WO1999052931A1

WO1999052931A1 - Dispersion solide contenant un derive d'acide sialique

Info

Publication number: WO1999052931A1
Application number: PCT/JP1999/001907
Authority: WO
Inventors: Takeshi Inamori; Chikako Takahashi; Yoshiyuki Fujimura
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1998-04-10
Filing date: 1999-04-09
Publication date: 1999-10-21
Anticipated expiration: 2000-10-10
Also published as: EP1070725A1; JP4427900B2; EP1070725B9; DE69942721D1; KR20010042603A; EP1070725B1; KR100525275B1; CA2328085A1; EP1070725A4; US6444649B1; ATE479425T1; CN1183154C; CA2328085C; HK1038023A1; CN1305489A

Description

明細書シアル酸誘導体を含む固体分散体技術分野

本発明はコリン作動性神経細胞の障害に起因する各種疾患の治療及び/又は予防に有用な物質を含む固体分散体、及び該固体分散体を含む医薬組成物に関するものである。背景技術

難溶性および/または難吸収性の物質を医薬品として用いるにあたり、これらの溶解性や吸収性を改善する試みが行われている。こうした試みの物理化学的方法として非晶化が知られている。この方法は、物質の結晶構造を破壊して分子レベルにまで微細化する方法である。非晶化の一つの形態として固体分散体を挙げることができる。固体分散体は担体中に分子レベルで分散された物質を含んでおり、いわば固体が固体に溶けている状態にある。固体分散体では分散された物質どうしが接触しないので結晶化が起こりにくく、一般に物質の非晶化状態での安定性は向上する。

難溶性の化合物を水溶性高分子中に分散させて非晶性の固体分散体とすることによって、その化合物の溶解性、吸収性を改善できることが知られている。例えば、特開昭 58— 7781 1号公報には、狭心症の治療薬として有用な二フエジピンをヒドロキシプロピルメチルセル口ースに分散させて固体分散体とすることにより、溶解性及び吸収性を改善できることが開示されている。固体分散体の製造方法としては、物質と水溶性高分子を適当な溶媒に溶解して溶媒を除去する溶媒法（Che m. Pharm. Bu l l., 34 (8), 3408 ( 1986))、物質と水溶性高分子を溶融し、冷却固化する溶融法（J. Pharm. S c i.， 59， 937 ( 1970))、物質と水溶性高分子をボールミルなどで混合粉砕する混合粉砕法（薬剤学， 45 (4)， 291 ( 1985 ))、薬物と水溶性高分子の溶液を噴霧乾燥する噴霧乾燥法（C hem. Pharm. Bul l., 44 (3)， 568 ( 1996 )) などが知られている。

一方、シアル酸を含むスフインゴ糖脂質のガングリオシドは、生体膜の構成成分であり、高等動物の脳に多く含まれている。ガングリオシドについては、近年様々な機能が報告されているが、特に神経系の膜にかなり特異的に存在しているところから、神経系での役割が注目を集めている。シアル酸はガングリオシドの重要な構成成分であり、ガングリオシドの機能との関連より、また医学面での応用の見地から各種誘導体の合成が行なわれており（特閧昭 55— 89298号、同 6 1— 243096号、同 6 1— 282390号、同 63— 41492号、同 63— 41494号、同 63— 63697号、同 63— 68526号、同 64— 52794号、特閧平 1— 190693号、同 3— 15 1398号、 W093/ 10 134号、 W094/03469号各公報等）、誘導体の活性についてもいくつかの報告がある（特閧昭 62— 265229号、特開平 1一 93529号、同 3— 77898号、同 3— 81287各公報、 B r a in Re s e arch, 438, 277 - 285 ( 1988))。

本願出願人は、先にァセチルコリン合成酵素であるコリンァセチルトランスフエラ一ゼ（ChAT)活性を賦活する活性を有するシアル酸誘導体を見出した（特開平 7— 228592号公報）。このシアル酸誘導体は、アルツハイマー病を含む老年痴呆における記憶障害等の中枢神経系障害や、糖尿病性神経障害等の末梢神経系障害を改善する作用を有しており、医薬の有効成分として極めて有用である。本発明化合物はコリン作動性神経細胞において ChAT活性を賦活するため、痴呆、記憶障害、これらに付随する症状に対する予防や治療効果が期待される。具体的には、アルツハイマー病を含む老年痴呆症；脳卒中、脳出血、脳梗塞等に伴う脳血管性痴呆症；頭部外傷、脳炎後遺症、脳性麻痺、ハンチントン病、ピック病、ダウン症、パーキンソン病等に伴う記憶障害、注意力低下、言語障害、意欲低下、情緒障害、幻覚、忘想状態、行動異常等の予防や治療に有用であると考えられる。さらに晚発性運動障害；緑内障；睡眠障害；外傷性あるいは炎症性の神経病変を含む運動神経、知覚神経、自律神経等の末梢神経障害；アルコール性神経障害、制ガン剤等による薬剤性神経障害、糖尿病等に起因する代謝性の神経障害または特発性の制ガン剤等の末梢神経障害；顔面神経麻痺；坐骨神経麻痺；脊髄性筋萎縮病；筋ジストロフィー；重症筋無力症；多発性硬化症；筋萎縮性側索硬化症；急性散在性脳脊髄炎；ギラン ·バレー症候群；ワクチン接種後脳炎；スモン等の予防や治療にも有用である。しかしながら、このシアル酸誘導体は水に難溶であり、また難吸収性であるところから、通常の製剤化技術を用いて調製した医薬では十分に有効性を発揮させることができなかった。発明の開示

本発明の課題は、特開平 7— 2 2 8 5 9 2号公報に記載されたシアル酸誘導体を有効成分として含み、その有効性を十分に発揮できる医薬を提供することにある。より具体的には、上記シアル酸誘導体の溶解性及び吸収性に優れた医薬を提供することが本発明の課題である。

本発明者らは前記課題を解決するべく鋭意検討を重ねた結果、上記シアル酸誘導体又はその塩などの有効成分を水溶性高分子中に分散させた固体分散体を製造することによって上記の課題を解決することができ、溶解性と吸収性に優れ、高い有効性を発揮できる医薬を提供できることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。

すなわち本発明は、水溶性高分子及び該水溶性高分子中に分散された下記一般式（ I )：

〔上記一般式（I) 中、： R¹ はステロイド化合物残基を表し、 R² は水素原子または〜C₄ のアルキル基を表し、 R³ は〜C₁₅のアルキル基、

{式中、 R⁶およびはそれそれ独立して水素原子、ハロゲン原子、（^〜（^のアルキル基、ヒドロキシル基、 R⁸ 0— (式中、： R⁸ は〜C₄のアルキル基、フエニル基またはフエニル一（C, 〜C₃ ) アルキル基を表す）、ニトロ基、ァミノ基、〜C₄ のアルキルアミノ基、 C₂ 〜C₈ のジアルキルアミノ基、または R⁹ 0 CO- (式中、 R⁹ は水素原子、〜C₄ のアルキル基、フエニル基またはフエ二ルー（C, 〜C₃ ) アルキル基を表す）を表し、 Lは 0〜6の整数を表す }、 R¹⁰O (CH₂ ) _a 一（式中、 R^lflは水素原子；〜C₄ のアルキル基； C, 〜C₄ のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、ァミノ基およびカルボキシル基から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよいフェニル基；または C, 〜C₄ のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよいフエニル— （d 〜C₃ ) アルキル基を表し、 mは 2〜6の整数を表す）、または（ R")(R¹²) N— (CH₂ ) _n 一 {式中、 R¹¹は水素原子または〜 C₄のアルキル基を表し、 R¹²は水素原子；〜C₄のアルキル基； C₂〜C₇のァシル基；〜C₄ のアルキルスルホニル基； C! 〜C₄ のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよいフヱニルスルホニル基；または R¹³OC 0- (式中、 R¹³は C,〜C₄のアルキル基、フエニル基またはフエ二ルー

C₃ ) アルキル基を表す）を表し、 nは 2〜6の整数を表す } を表し、 R⁴ は水素原子または C₂ 〜C₇ のァシル基を表し、 R⁵ は R¹⁴0— (式中、 R¹⁴は水素原子または C₂ 〜C₇ のァシル基を表す）または R¹⁵NH— {式中、 R¹⁵は C₂ 〜C ₇のァシル基； R¹⁶0 (CH₂ ) _p -CO- (式中、 R¹⁶は水素原子、〜C₆のアルキル基、フエニル基またはフエ二ルー（C, 〜C₃ ) アルキル基を表し、 p は 0〜4の整数を表す）；〜C₄ のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい C₇ 〜Cuのァロイル基； Ci 〜C₄ のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよいフエニル（C! 〜C₃ ) アルキルカルボニル基；〜C₄ アルキルスルホニル基；または〜C₄ のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよいフエニルスルホニル基を表す } を表し、 X は酸素原子または硫黄原子を表す〕

で表されるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む固体分散体を提供するものである。上記発明の好ましい態様によれば、上記シアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質において、 R¹ が

(式中、一一は単結合又は二重結合を表す）である上記固体分散体； R¹ が

である上記固体分散体；及び、 R¹ が

である上記固体分散体が提供される。

別の好ましい態様によれば、上記シアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質において、 R² が水素原子またはメチル基である上記固体分散体； R²が水素原子である上記固体分散体； R³が C , ~ C₈ のアルキル基、

{式中、 R⁶および R⁷はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子または R⁹ 〇 C O - (式中、 R⁹ は水素原子または〜C₄ のアルキル基を表す）を表し、 1は 0〜3の整数を表す }、 R¹⁰O (CH₂ ) _B - (式中、 R^1Qは水素原子、〜 C₄ のアルキル基、フエニル基またはフエ二ルー（〜C₃ ) アルキル基を表し、 mは 2~4の整数を表す）または（ R^U)(R¹²) N- (CH₂ ) _n 一 {式中、 R¹¹は水素原子を表し、 R¹²は水素原子、 C₂ 〜C₇ のァシル基、〜C₄ のァルキルスルホニル基または R¹³0 CO— （式中、 R¹³はフエニル— （C! ~C₃ ) アルキル基を表す）を表し、 nは 2〜4の整数を表す } である上記固体分散体；及び R³ が〜C₈ のアルキル基または

(式中、 L は 0〜3の整数を表す）である上記固体分散体が提供される。

さらに別の好ましい態様によれば、上記シアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質において、 R³ が〜 C₃ のアルキル基である上記固体分散体； R⁴ が水素原子またはァセチル基である上記固体分散体； R⁴ が水素原子である上記固体分散体； R⁵ が R¹⁴0— (式中、 R¹⁴は水素原子またはァセチル基を表す）または R¹⁵NH— {式中、 R¹⁵は C₂〜C₇のァシル基、 R¹⁶0 (CH₂) p-CO- (式中、 R¹⁶は水素原子、（^〜 C₄ のアルキル基またはフエニル（C, 〜C₃ ) アルキル基を表し、 pは 0〜4 の整数を表す）、 C₇ 〜C„のァロイル基、〜C₃ のアルキルスルホ二ル基またはフエニルスルホニル基を表す） } である上記固体分散体； R⁵ が R¹⁴0— (式中、 R¹⁴は水素原子を表す）または R¹⁵NH— {式中、 R¹⁵は C₂ 〜C₅ のァシル基、 R¹⁶0 (CH₂ ) _p -CO- (式中、 R¹⁶は水素原子を表し、 pは 1を表す） } である上記固体分散体； R⁵ が R¹⁵NH— (式中、 R¹⁵はァセチル基を表す）である上記固体分散体；及び Xが酸素原子である上記固体分散体が提供される。特に好ましい態様として、シアル酸誘導体が 3ひ一 N- (5—ァセトアミド一 3, 5—ジデォキシ一 2—〇一メチルーひ一 D—グリセ口一 D—ガラクトー 2 —ノニュロビラノソニル）ァミノ〕コレスタンである上記固体分散体；実質的に非結晶状態の上記物質を含む上記固体分散体；及び、結晶状態の上記物質を実質的に含有しない上記固体分散体が提供される。別の観点からは、上記固体分散体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。図面の簡単な説明

第 1図は、本発明の固体分散体の溶出試験結果を示す図である。図中の結果は 3回の平均値を示し、酾は本発明の固体分散体（実施例 1 )；口は比較例 1の固形粉末の結果を示す。

第 2図は、本発明の固体分散体の吸収試験結果（ラット）を示す図である。図中の結果は 3回の平均値を示し、画は本発明の固体分散体（実施例 2 ) ;口は比較例 2の懸濁剤の結果を示す。

第 3図は、本発明の固体分散体の吸収試験結果（ィヌ）を示す図である。図中の結果は 3回の平均値を示し、園は本発明の固体分散体（実施例 3 ) ;♦は本発明の固体分散体（実施例 4 )； ·は本発明の固体分散体（実施例 5 )；口は比較例 3のカプセル剤（固体粉末）の結果を示す。発明を実施するための最良の形態

本発明の固体分散体に含まれるシアル酸誘導体は前記一般式（ I )で表される。前記一般式（I ) で定義される C , 〜C₄ のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 t—ブチル基等が挙げられ、〜C₁₅のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 t 一ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 n—ヘプチル基、 n—ォクチル基、 n—デシル基、 n—ペン夕デシル基等が挙げられ、 C i 〜C₆ のアルキル基としては、前述した〜C ₁₅のアルキル基の中で C _t 〜C₆ のものが挙げられる。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、フエ二ルー（C i 〜C₃ ) アルキル基としてはべンジル基、フエネチル基等が挙げられる。 c₂ 〜c₇ のァシル基としてはァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、バレリル基、ベンゾィル基等が挙げられ、 Ci 〜c₄ のアルキルスルホニル基としてはメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、 n—プロピルスルホニル基、 n—プチルスルホニル基等が挙げられる。

また、〜C₄ のアルキルアミノ基としてはメチルァミノ基、ェチルァミノ基、プチルァミノ基等が挙げられ、 C₂ 〜C₈ のジアルキルアミノ基としては、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジブチルァミノ基等が挙げられる。 C₇〜 C„のァロイル基としてはベンゾィル基、トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられ、フエニル（d 〜C₃ ) アルキルカルボニル基としてはべンジルカルボ二ル基、フエニルェチルカルボニル基、フエニルプロピルカルボニル基等が挙げられる。

( I ) 式において R¹ で定義されるステロイド化合物残基としては、具体的には、下記式で表される基が挙げられる。

(式中、 ----は単結合又は二重結合を示し、ステロイド骨格の 3位の立体配置はひ体および/?体のいずれかを示す）

好ましい R¹ としては、下記の式で表されるステロイド化合物残基：

を挙げることができる。

R² としては水素原子またはメチル基が好ましく、水素原子が最も好ましい R³ としては C, 〜C₈ のアルキル基、

(式中、 R⁶および R⁷はそれそれ独立して水素原子、ハロゲン原子または R⁹ 0 CO- (式中、 R⁹ は水素原子または〜C₄ のアルキル基を表す）を表し、 Lは 0〜3の整数を表す }、 R¹⁰O (CH₂ ) _a一（式中、 R^lflは水素原子、〜 C₄のアルキル基、フエニル基またはフエニル（Ci ~C₃ ) アルキル基を表し、 mは 2〜4の整数を表す)、または（ R")(R¹²) N- (CH₂ ) _n - {式中、 R¹¹ は水素原子を表し、 R¹²は水素原子、 C₂ 〜C₇ のァシル基、 C_l 〜C₄ のアルキルスルホニル基または R¹³OCO— (式中、： ¹³はフエニル（Ci 〜C₃ ) アルキル基を表す）を表し、 nは 2〜4の整数を表す } が好ましく、〜C₈ のアルキル基または

(式中、 Lは 0〜3の整数を表す）がより好ましく、 ~C₃ のアルキル基が最も好ましい。

R₄としては水素原子またはァセチル基が好ましく、水素原子が最も好ましい。 R⁵ としては R¹⁴0— (式中、 R"は水素原子またはァセチル基を表す）または R¹⁵NH- {式中、 R¹⁵は C₂ 〜C₅ のァシル基、 R¹⁶0 (CH₂ ) _p — CO— (式中、 R¹⁶は水素原子、 Ci 〜C₄ アルキル基またはフエニル（Ci 〜C₃ ) アルキル基を表し、 pは 0〜4の整数を表す）、 C₇ 〜〇„のァロイル基、〜C₃ のアルキルスルホニル基またはフエニルスルホニル基を表す） } が好ましく、 R" 0- (式中、 R¹⁴は水素原子を表す）または R¹⁵NH— {式中、 R¹⁵は C₂〜C₅のァシル基、 R¹⁶0 (CH₂ ) _p -CO- (式中、： ¹⁶は水素原子を表し、 pは 1を表す） } がより好ましく、 R¹⁵NH— (式中、 R¹⁵はァセチル基を表す）が最も好ましい。 Xとしては酸素原子が最も好ましい。

上記一般式（ I) における置換基の具体例及び式（I) で表されるシアル酸誘導体の具体例は特開平 7— 228592号公報に示されている。本発明の固体分散体には、上記に例示した置換基を有するシアル酸誘導体のほか、特開平 7— 2 28592号公報に具体的に開示されたものも好ましい。もっとも、本発明の固体分散体に利用可能な一般式（I) で表されるシアル酸誘導体はこれらに限定されることはなく、一般式（ I) に包含される誘導体はすべて利用可能であることはいうまでもない。

最も好ましいシアル酸誘導体として、 3ひ一〔N— （3—デォキシ一 2—0— メチルーひ一 D—グリセロー D—ガラクト一 2—ノニュロビラノソニル）アミノ〕コレスタン（特開平 7— 228592号公報の表一 5の化合物 No. 367 のひ体）、 3ひ一 N- ( 3—デォキシー 2— 0—メチル一ひ一 D—グリセ口一 D—ガラクト一 2—ノニュロビラノソニル）ァミノ〕一 5—コレステン（特開平 7— 2285 9 2号公報の表ー7の化合物 No. 507のひ体）、 3 a- N-

(5—ァセトアミド一 3, 5—ジデォキシー 2—〇一メチル一ひ一 D—グリセ口 —D—ガラクト一 2—ノニュロビラノソニル）ァミノ〕コレスタン（特開平 7— 2 285 92号公報の表— 1の化合物 No. 4のひ体）、 3 a- [N— （5—ァセトアミドー 3 , 5—ジデォキシ一 2— 0—フエニル一ひ一 D—グリセ口一 D— ガラクトー 2—ノニュロビラノソニル）ァミノ] コレスタン（特開平 7— 228 592号公報の表一 1の化合物 Ν 0. 19のひ体）、 3 a- [N— (5—ァセトアミドー 3, 5—ジデォキシ一 2— 0—ベンジル一ひ一 D—グリセロー D—ガラク卜一 2—ノニュロビラノソニル）ァミノ] コレスタン（特開平 7— 22859 2号公報の表一 1の化合物 N o . 2 1のひ体）、 3ひ— [N— ( 5—ァセトアミド一 3， 5—ジデォキシー 2— 0—メチル一ひ一D—グリセロー D—ガラクトー 2—ノニュロビラノソニル）ァミノ] 一 5—コレステン（特開平 7— 22859 2号公報の表— 1の化合物 No. 234の α体）、 3ひ— [Ν— （ 5—ァセトァミド一 3, 5—ジデォキシ一 2— S—フエニル一 2—チォ一ひ一 D—グリセ口一 D—ガラクト一 2—ノニュロビラノソニル）ァミノ] コレスタン（特閧平 7— 2 28592号公報の表— 2の化合物 Ν ο . 260のひ体）、 3 α- [Ν— （ 5— ァセトアミドー 3， 5—ジデォキシ一 2—0—メチル一；5— D—グリセ口一！一ガラクトー 2—ノニュロビラノソニル）ァミノ] コレスタン（特開平 7— 228 592号公報の表— 3の化合物 No. 268のひ体）、および 3ひ— [N— (5 —ァセトアミドー 3, 5—ジデォキシ一 2—0—べンジルー/?一 D—グリセロー D—ガラクト一 2—ノニュロビラノソニル）ァミノ] コレスタン（特開平 7— 2 28592号公報の表一 3の化合物 No. 281のひ体）を挙げることができるが、本発明の固体分散体に利用可能な一般式（I) のシアル酸誘導体はこれらに限定されることはない。

上記一般式（I) で表される化合物のカルボキシル基に対する塩類としては、製薬上許容される塩類が好ましく、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン、 N, N—ビス（ヒドロキシェチル）ピぺラジン、 2—アミノー 2—メチル一 1—プロパノ一ル、エタノールァミン、 N—メチルグルカミン、 L—グルカミン等の有機アミンとの塩が挙げられる。

上記一般式（I) で表されるシアル酸誘導体の塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、およびシユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられるが、本発明の固体分散体に利用可能な塩はこれらに限定されることはない。生理学的に許容される塩はいずれも利用可能である。

上記一般式（ I ) の化合物またはその塩は水和物または溶媒和物の形態で存在することもあるので、水和物または溶媒和物を本発明の固体分散体の製造に用いてもよい。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸ェチル、塩化メチレン等を挙げることができる。また、上記一般式（ I ) の化合物は不斉炭素原子を有しており、数多くの異性体が存在するが、任意の異性体を本発明の固体分散体の製造に用いてもよい。なお、上記一般式（I ) に包含される化合物は、特開平 7 - 2 2 8 5 9 2号公報に記載された方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。

本発明の固体分散体の製造に用いられる水溶性高分子の種類は特に限定されず、薬学的に許容されるものであればいかなるものを用いてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロビルセルロース、メチルセル口 —ス、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールなどを挙げることができる。また、 pH依存性の溶解性を有する高分子を用いてもよく、例えば、カルボキシメチルェチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースァセト一トフ夕レート、メタアクリル酸コポリマーなどを挙げることができる。これらの水溶性高分子が塩を形成する場合には任意の塩を用いてもよく、これらの水溶性高分子を 2種以上組み合わせて用いてもよい。これらの水溶性高分子の使用量は特に限定されず、当業者が任意に選択可能であるが、例えば、有効成分である上記物質に対して 0 . 5から 2 0重量部、さらに好ましくは 1から 7重量部である。本発明の固体分散体の製造方法は特に限定されず、固体分散体を製造する方法として利用可能な方法であればいかなる方法を採用してもよい。具体的には、溶媒法（Che m. Pharm. Bul l., 34 (8), 348 ( 1986))、溶融法（J. Pharm. S c i.， 59, 937 (1970))、混合粉砕法（薬剤学， 45 (4)， 291 ( 1985 ))、噴霧乾燥法（Chem. Pharm. Bui 1., 44 (3)， 568 ( 1996 )) などを挙げることができるが、これらのうち溶媒法が好適である。本発明の固体分散体では、前記（I)式で表されるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質が前記水溶性高分子に分子レベルで分散し、実質的に結晶性を失っていることが望ましい。上記物質が実質的に非結晶状態で分散されているか否かは、例えば固体分散体の粉末 X線回折を測定することにより容易に検定することが可能である。

溶媒法により本発明の固体分散体を製造する場合には、前記（I) 式で表されるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を適宜の有機溶媒に溶解し、その溶液から溶媒を適宜の方法で除去すればよい。溶媒の種類は上記物質を溶解できるものであれば特に制限されないが、揮発性の高い低毒性の有機溶媒を用いることが望ましい。例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン等を好適に用いることができ、これらの溶媒を 2種以上組み合わせて用いてもよい。

有効成分である上記物質及び水溶性高分子を溶解した溶液から溶媒を除去する方法は特に限定されず、加熱蒸留又は減圧蒸留など汎用の手段を採用することができる。溶媒を除去した後、乾固した残渣をスクリーンミル、ハンマーミル、又はジエツトミル等を用いて粉砕及び整粒して、さらに必要に応じて二次乾燥を行つた後にさらに整粒を行って本発明の固体分散体を製造することができる。また、噴霧乾燥機等を用いて上記溶液を噴霧乾燥し、必要に応じて二次乾燥した後に整粒して固体分散体を製造してもよい。乾燥する場合の乾燥条件は、有効成分である上記物質の種類のほか、使用する水溶性高分子、溶媒、機器などの種類によつても異なるが、通常は室温ないし 2 0 0 °Cの加温下に常圧ないし 1 トル以下の高度真空で数秒ないし 1 0数時間乾燥を行うことができる。

本発明の固体分散体はそのまま医薬として用いることができるが、通常は、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの形態の製剤を調製して投与することが好ましい。例えば、上記の固体分散体を製剤機器による混合ェ程、造粒工程、整粒工程、打錠工程、コーティング工程、カプセル充填工程など通常の製剤化工程を経て上記製剤を製造することができる。必要に応じて適宜の製剤用添加物を用いて医薬組成物を製造し、医薬組成物を上記形態の製剤として調製してもよい。

製剤用添加物としては、例えば、賦形剤（例えば乳糖、マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなど）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルス夕一チナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルポリピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど）、流動改善剤（例えば軽質無水珪酸、含水二酸化珪素など）、着色剤（例えば酸化チタン、黄色三二酸化鉄など）、矯味剤（例えば酒石酸、ァスコルビン酸、クェン酸など)、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルペート 8 0、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油など）、分散剤（例えば結晶セルロース、カルボキシビニルポリマーなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシゥムなど）を挙げることができ、これらの製剤用添加物の使用量は当業者が適宜選択可能である。これらの製剤用添加物は適宜の一又は二以上の工程で添加することが可能であり、例えば、固体分散体の製造の際に添加してもよく、固体分散体から製剤を調製する工程で添加してもよい。実施例

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例 1

3ひ一〔N— （5—ァセトアミドー 3、 5—ジデォキシ一 2— 0—メチル一ひ —D—グリセロー D—ガラクト一 2—ノニュロビラノソニル）ァミノ〕コレス夕ン（以下、化合物 Aという） 5 gとヒドロキシプロピルセルロース 15 gをメ夕ノール 2. 51に溶解し、噴霧乾燥機を用いて 140°Cにて噴霧乾燥し、得られた固形物を真空乾燥器を用いて 70°Cで 6時間真空乾燥し、 32 #の篩で篩過して固体分散体を得た。実施例 2

化合物 A ( l g) とポリビニルピロリドン 5 gをエタノール 0. 7リットルに溶解し、ついで軽質無水珪酸 0. 3 gを添加して懸濁した後、攪拌下に溶媒を 8 0°Cで加熱除去した。得られた固形物を粉砕器を用いて粉砕し、 70°Cで 6時間真空乾燥し、 32 #の篩で篩過して固体分散体を得た。本固体分散体 1. 26 g に、常法によりポリビニルポリピロリドン 3. 78 gを添加、混合し、得られた混合物を精製水 100 Omlに懸濁して、化合物 Aの濃度が lmg/5mlである均一な懸濁剤を得た。実施例 3

化合物 A ( 5 g) とヒドロキシプロピルセルロース 35 gをメタノール 2. 5 リットルに溶解し、噴霧乾燥機を用いて 140°Cで噴霧乾燥した。得られた固形物を真空乾燥器を用いて 70°Cで 6時間真空乾燥し、 32 #の篩で篩過して固体分散体を得た。本固体分散体を 5%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液に溶解し、化合物 Aの濃度が 5 mg/m 1である液剤を得た。実施例 4

化合物 A ( 5 g) とヒドロキシプロピルセルロース 35 gをメタノール 2. 5 リツトルに溶解し、ついでポリビニルポリピロリドン 2 O gを添加して懸濁した後、噴霧乾燥機を用いて 140°Cにて噴霧乾燥した。得られた固形物を真空乾燥器を用いて 70°Cで 6時間真空乾燥し、 32 #の篩で篩過して固体分散体を得た。本固体分散体をカプセル充填し、化合物 Aを 5 m g含有するカプセル剤とした。実施例 5

実施例 4で得られた固体分散体 12. O gに、常法により乳糖 6. 06 g、力ルボキシメチルス夕一チナトリウム 5. 6 g、含水二酸化珪素 4. 2 g、ステアリン酸マグネシウム 0. 14 gを添加し、混合、打錠して化合物 Aを 5 mg含有する錠剤を得た。比較例 1

化合物 A ( 5 g) とヒドロキシプロピルセルロース 1 5 gを混合し、固形粉末を得た。比較例 2

化合物 A ( 1 ) とポリビニルビ口リドン 5 gと軽質無水珪酸 0. 3 gを混合し、固形粉末を得た。本固形粉末 1. 26 gに、常法によりポリビニルポリビ口リドン 3. 78 gを添加、混合し、得られた混合物を精製水 1000mlに懸濁して、化合物 Aの濃度が lmg/5 mlである均一な懸濁剤を得た。比較例 3

化合物 A (5 g)、ヒドロキシプロピルセルロース 3 5 ：、及びポリビニルポリピロリドン 20 gを混合し、固形粉末を得た。本固形粉末をカプセル充填し、化合物 Aを 5 m g含有するカプセル剤とした。試験例 1

実施例 2、 3、及び 4により得られたそれそれの固体分散体中の残留溶媒をガスクロマトグラフ法で測定した。その結果、実施例 2、 3、及び 4の固体分散体中の残留溶媒は検出限界（5 Oppm) 以下であった。試験例 2

実施例 1および比較例 1によりそれそれ得られた固体分散体及び固形粉末について溶出試験を行った。スターラ一攪拌下、 10 Omlの蒸留水に化合物 A ( 1 Omg)相当を 37°Cで添加し、所定の時点でサンプリングして化合物 Aの溶出量を定量した。結果を図 1に示す。実施例 1の固体分散体は比較例 1の固形粉末と比較して優れた溶出性を示した。試験例 3

実施例 2および比較例 2により得られた懸濁剤について、ラット吸収試験を行つた。化合物 A (lmg/kg/5ml、懸濁剤）をラットに強制経口投与し、所定の時点に採血して化合物 Aの血漿中濃度を定量した。結果を図 2に示す。実施例 2の固体分散体懸濁剤は比較例 2の固形粉末の懸濁剤と比較して優れた吸収性を示した。試験例 4

実施例 3、 4、 5、および比較例 3により得られた各製剤について、ィヌ吸収試験を行った。すなわち、化合物 Aを 5 mg含有する各製剤をィヌに強制経口投与し、所定の時点で採血して化合物 Aの血漿中濃度を定量した。結果を図 3に示す。実施例 3、 4、及び 5の各製剤は比較例 3のカプセル剤と比較して優れた吸収性を示した。産業上の利用可能性

本発明の固体分散体を用いると、医薬として優れた有効性を有する式（I) のシアル酸誘導体及びその塩の溶解性及び吸収性を改善することができ、従来の方法において発生した残留溶媒、分解、異物混入などの問題点を克服できる。

Claims

1. 水溶性高分子及び該水溶性高分子中に分散された下記一般式（I) :

言

の

〔上記一般式（I) 中、 R¹ はステロイド化合物残基を表し、 R² は水素原子または〜C₄ のアルキル基を表し、 R³ は〜C₁₅のアルキル基、

囲

{式中、 R⁶および R⁷はそれそれ独立して水素原子、ハロゲン原子、（^〜( ₄のアルキル基、ヒドロキシル基、 R⁸ 0— （式中、 R⁸ は〜C₄ のアルキル基、フエニル基またはフエニル— （d 〜C₃ ) アルキル基を表す）、ニトロ基、ァミノ基、 C, 〜C₄ のアルキルアミノ基、 C₂ 〜C₈ のジアルキルアミノ基、または R⁹ 0 CO- (式中、 R⁹ は水素原子、 ~C₄ のアルキル基、フエニル基またはフエニル— 〜C₃ ) アルキル基を表す）を表し、 Lは 0〜6の整数を表す }、 R¹⁰O (CH₂ ) _a — （式中、 R^ll)は水素原子；〜C₄ のアルキル基；〜C₄ のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、ァミノ基およびカルボキシル基から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよいフェニル基；または〜C₄ のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよぃフヱニル— （C _t 〜C₃ ) アルキル基を表し、 mは 2〜6の整数を表す）、または（ R " ) ( R¹²) N— ( C H₂ ) _n 一 {式中、 R ¹¹は水素原子または ~ C₄のアルキル基を表し、 R¹²は水素原子； C, 〜C₄のアルキル基； C₂〜C₇のァシル基；〜C₄ のアルキルスルホニル基；〜C₄ のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよいフエニルスルホニル基；または R¹³0 C 0 - (式中、 R¹³は〜C₄のアルキル基、フエニル基またはフエニル— （（^〜 C₃ ) アルキル基を表す）を表し、 nは 2〜6の整数を表す } を表し、 R⁴ は水素原子または C₂ 〜C₇ のァシル基を表し、 R⁵ は R¹⁴0— (式中、 R¹⁴は水素原子または C₂ 〜C₇ のァシル基を表す）または R¹⁵N H— {式中、 R¹⁵は C₂ 〜C ₇のァシル基； R¹⁶0 ( C H₂ ) _p - C O - (式中、 R¹⁶は水素原子、〜C₆のアルキル基、フエニル基またはフエ二ルー（C^ 〜C₃ ) アルキル基を表し、 p は 0〜4の整数を表す）；〜C₄ のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい C₇ 〜C„のァロイル基；〜C₄ のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよいフエニル（C , 〜C₃ ) アルキルカルボニル基；〜C₄ アルキルスルホニル基；または〜C ₄ のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよいフエニルスルホニル基を表す } を表し、 X は酸素原子または硫黄原子を表す〕

で表されるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む固体分散体。

2 . が

(式中、 —--は単結合又は二重結合を示す) であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求の範囲第 1項に記載の固体分散体。

3 . R¹ が

であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求の範囲第 1項に記載の固体分散体。

4 . が

5. R² が水素原子またはメチル基であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求の範囲第 1項から第 4項のいずれか 1項に記載の固体分散体。

6. R² が水素原子であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求の範囲第 1項から第 4項のいずれか 1項に記載の固体分散体。

7. ³ が〜C₈ のアルキル基、

{式中、 R⁶および R⁷はそれそれ独立して水素原子、ハロゲン原子または R⁹0 CO- (式中、 R⁹ は水素原子または〜C₄ のアルキル基を表す）を表し、 1は 0〜3の整数を表す }、 R¹⁰O (CH₂ )， - (式中、 R^1Qは水素原子、 C, ~ C₄ のアルキル基、フエニル基またはフエ二ルー（C! 〜C₃ ) アルキル基を表し、 mは 2〜4の整数を表す）または（ R")(R¹²) N- (CH₂ ) _n ― {式中、 R¹¹は水素原子を表し、 R¹²は水素原子、 C₂ 〜C₇ のァシル基、〜C₄のァルキルスルホニル基または R¹³0 C〇一（式中、 R¹³はフエニル— （C^ 〜C₃ ) アルキル基を表す）を表し、 nは 2〜4の整数を表す } であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求の範囲第 1項から第 6項のいずれか 1項に記載の固体分散体。

8. R³ が ~C₈のアルキル基または

(式中、 L は 0〜 3の整数を表す）であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求の範囲第 1項から第 6項のいずれか 1項に記載の固体分散体。

9 . R³ が〜C₃ のアルキル基であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求の範囲第 1項から第 6項のいずれか 1項に記載の固体分散体。

1 0 . R⁴ が水素原子またはァセチル基であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求の範囲第 1項から第 9項のいずれか 1項に記載の固体分散体。

1 1 . R⁴ が水素原子であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求の範囲第 1項から第 9項のいずれか 1項に記載の固体分散体。

1 2 . R⁵ が R"0— (式中、 R¹⁴は水素原子またはァセチル基を表す）または R¹⁵N H - {式中、 R¹⁵は C₂ 〜C₇ のァシル基、 R¹⁶0 ( C H₂ ) _p —C O— (式中、 R¹⁶は水素原子、 C _t 〜C₄のアルキル基またはフエニル（Ci 〜C₃ ) アルキル基を表し、 pは 0〜4の整数を表す）、 C₇〜！のァロイル基、〜^のアルキルスルホニル基またはフェニルスルホニル基を表す） } であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求の範囲第 1項から第 1 1項のいずれか 1項に記載の固体分散体。

1 3 . R⁵ が R¹⁴0— （式中、 R¹⁴は水素原子を表す）または R¹⁵N H— "[式中、 R¹⁵は C₂ ~ C₅ のァシル基、 R¹⁶0 ( C H₂ ) _p — C O— (式中、 R¹⁶は水素原子を表し、 pは 1を表す） } であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求の範囲第 1 項から第 1 1項のいずれか 1項に記載の固体分散体。

1 4 . R⁵ が R¹⁵N H _ (式中、 R¹⁵はァセチル基を表す）であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求の範囲第 1項から第 1 1項のいずれか 1項に記載の固体分散体。

1 5 . Xが酸素原子であるシアル酸誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む請求の範囲第 1項から第 1 4項のいずれか 1項に記載の固体分散体。

1 6 . シアル酸誘導体が 3 ひ— 〔N— ( 5—ァセトアミドー 3， 5—ジデォキシ ― 2— 0—メチルーひ一 D—グリセ口一D—ガラクト一 2—ノニュロビラノソニル）ァミノ〕コレスタンである請求の範囲第 1項から第 1 5項のいずれか 1項に記載の固体分散体。

1 7 . 実質的に非結晶状態で分散された上記物質を含む請求の範囲第 1項から第 1 6項のいずれか 1項に記載の固体分散体。

1 8 . 請求の範囲第 1項から第 1 7項のいずれか 1項に記載の固体分散体及び製剤用添加物を含む医薬組成物。