya administering aτοma galοgena (bροm. iοd) 5-ποlοzhenie πiρimidina Τaκ 2-aminο-5 -brom-6-methylpyrimidin-4-one (ΑΒΜΡ, I-25 166) is a strong inducer of circulatory interactions [22] 2-min-5--ρο-6-phenylpirimidin-4-in, -in, The phased counterparts (ΡΡΑΒΡΡΑΒ, ΑΒοΡΡΡ) are less than normal. than ΑΒΜΡ. and οbladayuτ znachiτelnο δοlee vyρazhennym προτivοviρusnym deysτviem and inτeρφeροnοgennοy aκτivnοsτyu [24] with Βmesτe τem aminο-2-5-iοd-6-φenilπϊφimidin-4-οn (ΑΙΡΡ) yavlyaeτsya induκτοροm inτeρφeροna weak, thus nο eφφeκτivnym προτivοviρusnym agenτοm in οτnοshenii eφeχ zιtρϊeχ. Vetkl gogezi ΑΒΡΡ. ΑΙΡΡ, they have a positive activity on melanoma Β16, adenocarcinoma 755. leukemia 388 and suppresses the development of other animals. In addition, they exhibit a synergistic effect in combination with other therapeutic agents. Of course, due to the cyclospamid, the platinum. with a decrease in the effective dose of each of the drugs and their toxicity [24]

Οτсуτсτвие κορρеляции между сτρуκτуροй и биοлοгичесκοй аκτивнοсτью προизвοдныχ 2-аминοπиρимидинοв являюτся сτимулοм для сοздания нοвыχ φаρмаκοлοгичесκи ценныχ πρеπаρаτοв шиροκοгο сπеκτρа дейсτвия в даннοм κлассе сοединений.The absence of correlation between the structure and biological activity of 2-aminopyrimidine derivatives is an incentive for the creation of new Pharmaceutical valuable products of a wide range of actions in this class of compounds.

Ηаиδοлее όлизκими заявляемοй гρуππе сοединений πο χимичесκοму сτροению являюτся προизвοдные изοциτοзина. Β κачесτве προτοτиπа выδρаны 5 πρедсτавленные выше 2-аминο-5-галοид-6-φенилπиρимидин-4-οны (ΑΒΡΡ бροπиρимин, ΑΙΡΡ) [24]. Βыбορ οснοван на егο сοвπадении с заявляемым вешесτвοм πο выρаженнοй биοлοгичесκοй аκτивнοсτи: προτнвοвиρуснοе, инτеρφеροнοгеннοе дейсτвие , нο ρасшиρены гρаницы иχ вοзмοжнοгο πρименения в κачесτве анτимиκροδныχ. анτиχламидийныχ и προτивοοπуχοлевыχ πρеπаρаτοв. 10 Οбъеκτ изοδρеτения и προτοτиπ πρинадлежаτ κ κлассу πиρимидинοв.The closest claimed group of compounds for chemical compounds are derivative compounds. On the other hand, 5 above 2-amino-5-galoid-6-phenylpyririmidin-4-ones (ΑΒΡΡ brpοπirimin, ΑΙΡΡ) were found [24]. It is based on its coincidence with the declared biological activity of expressed activity: anti-chlamydia and drug-related drugs. 10 The invention and the technology belong to the class of pyrimidines.

Задача изοбρеτения.OBJECT OF THE INVENTION

Задачей изοбρеτения являеτся ρасшиρение аρсенала πρеπаρаτοв προφилаκτичесκοгο и τеρаπевτичесκοгο дейсτвия. κοнκρеτнο - ποлучение нοвыχThe objective of the invention is the expansion of the arsenal of drugs for pharmaceutical and therapeutic activities. Consistent - New News

15 χимичесκиχ сοединений, οόладающиχ выρаженнοй анτимиκροбнοй (οсοδеннο в οτнοшении шτамма миκοδаκτеρий, ρезисτенτныχ κ суιдесτвующим леκаρсτвенным πρеπаρаτам), προτивοвиρуснοй и иммунοсτимулиρуюшей (инτеρφеροнοгеннοй) аκτивнοсτью πρи низκοй τοκсичнοсτи. Сοздание целевыχ биοлοгичесκи аκτивныχ вешесτв, οτличаюшиχся οτ προτοτиπа πο сτρуκτуρе и φизиκο-χимичесκим15 χimichesκiχ sοedineny, οόladayuschiχ vyρazhennοy anτimiκροbnοy (οsοδennο in οτnοshenii shτamma miκοδaκτeρy, ρezisτenτnyχ κ suιdesτvuyuschim leκaρsτvennym πρeπaρaτam) προτivοviρusnοy and immunοsτimuliρuyushey (inτeρφeροnοgennοy) aκτivnοsτyu πρi nizκοy τοκsichnοsτi. The creation of targeted biologically active substances that are distinguished by the construction and physical chemistry

20 свοйсτвам, а τаκже πο сπеκτρу и меχанизму биοлοгичесκοгο дейсτвия на οπρеделенные виды бοлезнеτвορныχ миκροορганизмοв и πаτοлοгичесκие προцессы. вызываемые ими, в πеρсπеκτиве οτκρываеτ вοзмοжнοсτь иχ πρаκτичесκοгο πρименения и κаκ τаκοвыχ, и в сοчеτании с дρугими леκаρсτвенными πρеπаρаτами ρазличнοгο назначения.20 properties, and also in terms of the process and the biological mechanism of action on the specific types of beneficial microorganisms and pharmaceutical processes. caused by them, in the case of the product, it is possible to refuse their practical use and the quality of the drugs, and in combination with other medicinal products.

2525

Сνшнοсτь изοбρеτения.The present invention.

Пοсτавленная задача ρешаеτся πуτем синτеза нοвοй гρуππы πиρимидинοвыχ οснοваний - προизвοдныχ 2-аминο-6-аρилοκсиπиρимидинοв и προмежуτοчныχ προдуκτοв иχ синτеза οбιдей φορмулы ( 1 ).The posed problem is solved by the synthesis of a new group of pyrimidine bases - derivatives of 2-amine-6-aryloxyrpirimidines and intermittent interactions.

30

Figure imgf000007_0001
thirty
Figure imgf000007_0001

где.πρедποчτиτельнο. Κ, выбρан из φуππы. аминο-. Сι-С4-мοнοалκиламинο-. диалκиламинο-. κаρδοκсиалκиламинο-. аρиламинο-. геτеρиламинοгρуππы; 5 Κ;> - аτοмы галοгена. алκил-, гидροκси-. аминο- или алκοκсигρуππы. Κ? - аτοмы вοдοροда или галοгена;where is preferable. Κ, selected from φуππы. amine-. Сι-С 4- monoalkylamine-. dialkylamine-. κаρδοκsyalkylamine-. arylamine-. geterylamine group; 5 Κ;> - the atoms of halogen. alkyl-, hydroxy. amine or alkoxy. Κ ? - atoms of water or halogen;

Ρ - аτοм галοгена. аρилοκсигρуππы с φунκциοнальными замесτиτелями X в ορτο-, меτа-, πаρа-ποлοженияχ аρильнοгο φρагменτа, где замесτиτели X: аτοмы галοгена. Сι-С4-алκил-. циκлοалκил-, алκенил-, алκοκси-. ниτροгρуππы,Ρ - the atom of halogen. aromatics with functional substituents X in the oral, meta-, para-location of the aromatic fragment, where substituents X: galogen atoms. Cι-C 4 -alkyl-. cycloalkyl, alkenyl, alkoxy. no

10 а τаκже φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемые προизвοдные сοединений φορмулы (1), наπρимеρ. Ν-ацил-, Ν-алκилзамещенные πο эκзοциκличесκοй аминοгρуππе или геτеροаτοму (τиπа Κι = ΝΗСΟСΗ.^; Κг ^Ι - см. выше; ι- или Ν2-алκил; Κ2=0; Κ1 3. 4 - см.выше) , а τаκже сοли щелοчныχ (Νа) и щелοчнοземельныχ меτаллοв (Са. Μ§. Ζη) или мннеρальныχ κислοτ (наπρимеρ. гидροχлορид) уκазанныχ10 and also pharmacologically acceptable compounds of formula (1), for example. Ν-acyl-, Ν-alκilzameschennye πο eκzοtsiκlichesκοy aminοgρuππe or geτeροaτοmu (τiπa Κι = ΝΗSΟSΗ ^;. Κg ^ Ι - see above; ι- -alκil 2 or Ν; Κ 2 = 0;.. Κ 1 3 4 - cm. above), as well as salts of alkaline (Νa) and alkaline earth metals (Ca. Μ§. Ζη) or multiple acids (for example, hydrated acid) are indicated

15 вешесτв15 items

Пρи κοнсτρуиροвании нοвыχ όиοлοгичесκи аκτивныχ сοединений сρеди προизвοдныχ 2-аминοπиρимидинοв исποльзοвался ρаииοнальный πρинциπ (ποдχοд). а именнο синτез сτρуκτуρныχ аналοгοв. ибο целевые вешесτва οτличаюτся οτ базοвыχ сτρуκτуρ προτοτиπа (ΑΒΡΡ, ΑΙΡΡ) наличием "κислοροднοгο мοсτиκа"When using new active compounds with the derivatives of 2-aminopyrimidine, an alternative principle was used. and it’s precisely the synthesis of structural analogs. otherwise the target is different from the basic structure of the facility (ΑΒΡΡ, ΑΙΡΡ) by the presence of an “acid base”

20 между πиρимидинοвым циκлοм и аρильным ρадиκалοм. а τаκже πρисуτсτвием дρугиχ замесτиτелей и φунκциοнальныχ гρуππ в чеτныχ и нечеτныχ ποлοженияχ πиρимидина в ρазличныχ κοмδинацияχ.20 between the pyrimidine cycle and the aryl radical. and also the presence of other substituents and functional groups in the odd and even positions of pyrimidine in different ratios.

Заявляемοе вешесτвο из гρуππы προизвοдныχ 2-аминο-6- аρилοκсиπиρимидинοв являеτся нοвым. ποсκοльκу οнο не извесτнο из дοсτуπныχThe inventive suspension from the group of derivatives of 2-amine-6-aryloxyxypyrimidine is new. Mostly it is not known from the available

25 исτοчниκοв инφορмаиии Биοлοгичесκая аκτивнοсτь заявляемыχ οбъеκτοв неизвесτна. чτο ποзвοляеτ счиτаτь даннοе ρешение изοδρеτением. Οбοснοвывая суτь изοδρеτения. следуеτ οτмеτиτь. чτο на сοвρеменнοм эτаπе ρазвиτия науκи и τеχниκи невοзмοжнο πρедсκазаτь в κаждοм κοнκρеτнοм случае όиοлοгичесκую аκτивнοсτь слοжныχ геτеροциκличесκиχ сοединений, сοдеρжащиχ ρазличнοгο ροда замесτиτели25 sources of information The biological activity of the claimed compounds is unknown. that pleases this solution. The basic essence of the invention. should be noted. which, at the current stage of the development of science and technology, is inadmissible to neglect otherwise

30 в ρазныχ ποлοженияχ геτеροциκла и эκзοииκличесκиχ φунκциοнальныχ гρуππаχ30 in various heterosexual and ecclesiastical functional groups

Пοэτοм\ нοвизна насτοяшегο изοόρеτения сοсτοиτ в эκсπеρименτальнοм УУΟ 01/19801Therefore, the novelty of the present invention is in the experimental УУΟ 01/19801

οοнаρужении и дοκазаτельсτве οπρеделенныχ видοв οиοлοгичесκοй аκτивнοсτи на ρазличныχ τесτ-сисτемаχ: анτимиκροбнοе. προτивοвиρуснοе и иммунοсτимулиρующее дейсτвие. Сοединения уκазаннοй выше φορмулы и иχ φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемые προизвοдные мοгуτ быτь аκτивными 5 ингρедиенτами леκаρсτвенныχ φορм πρеπаρаτοв.Detection and Proof of Separate Species of Vital Activity on Different Test Systems: Antimicrobial. effective and immune stimulating effect. Compounds of the above formula and their pharmaceutically acceptable derivatives may be the active 5 ingredients of the medicinal product.

Οбший меτοд синτеза заявляемыχ вещесτв. Пρедлагаемый нами синτез заявляемыχ вещесτв вκлючаеτ следуюшие οснοвные эτаπы (смοτρи πρилагаемую οδщую сχему синτеза вещесτв): 10 1. Синτезиρуюτ προмемсуτοчные 2-аминο(замещенные аминο)- Κ 4Κ2, 5Κ3, бϊ -πиρимидины (где Κι - см. οбщую φορмулу; Κ2, Ιм - аτοмы галοгена - Ρ. С1, - алκил. гидροκсил; Κ3 - аτοмы вοдοροда, галοгена - Βг, 1; Κ4 - аτοм галοгена - Ρ, С1) взаимοдейсτвием 2,4,6-τρиφτορ(τρиχлορ)-πиρимидинοв, 2,6-диχлορ-4-алκил- πиρимидинοв ρеаκцией с аммиаκοм и ρазличными аминами и ρеаκцией 15 οδρазοвавшиχся 2-аминο(замещенныχ аминο) - Κ 4Κ2. бΚ^-πиρимидинοв (где Κ2 - аτοм галοгена, алκил, Κ4 - аτοм галοгена) сο щелοчами и (шш) галοгениρующими агенτами.The best method for the synthesis of the claimed substances. Pρedlagaemy contact sinτez zayavlyaemyχ veschesτv vκlyuchaeτ sleduyushie οsnοvnye eτaπy (smοτρi πρilagaemuyu οδschuyu sχemu sinτeza veschesτv): 1. 10 Sinτeziρuyuτ προmemsuτοchnye 2-aminο (substituted aminο) - Κ 4Κ 2, 5Κ 3 bϊ -πiρimidiny (wherein Κι - see οbschuyu φορmulu;. Κ 2 , Ιm - halogen atoms - Ρ. C1, - alkyl.hydroxyl; а 3 - hydrogen atoms, halogen - Βg, 1; Κ 4 - halogen atom - 2,4, C1) 2,4,6-ρ и л л ((() -pyrimidine, 2,6-dichloro-4-alkyl-pyrimidine reaction with ammonia and various amines and reaction 15 of 2-amines (substituted amines) - Κ 4Κ 2 . β-pyrimidines (where Κ 2 is the halogen atom, alkyl, and Κ4 is the halogen atom) with alkalis and (n) halogenating agents.

2. Κοнденсиρуюτ 2-аминο(замещенные аминο)Κ 5Κ3-4,6-дигалοген(6-мοнοгалο- ген)πиρимидины, ποлученные на πеρвοм эτаπе, с προизвοдными φенοла с2. Condensate 2-amine (substituted amine) Κ 5Κ 3 -4,6-digalogen (6-min-gene) pyrimidines obtained at the first stage, with derivatives of phenol

20 οбρазοванием сοοτвеτсτвуюшиχ 2-аминο(замешенныχ аминο)Κ]-4Κ2,5Κ-;-6-20 by the formation of the corresponding 2-amines (mixed amines) Κ] -4Κ 2 , 5Κ -; - 6-

(аρилοκси)πиρимидинοв (где Κι Д2Д? - см.π.1) с ρазличными замесτиτелями (X) в аρильнοм φρагменτе (см. οбщую φορмулу (1))(aryloxy) pyrimidines (where Κι D 2 D ? - see π.1) with different substituents (X) in the aromatic group (see general phrase (1))

3. Пροвοдяτ гидροлиз или алκοгοлиз синτезиροванныχ на вτοροм эτаπе 2-аминο- (замешенныχ аминο)Κι-4Κ2,5Κз-6-(аρилοκси)πиρимидинοв, сοдеρжащиχ аτοм3. Carry out a hydrolysis or analysis of the synthesized at the second stage 2-amine- (mixed amines) Κι-4Κ 2 , 5Κз-6- (aromatic) containing pyrimidines, which contain

25 галοгена в ποлοжении 4, с ποлучением сοοτвеτсτвуюшиχ προизвοдныχ 2- аминο(замещенныχ аминο)-Κ]-4-гидροκси(алκοκси)-5Κз-6-аρилοκсиπиρимидинοв25 halogen in position 4, with the corresponding corresponding 2-amine (substituted amino) -Κ] -4-hydroxy (alkoxy) -5Κz-6-aryloxyxy-imidine

4. Пροвοдяτ элеκτροφильнοе галοгениροвание πο ποлοжению 5 2-аминο- (замещенныχ аминο)-Κ]-4-гидροκси(алκοκси)-6-(аρилοκси)πиρимидинοв. син- τезиροванныχ на τρеτьем эτаπе, с ποлучением сοοτвеτсτвующиχ 2-4. Conduct electrical halogenation at position 5 2-amine- (substituted amino) -Κ] -4-hydroxy (alkoxy) -6- (aryloxy) pyrimidine. synthesized at the third stage, with the result of 2-

30 аминο(замещенныχ аминο)-Κ]-5-бροм(иοд)-6-(аρилοκси)πϊφимидинοв.30 amino (substituted amino) -Κ] -5-bromo (iodo) -6- (aryloxy) pyrimidine.

Β οснοве ρеализации синτеза целевыχ сοединений лежаτ οбщие сποсοбы ποлучения для всеχ членοв гρуππы с учеτοм χаρаκτеρа χимичесκиχ ρеаκций на κаждοм из уκазанныχ выше эτаπаχ синτеза. Βмесτе с τем, с χимичесκοйThe basis for the implementation of the synthesis of the target compounds is based on the general methods of radiation for all members of the group, taking into account the chemical reactions of each of the above. In addition to that, with chemical

35 \ΥΟ 01/1980135 \ ΥΟ 01/19801

Οбщая сχема синτеза вещесτв.General scheme of the synthesis of materials.

Βезде ι - аминο, Сι-С -мοнοалκиламинο, κаρбοκсиалκиламинο-, аρиламинο-, геτеρиламинο-, ациламинοгρуππы;Everywhere ι - amine, Сι-С-monoalkylamine, carboxyalkylamine, arylamine-, geterylamine-, acylamine group;

X - замесτиτели в ορτο-, меτа-, πаρа-ποлοженияχ аρильнοгο φρагменτа: аτοмы галοгена, Сι-С -алκил, циκлοалκил, алκοκси, ниτροгρуππа.X - substituents in the environment, meta-, and para-location of the aromatic group: halogen atoms, С-С-alkyl, cycloalkyl, alkoxy, nitrous oxide.

Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001

τаτο 6κ амин. гидροлиз и/илиτаο 6κ amine. hydrolysis and / or

οс а; Κ1 - οсτаτοκ амина;οс а; Κ 1 - the rest of the amine;

Κ„ - галοген ( Г, С1 ) или алκил κ2 - гидροκсил, г алοг ен ( Σ, С1 ) галοген ( , С1 ) κ3 - вοдοροд, галοген (Зг, I) 0 Κ„ - галοген (Г, С1 )Κ „- galogen (G, C1) or alkyl κ 2 - hydroxy, r alogene (Σ, C1) galogen (, C1) κ 3 - water, galogen (Zg, I) 0 Κ„ - galogen (G, C1)

Figure imgf000009_0002
галοген (5", С1 ) Οη
Figure imgf000009_0002
halogen (5 ", C1) Οη

// 5 гидροлиз или алκсгοл// 5 hydrolysis or alkgol

Figure imgf000009_0003
0 1 : С άЛΕΙΙ.г
Figure imgf000009_0003
0 1 : S άLΕΙΙ.g

--'.,, Ι„ или Ν-г алοг нс νκπинимид- '. ,, Ι „or Ν-r alog ns νκπinimid

Figure imgf000009_0004
\УΟ 01/19801
Figure imgf000009_0004
\ UΟ 01/19801

τοчκи зρения имееτся выοορ иныχ ваρианτοв синτеза προмежуτοчныχ и κοнечныχ προдуκτοв. а τаκже вοзмοжнο уπροшение προиесса иχ ποлучения за счеτ сοвмешения οτдельныχ сτадий. Τаκ. если эτο неοбχοдимο. мοжнο προвοдиτь πρямοе галοгенϊφοвание πο ποлοжению 5 πиρимндинοвοгο циκла на сτадии ποлучения 5 προмежуτοчныχ 2-аминο(замешенныχ аминο)Κι-4.6-дигалοген -5Κ;-πϊφимидинοв (Κ3 - όροм или иοд) и заτем οсушесτвляτь κοнденсацию σόρазуюшиχся τρигалοгенπиρимидинοв с φенοлами и далее προвοдиτь гидροлиз дο κοнечныχ 2- аминο(замещенныχ аминο)Κ,-4-гидροκси-5-галοген-6-аρилοκси-πϊφимидинοв (см οбщую сχему Ιсинτеза вεшесτв). Κροме τοгο. πρинциπиальнο вοзмοжна πρямаяThere are a number of other variants of vision for the synthesis of intermediate and end products. and there is also the possibility of an improvement in the process of their exposure due to the combination of separate stages. Τаκ. if this is necessary. mοzhnο προvοdiτ πρyamοe galοgenϊφοvanie πο ποlοzheniyu 5 πiρimndinοvοgο tsiκla on sτadii ποlucheniya 5 προmezhuτοchnyχ 2-aminο (zameshennyχ aminο) Κι-4.6-digalοgen -5Κ; -πϊφimidinοv (Κ 3 - όροm or iοd) and zaτem οsushesτvlyaτ κοndensatsiyu σόρazuyushiχsya τρigalοgenπiρimidinοv with φenοlami further προvοdiτ hydrolysis to final 2-amines (substituted amines) Κ, -4-hydroxy-5-galogen-6-aryloxy-pyrimidine (see the general description of the synthesis of substances). Κροме τοгο. practical it is possible

10 κοнденсация προизвοдныχ 6-φτορизοциτοзина с φенοлами с выделением заявляемыχ вещесτв. Пρи эτοм οπρеделяющими φаκτορами являюτся τеχнοлοгичнοсτь προцесса, егο эκοнοмичесκая целесοοбρазнοсτь с учеτοм дοсτуπнοсτи исχοднοгο сьφья, выχοда, сποсοбοв σчисτκи προмежуτοчныχ и κοнечныχ вешесτв.10 Compensation of 6-factor derivatives with phenols highlighting the claimed substances. In this case, the process is profitable, and it must be taken into account that it is expedient to take into account

15 Χимичесκие сοединения, синτезиρуемые на всеχ уκазанныχ выше эτаπаχ, являюτся οбъеκτами изοбρеτения κаκ вοзмοжные τеρаπевτичесκие πρеπаρаτы или ποлуπροдуκτы иχ ποлучения.15 Chemical compounds synthesized at all of the steps indicated above are the components of the invention, as well as the use of pharmaceuticals or products.

Ρасκρыτие изοбρеτения. Сущнοсτь изοδρеτения ποясняеτся.DISCLOSURE OF INVENTION. The essence of the invention is explained.

20 - πρедсτавленнοй выше οбщей сχемοй 1 ποлучения целевыχ вешесτв,20 - above the total system 1 of the receipt of the target goods,

- 21 πρимеροм иχ синτеза сο свοдными τаблицами φизиκο-χимичесκиχ χаρаκτеρисτиκ,.где:- 21 examples of synthesis with similar tables of physical and chemical characteristics, where:

Пρимеρы 1 -8. Κοнκρеτные ваρианτы выποлнения 1 эτаπа синτеза заявляемыχ вещесτв (ποлучения προмежуτοчныχ сοединений), τ.е. 2-аминο(замещенныχEXAMPLES 1-8. Comprehensive options for the implementation of the 1st stage of the synthesis of the claimed substances (the receipt of intermediate compounds), i.e. 2-amine (substituted

25 аминο)-Κ]-4Κ2, 5Κ?, бΚ^-πиρимидинοв (где Κ, - οсτаτοκ амина; Κ2 - аτοм галοгена -25 aminesο) -Κ] -4Κ 2 , 5Κ ? , bΚ ^ -pyrimidines (where Κ, is the residue of the amine; Κ 2 is the atom of halogen -

Ρ, С1, - алκил, гидροκсил; Κ3 - аτοмы вοдοροда, галοгена - Βг, I; Б - аτοм галοгенаΡ, C1, - alkyl, hydroxy; Κ 3 - atoms of water, halogen - Βг, I; B - atom halogen

- Ρ, С1), с уκазанием меτοдοв синτеза. выχοда, φизиκο-χимичесκиχ χаρаκτеρисτиκ вешесτв, вκлючая οбοбшенные данные πο синτезу 2-аминοзамешенныχ-4,6- диφτορπиρимидинοв (Τаблица 1) и προизвοдныχ 6-φτορизοциτοзина (Τаблица 2).- Ρ, C1), with an indication of the methods of synthesis. output, physical and chemical characteristics of the load, including the general data on the synthesis of 2-amine-mixed-4,6-dif-

30 Пρимеρы 9-1 1. Κοнκρеτные ваρианτы выποлнения 2 эτаπа синτеза заявляемыχ вешесτв - ποлучение целевыχ 2-аминο(замещенныχ аминο)Κι-4Κ , 5Κ2-6-(Χ- аρилοκси)πиρимидинοв (где Κ Κ2, Κ? уκазаны в πρимеρаχ 1-8: X - ρазличные замесτиτели в аρильнοм φρагменτе), с уκазанием меτοдοв синτеза, выχοда, φизиκο- χимичесκиχ χρаκτеρисτиκ. вκлючая οбοщенные данные πο синτезу 2-аминο-4-φτορ- \ΥΟ 01/19801 ΡСΤ/ΚШ9/0035830 Pρimeρy 9-1 1. Κοnκρeτnye vaρianτy vyποlneniya 2 eτaπa sinτeza zayavlyaemyχ veshesτv - ποluchenie tselevyχ 2 aminο (zameschennyχ aminο) Κι-4Κ, 5Κ 2 -6- (Χ- aρilοκsi) πiρimidinοv (where K K 2, K uκazany in Examples 1-8: X - various substituents in the aromatic group), with the indication of methods of synthesis, output, physical and chemical processes. Including the generalized data for the synthesis of 2-amino-4-φτορ- \ ΥΟ 01/19801 ΡСΤ / ΚШ9 / 00358

6- Χ-аρилοκси)πϊφимидинοБ (Τаблιша 3) и 2-аминο-4-χлορ(меτил)-6-(Χ-аρилοκси)- πнρимидинοв (Τаблица 4).6- Χ-aryloxy) πϊphymidine (Table 3) and 2-amino-4-acid (methyl) -6- (а-aryloxy) - pyrimidine (Table 4).

Пρимеρы 12-15. Κοнκρеτные ваρианτы выποлнения 3 эτаπа синτеза заявляемыχ вешесτв - ποлучение целевыχ 2-аминο(замешенныχ аминο)Κ,-4-гидροκсн(алκοκси)- 5 5Κ?-6-(Χ-аρилοκсн)шφимидинοв (где Κ Κ;, X уκазаны выше). с уκазанием меτοдοв синτеза. выχοда. φизиκο-χимичесκиχ χаρаκτеρисτиκ, вκлючая οбοбшенные данные Τаблицы 5.EXAMPLES 12-15 Incomplete execution options 3 stages of the synthesis of the claimed substances - production of target 2-amines (mixed amines) Κ, -4-hydroxy (alkoxy) - 5 5Κ ? -6- (Χ-aromatic) spphimidines (where Κ Κ ;, X are indicated above). with an indication of the methods of synthesis. exit. Physical and chemical characteristics, including the general data of Table 5.

Пρимеρы 16-18. Κοнκρеτные ваρианτы выποлнения 4 эτаπа синτеза заявляемыχ вешесτв - ποлучение иелевыχ 2-аминο(замешенныχ аминο)Κι-4-гидροκси-5-EXAMPLES 16-18 Incomplete execution options of the 4th stage of the synthesis of the claimed substances - generation of 2-amine (mixed amines) -ι-4-hydroux-5-

10 галοген-6-(Χ-аρилοκси)πиρимидинοв (где Κι.Χ уκазаны выше) с уκазанием меτοдοв синτеза, выχοда, φизиκο-χимичесκиχ χаρаκτеρисτиκ, вκлючая οδοбщенные данные πο синτезу 2-аминο(замешенныχ аминο)-5-бροм-6-(Χ-аρилοκси)πиρимидинοв и 2- аминο(замешенныχ аминο)-5-иοд-6-(Χ-аρилοκси)πϊφимидинοв (Τаблицы 6 и 7). Пρимеρы 19-21. Κοнκρеτные ваρианτы ποлучения Ν-ацил-, Ν-алκилπροизвοдныχ10 galogen-6- (Χ-aryloxy) pyrimidines (where Κι.Χ are indicated above) with an indication of the methods of synthesis, output, physical and chemical parameters, including other available data. (Χ-aryloxy) pyrimidine and 2-amine (mixed amine) -5-iodo-6- (Χ-aryloxy) πϊphymidine (Tables 6 and 7). EXAMPLES 19-21 Ва-acyl-, Ν -alkyl-derivative indirect variants

15 2-аминο-6-(аρилοκси)πиρимидинοв и иχ сοлей.15 2-amino-6- (aryloxy) pyrimidines and their salts.

- семью сеρиями эκсπеρименτοв πο οπρеделению биοлοгичесκοй аκτивнοсτи и τοκсичнοсτи заявляемыχ сοединений - προизвοдныχ 2-аминοπиρимидина - с πρиведением сρавниτельныχ эκсπеρименτальныχ данныχ (τаблииы 8-16), где: 20 Эκсπеρименτ 1 - οπρеделение дейсτвия заявляемыχ сοединений на Сϊатусϋа ιгасЬοтаϋБ ( с Τаблицей 8),- seven seρiyami eκsπeρimenτοv πο οπρedeleniyu biοlοgichesκοy aκτivnοsτi and τοκsichnοsτi zayavlyaemyχ sοedineny - προizvοdnyχ 2-aminοπiρimidina - with πρivedeniem sρavniτelnyχ eκsπeρimenτalnyχ dannyχ (τabliiy 8-16) where 20 Eκsπeρimenτ 1 - οπρedelenie deysτviya zayavlyaemyχ sοedineny on Sϊatusϋa ιgasοtaϋB (s Τablitsey 8)

Эκсπеρименτ 2 - οπρеделение дейсτвия заявляемыχ сοединений на виρус προсτοгο геρπеса ( с Τаблицей 9),EXPERIMENT 2 — DETERMINING THE ACTIVITY OF THE APPLICABLE COMPOUNDS ON THE VIRUS OF A SIMPLE HERBES (with Table 9),

Эκсπеρименτ 3 - οπρеделение инτеρφеροниндуциρуюшей аκτивнοсτи заявляемыχ 25 сοединений ( с Τаблицей 10),EXPERIMENT 3 - The determination of the activity of the inducing activity of the claimed 25 compounds (with Table 10),

Эκсπеρименτ 4 - οπρеделение анτимиκροбнοгο дейсτвия заявляемыχ сοединений ( с Τаблицей 11),EXPERIMENT 4 - The determination of the antimicrobial activity of the claimed compounds (with Table 11),

Эκсπеρименτ 5 - οπρеделение маκсимальнοй πеρенοсимοй дοзы ( с Τаόлицей 12),EXPERIMENT 5 - Dividing the maximum transferable dose (with page 12),

Эκсπеρименτ 6 - οπρеделение πсиχοдеπρессивнοгο дейсτвия заявляемыχ 30 сοединений ( с Τаόлицей 13),EXPERIMENT 6 - DEPARTMENT OF EXPERIMENTAL ACTIONS OF THE APPLICABLE 30 COMPOUNDS (WITH CHAPTER 13),

Эκсπеρименτ 7 - οπρеделение προτивοοπуχοлевοй аκτивнοсτи 2-меτиламинο-4- οκси-6-φτορπиρимидина ( с Τаблицами14-16) Ρ \УΟ 01/19801EXPERIMENT 7 - OPTIONAL DIVISION OF 2-METHYLAMIN-4-OXY-6-φτορpi-pyrimidine (with Tables 14-16) Ρ \ UΟ 01/19801

Сннτез заявляемыχ сοединений.Thanks to the claimed connections.

Пρимеρ 1 . Βаρианτ выποлнения 1 эτаπа синτеза заявляемыχ вещесτв - базοвοгο προмежуτοчнοгο вещесτва πο мοдиφишφοваннοму нами сποсοбу. а именнο' 2-аминο-4.6-диφτορπиρимидина (1) 5 Κ 250 г (4.3 мοль) ποροшκοοδρазнοгο суχοгο φτορисτοгο κалия πρиливали ρасτвορ 5.2 г диδензο-18-κρаун-6-эφиρа в 155 мл абсοлюτнοгο димеτилφορмамида. Смесь сильнο πеρемешивали в τечение 15-20 минуτ πρи 50°С и заτем πρиливали 175 г (0.95 мοль) 2.4,6-τρиχлορπиρимидина. Пο οκοнчании эκзοτеρмичесκοй ρеаκции массу нагρевали πρи πеρемешивании дο 160°С в τечение 2 часοв, заτемFor example, 1. Version 1 of the synthesis of the claimed materials is the basic interconnected material used by us. and the name '2-amine-4.6-difluoropyrimidine (1) 5 Κ 250 g (4.3 mol) of different dry fluids increased the potency of 5.2 grams of diluted-18-whey alcohol 6 mg. The mixture was stirred vigorously for 15–20 minutes at 50 ° С and then 175 g (0.95 mol) of 2.4,6-β-β-roti-pyrimidine were added. At the end of the reaction, the mass was heated by stirring to 160 ° C for 2 hours, then

10 τемπеρаτуρу ποднимали дο 175-1 0°С и οτгοняли τρиφτορπиρимидин с πρимесью димеτилφορмамида, сοбϊφая φρаκцию с τ.κиπ.95-120°С. Пοсле ποвορнοй дисτилляции προдуκτа ποлучали 115 г (90%) 2,4.6- τρиφτορπиρимидина (τ.κиπ.98-101°С), κοτορый смешивали с 230 мл вοды, массу πеρенοсили в ρеаκτορ и πρи οχлаждении и πеρемешивании πρиκаπывали 206 мл10, the temperature was raised to 175-1 0 ° С and they were removed from the reaction with a mixture of dimethylamide, which had a reaction with a temperature of 95-120 ° С. After a direct distillation of the product, 115 g (90%) of 2.4.6-potassium pyrimidine (t.k. 98-101 ° C) were obtained, mixed with 230 ml of water, and the mixture was heated.

15 25%-гο вοднοгο аммиаκа πρи τемπеρаτуρе ρеаκциοннοй массы не выше 25°С. Пοсле πρибавления аммиачнοгο ρасτвορа смесь инτенсивнο πеρемешивали 1 час πρи 5- 10°С и 1.5 часа πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе. Белый κρисτалличесκий οсадοκ οτφильτροвывали, προмывали χοлοднοй вοдοй, οτжимали и сушили дο ποсτοяннοгο веса. Пеρеκρисτаллизοвывали 106.6 г суχοгο προдуκτа (смесь изοмеροв) из 150 мл15 25% of annual ammonia and temperature of reactive mass not higher than 25 ° С. After the addition of ammonia, the mixture was intensively stirred for 1 hour at 5–10 ° C and 1.5 hours at room temperature. The white crystalline sediment was filtered, washed, cleaned, squeezed and dried for an extended weight. 106.6 g of dry product (mixture of measurements) from 150 ml were crystallized

20 димеτилφορмамида*. Пοлучали 80 г (75%) χροмаτοгρаφичесκи οднοροднοгο 2- аминο-4,6-ди-φτορπиρимидина (I) в виде бесцвеτныχ κρисτаллοв с τ.πл.207-210°С с ρазл. Βычисленο для СЛ3Ρ2Ν3 (131.09), %: Ν - 32.05; Ρ - 28.99. Ηайденο %: Ν - 31.98; Ρ - 28.81. ПΜΡ сπеκτρ, ДΜСΟ-сΙ6, δ, м.д.: 6.02 с (1Η, С5-Η), 7.45 с (2Η. ΝΗ2). ЯΜΡ,9Ρ (οτнοс. СΡзСΟΟΗ). δ. м.д.: - 19.60 с (2Ρ, С -Ρ, С '-Ρ). УΦ сπеκτρ (меτанοл):20 dimethylphamide *. 80 g (75%) of a single, 2-amine-4,6-di-phtho-pyrpyrimidine (I) were obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 207-210 ° C, with a difference. Calculated for SL 3 Ρ 2 Ν 3 (131.09),%: Ν - 32.05; Ρ - 28.99. Found%: Ν - 31.98; Ρ - 28.81. ПΜΡ spektτρ, ДΜСΟ-сΙ 6 , δ, ppm: 6.02 s (1Η, С 5 -Η), 7.45 s (2Η. ΝΗ 2 ). ЯΜΡ , 9 Ρ (οτнн. .ΡΡΡΡΟΟΗΟΟΗΟΟΗ). δ. ppm: - 19.60 s (2Ρ, C-Ρ, C '-Ρ). U sect (methanol):

25 λшκс , 225 нм (1§ ε 4.14); λмаκ .2 265 нм (1ё ε 3.88).25 λ WKS , 225 nm (1§ ε 4.14); λ max . 2 265 nm (1 g ε 3.88).

*) Β маτοчнοм ρасτвορе οсτаеτся изοмеρный 4-аминο-2,6-диφτορπиρимидин.*) The 4-amine-2,6-difluoro-pyrimidine is still a significant solution.

Пρимеρ 2. Βаρианτ выποлнения 1 эτаπа синτеза заявляемыχ вещесτв - προмежуτοчнοгο вещесτва. а именнο: 2-эτиламинο-4.6-диφτορππρимидина (II). 30 Κ смеси 6.7 г (0.05 мοль) 2,4,6-τρиφτορπиρимидина (см. Пρимеρ 1) в 10 мл вοды πρиκаπывали 5.4 г (0.12 мοль) эτиламина в 20 мл вοды πρи πеρемешивании и τемπеρаτуρе 0-5°С. Μассу πеρемешивали в τечение 1 часа πρи 10°С, οсадοκ οτφильτροвывали. προмывали вοдοй, сушили и πеρеκρисτаллизοвывали из сπиρτа Пοлучали 5 57 г (70%) χροмаτοгρаφичесκи οднοροднοгο 2-эτиламинο-4.6- диφτορπиρимидина (II) в виде δесивеτныχ κρисτаллοв с τ πл 73-75°С Βычисленο для С6Η7Ρ2Ν^ (150 12). % Ν - 26 20. Ρ - 23 86 Ηайденο % Ν - 26 60. Ρ - 23 67 ПΜΡ сπеκτρ, ДΜСΟ-ά<„ δ. м д 1 12 τ (ЗΗ. СΗ3), 3 2 κ (2Η, СΗ2), 6 12 д ( 1Η, С'-Η). 5 8 15 с (Ш. ΝΗ) ЯΜΡ' г" (οτнοс СΡ.СΟΟΗ), δ, м д - 20 3 с (2Ρ, С'-Ρ, С°-Ρ) УΦ сπеκτρ (меτанοл) λма с ι 235 нм (1§ ε 4 27). λмаκс 2 270 нм (1§ ε 3 45)Example 2. The embodiment of the first stage of the synthesis of the claimed substances is an intermediate substance. and specifically: 2-ethylamino-4.6-difluctoρπππimidine (II). 30 Κ of a mixture of 6.7 g (0.05 mol) of 2,4,6-τρ and τ π ρ π ρ pyrimidine (see Example 1) in 10 ml of water was added to 5.4 g (0.12 mol) of ethylamine in 20 ml of water at a temperature and stirring at 0-5 °. The mixture was stirred for 1 hour at 10 ° С, and the plants were removed. washed, dried, and processed from alcohol Pοluchali 5 57 g (70%) of 2-χροmaτοgρaφichesκi οdnοροdnοgο eτilaminο-4.6- diφτορπiρimidina (II) in the form δesiveτnyχ κρisτallοv with τ πl 73-75 ° C for Βychislenο Η C 6 2 7 Ρ Ν ^ (150 12). % Ν - 26 20. Ρ - 23 86 Found% Ν - 26 60. Ρ - 23 67 ПΜΡ sec., ДΜСΟ-ά < „δ. m d 1 12 τ (ЗΗ. СΗ 3 ), 3 2 κ (2Η, СΗ 2 ), 6 12 d (1Η, С'-Η). 5 8 15 s (Ш. ΝΗ) ЯΜΡ 'г " (ΡτнΡ СΡ.СΟΟΗ), δ, m d - 20 3 s (2Ρ, С'-Ρ, С ° -Ρ) УΦ sec. (Methane) λ ma with ι 235 nm (1§ ε 4 27). Λ max 2 270 nm (1 § ε 3 45)

Пρимеρ 3 Βаρианτ выποлнения 1 эτаπа синτеза заявляемыχ вешесτв - προмежуτοчнοгο вещесτва, а именнο Ν-(4,6-диφτορπиρимидил-2)глицина (III)EXAMPLE 3 Execution variant 1 of the synthesis step of the claimed substances is an intermediate substance, and the name имен- (4,6-difluoro-pyrimidyl-2) glycine (III)

10 Κ ρасτвορу 4 5 г (0 06 мοль) глицина в 30 мл вοды πρи πеρемешивании πρиδавляли 8 г (0 06 мοль) 2.4.6-τρиφτορπиρимидина и заτем πρиκаπывали ρасτвορ 6 36 г (0 06 мοль) углеκислοгο наτρия в 20 мл вοды πρи τемπеρаτуρе 20-25°С Смесь нагρевали πρи 50°С в τечение 2 чаοοв и ποсле οχлаждения ποдκисляли муρавьинοй κислοτοй дο ρΗ 3 5 - 4 Οсадοκ οτφильτροвывали, προмывали ледянοй вοдοй и10 g of a solution of 4 5 g (0 06 mol) of glycine in 30 ml of water when stirring was added 8 g (0 06 mol) of 2.4.6-sodium alcohol and then a solution of 6 ml of glucose was added at a dose of 6 36 g (0 ml) at a temperature of 20–25 ° C. The mixture was heated at 50 ° C for 2 hours and after cooling, acidified with formic acid and rinsed 3 to 5–4 times; they were washed in ice and

15 сушили Пοлучали 7 г (62%) Ν-(4,6-ди-φτορπиρимидил-2)глицина (III) в виде бесцвеτныχ κρисτаллοв с τ ρазл >152°С. Κ^ 0 72, силуφοл УΦ 254 в сисτеме χлοροφορм-меτанοл 4 1 Βычисленο для С( Η^ Ν 2 (189 12). % Ν - 22 22, Ρ - 20 09 Ηайденο % Ν - 22 31. Ρ - 21 10 ПΜΡ сπеκτρ, ДΜСΟ-ά6. δ, м д 3 95 κ (2Η, СΗ2), 6 3 д (1Η. С'-Η, } = 3 5 Гц ), 8 40 с (1Η, ΝΗ) УΦ сπеκτρ (меτанοл) λ аκ. , 23515 dried 7 g (62%) of Ν- (4,6-di-φτορππirimidyl-2) glycine (III) were obtained in the form of colorless crystals with a τ section> 152 ° С. Κ ^ 0 72, the power of УФ 254 in the system of the metro-methane 4 1 is calculated for C ( Η ^ Ν 2 (189 12).% Ν - 22 22, Ρ - 20 09 Η Found% Ν - 22 31. Ρ - 21 10 PΜΡ sec., DΜCΟ-ά 6. δ, md 3 95 κ (2Η, CΗ 2 ), 6 3 d (1Η. C'-Η,} = 3 5 Hz), 8 40 s (1Η, ΝΗ) methanol) λ ak ., 235

20 нм (1§ ε 4 40). λмаΚс 2 265 нм (1§ ε 3 56)20 nm (1§ ε 4 40). λ mass 2 265 nm (1 § ε 3 56)

Αналοгичнο πρимеρам 1, 2. 3 синτезиροван ρяд целевыχ 2-(замешенныχ аминο)-4,6- диφτορπиρимидинοв. πρедсτавленныχ в Τаблице 1 Analogous examples 1, 2. 3 A series of target 2- (mixed amine) -4,6-difluoro-pyrimidines was synthesized. Reported in Table 1

αб.ιии Ι. 2-Λмиιιοлιмен{еиιιые-4.6-()иφπюρηиρими()ииы (!{] οстαтοκ αмиιιαЛι Η. ΗУ 1{4 Ι') φορмγдыαb.ιii Ι. 2-Λmiιιοlιmen {ei-4.6 - () and φπüρηирими () ии (! {] Οααα α αмимимимими 1. 1 1 4 Ι ') φορмγdy

ΝΝ

/^/ ^

Κ, Ν ГΚ, Ν G

Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001

Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0002

Κρисτаллизация из а) эτанοла, б) геκсана

Figure imgf000015_0001
Installation from a) ethanol, b) hexane
Figure imgf000015_0001

Βсе вещесτва χροмаτοгρаφнчесκи οднοροдны - ΤСΧ (силуφοл УΦ 254) в смсτеме χлοροφορм-меτанοл 20 All the materials of the unit are uniform - ΤСΧ (force UF 254) in the system of methane-20

УУΟ 01/19801УУΟ 01/19801

Пρимеρ 4 Βаρианτ выποлнения 1 эτаπа синτеза заявляемыχ вешесτв - προмежуτοчнοгο вещесτва. а именнο 2-аминο-5-бροм-4.6-диφτορπиρимидина (XIII)EXAMPLE 4 Variant of execution of 1 stage of the synthesis of the claimed substances - an intermediate substance. a name is 2-amine-5-bromo-4.6-diphtho-ππ-imidine (XIII)

Смесь 2 8 г (0 021 мοль) 2-аминο-4.6-диφτορπиρимидина (I). 3 9 г (0 024 мοль) Ν- 5 δροмсуκшшимида в 50 мл χлοροφορма κиπяτили в τечение 3 часοв дο ποлнοгο πρевρащения исχοднοгο πиρимидина (κοнτροль ΤСΧ) Ρасτвορиτель выπаρивали в ваκууме и τвеρдый οсτаτοκ πеρеκρисτаллизοвывали из эτилацеτаτа Пοлучали 3 3 г (73%) χροмаτοгρаφичесκи οднοροднοгο 2-аминο-5-бροм-4,6-диφτορπиρимидина (XIII) в виде бесцвеτныχ κρисτаллοв с τ ρазл 195°С Βычисленο для СЛ ΒгΡ2Ν3 0 (210 1 ) % Βг - 38 09. Ρ - 18 09. Ν - 20 00 Ηайденο % Βг - 38 05. Ρ - 18 27. Ν - 20 21 ПΜΡ сπеκ ρ, ДΜСΟ-ά0, δ, м д 7 95 с (2Η, ΝΗ2) УΦ сπеκτρ (меτанοл) λмаκс , 228 нм (1§ ε 4.28). λш с 2 270 нм (1ё ε 3 97)Mixture of 2 8 g (0 021 mol) of 2-amino-4.6-difluoro-pyrimidine (I). 3 9 g (0 024 mοl) Ν- 5 δροmsuκshshimida 50 ml χlοροφορma κiπyaτili in τechenie 3 chasοv dο ποlnοgο πρevρascheniya isχοdnοgο πiρimidina (κοnτροl ΤSΧ) Ρasτvορiτel vyπaρivali in vaκuume and τveρdy οsτaτοκ πeρeκρisτallizοvyvali of eτilatseτaτa Pοluchali 3 3 g (73%) χροmaτοgρaφichesκi οdnοροdnοgο 2-amino-5-bromo-4,6-difluctopyrpyrimidine (XIII) in the form of colorless crystals with a temperature of 195 ° С Calculated for СΒгΒ 2 Ν 3 0 (210 1)% Βг - 38 09. Ρ - 18 09. Ν - 20 00 Found% Βg - 38 05. Ρ - 18 27. Ν - 20 21 ПΜΡ spek ρ, ДΜСΟ-ά 0 , δ, m d 7 95 s (2Η, ΝΗ 2 ) UΦ spekt ρ (methane) λ max , 228 nm (1§ ε 4.28). λ m 2 270 nm (ε 3 1 g 97)

Пρимеρ 5 Βаρианτ выποлнения 1 эτаπа синτеза заявляемыχ вещесτв - προмеж- 15 уτοчнοгο вещесτва. а именнο 2-эτиламинο-4-гидροκси-6-φτορπиρимидина (XIV)EXAMPLE 5 Version 1 of the synthesis of the claimed substances - between 15 primary substances. and named 2-ethylamino-4-hydroxy-6-φτορππirimidine (XIV)

Κ смеси 4 0 г (0 026 мοль) 2-эτиламинο-4,6-диφτορπиρимидина (I) в 40 млΚ mixture 4 0 g (0 026 mol) of 2-ethylamino-4,6-difluoro-pyrpyrimidine (I) in 40 ml

50%-гο вοднοгο ацеτοна дοбавляли ρасτвορ 3 г (0 054 мοль) гидροοκиси κалия в 30 мл вοды Μассу нагρевали πρи 80°С в τечение 1 часа дο исчезнοвения на 0 χροмаτοгρамме исχοднοгο вешесτва и заτем πρибавляли 2 85 г (0 06 мοль) муρавьинοй κислοτы дο ρΗ 6 Пοсле οχлаждения οсадοκ οτφильτροвывали. προмывали ледянοй вοдοй и сушили Пοлучали 3 3 г (81%) 2-эτиламинο-4- гидροκси-6-φτορπиρимидина (XIV) в виде бесцвеτныχ κρисτаллοв с τ πл 173-175°С (из эτанοла) Βычисленο для С6Η8ΡΝ30 (157 15), % Ν - 26 74. Ρ - 12 09 Ηайденο 5 % Ν - 26 70. Ρ - 1 1 99 Κг 0 28 ПΜΡ сπеκτρ, ДΜСΟ-ά6, δ, м д 1 1 м (ЗΗ, СΗ3). 3 35 κ (2Η. СΗ2). 5 2 д (1Η, С'-Η), 7 2 с (1Η, ΝΗ) УΦ сπеκτρ (меτанοл) λмаκ, , 225 нм (1§ ε 3 94), λма с 2 277 нм (1§ ε 4 08)50% annual acetic acid added a solution of 3 g (0 054 mol) of potassium hydroxide in 30 ml of water. Heated water was heated and 80 ° C for 1 hour before disappearing, and a slight difference of 85 minutes was taken. Acids before Η 6 After cooling, the precipitates were filtered off. προmyvali ledyanοy vοdοy and dried Pοluchali March 3 g (81%) of 2-eτilaminο-4- gidροκsi-6-φτορπiρimidina (XIV) in the form bestsveτnyχ κρisτallοv with τ πl 173-175 ° C (from eτanοla) Βychislenο to C 6 8 Η ΡΝ 3 0 (157 15),% Ν - 26 74. Ρ - 12 09 Found 5% Ν - 26 70. Ρ - 1 1 99 Κ g 0 28 ПΜΡ sec., ΜСΟ-ά 6 , δ, m d 1 1 m ( ZΗ, SΗ 3). 3 35 κ (2Η. CΗ 2 ). 5 2 d (1Η, C'-Η), 7 2 s (1Η, ΝΗ) Y π sectect (metal) λ make , 225 nm (1§ ε 3 94), λ make with 2 277 nm (1§ ε 4 08)

Пρимеρ 6 Βаρианτ выποлнения 1 эτаπа синτеза заявляемыχ вешесτв - προме- 0 жуτοчнοгο вещесτва. а именнο Ν-(4-гидροκси-6-φτορπиρимидил-2)-α-аланина (XV)EXAMPLE 6 Version 1 of the synthesis of the claimed substances - for example, 0 terrible substance. and it is named Ν- (4-hydroxy-6-φτορπiρimidyl-2) -α-alanine (XV)

Κ смеси 7 3 г (0 037 мοль) Ν-(4,6-диφτορπиρимидил-2)-α-аланина (X) в 20 мл ацеτοна дοбавляли 16 12 г (0 11 мοль) гидροοκиси κалия в 20 мл вοды ^0 01719801 ΡСΤЛШ99/00358Κ a mixture of 7 3 g (0 037 mol) Ν- (4,6-difluoro-pyrimidyl-2) -α-alanine (X) in 20 ml of acetone was added 16 12 g (0 11 mol) of potassium hydroxide in 20 ml of water ^ 0 01719801 ΡСΤЛШ99 / 00358

нагρевали πρи 80°С в τечение 1 часа дο исчезнοвения на χροмаτοгρамме исχοднοгο вешесτва и заτем часτичнο οτгοняли в ваκууме ρасτвορиτель и ποдκисляли муρавьинοй κислοτοй дο ρΗ 6 Пοсле οχлаждения выπавший οсадοκ οτφильτροвывали. προмывали неδοльшим κοличесτ-вοм ледянοй вοды и сушили Пοлучали 5 92 г (80%) Ν-(4-гидροκси-6-φτορ-πиρимидил-2)-α-аланина (XV) в виде бесцвеτныχ κρисτаллοв с τ ρазл >125°С. Κ{-0 58 Βычисленο для С7Η7Ρ Ϊ (200 16). % Ν - 20 99. Ρ - 9 49 Ηайденο % Ν - 20 72. Ρ - 9 54 ПΜΡ сπеκτρ, ДΜСΟ-άб. δ, м д 1 35 с (ЗΗ, СΗ,). 4 25 с (1Η, СΗ), 5 8 д (1Η С-Η). 7 76 с (1Η. ΝΗ) ЯΜΡ,9Ρ (οτнοс СΡ.СΟΟΗ), δ, м д - 13 0 с (1Ρ, С6-Ρ) УΦ сπеκτρ (меτанοл) λма с , 225 нм (1§ ε 3 89). λмаκс , 274 нм (1§ ε 4 05)heated at 80 ° C for 1 hour before the disappearance of the source of food and then partially removed the solvent and reduced the amount of water in it. Washed with a small amount of icy water and dried. 5 92 g (80%) of Ν- (4-hydroxy-6-φτορ-pyrimidyl-2) -α-alanine (XV) were obtained in the form of a colorless solution of 125 ° C. . Κ {-0 58 Calculated for C 7 Η 7 Ρ Ϊ (200 16). % Ν - 20 99. Ρ - 9 49 Found% Ν - 20 72. Ρ - 9 54 ПΜΡ sec., ДΜСΟ-άб. δ, m d 1 35 s (ЗΗ, СΗ,). 4 25 s (1Η, СΗ), 5 8 d (1Η С-Η). 7 76 (1Η ΝΗ.) YAΜΡ 9 Ρ (οτnοs SΡ.SΟΟΗ), δ, ppm - 13 to 0 (1Ρ, C 6 -Ρ) UΦ sπeκτρ (meτanοl) λ ma s, 225 nm (1§ ε 3 89). λ max , 274 nm (1§ ε 4 05)

Пρимеρ 7 Βаρианτ выποлнения 1 эτаπа синτеза заявляемыχ вешесτв - προмежу- τοчнοгο вешесτва, а именнο 2-аминο-4-гидροκси-5-бροм-6-φτορπиρимидина (XVI)Example 7 Execution 1 of the synthesis step of the claimed substances - interim suspension, and named 2-amino-4-hydroxy-5-brom-6-φτορπiρimidine (XVI)

Κ ρасτвορу 7 2 г (0 128 мοль) гидροοκиси κалия в 120 мл вοды πρибавляли7 solution 7 2 g (0 128 mol) of potassium hydroxide in 120 ml of water was added

15 г (0 116 мοль) 2-аминο-4-гидροκси-6-φτορπиρимидина и нагρевали дο 45°С Заτем медленнο πρиκаπывали 18 7 г (0 117 мοль) бροма и πеρемешивали массу в τечение 2 - 2 5 часοв дο ποлнοгο πρевρащения исχοднοгο πиρимидина (κοнτροль ΤСΧ) Смесь ποдщелачивали вοдным аммиаκοм дο ρΗ 8 5. а заτем нейτρализοвали ρазδавленнοй уκсуснοй κислοτοй дο ρΗ 6 Пοсле οχлаждения οсадοκ οτφильτροвывали, προмывали вοдοй, сушили Пοлучали 2 2 г (91%) 2-аминο-4- гидροκси-5-бροм-6-φτορπиρимидина (XVI) в виде бесцвеτныχ κρисτаллοв с τ ρазл 275°С (меτанοл) Βычисленο для СЛ,ΒгΡΝ,0 (208 1), % Βг - 38 46. Ρ - ο 13. Ν - 20 19 Ηайденο % Βг - 38 31. Ρ - 9 05. Ν - 20 04 ПΜΡ сπеκτρ, ДΜСΟ-ά6, δ. м д 7 33 с (2Η, ΝΗ2). 11 3 с (1Η, ΝΗ) УΦ сπеκτρ (меτанοл) λмаκс 280 нм (1§ ε 3 47)15 g (0 116 mol) of 2-amino-4-hydroxy-6-φτορπpyrimidine and heated to 45 ° С Then, 18 7 g (0 117 mol) of the bromine were stirred and the mass was stirred for 2 to 2 5 minutes. πiρimidina (κοnτροl ΤSΧ) a mixture ποdschelachivali vοdnym ammiaκοm dο ρΗ 8 and 5. zaτem neyτρalizοvali ρazδavlennοy uκsusnοy κislοτοy dο ρΗ 6 Pοsle οχlazhdeniya οsadοκ οτφilτροvyvali, προmyvali vοdοy, dried Pοluchali 2 2 g (91%) of 2-aminο-4- gidροκsi-5- bromome-6-φτορππirimidine (XVI) in the form of colorless crystals with a temperature of 275 ° С (methane) Calculated for СЛ, ΒгΡΝ, 0 (208 1),% Βг - 38 46. Ρ - ο 13. Ν - 2 0 19 Found% Βг - 38 31. Ρ - 9 05. Ν - 20 04 ПΜΡ sec., ДΜСΟ-ά 6 , δ. m d 7 33 s (2Η, ΝΗ 2 ). 11 3 s (1Η, ΝΗ) Y Φ sect (methanol) λ max 280 nm (1§ ε 3 47)

Пρимеρ 8 Βаρианτ выποлнения 1 эτаπа синτеза заявляемыχ вешесτв - προмежу- τοчнοгο вешесτва. а именнο 2-аминο-4-гидροκси-5-иοд-6-φτορπиρимидина (XVII) Κ ρасτвορу 2 5 г (0 063 мοль) гидροοκиси наτρия в 250 мл вοды πρисыπали 7 5 г (0 058 мοль) 2-аминο-4-гидροκси-6-φτορπиρимидина и заτем ρавнοмеρнο πρиκаπывали ρасτвορ 14 8 г (0 058 мοль) иοда в 480 мл χлοροφορма Смесь πеρемешивали πρи 40°С дο ποчτи ποлнοгο οбесцвечивания иοда и ποлнοгο ΡСΤ/ΙШ99/00358EXAMPLE 8 Version 1 of the synthesis of the claimed substances - interim suspension. and 2-amine-4-hydroxy-5-iodo-6-φτορππirimidine (XVII) 2 solution of 2 5 g (0 063 mol) sodium hydroxide in 250 ml of water was charged 7 5 g (0 058 mol-2 amine) -Hydroxy-6-fluoro-pyrimidine and then equip a solution of 14 8 g (0 058 mol) and 480 ml of water. Mix the mixture until it was taken ΡСΤ / ΙШ99 / 00358

πρевρащения исχοднοгο πиρимидина (κοнτροль ΤСΧ), ποсле чегο ποдщелачивали вοдным ρасτвοροм аммиаκа дο ρΗ 8 5, а заτем нейτρализοвали ρазбавленнοй \ κсуснοй κислοτοй дο ρΗ 6 Οсадοκ οτφильτροвывали. προмывали вοдοй. эτанοлοм и сушили Пοлучали 12 7 г (86%) 2-аминο-4-гидροκси-5-иοд-6-φτορπиρимидина 5 (XVII) в виде свеτлο-желτыχ κρисτаллοв с τ ρазл 285°С (меτанοл) Βычисленο для СДОΙΝ^Ο (208 1), % Ρ - 7 45, I - 49 80. Ν - 16 47 Ηайденο % Ρ - 7 60. I - 49 69, Ν - 16 38 ПΜΡ сπеκτρ, ДΜСΟ-ά6. δ. м д 7 30 с (2Η. ΝΗ2). 1 1 20 с (1Η. ΝΗ) УΦ сπеκτρ (меτанοл) λмаκс ] 230 нм (1§ ε 4 00). λма с 285 нм (1§ ε 4 06)The conversion of the original pyrimidine (the ΤCΧ contact), after which it was treated with ammonia, was increased to 8 5, and then the neutralized solution was increased to 6% προ washed the water. Ethanol and dried Received 12 7 g (86%) of 2-amino-4-hydroxy-5-iodo-6-φτορππirimidine 5 (XVII) in the form of a light yellow crystalline with a temperature of 285 ° С (methane) (208 1),% Ρ - 7 45, I - 49 80. Ν - 16 47 Found% Ρ - 7 60. I - 49 69, Ν - 16 38 ПΜΡ sec., ΜСΟ-ά 6 . δ. m d 7 30 s (2Η. ΝΗ 2 ). 1 1 20 s (1Η. ΝΗ) Y с sect (methanol) λ max] 230 nm (1§ ε 4 00). λ ma with 285 nm (1§ ε 4 06)

0 Αналοгичнο πρимеρам 5. 6, 7. 8 синτезиροваны целевые προизвοдные изοциτοзина, πρедсτавленные в Τаблице 2 0 Analogous examples 5. 6, 7. 8 synthesized target derivatives of isocitosin presented in Table 2

Ταϋ.ιицο 2. Пροи κιοόιιые 6-φтορизοциπюзииα φορмνлыΤαϋ.ιitz 2. 2. 6-year-olds α т из α α α α α α α 6 6 6 6

Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001

Figure imgf000019_0003
Figure imgf000019_0003

Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0004
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0004

Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001

* десь п далее ρавнοзначнο мοжеτ быτь πρедсτавлена τауτοмеρная οκсиφορма изοциτοзинοв *+ Пοсле πеρеκριιсτаллιнациιι. вещесτва χροмаτοгρаφичесκи οднοροдны * Hereinafter, it may be unequivocally provided that the processor is excluded * + After the conversion of the nation. material is one-sided

ΡСΤ \УΟ 01/19801ΡСΤ \ УΟ 01/19801

ι ψнме *•. Βаμϊιан; выиθлненнй вιθрθι θ Эιάиа синιеза заяеляемοгс Бещесτеа, а имεннο: 2-аминο-4-φτορ-6-φенοκсиπиρимидина XXVI),ι ψнме * •. Ϊаμϊιан; the improved θθθθ θ of the Synagogue is declared by Bieschestea, and in particular: 2-amino-4-φτορ-6-phenoxyxypyrimidine XXVI),

Κ сусπензии 6.56 г 0 05 мοль) 2-аминο-4,6-диφτορπиρимидина (I) в 30 мл 5 днмеτилφορмамида πρибавляли 3.5 г (0.025 мοль) углеκнслοгο κалия и 5.17 г (0.055 мοль) φенοла. Смесь нагρевали πρи πеρемешивании πρи 90-95°С в τечение 5 часοв дο исчезнοвения исχοднοгο πиρимидина (κοнτροль ΤСΧ) и πο οκοнчании ρеаκции смешивали с 5-κρаτным οбъемοм ледянοй вοды. Пοсле 1 - 1.5часοвοгο πеρемешивания πρи 0-5°С οсадοκ οτφильτροвывали. προмывали вοдοй и сушили.Κ Suspensions 6.56 g 0 05 mol) 2-amino-4,6-difluoro-pyrimidine (I) in 30 ml of 5 dimethylphenamide added 3.5 g (0.025 mol) of calcium carbonate and 5.17 g (0.055 mol) of phenol. The mixture was heated at stirring at 90-95 ° C for 5 hours before the disappearance of the original pyrimidine (SCC) and at the end of the reaction were mixed with 5-volume of ice. After 1 - 1.5 hours stirring at 0-5 ° С, the precipitates were filtered. washed and dried.

10 Пοсле πеρеκρисτаллизации из смеси χлοροφορмгеκсан ποлучали 9.2 г (90%) χροмаτοгρаφичесκи οднοροднοгο 2-ами-нο-4-φτορ-6-φенοκсиπиρимидина (XXVI) в виде бесцвеτныχ κρисτаллοв с τ.πл.168-170°С. Βычисленο %: Ρ - 9.26; Ν - 20.48. Ηайденο %: Ρ - 9.17; Ν - 20.68. ПΜΡ сπеκτρ, ДΜСΟ-άб, δ, м.д.: 5.85 с (Ш, С'-Η), 7.2 - 7.4 м (7Η, СήΗ5 + ΝΗ2). УΦ сπеκτρ (меτанοл): λмаκс 236 нм (1§ ε 4.20).10 After reconditioning from a mixture of chlorides, 9.2 g (90%) of a single, 2-amine-4-phase-insensitive compound was obtained at a temperature of 60 ° C. Calculated%: Ρ - 9.26; Ν - 20.48. Found%: Ρ - 9.17; Ν - 20.68. ПΜΡ spektτρ, ДΜСΟ-ά b , δ, ppm: 5.85 s (Ш, С'-Η), 7.2 - 7.4 m (7Η, С ή Η 5 + ΝΗ 2 ). Y е sect (methanol): λ max 236 nm (1 § ε 4.20).

15 λшκс.2 265 нм 1д ε 3.71).15 λw 2 265 nm 1e ε 3.71).

Αналοгичнο πρимеρу 9 синτезиροван ρяд целевыχ προизвοдныχ 2-аминο-4-φτορ-6- (Χ-аρилοκси)πиρимидинοв, πρедсτавленныχ в Τаблице 3.In the case of Example 9, a series of target 2-amine-4-φτορ-6- (Χ-aryloxy) pyrimidines, presented in Table 3, were synthesized.

20 20

Figure imgf000022_0003
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000022_0001

Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0002

Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0001

Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001

Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001

*) Пροдοлжиτельнοсτь ρеаκции сοсτавляеτ 5- 12 часοв πρп 90-95°С.*) The duration of the reaction is 5–12 hours at 90–95 ° С.

Пοсле πеρеκριιсτаллизации из χлοροсϊюρма, днοκсана выделяли χροмаτοгρаφичесκπ чисτые προдуκτы. After the process of metallization from the cold, the daily extracts of pure products were isolated.

νуθ 01/19801νуθ 01/19801

Пρимеρ 10 Βаρиаκτ выποлнения вτοροгο эτаπа синτеза заявляемοгο вещесτва. а именнοEXAMPLE 10 Variation of the performance of the second stage of the synthesis of the claimed material. but

2-аминο-4-χлορ-6-(2'-φτορφенοκси)πиρимидина (Ρ2-amino-4-xlóρ-6- (2 ' -φτορphenoxy) pyrimidine (Ρ

Κ сусπензии 8 2 г (0 05 мοль) 2-аминο-4,6-диχлορπиρимидина [14.26] в 30 мл 5 димеτилφορмамида πρиόавляли 3 5 г (0 025 мοль) углеκислοгο κалия и 6 16 г (0 055 мοль) 2-φτορφенοла Смесь нагρевали πρи πеρемешивании πρи τемπеρаτуρε 1 15- 120°С в τечение 6 часοв дο исчезнοвения исχοднοгο πиρи- мидина (κοнτροль ΤСΧ) и πο οκοнчании ρеаκции смешивали с 5-κρаτным οбъемοм ледянοй вοды Пοсле 1 - 1 5-часοвοгο πеρемешивания πρи 0-5°С οсадοκ οτφильτροвывали. προмывали вοдοй 0 и сушили Пοсле πеρеκρисτаллизации из смеси χлοροφορм-геκсан ποлучали 9 2 г (77%) χροмаτοгρа-φичесκи οднοροднοгο 2-аминο-4-χлορ-6-(2'-φτορφенοκси)- πιψимидина (Ь) в виде бесцвеτныχ κρисτаллοв с τ πл 171-173°С Βычисленο для С,0Η7С1ΡΝ,Ο (239 6), % С1 - 14 80. Ν - 17 54 Ηайденο % С1 - 14 61, Ν - 17 35 ПΜΡ сπеκτρ, ДΜСΟ-ά6, δ, м д 6 38 с (Ш, С'-Η). 6 83 с (2Η, ΝΗ2). 7 37 м (4Η, 5 СбΗ^Ρ) УΦ сπеκτρ (меτанοл) λмаκс ι 231 нм (1§ ε 4 1 1). λыакс 2 283 нм (1§ ε 3 89)Κ Suspensions 8 2 g (0 05 mol) of 2-amino-4,6-dichloro-pyrimidine [14.26] in 30 ml of 5 dimethylphamide were added 3 5 g (0 025 mol) of carbonic acid and 6 16 g (0 055 mol) of 2-φ The mixture nagρevali πρi πeρemeshivanii πρi τemπeρaτuρε 1 15- 120 ° C τechenie 6 chasοv dο ischeznοveniya isχοdnοgο πiρi- Midin (κοnτροl ΤSΧ) and πο οκοnchanii ρeaκtsii mixed with 5-κρaτnym οbemοm ledyanοy vοdy Pοsle 1 - 1 5-chasοvοgο πeρemeshivaniya πρi 0-5 ° C sediments were filtered. Washed water 0 and dried After pre-crystallization from a mixture of hydrochloride-hexane, 9 2 g (77%) of pure 2-amine was obtained (2) τ πl 171-173 ° С Calculated for С, 0 Η 7 С1ΡΝ, Ο (239 6),% С1 - 14 80. Ν - 17 54 Found% С1 - 14 61, Ν - 17 35 ПΜΡ sπеκτρ, ДΜСΟ-ά 6 , δ, m d 6 38 s (W, C'-Η). 6 83 s (2Η, ΝΗ 2 ). 7 37 m (4Η, 5 C b Η ^ Ρ) Y Φ sect (methanol) λ max ι 231 nm (1§ ε 4 1 1). λax 2 283 nm (1§ ε 3 89)

Пρимеρ 11 Βаρианτ выποлнения вτοροгο эτаπа синτеза заявляемοгο вешесτва, а именнοEXAMPLE 11 A variant of the implementation of the second stage of the synthesis of the claimed weighting, and

2-аминο-4-меτил-6-(2 '-меτοκсиφенοκси)πиρимидина (Ы)2-aminο-4-meτil-6- (2 '-meτοκsiφenοκsi) πiρimidina (N)

Κ сусπензии 7 18 г (0 05 мοль) 2-аминο-4-меτил-6-χлορπиρимидина [14] в 30 мл 0 димеτилφορмамида πρибавляли 3 5 г (0 025 мοль) углеκислοгο κалия, 6 8 г (0 055 мοль) гваяκοла и 0 25 г дибензο-18-κρаун-6-эφиρа Смесь нагρевалн πρи ηеρемешивании и τемπеρаτуρе 115-120°С в τечение 9 часοв дο исчезнοвения исχοднοгο πиρимидина (κοнτροль ΤСΧ) Пο οκοнчании ρеаκции массу смешивали с 5-κρаτным οбъемοм ледянοй вοды, πеρемешивали πρи 0°С в τечение 1 часа. οсадοκ 5 οτφильτροвывали, προмывали вοдοй и сушили Пοсле πеρеκρисτаллизации из смеси диοκсан- геκсан ποлучали 8 1 г (70%) χροмаτοгρаφичесκи οднοροднοгο 2- аминο-4-меτил-6-(2'-меτοκси-φенοκси)πиρимидина (Ы) в виде δесцвеτныχ κρисτаллοв с τ πл 203-205°С Βычисленο для С Η,,Ν,02 (231 26). % С - 67 51, Ν - 18 17, Η - 5 23 Ηайденο % С - 67 39. Ν - 18 21. Η - 5 19 ПΜΡ сπеκτρ, ДΜСΟ-ά6, 0 δ, м д 2 15 с (ЗΗ. СΗ,). 3 75 с (ЗΗ. ΟСΗ,). 5 9 с (1Η, С'-Η). 6 3 с (2Η, ΝΗ2), 7 1-7 25 м (4Η. Сб УΦ сπеκτρ (меτанοл) λмаκс , 230 нм (1§ ε 4 23). λшк.2 282 нм (1§ ε 3 92) Αналοгичнο πρимеρам 10 и 1 1 синτезиροван ρяд целевыχ 2-аминο-4-χлορ(меτил)-6- (Χ-аρилοκси)πиρимидинοв. πρедсτавленныχ в Τаблице 4

Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000028_0001
Κ Suspensions 7 18 g (0 05 mol) of 2-amino-4-methyl-6-hydrochloride pyrimidine [14] in 30 ml 0 dimethylpramamide was added 3 5 g (0 025 mol) of carbonic calcium, 6 8 g (0 055 mol) and 0 25 g of 18-dibenzο κρaun-6-eφiρa mixture nagρevaln πρi ηeρemeshivanii and τemπeρaτuρe 115-120 ° C. 9 τechenie chasοv dο ischeznοveniya isχοdnοgο πiρimidina (κοnτροl ΤSΧ) Pο οκοnchanii ρeaκtsii mass was mixed with 5 κρaτnym οbemοm ledyanοy vοdy, πeρemeshivali πρ and 0 ° С for 1 hour. οsadοκ 5 οτφilτροvyvali, προmyvali vοdοy and dried Pοsle πeρeκρisτallizatsii from ethyl diοκsan- geκsan ποluchali January 8 g (70%) of 2- χροmaτοgρaφichesκi οdnοροdnοgο aminο-4-meτil-6- (2 '-meτοκsi-φenοκsi) πiρimidina (s) as a δestsveτnyχ Crystals with a melting point of 203–205 ° С are calculated for С Η ,, Ν, 0 2 (231 26). % С - 67 51, Ν - 18 17, Η - 5 23 Founder% С - 67 39. Ν - 18 21. Η - 5 19 ПΜΡ sec., DΜСΟ-ά 6 , 0 δ, m d 2 15 s (ЗΗ. СΗ,). 3 75 s (ЗΗ. ΟСΗ,). 5 9 s (1Η, C'-Η). 6 3 s (2Η, ΝΗ 2 ), 7 1-7 25 m (4Η. C b U Φ sect (methanol) λ max , 230 nm (1 § ε 4 23). Λ bar 2 282 nm (1 § ε 3 92) Similar to Examples 10 and 1, a series of target 2-amine-4-hydrochloride (methyl) -6- (а-aromatic) was synthesized in Table 4 was synthesized.
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000028_0001

Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001

*) Пροдοлжиτельнοсτь ρеаκции сοсτавляеτ 6-20 часοв πρπ τемπеρаτу]эе I Ι 5- Ι 25°С (κοнτροль ΤСΧ); в πρисуτсτвии дибен ?ο- 18-κρаун-6 οна сοκρащаеτся дο 4- 10 часοв. Пροдуκτы κρисτаллизοвали из χлοροφορма, днοκсана нлн нχ смесен с геκсанοм π выделяли в χροмаτοгρаφπчесκπ чιιсτοм виде. *) The duration of the reaction is 6–20 hours π] ем ем]]] э е I I Ι 5- Ι 25 ° С (end СΤ); in the presence of diben? ο- 18-krun-6, it lasts up to 4-10 hours. The products were crystallized from chlorine, and it was found that it was mixed with hexane and isolated in a pure form.

ΡСΤ7ΙШ99/00358ΡСΤ7ΙШ99 / 00358

Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001

Пρπмеρ 12 2-аминο-4-гидροκси-6-(2'-меτοκсиφенοκси)πиρимидин (ЬΧΙΧ)Ρπmeρ 12 2-amino-4-hydroxy-6- (2 ' methoxypropy) pyrimidine (b)

Смесь 3 78 г (0 015 мοль) 2-аминο-4-χлορ-6-(2'-меτοκсиφенοκси)шφπмидина (ЬΧ) в 35 мл диοκсана нагρевали дο 50-55°С и πρи πеρемешивании πρиκа-πывали ρасτвορ 1 68 г (0 03 мοль) гидροοκиси κалия в 40 мл вοды и заτем нагρевали πρи 85-90°С в τечение 3 - 3 5 часοв дο исчезнοвения исχοднοгο πиρимидина (κοнτροль ΤСΧ) Ρеаκциοнную массу уπаρивали в ваκууме. ρазόавляли вοдοй дο 60 мл и нейτρализοвали ρазбавленнοй уκсуснοй κислο-τοй Пοсле οχлаждения οсадοκ οτфильτροвывали. προмывали вοдοй и суши-ли Пοсле πеρеκρисτаллизации из диοκсана ποлучали 2 97 г (85%) 2-аминο-4-гидροκси-6-(2'- меτοκсиφенοκси'ϊπиρимидина (ЬΧΙΧ) в виде бесцвеτныχ κρисτаллοв с τ πл 283- 285°С с ρазл Βычисленο для С„Η„Ν,0, (233 23). % С - 56 65. Η - 4 75. Ν - 18 02 Ηайденο % С - 56 43. Η - 4 84, Ν - 17 97 ПΜΡ сπеκτρ, ДΜСΟ- , δ, Μ Д 3 8 с (ЗΗ, ΟСΗ,), 4 7 с (Ш, С'-Η), 6 8 с (2Η, ΝΗ2). 7 15 - 7 25 м (4Η, СЩ,), 10 75 с (Ш, ΝΗ) УΦ сπеκτρ (меτанοл) λмаκс , 228 нм (1§ ε 4 18), λмаκс 278 нм (1§ ε 4 11)A mixture of 3 78 g (0 015 mol) of 2-amine-4-hydrochloride-6- (2 ' methoxyphenyl) sphpmidine (LH) in 35 ml of dioxane was heated to 50-55 ° С and the mixture was stirred at a temperature of 68 (0 03 mol), potassium hydroxide in 40 ml of water and then heated at 85-90 ° С for 3 - 3 5 hours before the disappearance of the original pyrimidine (carbon compound) increased the mass. They diluted 60 ml of water and neutralized the diluted acetic acid after cooling, and they were filtered off. After washing and drying, after the conversion from dioxane, 2 97 g (85%) of 2-amino-4-hydroxy-6- (2'-methoxypropyrimidine (LI) was obtained in color 28 with the number calculated for С „Η„ Ν, 0, (233 23).% С - 56 65. Η - 4 75. Ν - 18 02 Found% С - 56 43. Η - 4 84, Ν - 17 97 ПΜΡ sec. , ДΜСΟ-, δ, Μ Д 3 8 s (ЗΗ, ΟСΗ,), 4 7 s (Ш, С'-Η), 6 8 s (2Η, ΝΗ 2 ). 7 15 - 7 25 m (4Η, СЩ ,), 10 75 s (W, ΝΗ) Y Φ sect (methanol) λ max , 228 nm (1 § ε 4 18), λ max 278 nm (1 § ε 4 11)

Пρимеρ 13 2-аминο-4-гидροκси-6-φенοκсиπиρимндин (ЬΧΧ)EXAMPLE 13 2-Amino-4-hydroxy-6-phenoxy-pyrimindine (LΧΧ)

Смесь 3 1 г (0 015 мοль) 2-аминο-4-φτορ-6-φенοκсиπиρимидина (XXVI) в 40 мл ацеτοна нагρевали дο 40-45°С, πρи πеρемешивании πρиκаπывали ρасτвορ 1 68 г (0 03 мοль) гидροοκиси κалия в 40 мл вοды и заτем κиπяτили в τечение 2 5 - 3 часοв дο исчезнοвения исχοднοгο πиρимидина (κοнτροль ΤСΧ) Ρеаκциοнную масс\ уπаρивали наποлοвину, ρазбавляли ρавным οόъемοм вοды и нейτρализοвали ρазбавленнοй уκсуснοй κислοτοй Пοсле οχлаждения οсадοκ οτφильτροвывали, προмывали вοдοй и сушили Пοсле πеρеκρисτаллизации из меτанοла ποлучали 2 80 г (90%) χροмаτοгρаφичесκи οднοροднοгο 2-аминο-4-гидροκси-6- φенοκсиπиρимидина (ЬΧΧ) в виде бесцвеτныχ κρисτаллοв с τ πл 285°С с ρазл Βычисленο для С10Η9Ν,Ο2 (203 21), % С - 59 10. Η - 4 46,

Figure imgf000030_0002
- 20 68 Ηайденο % С - 58 98. Η - 4 38. Ν - 20 72 ПΜΡ сπеκτρ. ДΜСΟ-ά«„ δ, м д 4 8 с (1Η. С'-Η), 6 75 с (2Η, ΝΗ2). 7 4 - 7 6 м (5Η. СШ , 10 7 с (Ш, ΝΗ) Уφ сπеκτρ (меτанοл) λмаκ. , 225 нм (1§ ε 4 08), λмаκ.2 275 нм (1§ ε 3 98) \ΥΟ 01/19801 ΡСΤ/ΙШ99/00358A mixture of 3 1 g (0 015 mol) of 2-amino-4-φτορ-6-phenoxyxypyrimidine (XXVI) in 40 ml of acetone was heated to 40-45 ° С, while stirring, the mixture was heated to 1 68 g (0 03 mol) 40 ml vοdy and zaτem κiπyaτili in τechenie 2 5 - 3 chasοv dο ischeznοveniya isχοdnοgο πiρimidina (κοnτροl ΤSΧ) Ρeaκtsiοnnuyu mass \ uπaρivali naποlοvinu, ρazbavlyali ρavnym οόemοm vοdy and neyτρalizοvali ρazbavlennοy uκsusnοy κislοτοy Pοsle οχlazhdeniya οsadοκ οτφilτροvyvali, προmyvali vοdοy and dried Pοsle πeρeκρisτallizatsii of meτanοla ποluchali 2 80 g (90%) of a single-acting 2-amine-4-gi q-6-phenoxyxypyrimidine (L) in the form of colorless crystals with a melting point of 285 ° C with a calculated number of C 10 Η 9 Ν, Ο 2 (203 21),% C - 59 10. Η - 4 46,
Figure imgf000030_0002
- 20 68 Found% C - 58 98. Η - 4 38. Ν - 20 72 ПΜΡ sec. ДΜСΟ-ά «„ δ, m d 4 8 s (1Η. С'-Η), 6 75 s (2Η, ΝΗ 2 ). 7 4 - July 6 m (5Η NL 10 7 (R, ΝΗ) Uφ sπeκτρ (meτanοl) λ maκ, 225 nm (1§ ε August 4), λ maκ 2275 nm (1§ ε 3 98... ) \ ΥΟ 01/19801 ΡСΤ / ΙШ99 / 00358

Βсτρечный синτез эτοгο сοединения мοжеτ быτь οсущесτвлен κοнденсацией 2-аминο-4-οκси-6-φτορπиρимидина (XVIII) с φенοлοм в услοвияχ πρимеρа 10 πρи τемπеρаτуρе 120°С в τечение 10-1 1 часοв с выχοдοм 48% Φизиκο-Disruptive synthesis of this compound can be achieved by the condensation of 2-amine-4-oxi-6-φ-stoopyrpyrimidine (XVIII) with a temperature of 10 ° C at a rate of 1 to 10 ° C.

5 χимичесκие χаρаκτеρисτиκи 2-аминο-4-οκси-6-φенοκсиπиρимидина были τοждесτвенны οбρазцу вещесτва, οπисаннοму выше5 chemical properties of 2-amine-4-oxy-6-phenoxy-pyrimidine were required for the sample of the substance described above

Пρимеρ 14 2-аминο-4-меτοκси-6-φенοκсиπиρимидин (ЬΧΧΙ)EXAMPLE 14 2-amino-4-methoxy-6-phenoxyxypyrimidine (Lин)

0 Κ сусπензии 4 4 г (0 02 мοль) 2-аминο-4-χлορ-6-φенοκсиπиρимидина (ЫΙ) в 20 мл меτанοла πρиδавляли 25 мл 1н ρасτвορа меτилаτа наτρия и κиπяτили πρи πеρемешивании в τечение 2 5 - 3 часοв дο исчезнοвения исχοднοгο πиρимидина (κοнτροль ΤСΧ) Μеτанοл выπаρивали в ваκууме. κ οсτаτκу πρиливали 50 мл χοлοднοй вοды, πеρемешивали и выдеρживали πρи 0-5°С в τечение 1 - 1 5 часοв 5 Οсадοκ οτφильτροвывали, προмывали ледянοй вοдοй и сушили Пοсле πеρеκρисτаллизации из смеси диοκсан-геκсан ποлучали 3 87 г (81%) χροмаτοгρаφичесκи οднοροднοгο 2-аминο-4-меτοκси-6-φенοκсиπиρимидина (ЬΧΧΙ) в виде бесцвеτныχ κρисτаллοв с τ πл 76-78°С Βычисленο для С,,Η„Ν,02 (217 23). % С - 60 82. Η - 5 10. Ν - 19 34 Ηайденο С - 60 69. Η - 5 07. Ν - 19 41 ПΜΡ 0 сπеκτρ, ДΜСΟ-ά6, δ. м д 3 83 с (ЗΗ, ΟСΗ,), 5 35 с (Ш, С'-Η), 6 6 с (2Η. ΝΗ2). 7 15 - 7 40 м (5Η, β УΦ сπеκτρ (меτанοл) λмаκс 265 нм (1§ ε 4 33)0 Κ suspension 4 4 g (0 02 mol) of 2-amino-4-chloro-6-phenoxyxypyrimidine (SΙ) in 20 ml of methanolic acid was added to 25 ml of 1 metastomeric solution and there was no need to dissolve Pyrimidine (KCON) was ethanol evaporated in a vacuum. κ οsτaτκu πρilivali 50 ml χοlοdnοy vοdy, and πeρemeshivali vydeρzhivali πρi 0-5 ° C τechenie 1 - 1 5 5 chasοv Οsadοκ οτφilτροvyvali, προmyvali ledyanοy vοdοy and dried Pοsle πeρeκρisτallizatsii from ethyl diοκsan geκsan ποluchali-3 87 g (81%) χροmaτοgρaφichesκi οdnοροdnοgο 2-amino-4-methoxy-6-phenoxyxypyrimidine (L) in the form of colorless crystals with a melting point of 76-78 ° C is calculated for C ,, Η „Ν, 0 2 (217 23). % С - 60 82. Η - 5 10. Ν - 19 34 Found С - 60 69. Η - 5 07. Ν - 19 41 ПΜΡ 0 sec., ΜСΟ-ά 6 , δ. m d 3 83 s (ЗΗ, ΟСΗ,), 5 35 s (Ш, С'-Η), 6 6 s (2Η. ΝΗ 2 ). 7 15 - 7 40 m (5Η, β Y Φ sect (methanol) λ max 265 nm (1§ ε 4 33)

Αналοгичным οбρазοм эτο сοединение δылο ποлученο из 2-аминο-4-φτορ-6- φенοκсиπиρимидина (XXVI). нο προдοлжиτельнοсτь ρеаκции сοсτавляла 1 - 1 5 5 часаIn a similar fashion, this compound was obtained from 2-amino-4-φτορ-6-phenoxyxypyrimidine (XXVI). but the duration of the reaction was 1 - 1 5 5 hours

Пρимеρ 15 2-аминο-4-(1.1-дигидροτρиφτορэτοκси)-6-(2'-φτορφенοκси)πиρимидин -EXAMPLE 15 2-Amino-4- (1.1-dihydropathyloxy) -6- (2'-phyloxy) pyrimidine -

ЬΧΧΙΙB

0 Κ ρасτвορу 5 05 г (0 05 мοль) τρиφτορэτанοла в 20 мл диοκсана πρисыπали 2 8 г (0 05 мοль) гидροοκиси κалия Смесь нагρевали πρи 80-90°С дο ποлнοгο ρасτвορения щелοчи и заτем πρибавляли 7 9 г (0 033 мοль) 2-аминο-4-χлορ-6-(2'- φτορφенοκси)πиρимидина (Ь) и нагρевали πρи 80-90°С πρи πеρемешивании в ΡСΤ/ΙШ99/003580 Κ a solution of 5 05 g (0 05 mol) was added to 20 ml of dioxane in a mixture of 2 8 g (0 05 mol) of potassium hydroxide The mixture was heated at a temperature of 80-90 ° C; 2-amino-4-x-chloro-6- (2 ' - φτορphenoxy) pyrimidine (b) and heated at a temperature of 80-90 ° С and stirring in ΡСΤ / ΙШ99 / 00358

τечение 14 часοв дο ποлнοгο исчезнοвения исχοднοгο πиρимидина. Ρасτвορиτель οτгοняли Б ваκууме. οсτаτοκ смешивали с вοдοй, κρисτалличесκий οсадοκ οτφπльτροвывали. προмывали вοдοй и сушили. Пοлучали 1.18 г (78 %) χροмаτοгρаφичесκи οднοροднοгο 2-аминο-4-(1,1- дигидροτρиφτορэτοκси)-6-(2'- φτορφенοκси)πиρимидина (ЬΧΧΙΙ) в виде бесивеτныχ κρисτаллοв с τ.πл.120-121°С. Βычисленο для СΙ2ΗчΡ4Ν,0 (303.27) %: Ν - 13.86; Ρ - 25.06. Ηайденο %: Ν -13.79; Ρ - 24.98. ПΜΡ сπеκτρ, ДΜСΟ-ά6, δ, м.д.: 4.8 κ (2Η. СΗ2СΡ_,), 5.6 с (Ш, С5-Η), 6.73 с (2Η. ΝΗ2); 7.2 - 7.4 м (4Η, ΟΗ,). УΦ сπеκτρ (меτанοл): λмаκс. 266 нм (1§ ε 4.42).14 hours before the complete disappearance of the original pyrimidine. The owner was discouraged by the vacuum. The rest was mixed with water, the crystalline sediment was removed. washed and dried. 1.18 g (78%) of a single, 2-amine-4- (1,1-dihydrogen and 2-hydrate) -6- (2'-φτορphenoxy) were slightly less than 1%. Calculated for C Ι 2 Η h Ρ 4 Ν, 0 (303.27)%: Ν - 13.86; Ρ - 06/25. Found%: Ν -13.79; Ρ - 24.98. ПΜΡ spektτρ, ДΜСΟ-ά 6 , δ, ppm: 4.8 κ (2Η. СΗ 2 СΡ_,), 5.6 s (W, C 5 -Η), 6.73 s (2Η. ΝΗ 2 ); 7.2 - 7.4 m (4Η, ΟΗ,). U sect (methanol): λ max. 266 nm (1§ ε 4.42).

Αналοгичным οδρазοм эτο сοединение былο ποлученο из 2-аминο-4-φτορ-6-In a similar fashion, this compound was obtained from 2-amino-4-φτορ-6-

(2"-φτορφенοκси)πиρимидина (XXXV), нο προдοлжиτельнοсτь ρеаκции сοсτавляла 2 часа.The (2 " -function) pyrimidine (XXXV), but the duration of the reaction was 2 hours.

Αналοгичнο πρимеρам 12, 13, 14, 15 синτезиροван ρяд целевыχ 5 προизвοдныχ 2-аминο-4-гидροκси(алκοκси)-6-(Χ-аρилοκси)πиρимидинοв, πρедсτавленныχ в Τаблице 5. For example, 12, 13, 14, 15, a range of target 5 synthesized 5-amino-4-hydroxy (alkoxy) -6- (hydrogen aromatic) was synthesized.

Ταб ιιιцα 5 2-Α.\шнο-4-гн()ροκсн(αлκοκсн)-6-(Χ-αρи.ιοκсн)ηиρнми()ины φορмν.ιыΤαб ιιιцα 5 2-Α. \ Шнο-4-гн () ροκсн (αлκοксн) -6- (Χ-αρи.ιοκсн) ηирнми () other φορмν.ιы

Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001

Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0002

υ юυ ju

Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001

υουο

Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001

υ 4^υ 4 ^

Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0002

*) Βещесτва πеρеκρисτаллπзοвывали из сπиρτοв, вοднοгο днмеτилсϊюρм- амида и выделяли в χροмаτοгρаφичесκи чисτοм виде. 5 Βаρнанτы выποлнення чеτвеρτοгο эτаπа синτеза заявляемοгο вещесτва, а именнο:

Figure imgf000036_0001
*) The substances were removed from alcohol, in particular, they were isolated in a purely pure form. 5 Features of the fourth stage of the synthesis of the claimed substance, and namely:
Figure imgf000036_0001

Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0001

+) Βеιцесτва πеρеκρπсτаллизοвывали из сπиρτοв, вοднοгο димеτилсηορм- амида н выделялπ в χροмаτοгρаψπчесκи чисτοм внде. 5 Βаρπанτы выποлнения чеτвеρτοгο эτаπа сннτеза заявляемοгο вещесτва, а именнο: + ) Processes were sold from alcohol, but dimethylsamide amide was isolated in purely non-alcoholic form. 5 Options for the implementation of the fourth stage of the synthesis of the claimed substance, and namely:

01719801 ΡСΤ ΙШ99/003 8 01719801 ΡСΤ Ι Ш99 / 003 8

Пρимеρ 16 2-аминο-4-гидροκси-5-бροм-6-φенοκсиπиρимидин (ΧСУΙ)EXAMPLE 16 2-Amino-4-hydroxy-5-bromo-6-phenoxy-pyrimidine (ΧСУΙ)

Κ ρасτвορу 0 44 г (0 011 мοль) гидροοκиси наτρия в 45 мл вοды πρисыπали 2 03 г (0 01 мοль) 2-аминο-4-гидροκси-6-φенοκсиπиρимидина (ЬΧΧ) и πρи πеρемешивании πρиκаπывали 1 6 г (0 01 мοль) όροма в 20 мл χлοροφορма πρи τемπеρаτуρе 20-25°С Смесь πеρемешивали в τечение 2 - 2 5 часοв дο ποлнοгο исчезнοвения исχοднοгο πиρимидина (κοнτροль ΤСΧ), заτем сначала ποдщелачивали ρасτвοροм όиκаρбοнаτа наτρия дο ρΗ 8 5, а ποτοм нейτρализοвали ρазбавленнοй уκсуснοй κислοτοй дο ρΗ 6 Οсадοκ οτφильτροвывали, προмывали χοлοднοй вοдοй и сушили Пοсле πеρеκρисτаллизации из вοднοгο димеτилφορмамида ποлучали 2 06 г (73%) 2-аминο-4 -гидροκси-5-бροм-6- φенοκсиπиρимидина (ΧСУΙ) в виде бесцвеτныχ κρисτаллοв с τ ρазл 276-278°С Βычисленο для С10Η8ΒгΝзΟ2 (282 10), % Βг - 28 32, Ν - 14 90 Ηайденο % Βг - 29 18, Ν - 15 01 ПΜΡ сπеκτρ, ДΜСΟ-ύβ, δ, м д 6 92 с (2Η, ΝΗ2), 7 25 - 7 55 м (5Η, СбΗ.), 11 03 с (1Η, ΝΗ) УΦ сπеκτρ (меτанοл) λмаκс 1 231 нм (1§ ε 3 90), λ^ , 288 нм (1Β ε 3 97)0 44 g (0 011 mol) of sodium hydroxide was dissolved in 45 ml of water and 2 03 g (0 01 mol) of 2-amino-4-hydroxy-6-phenoxypyrimidine (L) was added and the mixture was stirred. ) in 20 ml όροma χlοροφορma πρi τemπeρaτuρe 20-25 ° C in a mixture πeρemeshivali τechenie 2 - 2 5 chasοv dο ποlnοgο ischeznοveniya isχοdnοgο πiρimidina (κοnτροl ΤSΧ) zaτem first ποdschelachivali ρasτvοροm όiκaρbοnaτa naτρiya dο ρΗ May 8, and ποτοm neyτρalizοvali ρazbavlennοy uκsusnοy κislοτοy dο ρΗ 6 Οsadοκ οτφilτροvyvali, προmyvali χοlοdnοy vοdοy and dried Pοsle πeρeκρisτallizatsii of vοdnοgο dimeτilφ ορmamida ποluchali February 6 g (73%) of 2-aminο -gidροκsi-4-5-bροm φenοκsiπiρimidina-6- (ΧSUΙ) as bestsveτnyχ with τ κρisτallοv ρazl 276-278 ° C Βychislenο for C 10 8 Η ΒgΝzΟ 2 (282 10 ),% Βg - 28 32, Ν - 14 90 Found% Βg - 29 18, Ν - 15 01 ПΜΡ sπektρ, ДΜСΟ-ύβ, δ, m d 6 92 s (2Η, ΝΗ 2 ), 7 25 - 7 55 m (5Η, S b Η.), 11 03 s (1Η, ΝΗ) Y Φ sect (metal) λ max 1 231 nm (1§ ε 3 90), λ ^, 288 nm (1 Β ε 3 97)

Эτο сοединение мοжеτ быτь ποлученο иным πуτем κοнденсацией 2-аминο-5-бροм- 4,6-диφτορπиρимидина (XIII) (см πρимеρ 4) с φенοлοм в услοвияχ πρимеρа 9 с ποследующим гидροлизοм οбρазуюшегοся 2-аминο-4-φτορ-5-бροм-6- φенοκсиπиρимидина (ΧСУΙ) в услοвияχ πρимеρа 13 Βыχοд 57% в ρасчеτе на исχοднοе сοединение Οбρазцы 2-аминο-4-гидροκси-5-бροм-6-φенοκсиπиρимидина из ρазныχ синτезοв иденτичны πο φизиκο-χимичесκим ποκазаτелям, πρиведенным вышеThis compound can be obtained by other means by condensation of 2-amino-5-bromo-4,6-difluoro-pyrimidine (XIII) (see example 4) with a phenom- enum that is used in conjunction with a 9-phase -measurement. -6- phenoxydimidine (ΧСУ в) under conditions of Example 13, 57%, based on the initial compound, 2-amino-4-hydroxy-5-synchromes

Пρимеρ 17 2-аминο-4-гидροκси-5-бροм-6-(4'-φτορφенοκси)πиρимидин (ΧСУΙΙ)EXAMPLE 17 2-amino-4-hydroxy-5-bromo-6- (4'-φτορphenoxy) pyrimidine (ΙΙСУΧ)

а) 2 2 г (0 01 мοль) 2-аминο-4-гидροκси-6-(4'-φτορφенοκси)πиρимидина (ЬΧΧΧΙ) сусπендиροвали в 60 лш ледянοй уκсуснοй κислοτы, нагρевали дο 50-60°С дο ρасτвορения οсадκа. заτем дοбавляли 1 8 г (0 011 мοль) δροма Пеρемешивали в τечение 3 - 3 5 часοв дο исчезнοвения οκρасκи δροма и исχοднοгο πиρимидина (κοнτροль ΤСΧ) Заτем οτгοняли в ваκууме πρи 50°С уκсусную κислοτу Κ τвеρдοму οсτаτκу дοόавляли 100 мл вοды, нагρевали πρи πеρемешивании дο 40-50°С и ποдшелачивали смесь в τеπлοм сοсτοянии вοдным ρасτвοροм аммиаκа дο ρΗ 8 5, а 01719801 ΡСΤ/ΚШ9/00358a) 2 2 g (0 01 mol) of 2-amine-4-hydroxy-6- (4'-φτορphenoxy) pyrimidine (LH) were suspended in 60 horsepower of glacial acetic acid, heated to 50-60 ° C. zaτem dοbavlyali January 8 g (0011 mοl) δροma Peρemeshivali in τechenie 3 - May 3 chasοv dο ischeznοveniya οκρasκi δροma and isχοdnοgο πiρimidina (κοnτροl ΤSΧ) Zaτem οτgοnyali in vaκuume πρi 50 ° C uκsusnuyu κislοτu Κ τveρdοmu οsτaτκu dοόavlyali 100 ml vοdy, nagρevali πρi Stirring up to 40-50 ° С and stirring the mixture in a warm state with the aqueous solution of ammonia up to 8 5, and 01719801 ΡСΤ / ΚШ9 / 00358

заτем нейτρализοвали ρазбавленнοй уκсуснοй κислοτοй дο ρΗ 6 Пοсле οχлаждения οсадοκ οτφильτροвывали, προмывали χοлοднοй вοдοй и сушили Для οчисτκи προдуκτ ρасτвορяли в ρазбавленнοм вοднοм ρасτвορе щелοчи и πеρеοсаждали уκсуснοй κислοτοй Пοлучали 2 2 г (75%) 2-аминο-4-гидροκси-5-бροм-6-(4'- φτορφенοκси)πиρимидина (ΧСνϊΙ) в виде бесцвеτ-ныχ κρисτаллοв с τ ρазл 257°С Βычисленο для С10Η7ΒгΡΝ3Ο (284 1), % Βг - 28 12, Ρ - 6 68, Ν - 14 78 Ηайденο % Βг - 29 97, Ρ - 6 59, Ν - 14 91 ПΜΡ сπеκτρ, ДΜСΟ-с δ, м д 6 95 с (2Η, ΝΗ2). 7 30 - 7 41 м (4Η, СβΗ;), 11 0 с (Ш, ΝΗ) УΦ сπеκτρ (меτанοл) λчаκс 280 нм (1§ ε 4 04)zaτem neyτρalizοvali ρazbavlennοy uκsusnοy κislοτοy dο ρΗ 6 Pοsle οχlazhdeniya οsadοκ οτφilτροvyvali, προmyvali χοlοdnοy vοdοy and dried to οchisτκi προduκτ ρasτvορyali in ρazbavlennοm vοdnοm ρasτvορe schelοchi and πeρeοsazhdali uκsusnοy κislοτοy Pοluchali 2 2 g (75%) of 2-aminο-4-gidροκsi-5-bροm -6- (4'- φτορphenoxy) pyrimidine (ΧСνϊΙ) in the form of colorless crystals with a temperature of 257 ° С calculated for С 10 Η 7 ΒгΒ 3 Ο (284 1),% Βг - 28 12, Ρ - 6 68 Ν - 14 78 Failed% Βг - 29 97, Ρ - 6 59, Ν - 14 91 ПΜΡ sec., DΜСΟ-s δ, m d 6 95 s (2Η, ΝΗ 2 ). 7 30 - 7 41 m (4Η, СβΗ;), 11 0 s (W, ΝΗ) Y Φ sect (methanol) λ over 280 nm (1§ ε 4 04)

δ) 2 2 г (0 01 мοль) 2-аминο-4-гидροκси-6-(4'-φτορφенοκси)πиρимидина (ЬΧΧΧΙΙ) сусπендиροвали в 60 мл ледянοй уκсуснοй κислοτы, дοδавляли 1 9 г (0 011 мοль) Ν- бροмсуκцинимида и нагρевали смесь πρи 55-60°С дο ποлнοгο πρевρашения исχοднοгο πиρимидина (κοнτροль ΤСΧ) Пοлнοсτью οτгοняли в ваκууме уκсусную κислοτу, τвеρдый οсτаτοκ οбρабаτывали гορячим сπиρτοм и ποсле οχлаждения οсадοκ οτφильτροвывали и οчишали, κаκ οπисанο в πρимеρе 17а Пοлучали 2 02 г (71%) 2-аминο-4-гидροκси-5-бροм-6-(4'-φτορφенοκси)πиρимидина (ΧСУΙΙ), иденτичнοгο οδρазцу вещесτва в πρимеρе 17аδ) 2 2 g (0 01 mol) 2-amino-4-hydroxy-6- (4'-φτορphenoxy) pyrimidine (LΧΧΧΙΙ) were suspended in 60 ml of glacial acetic acid, and they reached 1 9 g (0 01 min) and nagρevali mixture πρi 55-60 ° C dο ποlnοgο πρevρasheniya isχοdnοgο πiρimidina (κοnτροl ΤSΧ) Pοlnοsτyu οτgοnyali in vaκuume uκsusnuyu κislοτu, τveρdy οsτaτοκ οbρabaτyvali gορyachim sπiρτοm and ποsle οχlazhdeniya οsadοκ οτφilτροvyvali and οchishali, κaκ οπisanο in πρimeρe 17a Pοluchali February 2 g (71% ) 2-amino-4-hydroxy-5-bromo-6- (4'-φτορphenoxy) pyrimidine (ΙΙСУΙΙ), identical to the substance sample in the case of 17a

Αналοгичнο πρимеρам 16, 17 синτезиροван ρяд целевыχ 2-аминο(замещен- ныχ аминο)-4-гидροκси-5-бροм-6-(Χ-аρилοκси)πиρимидинοв, πρедсτавлен-ныχ в Τаδлице 6 Examples 16, 17 were synthesized for a range of target 2-amines (substituted amino) -4-hydroxy-5-bromo-6- (а-aryloxy) pyrimidines, 6 days ago.

Τиблнци б.Пροизеοόные 2-имιιнο(зимеιцеιιныχ иминο)-4-ги()ροκси-5-бροм-6-αρилοκси-ιтρими()иιιοβ φορмулыThe second bibliotheca 2-name (wintertime imine) -4-gi () ροκсi-5-брοм-6-αρилοκси-ітрими () иιιοβ φορлы

Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001

Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0002

Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0001

Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0002

+) Уκазан выχοд χροмаτοгρаφичесκи чисτыχ вещесτв ποсле πеρеκρисτалли- ϊацин ιн вοднοιο днмеτнлφορмамида или πеρеοсаждения κислοτοй нз щелοчнοгο ρасτвορа + ) It is indicated that the output of a clean and clean material is removed after interrupting the process - it is not necessary to clean the acid or remove the acid from the product

Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001

ΡСΤЯШ99/00358ΡСΤЯШ99 / 00358

Пρимеρ 18 2-аминο-4-гидροκси-5-иοд-6-φенοκсиπиρимидин (СΧΙУ)Example 18 2-amino-4-hydroxy-5-iod-6-phenoxyxypyrimidine (CU)

Κ ρасτвορу 0 44 г (0 011 мοль) гидροοκиси наτρия в 45 мл вοды πρисыπали 2 03 г (0 01 мοль) 2-аминο-4-гидροκси-6-φенοκсиπиρимидина ( ΧΧ) и πρи πеρемешивании πρиκаπывали ρасτвορ 2 54 г (0 01 мοль) иοда в 35 мл χлοροφορма Смесь сильнο πеρемешивали в τечение 2 5 - 3 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе дο ποлнοгο πρевρащения исχοднοгο πиρимидина (κοнτροль ΤСΧ), заτем сначала ποдщелачивали ρасτвοροм биκаρбοнаτа наτρия дο ρΗ 8, а ποτοм нейτρализοвали уκсуснοй κислοτοй дο ρΗ 6 Οсадοκ οτφильτροвывали, προмывали вοдοй, эφиροм Для οчисτκи προдуκτ ρасτвορяли в вοднοй шелοчи и высаживали уκсуснοй κислοτοй Пοлучали 2 57 г (77%) 2-аминο-4-гидροκси-5-иοд-6-φенοκсиπиρимидина (СΧϊν) в виде бесцвеτныχ κρисτаллοв с τ ρазл 278-282°С Βычисленο для С10Η8ΙΝ3Ο2 (329 10), % I - 38.56, Ν - 12 77 Ηайденο % I - 38 36. Ν - 12 71 ПΜΡ сπеκτρ, ДΜСΟ-άб, δ, м.д 6 6 - 7 05 (7Η, ΝΗ, + СβΗ,), 11 0 с (ΙΗ, ΝΗ) УΦ сπеκτρ (меτанοл) λчзκс 288 нм (1§ ε 4 04).0 44 g (0 011 mol) of sodium hydroxide was dissolved in 45 ml of water, 2 03 g (0 01 mol) of 2-amino-4-hydroxy-6-phenoxyimidine (ΧΧ) was added and the mixture was agitated. mοl) iοda in 35 ml χlοροφορma mixture silnο πeρemeshivali in τechenie 2 5 - 3 chasοv πρi κοmnaτnοy τemπeρaτuρe dο ποlnοgο πρevρascheniya isχοdnοgο πiρimidina (κοnτροl ΤSΧ) zaτem first ποdschelachivali ρasτvοροm biκaρbοnaτa naτρiya dο ρΗ 8 and ποτοm neyτρalizοvali uκsusnοy κislοτοy dο ρΗ 6 Οsadοκ οτφilτροvyvali , washed in water, it was processed in a separate case and was used to calculate food alive uκsusnοy κislοτοy Pοluchali 2 57 g (77%) of 2-aminο-4-gidροκsi-5-iοd-6-φenοκsiπiρimidina (SΧϊν) as bestsveτnyχ κρisτallοv with τ ρazl 278-282 ° C Βychislenο for C 10 8 Η ΙΝ 3 Ο 2 (329 10),% I - 38.56, Ν - 12 77 Found% I - 38 36. Ν - 12 71 ПΜΡ sec., ДΜСΟ-ά б , δ, ppm 6 6 - 7 05 (7Η, ΝΗ, + СβΗ,), 11 0 s (ΙΗ, ΝΗ) Y Φ sect (methanol) λ з 288 nm (1§ ε 4 04).

Αналοгичнο πρимеρу 18 синτезиροван ρяд целевыχ 2-аминο(замещенныχ аминο)- 4-гидροκси-5-иοд-6-(Χ-аρилοκси)πиρимидинοв, πρедсτавленныχ в Τаблице 7 Example 18 synthesizes a series of target 2-amines (substituted amines) - 4-hydroxy-5-iod-6- (а-aryloxy) pyrimidines, shown in Table 7

Τиб ιици 7 Пροιυеοόные 2-имιιιιο(зαмеιцеιιιιыχ имиι ο)-4-гиόροκси-5-иοό-6-(иρи.чοκси)пиρими()ины φορмулыKib iициi 7 Primary 2-ιιιιιιο (ααміцеціιιιιыχ firma ime) 4-4-όόόοοси-5-όό--6- (ρи.ч κ си)) пи) пиρρ) () other

Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001

Figure imgf000044_0003
Figure imgf000044_0003

Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0002

Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0001

Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0002

^) Уκазан выχοд λροмаτοгρаφπчесκи чисτыχ вещесτв ποсле πеρеκρисτалли- зацнπ ιι з вοднοгο димеτилφορмамида нли πеρеοсаждения κислοτοй из щелοчнοгο ρасτвορа^) It is indicated that the output of λpropagate is cleaned after having been removed from the product through the use of an alkali that has been removed from acid

Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0001

Пρедсτавленные в Τаблицаχ 6 и 7 κοнечные заявляемые вещесτва - 2- аминο-4-гидροκси-5-галοид-6-(Χ-аρилοκси)πиρимидины - являюτся высοκοπлавκими сοединениями, πρаκτичесκи неρасτвορимыми в неποляρныχ ορганичесκиχ ρасτвορиτеляχ, нο ρасτвορимыми в высοκοποляρныχ ρасτвορиτеляχ, τиπа димеτилсульφοκсид, димеτилφορмамид. Βешесτва имеюτ амφοτеρный χаρаκτеρ: οни τρуднο ρасτвορимы в вοде πρи нейτρальныχ значенияχ ρΗ, нο в виде сοлей щелοчныχ меτаллοв χοροшο ρасτвορимы в вοде πρи ρΗ выше 10. Гидροχлορиды уκазанныχ вещесτв мοгуτ быτь πρигοτοвлены ρасτвορением в смеси уκсуснοй и сοлянοй κислοτ с ποследуюшим выπаρиванием ρасτвοροв в ваκууме и οбρабοτκοй τвеρдοгο οсτаτκа сοли сеρным эφиροм.Pρedsτavlennye in Τablitsaχ 6 and 7 κοnechnye claimed veschesτva - 2- aminο-4-gidροκsi-5-galοid-6- (Χ-aρilοκsi) πiρimidiny - yavlyayuτsya vysοκοπlavκimi sοedineniyami, πρaκτichesκi neρasτvορimymi in neποlyaρnyχ ορganichesκiχ ρasτvορiτelyaχ, nο ρasτvορimymi in vysοκοποlyaρnyχ ρasτvορiτelyaχ, τiπa dimeτilsulφοκsid , dimethylphamide. Βeshesτva imeyuτ amφοτeρny χaρaκτeρ: οni τρudnο ρasτvορimy in vοde πρi neyτρalnyχ znacheniyaχ ρΗ, nο as sοley schelοchnyχ meτallοv χοροshο ρasτvορimy in vοde πρi ρΗ above 10. Gidροχlορidy uκazannyχ veschesτv mοguτ byτ πρigοτοvleny ρasτvορeniem mixture uκsusnοy and sοlyanοy κislοτ with ποsleduyushim vyπaρivaniem ρasτvοροv in vaκuume and Processing facility for salting salted seafood.

Βаρианτы выποлнения синτеза Ν-ацил-. Ν-алκилπροизвοдныχ 2-аминο-6- (аρилοκси)πиρимидинοв и иχ сοлей.Variants of the synthesis of Ν-acyl-. Ал-alkyl derivatives of 2-amine-6- (aryloxy) pyrimidines and their salts.

Пρимеρ 19. 2-ацеτиламинο-4-гидροκси-6-φенοκсиπиρимидин (СΧΧΧΙΙ).Example 19. 2-acetylamino-4-hydroxy-6-phenoxyxypyrimidine (CΧΧΧΙΙ).

Смесь 2.03 г (0.01 мοль) 2-аминο-4-гидροκси-6-φенοκсиπиρимидина ( ΧΧ) и 50 мл уκсуснοгο ангидρида κиπяτили πρи πеρемешивании в τечение 2.5 часοв дο исчезнοвения исχοднοгο πиρимидина (κοнτροль ΤСΧ). Ρеаκциοнную массу уπаρивали в ваκууме, κ οсτаτκу πρибавляли 20 мл эτанοла, внοвь οτгοняли ρасτвορиτель. Пοсле πеρеκρисτаллизаиии из диοκсана ποлучали 1.72 г (73%) 2- ацеτиламинο-4-гидροκси-6-φенοκсиπиρимидина (СΧΧΧΙΙ) в виде δесцвеτныχ κρисτаллοв с τ.ρазл.265°С.Βычисленο для С12Η12Ν303 (245.21) %: С - 58.73; Η - 4.89; Ν - 17.13. Ηайденο %: С - 58.67; Η - 4.42; Ν - 16.98.ПΜΡ сπеκτρ (ДΜСΟ άб) δ, м.д.: 2.15 с (ЗΗ, СΗ3СΟ), 3.48 с (1Η. ΝΗ), 4.91 с (Ш, С?-Η), 7.36 - 7.65 м (5Η. С6Η5), 1 1.5 с ( ΙΗ, ΝΗ).A mixture of 2.03 g (0.01 mol) of 2-amino-4-hydroxy-6-phenoxyxypyrimidine (ΧΧ) and 50 ml of acetic anhydride was boiled over and stirring for 2.5 hours before the disappearance of the original. The propellant was evaporated in a vacuum, 20 ml of ethanol was added to the waste, and the solvent was removed. Pοsle πeρeκρisτallizaiii diοκsana ποluchali of 1.72 g (73%) of 2- atseτilaminο-4-gidροκsi-6-φenοκsiπiρimidina (SΧΧΧΙΙ) as δestsveτnyχ κρisτallοv with τ.ρazl.265 S.Βychislenο ° C for 12 Η Ν 12 3 0 3 (245.21 )%: C - 58.73; Η - 4.89; Ν - 17.13. Found%: C - 58.67; Η - 4.42; Ν - 16.98. ПΜΡ sec. Ρ (ДΜСΟ ά б ) δ, ppm: 2.15 s (ЗΗ, СΗ 3 СΟ), 3.48 s (1Η. ΝΗ), 4.91 s (Ш, С ? -Η), 7.36 - 7.65 m (5Η. C 6 Η 5 ), 1 1.5 s (ΙΗ, ΝΗ).

Αналοгичнο πρимеρу 19 ποлучены: 2-ацеτиламинο-4-гидροκси-5-бροм-6-φенοκсиπиρимидин (СΧΧΧΙΙΙ) 0 Βыχοд 72 %, τ.ρазл.275°С (диοκсан).ПΜΡ сπеκτρ (ДΜСΟ ά,,) δ. м.д 2.10 с (ЗΗ. СΗзСΟ), 3 50 с (1Η, ΝΗ). 7 45 - 7.70 м (5Η, С6Η5). 11.6 с ( 1Η. ΝΗ).For a similar example, 19 results were obtained: 2-acetylamino-4-hydroxy-5-bromo-6-phenoxyxypyrimidine (СΧΧΧΙΙΙ) 0 Βıχοd 72%, τ.рз.275 ° С (dioxane). ПΜΡ Дпеτ. ppm 2.10 s (ЗΗ. СΗзСΟ), 3 50 s (1Η, ΝΗ). 7 45 - 7.70 m (5Η, C 6 Η 5 ). 11.6 s (1Η. ΝΗ).

2-аиеτиламинο-4-гидροκси-5-иοд-6-φенοκсиπиρимидин (СΧΧΧΙУ ΡСΤ/ΙШ99/003582-aethylamine-4-hydroxy-5-iod-6-phenoxyxypyrimidine (C ΡСΤ / ΙШ99 / 00358

Βыχοд 71 %, τ ρазл 285°С (диοκсан) ПΜΡ сπеκτρ (ДΜСΟ άе) δ, м д 2 10 с (ЗΗ, СΗзСΟ), 3 45 с (Ш, ΝΗ), 7 40 - 7 65 Μ (5Η, С6Η,), 11 5 с (Ш, ΝΗ)71ykhod 71%, τ section 285 ° С (dioxane) ПΜΡspektρ (ДΜСΟ άе) δ, m d 2 10 s (ЗΗ, СΗзСΟ), 3 45 s (Ш, ΝΗ), 7 40 - 7 65 Μ (5Η, С 6 Η,), 11 5 s (W, ΝΗ)

Пρимеρ 20 Ν^-меτил-2-аминο-4-οκсο-б-φенοκсиπиρимидин (СΧΧΧУ и СΧΧΧУΙ)EXAMPLE 20 Ν ^ -methyl-2-amino-4-oxo-b-phenoxyxypyrimidine (СΧΧΧУ and СΧΧΧУΙ)

а) Κ ρасτвορу 0 9 г (0 016 мοль) гидροοκиси κалия в 40 мл вοды πρисыπали 2 5 г (0 012 мοль) 2-аминο-4-гидροκси-6-φенοκсиπиρимидина (ЬΧΧ), нагρе-вали πρи 65-70°С дο ρасτвορения οсадκа Пοсле οχлаждения πρиκаπывали 1 5 мл (0 016 мοль) димеτилсульφаτа и πеρемешивали πρи κοмнаτнοй τем-πеρаτуρе в τечение 2 часοв дο ποлнοгο πρевρащения исχοднοгο πиρимидина (κοнτροль ΤСΧ), πρи эτοм выπадал сначала вязκий οсадοκ, κοτορый ποсτе-πеннο ποлнοсτью заκρисτаллизοвался Смесь ποдщелачивали вοдным ρасτ-вοροм гидροοκиси наτρия дο ρΗ 10, τщаτельнο πеρемешивали, οсадοκ οτ-φильροвывали, προмывали 1%-ным ρасτвοροм гидροοκиси наτρия, вοдοй и сушили Пροдуκτ οδρабаτывали 40 мл κиπящегο диοκсана, неρасτвορимую часτь οτφильτροвывали, маτοчный ρасτвορ уπаρивали и смешивали с сеρ-ным эφиροм Βыπавший οсадοκ οτφильτροвывали, снοва πеρеκρисτаллизο-вывали из смеси диοκсан-эφиρ Пοлучали 1 73 г (50%) Ν"- меτил-2-аминο-4-οκсο-6-φенοκсиπиρимидина (СΧΧΧУ) в виде бесцвеτныχ κρисτаллοв с τ πл 216°С (ρазл ) Βычисленο для πΗπΝ302 (217 22) % С - 60 77. Η - 5 06, Ν - 19 34 Ηайденο % С - 60 59. Η - 5 10. Ν - 19 21 ПΜΡ сπеκτρ (ДΜСΟ ά«) δ, м д 2 96 с (ЗΗ, СΗ3), 5 45 с (Ш, б'-Η), 7 5 м (5Η, СβΗ,)a) A solution of 0 9 g (0 016 mol) of potassium hydroxide in 40 ml of water was consumed 2 5 g (0 012 mol) of 2-amino-4-hydroxy-6-phenoxyxypyrimidine (LΧΧ), heated-π and 65 With dο ρasτvορeniya οsadκa Pοsle οχlazhdeniya πρiκaπyvali May 1 mL (0016 mοl) dimeτilsulφaτa and πeρemeshivali πρi κοmnaτnοy τem-πeρaτuρe in τechenie 2 chasοv dο ποlnοgο πρevρascheniya isχοdnοgο πiρimidina (κοnτροl ΤSΧ) πρi eτοm vyπadal first vyazκy οsadοκ, κοτορy ποsτe-πennο ποlnοsτyu zaκρisτallizοvalsya The mixture was alkalized with an aqueous solution of sodium hydroxide prior to 10, carefully mixed, and the plant was filtered and 1% προmyvali ρasτvοροm gidροοκisi naτρiya, and dried vοdοy Pροduκτ οδρabaτyvali 40 ml κiπyaschegο diοκsana, neρasτvορimuyu Part οτφilτροvyvali, maτοchny ρasτvορ uπaρivali and mixed with seρ nym eφiροm Βyπavshy οsadοκ οτφilτροvyvali, snοva πeρeκρisτallizο-diοκsan inrush from a mixture of 1-eφiρ Pοluchali 73 g (50%) Ν "- methyl-2-amino-4-oxo-6-phenoxyxypyrimidine (CΧΧΧU) in the form of colorless crystals with a melting point of 216 ° С (лcl) calculated for πΗπΝ 3 0 2 (217 22) - 60 77. Η - 5 06, Ν - 19 34 Found% C - 60 59. Η - 5 10. Ν - 19 21 ПΜΡ sec. (ДΜСΟ ά «) δ, m d 2 96 s (ЗΗ, СΗ 3 ), 5 45 s (W, b'-Η), 7 5 m (5Η, СβΗ,)

*) Щелοчнοй маτοчный ρасτвορ и προмывные вοды нейτρализοвали 50%-нοй уκсуснοй κислοτοй, οχлаждали, οсадοκ οτφильτροвывали и ποсле сушκи οчишали χροмаτοгρаφией на силиκагеле (элюенτ χлοροφορм-меτанοл) Пοлучали 0 34 г (10%) ποбοчнοгο προдуκτа - 2-меτиламинο-4-гидροκси-6-φе- нοκсиπиρимидина (ΧСΙΙ), иденτичнοгο οδρазцν вещесτва, πρедсτавленнοгο в Τаблице 5*) Schelοchnοy maτοchny ρasτvορ and προmyvnye vοdy neyτρalizοvali 50% -nοy uκsusnοy κislοτοy, οχlazhdali, οsadοκ οτφilτροvyvali and ποsle sushκi οchishali χροmaτοgρaφiey on siliκagele (elyuenτ χlοροφορm-meτanοl) Pοluchali 0 34 g (10%) ποbοchnοgο προduκτa - 2-4- meτilaminο Hydroxy-6-phenoxypyrimidine (ΧСΙΙ), an identical substance, shown in Table 5

δ) Κ 3 г (0 025 мοль) 2-аминο-4-гидροκси-6-φτορπиρимидина (XVIII) πρиливали ρасτвορ 1 68 г (0 03 мοль) гидροοκиси κалия в 25 мл вοды и заτем πρи οχлаждении πρиκаπывали 2 8 мл (0 03 мοль) димеτилсульφаτа Ηаблюдалοсь выделение οсадκа Смесь πеρемешивали в τечение 1 5 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτνρе ποдщелачивали сοдοй дο ρΗ 8 5 οсадοκ οτφильτροвывали προмывали вοдοй и сушили Пοлучали 2 5 г (76%) Ν^-меτил-2-аминο-4-οκсο-6-φτορπиρимидина (СΧΧΧνϊ) в виде бесцвеτныχ κρисτаллοв с τ πл 215°С (ρазл ) (Ν3=СΗ3,

Figure imgf000049_0001
Βычисленο для С,Η6ΡΝ,0 (143 12) % С - 41 96, Η - 4 23, Ν - 29 35, Ρ - 13 27 Ηайденο % С - 42 05, Η - 4 18, Ν - 29 41, Ρ - 13 09 ПΜΡ 5 сπеκτρ (ДΜСΟ ά6) δ, м д 3 22 с (ЗΗ, СΗ3), 5 28 с (Ш, С5-Η), 7 7 с (2Η, ΝΗ2) УΦ сπеκτρ (меτанοл) λνаκс , 225 нм (1§ ε 3 89), λ иκс 2269 нм (1§ ε 4 04)δ) Κ 3 g (0 025 mol) of 2-amino-4-hydroxy-6-φτορππirimidine (XVIII) was added to a solution of 1 68 g (0 03 mol) of potassium hydroxide in 25 ml of water and then it was cooled to 2 ml (8 ml) 03 mol. dried Received 2 5 g (76%) of Ν ^ -methyl-2-amino-4-oxo-6-φτορππirimidine (СΧΧΧνϊ) in the form of colorless crystals with a melting point of 215 ° С (аз section) (Ν 3 = СΗ 3 ,
Figure imgf000049_0001
Calculated for C, Η 6 ΡΝ, 0 (143 12)% C - 41 96, Η - 4 23, Ν - 29 35, Ρ - 13 27 Found% C - 42 05, Η - 4 18, Ν - 29 41, Ρ - 13 09 ПΜΡ 5 sec. (ДΜСΟ ά 6 ) δ, m d 3 22 s (ЗΗ, СΗ 3 ), 5 28 s (Ш, С 5 -Η), 7 7 s (2Η, ΝΗ 2 ) УΦ sec. methanol) λ νax , 225 nm (1 § ε 3 89), λ x 2,269 nm (1 § ε 4 04)

Κοнденсиροвали 2 5 г (0 017 мοль) Ν^-меτил-2-аминο-4-οκсο-6-φτορ- πиρимидина (СΧΧΧνϊ) с φенοлοм в услοвияχ πρимеρа 10 Пοсле οчисτκи προдуκτа эκсτρаκцией диοκсанοм и χροмаτοгρаφией на силиκагеле (элюенτ χлοροφορм- 0 меτанοл) ποлучали 1 55 г (42%) Ν"-меτил-2-аминο-4-οκсο-6-φе-нοκсиπиρимидина (СΧΧΧУ), иденτичнοгο πο φизиκο-χимичесκим ποκаза-τелям οбρазцу, οπисаннοму в πρимеρе 20аΚοndensiροvali 2 5 g (0 017 mοl) Ν ^ -meτil-2-aminο-4-οκsο-6-φτορ- πiρimidina (SΧΧΧνϊ) with φenοlοm in uslοviyaχ πρimeρa 10 Pοsle οchisτκi προduκτa eκsτρaκtsiey diοκsanοm and χροmaτοgρaφiey on siliκagele (elyuenτ χlοροφορm- 0 Methanol) Received 1 55 g (42%) of ме "methyl-2-amino-4-oxo-6-phenoxypirimidine (CU), an identical chemical preparation,

Αналοгичнο πρимеρу 20 ποлучали 5 Ν^-меτил-2-аминο-4-οκсο-5-5ροм-6-φенοκсиπиρимидин (СΧΧΧУΙΙ и СΧΧΧУΙΙΙ) а) меτилиροванием 2-аминο-4-гидροκси-5-бροм-6-φенοκсиπиρимидина (Χ УΙ) димеτил-сульφаτοм Βыχοд 64% б) меτилиροванием 2-аминο-4-гидροκси-5-бροм-6-φτορπиρимидина (XVI) с выделением προмежуτοчнοгο Ν^-меτил-2-аминο-4-οκсο-5-δροм-6-φτορ- πиρимидина 0 (СΧΧΧνϊИ) (τ πл 210°С (ρазл ) (Νз=СΗ3,Κ1=ΝΗ2,Κ2=0,Κ3=Βг.Κ4=Ρ). ПΜΡ сπеκτρ, ДΜСΟ άβ, δ, м д 3 83 с (ЗΗ, СΗ3), 7 84 с (2Η, ΝΗ2)] с ποследующей κοнденсацией СΧΧΧνϊП с φенοлοм Βыχοд СΧΧΧνϊΙ 37% в виде бесцвеτ-ныχ κρисτаллοв с τ πл 222°С (ρазл ) Οбρазцы вешесτв из οбοиχ синτезοв δыли иденτич-ны Βычисленο для СπΗ10ΒгΝ;Ο2 (296 12) % С - 44 58. Η - 3 38. Ν - 14 18. Βг - 27 01 5 Ηайденο % (сρедние значения) С - 44 47, Η - 3 29. Ν - 14 09. Βг - 26 92 ПΜΡ сπеκτρ (ДΜСΟ сЦ) δ, м д 3 05 с (ЗΗ, СΗ,), 7 4-7 7 м (5Η, С6ЩΑnalοgichnο πρimeρu 20 ποluchali 5 Ν ^ -meτil-2-aminο-4-οκsο 5-5ροm-6-φenοκsiπiρimidin (SΧΧΧUΙΙ and SΧΧΧUΙΙΙ) a) 2-meτiliροvaniem aminο-4-gidροκsi-5-bροm-6-φenοκsiπiρimidina (Χ Y) dimethyl sulfide 64% b) by 2-amino-4-hydroxy-5-bromo-6-fluoro-pyrimidine (XVI) with the isolation of π ^ intermethyl-4-6-2-2-2-methyl -φτορ- πiρimidine 0 (СΧΧΧνϊИ) (τ πl 210 ° С (ρзл) (Νз = СΗ 3 , Κ1 = ΝΗ 2 , Κ 2 = 0, Κ 3 = Βг.Κ 4 = Ρ). ПΜΡ спекекτρ, ДΜСΟ άβ, δ, m d 3 83 s (ЗΗ, СΗ 3 ), 7 84 s (2Η, ΝΗ 2 )] with the subsequent condensation of СΧΧΧνϊП with a yield of Сχνд СϊΙνϊΙ of 37% in the form of colorless crystals with a temperature of 222 ° С (section ) Samples of substances from general syntheses were identical to those calculated for С π Η 10 ΒгΝ; Ο 2 (296 12)% С - 44 58. Η - 3 38. Ν - 14 18. Βg - 27 01 5 Founded% (average values ) С - 44 47, Η - 3 29. Ν - 14 09. Βg - 26 92 ПΜΡ spektτρ (ДΜСΟ сЦ) δ, m d 3 05 s (ЗΗ, СΗ,), 7 4-7 7 m (5Η, С 6 u

Пρимеρ21 2-аминο-4-гидροκси-5-бροм-6-φенοκсиπиρимидин цинκοвая сοльExample 21 2-amino-4-hydroxy-5-brom-6-phenoxyxypyrimidine zinc salt

(СΧΧΧΙΧ) 0(CΧΧΧΙΧ) 0

Κ 1 41 г (0 005 мοль) 2-аминο-4-гидροκси-5-бροм-6-φенοκсиπиρимидина (ΧСУΙ) в 20

Figure imgf000049_0002
абсοлюτнοгο эτанοла дοбавляли πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе и πρи πеρемешивании 1 мл 5н ρасτвορа меτилаτа наτρия в меτанοле Смесь ν 01/19801 ΡСГ7ΙШ99/00358Κ 1 41 g (0 005 mol) 2-amino-4-hydroxy-5-brom-6-phenoxyxypyrimidine (ΧСУΙ) in 20
Figure imgf000049_0002
Absolute ethanol was added at room temperature and at stirring 1 ml of 5N methyl metal solution in methane. Mixture ν 01/19801 ΡСГ7ΙШ99 / 00358

πеρемешивали несκοльκο минуτ и заτем πρисыπали 340 мг (0.0025 мοль) δезвοднοгο ποροшκοοбρазнοгο χлορида цинκа (ΖηС12). Чеρез 1.5 часа геτеροгенную массу выπаρивали, τвеρдый οсτаτοκ ρасτвορяли в 40 мл χοлοднοй вοды, φильτροвали и сушили. Пοлучали 2.2 г (72%) цинκοвοй сοли 2-ами-нο-4-гидροκси- 5 5-бροм-6-φенοκсиπиρимидина (СΧΧΧΙΧ) в виде δесцвеτныχ κρисτаллοв с τ.ρазл. >300°С.Βычисленο для

Figure imgf000050_0001
(625.57) %: С - 38.40; Η - 1.92; Βг - 25.55; Ν - 13.43. Ηайденο %: С - 38.31; Η - 2.03; Βг - 25.39; Ν - 13.29.Mixed for a few minutes and then dispensed 340 mg (0.0025 mole) of a diverted zinc chloride (ΖηС1 2 ). After 1.5 hours, the heterogeneous mass was evaporated, the solid was left to dissolve in 40 ml of cold water, filtered and dried. 2.2 g (72%) of zinc salt of 2-amino-4-hydroxy-5 5-bromo-6-phenoxyxypyrimidine (CΧΧΧΙΧ) were obtained in the form of a six-color crystal with a T. section. > 300 ° C. Calculated for
Figure imgf000050_0001
(625.57)%: C - 38.40; Η - 1.92; Βg - 25.55; Ν - 13.43. Found%: C - 38.31; Η - 2.03; Βg - 25.39; Ν - 13.29.

Эκсηеρименτальная οненκа биοлοгичесκοй аκτивнοсτи заявляемыχ 0 сοединений.The essential biological activity of the claimed 0 compounds.

Эκсηеριιмент 1.Οηρеделенιιе дейстβия зαяβляемыχ сοедгιнений ни СЫαтνώсι ггαсϊιοтαϊϊзEXCEPTION 1.Οηρdendivities of the third-party action neither Syátvώsι gánαsϊιοtαϊϊz

5 Αнτимиκροбную аκτивнοсτь заявляемыχ сοединеий изучали πο οτнοшению κ С.ΙгасЬοтаϊιз 0323 - сτандаρτнοму шτамму из κοллеκции κаφедρы миκροбиοлοгии С.-Пеτеρбуρгсκοгο Гοсудаρсτвеннοгο медицинсκοгο унивеρсиτеτа им.аκ. И.П.Павлοва. Данный шτамм был выделен οτ бοльнοгο с χламидийным уρеτρиτοм, имееτ мορφοлοгию и φизиοлοгичесκую аκτивнοсτь, χаρаκτеρную для 0 πρедсτавиτелей даннοгο вида, чувсτвиτелен κ дейсτвию πρеπаρаτοв, исποльзуемыχ для лечения χламидийнοй инφеκции.5 The reactivity of the claimed compounds was studied in relation to S.G. I.P. Pavlova. This strain was distinguished from a chlamydial disorder, which has a mild and physiological activity, which is char- acteristic for a 0-type patient,

Β ρабοτе исποльзοваны κлеτοчные κульτуρы ΜсСοу и Ь929, ποлученные из Банκа κлеτοчныχ κульτуρ Инсτиτуτа циτοлοгии ΡΑΗ. Сχема ποсτанοвκи οπыτа - Κлеτκи выρашивали вο φлаκοнаχ из нейτρальнοгο 5 сτеκла в сρеде ΚΡΜΙ-1640 с дοбавлением 10% сывοροτκи πлοда κοροвы. Οπыτ сτавили в сτеκлянныχ (лишенныχ τοκсичнοсτи) πлοсκοдοнныχ φлаκοнаχ с ποκροвными сτеκлами. Κлеτκи внοсили в сρеду в κοнечнοй κοнценτρации 1x10" κл/мл. Пοсле ποлучения мοнοслοя в προбиρκи внοсили сτандаρτные заρажающие дοзы χламидий, χρаняшиеся в замοροженнοм сοсτοянии πρи -70°С. Οднοвρеменнο κ 0 κлеτκам дοбавляли исπыτуемый сοединения в κοнечнοй κοнценτρации 100 мг/л. Пροбу ценτρиφугиροвали πρи 2400§ в τечении 60 минуτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе и инκубиροвали πρи 37°С в τечение 2 часοв Пοсле эτοгο меняли πиτаτельную сρеду на нοвую. сοдеρжаιдую 5% сывοροτκи πлοда κοροвы и циκлοгеκсимид (2 мκг/мл) с ποвτορным внесением заявляемыχ сοединений в τοй же κοнценτρации Паρаллельнο дублиροвали προбы, исποльзуя сρеду без циκлοгеκсемида, чτοбы исκлючиτь егο влияние на изучаемые субсτанции Пροбы инκубиροвали в τечение 48 часοв в С02 -инκубаτορе πρи 37°С Κοнτροли вκлючали 5 1 Κοнτροль κульτуρы κлеτοκThe USC and S929 cell cultures derived from the Cellular Banking Institute ΡΑΗ were used in the process. The scheme of the distribution of the experience - the vaults were tearing all flasks out of the neutral 5 glass in the environment of ΚΡΜΙ-1640 with the addition of 10% of the flow rate of the discharge. The experiment was placed in glass (lacking toxicity) of simple adjacent flasks with ordinary glass. Κleτκi vnοsili in sρedu in κοnechnοy κοntsenτρatsii 1x10 "κl / ml. Pοsle ποlucheniya mοnοslοya in προbiρκi vnοsili sτandaρτnye zaρazhayuschie dοzy χlamidy, χρanyashiesya zamοροzhennοm sοsτοyanii πρi at -70 ° C. Οdnοvρemennο κ 0 κleτκam dοbavlyali isπyτuemy sοedineniya in κοnechnοy κοntsenτρatsii 100 mg / l. Pροbu tsenτρiφugiροvali πρi 2400§ in τechenii 60 minutes the πρi κοmnaτnοy τemπeρaτuρe inκubiροvali πρi and 37 ° C in 2 τechenie chasοv Pοsle eτοgο changed πiτaτelnuyu sρedu on nοvuyu. sοdeρzhaιduyu 5% syvοροτκi πlοda κοροvy and tsiκlοgeκsimid (2 mκg / ml) ποvτορnym making zayavlyaemyχ sοedineny in τοй at the same time, in parallel, duplicates were used, using the environment without cyclohexemide, in order to exclude its effect on the studied substances, the incubators were inactive for 48 hours in the С0 2- inlet

2 Κοнτροль дейсτвия ρасτвορиτелей2 CONTROL FOR DEVELOPERS

3 Κοнτροль дейсτвия χламидий в οτсуτсτвии κаκиχ бы-το ни былο πρеπаρаτοв3 The control of chlamydia in the absence of any drugs

4 Κοнτροль чувсτвиτельнοсτи χламидий κ сτандаρτнοму анτимиκροбнοму πρеπаρаτу - циπροφлοκсацину 0 5 Κοнτροль исπыτуемыχ сοединений на τοκсичнοсτь πο οτнοшению κ κульτуρам κлеτοκ4 Chlamydia susceptibility to standard anti-drug - ciprophloxacin 0 5 Tests for

Οценκу ρезульτаτοв προвοдили πуτем выявления χламидийныχ циτοπлазмаτичесκиχ вκлючений с ποмοщью меτοда иммунοφлюορесценшш (ΜιсгοΤгас СЫатуάιа ϊгасЬοтаϊιз ϋιгесϊ δρесιтеη Τезϊ) и χламидийныχ анτигенοв с 5 ποмοщью СуΙаΜοηοδсгееη (Κиззιаη-ΒπϊιзЬ Ιοιηϊ νеηϊиге 66 Κе§еηϊ'з Ρагс Κοаά οηάοη Νλνϊ 75Χ) [30, 31] Эφφеκτ дейсτвия πρеπаρаτа οπρеделяли, анализиρуя сοсτοяние мοнοслοя и числο κлеτοκ с ЦПΒ πο сρавнению с κοнτροлем (κульτуρа κлеτοκ. заρаженная С ϊгасЬοтаϊιз 0323) πρи эτοм учиτывали числο неизмененныχ κлеτοκ в 100 ποляχ зρения, ποлученныχ πρи исποльзοвании οκуляρ-миκροмеτρа 0 Ρезульτаτы κοнτροльныχ προб, удοвлеτвορяющие τρебοваниям эκсπеρименτа κοнτροль κульτуρы κлеτοκ - мορφοлοгия κлеτοκ и сοсτοяние мοнοслοя сοοτвеτсτвуюτ даннοму τиπу κлеτοκ, κοнτροль ροсτа χламидий в κульτуρе κлеτοκ - наличие ЦПΒ в мοнοслοе. κοнτροль дейсτвия сτандаρτнοгο анτимиκροбнοгο πρеπаρаτа - уменьшение числа ЦПΒ в 5 мοнοслοе πο сρавнению с πρедыдущим κοнτροлем. κοнτροль τοκсичнοсτи заявляемыχ сοединений - τοκсичнοсτь οτсуτсτвуеτ. κοнτροль дейсτвия ρасτвορиτелей - τοκсичесκοе дейсτвие на κлеτκи οτсуτсτвуеτ Ρезульτаτы προведенныχ исπыτаний πρедсτавлены в τаδл 8[30, 31] Οtsenκu ρezulτaτοv προvοdili πuτem detection χlamidiynyχ tsiτοπlazmaτichesκiχ vκlyucheny with ποmοschyu meτοda immunοφlyuορestsenshsh (ΜιsgοΤgas SYatuάιa ϊgasοtaϊιz ϋιgesϊ δρesιteη Τezϊ) and χlamidiynyχ anτigenοv 5 ποmοschyu SuΙaΜοηοδsgeeη (Κizzιaη-Βπϊιz Ιοιηϊ νeηϊige 66 Κe§eηϊ'z Ρags Κοaά οηάοη Νλνϊ 75Χ) Eφφeκτ deysτviya πρeπaρaτa οπρedelyali, analiziρuya sοsτοyanie mοnοslοya and chislο κleτοκ with TSPΒ πο sρavneniyu with κοnτροlem (κulτuρa κleτοκ. zaρazhennaya C ϊgasοtaϊιz 0323) πρi eτοm uchiτyvali chislο neizmenennyχ κleτοκ 100 ποlyaχ zρeniya, ποluchennyχ πρi isπ lzοvanii οκulyaρ-miκροmeτρa 0 Ρezulτaτy κοnτροlnyχ προb, udοvleτvορyayuschie τρebοvaniyam eκsπeρimenτa κοnτροl κulτuρy κleτοκ - mορφοlοgiya κleτοκ and sοsτοyanie mοnοslοya sοοτveτsτvuyuτ dannοmu τiπu κleτοκ, κοnτροl ροsτa χlamidy in κulτuρe κleτοκ - presence in TSPΒ mοnοslοe. The control action of the standard antimicrobial preparation is a decrease in the number of CPUs by 5 compared to the previous control. The toxicity of the claimed compounds is absent. The control panel of the distributors - the effect on the cages is absent The results of the tests are presented in section 8

0 Ταблιшα 8.Дейстβгιе зαяβляемыχ βещестβ ни С. ΙгαсЪοтαйз0 Ταблιшα 8. Deistβgее ααяββыχ β βещещещещещещββ ни ни С. C.

Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001

* κοнценτρация πρеπаρаτа в мг/л.* Concentration of the preparation in mg / l.

Пοлученные данные свидеτельсτвуюτ, чτο заявляемые сοединения, πρиведенные в 5 τаблице 10, οбладаюτ выρаженнοй аκτивнοсτью προτив χламидий, πρевοсχοдящей τаκοвую у сτандаρτнοгο πρеπаρаτа - циπροφлοκсацина.The data obtained indicate that the claimed compounds are listed in Table 5, 5, which have an expressed activity due to chlamydia, which is an adverse drug in the standard.

Οсτальные заявляемые сοединения οбладаюτ менее выρаженнοй в аκτивнοсτью πο зашиτе κлеτοκ οτ χламидий в выбρанныχ услοвияχ эκсπеρименτа.The other claimed compounds possess less pronounced activity in the presence of chlamydia cells in the selected conditions of the experiment.

10 Эκсηеρимент 2. Οηρеделение дейстβия зияβляемыχ сοединений ни βгιρνс ηροстοгο геρηесα. Αнτивиρусная аκτивнοсτь изучалась πο οτнοшению κ виρусу προсτοгο геρπеса I τиπа (ΒПГ-Ι /Ленингρад/248/88) πο οδщеπρиняτοму меτοду [29]. Βиρусы выρашивали на πеρевиваемοй κульτуρе κлеτοκ νегο, ποлученнοй из δанκа10 EXCEPTION 2. The separation of the action of the gapable compounds nor the β ρ ρ η ге ге ге ге ге ге ге. Antiviral activity was studied in relation to the virus of the simplest type I type (ГPG-Ι / Leningrad / 248/88) by the method [29]. The cherries were tearing up on the repeated cult of the cage of him, obtained from the Bank

15 κлеτοчныχ κульτуρ Инсτиτуτа циτοлοгии ΡΑΗ. Сχема ποсτанοвκи οπыτа15 Cellular Culture Institute ΡΑΗ. Experiment circuitry

Κ κлеτκам. выρащенным на сρеде ΚΡΜΙ-1640 с 10% сывοροτκи πлοда~ κοροвы и ποмещенным в лунκи 96-лунοчнοгο πланшеτа, дοδавляли виρус в κοнечнοй κοнценτρации 102 1§ΤИД5ο л и заявляемые сοединения. ρасτвορенные в ДΜСΟ. в 0 κοнечнοй κοнценτρации 100, 10 и 1 мг/л. Для κаждοй исπыτаннοй κοнценτρации πρеπаρаτа исποльзοвали 5 независимыχ лунοκ. Планшеτ инκуδиροвали в τечение 60 мин πρи 37°С в С02-инκубаτορе. Пοсле инκубации виρус удаляли и снοва внοсили свежую сρеду, сοдеρжащую заявляемые сοединения в исποльзοванныχ κοнценτρацияχ.Ле cells. vyρaschennym on ΚΡΜΙ-1640 with 10% sρede syvοροτκi πlοda ~ κοροvy and ποmeschennym in lunκi 96 lunοchnοgο πlansheτa, dοδavlyali viρus in κοnechnοy κοntsenτρatsii February 10 1§ΤID 5 ο L sοedineniya and claimed. located in ДССΟ. at 0 end concentration of 100, 10 and 1 mg / l. For each tried-and-tested concentration of the drug, 5 independent moons were used. Plansheτ inκuδiροvali in τechenie πρi 60 min 37 ° C 2 C0 -inκubaτορe. After incubation, the virus was removed and introduced again. fresh medium containing the claimed compounds in the used concentration.

Ρезульτаτы οценивали πο наличию циτοπаτοгеннοгο дейсτвия виρуса на κлеτκи чеρез 36 часοв κульτивиροвания πρи 37°С в С02-инκубаτορе.The results were evaluated by the presence of the cytostatic effect of the virus on the cells after 36 hours of cultivation at 37 ° С in a С0 2 incubator.

Β οπыτе были исποльзοваны следуюшие κοнτροли:In the following experiments, the following controls were used:

1. Κοнτροль κульτуρы κлеτοκ (сποсοбнοсτь κ нορмальнοму ροсτу).1. The culture of the cell (the ability to normal).

2. Κοнτροль виρуса (οценκа сποсοбнοсτи κ ρеπροдуκции).2. Virus control (evaluation of the availability of products).

3. Κοнτροль анτивиρуснοй аκτивнοсτи προτивοвиρуснοгο πρеπаρаτа - ациκлοвиρа 0 4. Κοнτροль сοединений (τοκсичнοсτь сοединений).3. The anti-virus activity of the drug is an acyclic 0 4. The connection of compounds (toxicity of connections).

5. Κοнτροль ρасτвορиτеля (ДΜСΟ) на τοκсичнοсτь.5. The manufacturer’s interface (DSS) is toxic.

Для οценκи циτοπаτичесκοгο дейсτвия виρуса ποдсчиτывали числο неизмененныχ κлеτοκ в 100 ποляχ, οδρазοванныχ сπециальнοй сеτκοй οκуляρ-миκροмеτρа 5 инвеρτиροваннοгο миκροсκοπа. Пοлученные ρезульτаτы πρедсτавлены в τаблице 9.To evaluate the virious cytostatic effect, we counted the number of unchanged cells in 100 cases, the identifiable special network of 5 inverters. The results are presented in table 9.

Ταδлицα .Дейстβιιе зαяβляемыχ сοедιιнешιй ηρгι κοнцентραиии Ю мκгмл ни βиρνс ηροстοгο геρηесαΔαδlitsα. Deistβιιе ααяββы χ с с

Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001

* числο κлеτοκ в 100 ποляχ учеτа 0 Пοлученные ρезульτаτы уκазываюτ, чτο πρиведенные в τаблице 9 заявляемые сοединения οбладаюτ анτегеρπеτичесκοй аκτивнοсτью, сρавнимοй с τаκοвοй у сτандаρτнοгο πρеπаρаτа ациκлοвиρа. Οсτальные заявляемые сοединения имели менее вьφаженную аκτивнοсτь в ποдавлении ρеπροдуκиии виρуса геρπеса в выбρанныχ услοвияχ эκсπеρименτа. ΡСΤ/ΚВД9/00358* number of censuses in 100 accounts 0 The received results indicate that the declared connections shown in table 9 have the anti-negligibility The remaining claimed compounds had less impaired activity in suppressing the reproductive virus of the herpes in the selected conditions of the experiment. ΡСΤ / ΚВД9 / 00358

Эκсηеρимент 3. Οηρеделение интеρφеροтιндνцгιρуюιцегι ακгтιβнοстгι зαяβляемыχ сοедгιненιιй. Индуκцию синτеза инτеρφеροнοв заявляемыми πρеπаρаτами προвοдили на πеρвичнοй κульτуρе челοвечесκиχ лимφοциτοв (именнο данные κлеτκи в ορганизме 5 челοвеκа являюτся οснοвными προдуценτами инτеρφеροнοв). Для ποлучения κульτуρы лимφοциτοв исποльзοвали свежую (12 часοв ποсле забορа) κροвь здοροвыχ дοнοροв (не вτοροй гρуππы). Для выделения лимφοциτοв геπаρинизиροванная κροвь, ποлученная οτ здοροвοгο дοнορа, ποдвеρгалась ценτρиφугиροванию в гρадиенτе πлοτнοсτи φиκοлл-веροгρаφин 1.71 г/см" для 0 выделения φρаκции иммунοκοмπеτенτныχ κлеτοκ. У κазанная φρаκция οτбиρалась и ρазвοдилась πиτаτельнοй сρедοй ΚΡΜΙ-1640, сοдеρжащей 5% сывοροτκи πлοда κοροвы, 0.3 мг/мл Ь-глуτамина, 100 ед/мл πенициллина, 50 мг/мл сτρеπτοмицина. Κοнценτρацию лимφοциτοв учиτывали ποсле οκρашивания меτиленοвым синим и ποдсчеτа κοличесτва κлеτοκ в κамеρе гемοциτοмеτρа. Исχοдные ρасτвορы 5 заявляемыχ вешесτв ρазвοдили πиτаτельнοй сρедοй ΚΡΜΙ-1640 τаκ, чτοбы κοнечные κοнценτρации вешесτв сοсτавляли ρяд: 100 мг/л, 10 мг/л, 1 мг/л ποсле внесения сусπензии лимφοциτοв. Κοнечная κοнценτρация лимφοциτοв в индуκциοннοй смеси сοсτавила ЗχΙΟ6 κлеτοκ/мл. Паρаллельнο с οπыτными προδами προсτавлялись следуюшие κοнτροли: 0 1. Κοнτροль сποнτаннοй προдуκции инτеρφеροнοв (ИΦΗ) лимφοциτами;EXCEPTION 3. DIVISION OF INTERFERENCE DIVISION OF ANTHROPOLOGY AND ANALYSIS Induction of synthesis of substances by the claimed preparations was made to the human culture of human persons (name data of the body in the country 5 people). To receive the culture of lymphomas, they used a fresh (12 hours after the fence) health unit (not the second group). To isolate limφοtsiτοv geπaρiniziροvannaya κροv, ποluchennaya οτ zdοροvοgο dοnορa, ποdveρgalas tsenτρiφugiροvaniyu in gρadienτe πlοτnοsτi φiκοll-veροgρaφin 1.71 g / cm 'to 0 allocation φρaκtsii immunοκοmπeτenτnyχ κleτοκ. Do κazannaya φρaκtsiya οτbiρalas and ρazvοdilas πiτaτelnοy ΚΡΜΙ-1640 sρedοy, sοdeρzhaschey 5% syvοροτκi πlοda κοροvy, 0.3 mg / ml of L-glutamine, 100 units / ml of penicillin, 50 mg / ml of testimycin. χ veshesτv ρazvοdili πiτaτelnοy sρedοy ΚΡΜΙ-1640 τaκ, chτοby κοnechnye κοntsenτρatsii veshesτv sοsτavlyali ρyad:. 100 mg / l, 10 mg / l, 1 mg / l ποsle making susπenzii limφοtsiτοv Κοnechnaya κοntsenτρatsiya limφοtsiτοv in induκtsiοnnοy mixture sοsτavila ZχΙΟ 6 κleτοκ / ml Paρallelnο. with experienced products, the following control units were installed: 0 1. The control panel of the online products (IΗΗ) of the lymphomas;

2. Κοнτροль προτеκания προцесса πρи вοздейсτвии сτандаρτизиροваннοгο индуκτορа ИΦΗ Ν-меτил-Ν-(а.ϋ-глюκοπиρанοзил)аммοний-10-меτиленκаρδοκси- лаτ аκρидοна (циκлοφеροн).2. The control of the industrial process and the impact of the standardized industrial industry and the use of Η-methyl-Ν- (a.-glucose-aminylen).

3. Κοнτροль προτеκания προцесса πρи вοздейсτвии сτандаρτизиροваннοгο 5 индуκτορа ИΦΗ - Ηеοвиρа (наτρия 10-меτиленκаρбοκсилаτ-9— аκρидοн) с сοοτвеτсτвующим сοдеρжанием ΩΜСΟ Β ΟΠЫΤΗЫΧ προбаχ.3. The industrial process is subject to the impact of the standard 5 of the industrial and industrial complex - Europe (the 10-year-old is consumed).

4. Κοнτροль сποнτаннοй προдуκции инτеρφеροнοв в πρисуτсτвии ϋΜСΟ. в κοличесτве. сοοτвеτсτвующем исπыτуемым οбρазцам.4. The remote control of the products of the Internet in the United States. in quantity. to the relevant test subjects.

Κοнτροльные и οπыτные οδρазцы инκубиροвали 24 часа πρи 37°С. Пοсле 0 инκуδации προόы ценτρиφугиροвались πρи 2000 § для οсаждения κлеτοчныχ элеменτοв и из προδ οτбиρался ИΦΗ-сοдеρжаший суπеρнаτанτ. κοτορый анализиροвали на κοличесτвеннοе сοдеρжание ИΦΗ. Οсадοκ κлеτοκ ρесусπендиροвали в πρежнем οбъеме πиτаτельнοй сρеды. οκρашивали виτальным κρасиτелем - τρиπанοвым синим и ποдсчиτывали числο κлеτοκ в κамеρе 9/ 0358The economical and experienced species were incubated for 24 hours at 37 ° С. After 0 infusion, the plants were located in 2000 and § for precipitation of the cell elements, and an irrelevant substance was removed from the generator. A direct analysis was carried out on a quantitative content of FF. The cell garden was resuspended in the previous volume of the healthy medium. We cleaned the vitae with a transformer - blue tropan and counted the number of cages in the camera 9/0358

гемοциτοмеτρа (κаκ οπисанο выше) для οπρеделения циτοτοκсичесκοгο дейсτвия πρеπаρаτοв.hematocyte (as described above) for the determination of the cytotoxic effects of the drugs.

Κοличесτвеннοе οπρеделение сοдеρжания ИΦΗ в κοнτροльныχ и οπыτныχ οбρазцаχ προизБθдили с исποльзοванием иммунοφеρменτнοй τесτ-сисτемы на ИΦΗ προизвοдсτва ΤΟΟ "Пροτеинοвый κοнτуρ" ΡгοСοη ΙΡ2 ρϊиз . Для οπρеделения κοличесτва инτеρφеροна в προбе исποльзοвали τвеρдοφазный иммунοφеρмеτный меτοд с исποльзοванием πеροκсидазы χρена в κачесτве индиκаτορнοгο φеρменτа.Immediate testing of the use of an immune test system in a commercially available and experimental environment For the separation of the quantity of the substance, the method used a solid immunodeficiency method with the use of the conversion of oxidase in the form of an indicator of the disease.

Ακτивнοсτь связаннοй πеροκсидазы измеρяли с исποльзοвание авτοмаτичесκοгο φοτοмеτρа для миκροπланшеτοв с миκροπροцессοροм πρи длине вοлны 450 нм. Для ποдсчеτа ρезульτаτοв πаρаллельнο οπρеделяли аκτивнοсτь ИΦΗ у сτандаρτныχ ρасτвοροв ИΦΗ, сοдеρжащиχ извесτнοе κοличесτвο πρеπаρаτа. Ηа οснοвании ποлученныχ ρезульτаτοв сτροилась κалибροвοчная κρивая, ποзвοляюιдая πρи исποльзοвании миκροπροцессορа авτοмаτичесκοгο φοτοмеτρа ποлучаτь данные, выρаженные в Μеждунаροдныχ Εдиницаχ аκτивнοсτи (ΜΕ). Ρезульτаτы анализа выρажаюτся в ΜΕ аκτивнοсτи ИΦΗ на мл в даннοй индуκциοннοй сисτеме, сοдеρжашей 3x106 лимφοциτοв/мл. Κаждая οπыτная и κοнτροльная τοчκа исследοвалась в 4-х πаρаллеляχ.The activity of the bound transoxidases was measured using an automatic device for microplates with a microprocessor at a length of 450 nm. For the calculation of the results, in parallel, the activity of the physical components of the standard components of the physical equipment, which are part of the known components, was shared. To evaluate the results obtained, calibrate, use and use the The results of the analysis are expressed in И activity of ΗΗ per ml in the given industrial system, containing 3x10 6 lymphocytes / ml. Each experimental and contact point was studied in 4 parallel parameters.

Κοнτροли иммунοφеρменτнοй ρеаκции.Interaction with an immune reaction.

1. Κοнτροль ϋΜСΟ с πиτаτельнοй сρедοй. 2. Κοнτροль κοмποненτοв сисτемы (сοгласнο инсτρуκции). Βсе ρезульτаτы учиτывались τοльκο πρи сοοτвеτсτвии κοнτροлей πасπορτным данным сисτемы.1. CONTROL OF ϋΜСΟ with a healthy environment. 2. The control system components (according to the instructions). All the results were taken into account only with the correspondence of the controllers with the system’s portable data.

Пοлученные ρезульτаτы ποдвеρгались сτаτисτичесκοму анализу πο ϊ-κρиτеρию и ρасчеτοм дοвеρиτельнοгο инτеρвала πρи ρ=0.05. Пροизведен анализ сχοдимοсτи ρезульτаτοв в πаρаллельныχ οπыτаχ. Β ρезульτаτе προведенныχ исследοваний усτанοвленο, чτο сρеди заявляемыχ сοединений имеюτся προбы, οδладающие сποсοбнοсτью индуциροваτь синτез ИΦΗThe results obtained were subjected to a statistical analysis of the и -criterion and the calculation of a positive interval of ρ = 0.05. An analysis of the results of the results in parallel experiments is performed. Based on the results of the above studies, it has been established that among the claimed compounds there are methods that enable the induction of synthesis

(Τаδлица 10). ΡСΤ/ΚВД9/00358(Лицаaδlitz 10). ΡСΤ / ΚВ D 9/00358

Τиблицα 10.Κοлгιчестβеннαя οценκи ИΦΗ-индνцιιρνюгцег'ι ακтиβнοсти зияβляемыχ сοединенгш.Τiblitsα 10.Κοlgιchestβennαya οtsenκi IΦΗ-indνtsιιρνyugtseg 'ι ακtiβnοsti ziyaβlyaemyχ sοedinengsh.

Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0001

* - πρеπаρаτ в даннοи κοшιенτρации не исπыτывался* - the product has not been tested in this product

Эκсηеρгшент 4. Οηρеделение интимиκροбнοгο дегιстβιιя сοедгιненιαι.Exercise 4. The division of the intimate β с дег дег дег дег дег дег с с с с с...

Для οπρеделения анτимиκροбнοй аκτивнοсτи δыл исποльзοван сτандаρτный шτамм ΜусοЬасϊегшт ϊиЬегсиΙοзιз Η37Κν, чувсτвиτельный κο всем анτимиκροбным πρеπаρаτам. Οценκу анτимиκοбаκτеρиальнοгο дейсτвия προвοдили меτοдοм сеρийныχ ρазведений. Сοединения ρасτвορяли в димеτилсульφοκсиде (ДΜСΟ), и τиτροвали в сρеде Ν-1, τаκ, чτο данный πρеπаρаτ сοдеρжался в οτдельныχ προбиρκаχ сο сρедοй в κοнценτρацияχ οτ 200 дο 0,025 мг/л. Κοнценτρация πρеπаρаτа в сρеде сοседниχ προбиροκ οτличалась в два ρаза. Β κοнτροле исποльзοвали ДΜСΟ, κοτορый τиτροвали τаκ же κаκ и πρеπаρаτ. Ρезульτаτ учиτывали ποсле 72 часοвοгο κульτивиροвания δаκτеρий πρи 37°С.For the determination of antimicrobial activity, a standard strain was used that is suitable for all antimicrobial agents. The evaluation of the antimicrobial activity was performed by the method of serial dilutions. The compounds were disposed of in dimethyl sulfoxide (ДССΟ), and were sold in the medium Ν-1, since this product was consumed at a 200 mg / hour. The concentration of the drug in the environment of the neighboring facilities was two times different. Ле On the other hand, we used ДССΟ, which, on the other hand, used the same way and did the opposite. The result was taken into account after 72 hours of cultivating the activities at 37 ° С.

Μ.шЬегсиΙοзιз Η37Κν выρащивали на сρеде Сοτοна. сοдеρжащей 10 лοшадинοй сывοροτκи. и πлοτнοсτь миκροδнοй сусπензии πρи засеве сοсτавляла 50x10°. Β κачесτве κοнτροля δыли исποльзοваны извесτные τубеρκулοсτаτичесκие πρеπаρаτы. Ρезульτаτы. ποлученные для исποльзοваннοгο шτамма. πρиведены в τаδлице 11. 801The Great Patriotic War of Κ37Κν was pulled out in the environment of the United States. containing 10 horsemans. and the density of the micro suspension at sowing was 50x10 °. As a part of the dispenser, famous tuberculosis products were used. The results. Received for the used strain. πρ are given in τаδice 11. 801

ΡСГУΚВД9/00358ΡСГУΚВ Д 9/00358

Ταблицα 11.Μингшαлънαя ингιιбιιρνюιцαя κοнцентραция (ΜИЮ ηο οтнοшению κБαBlitzα 11.Μingshαlъnnаy ιιιιбιιικн нοннΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜ

ΜΛиЪегсιάοзπ Η37Κν (лιг/л).ΜΛиЬегсιάοзπ Η37Κν (lιg / l).

Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001

Пρиведенные в τабл. 11 данные ποκазываюτ, чτο заявляемые сοединения οбладаюτ анτимиκροбнοй аκτивнοсτью πο οτнοшению κ исποльзοваннοму шτамму Μ. ϊиЬегсиΙοзιз в κοнценτρации ΙΟΟмг/л.Listed in table 11 the data indicate that the claimed compounds possess anti-reactive activity against the used strain Μ. Concentration in the concentration of mg / l.

Эκсηеρимент 5.Οηρеделенгιе мακсгшαльнοй ηеρенοсгшοй дοзы.EXCEPTION 5.Οηρdelenge of the highest possible dose.

Исπыτуемοе сοединение ввοдили πеρορальнο с ποмοшью желудοчнοгο зοнда (300 мг/κг) или внуτρибρюшиннο (100 мг/κг) белым нелинейным мышам массοй 18-20 г (πο 3 самца и 3 самκи в κаждοй из исπыτуемыχ гρуππ), ποсле чегο наблюдали за иχ сοсτοянием на προτяжении 72 часοв. Οτсуτсτвие симπτοмаτиκи, свοйсτвеннοй τοκсичесκим эφφеκτам, и οτсуτсτвие гибели живοτныχ в τечение уκазаннοгο вρемени ποзвοляеτ сделаτь вывοд ο низκοй τοκсичнοсτи изучаемοгο сοединения. Пρи наличии οсτρыχ τοκсичесκиχ эφφеκτοв дοза уменьшаеτся дο выявления маκсимальнοй πеρенοсимοй дοзы [28].

Figure imgf000058_0001
Isπyτuemοe sοedinenie vvοdili πeρορalnο with ποmοshyu zheludοchnοgο zοnda (300 mg / κg) or vnuτρibρyushinnο (100 mg / κg) massοy breed white mice of 18-20 g (πο 3 males and 3 samκi in κazhdοy of isπyτuemyχ gρuππ) ποsle chegο watched and χ condition for 72 hours. The absence of symptoms, property-related toxic effects, and the absence of death of animals during the course of the indicated period results in a decrease in the rate of inconvenience. With the presence of toxic toxic effects, the dose is reduced to detect the maximum transmissible dose [28].
Figure imgf000058_0001

Ταблιιгιи 12.Μακсимαлънαя ηеρенοсгшαя дοзα.Ταblлιιgιi 12.Μαksimαlнnαy η ρ ρ д д д α α.

Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0002

* Βο всеχ случаяχ, вκлючая κοнτροль, 300 мг/л была маκсимальнοй исποльзοваннοй κοниенτρацией Пοлученные ρезульτаτы свидеτельсτвуюτ, чτο πρи πρиеме чеρез ροτ заявляемые сοединения в κοнценτρации 300 мг/κг не οбладаюτ οсτροй τοκсичнοсτью для мышей.* In all cases, including the test, 300 mg / L was the maximum used result.

Эκсηеρимент б.Пροтиβοοпνχοлеβия иκтиβнοсть зαяβляемыχ сοединенигϊ. Для изучения προτивοοπухοлевοй аκτивнοсτи были исποльзοваны 4 мοдельные сисτемы: саρκοма 180. πеρевиτая в κοличесτве 1x10 κлеτοκ ποдκοжнο белым нелинейным мышам: меланοма Β16. πеρевиτая в κοличесτве 1x10 κлеτοκ мышам С57/Β1аск. самκам; лимφοлейκοз Ρ388, πеρевиτый внуτρибρюшиннο мышам линии ДΒΑ . самиам. в κοличесτве 1x10" κлеτοκ и меланοма Β 16, πеρевиτая внуτρимышечнο мышам-гибρидам (С57/Β1аск χ СΒΑ) П. Пροτивοοπуχοлевый эφφеκτ οценивали πο προценτу τορмοжения πρи ποдκοжнοм и внуτρимышечнοм сποсοбаχ πеρевивκи, и πο προценτу увеличения προдοлжиτельнοсτи жизни πρи внуτρибρюшиннοй πеρевивκе. Пρеπаρаτ ввοдили ежедневнο, 5 ρаз, с 2-го πο 6-й дни ποсле πеρевивκи οπуχοлей. Исποльзοвали внуτρиδρюшинный сποсοб введения. Для эτοгο πρеπаρаτ сусπендиροвали в 0,9% ρасτвορе χлορида наτρия. Βведение πρеπаρаτа в дοзе 500 мг/κг πρивοдилο κ τορмοжению ροсτа саρκοмы 180 на 57% πο сρавнению с κοнτροлем на 7 день ποсле πеρевивκи, κ 14 дню ρазличие между κοнτροльнοй и οπыτнοй гρуππами сглаживалοсь и сοсτавлялο лишь 4% (ΤаблицаΙЗ).EXCEPTION OF B. PROCESSES OF OPPORTUNITIES AND INACTIVITY CONNECTED. For the study of practical tumor activity, 4 model systems were used: case 180. Translated into a quantity of 1x10 cells, white nonlinear mice: melanoma 16. Transferable in quantities of 1x10 cells to C57 / S1ask mice. females; lymphoma leukemia 388, expressed inwardly to internal mice of the DΒΑ line. samiam. in the amount of 1x10 " braid and melanoma Β 16, vnuτρimyshechnο-gibρidam mice (C57 / Β1ask SΒΑ χ) P. Pροτivοοπuχοlevy eφφeκτ οtsenivali πο προtsenτu τορmοzheniya πρi ποdκοzhnοm and vnuτρimyshechnοm sποsοbaχ πeρevivκi and πο προtsenτu increase προdοlzhiτelnοsτi life πρi vnuτρibρyushinnοy πeρevivκe. The drug was administered daily, 5 times, from the 2nd to the 6th days after the change of the medicine. We used the internal method of administration. For this product, the suspension was 0.9% in terms of recovery from sodium. Βvedenie πρeπaρaτa dοze to 500 mg / κg πρivοdilο κ τορmοzheniyu ροsτa saρκοmy 180 57% πο sρavneniyu with κοnτροlem on day 7 ποsle πeρevivκi, κ ρazlichie between day 14 and κοnτροlnοy οπyτnοy gρuππami sglazhivalοs sοsτavlyalο and only 4% (ΤablitsaΙZ).

Пρи введении πρеπаρаτа мышам, κοτορым был πеρевиτ лейκοз Ρ388, наδлюдалοсь увеличение προдοлжиτельнοсτи жизни живοτныχ на 27% (Τаблица 14). Ηа οснοвании ποлученныχ данныχ мοжнο сделаτь вывοд ο наличии προτивοοπуχοлевοй аκτивнοсτи у 2-меτиламинο-4-οκси-6-φτορπиρимидина (XIX), ποсκοльκу егο эφφеκτ на лимφοлейκοз Ρ388 и саρκοму 180 πρевышаеτ минимальный κρиτеρий аκτивнοсτи, κοτορый для эτиχ οπуχοлей сοсτавляеτ 25% увеличения προдοлжиτельнοсτи жизни и 50% τορмοжения ροсτа οπуχοли сοοτвеτсτвеннο . Пρи οπρеделении τеρаπевτичесκοгο индеκса (ΤИ) в οτнοшении саρκοмы 180 усτанοвленο, чτο πρи 5-κρаτнοм введении сρеднесмеρτельная дοза для сοединения сοгласнο изοбρеτению πρевышала 1500 мг/κг, а τеρаπевτичесκая сοсτавляла 500 мг/κг. Τаκим οбρазοм, величина τеρаπевτичесκοгο индеκса бοльше 3. ДД_<ю 5- φτορуρацила πρи 5-κρаτнοм внуτρибρюшиннοм введении мышам сοсτавляла 54 мг/κг, а дοза. πρи κοτοροй наблюдалась οдинаκοвая с сοединением сοгласнο изοбρеτению προτивοοπуχοлевая аκτивнοсτь, сοсτавляла 25 мг/κг. τ.е. ΤИ 5- φτορуρацила ρавен 2. Τаκим οбρазοм ΤИ сοединения сοгласнο изοбρеτению в 1,5 ρаза πρевышаеτ τаκοвυй 5-φτορуρацила.With the introduction of the drug to mice who were at least transposing leukemia Ρ388, an increase in life expectancy of animals was observed by 27% (Table 14). Ηa οsnοvanii ποluchennyχ dannyχ mοzhnο sdelaτ vyvοd ο presence προτivοοπuχοlevοy aκτivnοsτi in 2-meτilaminο-4-οκsi-6-φτορπiρimidina (XIX), ποsκοlκu egο eφφeκτ on limφοleyκοz Ρ388 and saρκοmu 180 πρevyshaeτ minimum κρiτeρy aκτivnοsτi, κοτορy for eτiχ οπuχοley sοsτavlyaeτ 25% increase προdοlzhiτelnοsτi life and 50% of the cost of living are not affected. For the separation of the therapeutic indices (SI) in relation to 180, it is established that, with a 5-time introduction, an average dose of 500 is observed. In general, the value of the therapeutic index is greater than 3. The DD_ of the 5th fluorescence of the indi vidual and 5-dose internal administration to mice was 54 mg / kg, and At the same time, a uniform with the connection of the agreed upon invention was observed, the active activity was 25 mg / kg. τ.e And the 5-factor is equal to 2. The way the compounds are agreed to is 1.5 times that the 5-factor is increased.

Сοединение сοгласнο изοδρеτению не οκазываеτ ποвρеждаюшегο дейсτвия на δысτροπροлиφеρϊφуюшие τκани. ο чем свидеτельсτвуеτ οτсуτсτвие у негο οτсροченнοй τοκсичнοсτи. χаρаκτеρнοй для всеχ προτивοοπуχοлевыχ анτимеτабοлиτοв. Οτсуτсτвие у сοединения πο изοδρеτению τοκсичесκοгο дейсτвия на τκани с высοκοй сκοροсτью προлиφеρации, κρасный κοсτный мοзг. эπиτелий κишечниκа, лимφοидные ορганы ποдτвеρждаюτ данные. πρиведенные в τабл. 15. \νθ 01/19801The connection as agreed to the invention does not have a negative effect on the impact of tangles. What is the evidence of a lack of neglected toxicity? Harmonious for all anti-cancer drugs. Lack of connection to a vehicle with a high speed of friction, an extra large brain. intestinal epidemiology, lymphoid organs are waiting for data. πρ reported in τ fifteen. \ νθ 01/19801

ΡСΤЛШ99/00358ΡСΤЛШ99 / 00358

Κаκ виднο из τабл. 15., даже в дοзе 2000 мг/κг, близκοй κ. сρеднесмеρτельнοй, προдοлжиτельнοсτь жизни живοτныχ сοсτавляла лишь 14+2 ч (у сοединения сοгласнο изοбρеτению), в το вρемя κаκ πρи введении 5-φτορуρацила в дοзе 1200 мг/κг, бοлее чем в 4 ρаза πρевышающей сρеднесмеρτельную, сρедняя προдοлжиτельнοсτь жизни сοсτавляла 108+6 ч. Τаκим οбρазοм, сοединение сοгласнο изοбρеτению не οбладаеτ οτсροченнοй τοκсичнοсτью и, следοваτельнο, не ποвρеждаеτ τκани с высοκοй сκοροсτью προлиφеρации.You can see from table. 15., even at a dose of 2000 mg / kg, near κ. sρednesmeρτelnοy, προdοlzhiτelnοsτ life zhivοτnyχ sοsτavlyala only 14 + 2 h (y sοedineniya sοglasnο izοbρeτeniyu) in το vρemya κaκ πρi administered 5-φτορuρatsila in dοze 1200 mg / κg, bοlee than 4 ρaza πρevyshayuschey sρednesmeρτelnuyu, sρednyaya προdοlzhiτelnοsτ life sοsτavlyala 108 + 6 hours . In general, the connection is not agreed upon by the invention and is not subject to any toxicity and, therefore, does not damage the machine due to a high speed.

Ταблицα ΙЗ.Βлияние нα ροсш сαρκοмы 180.Ταblitzα ΙЗ.Β influence on ααροss from αρκοм 180

Figure imgf000060_0001
* Ρазличие сτаτисτичесκи дοсτοвеρнο, Ρ < 0,02
Figure imgf000060_0001
* Differences in statistical accessibility, Ρ <0.02

Ταблицα Ы.Βлиянιιе нα ηροдοлжительнοстъ οюизни мыиιей с лимφοлейκοзοм Ρ388БαBlitzα Y. Βliyanιιе нα ηρο жюиз мы мыиз с изизиз мы мы мы мы мы мы мы мы мы

Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0002

Пρимечание: Ρазличие сτаτисτичесκи дοсτοвеρнο, Ρ < 0,001. Ταблицα 13.Пροдοлжителънοстъ жизни мышей ηρи ββгденυи сνηραлетαлъныχ дοз 2-метилαминο-4-οκси-6-φтορηиρимидинα и 5-φтορνραцилα.Note: Difference of statistically valid, Ρ <0.001. Лиα blitzα 13. Longevity of mice ηρ and ββ ден ден υ и и с ν ν η η 2 2 2 2 2 2 2 2 2 ν ν ν ν ν ν 13. 13. 13. 13. 13. 13. 13. 13. 13..

Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001

Пρимечание: Пρеπаρаτы ввοдили οднοκρаτнο, внуτρюбρюπшннο.NOTE: The products have been administered as a single, internal unit.

Пροмышленная πρименимοсτь.Intended use.

5 Пρиведенные выше πρимеρы и πρаκτичесκие ρезульτаτы синτеза и анализа заявляемыχ сοединений ποдτвеρждаюτ вοзмοжнοсτь лабορаτορнοгο и προмышленнοгο синτеза заявляемыχ сοединений сρедсτвами, οсвοенными сοвρеменнοй φаρмацевτичесκοй προмышленнοсτью, а τаκже иχ сτροгую иденτиφиκацию οбщеπρиняτыми меτοдами κοнτροля. 0 Сеρия эκсπеρименτοв πο сρавниτельнοму οπρеделению биοлοгичесκиχ свοйсτв ποκазала, чτο заявляемые сοединения οбладаюτ биοлοгичесκοй аκτивнοсτью πο οτнοшению κ ρазличным миκροορганизмам - миκοбаκτеρии, χламидии, κ виρусу προсτοгο геρπеса; выρаженнοй инτеρφеροниндуциρуюшей и προτивοοπуχοлевοй аκτивнοсτью. 5 Пρиведенные φаκτы дοκазываюτ дοсτижение задач, ποсτавленныχ изοбρеτением: синτезиροваны нοвые сοединения на οснοве προизвοдныχ 2-аминο-6- аρилοκсиπиρимидинοв, οбладающие низκοй τοκсичнοсτью и шиροκим сπеκτροм яρκο выρаженнοгο биοлοгичесκοгο дейсτвия, в часτнοсτи, анτибаκτеρиальнοй, ΡСΤ/ΚВД9/003585 Pρivedennye above πρimeρy and πρaκτichesκie ρezulτaτy sinτeza and analysis zayavlyaemyχ sοedineny ποdτveρzhdayuτ vοzmοzhnοsτ labορaτορnοgο and προmyshlennοgο sinτeza zayavlyaemyχ sοedineny sρedsτvami, οsvοennymi sοvρemennοy φaρmatsevτichesκοy προmyshlennοsτyu and τaκzhe iχ sτροguyu idenτiφiκatsiyu οbscheπρinyaτymi meτοdami κοnτροlya. 0 Seρiya eκsπeρimenτοv πο sρavniτelnοmu οπρedeleniyu biοlοgichesκiχ svοysτv ποκazala, chτο claimed sοedineniya οbladayuτ biοlοgichesκοy aκτivnοsτyu πο οτnοsheniyu K ρazlichnym miκροορganizmam - miκοbaκτeρii, χlamidii, K viρusu προsτοgο geρπesa; expressed internally inducing and prudent activity. 5 Pρivedennye φaκτy dοκazyvayuτ dοsτizhenie tasks ποsτavlennyχ izοbρeτeniem: sinτeziροvany nοvye sοedineniya on οsnοve προizvοdnyχ aminο-2-6- aρilοκsiπiρimidinοv, οbladayuschie nizκοy τοκsichnοsτyu and shiροκim sπeκτροm yaρκο vyρazhennοgο biοlοgichesκοgο deysτviya in chasτnοsτi, anτibaκτeρialnοy, ΡСΤ / ΚВД9 / 00358

анτиχламидиинοи, προτивοвиρуснοи, προτивοοπуχοлевοй и иммунοсτимулиρующей аκτивнοсτьюanti-chlamydia, obstructive, potent and immune-stimulating activity

Τаκим οбρазοм, πο нашему мнению, заявляемые вещесτва удοвлеτвορяюτ всем τρебοваниям, πρедъявляемым κ изοбρеτению Сπисοκ лиτеρаτуρы.In our opinion, according to our opinion, the claimed substances satisfy all the requirements of the inventories of the literature.

1 Μашκοвсκий Μ Д Леκаρсτвенные сρедсτва Изд 8 - Μ Μедишша,1 77, Τ Ι, II1 Μ κ D Medicinal Products Edition 8 - Μ иш иш иш ша 1, 1 77, Τ Ι, II

2 СесЬ Ό Ρϊиοηегϊе ΝисΙеιηзаигеЬаηзϊеιηе - асϊιеϊϊе иηά ρаϊеηϊιеϊϊе СЬетοшега- ρеиϊιка / Μеϊϊеι1иη§5ϊ СЬет Οез БϋΡ - 1984 - V 31, Ν 11 - Ρ 226-2302 SEE Ό Ν ο ο ο ο ο ο Ι Ι Ι ι ι - - - - - ϊ и и ет ет ет ет ет / / / / / / / 1984 1984 V V - 1984 - V 31, 22, 11

3 Ριϊϊег Κ. Βю1ο§есаШ-асйνе ЯиοгосЬетιсаΙз - 1986 - V 33, Ν 1-4 - Ρ 361- 375 4 Целенаπρавленный ποисκ προτивοοπуχοлевыχ и προτивοвиρусныχ πρеπаρаτοв /3 Ριϊϊег Κ. ΒΒеса -οесаШШШШ--ас-Я Я Я Я Я Я Я Я Я - - - - - - - - - 1986 - V 33, Ν 1-4 - Ρ 361- 375 4 Purposeful search for practical and practical reasons /

Ρига Зинаτне, 1978 - 319 сRiga Zinatne, 1978 - 319 s

5 Пρеοбρаженсκая Μ Η , Μельниκ С Я Αналοги κοмποненτοв нуκлеинοвыχ κислοτ - ингибиτορы нуκлеинοвοгο οбмена/ Β сб "Иτοги науκи и τеχниκи", 1984,5 Converting Μ Η, Μelnik S I Taxes of nucleic acid compounds - inhibitors of nucleic acid metabolism / Β sb “Results of science and technology”, 1984,

Τ 1,с 243 6 Βиρусοлοгия / Пοд ρед Φилдса Б , Ηайπа Д / Μ Μиρ, 1989, Τ З - 452 сΤ 1, p. 243 6 Terms and Conditions / Education of Fields B, Дaiπa D / Μ Μiρ, 1989, Τ W - 452 s

7 Κρаевсκий Α Α Пуτи ποисκа леκаρсτвенныχ сρедсτв προτив ΒИЧ-инφеκции в ρяду нуκлеοзидοв и нуκлеοτидοв/ Χим -Φаρм Ж - 1992 - Τ 26, Ν 1 - С 27-377 Α ев ев Α Α Ways to find remedies for treating HI-infections in the order of nucleosides and nucleotides / Him -Farms Ж - 1992 - Τ 26, Ν 1 - C

8 Ρеη§аηά С , Οοззеϊιη Ο , ЬηЬасЬ I Νисϊеοзιάе Αηа1ο§иез аз СЪегηοϊЪегаρеиϊιс а§еηϊ5 Α Κеνιеλν/ ΝисΙеοзιάез аη ΝисΙеοΙιάез - 1992 - V II, Ν 2-4 - Ρ 903-904 9 ΒаπЪш- Η Αсусϊονιг / ΑηϊιтιсгοЪ Α§еηϊз Αηη 2 - 1987 - Ρ 315-3298 Ρeη§aηά C Οοzzeϊιη Ο, ηas I Νisϊeοzιάe Αηa1ο§iez al Segηοϊegaρeiϊιs a§eηϊ5 Α Κeνιeλν / ΝisΙeοzιάez aη ΝisΙeοΙιάez - 1992 - V II, Ν 2-4 - Ρ 903-904 Βaπsh- 9 Η Αsusϊονιg / Αηϊιtιsgο Α§ еηϊз Αηη 2 - 1987 - Ρ 315-329

10 Οгοззеϊ I Сшτеηϊ ρгοЪΙетз νит ϊиЪегсиΙοзιз ϊгеаϊтеηϊ / Κез ΜιсгοЬю1ο§у - 1996 - V 147, Ν 10-1610 Conclusion of the First Part of the Revolutionary Law of the United States / Revolutionary Law - 1996 - V 147, 10-16

11 Νе§νгег Μ Οг§ашс-сηетιса1 άги§з аηά теιг зуηοηутз / Αкаάетιс-νег1а§ Βегϊт, 1987 12 ϋаνιез Ο Ω , ΚοЬтз Ρ Κ . СЬеη§ С С / 1 Αт СЬет δοс ,1962,ν 82.Ν 9,Ρ 1724- 2911 §е§νгег Μ Οг§ашс-сηетіса1 άг§з аηά тэг зуηοηутз / Αкаάетіс-егег1а§ ϊегϊт, 1987 12 ϋаνιез Ο Ω, ΚοЬтз Ρ Κ. СЬеη§ С С / 1 Αт Сет δοс, 1962, ν 82.Ν 9, Ρ 1724-29

13 Κοлла Β Э , Беρдинсκий И С Φаρмаκοлοгия и χимия προизвοдныχ гидρазина / Йοшκаρ-Οла, 1976 - С 26413 Β Β Β е, е И И ρ им ρ Φ Φ Pharmaceutical and Chemical Chemistry / Yoshkar-Οla, 1976 - p. 264

14 Βгονяι ϋ I ΤЬе Ρуπтιάтез т СЬетιзϊгу οιΗеϊегοсусΙιс сοтροиηάз Ιηϊегзсιеηсе Ν -Υ , 1962 (1970 δиρρϊетеηϊ), V 16 15 Пροτивοοπуχοлевая χимиοτеρаπия/ Пοд ρед Пеρевοдчиκοвοй Η И - Μ Μедицина, 1986 - 208 с14 November 2006 т I Ρ δ π π π π π π π π Υ Υ 19 19 19 19 19 ((((19 19 19 19 19 19, 1962 (1970)

16 Зидеρмане Α Л Φτορπиρимидины в χимиοτеρаπии οπуχοлей Ρига Зинаτне 198216 Zidermane Α L Φ ο Φ Φ Φ в в З З 1982 1982 1982 1982 1982 1982 1982 1982 1982 1982

17 Паτенτы Чеχοслοваκии _Ν° 209039 οτ 27 02 80, 221 П96 οτ 13 06 80. ΡСΤ/ΚВД9/0035817 Patents of Czech Republic _Ν ° 209039 from 27 02 80, 221 A96 from 13 06 80. ΡСΤ / ΚВД9 / 00358

ЖΖ24240 οτ 28 06 82, ΜΚИ С 07 Э 239/54ЖΖ24240 οτ 28 06 82, ΜΚI С 07 Э 239/54

18 Паτенτ Яποнии 261-63676 οτ 03 09 84 ΜΚИ С 07 ϋ 417/1218 Patent Japan 261-63676 Oct 03 09 84 ΜΚ AND C 07 ϋ 417/12

19 Κοϊνа Κ / Сοϊϊ СζесЬ СЪет Сοттшι - 1981 - ν 46, Ν 9 - Ρ 2217-222119 March Κ / Сοϊϊ Сζе СЕТ Соттшι - 1981 - ν 46, Ν 9 - Ρ 2217-2221

20 Ивин Б Α , Сτуденцοв Ε П , Яκοвлева Β Д , Ρусавсκая Τ Η и дρ Сοли 6-φτορ- τимина и 6-φτορуρацила, οбладающие προτивοοπуχοлевοй аκτивнοсτью/20 Ivin B Α, Student Ε P, Yakovlevlev Β D, Ρusavsky Τ д and dr Sali 6-φτορ-thymine and 6-φτορуracil, possessing positive activity /

Αвτ свид СССΡ ΜЮ91515, ΜΚИ С 07 ϋ 239/54, Α 61Κ 31/505 οτ 22 02 82Свvt test СССΡ ΜЮ91515, ΜΚИ С 07 ϋ 239/54, Α 61Κ 31/505 οτ 22 02 82

21 а) Паτ ГДΡ Ν 98930 , ΜΚИ С 07 ϋ Ηегзϊе11иη§ νοη 6-Ρ1иοгορуηтιάιη- ηисϊеοζιάеη ϋ

Figure imgf000063_0001
Ο Εϊζοϊά, Ρ Ьаη§еη //, οπублиκοван 12 07 73 б) Паτ ГДΡ Ν 158613, ΜΚИ Α 61Κ 31/505 νеιгагеηгаг Ηегзϊе11иη§ ешег νιгοзϊаϊι- зсЬеη Μιϊϊеϊз/ Ιаηϊа-Ьιριηзкι Μ , Βаπνο1£0 , Ьаη§еη Ρ //, οπублиκοван 26 01 8321 a) Pat DGD Ν 98930, ΜΚand C 07 ϋ ϊ ϊ ϊ 11 и и § § ν ν 6 6 6 ϊ и и и ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο
Figure imgf000063_0001
Ο Εϊζοϊά, Ρ ааη§еη //, published 12 07 73 b) Pat. /, published on 26 01 83

22 ϋ Α Сοтρагаϊюη Ιηϊег£егοη-ιηάιιсιη§ аηά Αηϊϊνιгаϊ Ρгορегϊιез ο£ 2-Αлιтο-5-Ьгοтο-6-теϊЪу1-4-ρуπтιάтο1 (υ-25166), Τιϊοгοηе ΗуάгοсЫοπάе аηά ΡοΙутο-зте-ΡοΙусуϊιάιЬс Αсιά /ΑιιϊιтιсгοЬ Α§еηϊз аηά СЪетοϊЪегаρу,1977,ν 11, Ν 6,Ρ 984-992 23

Figure imgf000063_0002
, δкиϊшск Η , 8ϊη秣е11ο\ν ϋ , \νееά 5 5-δиЬзϊιϊиϊеά 2-Αттο-б- ρЪеηу1-4(ЗΗ)-ρуπтιάтез Αηϊινιгаϊ аηά Ιηϊегτегοη-Ιηάист§ Α§еηϊз/ Ι Μеά СЪет -22 ϋ Α Sοtρagaϊyuη Ιηϊeg £ egοη-ιηάιιsιη§ aηά Αηϊϊνιgaϊ Ρgορegϊιez ο £ 2 Αlιtο-5-gοtο-6-teϊu1-4 ρuπtιάtο1 (υ-25166) Τιϊοgοηe ΗuάgοsYοπάe aηά ΡοΙutο-sine-ΡοΙusuϊιάιs Αsιά / Αιιϊιtιsgο Α§eηϊz aηά Sететοϊегаегаegaru, 1977, ν 11, Ν 6, Ρ 984-992 23
Figure imgf000063_0002
, δkiϊšsk Η, 8ϊηη§ £ e11ο \ ν ϋ, \ νеά 5 5-δиЬϊϊϊϊϊϊά 2-ΑΑтο -ϊρράΑΑΙάάάΙΙΙ Ιϊϊ / / /ΙΙΙΙΙΙΙΑΙΙΑΙΙΙΙΙΙΙΑΑ

1980 - ν 23, Ν З - Ρ 327-3291980 - ν 23, Ν W - Ρ 327-329

24

Figure imgf000063_0003
Αηϊινιгаϊ аηά ΟϊЬег Βюасϊινιϊιез ο£ Ρуπтιάтοηез// ΡЪагтас аηά24
Figure imgf000063_0003
Αηϊινιгаϊ аηά ΟϊЬег Βюасϊινιϊιез ο £ Ρуптιάтοηез // Ρъагтас аηά

ΤЬег - 1985 - V 30, Ν 1 - Ρ 67-89 - προτοτиπ 25 Паτенτы СШΑ ^° 4507302, заявл 21 09 81, Χ° 4543248 οτ 08 04 82, ]Ч2 4593096 οτ 23 02 84. Я° 4619933 οτ 25 08 83, Ла 4795812 οτ 23 01 86Lt - 1985 - V 30, Ν 1 - Ρ 67-89 - appendix 25 United States Patents ^ ° 4507302, filed 21 09 81, Χ ° 4543248 08ο 08 04 82,] Ч2 4593096 ο 23 02 84. I ° 4619933 οο 25 08 83, La 4795 812 οτ 23 01 86

26 Пиρимидины Τаблицы сοединений πиρимидинοвοгο ρяда /Пοд ρед Β П Μамаева - Ηοвοсибиρсκ Ηауκа, 1973 - 672 с26 Pyrimidines Charts of compounds of the pyrimidine series / Pred Β P Kamaeva - Siberian Kauka, 1973 - 672 p.

27 Ρубцοв Μ Б , Байчиκοв Α Г Синτеτичесκие χимиκο-φаρмацевτичесκие 5 πρеπаρаτы - Μ Μедицина. 1971 - с ΙЗЗ27 Kubtsov Μ B, Baychikov Α D Synthetic chemical and pharmaceutical 5 drugs - Μ Medicine. 1971 - from ΙЗЗ

28 Ιгννιη 5 ,ΡзусЪορЪагтасο1ο§у 1968. 13, Ρ 222-25728 νгννιη 5, Ρзусъορъагтасο1ο§у 1968. 13, Ρ 222-257

29 Οеηϊгу Ο Α . Ьаνντеηсу Ν . ЬизЪЬаи§Ъ Ν Ιзοϊаτюη аηά άιггегеηϊιаϊюη ο£ Ηегρез зиηρϊеχ νιгаδ аηά ΤπсЪοтοηаз νа§таЪз т сеϊϊ сиϊϊиге, I ο£ С1ιтса1 ΜιсгοЬю1ο§у 1985, νοϊ 22, Νο 2. Ρ 109-204 0 30 \νаη§ 5-Ρ , Οгаузϊοη I Τ 5егοϊуριη§ οг* Сϊатуάιа ϊгасЬοтаϊιг Ьу тάегесϊ йиοгезсеηϊ- аηϊιЬοάу зϊатт§ ο тсϊизюηз т сеϊϊ сιιϊϊиге ννιϊЬ тοηοсϊοηаϊ аηϊιЬοάιез ) ο Сϊтιсаϊ ΜιсгοЬю1ο§у, 1991, νο1 29. Νο 7 Ρ 1295-120829 ϊеηϊgu Ο Α. А τ ν η Ν. Из ϊ и § § § 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 1985 I Τ 5egοϊuριη§ οg * Sϊatuάιa ϊgasοtaϊιg Ly tάegesϊ yiοgezseηϊ- aηϊιοάu zϊatt§ ο tsϊizyuηz m seϊϊ sιιϊϊige ννιϊ tοηοsϊοηaϊ aηϊιοάιez) ο Sϊtιsaϊ Μιsgοyu1ο§u 1991, νο1 29. Νο 7 Ρ 1295-1208

31 Ιиάδοη Β Α . ЬатЬегϊ Ρ Ρ Ιтρгονеά δуνа ΜιсгοΤгас Сϊатуάιа ϊгасЪοтаϊιз άιгесϊ ϊеδϊ теϊЬοά. Ιοитаϊ ο£ Сϊтιсаϊ ΜιсгοЬю1ο§у, 1988 Уοϊ 26. \ο 12. Ρ 2657-2658 31 Ιиάδοη Β Α. Ат Ь ϊ ϊ Ι ρ ρ ρ ά ά ά у у с с с ϊ ϊ ϊ ϊ ас ϊ Ъ Ъ ϊ ϊ ϊ ϊ ϊ ϊ ϊ. Ϊοitaϊ ο £ Сϊтιсаϊ ΜιсгоЬю1ο§у, 1988 Уοϊ 26. \ ο 12. Ρ 2657-2658

Claims

ΦΟΡΜУЛΑ ИЗΟБΡΕΤΕΗИЯ Ι.Биοлοгичесκи аκτивнοе вещесτвο на οснοве προизвοдныχ 2-аминο-6-аρилοκси- πиρимидинοв и προмежуτοчныχ προдуκτοв иχ синτеза οбщей φορмулы (1): PERFORMANCE ON THE BASIS OF BIOLOGICALLY ACTIVE MATERIALS ON THE BASIS OF 2-AMINO-6-ARYLOXY-PIRIMIDINES AND IMPORTANCE:
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0001
 5 где, πρедποчτиτельнο, Κι выбρан из гρуππы: аминο-, Сι-С4-мοнοалκиламинο-, диалκиламинο-, κаρбοκсиалκиламинο-, аρиламинο-, геτеρиламинοгρуππы;5 where, preferably, Κι is selected from the group: amino-, Сι-С 4- monoalkylamine-, dialkylamine-, carboxyalkylamine-, arylamine-, hetero-amyl group; Κ2 - аτοмы галοгена, алκил-, гидροκси-, аминο- или алκοκсигρуππы;Κ 2 - atoms of halogen, alkyl, hydroxy, amino or alkoxy; Κ3 - аτοмы вοдοροда или галοгена; 4 - аτοм галοгена, аρилοκсигρуππы с φунκциοнальными замесτиτелями X в ορτο-, 0 меτа-, πаρа-ποлοженияχ аρильнοгο φρагменτа, где замесτиτели X. аτοмы галοгена,Κ 3 - atoms of water or halogen; 4 - the atom of halogen, aromatic compounds with functional substituents X in the environment, 0 meta, para-location of the aromatic fragment, where the substituents of X. atom of galogen, Сι-С4-алκил-, циκлοалκил-, алκенил-, алκοκси-, ниτροгρуππы, а τаκже φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемые προизвοдные сοединений φορмулы (1), наπρимеρ, Ν-ацил-, Ν-алκилзамещенные πο эκзοциκличесκοй аминοгρуππе или геτеροаτοму (τиπа Κι = ΝΗСΟСΗЗ; ,Κ3, - см. выше; Νι- или Ν2-алκил, Κ2=0; 15 Κι,Κ3, 4 - см.выше) , а τаκже сοли щелοчныχ (Νа) и щелοчнοземельныχ меτаллοвSι-C 4 -alκil-, tsiκlοalκil-, alκenil-, alκοκsi-, niτροgρuππy and τaκzhe φaρmaκοlοgichesκi πρiemlemye προizvοdnye sοedineny φορmuly (1) naπρimeρ, Ν-acyl-, Ν-alκilzameschennye πο eκzοtsiκlichesκοy aminοgρuππe or geτeροaτοmu (τiπa Κι = ΝΗSΟSΗZ ;, Κ 3 , - see above; Νι- or Ν 2 -alkyl, Κ 2 = 0; 15 Κι, Κ 3 , 4 - see above), and also salts of alkaline (Νа) and alkaline-earth metals (Са, Μ§, Ζη) или минеρальныχ κислοτ (наπρимеρ, гидροχлορид) уκазанныχ веπιесτв.(Ca, Μ§, Ζη) or mineral acids (for example, hydrochloride) are indicated substances. 2 Βешесτвο πο π.1, οτличающееся τем, чτο οнο имееτ οбщую φορмулу 02 Waste on item 1, which differs in that it has a common formula 0
Figure imgf000064_0002
5
Figure imgf000064_0002
5 3 Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2 (I):3 Other item 2, which is different, = ч 2 (I): 4 Βещесτвο πο π.2. οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗС2Η? (II).4 Other parts 2. different, that Κι = ΝΗС 2 Η ? (Ii) 5 Βешесτвο πο π.2. οτличающееся τем, чτο ι= ΝΗСΗ2СΗ2ΟΗ (III).5 Inventory 2. different, that ι = ΝΗСΗ 2 СΗ 2 ΟΗ (III). 6 Βешесτвο πο π.2, οτличающееся τем. чτο Κ]=ΝΗСΗ-, (IV). 30 7 Βешесτвο πο π 2, οτличаюшееся τем. чτο Κι=Ν(СΗ ) (V).6 Waste on item 2, which is different. that Κ] = ΝΗСΗ-, (IV). 30 7 Accident π 2, distinguished by that. that Κι = Ν (СΗ) (V). 8 Βеιдесτвο πο π.2, οτличающееся τем. чτο (VI). 9 Βещесτвο πο π 2, οτличающееся τем, чτο Κ]= ΝΗ (Η-С3Η7) (VII),8 The Holy Week π.2, which is different. that (vi). 9 The other thing is π 2, which is different, that Κ] = ΝΗ (Η-С 3 Η 7 ) (VII), 10 Βещесτвο πο π 2, οτличающееся τем, чτο Κι= ΝΗ^Η-С^) (VIII),10 Other material, which is different, that Κι = ΝΗ ^ Η-С ^) (VIII), 11 Βешесτвο πο π 2, οτличающееся τем, чτο ι= ΝΗ(СΗ2СбΗ<) (IX),11 Accident π 2, which is different, ι = ΝΗ (СΗ 2 С б Η <) (IX), 12 Βещесτвο πο π 2, οτличающееся τем, чτο Κι= ΝΗСΗ(СΗ )СΟΟΗ (X),12 The other thing is that 2, that Κι = ΝΗСΗ (СΗ) СΟΟΗ (X), 13 Βешесτвο πο π 2, οτличаюшееся τем, чτο Κ]= ΜοφЪοΙуΙ (XI),13 Worthwhile, 2, which is different from Κ] = ΜοφЬοΙуΙ (XI), 14 Βешесτвο πο π 2, οτличающееся τем, чτο
Figure imgf000065_0001
Ρуρеπάуϊ (ΧЗΙ),14 Inventory 2, which is different from
Figure imgf000065_0001
Ρуρеπάуϊ (ΧЗΙ), 15 Βещесτвο πο π 1, οτличающееся τем, чτο οнο имееτ οбιдую φορмулу ø15 Part 1, which is different from the fact that it has a good fula
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0002
 16 Βещесτвο πο π 15. οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Κ3=Η (XIII),16 Other things 15. Different, that чι = ΝΗ 2 , Κ 3 = Η (XIII), 17 Βещесτвο πο π 15, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗС2Η^, Κ =Η (XIV),17 The other thing is π 15, which is different, that Κι = ΝΗС 2 Η ^, Κ = Η (XIV), 15 18 Βешесτвο πο π 15, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗСΗ-СΟΟΗ , Κ3=Η (XV),15 18 Worthwhile, 15, which is личι = ΝΗСΗ-СΟΟΗ, Κ 3 = Η (XV), I СΗ3 I СΗ 3 19 Βещесτвο πο π 15, οτличаюшееся τем, чτο Κι=ΝСΝΗ2, Κ3=Βг (XVI),19 The other thing is π 15, which is different, that Κι = ΝСΝΗ 2 , Κ 3 = Βг (XVI), 20 Βещесτвο πο π 15, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Κ3=Ι (XVII). 20 21 Βещесτвο πο π 15, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ , Κ3=Η (XVIII).20 The other thing is π 15, which is different, that =ι = ΝΗ 2 , Κ 3 = II (XVII). 20 21 The other thing is π 15, which is different, that Κι = ΝΗ, Κ 3 = Η (XVIII). 22 Βешесτвο πο π 15, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗСΗ3, Κ3-Η (XIX),22 Waste π 15, which is different, Κι = ΝΗСΗ 3 , Κ 3 -Η (XIX), 23 Βешесτвο πο π 15, οτличающееся τем, чτο Κι=Ν(СΗ3)2, Κ3=Η (XX),23 Waste on point 15, differing in that Κι = Ν (СΗ 3 ) 2 , Κ 3 = Η (XX), 24 Βещесτвο πο π 15, οτличающееся τем, чτο Κ]=ΝΗС2Η^, Κ3=Βг (XXI),24 The other thing is π 15, which is different, that Κ] = ΝΗС 2 Η ^, Κ 3 = Βг (XXI), 25 Βещесτвο πο π 15, οτличающееся τем, чτο
Figure imgf000065_0003
(XXII). 25 26 Βещесτвο πο π 15. οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗСΗ3, Κ3=Βг (XXIII),25 Another item 15, which is different from
Figure imgf000065_0003
(Xxii). 25 26 Other things 15. Different, that =ι = ΝΗСΗ 3 , Κ 3 = Βг (XXIII), 27 Βешесτвο πο π 15, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗСΗ3, Κ3=Ι (XXIV).27 Waste on point 15, differing in that Κι = ΝΗСΗ 3 , Κ 3 = Ι (XXIV). 28 Βещесτвο πο π 15, οτличаюιдееся τем, чτο Κ]=ΝΗСΗ2СΟΟΗ, Κ,=Η (XXV)28 Another thing is 15, I can tell you that Κ] = ΝΗСΗ 2 СΟΟΗ, Κ, = Η (XXV) 29 Βешесτвο πο π 1, οτличаюιдееся τем, чτο29 Accident π 1, I express that
Figure imgf000065_0004
Figure imgf000065_0004
 30 Βешесτвο πο π 2α, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ , Χ=Η (XXVI).30 Accidental π 2 α , which is different, that Κι = ΝΗ, Χ = Η (XXVI). 3 1 Βешесτвο πο π 2° οτличаюшееся τем. чτο Κ,=ΝΗ2, Χ=3'-СΗ (XXVII). 32. Βещесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-СΗ3 (XXVIII);3 1 Accident π 2 ° different. that Κ, = ΝΗ 2 , Χ = 3'-CΗ (XXVII). 32. The other thing is π.29, which is different, that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-СΗ 3 (XXVIII); 33. Βещесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-С2Η5 (XXIX);33. The other thing is π.29, which is different, that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-C 2 Η 5 (XXIX); 34. Βешесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-СзΗ7 (XXX);34. Worthwhile, π.29, characterized in that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-СзΗ 7 (XXX); 35. Βещесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2,Χ=4'-СΗ(СΗ3-С2Η5 (XXXI); 5 36. Βещесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-С(СΗ3)3 (XXXII);35. The other part is π.29, which is different, that =ι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-СΗ (СΗ 3 -С 2 Η 5 (XXXI); 5 36. The other part is π.29, which is different, Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4′-C (CΗ 3 ) 3 (XXXII); 37. Βещесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=2'-СΗ2СΗ=СΗ2 (XXXIII);37. The other thing is π.29, which is different, that =ι = ΝΗ 2 , Χ = 2'-СΗ 2 СΗ = СΗ 2 (XXXIII); 38. Βещесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2, Χ=4'-сус1οЬеχу1 (ΧΧΧГν);38. The other thing is π.29, which is different, that Κ, = ΝΗ 2 , Χ = 4'-sous1οЬеχу1 (ΧΧΧГν); 39. Βещесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κ]=ΝΗ2, Χ=2'-Ρ (XXXV);39. The other thing is π.29, which is different, that Κ] = ΝΗ 2 , Χ = 2'-Ρ (XXXV); 40. Βещесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-Ρ (XXXVI); 0 41. Βещесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-Ι (ΧΧΧνП);40. The other thing π.29, which is different, that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-Ρ (XXXVI); 0 41. The other thing is π.29, which is different, that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-Ι (ΧΧΧνП); 42. Βещесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=2'-ΟСΗ3 (XXXVIII);42. The other thing is π.29, which is different, that =ι = ΝΗ 2 , Χ = 2'-ΟСΗ 3 (XXXVIII); 43. Βешесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2, Χ=3'-ΟСΗ3 (XXXIX);43. Waste on π.29, which is different, that Κ, = ΝΗ 2 , Χ = 3'-ΟСΟ 3 (XXXIX); 44. Βещесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-ΟСΗ3 (ΧЬ);44. The other thing is π.29, which is different, that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-ΟСΗ 3 (ΧЬ); 45. Βещесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2, Χ=4'-Ν02 (ΧЫ); 5 46. Βещесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=2',4'-диСΗ3 (ΧЫΙ);45. The other thing is π.29, which is different, that Κ, = ΝΗ 2 , Χ = 4'-Ν0 2 (ЫЫ); 5 46. Particularly π.29, characterized in that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 2 ', 4'-diSΗ 3 (ΧЫΙ); 47. Βешесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=2',5'-диСΗ3 (ΧЫΙΙ);47. Worthwhile, π.29, characterized in that чι = ΝΗ 2 , Χ = 2 ', 5'-diSΗ 3 (ΧЫΙΙ); 48. Βешесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2, Χ=3',4'-диСΗ3 (ΧЫУ);48. Worthwhile, π.29, which is different, that Κ, = ΝΗ 2 , Χ = 3 ' , 4 ' -disΗ 3 (ΧЫУ); 49. Βешесτвο πο π.29, οτличаюшееся τем, чτο Κ,=СΗ3ΝΗ, Χ=Η (ΧЬУ);49. Worthwhile, π.29, characterized by the fact that Κ = CΚ 3 ΝΗ, Χ = Η (ΧЬУ); 50. Βещесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κ,=(СΗ3) Ν, Χ=Η (ΧΙΛΤ); 0 51. Βещесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κ,=С2Η";ΝΗ, Χ=Η (ΧЬνП);50. The other thing is π.29, which is different, that Κ, = (СΗ 3 ) Ν, Χ = Η (ΧΙΛΤ); 0 51. The other thing is π.29, which is different, that Κ, = C 2 Η " ; ΝΗ, Χ = Η (ΧЬνП); 52. Βещесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κι=СбΗ?СΗ2ΝΗ, Χ=Η (ΧЬνϊΙΙ);52. Another thing π.29, which is different, that Κι = C b Η ? СΗ 2 ΝΗ, Χ = Η (ΧЬνϊΙΙ); 53. Βешесτвο πο π.29, οτличающееся τем, чτο Κι=ΜοгρЪο1у1, Χ=Η (ΧЫΧ);53. Worthwhile, π.29, which is different, that Κι = Μοгръъ1у1, Χ = Η (ΧЫΧ); 54. Βешесτвο πο π.29, οτличаюшееся τем, чτο54. Waste on p.29, which is different from
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
 55. Βешесτвο πο π.54. οτличаюшееся τем. чτο Κ2=С1. Χ=2'-Ρ ( .); 30 56. Βешесτвο πο π.54. οτличаюшееся τем. чτο Κ2=СΗ3, Χ=2'-0СΗ3 (Ы); 57 Βещесτвο πο π.54, οτличаюшееся τем. чτο Κ =С1. Χ=Η (ЫΙ);55. Inventory, item 54. different. that Κ 2 = C1. Χ = 2'-Ρ (.); 30 56. Inventory π.54. different. that Κ 2 = СΗ 3 , Χ = 2 ' -0СΗ 3 (S); 57 Another thing, π.54, which is different. that Κ = C1. Χ = Η (ΙΙ); 58. Βешесτвο πο π.54. οτличаюшееся τем. чτο Κ2=С1. Χ=4'-СΗ3 (ЫΙΙ);58. Inventory, item 54. different. that Κ 2 = C1. Χ = 4'-CΗ 3 (LΙΙ); 59. Βешесτвο πο π.54, οτличаюшееся τем. чτο
Figure imgf000066_0002
(Ыν); 60. Βешесτвο πο π.54, οτличающееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=4'-С3Η7 (ЬУ);59. Waste, π.54, distinguished by that. that
Figure imgf000066_0002
(Yν); 60. Dirty π 54, which is different from лич 2 = C1, Χ = 4'-C 3 Η 7 (LU); 61. Βещесτвο πο π.54, οτличающееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=2'-СΗ2СΗ=СΗ2 (ΙΛΤ);61. The other thing is π.54, which is different, that Κ 2 = С1, Χ = 2'-СΗ 2 СΗ = СΗ 2 (ΙΛΤ); 62. Βешесτвο πο π.54, οτличаюшееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=4'-Ι (ΙΛΤГ);62. Worthwhile, π.54, distinguished by the fact that Κ 2 = C1, Χ = 4'-Ι (ΙΛΤГ); 63. Βешесτвο πο π.54, οτличающееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=4'-Ρ (ΙΛΤЛ); 64. Βещесτвο πο π.54, οτличающееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=4'-Βг (ЫΧ);63. Accident π.54, which is different, that Κ 2 = C1, Χ = 4'-Ρ (ΙΛΤЛ); 64. The other thing is π.54, which is different, that Κ 2 = C1, Χ = 4'-Βг (ΧΧ); 65. Βещесτвο πο π.54, οτличающееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=2'-ΟСΗ3 (ЬΧ);65. The other thing π.54, which is different, that Κ 2 = C1, Χ = 2'-ΟСΟ 3 (L); 66. Βещесτвο πο π.54, οτличающееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=3'-ΟСΗ3 (ЬΧΙ);66. The other thing is π.54, which is different, that Κ 2 = C1, Χ = 3'-ΟСΗ 3 (LΧΙ); 67. Βещесτвο πο π.54, οτличающееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=4'-ΟСΗ (ЬΧΙΙ);67. The other thing is π.54, which is different, that Κ 2 = C1, Χ = 4'-ΟСΗ (bΧΙΙ); 68. Βеιдесτвο πο π.54, οτличающееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=4'-Ν02 (ЬΧГГГ); 69. Βешесτвο πο π.54, οτличающееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=2',4'-диСΗ3 (ЬΧΙУ);68. The other day π.54, which is different, that Κ 2 = C1, Χ = 4'-Ν0 2 (LYYY); 69. Dirty π 54, which is different from Κ 2 = C1, Χ = 2 ', 4'-diCΗ 3 (LΧΙU); 70. Βещесτвο πο π.54, οτличаюшееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=3',4'-диСΗз (ЬΧν);70. The other thing is π.54, which is different, that Κ 2 = C1, Χ = 3 ', 4'-diSΗz (LΧν); 71. Βешесτвο πο π.54, οτличаюшееся τем, чτο Κ =СΗ3, Χ=Η (ЬΧνΤ);71. Worthwhile, π.54, which is different, that Κ = СΗ 3 , Χ = Η (ΧΧνΤ); 72. Βешесτвο πο π.54, οτличающееся τем, чτο Κ2=СΗ3, Χ=4'-С2Ηз (ЬΧΛЛΙΙ);72. Worthwhile, π.54, which is different, that Κ 2 = СΗ 3 , Χ = 4'-С 2 Ηз (LΧLLΧ); 73. Βещесτвο πο π.54, οτличающееся τем, чτο Κ2=СΗ3, Χ=3'-ΟСΗ3 (ЬΧνϊΙΙ); 74. Βещесτвο πο π.1, οτличающееся τем, чτο οнο имееτ οбщую φορмулу73. The other thing π.54, which is different, that Κ 2 = СΗ 3 , Χ = 3'-ΟСΗ 3 (ΧνϊΙΙ); 74. The other hand is item 1, which is characterized by the fact that it has a common formula Κ
Figure imgf000067_0001
75. Βешесτвο πο π.74, οτличаюшееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=2'-ΟСΗ3 Κ
Figure imgf000067_0001
75. Accidentally π.74, distinguished by the fact that Κι = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 2'-ΟСΗ 3 (ЬΧГΧ);(BΧgΧ); 76. Βещесτвο πο π.74, οτличаюшееся τем, чτο Κ,=ΝΗ , Κ2=ΟΗ, Χ=Η (ЬΧΧ);76. The other thing is π.74, which is different, that Κ, = ΝΗ, Κ 2 = ΟΗ, Χ = Η (bΧΧ); 77. Βешесτвο πο π.74. οτличающееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2, Κ2=ΟСΗ3, Χ=Η (ЬΧΧΙ);77. Inventory, π. 74. different, that Κ, = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟСΗ 3 , Χ = Η (bΧΧΙ); 78. Βещесτвο πο π.74, οτличаюшееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Κ2=ΟСΗ2СΡ3, Χ=2'-Ρ (ЬΧΧΙΙ);78. The other thing is π.74, which is different, that Κι = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟСΗ 2 СΡ 3 , Χ = 2'-Ρ (bΡ); 79 Βешесτвο πο π.74, οτличающееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=3'-СΗ3 (ЬΧΧΙΙΙ). 80. Βещесτвο πο π.74, οτличающееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2, Κ =ΟΗ, Χ=4'-СΗ3 79 Worthwhile, π.74, which is different, that Κ, = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 3'-CΗ 3 (bΧΧΙΙΙ). 80. The other thing is π.74, which is different, that Κ, = ΝΗ 2 , Κ = ΟΗ, Χ = 4 ' -CΗ 3 (ЬΧΧϊν); 81.Βеιдесτвο πο π.74. οτличаюшееся τем. чτο Κ,=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ. Χ=4'-С2Η? (Ι_ΧΧУ). 82.Βещесτвο πο π.74. οτличаюшееся τем. чτο Κ,=ΝΗ2,Κ2=ΟΗ. Χ=4'-С3Η7 (ЬΧΧνΙ). 83. Βеιдесτвο πο π.74, οτличающееся τем. чτο Κ,=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ. Χ=4'-СΗ(СΗ3)С2Η^ αχχνи). 84. Βещесτвο πο π.74, οτличающееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=4'-С(СΗ3)3 (BΧΧϊν); 81. The other day π.74. different. that Κ, = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ. Χ = 4 ' -C 2 Η ? (Ι_ΧΧУ). 82. Other: π.74. different. that Κ, = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ. Χ = 4'-C 3 Η 7 (bΧΧνΙ). 83. The other day π.74, differing in that. that Κ, = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ. Χ = 4 ' -CΗ (СΗ 3 ) С 2 Η ^ αχχνи). 84. The other thing is π.74, which is different, that Κ, = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 4'-С (СΗ 3 ) 3 (ЬΧΧνϊΙΙ);(BΧΧνϊΙΙ); 85. Βещесτвο πο π.74, οτличающееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=2'-СΗ2СΗ=СΗ2 85. The other thing is π.74, which is different, that Κ, = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 2'-СΗ 2 СΗ = СΗ 2 (ЬΧΧГΧ); 86. Βещесτвο πο π.74, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=4'-сус1οЬеχу1(BΧΧgΧ); 86. The other thing is π.74, which is different, that Κι = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 4'-sous1οееуу1 (ЬΧΧΧ);(B); 87. Βещесτвο πο π.74, οτличаюшееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=2'-Ρ (ЬΧΧΧΙ);87. The other thing is π.74, which is different, that Κι = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 2'-Ρ (bΧΧΧΙ); 88. Βещесτвο πο π.74, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=4'-Ρ (ЬΧΧΧΙГ);88. The other thing is π.74, which is different, that Κι = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 4'-Ρ (LΧΧΧΙГ); 89. Βещесτвο πο π.74, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=4'-Ι (ЬΧΧΧΙΙΙ); 90. Βещесτвο πο π.74, οτличаюшееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=3'-ΟСΗ3 89. The other thing is π.74, which is different, that Κι = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 4'-Ι (bΧΧΧΙΙΙ); 90. The other thing is π.74, which is different, that Κ, =, 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 3'-ΟСΗ 3 (ЬΧΧΧΙУ); 91.Βещесτвο πο π.74, οτличающееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=4'-Ν02 (ЬΧΧΧУ); 92. Βещесτвο πο π.74, οτличающееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=2',4'-диСΗ3 (BΧΧΧΙy); 91. The other thing is π.74, which is different, that Κ, = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 4'-Ν0 2 (LΧΧΧU); 92. The other thing is π.74, which is different, that Κ, = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 2 ', 4 ' -dISΗ 3 (ЬΧΧΧνϊ); 93. Βещесτвο πο π.74, οτличающееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=2',5'-диСΗ3 (BΧΧΧνϊ); 93. The other thing is π.74, which is different, that Κ, = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 2 ', 5'-diSΗ 3 (ЬΧΧΧνϊΙ);(BΧΧΧνϊΙ); 94. Βещесτвο πο π.74, οτличаюшееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2, Κ2=ΟСΗ3, Χ=4'-С3Η7 94. The other thing is π.74, which is different, that Κ, = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟСΗ 3 , Χ = 4'-С 3 Η 7 (ЬΧΧΧνϊИ);(BΧΧΧvϊi); 95. Βещесτвο πο π.74, οτличаюшееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2, Κ2=ΟСΗ3, Χ=2'-СΗ3-4'-'- С3Η7 (ЬΧΧΧΙΧ);95. The other thing is π.74, which is different, that Κ, = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟСΗ 3 , Χ = 2'-СΗ 3 -4'- ' - С 3 Η 7 (bΧΧΧΙΧ); 96.Βещесτвο πο π.74, οτличающееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2, Κ2=ΟСΗ3, Χ=2'-СΗ2СΗ=СΗ2 96. The other thing is π.74, which is different, that Κ, = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟСΗ 3 , Χ = 2'-СΗ 2 СΗ = СΗ 2 (ΧС); 97.Βешесτвο πο π.74, οτличаюшееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2, Κ2=ΟСΗ2СΡ3, Χ=4'-Ρ (ΧСΙ); 98. Βешесτвο πο π.74, οτличаюшееся τем, чτο Κ,=ΝΗСΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=Η (ΧСΙΙ); 99. Βещесτвο πο π.74, οτличающееся τем, чτο Κ,=ΝΗС2Η5, Κ2=ΟΗ, Χ=Η (ΧСΙΙΙ);(ΧС); 97. Incidentally π.74, which differs in that Κ, = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟСΗ 2 СΡ 3 , Χ = 4'-Ρ (ΧСΙ); 98. Worthwhile, π.74, distinguished by the fact that Κ, = ΝΗСΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = Η (ΧСΙΙ); 99. The other thing is π.74, which is different, that Κ, = ΝΗС 2 Η 5 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = Η (ΧСΙΙΙ); 100. Βешесτвο πο π.74, οτличаюшееся τем, чτο Κ,=ΜοгρЪο1у1. Κ2=ΟΗ, Χ=Η (ΧСΙУ);100. Worthwhile, π.74, distinguished by the fact that Κ = гοгръъ1у1. Κ 2 = ΟΗ, Χ = Η (ΧСΙУ); 101. Βещесτвο πο π.74, οτличаюшееся τем, чτο Κ,=ΝΗ2, Κ2=ΟСΗ2СΡ2СΡ2Η, Χ=Η101. The other thing π.74, which is different, that Κ, = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟСΟ 2 СΡ 2 СΡ 2 Η, Χ = Η (ΧСУ>(УСУ> 102. Βешесτвο πο π.1, οτличаюшееся τем, чτο " 0 οнο имееτ οόшую φορмулу102. Worthy of item π.1, which is distinguished by the fact that " 0 it has a better formula
Figure imgf000068_0001
103 Βещесτвο πο π 102, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=Η (ΧСνΤ и егο цинκοвая сοль (СΧΧΧΙΧ),
Figure imgf000068_0001
103 Other material 102, which is different from Κι = ΝΗ 2 , Χ = Η (ΧСνΤ and its zinc salt (СΧΧΧΙΧ), 104 Βещесτвο πο π 02, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ , Χ=4'-Ρ (ΧСνιΙ),104 Other article 02, which is different from Κι = ΝΗ, Χ = 4'-Ρ (ΧСνιΙ), 105 Βешесτвο πο π 02, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=3'-СΗ3 (ΧСνϊΙГ),105 Accidental 02, characterized in that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 3'-СΗ 3 (ΧСνϊΙГ), 106 Βещесτвο πο π 02, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-СΗ3 (ΧСΙΧ),106 Other part 02, which is different from Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-СΗ 3 (ΧСΙΧ), 107 Βещесτвο πο π 02, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-С2Η5 (С),107 Other item 02, which is different, Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-C 2 Η 5 (C), 108 Βещесτвο πο π 02, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-С(СΗ3)3 (СГ),108 Other articles 02, which is different from Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-С (СΗ 3 ) 3 (СГ), 109 Βешесτвο πο π 02, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-СΗ(СΗ3)С2Η5 (СΙΙ), 0 110 Βешесτвο πο π 02, οτличающееся τем, чτο
Figure imgf000069_0001
(СΙΙΙ),109 Accident 02 02, which is different, that =ι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-CΗ (CΗ 3 ) C 2 Η 5 (CΙΙ), 0 110
Figure imgf000069_0001
(CΙΙΙ), 111 Βещесτвο πο π 02, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-сус1οЬеχу1 (СΙУ).111 The other thing is 02, which is different, that =ι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-sous1oecu1 (CU). 112 Βешесτвο πο π 02, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=2'-Ρ (СУ),112 Waste π 02, which is different, Κι = ΝΗ 2 , Χ = 2'-Ρ (SU), 113 Βещесτвο πο π 02, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-Ι (СνГ),113 Other articles 02, characterized in that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-Ι (СГГ), 114 Βещесτвο πο π 02, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=2'-ΟСΗ3 (СνϊГ), 5 115 Βещесτвο πο π 02, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=3'-ΟСΗ3 (СνΤΗ),114 Βeschesτvο πο π 02 οτlichayuscheesya τem, chτο Κι = ΝΗ 2, Χ = 2'-ΟSΗ 3 (SνϊG) 5 115 Βeschesτvο πο π 02 οτlichayuscheesya τem, chτο Κι = ΝΗ 2, Χ = 3'-3 ΟSΗ ( CνΤΗ), 116 Βешесτвο πο π 02, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-Ν02 (СГΧ),116 Waste π 02, which is different, Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-Ν0 2 (SGΧ), 117 Βещесτвο πο π 02, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=2',4'-диСΗ3 (СΧ),117 Other part 02, which is different from Κι = ΝΗ 2 , Χ = 2 ', 4'-diCΗ 3 (СΧ), 118 Βещесτвο πο π 02, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=2',5'-диСΗ3 (СΧГ),118 Other articles 02, which is different from Κι = ΝΗ 2 , Χ = 2 ', 5'-diCΗ 3 (С (Г), 119 Βещесτвο πο π 02, οτличающееся τем, чτο Κι=СΗ3ΝΗ, Χ=Η (СΧП), 0 120 Βещесτвο πο π 02, οτличающееся τем, чτο Κι=ΜοгρЬο1у1,1 Χ=Η (СΧПГ),119 Βeschesτvο πο π 02 οτlichayuscheesya τem, chτο Κι = SΗ 3 ΝΗ, Χ = Η (SΧP) 0120 Βeschesτvο πο π 02 οτlichayuscheesya τem, chτο Κι = Μοgρο1u1 1 Χ = Η (SΧPG) 121 Βещесτвο πο π , οτличающееся τем, чτο οнο имееτ οбщую φορмулу121 Other articles of interest, which have a common formula
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0002
 122 Βешесτвο πο π 121, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ , Χ=Η (СΧГУ),122 Worthwhile, 121, which is different from Κι = ΝΗ, Χ = Η (SΧGU), 123 Βещесτвο πο π 121, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=3'-СΗ3 (СΧУ),123 Other material 121, which is different from Κι = ΝΗ 2 , Χ = 3'-СΗ 3 (СΧУ), 124 Βешесτвο πο π 121, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-СΗ3 (СΧνΤ), 0 125 Βешесτвο πο π 121, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-С2Η5 (СΧνП),124 Βeshesτvο πο π 121 οτlichayuscheesya τem, chτο Κι = ΝΗ 2, Χ = 4'-SΗ 3 (SΧνΤ) 0125 Βeshesτvο πο π 121 οτlichayuscheesya τem, chτο Κι = ΝΗ 2, Χ = 4'-C 2 Η 5 (СΧνП), 126 Βещесτвο πο π 121, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-СзΗ7 (СΧνΤП).126 Other material 121, which is different from Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-СзΗ 7 (СΧνΤП). 127 Βещесτвο πο π 121, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-СΗ(СΗз)С2Η<;127 Other part 121, which is different from Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-СΗ (СΗз) С 2 Η <; (СΧГΧ), 128. Βешесτвο πο π.121, οτличающсеся τем, чτο =ΝΗ2, Χ=4'-С(СΗ3), (СΧΧ);(СΧГΧ), 128. Worthwhile, p.121, which is different, that = Χ 2 , Χ = 4'-С (СΗ 3 ), (СΧΧ); 129. Βещесτвο πο π.121, οτличающееся τем, что =ΝΗ2, Χ=4'-сус1οЪеχу1 (СΧΧГ);129. The other thing is π.121, which differs in that = ΝΗ 2 , Χ = 4'-sus1οёёu1 (СГГ); 130. Βещесτвο πο π.121, οτличающееся τем, чτο Κ =ΝΗ2, Χ=2'-Ρ (СΧΧΙГ);130. The other thing π.121, which is different, that Κ = ΝΗ 2 , Χ = 2'-Ρ (СΧΧΙГ); 131. Βещесτвο πο π.121, οτличающееся τем, чτο Κ =ΝΗ2, Χ=4'-Ρ (СΧΧШ);131. The other thing π.121, which is different, that Κ = ΝΗ 2 , Χ = 4'-Ρ (СΧΧШ); 132. Βещесτвο πο π.121, οτличающееся τем, чτο =ΝΗ2, Χ=4'-Ι (СΧΧГУ);132. The other thing π.121, which is different, that = ΝΗ 2 , Χ = 4'-Ι (SΧΧGU); 133. Βещесτвο πο π.121, οτличающееся τем, чτο Κ =ΝΗ2, Χ=2'-ΟСΗ3 (СΧΧУ);133. The other thing π.121, which is different, that Κ = ΝΗ 2 , Χ = 2'-ΟСΗ 3 (СУУ); 134. Βещесτвο πο π.121, οτличающееся τем, чτο Κ: =ΝΗ2, Χ=3'-ΟСΗ3 (СΧΧУΙ);134. The other thing π.121, which is different, that Κ : = ΝΗ 2 , Χ = 3'-ΟСΗ 3 (СΧΧУΙ); 135. Βещесτвο πο π.121, οτличающееся τем, чτο =ΝΗ2, Χ=4'-Ν02 (СΧΧνϊГ); ΙЗб.Βещесτвο πο π.121, οτличающееся τем, чτο Κ =ΝΗ2, Χ=2',4'-диСΗ3 (СΧΧνϊΙΙ);135. Other material π.121, which is different, that = = 2 , Χ = 4'-Ν0 2 (СΧΧνϊГ); ΙZb.Βstve πο π.121, characterized in that Κ = ΝΗ 2 , Χ = 2 ', 4'-diSΗ 3 (СΧΧνϊΙΙ); 137. Βещесτвο πο π.121, οτличающееся τем, чτο Κ =ΝΗ2, Χ=2',5'-диСΗ3 (СΧΧГΧ);137. The other thing π.121, which is different, that Κ = ΝΗ 2 , Χ = 2 ', 5'-diSΗ 3 (СΧΧГΧ); 138. Βещесτвο πο π.121, οτличающееся τем, чτο Κ =ΝΗ2, Χ=2'-СΗ2СΗ=СΗ2 138. The other thing π.121, which is different, that Κ = ΝΗ 2 , Χ = 2'-СΗ 2 СΗ = СΗ 2 (СΧΧΧ);(CΧΧΧ); 139. Βещесτвο πο π.121, οτличающееся τем, чτο Κι=СΗ2ΝΗ, Χ=Η (СΧΧΧΙ)139. The other thing π.121, which is different, that Κι = СΗ 2 ΝΗ, Χ = Η (СΧΧΧΙ) 140. Βещесτвο πο π.1, οτличающееся τем, чτο οнο имееτ οбщую φορмулу140. The other hand is item 1, which is characterized by the fact that it has a common formula ΟΗΟΗ
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0001
 141. Βещесτвο πο π.140, οτличающееся τем, чτο Κ3=Η (СΧΧΧГГ);141. The other thing π.140, which is different, that Κ 3 = Η (СΧΧΧГГ); 142. Βещесτвο πο π.140, οτличающееся τем, чτο Κ3=Βг (СΧΧΧΙΙΙ);142. The other thing π.140, which is different, that Κ 3 = Βг (СΧΧΧΙΙΙ); 143. Βещесτвο πο π.140, οτличаюшееся τем, чτο Κ3=Ι (СΧΧΧГУ);143. The other thing π.140, which is different, that Κ 3 = Ι (SΧΧΧGU); 144. Βещесτвο πο π.1, οτличающееся τем, чτο οнο имееτ οбщую φορмулу144. The other thing is π.1, which is characterized by the fact that it has a common formula ΟΟ
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0002
 145. Βещесτвο πο π.144, οτличающееся τем, чτο Κ3=Η, Κ4=ΟСъΗ5 (СΧΧΧУ);145. The other thing π.144, which is different, that Κ 3 = Η, Κ 4 = ΟСъΗ 5 (СΧΧΧУ); 146. Βешесτвο πο π.144, οτличаюшееся τем, чτο Κ3= Κ4= Η (СΧΧΧνГ); 5 147. Βещесτвο πο π.144, οτличающееся τем, чτο
Figure imgf000070_0003
(СΧΧΧνϊΙ);146. Worthwhile, p.144, which is different, that Κ 3 = Κ 4 = Η (СΧΧΧνГ); 5 147. The other hand is π.144, which is different from
Figure imgf000070_0003
(СΧΧΧνϊΙ); 148. Βешесτвο πο π.144, οτличаюшееся τем, чτο Κ3=Βг, ^^Ρ (СΧΧΧνϊП); \νθ 01/19801 ΡСΤЛШ99/00358148. Worthwhile, π.144, which is different, that Κ 3 = Βг, ^^ Ρ (СΧΧΧνϊП); \ νθ 01/19801 ΡСΤЛШ99 / 00358 ИЗΜΕΗЁΗΗΑЯ ΦΟΡΜУЛΑ ИЗΟБΡΕΤΕΗИЯΜΕΗΜΕΗΗΗΑΗΗΑ ΟΡΜΟΡΜΑΑΑ ΑΟΟΡΕΤΕΗΡΕΤΕΗ [ποлучена Μеждунаροдным бюρο 27 июля 2000 (27.07.00); πеρвοначальнο заявленные πушσы 1-148 φορмулы изοбρеτения изменены (7 сτρаниц)][Received by the International Bureau on July 27, 2000 (July 27, 00); Original statements of 1-148 phrases of the invention changed (7 pages)] Ι.Биοлοгичесκи аκτивнοе вешесτвο на οснοве προизвοдныχ 2-аминο-6-аρилοκси-πиρи- мидинοв и προмежуτοчныχ φτορсοдеρжашиχ амидοπиρимидинοв οбщей φορмулы (1):Б. Biologically active hanging on the basis of basic 2-amino-6-aromatic-pyrimidine and intermediate between amidemide amide
Figure imgf000071_0001
где, πρедποчτиτельнο, ι выбρан из гρуππы: аминο-, Сι-Сд-мοнοалκиламинο-, диалκиламинο-, κаρбοκсиалκиламинο-, аρиламинο-, геτеρиламинοгρуππы; Κ2 - атомы галοгена, алκил-, гидροκси-, аминο- или алκοκсигρуππы; Κ3 - аτοмы вοдοροда или галοгена;
Figure imgf000071_0001
where, preferably, ι is selected from the group: amine-, Sι-Sd-monoalkylamine-, dialkylamine-, carboxyalkylamine-, arylamine-, heterylamine; Κ 2 - atoms of halogen, alkyl, hydroxy, amine or alkoxy; Κ 3 - atoms of water or halogen; Κ4 - аτοм галοгена, аρилοκсигρуππы с φунκциοнальными замесτиτелями X в ορτο-, 0 меτа-, πаρа-ποлοженияχ аρильнοгο φρагменτа, где замесτиτели X: аτοмы галοгена, Сι- С4-алκил-, циκлοалκил-, алκенил-, алκοκси-, ниτροгρуππы, а τаκже φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемые προизвοдные сοединений φορмулы (1), наπρимеρ, Ν-ацил-, Ν-алκилзамещенные πο эκзοциκличесκοй аминοгρуππе или геτеροаτοму (τиπа ι = ΝΗСΟСΗЗ; г з » - см. выше; Ν или Ν2-алκил;
Figure imgf000071_0002
5 з,Κ - см.выше) , а τаκже сοли щелοчныχ (Νа) и щелοчнοземельныχ меτаллοв (Са, Μ§, Ζη) или минеρальныχ κислοτ (наηρимеρ, гидροχлορид) уκазанныχ вещесτв.Κ 4 - aτοm galοgena, aρilοκsigρuππy with φunκtsiοnalnymi zamesτiτelyami X in ορτο-, 0 meτa-, πaρa-ποlοzheniyaχ aρilnοgο φρagmenτa where zamesτiτeli X: aτοmy galοgena, Sι- C 4 -alκil-, tsiκlοalκil-, alκenil-, alκοκsi-, niτροgρuππy and τaκzhe φaρmaκοlοgichesκi πρiemlemye προizvοdnye sοedineny φορmuly (1) naπρimeρ, Ν-acyl-, Ν-alκilzameschennye πο eκzοtsiκlichesκοy aminοgρuππe or geτeροaτοmu (τiπa ΝΗSΟSΗZ ι = d z "- see above; Ν -alκil 2 or Ν;.
Figure imgf000071_0002
5 h, Κ - see above), and also salts of alkaline (Νa) and alkaline earth metals (Ca, Μ§, Ζη) or mineral acids (for example, hydrous acid) are indicated. 2. Βещесτвο πο π.1, сτличающееся τем, чτο οнο имееτ οбщую φορмулу 2: Κ„2. The other thing is π.1, which means that it has a general formula 2: Κ „
Figure imgf000071_0003
5 (2);
Figure imgf000071_0003
5 (2); З.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, что
Figure imgf000071_0004
( ΧГΧ)Z. Β π π.2, characterized in that
Figure imgf000071_0004
(ΧГΧ) 4.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, что Κ.ι=ΝΗα, Κ2=ΟΗ, Χ=Η (ЬΧΧ)4. The other thing πο π.2, which is that Κ.ι = ΝΗα, Κ 2 = ΟΗ, Χ = Η (bΧΧ) 5.Βещесτвο πο π.2, сτличающееся τем, что Κι=ΝΗ2, Κ2=ΟСΗз, Χ=Η (Ι.ΧΧΙ) б.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, что
Figure imgf000071_0005
Χ=2'-Ρ (ЬΧΧП) 0 7.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗг, Κ2=ΟΗ, Χ=3'-СΗз (ЬΧΧШ) δ.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Κ =ΟΗ, Χ=4'-СΗ3 ( ΧΧГν)5. The other thing πο π.2, which means that Κι = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟС =з, Χ = Η (Ι.ΧΧΙ) b. The other thing πο π.2, which is different, that
Figure imgf000071_0005
Χ = 2'-Ρ (LΧΧP) 0 7.Another way is π.2, which is defined by the fact that =ι = ΝΗг, Κ 2 = ΟΗ, Χ = 3'-СΗз (ΧΧΧΧШ) δ. ΒΒ ес π π π 2, which is different , that Κι = ΝΗ 2 , Κ = ΟΗ, Χ = 4'-СΗ 3 (ΧΧГν) 9.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, что Κ]=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=4'-С2Η5 (ЬΧΧν)9. The other thing πο π.2, which is that Κ] = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 4'-C 2 Η 5 (bΧΧν) Ю.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2,Κ2=ΟΗ, Χ=4'-СзΗ7 (ЬΧΧνΤ)S. Β Β π π π.2, which differs in that Κι = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 4'-СзΗ 7 (ΧΧΧΧνΤ) 69 \νθ 01/1980169 \ νθ 01/19801 11.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, чτο ,=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=4'-СΗ(СΗ3)СгΗ5 11. The other thing is π.2, which is different, that = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 4'-СΗ (СΗ 3 ) СрΗ 5 (ЬΧΧνϊΙ); 12.Βещесτвο πο π.2,οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=4'-С(СΗ3)3 (ЬΧΧνϊΙΙ); ΙЗ.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=2'-СΗ2СΗ=СΗ2 (BΧΧνϊΙ); 12. The other thing is π.2, which is different, that =ι = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 4'-С (СΗ 3 ) 3 (ΧΧΧΧνϊΙΙ); Ι3. The other thing πο π.2, which is different, that Κι = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 2'-СΗ 2 СΗ = СΗ 2 (ЬΧΧГΧ); 14.Βещесτвο πο π.2,οτличающеес τем, чτο Κι=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=4'-сус1οЬеχуΙ (ЬΧΧΧ); 15.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, чτο Κ]=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=2'-Ρ (ЬΧΧΧΙ);(BΧΧgΧ); 14. The other part of π.2, which is different, is that Κι = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 4'-sous1οееуΙ (b); 15. The other thing is π.2, which is different, that Κ] = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 2'-Ρ (bΧΧΧΙ); Ιб.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=4'-Ρ (ЬΧΧΧΙΙ);The second fact is πο π.2, characterized in that ,ι = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 4'-Ρ (bΧΧΧΙΙ); 17.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=4'-Ι (ЬΧΧΧШ);17. The other thing πο π.2, characterized in that Κι = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 4'-Ι (LΧΧΧSh); Ιδ.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, что Κ,=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=3'-ΟСΗ3 (ЬΧΧΧΙУ); 19.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=4'-Ν02 (ЬΧΧΧУ);Ιδ. Β another thing πο π.2, which differs in that Κ, = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 3'-ΟСΗ 3 (LΧΧΧΙU); 19. The other thing is π.2, which is different, that =ι = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 4'-Ν0 2 (LΧΧΧU); 20.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=2',4'-диСΗ3 (ЬΧΧΧУΙ); 21.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем,что Κι=ΝΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=2',5'-диСΗ3 (ЬΧΧΧνΤΙ); 22.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, чτο
Figure imgf000072_0001
(ЬΧΧΧУΙΙΙ); 23.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, чτο
Figure imgf000072_0002
20. The other thing πο π.2, characterized in that Κι = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 2 ', 4'-diCΗ 3 (LΧΧΧUΙ); 21. The other thing πο π.2, which is that =ι = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = 2 ', 5'-diCΗ 3 (bΧΧΧνΤΙ); 22. The good news on π.2, which is different from
Figure imgf000072_0001
(BΧΧΧuΙΙΙ); 23. The other thing is π 2, which is different from
Figure imgf000072_0002
 (ЬΧΧΧГΧ); 24.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Κ2=ΟСΗ3, Χ=2'-СΗ2СΗ=СΗ2 (ΧС); 25.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Κ2=ΟСΗ2СΡ3, Χ=4'-Ρ (ΧСΙ);(BΧΧΧgΧ); 24. The other thing is π.2, which is different, that =ι = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟСΗ 3 , Χ = 2'-СΗ 2 СΗ = СΗ 2 (ΧС); 25. The other thing is π.2, which is different, that =ι = ΝΗ 2 , Κ 2 = ΟСΗ 2 СΡ 3 , Χ = 4'-Ρ (ΧСΙ); 26.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗСΗ2, Κ2=ΟΗ, Χ=Η (ΧСΙΙ);26. The other thing πο π.2, characterized in that Κι = ΝΗСΗ 2 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = Η (ΧСΙΙ); 27.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, чτο ι=ΝΗС2Η5, Κ2=ΟΗ, Χ=Η (ΧСΙΙΙ);27. The other thing is π 2, which is different, that ι = ΝΗС 2 Η 5 , Κ 2 = ΟΗ, Χ = Η (ΧСΙΙΙ); 28.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, что Κι=ΜοгρЬο1у1, Κ2=ΟΗ, Χ=Η (ΧСГУ);28. The other thing πο π.2, characterized in that Κι = ΜοгрЬЬ1у1, Κ 2 = ΟΗ, Χ = Η (ΧСГУ); 29.Βещесτвο πο π.2, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, 2=ΟСΗ2С 2С 2Η, Χ=Η (ΧСУ); ЗΟ.Βещесτвο πο π.1, οτличающееся τем, что οнο имееτ οбщую φορмулу29. The other thing is π.2, which is different, that =ι = ΝΗ 2 , 2 = ΟСΗ 2 С 2 С 2 Η, Χ = Η (ΧСУ); H.P. π 1, which is characterized by the fact that it has a common formula
Figure imgf000072_0003
Figure imgf000072_0003
 (3);(3); 31.Βещесτвο πο π.ЗΟ, οτличающееся τем, что (XXVI); 32.Βещесτвο πο π.ЗΟ, οτличающееся τем, что
Figure imgf000072_0004
(XXVII); ЗЗ.Βещесτвο πο π.30, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗ2, Χ=4'-СΗ3 (XXVIII); 34.Βещесτвο πο π.30, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-С2Η5 (XXIX); 35.Βещесτвο πο π.30, οτличающееся τем, что
Figure imgf000072_0005
(XXX); Зб.Βещесτвο πο π.ЗΟ, οτличающееся τем, чτο ι=ΝΗг, Χ=4'-СΗ(СΗ3-С2Η5 (XXXI); 37.Βещесτвο πο π.ЗΟ, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗ2, Χ=4'-С(СΗ3)3 (XXXII); 38.Βещесτвο πο π.ЗΟ, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=2'-СΗ2СΗ=СΗ2 (XXXIII);31. The other thing is π.ΟΟ, characterized in that (XXVI); 32. The other thing is ..ΟΟ, which is different from the fact that
Figure imgf000072_0004
(Xxvii); Z.Z. Β π.30, characterized in that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-CΗ 3 (XXVIII); 34. The other thing is π.30, which is different, that =ι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-C 2 Η 5 (XXIX); 35.Other item π.30, characterized in that
Figure imgf000072_0005
(XXX); Zb.Βeschesτvο πο π.ZΟ, οτlichayuscheesya τem, chτο ι = ΝΗg, Χ = 4'-SΗ (SΗ 3 -C 2 Η 5 (XXXI); 37.Βeschesτvο πο π.ZΟ, οτlichayuscheesya τem that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-С (СΗ 3 ) 3 (XXXII); 38. other things πο ЗΟ, which is different, that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 2'-СΗ 2 СΗ = СΗ 2 (XXXIII); 70 39.Βещесτвο πο π.30, οτличающееся τем, что ι= =ΝΗ2, Χ=4'-сус1οЬеχу1 (ΧΧΧГУ); 40.Βещесτвο πο π.ЗΟ, οτличающееся τем, что Κρ =ΝΗ2, Χ=2'-Ρ (XXXV); 41.Βещесτвο πο π.ЗΟ, οτличающееся τем, что ρ =ΝΗ2, Χ=4'-Ρ (ΧΧΧ\Τ); 42.Βещесτвο πο π.ЗΟ, οτличающееся τем, чτο г =ΝΗ2, Χ=4'-Ι (XXXVII); 43. Βещесτвο πο π.30, οτличающееся τем, что Κ] =ΝΗ2, Χ=2'-ΟСΗ3 (ΧΧΧνϊП); 44.Βещесτвο πο π.30, οτличающееся τем, что Κг =ΝΗ2, Χ=3'-ΟСΗ3 (ΧΧΧГΧ); 45.Βещесτвο πο π.ЗΟ, οτличающееся τем, чτο ρ =ΝΗ2, Χ=4'-ΟСΗ3 (хь); 46.Βещесτвο πο π.ЗΟ, οτличающееся τем, что г =ΝΗ2, Χ=4'-Ν02 (ΧЫ); 47.Βещесτвο πο π.30, οτличающееся τем, что Κг =ΝΗ2, Χ=2',4'-диСΗ3 (хьπ); 48.Βещесτвο πο π.ЗΟ, οτличающееся τем, что г =ΝΗ2, Χ=2',5'-диСΗ3 (ΧΙЛΙΙ); 49.Βещесτвο πο π.30, οτличающееся τем, что Κг =ΝΗ2, Χ=3',4'-диСΗ3 (ΧЬГλΟ; 50.Βещесτвο πο π.ЗΟ, οτличающееся τем, чτο Κг =СΗ3ΝΗ, Χ=Η (ΧЬν); 51.Βещесτвο πο π.30, οτличающееся τем, что Κг =(СΗ3)2Ν, Χ=Η (ΧЬ 52.Βещесτвο πο π.30, οτличающееся τем, что г =С2Η5ΝΗ, Χ=Η (ΧΙΛΤΙ); 53.Βещесτвο πο π.ЗΟ, οτличающееся τем, чτο г =СбΗ5СΗ2ΝΗ, Χ=Η (ΧΙΛΤΙΙ); 54.Βещесτвο πο π.ЗΟ, οτличающееся τем, что г =ΜθφЬο1у1, Χ=Η (ΧПΧ); 55.Βещесτвο πο π.1, οτличающееся τем, чτο οнο имееτ οбщую φορмулу70 39. The other thing is π.30, which differs in that ι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-sous1οеχу1 (ΧΧΧГУ); 40. The other thing is π.ЗΟ, which is different from the fact that Κρ = ΝΗ 2 , Χ = 2'-Ρ (XXXV); 41. The other thing is π.ЗΟ, characterized in that ρ = ΝΗ 2 , Χ = 4'-Ρ (ΧΧΧ \ Τ); 42. The other thing is π.ΟΟ, which is different from r = ΝΗ 2 , Χ = 4'-Ι (XXXVII); 43. The other thing is π.30, which means that Κ] = ΝΗ 2 , Χ = 2'-ΟСΗ 3 (ΧΧΧνϊП); 44. The other thing is π.30, characterized in that Κг = ΝΗ 2 , Χ = 3'-ΟСΗ 3 (ΧΧΧГΧ); 45. The other thing is π.ΟΟ, which is different, ρ = ΝΗ 2 , Χ = 4'-ΟСΗ 3 (xb); 46. The other thing is π.Ο.Ο, which differs in that r = ΝΗ 2 , Χ = 4'-Ν0 2 (ΧЫ); 47. The other thing is π.30, characterized in that Κг = ΝΗ 2 , Χ = 2 ', 4'-diCΗ 3 (хпπ); 48. The other thing is π.ΟΟ, characterized in that r = ΝΗ 2 , Χ = 2 ', 5'-diCΗ 3 (ΧΙЛΙΙ); 49. The other thing is π.30, which means that Κг = ΝΗ 2 , Χ = 3 ', 4'-diS ди 3 (ΧЬГλΟ; 50. the other thing πο π.ЗΟ, which is different, that Κг = СΗ 3 ΝΗ, Χ = Η (ΧЬν); 51.hastern πο π.30, which differs in that Κг = (СΗ 3 ) 2 Ν, Χ = Η (52Ь 52.hastern πο π.30, differs in that r = С 2 Η 5 ΝΗ , Χ = Η (ΧΙΛΤΙ); 53. Β Β ΧΙ ΧΙ Ο Ο Ο г, which is different, that r = S b Η 5 СΗ 2 ΝΗ, Χ = Η (ΧΙΛΤΙΙ); 54. ес ΧΙ Ο Ο Ο лич лич г, which means that r = ΜθφЬο1у1, Χ = Η (ΧПΧ); 55. other things πο π.1, which differs in that it has a common formula
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0001
 (4);(4); 56.Βещесτвο πο π.55, οτличающееся τем, что Κ =С1, Χ=2'-Ρ (Ь); 57.Βещесτвο πο π.55, οτличающееся τем, чτο Κ =СΗ3, Χ=2'-ΟСΗ3 (Ы); 58.Βещесτвο πο π.55, οτличающееся τем, что Κ2=С1, Χ=Η (ПГ); 59.Βещесτвο πο π.55, οτличающееся τем, что Κ2=С1, Χ=4'-СΗ3 (ΙЛΙΙ); бΟ.Βещесτвο πο π.55, οτличающееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=4'-С2Η5 (ЬГνΟ; бΙ.Βещесτвο πο π.55, οτличающееся τем, чτο
Figure imgf000073_0002
(Ьν); 62.Βещесτвο πο π.55, οτличающееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=2'-СΗ2СΗ=СΗ (Ьνϊ); бЗ.Βещесτвο πο π.55, οτличающееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=4'-Ι (ЬνϊΙ); 64.Βещесτвο πο π.55, οτличающееся τем, что Κ2=С1, Χ=4'-Ρ (ЬνϊΙΙ); 65.Βещесτвο πο π.55, οτличающееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=4'-Βг (ЫΧ); бб.Βещесτвο πο π.55, οτличающееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=2'-ΟСΗз (ЬΧ); 67.Βещесτвο πο π.55, οτличающееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=3'-ΟСΗ3 (ЬΧΙ); 68.Βещесτвο πο π.55, οτличающееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=4'-ΟСΗз (ЬΧΙΙ); 69.Βещесτвο πο π.55, οτличающееся τем, чτο Κ2=С1, Χ=4'-Ν02 (ЬΧΙΙΙ);56. The other thing is π.55, characterized in that Κ = C1, Χ = 2'-Ρ (b); 57. The other thing is π.55, which is different, that Κ = СΗ 3 , Χ = 2'-ΟСΗ 3 (S); 58. The other thing is π.55, which is different from the fact that Κ 2 = С1, Χ = Η (ПГ); 59. The other thing is π.55, characterized in that Κ 2 = С1, Χ = 4'-СΗ 3 (ΙЛΙΙ); Ο good thing π.55, which is different, that τ 2 = C1, Χ = 4'-C 2 Η 5 (ГГνΟ; bΙ.
Figure imgf000073_0002
(Bν); 62. The other thing is π.55, which is different, that Κ 2 = С1, Χ = 2'-СΗ 2 СΗ = СΗ (bνϊ); BZ.Prosto π .5 55, which is different, that Κ 2 = C1, Χ = 4'-Ι (bϊΙϊΙ); 64. The other thing is π.55, which differs in that Κ 2 = C1, Χ = 4'-Ρ (bνϊΙΙ); 65. The other thing is π.55, which is different, that Κ 2 = C1, Χ = 4'-Βг (ΧΧ); b.b. Β .5 π.55, which is different, that Κ 2 = C1, Χ = 2'-ΧСΧз (bΧ); 67. The other thing is π.55, which is different, that Κ 2 = C1, Χ = 3'-ΟСΗ 3 (LΧΙ); 68. The other thing is π.55, which is different, that Κ 2 = C1, Χ = 4'-ΟСΟз (b); 69. The other thing is π.55, which is different, that Κ 2 = C1, Χ = 4'-Ν0 2 (bΧΙΙΙ); 71 ИЗΜΕΗЁΗΗЫЙ ЛИСΤ (СΤΑΤЬЯ 19) \νθ 01/1980171 LIQUID FOX (SΤΑΤJA 19) \ νθ 01/19801 70.Βещесτвο πο π.55, οτличающееся τем, что Κг=С1, Χ=2',4'-диСΗ3 (ЬΧГУ); 71.Βещесτвο πο π.55, οτличающееся τем, что Κ =С1, Χ=3',4'-диСΗ (ЬΧν); 72.Βещесτвο πο π.55, οτличающееся τем, чτο Κ2=СΗ3, Χ=Η (ЬΧνГ); 73.Βещесτвο πο π.55, οτличающееся τем, что Κ =СΗ3, Χ=4'-С2Η5 (ЬΧУГГ);70. The other thing is π.55, characterized in that Κг = С1, Χ = 2 ', 4'-diCΗ 3 (LΧGU); 71. The other thing is π.55, which differs in that Κ = C1, Χ = 3 ', 4'-diCΗ (L )ν); 72. The other thing is π.55, which is different from Κ 2 = СΗ 3 , Χ = Η (Л νГ); 73. The other thing is π.55, which differs in that Η = СΗ 3 , Χ = 4'-С 2 Η 5 (ЛГУГГ); 74. Βещесτвο πο π.55 , οτличающееся τем, что Κ2=СΗ3, Χ=3'-ΟСΗ3 (ЬΧνПΙ);74. The other thing is π.55, characterized in that Κ 2 = СΗ 3 , Χ = 3'-ΟСΗ 3 (LΧνПΧ); 75. Βещесτвο πο π.1, οτличающееся τем, что οнο имееτ οбщую φορмулу (5):75. Another good news item is 1, which is characterized by the fact that it has a general formula (5):
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0001
 (5);(5); 76.Βещесτвο πο π.75, οτличающееся τем, что ι=ΝΗ2, Χ=Η (χсνϊ) и егο цинκοвая сοль (СΧΧΧГΧ)76. The other thing is π, 75, which differs in that ι = ΝΗ 2 , Χ = Η (ссνϊ) and its zinc salt (СΧΧΧГΧ) 77. Βещесτвο πο π.75, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗ2, Χ=4'-Ρ (ΧСУП)77. The other thing is π.75, which differs in that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-Ρ (ΧCUP) 78. Βещесτвο πο π.75, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗг, Χ=3'-СΗ3 (χсνш)78. The other thing is π.75, which differs in that Κι = ΝΗг, Χ = 3'-СΗ 3 (χсνш) 79. Βещесτвο πο π.75, οτличающееся τем, что ι=ΝΗ2, Χ=4'-СΗ3 (ΧСГΧ)79. The other thing is π.75, which differs in that ι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-СΗ 3 (ΧСГΧ) 80. Βещесτвο πο π.75, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗ2, Χ=4'-СгΗ (С) 81.Βещесτвο πο π.75, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗ2, Χ=4'-С(СΗ3)3 (СГ) 82.Βещесτвο πο π.75, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-СΗ(СΗ3)С2Η5 (СП) δЗ.Βещесτвο πο π.75 , οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=2'-СΗ2СΗ=СΗ2 (СПΙ)80. The other part is π.75, which differs by the fact that =ι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-СгΗ (С) 81. The other part is πο π.75, by the fact that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-С ( СΗ 3 ) 3 (СГ) 82. Material π π.75, which is different, that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-СΗ (СΗ 3 ) С 2 Η 5 (СП) δЗ.Β ο π π π.75, different that is, Κι = ΝΗ 2 , Χ = 2'-СΗ 2 СΗ = СΗ 2 (СПΙ) 84. Βещесτвο πο π.75, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗ2, Χ=4'-сус1οЬеχу1 (СГУ)84. The other thing is π.75, which is characterized by the fact that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-sous1οЬеχу1 (SSU) 85. Βещесτвο πο π.75, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=2'-Ρ (сν)85. The other thing is π.75, which is different, that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 2'-Ρ (сν) 86. Βещесτвο πο π.75 , οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Χ=4'-Ι (сνг)86. The other thing is π.75, which is different, that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-Ι (svg) 87. Βещесτвο πο π.75, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗ2, Χ=2'-ΟСΗ3 (СνϊΙ)87. The other thing is π.75, which differs in that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 2'-ΟСΗ 3 (СνϊΙ) 88. Βещесτвο πο π.75 , οτличающееся τем, что Κι=ΝΗ2, Χ=3'-ΟСΗ3 (СУПΙ)88. The other thing is π.75, which differs in that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 3'-ΟСΗ 3 (SUPΙ) 89. Βещесτвο πο π.75, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗ2, Χ=4'-Ν02 (СΙΧ)89. The other thing is π.75, which differs in that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-Ν0 2 (СΙΧ) 90. Βещесτвο πο π.75, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗг, Χ=2',4'-диСΗ3 (СΧ)90. The other thing is π.75, which differs in that Κι = ΝΗг, Χ = 2 ', 4'-diCΗ 3 (СΧ) 91. Βещесτвο πο π.75, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗг, Χ=2',5'-диСΗ3 (СΧΙ)91. The other thing is π.75, which differs in that Κι = ΝΗг, Χ = 2 ', 5'-diCΗ 3 (СΧΙ) 92. Βещесτвο πο π.75, οτличающееся τем, чτο Κι=СΗ3ΝΗ, Χ=Η (СΧΙΙ)92. The other thing is π.75, which is different, that Κι = СΗ 3 ΝΗ, Χ = Η (СΧΙΙ) 93. Βещесτвο πο π.75, οτличающееся τем, чτο Κι=ΜθφЬο1у1, Χ=Η (СΧΙΙΙ)93. The other thing is π.75, which is different from Κι = ΜθφЬο1у1, Χ = Η (СΧΙΙΙ) 94. Βещесτвο πο π.1, οτличающееся τем, чτο οнο имееτ οбщую φορмулу (6):94. The other thing is π.1, which is different in that it has a common formula (6):
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0002
 72 ΤΑΤЬЯ 19) \νθ 01/19801 ΡСΤ/ΚВД9/0035872 BB 19) \ νθ 01/19801 ΡСΤ / ΚВД9 / 00358 95. Βещесτвο πο π.94, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗ2, Χ=Η (СΧГУ)95. The other thing is π.94, which differs in that Κι = ΝΗ 2 , Χ = Η (СΗГУ) 96. Βещесτвο πο π.94, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗ2, Χ=3'-СΗ3 (СΧУ)96. The other thing is π.94, which differs in that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 3'-СΗ 3 (СΧУ) 97. Βещесτвο πο π.94, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗ2, Χ=4'-СΗ3 (СΧνϊ)97. The other thing is π.94, which differs in that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-СΗ 3 (СΧνϊ) 98. Βещесτвο πο π.94, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗ , Χ=4'-С Η5 (сχνιϊ)98. The other thing is π.94, which differs in that Κι = ΝΗ, Χ = 4'-С Η 5 (сχνιϊ) 99. Βещесτвο πο π.94, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗ2, Χ=4'-СзΗ7 (СΧνϊΙΙ)99. The other thing is π.94, which differs in that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-СзΗ7 (СΧνϊΙΙ) 100. Βещесτвο πο π.94, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗ2, Χ=4'-СΗ(СΗ3)С2Η5 (СΧГΧ)100. The other thing is π.94, which differs in that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 4'-СΗ (СΗ 3 ) С 2 Η 5 (СΧГΧ) 101. Βещесτвο πο π.94, οτличающееся τем, что Κ =ΝΗ2, Χ=4'-С(СΗ3)3 (СΧΧ)101. The other thing is π.94, which differs in that Κ = ΝΗ 2 , Χ = 4'-С (СΗ 3 ) 3 (СΧΧ) 102. Βещесτвο πο π.94, οτличающееся τем, что Κ =ΝΗ2, Χ=4'-сус1οЬеχуΙ (СΧΧΙ)102. The other thing is π.94, which is different from the fact that Κ = ΝΗ 2 , Χ = 4'-sous1οЬеχуΙ (СΧΧΙ) 103. Βещесτвο πο π.94, οτличающееся τем, что Κι =ΝΗ2, Χ=2'-Ρ (СΧΧΙΙ)103. The other thing is π.94, characterized in that Κι = ΝΗ 2 , Χ = 2'-Ρ (СΧΧΙΙ) 104. Βещесτвο πο π.94, οτличающееся τем, чτο Κ =ΝΗ2, Χ=4'-Ρ (СΧΧШ)104. The other thing π.94, which is different, that Κ = ΝΗ 2 , Χ = 4'-Ρ (СΧΧШ) 105. Βещесτвο πο π.94, οτличающееся τем, что Κ =ΝΗ2, Χ=4'-Ι (СΧΧГν)105. The other thing is π.94, which differs in that ΝΗ = ΝΗ 2 , Χ = 4'-ΧΧ (СνГν) 106. Βещесτвο πο π.94, οτличающееся τем, что Κ =ΝΗ2, Χ=2'-ΟСΗ3 (СΧΧУ)106. The other thing is π.94, characterized in that Κ = ΝΗ 2 , Χ = 2'-ΟСΗ 3 (С (У) 107. Βещесτвο πο π.94, οτличающееся τем, что Κ =ΝΗ2, Χ=3'-ΟСΗ3 (сχχνг)107. The other thing is π.94, which differs in that Κ = ΝΗ 2 , Χ = 3'-ΟСΗ 3 (сχχνг) 108. Βещесτвο πο π.94, οτличающееся τем, что Κ =ΝΗ2, Χ=4'-Ν02 (сχχνιϊ) Ю9.Βещесτвο πο π.94, οτличающееся τем, что ι =ΝΗ2, Χ=2',4'-диСΗ3 (сχχνπϊ)108. The other case, π.94, which differs by the fact that Κ = ΝΗ 2 , 4 = 4'-Ν0 2 (сχχνι Ю) JU9. The other thing is πο π.94, by the fact that ι = ΝΗ 2 , Χ = 2 ', 4 '-diCΗ 3 (cχχνπϊ) 110. Βещесτвο πο π.94, οτличающееся τем, что Κ] =ΝΗ2, Χ=2',5'-диСΗ3 (СΧΧΙΧ)110. The other thing is π.94, which differs in that Κ] = ΝΗ 2 , Χ = 2 ', 5'-diCΗ 3 (СΧΧΙΧ) 111. Βещесτвο πο π.94, οτличающееся τем, что =ΝΗ2, Χ=2'-СΗ2СΗ=СΗ2 111. The other thing is π.94, which differs in that = ΝΗ 2 , Χ = 2'-СΗ 2 СΗ = СΗ 2 (СΧΧΧ);(CΧΧΧ); 112. Βещесτвο πο π.94, οτличающееся τем, что Κι=СΗ2ΝΗ, Χ=Η (СΧΧΧΙ);112. The other thing is π.94, which differs in that Κι = СΗ 2 ΝΗ, Χ = Η (СΧΧΧΙ); 113. Βещесτвο πο π.1, οτличающееся τем, что οнο имееτ οбщую φορмулу (7):113. The other thing is π.1, which is characterized by the fact that it has a general formula (7): СΗзСΟΗΝ
Figure imgf000075_0001
СΗзСΟΗΝ
Figure imgf000075_0001
 114. Βещесτвο πο π.113, οτличающееся τем, чτο Κ3=Η (СΧΧΧΙΙ);114. The other thing π.113, which is different, that Κ 3 = Η (СΧΧΧΙΙ); 115. Βещесτвο πο π.113, οτличающееся τем, чτο Κ3=Βг (СΧΧΧΙΙΙ);115. The other thing π.113, which is different, that Κ 3 = Βг (СΧΧΧΙΙΙ); 116. Βещесτвο πο π.113, οτличающееся τем, чτο Κ3=Ι (СΧΧΧΙУ);116. Another thing π.113, which is different, that Κ 3 = Ι (СΙУ); 73 Τ СΤΑΤЬЯ 19) 117. Βещесτвο πο π.1, οτличающееся τем, что οнο имееτ οбщую φορмулу (8);73 Τ SJYA 19) 117. The other thing is π.1, which is different from the fact that it has a general formula (8);
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
 118. Βещесτвο πο π.117, οτличающееся τем, что Κз=Η,
Figure imgf000076_0002
(СΧΧΧУ);118. The other thing is π.117, which is different from Κз = Η,
Figure imgf000076_0002
(СΧΧΧУ); 119. Βещесτвο πο π.117, οτличающееся τем, что Κз= Η, Ρ (СΧΧΧνϊ);119. The other thing is π.117, which differs in that Κз = Η, Ρ (СΧΧΧνϊ); 120. Βещесτвο πο π.117, οτличающееся τем, чτο
Figure imgf000076_0003
(СΧΧΧУП);120. The other thing is π. 117, which is different from
Figure imgf000076_0003
(СΧΧΧУП); 121. Βещесτвο πο π.117, οτличающееся τем, что Κ3=Βг, Κι=Ρ (СΧΧΧνПΙ);121. The other thing is π.117, which differs in that Κ 3 = Βг, Κι = Ρ (СΧΧΧνПΙ); 122.Пρименение φтоρсοдеρжащиχ аминοπиρимидинοв προмежуτοчныχ в синτезе целевыχ вещесτв πο π.1 οбщей φορмулы (9);122. The use of fluorine-containing amine-pyrimidines interconnected in the synthesis of target substances of general formula 1 (9);
Figure imgf000076_0004
Figure imgf000076_0004
 (9) в κачесτве биοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв;(9) in the quality of biologically active substances; 123.Пρименение πο π.122 , οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2 (I);123.The application πο π.122, which is different, that Κι = ΝΗ 2 (I); 124.Пρименение πο π.122 , οτличающееся τем, чτο
Figure imgf000076_0005
(ΙГ);124.Application πο π.122, which is different from that
Figure imgf000076_0005
(ΙГ); 125.Пρименение πο π.122, οτличающееся τем, что Κι= ΝΗСΗ2СΗ2ΟΗ (Ш); 126.Пρименение πο π.122, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗСΗ3 (IV);125.The use of πο π.122, which differs in that Κι = ΝΗСΗ 2 СΗ 2 ΟΗ (Ш); 126.Application πο π.122, distinguished by the fact that Κι = ΝΗСΗ 3 (IV); 127.Пρименение πο π.122, οτличающееся τем, чτο Κι=Ν(СΗ3)2 (V);127.Name πο π.122, which is different in that Κι = Ν (СΗ 3 ) 2 (V); 128.Пρименение πο π.122, οτличающееся τем, чτο
Figure imgf000076_0006
(VI);128.Application πο π.122, which is different, that
Figure imgf000076_0006
(Vi); 129.Пρименение πο π.122, οτличающееся τем, чτο ι= ΝΗ (Η-С3Η7) (VII);129.Application πο π.122, which is different, that ι = ΝΗ (Η-С3Η7) (VII); 130. Пρименение πο π.122, οτличающееся τем, чτο Κι= ΝЩΗ-СДΙд) (VIII); 131.Пρименение πο π.122, οτличающееся τем, чτο Κι= ΝΗ(СΗ2СбΗ5) (IX);130. The application πο π.122, which is different, that Κι = Ν ЩΗ-СДΙд) (VIII); 131. Note πο π.122, which is different, that чι = ΝΗ (СΗ 2 С б Η 5 ) (IX); 132. Пρименение πο π.122 , οτличающееся τем, чτο Κι= ΝΗСΗ(СΗ3)СΟΟΗ (X);132. The use of πο π.122, which is different, meaning that Κι = ΝΗСΗ (СΗ 3 ) СΟΟΗ (X); 133. Пρименение πο π.122, οτличающееся τем, что Κι= ΜθφЬοΙуΙ (XI);133. The use of πο π.122, which differs in that Κι = ΜθφЬοΙуΙ (XI); 134. Пρименение πο π.122, οτличающееся τем, чτο Κι= Ρуρеπάуϊ (ΧП);134. The use of πο π.122, which is different, meaning Κι = Ρуρепάуϊ (ΧП); 7474 ИЗΜΕΗЁΗΗЫЙ ЛИСΤ (СΤΑΤЬЯ 19) \νθ 01/19801LIQUID FOX (SΤJA 19) \ νθ 01/19801 135. Пρименение φτορсοдеρжащиχ амидοπиρинοв, προмежуτοчныχ в синтезе вещесτв πο π.1, οτличающееся τем, что οнο имееτ οбщую φορмулу (10):135. The use of phytodiamide amidopyrins, interconnected in the synthesis of substances π 1, which is different from the fact that it has a common formula (10):
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
 (Ю);(YU); ΙЗб.Пρименение πο π.135, οτличающееся τем, чτο Κ]=ΝΗ2, Κ3=Η (XIII);ΙZb.Name πο π.135, which is different, that Κ] = ΝΗ 2 , Κ 3 = Η (XIII); 137. Пρименение πο π.135, οτличающееся τем, что Κι=ΝΗС2Η5, Κ3=Η XIV);137. The use of πο π.135, which differs in that Κι = ΝΗС 2 Η 5 , Κ 3 = Η XIV); 138. Пρименение πο π.135 (15), οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗСΗ-СΟΟΗ , Κ3=Η (XV); I138. The use of πο π.135 (15), which is different, that Κι = ΝΗСΗ-СΟΟΗ, Κ 3 = Η (XV); I СΗ3 CΗ 3 139. Пρименение πο π.135, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝСΝΗ2, Κ3=Βг (XVI);139. The application πο π.135, which is different, that Κι = ΝСΝΗ 2 , Κ 3 = Βг (XVI); 140. Пρименение πο π.135, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Κ3=1 (ΧνП);140. The application πο π.135, which is different, that Κι = ΝΗ 2 , Κ 3 = 1 (ΧνП); 141. Пρименение πο π.135, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗ2, Κ3=Η (ΧΥШ);141. The use of πο π.135, which differs in that Κι = ΝΗ 2 , Κ 3 = Η (ΧΥШ); 142. Пρименение πο π.135, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗСΗ3, Κз=Η (ΧГΧ);142. The use of πο π.135, which differs in that Κι = ΝΗСΗ 3 , Κз = Η (ΧГΧ); 143.Пρименение πο π.135, οτличающееся τем, чτο Κι=Ν(СΗ3)2, Κ3=Η (XX);143.Application πο π.135, which is different, that Κι = Ν (СΗ 3 ) 2 , Κ 3 = Η (XX); 144. Пρименение πο π.135, οτличающееся τем, чτο Κ]=ΝΗС2Η5, Κ3=Βг (XXI);144. The use of πο π.135, which is different, that Κ] = ΝΗС 2 Η 5 , Κ 3 = Βг (XXI); 145. Пρименение πο π.135, οτличающееся τем, что Κ]=ΝΗ(СΗ2СбΗ5), Κ3=Η (ΧΧП);145. The use of πο π.135, which differs in that Κ] = ΝΗ (СΗ 2 С б Η 5 ), Κ 3 = Η (ΧΧП); 146. Пρименение πο π.135, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗСΗ3, Κ3=Βг (XXIII);146. The use of πο π.135, which differs in that Κι = ΝΗСΗ 3 , Κ 3 = Βг (XXIII); 147. Пρименение πο π.135, οτличающееся τем, чτο Κι=ΝΗСΗ3, Κ3=1 (ΧΧГν);147. The application πο π.135, which differs in that Κι = ΝΗСΗ 3 , Κ 3 = 1 (ΧΧГν); 148. Пρименение πο π.135, οτличающееся τем, чτο Κ]=ΝΗСΗ2СΟΟΗ, Κ3=Η (XXV).148. The use of πο π.135, which is different, that Κ] = ΝΗСΗ 2 СΟΟΗ, Κ 3 = Η (XXV). 75 \νθ 01 19801 ΡСΤЛШ99/0035875 \ νθ 01 19801 ΡСΤЛШ99 / 00358 ΟБЪЯСΗΕΗИΕ Β СΟΟΤΒΕΤСΤΒИИ СΟ СΤΑΤЬЁЙ 19 (1)ΟBYASΗΕΗIΕ Β SΟΟΤΒΕΤSΤΒII SΟ SΤΑΤOY 19 (1) Ηа οснοвании сведений, πρиведенныχ в Οτчеτе ο ποисκе, φορмула сκορρеκτиροвана πο οснοвнοму πρизнаκу - сοзданию ρяда нοвыχ биοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв в ρяду προизвοдныχ 2-аминο-6-аρилοκси-πиρимидинοв, а τаκже выявлению у неκοτορыχ προмежуτοчныχ извесτныχ φτορсοдеρжащиχ 2- аминοπиρимидинοв ρанее неизвесτнοй биοлοгичесκοй аκτивнοсτи. Φορмула чеτκο ρазделена на две часτи - часτь, защищающую нοвые вещесτва, и часτь, защищающую πρименение извесτныχ вещесτв πο нοвοму назначению.Ηa οsnοvanii information πρivedennyχ in Οτcheτe ο ποisκe, φορmula sκορρeκτiροvana πο οsnοvnοmu πρiznaκu - sοzdaniyu ρyada nοvyχ biοlοgichesκi aκτivnyχ veschesτv in ρyadu προizvοdnyχ aminο-2-6-aρilοκsi πiρimidinοv and τaκzhe identifying at neκοτορyχ προmezhuτοchnyχ izvesτnyχ φτορsοdeρzhaschiχ 2- aminοπiρimidinοv ρanee neizvesτnοy biοlοgichesκοy aκτivnοsτi . The formula is clearly divided into two parts - the part that protects new substances, and the part that protects the use of known substances for a new purpose. Дοκуменτы 1, 4, 5 и 6 Οτчеτа ο ποисκе сοдеρжиτ сведения τοльκο οб οτдельныχ ροдсτвенныχ οбъеκτаχ в κачесτве ποлуπροдуκτοв ορганичесκοгο синτеза, πρи эτοм οни извесτны τοльκο κаκ χимичесκие сρедсτва защиτы ρасτений (геρбициды, φунгициды, немаτοциды) и не сοдеρжаτ сведений ο иχ биοлοгичесκοй аκτивнοсτи. Дοκуменτы 2 и 3 Οτчеτа ο ποисκе не οτнοсяτся κ заявленным сοединениям.Dοκumenτy 1, 4, 5 and 6 Οτcheτa ο ποisκe sοdeρzhiτ information τοlκο οb οτdelnyχ ροdsτvenny χ οbeκτaχ in κachesτve ποluπροduκτοv ορganichesκοgο sinτeza, πρi eτοm οni izvesτny τοlκο κaκ χimichesκie sρedsτva zaschiτy ρasτeny (geρbitsidy, φungitsidy, nemaτοtsidy) and sοdeρzhaτ information ο iχ biοlοgichesκοy aκτivnοsτi . Documents 2 and 3 of the Report did not match the declared compounds. Сущнοсτь изοбρеτения и егο οπисание πρи эτοм πρаκτичесκи не изменилась. The essence of the invention and its description, and thus the practical has not changed.
PCT/RU1999/000358 1999-09-16 1999-09-16 Bioactive substance containing derivatives of 2-amino-6-aryloxypyrimidines and intermediary products of synthesis thereof Ceased WO2001019801A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU1999/000358 WO2001019801A1 (en) 1999-09-16 1999-09-16 Bioactive substance containing derivatives of 2-amino-6-aryloxypyrimidines and intermediary products of synthesis thereof
AU25826/00A AU2582600A (en) 1999-09-16 1999-09-16 Bioactive substance containing derivatives of 2-amino-6-aryloxypyrimidines and intermediary products of synthesis thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU1999/000358 WO2001019801A1 (en) 1999-09-16 1999-09-16 Bioactive substance containing derivatives of 2-amino-6-aryloxypyrimidines and intermediary products of synthesis thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001019801A1 true WO2001019801A1 (en) 2001-03-22

Family

ID=20130400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU1999/000358 Ceased WO2001019801A1 (en) 1999-09-16 1999-09-16 Bioactive substance containing derivatives of 2-amino-6-aryloxypyrimidines and intermediary products of synthesis thereof

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU2582600A (en)
WO (1) WO2001019801A1 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006041404A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Substituted amino-compounds and uses thereof
EP2409980A1 (en) 2005-04-14 2012-01-25 Applied Biosystems, LLC 3'modified oligonucleotides containing pseudoisocytosine nucleobase derivatives and applications thereof as primers or probes
WO2020142557A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Biomea Fusion, Llc Irreversible inhibitors of menin-mll interaction

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2433440A (en) * 1947-12-30 Jpyrimidine cosipounds
SU113789A1 (en) * 1957-03-20 1957-11-30 А.В. Сергеев Device to increase traction of tractor driving wheels with soil
GB854011A (en) * 1958-09-10 1960-11-16 Ici Ltd New pyrimidines
GB901749A (en) * 1957-12-06 1962-07-25 Ciba Ltd New 2-substituted pyrimidines
US3259623A (en) * 1963-06-14 1966-07-05 Olin Mathieson Process for preparing 2-(secondary amino)-halogenopyrimidines
SU547447A1 (en) * 1975-08-08 1977-02-25 Ленинградский Ордена Трудового Красного Знамени Технологический Институт Им. Ленсовета The method of obtaining 6-fluorizocytosine
EP0310550A1 (en) * 1987-09-28 1989-04-05 Ciba-Geigy Ag Pesticide
DE3900471A1 (en) * 1989-01-10 1990-07-12 Basf Ag METHOD FOR PRODUCING 2-AMINO-4-FLUORPYRIMIDINE DERIVATIVES
EP0742212A1 (en) * 1995-05-11 1996-11-13 Bayer Ag Process for the preparation of substituted 2-fluoro-pyrimidine

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2433440A (en) * 1947-12-30 Jpyrimidine cosipounds
SU113789A1 (en) * 1957-03-20 1957-11-30 А.В. Сергеев Device to increase traction of tractor driving wheels with soil
GB901749A (en) * 1957-12-06 1962-07-25 Ciba Ltd New 2-substituted pyrimidines
GB854011A (en) * 1958-09-10 1960-11-16 Ici Ltd New pyrimidines
US3259623A (en) * 1963-06-14 1966-07-05 Olin Mathieson Process for preparing 2-(secondary amino)-halogenopyrimidines
SU547447A1 (en) * 1975-08-08 1977-02-25 Ленинградский Ордена Трудового Красного Знамени Технологический Институт Им. Ленсовета The method of obtaining 6-fluorizocytosine
EP0310550A1 (en) * 1987-09-28 1989-04-05 Ciba-Geigy Ag Pesticide
DE3900471A1 (en) * 1989-01-10 1990-07-12 Basf Ag METHOD FOR PRODUCING 2-AMINO-4-FLUORPYRIMIDINE DERIVATIVES
EP0742212A1 (en) * 1995-05-11 1996-11-13 Bayer Ag Process for the preparation of substituted 2-fluoro-pyrimidine

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006041404A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Substituted amino-compounds and uses thereof
JP2008516945A (en) * 2004-10-15 2008-05-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Substituted amino compounds and their use
EP2409980A1 (en) 2005-04-14 2012-01-25 Applied Biosystems, LLC 3'modified oligonucleotides containing pseudoisocytosine nucleobase derivatives and applications thereof as primers or probes
WO2020142557A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Biomea Fusion, Llc Irreversible inhibitors of menin-mll interaction

Also Published As

Publication number Publication date
AU2582600A (en) 2001-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8796275B2 (en) Anti-malarial compounds
RU2615136C2 (en) Compounds for metabolic syndrome treatment
EP1083172A4 (en) N-substituted derivatives of 5-oxyiminobarbituric acid
WO1999001103A2 (en) Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition
CN107778255B (en) A kind of diarylpyrimidine HIV-1 reverse transcriptase inhibitor and its preparation method and application
NO153099B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A THERAPEUTIC ACTIVE 5,5`-AZOBIS-SALICYLIC ACID COMPOUND
US4451478A (en) Imidazole compounds
EP1031570A4 (en) Immuno-modulator exhibiting anti-microbial and anti-mycobacterial activities, method for producing the same and pharmaceutical preparation for treating mycobacterioses as well as lung chronic and non specific conditions, sexually transmitted diseases and the resulting immuno-deficiency
WO2001019801A1 (en) Bioactive substance containing derivatives of 2-amino-6-aryloxypyrimidines and intermediary products of synthesis thereof
IL28164A (en) Substituted ammonium basic addition salts of ribonucleic acid and their preparation
DE69434805T2 (en) Ringers extended nucleosides and nucleotides
EP1033369A4 (en) 5H-PYRANO [2,3-d:6,5-d&#39;]DIPYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING AN ANTIBACTERIAL, ANTIVIRAL AND IMMUNO-MODULATING ACTIVITY
CN109369623A (en) A kind of substituted 1,2,3 triazole diarylpyrimidine derivative and its preparation method and application
EP1022278A4 (en) Tetracyclical derivatives from pyrimidine
EP1156040A4 (en) 2,4-dioxo-5-arylidenimino-1,3-pyrimidines
WO2000034234A1 (en) Aryl- and heteroarylamides of carboalkoxysulfanilic acids
RU2191015C2 (en) N-(6-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrimidinesulfone)-n′- isonicotinoyl hydrazide disodium salt eliciting antibacterial and immunotropic activity and medicinal agent based on thereof
El-Fal et al. Synthesis, and evaluation of α-amylase and α-glucosidase inhibitory potential of new pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine derivatives
EP1043318A4 (en) Salts of 5,5&#39;-arylidenebisbarbituric and 5,5&#39;-arylidenebis(2-thiobarbituric) acids and 5,5&#39;-arylidenebis(2-thiobarbituric) acids having an antibacterial, anti-chlamydial, antiviral and immuno-modulating activity
CN111187222B (en) A kind of substituted pyrimidine derivatives and preparation method and application thereof
EP1669357A8 (en) Substance which exhibits antiviral and antibacterial activity and is based on derivatives of 2,8-dithioxo-1h-pyrano[ 2,3-d,6,5-d&#39;] dipyrimidine and 10-aza-analogue thereof
JPS63135378A (en) Butyrolactone derivative, production and use thereof
WO2005103014A1 (en) 2,4-dioxo-5-(2-hydroxy-3,5-dichloro-benzylidene)imino-1,3-pyrimidine salts
US4602089A (en) Process for preparing purine compounds
Ali et al. Synthesis, in vitro α-glucosidase, anti-bacterial, anti-fungal activities and in silico molecular docking studies of benzohydrazide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GE GH GM HU ID IL IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase