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WO1999059634A1 - Anti-inflammatory eye drops - Google Patents

Anti-inflammatory eye drops Download PDF

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WO1999059634A1
WO1999059634A1 PCT/JP1999/002522 JP9902522W WO9959634A1 WO 1999059634 A1 WO1999059634 A1 WO 1999059634A1 JP 9902522 W JP9902522 W JP 9902522W WO 9959634 A1 WO9959634 A1 WO 9959634A1
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WO
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inflammatory
cells
meloxicam
eye drops
etodolac
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PCT/JP1999/002522
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English (en)
French (fr)
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Kensaku Miyake
Yoshihiro Tsuriya
Hiroko Yageta
Hidekazu Suzuki
Yoshihiro Toyoda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to HK01107412.4A priority patent/HK1036412B/xx
Priority to CA002332271A priority patent/CA2332271C/en
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a remedy for ophthalmic inflammatory diseases in which Pros-Grandin is the mediator of inflammation, and as a characteristic example, eye drops for the prevention and treatment of anterior ocular inflammatory diseases such as after cataract surgery. It relates to the agent.
  • Non-steroid anti-inflammatory eye drops such as diclofenac sodium, which exerts an anti-inflammatory effect by inhibiting the biosynthesis of pros-evening grandin, which is a mediator of inflammation, are used to treat inflammatory diseases by oral administration
  • it has been used for various inflammatory diseases in topical administration.
  • topical ophthalmic administration is widely used for ocular inflammatory diseases, especially for inflammatory symptoms in the anterior segment after cataract surgery and for intraoperative and postoperative complications.
  • non-steroid anti-inflammatory eye drops has excellent anti-inflammatory activity, but it has been pointed out that about 1.6% of side effects such as corneal epithelial damage occur in clinical settings (Wakakato There is a demand for the development of non-steroid anti-inflammatory eye drops with less corneal epithelial damage as a side effect.
  • COX-1 cyclooxygenase-1
  • C ⁇ X_2 cyclooxygenase-2
  • COX-1 has a role of protecting cells
  • COX-2 is considered to be an enzyme involved in inflammation, it is an anti-inflammatory agent that selectively inhibits COX-2 and has less cytotoxicity.
  • Development is expected Have been. From this perspective, studies on gastric ulcer as a side effect of systemic anti-inflammatory drugs have been studied in detail, and the roles of COX-1 and COX-2 have been almost clarified. Has been shown to be involved.
  • the present inventors have used, as an ophthalmic solution, a drug that selectively inhibits C0X_2 among non-steroidal anti-inflammatory drugs, to show an effect on anterior segment inflammatory diseases and cytotoxicity of the eye. After examination, the present invention was completed.
  • the present invention relates to an anti-inflammatory eye drop containing a drug having high COX-2 selectivity as an active ingredient.
  • the present inventors attempted to test the anti-inflammatory effect in vivo and the cytotoxicity in vitro from compounds having the selectivity of C ⁇ X-1 and COX-2, and found that COX-2 It has been discovered that anti-inflammatory eye drops containing a highly selective drug as an active ingredient show excellent anti-inflammatory effects and reduced cytotoxicity.
  • the present invention provides an anti-inflammatory agent having reduced damage to cells such as corneal epithelial cells, such as Ji3 ⁇ 4 cells, and an ophthalmic solution having reduced corneal epithelial damage.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of etodolac on PGE 2 content increased by anterior chamber puncture.
  • FIG. 2 is a graph showing the effect of etodolac on protein content increased by anterior chamber puncture.
  • Preferred examples of the highly selective non-steroid anti-inflammatory drug of COX-2 used in the eye drops of the present invention include etodolac (1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyran o [3 , 4-b] indole-l-acetic acid) ⁇ N- (2- (cyclohexyloxy) -4-nitrophenyl) methanesulfonamide (NS-398) and meloxicam (4-hydroxy-2-methyl-N -(o-methyl-2-tniazolyl) -2H-l, 2-benzothiazine-3-carboxamide 1, 1-dioxiae).
  • the eye drop of the present invention is preferably a sterile preparation, and etodolac or NS-398 may use castor oil, sesame oil or other surfactants as a solubilizing agent, and may be an ointment.
  • Meloxicam is also a drug having a high selectivity for C ⁇ X-2, and is characterized by high water solubility as compared with the above drugs, and can be used as a water-soluble eye drop and as an ointment.
  • the preferred concentration of the drug used for such inflammatory diseases is meloxicam, a water-soluble formulation, in a concentration of 0.1% to 1%, with etodolac and N- (2- (cyclohexyloxy) -4-.
  • meloxicam a water-soluble formulation
  • N- (2- (cyclohexyloxy) -4- When it was made into an oil formulation such as ditrophenyl) methansulfonamide, it was 0.5% to 5%, each of which was effective in an inflammation model experiment.
  • eye drops with less cytotoxicity such as corneal epithelial cells or conjunctival cells, and in particular, C 0 X — 2 selective inhibitors that can be expected to have anti-inflammatory effects with less occurrence of corneal epithelial damage are applied as eye drops.
  • C 0 X — 2 selective inhibitors that can be expected to have anti-inflammatory effects with less occurrence of corneal epithelial damage are applied as eye drops.
  • the pH was adjusted to 7.2 with N hydrochloric acid or 0.1 N sodium hydroxide, adjusted to 100 mL with purified water, and sterilized and filtered to obtain the ophthalmic solution of the present invention.
  • the usage and volume of the eye drops of the present invention vary depending on the patient's condition, age, etc.
  • Test Example 1 Effect on white rabbit anterior ocular inflammation
  • Japanese white male rabbits weighing 1.8 to 2.4 kg were used as 6 to 7 birds in each group.
  • Heparin Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Heparin was administered at a dose of 250 U / kg into the ear vein of a rabbit, and the test substance was instilled into both eyes at about 60 ⁇ L.
  • Benoxil ophthalmic solution (Santen Pharmaceutical Co., Ltd.), and the entire aqueous humor was collected with a 27 G injection needle. This is the primary aqueous humor.
  • the rabbit was anesthetized and killed with an excessive amount of pentobarbi lunatium, and the aqueous humor was collected again. This is called secondary aqueous humor.
  • PGE 2 Pros Evening Grandein E 2
  • PGE 2 concentration after pretreating the aqueous humor 100 zL at Bo nd Elute C 18 column were determined using the Biotrak PGE 2 EI A system ( ⁇ Mashamu).
  • the amount of protein was measured by the Lowry method using Bovine serum albumin (Nakarai) as a standard protein.
  • test substance etodolac
  • castor oil a concentration of 0.5% and 5%.
  • Meloxicam was used after dilution in physiological saline.
  • etodolac inhibited an increase in PGE 2 content and protein content in aqueous humor due to anterior chamber puncture.
  • Each value is the average of 11-12 eyes.
  • the PGE 2 concentration and the amount of protein in the collected aqueous humor were measured in the same manner as in Example 1.
  • the test substance was instilled about 6 in both eyes lhr before LPS administration.
  • the test substance, NS-398, was dissolved or suspended at a concentration of 0.5% and 5.0% in castor oil.
  • Meloxicam was used after dilution with physiological saline.
  • NS- 398 significantly suppressed the increase in PGE 2 quantity.
  • meloxicam contained 0.1% to 1.0% of protein and? 0 £ significantly inhibited 2 of increased were found to have excellent anti-inflammatory effect.
  • Table 2 Effect of NS-398 on LPS-induced uveitis
  • Each value is the average of 12 to 16 eyes.
  • Each value is the average of 12 eyes.
  • Test method After culturing the cells in a 96-well plate to make 30-50% confluent, a test substance serially diluted with the medium was added, and the cells were cultured at 37 ° C. After culturing, the cells were washed with PBS (1) and the number of remaining cells was measured by 3-hexosaminidase activity.
  • Toxicity evaluation method A dose-correlation curve based on the cell viability at each test substance concentration was prepared, with the group treated with only the solvent in which the test substance was dissolved used as the negative control and the value taken as 100% cell viability.
  • the test substance concentration (EC50) at which the survival rate was 50% was defined as the toxicity value.
  • etodolac which has a large relative activity of COX-2, is It was less cytotoxic to corneal epithelial and conjunctival cells than compounds with less selectivity for COX-1 and COX-2, such as syn or diclofenac sodium. This paves the way for the development of non-steroidal anti-inflammatory drugs with less corneal damage.
  • meloxicam was less toxic to corneal epithelial cells and conjunctival cells.
  • Table 4 Effects of steroidal anti-inflammatory drugs on corneal epithelial cells and conjunctival cells
  • the drug of the present invention that selectively inhibits C 0 X-2 has a remarkable effect as an eye drop for the treatment of ocular inflammatory diseases with little corneal dysfunction.
  • meloxicam is more effective than conjunctival cells when exposed to corneal epithelial cells for a long time.

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Description

明細書 抗炎症点眼剤 技術分野
本発明はプロス夕グランディンが炎症のメディエー夕一である眼炎症疾患の治 療剤に関するものであり、 特徴的な例として白内障手術後等の前眼部眼炎症疾患 の予防及び治療のための点眼剤に関するものである。 従来の技術
炎症のメデイエ一夕一であるプロス夕グランディンの生合成を阻害することに より抗炎症作用を発揮する、 ジクロフェナクナトリウムなどの非ステロイ ド性抗 炎症点眼剤は、 経口投与による炎症性疾患の治療以外に、 局所投与においても種 々の炎症性疾患に用いられている。 局所投与である点眼投与でも、 眼炎症性疾 患、 特に白内障手術後の前眼部の炎症症状および術中 ·術後合併症に広く使用さ れている。
一方、 このような非ステロイ ド性抗炎症点眼剤の使用は、 抗炎症作用は優れて いるが角膜上皮障害のような副作用の発生が臨床の場で 1 . 6 %程度指摘されて おり （わかもと製薬医薬品添付文書 1 9 9 6年） 、 副作用である角膜上皮障害の 少ない非ステロイ ド性抗炎症点眼剤の開発が望まれている。
最近の研究の進歩は、 非ステロイ ド性抗炎症剤の作用点としてシクロォキシゲ ナ一ゼ— 1 (以下 C O X— 1とする） およびシクロォキシゲナ一ゼ— 2 (以下 C 〇X _ 2とする） の 2つの酵素阻害を指摘している。 C O X— 1は細胞の保護の 役割があり、 C O X— 2は炎症に関与する酵素であると考えられていることよ り、 C O X—2を選択的に阻害する、 細胞障害が少ない抗炎症剤の開発が期待さ れている。 このような観点からの、 全身投与抗炎症薬剤の副作用としての胃潰瘍 の研究は詳細に研究され C OX— 1および COX— 2の役割はほぼ明確にされて おり、 胃潰瘍の発生には COX— 1の阻害が関与することが明らかになつてい る。
このように胃潰瘍については作用機序が明確になっているが、 胃潰瘍と同様の 作用機序が角膜上皮障害の原因であることは明確になっていない。 このような角 膜上皮障害と眼炎症疾患について C 0 X— 1および C〇 X— 2の役割を明確に区 別できる薬剤の開発が期待される。 前眼部炎症が COX— 2阻害剤で抑制される ことは Masferrer, JLら (Surv Ophthalmol 41 (suppl 2):S35-S40, 1997)が述べ ているが、 ここでは角膜上皮障害について何らの記載もされていない。 三宅 (臨 床眼科医報 51(11)190-191(1997))は COX_ 2選択阻害剤の使用が角膜上皮障害 を軽減することを示唆しているが、 この解決のための具体的記載はない。 発明の開示
本発明者らは非ステロィ ド性抗炎症剤の中で C 0 X _ 2を選択的に阻害する薬 剤を点眼剤として使用して、 眼の前眼部炎症疾患と細胞障害性について効果を検 討し本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は COX— 2選択性の高い薬物を有効成分とする抗炎症性点 眼剤に関するものである。 本発明者らは、 in vivoでの抗炎症効果と in vitro で の細胞障害性を C〇X— 1および COX— 2の選択性を有する化合物から選択し て試験を試みた結果、 COX— 2選択性の高い薬物を有効成分とする抗炎症性点 眼剤が優れた抗炎症効果及び細胞障害性の軽減を示すことを発見した。 本発明は 角膜上皮細胞あるレ、は結 Ji¾細胞のような細胞に対する障害性の軽減した抗炎症剤 及び角膜上皮障害性の少ない点眼剤を提供するものである。 図面の簡単な説明
図 1は、 エトドラクの前房穿刺により上昇した P G E 2含量に及ぼす効果を示 すグラフである。
図 2は、 エトドラクの前房穿刺により上昇したタンパク含量に及ぼす効果を示 すグラフである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の点眼剤に使用する C O X— 2の選択性の高い非ステロイ ド性抗炎症性 薬剤の好ましい例としては、 エトドラク（1，8- diethyl- 1, 3,4, 9- tetrahydropyran o[3,4-b] indole-l-acetic acid)ヽ N -（2- (シクロへキシルォキシ）-4-ニトロフエ ニル）メタンスルホンアミ ド（NS- 398) 及びメロキシカム (4-hydroxy-2-methyl-N -(o-methyl-2-tniazolyl )-2H-l, 2-benzothiazine-3-carboxamide 1， 1-dioxiae) が挙げられる。
本発明の点眼剤は無菌製剤が望ましく、 エトドラクあるいは NS -398は溶解剤 としてヒマシ油、 ゴマ油あるいはその他の界面活性剤を使用してもよく、 軟こう 剤としてもよい。
メロキシカムもまた同様に C〇 X— 2の選択性が高い薬剤であり、 上記薬剤に 比較して水溶性の高いことに特徴があり、 水溶性点眼剤として使用でき、 軟膏剤 としても使用できる。
このような炎症性疾患に使用される薬剤の好ましい濃度は、 水溶性製剤である メロキシカムは 0 . 1 %から 1 %の濃度で、 エトドラク及び N- (2- (シクロへキシ ルォキシ）- 4-二トロフェニル）メ夕ンスルホンアミ ドのように油製剤としたとき は 0 . 5 %から 5 %であり、 それぞれ炎症モデル実験で効果を示した。
細胞障害性に関しては、 角膜上皮細胞および結膜細胞において C O X— 2選択 性のある薬剤は何れも細胞障害性の少ないものであった。 とくに薬剤に長く暴露 したとき、 角膜上皮障害性の少ないことが明白になった。
このように角膜上皮細胞あるいは結膜細胞などの細胞障害の少ない点眼剤、 特 に角膜上皮障害の発生を少なくした抗炎症作用を期待できる C 0 X _ 2選択的阻 害剤が点眼剤として適用されるのは本発明が初めてである。 以下、 実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例 1
エトドラク 5 g
パラォキシ安息香酸プロピル 0. O l g
パラォキシ安息香酸メチル 0. 05 g
ひまし油 10 OmLとする
ひまし油 8 OmLにエトドラク、 パラォキシ安息香酸プロピルおよびパラォキ シ安息香酸メチルを加えて溶解した後、 ひまし油で 10 OmLとし、 除菌ろ過し て本発明の点眼剤を得た。
実施例 2
N- (2- (シクロへキシルォキシ）-4-ニトロフエニル）メタンスルホンアミ ド
5 g
パラォキシ安息香酸プロピル 0. O l g
パラォキシ安息香酸メチル 0. 05 g
ひまし油 10 OmLとする
ひまし油 80 mLに N- (2- (シクロへキシルォキシ）-4-二トロフェニル）メ夕ンス ルホンアミ ド、 パラォキシ安息香酸プロピルおよびパラォキシ安息香酸メチルを 加えて溶解した後、 ひまし油で 10 OmLとし、 除菌ろ過して本発明の点眼剤を 得た。 実施例 3
メロキシカム 0. 5
T een-80 0. 5 g
メチルセルロース 0. 5g
ホウ酸 0. 1 g
EDTA 0. 005 g
塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g
0. 1 塩酸/0. IN水酸化ナトリウム pH7. 2になるまで
精製水 l O OmLとする
精製水 8 OmLにメロキシカム、 Tween- 80 (Polysorbate- 80)、 メチルセル口
—ス、 ホウ酸、 EDT Aおよび塩化ベンザルコニゥムを加えて溶解した。 0. 1
N塩酸または 0. 1 N水酸化ナトリウムで pH7. 2に調整し、 精製水で 100 mLとし、 除菌ろ過して本発明の点眼剤を得た。
本発明の点眼剤の用法、 容量は、 患者の症状、 年齢等により変動するが、 通常
1日 :！〜 6回、 1回 1〜2滴が点眼される。 試験例 1 白色家兎前眼部炎症に対する効果
体重 1. 8〜2. 4 kgの日本白色種雄性家兎 （日本医科学動物資材研究所） を各群 6~7羽として用いた。
へパリン （武田薬品工業） 250U/kgを家兎の耳静脈内に投与後、 被験物 質を両眼に約 60〃L点眼した。 その 45分後にべノキシール点眼液 （参天製薬） にて局所麻酔を施した後、 27 G注射針にて前房水を全量採取した。 これを一次 房水とする。 房水採取 90分後に家兎を過量のペントバルビ夕一ルナトリゥムに て麻酔死させた後、 房水を再度採取した。 これを二次房水とする。 採取した二次房水中のプロス夕グランデイン E2 (以下 PGE2 と称する） 濃 度及び蛋白量を測定し炎症の指標とした。 PGE2 濃度は、 房水 100 zLを Bo nd Elute C18カラムにて前処理後、 バイオトラック PGE2 EI Aシステム （ァ マシャム） を用いて測定した。 また、 蛋白量は、 Bovine serum albumin (ナカラ ィ） を標準蛋白として Lowry法にて測定した。
被験物質であるエトドラクは局方ヒマシ油に 0. 5%と 5%濃度に溶解した。 メロキシカムは生理食塩水に希釈して使用した。
図 1および図 2に示すように、 エトドラクは前房穿刺による房水中の P G E 2 含量および蛋白含量の増大を抑制した。
また、 表 1に示すようにメロキシカムは 0. 1%から 1. 0%の濃度の範囲で 蛋白及び PGE2量の増大を抑制し， 他の薬剤に比べ顕著な効果を示した。 表 1 前房穿刺により上昇したタンパク含量に及ぼすメロキシカムの効果
Figure imgf000008_0001
各々の値は 11〜12眼の平均である。
*, **,***:P<0.05, 0.01,0.001 :Dunnett^¾ 試験例 2 LPS惹起ぶどう膜炎に対する影響 体重 1. 7〜2. 4kgの日本白色種雄性家兎を各群 12〜16眼を用いた。 家兎耳介静脈より E.coli由来のリポポリサッカライ F(LPS)(055: B5type,Sig ma) を 1. 25〃g/kg投与し、 ぶどう膜炎を惹起させた。 LPS投与 4 hr後、 家 兎を過量のペントバルビ夕一ル 'ナトリウム （東京化成） にて麻酔死させた後、 前房水を採取した。
採取した房水中の PGE2濃度および蛋白量の測定は 例 1と同様に行った。 なお、 被験物質は LPS投与 lhr前に、 両眼に約 6 をそれぞれ点眼した。 被験物質である NS- 398は局方ヒマシ油で 0. 5%と 5. 0%濃度に溶解または 懸濁した。 メロキシカムは生理食塩水で希釈して使用した。
表 2に示すように、 NS- 398は PGE2量の増大を顕著に抑制した。 また、 表 3に 示すように、 メロキシカムは 0. 1%から 1. 0%の範囲で蛋白及び？0£2量 の増大を顕著に抑制し、 抗炎症作用に優れていることが判明した。 表 2 LPS惹起ぶどう膜炎に対する NS- 398の効果
Figure imgf000009_0001
各々の値は 12〜16眼の平均である。
#,##: Ρく 0.05， 0.01: Dunne 検定
表 3 LPS惹起ぶどう膜炎に対するメロキシカムの効果
Figure imgf000010_0001
各々の値は 12眼の平均である。
Pく 0.01， 0.001: Dunnett検定 試験例 3 角莫上皮細胞および結膜細胞に対するシクロォキシゲナ一ゼ阻害薬の 使用細胞：角膜細胞は SV40不死化ヒト角膜上皮細胞株 (Araki- Sasaki et al. IOVS 36:614-621,1995) を、 結膜細胞は Chan ヒト結膜細胞株 (ATCC (( -20.2)を 使用した。
試験方法：細胞を 96穴プレートで培養し、 30〜50%confluentとした 後、 培地で段階希釈した被験物を加え、 37°Cで培養した。 培養後、 PBS (一） で洗浄し、 残存した細胞数を 3—へキソサミニダーゼ活性で測定した。
毒性の評価法：被験物を溶解した溶媒のみで処置した群を陰性対照とし、 その 値を細胞生存数 100%として、 各被験物濃度の細胞生存率による用量相関曲線 を作成し、 その曲線から生存率 50%の被験物濃度 (EC50)を毒性値とした。
表 4に示すように、 COX— 2の相対活性の大きなエトドラクは、 インドメ夕 シンあるいはジクロフェナクナトリウムのような C O X— 1、 C O X—2選択性 の小さい化合物に比べ、 角膜上皮細胞および結膜細胞に対して細胞障害性が弱か つた。 このことは角膜障害性の少ない非ステロイ ド性抗炎症剤の開発に道を開く ものである。
また、 表 5に示すように、 メロキシカムは角膜上皮細胞および結膜細胞に対す る障害性が弱かった。 表 4 角膜上皮細胞および結膜細胞に対するステロイ ド性抗炎症剤の影響
Figure imgf000011_0001
被験薬物の暴露時間 24hr 表 5 角 Ji莫上皮細胞および結膜細胞に対するステロイ ド性抗炎症剤の影響
Figure imgf000011_0002
産業上の利用可能性
本発明の C 0 X— 2を選択的に阻害する薬剤は、 点眼剤として角膜障害性の少 ない眼炎症性疾患の治療に顕著な効果を示す。 特にメロキシカムは結膜細胞に比 ベ、 角膜上皮細胞に長時間暴露した場合にも優れた効果を示す。

Claims

請求の範囲
1. シクロォキシゲナ一ゼ— 2を選択的に阻害する薬剤を有効成分とする、 眼炎 症性疾患を治療する点眼剤。
2. シクロォキシゲナ一ゼ _ 2を選択的に阻害する薬剤がエトドラクである、 請 求項 1記載の点眼剤。
3. エトドラクの濃度が 0 . 5〜 5 %である請求項 2記載の点眼剤。
4. シクロォキシゲナ一ゼ _ 2を選択的に阻害する薬剤が N- (2- (シクロへキシル ォキシ）-4-ニトロフエニル）メタンスルホンアミ ドである、 請求項 1記載の点 眼剤。
5. N- (2- (シクロへキシルォキシ）-4-ニトロフエニル）メタンスルホンアミ ドの 濃度が 0 . 5〜 5 %である請求項 4記載の点眼剤。
6. シクロォキシゲナ一ゼ一 2を選択的に阻害する薬剤がメロキシカムである、 請求項 1記載の点眼剤。
7. メロキシカムの濃度が 0 . 1〜 1 %である請求項 6記載の点眼剤。
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