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WO1999046242A1 - Cycloalkene derivatives, process for producing the same, and use - Google Patents

Cycloalkene derivatives, process for producing the same, and use Download PDF

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WO1999046242A1
WO1999046242A1 PCT/JP1999/001103 JP9901103W WO9946242A1 WO 1999046242 A1 WO1999046242 A1 WO 1999046242A1 JP 9901103 W JP9901103 W JP 9901103W WO 9946242 A1 WO9946242 A1 WO 9946242A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
formula
compound
substituent
represented
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1999/001103
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yuzo Ichimori
Masayuki Ii
Katsumi Itoh
Tomoyuki Kitazaki
Junji Yamada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to AU27464/99A priority patent/AU747521B2/en
Priority to NZ505874A priority patent/NZ505874A/en
Priority to CA2320467A priority patent/CA2320467C/en
Priority to HK01102186.9A priority patent/HK1031723B/en
Priority to DE69923300T priority patent/DE69923300T2/de
Priority to BR9908610-7A priority patent/BR9908610A/pt
Priority to DK99907879T priority patent/DK1063228T5/da
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Priority to EP99907879A priority patent/EP1063228B1/en
Priority to AT99907879T priority patent/ATE287393T1/de
Priority to US09/622,392 priority patent/US6495604B1/en
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    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Definitions

  • the present invention has an inhibitory effect on the production of inducible nitric oxide synthase-derived nitric oxide (NO) and an inhibitory effect on the production of inflammatory site-like proteins such as Z or TNF-a, IL-1, and IL-16.
  • NO inducible nitric oxide synthase-derived nitric oxide
  • inflammatory site-like proteins such as Z or TNF-a, IL-1, and IL-16.
  • New cycloalkene derivatives useful as prophylactic and therapeutic agents for diseases such as heart disease, autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system disease, infectious disease, sepsis, and cebutic shock, and their production methods and uses is there.
  • Nitric oxide (NO) has a physiological activity in vivo in mammals, for example, as a vasodilator in the vascular system [Pharmacol. Rev., Vol. 43, pp. 109-142 (1991). )], As a factor showing a tumoricidal cell bactericidal action in the leukocyte system [Curr. Opin. Immunol., Vol. 3, pp. 65-70 (1991)], as a neurotransmitter in the nervous system [Neuron, Vol. 8, pp. 3-11 (1992)].
  • NO is produced from L-arginine by N ⁇ synthase (NOS), and at present, it is genetically neural N ⁇ S, vascular endothelial N ⁇ S, inducible NOS UN OS ) Has been elucidated [Cell, Vol. 70, pp. 705-707 (1992)]. Based on its mode of existence, the former two are composed compared to the latter, iNOS. Also called constitutive NOS (c NOS).
  • NOS constitutive NOS
  • c NOS is present in vascular endothelial cells and neurons, is calcium-calmodulin-dependent, is activated by various stimuli of various receptors, produces small amounts of NO, and plays the above-mentioned physiological regulatory action It is said that.
  • iNOS is induced by macrophages, neutrophils, etc. by various site proteins and bacterial lipopolysaccharide (LPS), etc., and continuously produces a large amount of NO.
  • LPS bacterial lipopolysaccharide
  • NOS Intracellular Biochemistry
  • hepatocytes hepatocytes, Kupffer cells, glial cells, vascular smooth muscle cells, vascular endothelial cells, myocardial intima, myocardial cells, mesangial cells, chondrocytes, synovial cells, tissues
  • Three cells, osteoclasts, etc. are known [Federation of American Society for Peripheral Biology Journal (FASEB) ⁇ ], Vol. 6, 305 pp. 3064 (1992), Archive Surg Surgery (Arch Surg Surgery) Vol. 128, 396-401 (1993), Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.) 44, 27580-27588 (1994), Journal of Cellular Biochemistry (J. Biol.
  • substances that inhibit NO production from iNOS-induced cells include, for example, arteriosclerosis, myocarditis, cardiomyopathy, cerebral ischemic injury, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, cebotic shock, rheumatoid arthritis. , Osteoarthritis, gastric ulcer, duodenal ulcer, ulcerative colitis, diabetes, glomerulonephritis, osteoporosis, pneumonia, hepatitis, psoriasis, transplant rejection or pain, etc. Is considered to be effective.
  • cytokins such as TNF-H, IL-1 and IL-6 are secreted from various cells such as monocytes, macrophages, lymphocytes, neutrophils, fibroblasts, and vascular endothelial cells, resulting in inflammation.
  • the cells targeted by these cytokins are diverse, including the inflammatory, vascular, central nervous, hematopoietic, and endocrine systems, and their biological activities are also considered to be diverse.
  • TNF-a and IL-1 examples include fever, 2) macrophages, 2) activation and chemotaxis of inflammatory cells such as neutrophils, 3) IL-1, IL-6, IL-18.
  • TNF induction of inflammatory sites force-ins and acute phase proteins, such as CSF, 4 NO, 0 2 - , PAF, Prospero evening Grande Inn, leukotrienes
  • a variety of chemical Medei d Isseki one of enhanced production, such as Protea Ichize IL-6 has been shown to exhibit activities such as (1) induction of acute phase proteins, (2) platelet multiplication, (3) activation of lymphocyte and NK cell differentiation, and (4) proliferation of osteoclasts. It has been clarified.
  • R is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, OR 1 (wherein, R 1 represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent.)
  • R lb is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • R is the same as or different from R lb, and may have a hydrogen atom or a substituent.
  • a ring A represents (i) an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, and (ii) an aromatic group which may have a substituent.
  • Alkene, R Q represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R and R G together form a bond,
  • Ar represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
  • n an integer of 1 to 4.
  • R may have a substituent aliphatic hydrocarbon group, have a substituent; also an aromatic hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group, the formula OR 1 (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent.)
  • R lb is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • R le is the same as or different from R lb , even if it has a hydrogen atom or a substituent.
  • R Q represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R and R D together form a bond, and Ar has a substituent.
  • the aromatic hydrocarbon group which may be The group represented by the formula
  • (CH 2 ) n represents a group represented by n , wherein n represents an integer of 1 to 4. However, n is 1 or 2, (i) R 1 is a hydrogen atom or a Echiru group, when R Q turtles methyl group, and Ar is a phenyl group, or (ii) R and RQ is a togetherconnection When a bond is shown and Ar is a phenyl group, a 2-methylphenyl group, a 4-bromophenyl group, a 4-methoxyphenyl group, or a 2,6-dimethylphenyl group, The group represented by
  • a salt thereof preferably a compound having a cyclohexene structure having a carboxylic acid ester group and a sulfonamide group
  • R 2 is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group
  • R Ar is as defined above, The group represented by the formula
  • Ra is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, A group represented by the formula OR 1a (wherein, R 1a represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent.)
  • R la has the same meaning as described above, and R lb is the same as or different from R 13 and represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R a is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R a and R Qa are a bond together, and A a is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • formula The group represented by the formula
  • R 2a represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group
  • R la and Ar a have the same meaning as described above
  • Inflammatory sites such as TNF-a, IL-1 and IL-16 and NO are not independently involved in the above-mentioned diseases, but are complicatedly entangled to make the disease worse.
  • These compounds which have excellent effects such as inhibiting not only NO production from iNOS-induced cells but also production of inflammatory cytokines, are more effective than conventional drugs. It is an effective preventive and therapeutic agent, and is clinically useful.
  • R is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, OR 1 (wherein, R 1 represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent.)
  • R lb is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • R le is the same as or different from R lb, and is an oil which may have a hydrogen atom or a substituent
  • R D represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R and R Q are joined together to form a bond
  • ring A represents (i) An aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, (ii) an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, (iii) a formula OR 1 wherein R 1 is as defined above.
  • Ar represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, formula
  • n an integer of 1 to 4.
  • R is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, OR 1 (wherein, R 1 represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent.)
  • R lb is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • R ′′ is the same as or different from R lb and is an oil which may have a hydrogen atom or a substituent.
  • R Q is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group
  • Ar is have a substituent
  • the aromatic hydrocarbon group which may be The group represented by the formula
  • n represents an integer of 1 to 4. However, n is 1 or 2, and (i) When R 1 is a hydrogen atom or an ethyl group, R Q is a methyl group, and Ar is a phenyl group, or (ii) R and R G together form a bond, and Ar is a phenyl group. —When it is a methylphenyl group, a 4-bromophenyl group, a 4-methoxyphenyl group or a 2,6-dimethylphenyl group,
  • R 2 represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group
  • R 1 Ar represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group
  • ring A is a cycloalkene substituted with lower alkyl, phenyl or halogen
  • R 1 is a lower alkyl group
  • Ar is a phenyl group which may have a substituent
  • n is The compound according to the above (5), which is 2,
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a halogen atom or a lower alkyl group, and n represents an integer of 0 to 2.
  • the compound according to the above (3) which is a group represented by the formula: (14)
  • Equation (15) Is a group represented by the formula
  • R 1 is a lower alkyl group which may have a substituent
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Ar is a phenyl group which may have a substituent.
  • n is 1, 2 or 3;
  • R 1 is a lower alkyl group which may have a substituent
  • R 2 is a hydrogen atom
  • Ar is a phenyl group substituted by a halogen atom
  • n is 2 3)
  • R 1 is a hydrogen atom or an ethyl group
  • R 2 is a methyl group
  • R 1 and n have the same meanings as described in the above (3), and X 1 represents a leaving group. And a salt thereof, and a compound represented by the formula:
  • R 1 has the same meaning as described in the above (20), and X 1 represents a leaving group.
  • X 1 represents a leaving group.
  • R is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, OR 1 (wherein, R 1 represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent.)
  • R lb is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • R is the same as or different from R lb and a fat which may have a hydrogen atom or a substituent.
  • R Q represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R and R Q together form a bond
  • ring A represents (i) substitution An aliphatic hydrocarbon group which may have a group, (ii) an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, (iii) a formula OR 1 wherein R 1 is as defined above.
  • a cycloalkene substituted with 1 to 4 selected from halogen atoms and Ar represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula or a salt thereof,
  • Ra is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, formula ⁇ _R la (wherein the R 1 a is hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group shown You. ) Group or formula
  • R la has the same meaning as described above, and R lb is the same or different from R la and represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • ° a represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R a and R D a together form a bond, and A a represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • n an integer of 1 to 4.
  • R 2a represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group
  • a method for suppressing nitric oxide and Z or cytokine production which comprises administering to a mammal an effective amount of a compound represented by the formula (Iaa) or (Ie) or a salt thereof;
  • R is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, Or a group represented by the formula OR 1 (wherein, R 1 represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent).
  • R lb is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, and is the same as or different from R lb, and a hydrogen atom or an aliphatic group which may have a substituent.
  • R lb represents a group represented by the formula: or a group represented by the following formula: or RG, and in particular, a group represented by the formula OR 1 [R 1 is as defined above. ] are preferred.
  • Ra is an aliphatic hydrocarbon group optionally having a substituent, an aromatic hydrocarbon group optionally having a substituent, a heterocyclic group optionally having a substituent, a formula OR 1 a (wherein, R 1a represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent.) Or a group represented by the formula or b
  • R 1 a are as defined above, is 1 ⁇ "and Do or different, a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent.)
  • R Qa Expressed in Or R Qa together to form a bond, but in particular the formula OR
  • R is a group represented by the formula OR 1 wherein R 1 is as defined above.
  • R 1 is as defined above.
  • R is a group represented by the formula OR 1 wherein R 1 is as defined above. Is a group represented by the formula (la): The symbols have the same significance as above. ]. Specifically, the expression
  • R a is of the formula OR la wherein R 1a is as defined above. And the compound represented by the formula (Ie)
  • a compound represented by the formula (Ice) or the formula (Inn) is preferable.
  • the compound represented by the formula (la) the compound represented by the formula (Ic) or the formula (In)
  • the compound represented by the formula (Ie) is preferable, and the compound represented by the formula (Ik) or the formula (Ip) is preferable.
  • the compound represented by the formula (Id) is a compound represented by the formula (Ir),
  • the compound represented by the formula (It) is preferable as the compound represented by the formula (It).
  • n is 1 or 2
  • R 1 is a hydrogen atom or an ethyl group
  • R ° is a methyl group
  • Ar is a phenyl group
  • R and R Are together a bond
  • Ar is a phenyl group, a 2-methylphenyl group, a 4-bromophenyl group, a 4-methoxyphenyl group or a 2,6-dimethylphenyl group;
  • R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent
  • R Q is a lower alkyl group which may have a substituent
  • Ar is a phenyl group which may have a substituent
  • R and R are taken together to represent a bond, and when Ar is a phenyl group which may have a substituent, the formula:
  • R 1 is a hydrogen atom or an ethyl group
  • R Q is a methyl group
  • Ar is a phenyl group
  • Is a group represented by And n is 1 to 4;
  • R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent;
  • Ar is a phenyl group which may have a substituent;
  • Aliphatic hydrocarbon group of "aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)" represented by R, RR la , R lb , R, R ⁇ , R D a R 2 , R 2
  • substituent (s) represented by R, RR la , R lb , R, R ⁇ , R D a R 2 , R 2
  • the “aliphatic hydrocarbon group” represented by a for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group and the like are preferable.
  • alkyl group examples include a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms (eg, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, sec butyl group, tert butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, dodecyl group, etc.) and the like, especially, for example, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms eg, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, sec butyl group, tert butyl group, pent
  • a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms eg, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, etc.
  • a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms eg, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, etc.
  • cycloalkylalkyl group examples include cycloalkyl having 4 to 12 carbon atoms.
  • alkylalkyl groups eg, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, cycloheptylmethyl group, etc.
  • the alkenyl group is preferably, for example, a lower alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms (eg, a propylenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, etc.), and particularly, for example, a lower alkenyl group having 3 or 4 carbon atoms. (Eg, propenyl group, butenyl group, etc.).
  • the alkynyl group is preferably, for example, a lower alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms (e.g., a vinyl group, a butynyl group, a pentynyl group, etc.), and particularly, for example, a lower alkynyl group having 3 or 4 carbon atoms (e.g., , Propynyl group, butynyl group, etc.).
  • a lower alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms e.g., a vinyl group, a butynyl group, a pentynyl group, etc.
  • a lower alkynyl group having 3 or 4 carbon atoms e.g., Propynyl group, butynyl group, etc.
  • substituted aliphatic hydrocarbon group for example, heterocyclic group, Okiso group, a hydroxyl group, ( ⁇ _ 6 alkoxy, C 3 _ 1 Q (Naka But C 3 _ 6) cycloalkyl O alkoxy group, C 6 - E Ariruokishi group, C 7 - 19 (among others C 7 _ 12) Ararukiruokishi group, a heterocyclic Okishi group, (:.
  • Bok 6 alkylthio group (the sulfur atom There may be Okishido reduction), C 3 _ 1 Q (among others C 3 _ 6) cycloalkyl thioether group (the sulfur atom may be Okishido of). Ariruchio group
  • alkoxy Ichiriki Rupokisamido groups C Ariruokishi one carboxamide groups, C 7 - 19 (particularly C 7 - 1 2) Araruki Ruo Kishi carboxamide group, (particularly C n ) Alkoxy monocarbonyl group, C 6 — 1 () aryloxy monocarbonyl group, C 7 _ 19 (among C 7 _ 12 ) aralkyloxy-carbonyloxy group, C 3 _ 1Q (among c 3 _) 6 ) A cycloalkyloxy-carbonyloxy group, an optionally substituted ureido group, or an optionally substituted aryl group.
  • substituents are substituted at substitutable sites of the above-mentioned “aliphatic hydrocarbon group”, and the number of the substituents is not limited to one, but may be the same or different and plural (2 to 4). Is also good.
  • ( ⁇ _ 6 alkoxy group) for example, Kishiruokishi methoxy, ethoxy, n- flop port epoxy group, isopropoxy group, n- butoxy group, tert- butoxy group, n- pen Chiruokishi group, the n- Groups such as “C 3 —e.
  • Cycloalkyloxy group include, for example, cyclopropyloxy group and cyclohexyloxy group; and “C 6 —i.
  • Aryloxy group include, for example, phenoxy group And a naphthyloxy group and the like as the “c 19 aralkyloxy group” are, for example, a benzyloxy group, a 1-phenylethyloxy group, a 2-phenylethyloxy group, a benzhydryloxy group, and a 1-naphthylmethyloxy group.
  • Examples of the group such as “( ⁇ alkylthio group (the sulfur atom may be oxidized)” include, for example, a methylthio group and an ethylthio group.
  • Examples of the group, n-propylthio group, n-butylthio group, methylsulfinyl group, methylsulfonyl group, and the like are “. ⁇ . Cycloalkylthio group (the sulfur atom may be oxidized)”. Examples of the cyclopropylthio group, cyclohexylthio group, cyclopentylsulfinyl group, cyclohexylsulfonyl group, and the like include “.6 ⁇ .arylthio group (the sulfur atom may be oxidized)”.
  • sulfinyl group such as phenylalanine sulfonyl group, - the "Ji 7 19 Ararukiruchio group (the sulfur atom may be Okishi de reduction)"
  • benzylthio group Fueniruechiru Thio group
  • benzhydrylthio group benzylsulfinyl group
  • benzylsulfonyl examples include, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom
  • alkoxy-carbonyl group include, for example, a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • n- propoxycarbonyl group isopropoxycarbonyl group, n- butoxycarbonyl group, isobutoxy carboxymethyl group, such as ter t-butoxycarbonyl group, "(3 - 6 cycloalkyl O carboxymethyl force Lupo group”
  • examples thereof include a cyclopropyloxycarbonyl group, a cyclopentyloxycarbonyl group, a cyclohexyloxycarbonyl group, a norbornyloxycarbonyl group, and the like.
  • the Ariruokishi one carbonyl group ", for example, phenoxyethanol carbonyl group, such as naphthyl O alkoxycarbonyl group, as" C 7 _ 1 9
  • Ararukiruokishi one carbonyl group ", for example, benzyl O propoxycarbonyl group, Benzuhidoriruo
  • Examples of the carbonyl group, 2-phenethyloxycarbonyl group, and the like are “(: ⁇ . arylarylcarbonyl group”, for example, a benzoyl group, a naphthoyl group, a phenylacetyl group, and the like.
  • a formyl group for example, a formyl group, Asechiru group, a propionyl group, Puchiriru group, valeryl group, etc. pivaloyl group, as the "C 3 _ 5 7 Rukenoiru group", for example, Akuriroi group, etc.
  • arylcarbonyloxy group examples include, for example, benzoyl Shi group, Nafutoiruokishi group, such as phenylene Ruasetokishi group, the "c 2 _ 6 alkanoyloxymethyl noisy Ruo alkoxy group", for example, Asetokishi group, flop port Pioniruokishi group, Puchiriruokishi group, Bareriruokishi group, etc.
  • Pibaroiruokishi group, "C 3 - the 5 alkenyl noisy Ruo alkoxy group for example, Akuriroiruo alkoxy group, such as crotonyl noisy Ruo alkoxy group is used.
  • C i _ 4 Al kill e.g., methyl, etc. Echiru
  • phenyl e.g., phenyl
  • C i _ 7 Ashiru e.g, Asechiru, flop port Pioniru, etc.
  • Benzoiru ( ⁇ _ 4 alkoxy one phenyl (e.g., such as Metokishifu Eniru) may be substituted with 1 or 2 substituents selected from such as such force Rubamoiru group or cyclic aminocarbonyl group is used Specifically, for example, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N, N-getylcarbamoyl group, N-phenylcarbamoyl group, N-phenylcarbamoyl group —Acetylcarbamoyl group, N-benzoylcarbamo Examples thereof include a benzyl group, an N- (p-methoxyphenyl) caproluvamoyl group, a 1-pyrrolidinylcarbonyl group, a piperidinocarbonyl group, a 1-piperazinylcarbony
  • an optionally substituted Chiokarubamoi Le group for example, C i_ 4 alkyl (e.g., methyl, etc. Echiru), substituted with 1 or 2 substituents selected from such phenylene Le And a thiocarbamoyl group which may be used, and specific examples thereof include a thiocarbamoyl group, an N-methylthiolrubamoyl group, and an N-phenylthiolrubamoyl group.
  • the "optionally substituted lubamoyloxy group” includes, for example, a group optionally substituted with one or two substituents selected from alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), phenyl and the like.
  • a rubamoyloxy group is used. Specifically, for example, a rubamoyloxy group, an N-methylcarbamoyloxy group, an N, N-dimethylcarbamoyloxy group, an N-ethylcarbamoyloxy group, an N-phenylcarbamoyloxy group Are used.
  • ⁇ ⁇ 6 alkanoylamino group examples include an acetoamide group, a propionamide group, a ptyramide group, a valeroamide group, a pivalamide group and the like.
  • Examples of the aryloxycarbonylamino group include a benzamide group, a naphthamide group, and a phthalimide group, and examples of the “(: tri-alkoxy-carboxamide group” include methoxycarboxamide (CH 3 OCONH—). Group, an ethoxycarboxamide group, a tert-butoxycarboxamide group and the like.
  • Examples of the “C 6 _ 1 Q7-leoxy-carboxamide group” for example, a phenoxycarboxamide (C 6 H 5 ⁇ CONH—) group and the like Examples of the (: 7.
  • Aralkyloxycarboxamide group include benzyloxycarboxamide (C 6 H 5 CH 2 OC ⁇ NH—) group and benzhydryloxycarboxamide group.
  • the group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyloxy group, isopropoxycarbonyloxy group, n-butoxycarbonyloxy group, tert-butoxycarbonyloxy group, n-pentyloxycarbonyloxy group, n-hexyloxycarbonyloxy group
  • Examples of the ".aryloxy-carbonyloxy group” include, for example, phenoxycarbonyloxy group, naphthyloxycarbonyloxy group, etc.
  • Examples of the “C 7 -j 9 aralkyloxy-carbonyloxy group” include, for example, benzyloxycarbonyloxy group, 1-phenylethyloxycarbonyloxy group and 2-phenylethyloxy group.
  • Examples of the “C 3 _i. Cycloalkyloxyloxyloxyloxy group” include a xycarbonyloxy group, a benzhydryloxycarbonyloxy group, and the like, for example, a cyclopropyloxycarbonyloxy group, a cyclohexyloxycarboxy group. A dioxy group or the like is used.
  • an optionally substituted ureido group for example, _ 4 alkyl group ⁇ (e.g., methyl group, etc. Echiru group), 1 to 3 substituents selected from such phenyl groups (also in the name or 1 Or 2) substituents which may be substituted, such as ureido, 1-methylureido, 3-methylureido, 3,3-dimethylureido, and 1,3-dimethylureide Group, 3-phenylureido group and the like.
  • substituents which may be substituted such as ureido, 1-methylureido, 3-methylureido, 3,3-dimethylureido, and 1,3-dimethylureide Group, 3-phenylureido group and the like.
  • the heterocyclic group represents a group formed by removing one hydrogen atom bonded to the heterocyclic ring, and includes, for example, a nitrogen atom (which may be oxidized), oxygen, A 5- to 8-membered ring (among which is a 5- or 6-membered ring) group containing one to several, preferably one to four, hetero atoms such as an atom and a sulfur atom, or a condensed ring group thereof.
  • heterocyclic group examples include a pyrrolyl group, a virazolyl group, an imidazolyl group, a 1,2,3-triazolyl group, a 1,2,4-triazolyl group, a tetrazolyl group, a furyl group, a chenyl group, an oxazolyl group, Isoxazolyl group, 1,2,3-oxadiazolyl group, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1,2,5-year-old xiadiazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,2 , 3-Thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, virazinyl, indolyl, pyranyl , Thi
  • heterocyclic groups are substituted at one to three substituents selected from 4 alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), hydroxy, oxo, 4 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.). It may be.
  • the “(: 6— .aryl group” of the “aryl group” that may have a substituent for example, a phenyl group, a naphthyl group, etc.
  • the substituents may be substituted on the substituents of the aryl group, and the number of the substituents is not limited to one, and may be the same or different and a plurality (2 Or 4).
  • the ⁇ aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent '' may be a substituent which may form a condensed ring group which may be substituted together with the aliphatic hydrocarbon group.
  • a condensed ring group include an indanyl group and a 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl group.
  • a substitutable site may be substituted with a substituent selected from “substituents” of the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)”. These substituents are substituted on the substitutable site of the condensed ring group, and the number of the substituents is not limited to one, and may be the same or different and plural (2 to 4).
  • R, RR la , R lb , R are, for example, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent (eg, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butoxycarbonylmethyl group, hydroxyethyl group, etc.) are preferably used, and among them, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n —A butyl group, an isobutyl group and the like are preferably used.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and the like are preferable, and among them, an ethyl group and the like are preferable.
  • R 2 and R 2a include a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group).
  • a butyl group, a tert-butoxycarbonylmethyl group, a hydroxyethyl group and the like are preferably used, and particularly, a hydrogen atom, a methyl group, and the like are preferably used, and among them, a hydrogen atom and the like are preferably used.
  • the “aromatic hydrocarbon group” in the “aromatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by A r and A r a is an aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms.
  • Groups eg, phenyl group, naphthyl group, biphenyl group, anthryl group, indenyl group, etc.
  • an aryl group having 6 to 10 carbon atoms eg, phenyl group, naphthyl group
  • a phenyl group and the like are particularly preferable.
  • Examples of the “substituent” in the “aromatic hydrocarbon group which may have a substituent” represented by A r and A r a include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, boron) etc. ⁇ iodine), lower ((Bok 4) alkyl group (e.g., methyl group, Echiru group, a propyl group and a butyl group), a lower (.
  • Bok 4 alkoxy group e.g., methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, Butoxy group, etc., lower (alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, etc.), carboxyl group, nitro group, cyano group, hydroxyl group, acylamino Groups (eg, alkanoylamino groups having 1 to 4 carbon atoms, such as acetylamino, propionylamino, and butyrylamino groups), and 3 to 6 carbon atoms Cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl group, cyclopentyl group), Ariru group having a carbon number of 6 to 1 0 (e.g., phenyl group, naphthyl group, indenyl group), halogeno-lower ( ⁇ - 4) alkyl group (e.
  • Alkylthio group eg, methylthio group, ethylthio group, propionylthio group, etc.
  • lower (dialkylsulfonyl group eg, methanesulfonyl group) and ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group
  • a lower (C 1 ⁇ ) Arukanoiru group eg formyl group, Asechiru group, a propionyl group
  • An aromatic Hajime Tamaki examples of 5-membered, 1, 2, 3 - Toriazoriru group, 1, 2, 4 - Bok Riazori group, tetrazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, Okisazoriru group, I Soxazolyl group, thiadiazolyl group, chenyl group, furyl group, etc.
  • carbamoyl group lower (c ⁇ 4 ) alkyl monofunctional rubamo
  • substituents are substituted at substitutable sites of the aromatic hydrocarbon group, and the number of the substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, and 1 or 2. Especially preferred. When two or more substituents are present, those substituents may be the same or different.
  • Ar and Ar a include, for example, a phenyl group, a halogenophenyl group, a lower (C ⁇ ) alkylphenyl group, a lower (C ⁇ ) alkoxyphenyl group, and a lower (C1 ⁇ ) alkoxycarbonylphenyl group , Carboxylphenyl, nitrophenyl, cyanophenyl, halogeno lower (C ⁇ ) alkylphenyl, halogeno lower (C- 4 ) alkoxyphenyl, lower (C- 4 ) alkanoylphenyl, 5-membered aromatic Heterocyclic-substituted phenyl group, lower (C ⁇ J alkoxy carboxy-lower ( ⁇ — 4 ) alkyl-lowermobyl phenyl group, 1,3-diacylguanidino lower ( ⁇ — 4 ) alkyl Enyl, halogen and lower (C
  • Ar and Ar a are a halogenophenyl group, a lower (C ⁇ J alkylphenyl) Group, halogen and lower (C ⁇ - 4) such as phenyl group substituted with an alkoxycarbonyl is preferably used.
  • Ar and Ar 3 are the formulas
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a halogen atom or a lower alkyl group, and n represents an integer of 0 to 2. Is more preferable, and at least one of R 4 and R 5 is more preferably a halogen atom.
  • the halogen atom represented by R 4 and R 5 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • halogenophenyl group examples include a 2,3-difluorophenyl group, a 2,3-dichlorophenyl group, a 2,4-difluorophenyl group, a 2,4-dichlorophenyl group, a 2,5-difluorophenyl group, 5-dichlorophenyl, 2,6-difluorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 3,5-dichloro Phenyl, 2-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-cyclophenyl, 2-fluorophenyl 4-chlorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 4-bromo-2-fluorophenyl, 2,3,4-triflu
  • Examples of the lower grade (CI_ 4) alkylphenyl group for example, 2-Echirufueniru group, 2, such as 6-diisopropyl-phenylalanine group are preferably used, and as said lower (( ⁇ _ 4) alkoxy-phenylalanine group, e.g. 4-methoxyphenyl and the like are preferably used.
  • alkoxy carbonylphenyl group for example, 2-ethoxycarbonylphenyl, 2-methoxycarbonylphenyl, 4-methoxycarbonylphenyl and the like are preferably used.
  • alkylphenyl group for example, 2-trifluoromethylphenyl group and the like are preferably used, and as the halogeno lower (.alkoxyphenyl group, for example, a 2-trifluoromethoxyphenyl group, 4- (2) , 2,3,3,3-pentafluorofluoropropoxy) phenyl group and the like are preferably used.
  • the lower (C i_ 4 ) alkanoylphenyl group for example, 2-acetylphenyl group and the like are preferably used.
  • the phenyl group substituted by the 5-membered aromatic heterocyclic ring for example, 4- ( 2H—1,2,3-triazole-2-yl) phenyl group, 4- (2H—tetrazol-2-yl) phenyl group, 4- (1H—tetrazole-1-yl) Phenyl), 4- (1H-1,2,3-triazo-1-yl) phenyl and the like are preferably used, and the lower ( ⁇ ) alkoxy-carboxy lower (C ⁇ alkyl
  • the carbamoylphenyl group for example, a 4- (N-ethoxycarbonylmethylcarbamoyl) phenyl group is preferably used, and the 1,3-diacylguanidino lower (C ⁇ 4 ) alkyl is preferably used.
  • phenyl group substituted with halogen and lower (C ⁇ 4 ) alkyl for example, 2-fluoro-4-methylphenyl, 2-chloro-4-methylphenyl, 4-fluoro-2-methylphenyl and the like are preferably used.
  • phenyl group substituted by halogen and lower (C ⁇ ) alkoxy-carbonyl for example, 2-chloro-4-methoxycarbonylphenyl group and the like are preferably used, and the halogen is substituted by cyano.
  • a 2-chloro-4_cyanophenyl group or the like is preferably used as the phenyl group.
  • the phenyl group substituted with the halogen and a 5-membered aromatic heterocyclic ring for example, 2-fluoro-4-1 (1H-1, 2, 4 - Toriazoru 1 one I le) phenyl and the like are preferably used, the halogen Oyo fine lower (C Medicine 4) alkoxy one carbonylation Over lower (flicking 4) - alkyl - as is phenyl group substituted with Karubamo I le, for example, 2-black port - 4- (N-tert butoxycarbonyl two Le methylcarbamoyl) phenyl group, 2- chloro-4- (N- Etokishikarubo two Le methylcarbamoyl) more specifically such phenyl groups are preferred, Ar, as the A r a, especially phenyl group, 1 to 3 (I A phenyl group substituted with one or two halogens (eg, 2,3-difluorophenyl group, 2,3-dichlorophen
  • a phenyl group substituted with 1 to 3 (among 1 or 2) halogens (eg, a 2,3-dichlorophenyl group, a 2,4-difluorophenyl group, a 2,4-dichlorophenol) 2, 2-dichlorophenyl, 2-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 2,4,5-tri such as fluorophenyl group), halogen and lower.
  • halogens eg, a 2,3-dichlorophenyl group, a 2,4-difluorophenyl group, a 2,4-dichlorophenol
  • alkyl-substituted phenyl group e.g., 2-chloro-4 one-methylphenyl group, 4 such as a single Furuoro 2- methylphenyl group
  • 2-chloro-4 one-methylphenyl group e.g., 2-chloro-4 one-methylphenyl group, 4 such as a single Furuoro 2- methylphenyl group
  • 2, Preferred are 4-difluorophenyl, 2-chlorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 2-chloro-4-methylphenyl, and the like.
  • 2,4-difluorophenyl, 2-chloro-4 Monofluoro Such as Eniru group is preferred.
  • ring A is (i) an aliphatic hydrocarbon group optionally having a substituent, (ii) an aromatic hydrocarbon group optionally having a substituent, (iii) a formula OR 1 ( In the formula, R 1 has the same meaning as defined above.) And (iv) a cycloalkene substituted with 1 to 4 selected from halogen atoms, (i) having a substituent An aliphatic hydrocarbon group which may be substituted, (ii) an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, and (iv) a cycloalgen substituted with 1 to 4 selected from halogen atoms.
  • substituents are substituted on a substitutable carbon atom on Ring A, and when Ring A is substituted with a plurality of substituents, the types of those substituents are the same. It may be different. Further, the same carbon atom may be substituted by two substituents, or different carbon atoms may be substituted by a plurality of substituents.
  • a "aromatic substituted hydrocarbon group” may have a A r, "substituent represented by A r a previously described The same ones as the “aromatic hydrocarbon group” can be used.
  • an optionally substituted heterocyclic group for example, the aforementioned R, R ⁇ R la, R lh, have a "substituent represented by R The same as the “heterocyclic group” as the “substituent” of the “aliphatic hydrocarbon group which may be used” can be used.
  • substituent for ring A examples include one or two — 6 alkyl groups (eg, alkyl groups such as methyl group and tert-butyl group), phenyl groups, and halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) Are preferably used.
  • C is preferably a group represented by the formula:
  • n 1 to 3 are preferable, and 2 is particularly preferable.
  • the compound represented by the formula (Uaa) is preferably a compound represented by the formula (Ibb), and the compound represented by the formula (la) is preferably a compound represented by the formula (lb).
  • R 1 is a lower alkyl group which may have a substituent
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Ar is A phenyl group which may have a substituent, preferably a group in which n is 1, 2 or 3, R 1 is a lower alkyl group which may have a substituent, and R 2 is a hydrogen atom. More preferably, Ar is a phenyl group substituted with a halogen atom, and n is 2.
  • the leaving group represented by X 1 for example, a halogen atom (e.g., chlorine, bromine, ® etc. ⁇ iodine) and the like are preferable, and particularly preferably a chlorine atom.
  • a halogen atom e.g., chlorine, bromine, ® etc. ⁇ iodine
  • Stereoisomers in compounds represented by formulas (Iaa), (Ibb), (Ice), (la), (lb), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) When is present, each of the stereoisomers and a mixture of those stereoisomers is included in the present invention.
  • the compound represented by the formula (Iaa) is a compound represented by the formula (Ice) or (Inn)
  • the compound represented by the formula (la) is represented by the formula (Ic) or (In).
  • the compound represented by the formula (Ie) is a compound represented by the formula (Ik) or (Ip)
  • the compound represented by the formula (Id) is represented by the formula (Ir)
  • the compound represented by the formula (Ig) and the compound represented by the formula (Ig) are the compounds represented by the formula (It), respectively, the asymmetric carbon in the cycloalkene or cyclohexene ring based on,
  • optical isomers exist, each of the optical isomers and a mixture of these optical isomers are included in the present invention.
  • Examples of the compound represented by the formula (la) include (/ -ethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -tricyclohexene-tricarboxylate and ethyl 6- [N- (2- Cyclohexenyl) sulfamoyl] -tricyclohexene-1-carboxylate, ethyl 6- [N- (2-Chloro-4-methylphenyl) sulfamoyl] -tricyclohexene-tolcarboxylate or (-ethyl-6- [N- (2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate or a salt thereof is preferred.
  • n 1 or 2.
  • n 1 or 2.
  • the production method of the compound represented by the formula (1) is reported in Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Vol. 101, pp. 698-6991 (1979).
  • a r b represents a phenyl group, 2-methyl phenyl group, 4 one Buromofueniru group, 4-methoxyphenyl group or 2, 6-Jimechirufue two Le group.
  • the method for preparing the compound represented by the formula [1] is reported in Tetrahedron, Vol. 52, pp. 783-790 (1996).
  • the following description of the production method applies not only to the compounds (la), (lb), and (Ic) of the present invention, but also to the salts thereof, but in the following description, the compounds (la), (lb), (Ic) Sometimes abbreviated as.
  • the compound (Iaa), (Ibb), (Ice) or a salt thereof of the present invention can be produced in the same manner.
  • R represents the formula OR 1 [wherein, R 1 has the same meaning as described above.
  • R is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • aromatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • Good complex expression
  • R is a group represented by the formula OR 1 wherein R 1 is as defined above.
  • R Q is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, that is, a compound
  • n is as defined above. ] That is, the compound represented by the formula (In) may be produced.
  • reaction of compound (Ila) or a salt thereof with compound (Ilia) or a salt thereof can be carried out in the presence or absence of a base in a solvent that does not inhibit the reaction or in the absence of a solvent.
  • the compound (Ilia) or a salt thereof is preferably reacted with the compound (Ilia) or a salt thereof in an amount of about 1 to about 5 times (molar ratio), and preferably about 1 to about 2 times (molar ratio). More preferably.
  • inorganic bases eg, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, etc.
  • organic bases eg, triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • Organic bases are preferably used.
  • the amount used is preferably about 0.5 to about 5 times (molar ratio), more preferably about 0.9 to about 2 times (molar ratio) based on compound (Ila). preferable.
  • Examples of the solvent that does not inhibit the reaction used in the reaction between the compound (Ila) and the compound (Ilia) include, for example, sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide), ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane) ), Nitriles (eg, acetonitrile, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, Benzene, xylene, etc., halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), amides (eg, dimethylformamide, acetoamide) , Dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1-methyl-2-pyrrolidone, etc.). These solvents may be used alone or in a combination of two or more at an appropriate ratio.
  • solvents
  • the reaction temperature is preferably about 110 to about 100 ° C, more preferably about 0 to about 60 ° C.
  • the reaction time is preferably from about 0.5 to about 50 hours, more preferably from about 0.5 to about 30 hours.
  • the compounds (In) and (Io), which are products in this reaction, may be produced as a single compound or as a mixture. Further, when R 2 is a hydrogen atom in the compound (Io), the ring closure reaction proceeds depending on the reaction conditions and the Z or isolation conditions, and the compound represented by the formula Ui) may be produced.
  • the compound in which R 2 is an “aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent” is, for example, a compound represented by the formula:
  • X 2 is a leaving group (eg, a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.)) or a formula _ ⁇ 3 SR 3 (wherein, R 3 is a lower group having 1 to 4 carbon atoms And R 2b represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, such as an alkyl group or a phenyl group which may have a substituent. Or the hydrolysis of a product obtained by reacting compound (Ix) or a salt thereof with compound (lllb) or a salt thereof by a method known per se. Can be manufactured.
  • a leaving group eg, a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.)
  • a formula _ ⁇ 3 SR 3 wherein, R 3 is a lower group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2b represents an ali
  • the reaction of compound (Ix) or a salt thereof with compound (n ib) can be carried out in the presence or absence of a base, in a solvent that does not inhibit the reaction, or in the absence of a solvent.
  • the compound (Ilb) is preferably reacted with the compound (Ilb) in an amount of about 1 to about 5 times (molar ratio), more preferably about 1 to about 2 times (molar ratio) the compound (Ix). I like it.
  • the base an inorganic base (eg, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, etc.) and an organic base (eg, triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, etc.) can be used.
  • the amount of the base to be used is preferably about 0.5 to about 5 times (molar ratio), more preferably about 0.9 to about 2 times (molar ratio) based on compound (Ix). Is more preferred.
  • Solvents used in the reaction between compound (Ix) and compound (Ilb) that do not inhibit the reaction include sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.).
  • Nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Esters eg, ethyl acetate, etc.
  • amides eg, dimethylformamide, acetamide, dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1-methyl-2-pyrrolidone, etc.
  • solvents may be used alone or in a combination of two or more at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is preferably about 110 to about 100 ° C, more preferably about 0 to about 60 ° C.
  • the reaction time is preferably from about 0.1 to about 50 hours, more preferably from about 0.5 to about 10 hours.
  • the compound wherein R 1 is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent is, for example, a compound represented by the formula:
  • M is a hydrogen atom or an alkali metal (eg, lithium, sodium, lithium) And other symbols are as defined above) or a salt thereof and a compound represented by the formula:
  • the reaction between compound (Iy) and compound (Ilk) can be carried out in the presence or absence of a base, in a solvent that does not inhibit the reaction, or in the absence of a solvent.
  • the compound (IIIc) is preferably reacted with the compound (Iy) in an amount of about 1 to about 10 times (molar ratio), and preferably about 1 to about 5 times (molar ratio). More preferred.
  • a base an inorganic base (eg, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, etc.) and an organic base (eg, tritylamine, pyridine, diisopropylethylamine, etc.) can be used.
  • the amount of the base to be used is preferably about 0.5 to about 5 times (molar ratio), and preferably about 0.9 to about 2 times (molar ratio) based on compound (Iy). More preferred.
  • Solvents used in the reaction between compound (Iy) and compound (IIIc) that do not inhibit the reaction include sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, Dioxane), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloro mouth) ), Esters (eg, ethyl acetate, etc.), amides (eg, dimethylformamide, acetoamide, dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-12-imidazolidinone, 1-methyl-2-pyrrolidone, etc.) Are used. These solvents may be used alone or in a combination of two or more at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is preferably about 110 to about 150 ° C, more preferably about 0 to about 120 ° C.
  • the reaction time is preferably from about 0.5 to about 50 hours, more preferably from about 0.5 to about 30 hours.
  • R lb represents a hydrogen atom or a lower (C ⁇ ) alkyl group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the reaction between compound (Iz) and compound (Illd) can be carried out in the presence of an acid, in a solvent that does not inhibit the reaction, or in the absence of a solvent. In this reaction, it is preferable to use an excess amount of the compound (Illd) relative to the compound (Iz), and it is more preferable that the reaction is usually performed in an amount of about 10 to about 300 times (molar ratio).
  • an inorganic acid eg, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc.
  • an organic acid eg, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • the amount is preferably about 0.001 to about 50 times (molar ratio), more preferably about 0.1 to about 5 times (molar ratio) the compound (Iz).
  • Examples of the solvent that does not inhibit the reaction used in the reaction between the compound (Iz) and the compound (Illd) include sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide), ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane) ), Nitriles (eg, acetonitrile, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichlorobenzene) Amides (eg, dimethylformamide, acetoamide, dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazoline, 1-methyl-2-pyrrolidone, etc.) and the like.
  • sulfoxides eg, dimethyl sulfoxide
  • ethers eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane
  • Nitriles
  • the reaction temperature is preferably about 0 to about 150 ° C, more preferably about 10 to about 120 ° C.
  • the reaction time is preferably from about 1 to about 300 hours, more preferably from about 10 to about 200 hours.
  • R and R Q form a bond to form
  • a salt thereof is subjected to a ring closure reaction.
  • the ring closure reaction can be carried out by a method usually used for forming an amide bond by dehydrating and condensing a carboxyl group and an amino group. Examples of such a method include “Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Aoyagi Higashihiko, Michinori Waki, "Basic and Experimental Peptide Synthesis", Maruzen Co., Ltd. (1985).
  • the condensing agent is allowed to act on the compound (lib) in a solvent that does not inhibit the reaction, in the presence or absence of a base, and in the presence or absence of an additive, whereby the ring closure reaction is performed. It can be carried out.
  • Solvents that do not inhibit the reaction in this reaction include, for example, sulfoxides (eg, dimethylsulfoxide, etc.), ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), Aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), amides (Eg, dimethylformamide, acetoamide, dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazoline, 1-methyl-2-pyrrolidone, etc.). These solvents may be used alone. Alternatively, two or more kinds may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • solvents may be used alone. Alternatively, two or more
  • an organic base eg, triethylamine, pyridine, diisopropylamine, etc.
  • the amount of the base to be used is preferably about 0.01 to about 100 times (molar ratio), and preferably about 0.1 to about 10 times the amount of the compound (lib). (Molar ratio) is more preferred.
  • an active esterifying agent eg, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuxinimide, etc.
  • the amount of the additive used is preferably about 0.01 to about 100 times (molar ratio) to the compound (lib), more preferably about 0.1 to about 10 times (molar ratio). (Molar ratio) is more preferred.
  • the condensing agent examples include N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, dimethyl cyanophosphate, diphenylphosphoryl azide, and liponyldiimidazole. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and getyl cyanophosphate are particularly preferable.
  • the amount of the condensing agent to be used is preferably about 0.01 to about 100 times (molar ratio), more preferably about 0.1 to about 10 times (molar ratio) the amount of the compound (lib). preferable.
  • the reaction temperature is preferably from about 110 to about 100 ° C, more preferably from about 0 to about 50 ° C.
  • the reaction time is preferably from about 0.5 to about 50 hours, more preferably from about 0.5 to about 30 hours.
  • the compounds of the present invention (Iaa), (Ibb), (Ice), (la), (lb) and (Ic) thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a method known per se, for example, extraction, concentration, neutralization, Isolation and purification can be performed by using means such as filtration, crystallization, recrystallization, and chromatography.
  • n is as defined above.
  • a compound which is a group represented by the formula : it may be separated using a known isomer separation means, for example, silica gel chromatography using ethyl acetate / water as a solvent, These isomer compounds can be separated by, for example, octyl decyl column chromatography using methanol Z water Z acetic acid as a solvent.
  • the prodrugs of the compounds (laa) and (la) of the present invention can be converted into compounds (laa) and (la) by a reaction with an enzyme or stomach acid under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized. , A compound that undergoes reduction, hydrolysis, etc., and changes to compounds (laa), (la), and a compound, which undergoes hydrolysis, etc., due to stomach acid or the like, to convert to compounds (laa), (la).
  • Examples of the prodrugs of the compounds (laa) and (la) include compounds in which the amino group of the compounds (laa) and (la) is acylated, alkylated, and phosphorylated (eg, compound The amino groups of (I aa) and (la) are eicosanoylated, alanylated, pentylamino, repotylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylated, tetrahydrofura Nylated, pyrrolidylmethylated, bivaloyoxymethylated, tert-butylated compounds, etc.); compounds in which the hydroxyl group of compounds (Iaa) and (la) is acylated, alkylated, phosphorylated, and borated (eg, Compounds in which the hydroxyl groups of the compounds (I aa) and (la) are acetylated, palmitoylated,
  • the prodrugs of the compounds (I aa) and (la) are described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198.
  • the compound (I aa) or (la) may change under physiological conditions.
  • the compounds (I aa), (Ibb), (Ice), (la), (lb), (Ic), and the compound (Ie) of the present invention include, for example, salts with inorganic bases and organic bases. Salts, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like can be used.
  • Examples of the salt with an inorganic base include: alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as potassium and magnesium salts; aluminum salt and ammonium salt;
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as potassium and magnesium salts
  • aluminum salt and ammonium salt
  • the salt for example, salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like are used.
  • a salt with an inorganic acid for example, a salt with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or the like is used.
  • a salt with a basic amino acid for example, a salt with arginine, lysine, orditin and the like are used, and as a salt with an acidic amino acid, for example, a salt with aspartic acid, glutamic acid and the like are used.
  • prodrugs of the compounds (laa) and (la) of the present invention can be converted into the same salts.
  • the compound (laa), (Ibb) (Ice) (la) (lb) (Ic) and compound (Ie) of the present invention may be a hydrate or an anhydride, and the compound of the present invention (laa)
  • the open-drug of (la) may also be a hydrate or an anhydrate.
  • the prodrugs of the compounds (laa) and (la) of the present invention may be similarly labeled.
  • the compound (laa) (Ibb) (la) or (lb) of the present invention when an asymmetric carbon is present in the cycloalkene ring, for example, the compound (Inn) (Ice) (in) or (Ic) As described above, at least two stereoisomers (optical isomers) can exist, but if desired, these isomers can be produced individually.
  • n has the same meaning as described above, and * indicates that the configuration of the carbon atom is single. Is a group represented by the formula
  • the compound (Inn), (Ice), (In) or (Ic) is a mixture of two or more isomers
  • the compound is separated by a conventional separation method, for example, using an optically active acid (eg, camphor). Sulfonic acid, etc.) or optically active bases (eg, 1-methylbenzylamine, etc.) or their salts, various types of chromatography (eg, liquid chromatography using optically active column, etc.)
  • Each isomer can also be separated by separation means such as crystals.
  • the compounds represented by (lib), (I'x), (I'y), (I'z), and (Il'b) can be used as salts, and as salts of these compounds, Any salt may be used so long as it does not hinder the reaction.
  • Examples include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids. Salt or the like is used.
  • Examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; aluminum salts, ammonium salts, and the like.
  • Examples of salts with bases include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'dibenzylethylenediamine, and the like. Is used.
  • salts with inorganic acids for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. are used.
  • salts with organic acids for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid Salts with acids, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. are used.
  • a salt with a basic amino acid for example, a salt with arginine, lysine, orditin, and the like, and as a salt with an acidic amino acid, for example, a salt with aspartic acid, glutamic acid, and the like are used. .
  • the compound (lie) in which R 1 is ethyl and X 1 is a chlorine atom is produced, for example, by a method represented by the following reaction formula.
  • the method for producing the starting compound (Ik) in this reaction formula is known, and for example, the method described in tetrahedron, vol. 28, p. 5923 (1972), vol. 30, and p. 3753 (1974), or a modification thereof It can be manufactured by a method.
  • the starting compounds (lib) and (Iy) in the present invention can be produced, for example, by the methods shown in the following reactions, respectively.
  • M is a hydrogen atom
  • R 2 is a methyl group
  • Ar is a phenyl group
  • n is 2
  • the method for producing is known and can be produced, for example, by the method described in Journal of the American Chemical Society, Vol. 01, p. 6981 (1979), or a method analogous thereto.
  • the raw material compound or synthetic intermediate obtained by the above-mentioned method can be obtained from the reaction mixture by a means known per se, such as extraction, concentration, neutralization, filtration, crystallization, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, etc. By using it, it can be isolated and purified, respectively. Further, the reaction mixture may be used as it is as a raw material in the next step without isolation.
  • n is as defined above.
  • a compound which is a group represented by the formula : it may be separated using a known isomer separation means, for example, silica gel chromatography using ethyl acetate / water as a solvent, These isomer compounds can be separated by, for example, octyl decyl column chromatography using methanol Z water Z acetic acid as a solvent.
  • n is as defined above.
  • the compound (Iaa) and the compound (Ie) of the present invention have a low toxicity and an inhibitory effect on the production of nitric oxide (NO) and an inhibitory effect on the production of inflammatory sites such as TNF-, IL-1 and IL-16.
  • Mammals eg, cats, cats, dogs, dogs, goats, monkeys, Heart disease, autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system disease, infectious disease, sepsis, cebutic shock, etc., such as sepsis, endotoxin shock, exotoxic shock, heart failure, shock, low Blood pressure, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gastritis, ulcerative colitis, peptic ulcer, stress stomach ulcer, Crohn's disease, autoimmune disease, tissue damage and rejection after organ transplantation, ischemia reperfusion injury, acute coronary microvessels Embolism, shock vascular embolism (such as generalized intravascular coagulation syndrome (DIC)), ischemic encephalopathy, arteriosclerosis, pernicious anemia, Fanconi anemia, sickle cell anemia, nephritis, nephrotic syndrome, Nephritis, renal failure, insulin-dependent diabetes mellitus, non-insulin-dependent diabetes mellitus, hepatic
  • the compound (Iaa) or compound (Ie) of the present invention is administered to humans, the compound is orally administered with an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, or the like, and is orally administered (eg, powder) , Granules, tablets, capsules, etc.), parenteral drugs (eg, injections, external preparations (eg, It can be safely orally or parenterally administered as a pharmaceutical composition such as a transnasal preparation, a transdermal preparation, and a suppository (eg, a rectal suppository, a vaginal suppository, etc.).
  • an appropriate pharmacologically acceptable carrier eg, excipient, diluent, or the like
  • parenteral drugs eg, injections, external preparations (eg, It can be safely orally or parenterally administered as a pharmaceutical composition
  • a transnasal preparation e.g, a transdermal preparation, and a
  • preparations can be produced, for example, by applying a method known per se, which is generally used in the production of preparations.
  • the compounding ratio of the compound (I aa) of the present invention and the compound (Ie) in the preparation varies depending on the form.
  • it is preferably about 10 to about 95% by weight.
  • parenteral administration from about 0.001 to about 95% by weight is preferred.
  • injections include compounds of the present invention (Iaa) and compound (Ie) solubilizers (eg, ⁇ -cyclodextrins), dispersants (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Bowder Co., Ltd.) , U.S.A.), HCO60 (Nikko Chemicals), carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc., preservatives (eg, methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, chlorobutanol), isotonicity agents (examples)
  • Aqueous injections can be prepared in a conventional manner together with water, sodium chloride, glycerin, sorbitol, glucose, etc., or vegetable oils (eg, olive oil, sesame oil, peanut oil, cottonseed oil, corn oil, etc.) ), Propylene glycol or the like, which can be appropriately dissolved, suspended or emulsified to form an oily injection.
  • Orally administered preparations include the compound (Iaa) of the present invention, compound (Ie), excipients (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), disintegrants (eg, starch, calcium carbonate, etc.), binders (eg, , Starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricants (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.) as appropriate and compression molded.
  • excipients eg, lactose, sucrose, starch, etc.
  • disintegrants eg, starch, calcium carbonate, etc.
  • binders eg, Starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.
  • lubricants eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.
  • the coating agent examples include hydroxypropyl methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, pull mouth nick F68, cellulose acetate phthalate, and hydroxypropylmethyl cellulose mouth phthalate.
  • Hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudraggid (produced by KOHAM, West Germany, methacrylic acid, acrylic acid copolymer), pigment (eg, Etc.) are appropriately used.
  • the compounds (Iaa) and (Ie) of the present invention can be used as solid, semi-solid or liquid external preparations.
  • the compound (Iaa) or the compound (Ie) of the present invention may be used as it is, or an excipient (eg, glycol, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, etc.), a thickener ( For example, natural gums, cellulose derivatives, acrylic acid polymers, etc.) may be added and mixed to form a powdery composition.
  • the semi-solid external preparation is preferably produced according to a conventional method and used as an aqueous or oily gel or ointment.
  • Liquid external preparations can also be produced by preparing them as oily or aqueous suspensions by the means used for the production of injections or the equivalent.
  • solid, semi-solid or liquid external preparations include pH adjusters (eg, carbonic acid, phosphoric acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservatives (eg, para-hydroxybenzoic acid esters) , Chlorobutanol, benzalkonium chloride, etc.).
  • pH adjusters eg, carbonic acid, phosphoric acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.
  • preservatives eg, para-hydroxybenzoic acid esters
  • Chlorobutanol benzalkonium chloride, etc.
  • an ointment containing the present invention compound (Iaa) and compound (Ie) per lg is usually used in an amount of about 0.1 to about 10 Omg based on petrolatum, lanolin, or the like. You can also.
  • the compound (Iaa) and the compound (Ie) of the present invention can also be used as oily or aqueous solid, semi-solid or liquid suppositories.
  • Oil bases for producing suppositories include, for example, glycerides of higher fatty acids (eg, cacao butter, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel), etc.) and intermediate fatty acids (eg, miglyolic acid (dynamite dynamite) ) Or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.) are used as appropriate.
  • aqueous base for example, polyethylene glycols, propylene glycol, and the like are used.
  • aqueous gel base for example, natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, acrylic polymers, and the like are appropriately used.
  • the dose of the compound of the present invention (Iaa) or compound (Ie) varies depending on age, body weight, symptoms, dosage form, administration method, administration period, and the like.
  • a sepsis patient adult, weighing about 60 kg
  • about 0.01 to about 1000 mgZkg, preferably about 0.01 to about 100 mgZkg, per day per person, as the compound (Iaa) and the compound (Ie) of the present invention Preferably about 0.1 to about 10 Omg / kg, especially about 0.1 to about 50 mg / kg, especially about 1.5 to about 3 Omg / kg, once or several times a day in oral or It is administered parenterally.
  • the dose varies under various conditions, so that a smaller dose may be sufficient in some cases, or it may be necessary to administer beyond the range.
  • the iHNMR spectrum was measured with a Varian Diemi 200 (200 MHz) type spectrum meter using tetramethylsilane as an internal standard, and all ⁇ 5 values are shown in ppm.
  • the numerical value in parentheses in the mixed solvent is the volume mixing ratio of each solvent. % Means percent by weight unless otherwise specified.
  • the ratio of the solvent in silica gel chromatography indicates the volume ratio of the mixed solvents.
  • Highly polar diastereomer is defined as the smaller R f value when comparing the R f value of normal phase thin layer chromatography under the same conditions (for example, ethyl acetate hexane can be used as a solvent).
  • the low-polarity diastereomer means the diastereomer having the larger R f value.
  • Acetonitrile (100 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours, and the resulting insolubles were separated by filtration. The insolubles were washed with acetonitrile (10 ml), and the filtrate and the washing were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetonitrile (70 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The resulting insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • This product (1.5 g) was dissolved in thionyl chloride (4 ml) and stirred at 80-90 ° C for 15 hours.
  • the reaction solution was evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml).
  • the obtained solution was washed with a saturated saline solution (30 ml ⁇ 2) and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 2,4-Difluoronitrobenzene (8.0 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (110 ml), and 1H-1,2,4-triazole (3.47 g) and potassium carbonate (6.95 g) were added thereto. In addition, the mixture was stirred at 70 ° C for 20 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and washed by adding water. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined ethyl acetate layers were washed five times with water, successively with saturated saline, and dried over magnesium sulfate.
  • Toluene (3-fluoro-4-nitrophenyl) -1H-1,2,4-triazole (3.06 g) was dissolved in ethanol (100 ml), and 10% palladium-carbon (50% water-containing, 612 mg) was added thereto. Was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a hydrogen atmosphere. After filtering off the catalyst, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate, and the obtained solution was washed with water and saturated saline in this order, and then dried over magnesium sulfate.
  • the insoluble material is washed with acetonitrile (20 ml), and the filtrate and washing solution are combined and reduced in pressure. After concentration, the residue was dissolved in a mixed solution of acetonitrile (500 ml) and methanol (500 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The resulting insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether (500 ml) was added to the residue, and the precipitated powder was collected by filtration. White powder containing inorganic substances containing ethyl 5-phenyl-2-sulfo-1-cyclohexene-1-carboxylate (40.4 g) ).
  • the residue was crystallized from hexane to give ethyl 5-tert-butyl-2-chlorosulfonyl-1-cyclohexene-1-carboxylate (7.4 g) as white crystals.
  • This product (26.3 g) was dissolved in thionyl chloride (79 ml) and stirred at 80-90 ° C for 7.5 hours.
  • the reaction solution was evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate (150 ml).
  • the obtained solution was diluted with diluted saline (200 ml) and separated, and the ethyl acetate layer was washed twice with saturated saline (100 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 1 The ethyl 2-sulfo-1-cyclohexene-1-carboxylate (7.11 lg) obtained in Reference Example 1 was dissolved in thionyl chloride (21.Oml), and the mixture was heated and refluxed for 14 hours. The residue was dried under reduced pressure. Hexane (30 ml) was added to the residue, and the operation of drying under reduced pressure was repeated three times to obtain ethyl 2-chlorosulfonyl-1-cyclohexene-1-carboxylate.
  • Ethyl acetate (20 ml) is added to this product, and the resulting mixture is calorie-mixed with a mixture consisting of 4-chloro-2-fluoradiline (3.64 g), triethylamine (3.41 ml), and ethyl acetate (54 ml). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Ethyl acetate (50 ml) and water (200 ml) were added to the reaction solution to carry out liquid separation. The ethyl acetate layer was washed with dilute saline (100 inl X 3), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the eluate was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from methanol-water to give ethyl 6- (N-phenylsulfamoyl) -tricyclohexene-1-carboxylate (compound 6; 56ing) as colorless needles.
  • ethyl 6- (N-phenylsulfamoyl) -tricyclohexene-1-carboxylate compound 6; 56ing
  • 2-Aminoacetophenone (0.29 g) was dissolved in ethyl acetate (2.4 ml), and triethylamine (0.46 ml) was added to the resulting solution under ice-cooling.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and washed sequentially with water (40 ml), 0.5 hydrochloric acid (40 ml), water (40 ml ⁇ 2), and saturated saline (40 ml).
  • the ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 41 By the same operating method as in Example 33, the ethyl 2-chlorosulfonyl-1-cyclohexene-carboxylate (0.41 g) obtained in Reference Example 1 was converted to 4- (2H-tetrazol-2-yl) aniline (0.45 g). 0.34 g) to react with ethyl 6- [N- [4- (2H-tetrazol-2-yl) phenyl] sulfamoyl] -tricyclohexene-tricarboxylate. 0.45 g) were obtained as white crystals.
  • Example 33 The same procedure as in Example 33 was used to react the ethyl 2-chlorosulfonyl-tricyclohexene-1-carboxylate (0.41 g) obtained in Reference Example 1 with 4-fluoro-2-methylaniline (0.26 g). This gave ethyl 6- [N- (4-fluoro-2-methylphenyl) sulfamoyl] -tricyclohexene-1-carboxylate (compound 46; 0.36 g) as white crystals.
  • Example 56 A solution of 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -tricyclohexene-tricarboxylic acid sodium salt (112 mg) obtained in Reference Example 12 in N, NT -dimethylformamide (2 ml) was ice-cooled. Under the atmosphere, tert-butyl bromoacetate (98 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 43 hours. The reaction solution was poured into water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml). The ethyl acetate layer was washed with water (30 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 65 The ethyl 6- [N- (2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -tricyclohexene-1-carboxylate (Compound 29, 2.01 g) obtained in Example 65 was subjected to high-performance liquid chromatography.

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Description

明細書
シクロアルゲン誘導体、 その製造法および用途 技術分野
本発明は、 誘導型一酸化窒素合成酵素由来一酸化窒素 （NO) 産生抑制作用お よび Zまたは TNF— a、 I L— 1、 I L一 6などの炎症性サイト力インの産生 抑制作用を有し、 心疾患、 自己免疫疾患、 炎症性疾患、 中枢神経系疾患、 感染性 疾患、 セプシス、 セブティックショックなどの疾患の予防治療薬として有用な新 規シクロアルケン誘導体、 その製造法および用途に関するものである。 背景技術
一酸化窒素 （NO) は、 哺乳動物の生体内で生理的な活性、 例えば、 脈管系で は血管拡張因子として [ファーマコロジカル レビュー （Pharmacol. Rev. ) 第 43 巻、 109- 142頁（1991) ]、 白血球系では殺腫瘍細胞殺菌作用を示す因子として [力 レント オピニオン イン ィムノロジ一 （Curr. Opin. Immunol. ) 第 3巻、 65- 70頁 (1991) ] 、 神経系では神経伝達因子として [ニューロン （Neuron) 第 8巻、 3-11 頁 （1992) ] など、 種々の役割を担っていることが報告されている。 基本的には、 NOは N〇合成酵素 （NOS) により L-アルギニンから生成され、 現在のところ、 遺伝子的に神経型 N〇S、 血管内皮型 N〇S、 誘導型 （inducible) NOS U N OS) の 3種のアイソフォームの存在が明らかにされており [セル （Cell) 第 70 巻、 705- 707頁 （1992) ] 、 その存在様式から後者の i N O Sに対比して前 2者は 構成型 （constitutive) NOS (c NOS) とも呼称される。
c NOSは血管内皮細胞内、神経細胞内に存在し、カルシウム 'カルモジュリン 依存性で、 各種レセプ夕一刺激により活性化されて、 少量の NOを産生し、 上述 の生理的調節作用を担っているといわれている。 一方、 i NOSは各種サイト力 インや細菌性リポ多糖類 （LPS) などにより、 マクロファージ、 好中球などで誘導 され、 大量の NOを持続的に産生するため、 上述の生理的な活性のみならず、 産 生局所で細胞および組織に傷害的に作用することが指摘されている [ィムノロジ カル トディ （I應 unol. Today) 第 13巻、 157- 160頁 （1992) ] 。 i NOSを発現 する細胞 '組織としては、 前記細胞のほか、 肝細胞、 クッパー細胞、 グリア細胞、 血管平滑筋細胞、 血管内皮細胞、 心筋内膜、 心筋細胞、 メサンギゥム細胞、 軟骨 細胞、滑膜細胞、滕臓 )3細胞、破骨細胞などが知られており [フェデレーション ォ ブ アメリカン ソサイァティー フォー ェクスペリメンタル バイオロジー ジャ ーナル （FASEB ]· ) 第 6巻、 305卜 3064頁 （1992) 、 アーカイブス ォブサージェ リー （Arch Surg. ) 第 128巻、 396- 401頁 （1993) 、 ジャーナル ォブ バイオロジ カル ケミストリー （J. Biol. Chem. ) 第 44巻、 27580- 27588頁 （1994) 、 ジャー ナル ォブ セルラ一 バイオケミストリー （J. Cell. Biochem. ) 第 57巻、 399-408 頁 （1995) ] 、 これら細胞 '組織で産生された NOが多くの疾患や病態に関与す ることが報告されている。 したがって、 i NOS誘導細胞からの NO産生を抑制 する物質は、 例えば、 動脈硬化症、 心筋炎、 心筋症、 脳虚血性障害、 ァルツハイ マ一病、 多発性硬化症、 セブティックショック、 慢性関節リウマチ、 変形性関節 症、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 潰瘍性大腸炎、 糖尿病、 糸球体腎炎、 骨粗鬆症、 肺 炎、 肝炎、 乾癬、 移植片拒絶反応または疼痛など、 種々の疾患の予防薬'治療薬と して有効であるとが考えられている。 このような観点から、 これまでに i NOS を阻害する化合物として L-アルギニンアナログ [ファーマコロジカル レビュー (Pharmacol. Rev. ) 第 43巻、 109- 142頁（1991) ] 、 アミノグァ二ジン [プリティシ ュ ジャーナル ォブ ファーマコロジー （Br. J. Pharmacol. ) 第 110巻、 963-968 頁 （1993) ] 、 S-ェチルイソチォゥレア [ジャーナル ォブ バイオロジカル ケミ ストリー （J. Biol. Chem. ) 第 43巻、 26669- 26676頁 （1994) ] などが報告されて いる。 しかしながら、 これらの化合物は、 活性の面で十分満足されているとは言 い難く、 さらには i NOSのみならず生理活性を担う c NO Sをも阻害するなど の問題もあった。
一方、 TNF—ひ、 I L— 1、 I L— 6などのサイト力インは、 単球 .マクロ ファージ、 リンパ球、 好中球、 線維芽細胞、 血管内皮細胞などの種々の細胞から 分泌され、 炎症を基本にした生体防御'免疫機構に広くかかわる [ザ サイトカイ ン ハンドブック 第 2版 アカデミック プレス リミティ ド （The Cytokine Handbook, 2nd ed Academic Press Limited) (1994)、 アドバンセス ィムノロジ ― (Advances Immunol. ) 第 62巻、 257-304頁 （1996) ] ことから、 炎症性サイト 力インと呼称される。 これらサイト力インの標的とする細胞は、 炎症系、 脈管系、 中枢神経系、 造血系、 内分泌系など多様であることから、 その生物活性も多様で あると考えられており、 代表的な生物活性の例として、 T N F— aおよび I L— 1は、 ①発熱、 ②マクロファージゃ好中球など炎症性細胞の活性化および走化性 高進、 ③ I L— 1、 I L— 6、 I L一 8、 T N F、 C S Fなどの炎症性サイト力 インや急性期タンパクの誘導、 ④ N O、 02— , P A F、 プロス夕グランデイン、 ロイコトリエン、 プロテア一ゼなどの種々のケミカルメデイエ一夕一の産生増強 などの活性を示し、 I L— 6は、 ①急性期タンパクの誘導、 ②血小板増多、 ③リ ンパ球 · N K細胞の分化 '活性化、④破骨細胞の増殖などの活性を示すことが明ら かにされている。 しかしながら、 これらサイト力インも過剰産生や不適切な場 ' 時での産生は、 生体にとって不都合をもたらし、 例えば、 原虫 ·細菌 ·真菌 'ゥ ィルス ·癌などによる悪液質、 アレルギー疾患、 慢性関節リウマチ、 膿瘍、 移植 片拒絶反応、 貧血、 動脈硬化、 自己免疫疾患、 糖尿病、 中枢神経系疾患、 炎症性 腸疾患、 心疾患、 肝炎、 肝硬変、 腎炎、 骨粗鬆症、 乾癬、 セブティックショック などの種々の疾患に、 これらのサイト力インの関与していることが明らかにされ ている。 これらの観点より、 T N F—ひ、 I L— 1、 I L— 6などの産生を抑制 する物質や拮抗する物質など [ョ一口ピアン ジャーナル ォブ ィムノロジ一（Eur. J. Immuno l. )第 18巻、 951-956 (1991)、ィムノロジー (Immuno l. )第 83巻、 262-267 頁 （1994) 、 プロシデュア一 ォブザ ナショナル アカデミー ォブサイエンス (Pro Nat l. Acad. Sc i. ) 第 93巻、 3967 - 3971頁 （1997) 、 ジャーナル ォブ ィ ムノロジ一 （J. Immunol. ) 第 147巻、 1530- 1536頁 （1991)、 ィムノロジカル トデ ィ （Immunol. Today) 第 12巻、 404- 410頁 （1991) ] が、 これら疾患の治療薬とな り得ることが記載されている。 発明の開示
これまで心疾患、 自己免疫疾患、 炎症性疾患、 セブティックショックなどを治 療するためのいくつかの薬剤が知られているが、 その効果や安全性の面で十分と はいえず、 これらの点につき、 さらに改良された心疾患、 自己免疫疾患、 炎症性 疾患、 セプティックショックなどの疾患の予防'治療薬を提供する。 本発明者らは、 この様な現状に鑑み、 i NOS誘導細胞からの NO産生および Zまたは、 炎症性サイ卜力インの産生を抑制する作用を有する前記疾患の予防、 治療剤の探索研究を進め、 鋭意検討した結果、 カルボン酸エステル基またはカル ボニル基、 およびスルホンアミド基を有するシクロアルゲン構造に特徴を有する、
Figure imgf000006_0001
[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式 OR1 (式 中、 R1は水素原子、 または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示 す。 ） で表される基、 または式
Figure imgf000006_0002
(式中、 Rlbは水素原子、 または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 R は Rlbと同一または異なって、 水素原子、 または置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を、 環 Aは （i) 置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基、 （ii)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、 (iii) 式 OR1 (式中、 R1は前記と同意義を示す。 ） で表される基および （iv) ハロ ゲン原子から選ばれる 1乃至 4個で置換されたシクロアルケンを、 RQは水素原 子または脂肪族炭化水素基を、 もしくは Rと RGは一緒になつて結合手を、 Arは 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
(CH2)n A i で表される基は、 式
Figure imgf000006_0003
または
Figure imgf000007_0001
で表される基を、 nは 1乃至 4の整数を示す。 ] で表される新規化合物またはそ の塩、 および式
(la)
Figure imgf000007_0002
[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有； もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式 OR1 (式 中、 R1は水素原子、 または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示 す。 ） で表される基、 または式
Figure imgf000007_0003
(式中、 Rlbは水素原子、 または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 Rleは Rlbと同一または異なって、 水素原子、 または置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を、 RQは水素原子または脂肪族炭化 水素基を、 もしくは Rと RDは一緒になつて結合手を、 Arは置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基を、 式
Figure imgf000007_0004
で表される基は、 式
Figure imgf000007_0005
または
(CH2)n で表される基を、 nは 1乃至 4の整数を示す。 但し、 nが 1または 2であり、 （ i) R1が水素原子またはェチル基、 RQがメ チル基、 かつ Ar がフエニル基であるとき、 または （ i i) Rと RQは一緒にな つて結合手を示し、 かつ Ar がフエニル基、 2 メチルフエニル基、 4 ブロモ フエニル基、 4—メトキシフエ二ル基または 2, 6—ジメチルフエニル基であると き、 式
Figure imgf000008_0001
で表される基は
Figure imgf000008_0002
である。 ] で表される新規化合物またはその塩 （その中には好ましいものとして、 カルボン酸エステル基およびスルホンアミド基を有するシクロへキセン構造に特 徴を有する、 式
Figure imgf000008_0003
[式中、 R2は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 R Arは前記と同意義を、 式
Figure imgf000008_0004
で表される基は、 式
Figure imgf000008_0005
または
Figure imgf000008_0006
で表される基を示す c 但し、 Ar がフエニル基、 R1がェチル基、 かつ R2がメチル基であるとき、 式
Figure imgf000009_0001
で表される基は
Figure imgf000009_0002
である。 ] で表される新規化合物またはその塩などを含む） の合成に初めて成功 した。
さらに、 （i) 式 （Iaa) で表される新規化合物またはその塩、 および （ii) 式 (la) で表される新規化合物を含む、 式
Figure imgf000009_0003
[式中、 R aは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式 O R 1 a (式 中、 R1 aは水素原子、 または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示 す。 ） で表される基、 または式
Figure imgf000009_0004
(式中、 Rl aは前記と同意義を、 R lbは R 13と同一または異なって、 水素原子、 または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を、 R 0 aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、 もしくは Raと RQaは一緒になって 結合手を、 Araは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
Figure imgf000009_0005
で表される基は、 式
Figure imgf000010_0001
または
(CH2) , で表される基を、 nは 1乃至 4の整数を示す。 ] で表される化合物またはその塩 (その中には、 より好ましいものとして、 新規化合物 （Id) またはその塩を含む 式
Figure imgf000010_0002
[式中、 R2aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、 Rlaおよび Ar aは前記と 同意義を、 式
Figure imgf000010_0003
で表される基は式
Figure imgf000010_0004
または
Figure imgf000010_0005
で表される基を示す。 ] で表される化合物またはその塩などを含む） が、 予想外 にも、 優れた NOおよび/またはサイト力イン産生抑制作用などを有し、 心疾患、 自己免疫疾患、炎症性疾患、セプティックショックなどの疾患に対する予防'治療 作用を有する医薬として優れた性質を持っていることを見出した。
前記の疾患には、 TNF— a、 I L— 1、 I L一 6などの炎症性サイト力イン や NOがそれぞれ単独に関与するのではなく、 複雑に絡み合って疾患をより増悪 させていると考えられ、 i NOS誘導細胞からの NO産生のみならず、 炎症性サ ィトカインの産生をも抑制するなどの優れた作用を有するこれらの化合物は、 従 来の薬剤に比べ、 より効果的な予防、 治療剤になり、 臨床上有用である。
すなわち、 本発明は、
(1) 式
(CH2)n A (laa)
、S02N Ar
[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式 OR1 (式 中、 R1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基または式
Figure imgf000011_0001
(式中、 Rl bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 Rl eは Rlbと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を、 RDは水素原子または脂肪族炭化水 素基を、 もしくは Rと RQは一緒になつて結合手を、 環 Aは （i) 置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基、 （ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素 基、 （iii) 式 OR1 (式中、 R1は前記と同意義を示す。 ) で表される基およ び （iv) ハロゲン原子から選ばれる 1乃至 4個で置換されたシクロアルケンを、 Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
(CH2)n A ί で表される基は、 式
(CH2) n A または
Figure imgf000012_0001
で表される基を、 nは 1乃至 4の整数を示す。 ] で表される化合物またはその塩、 (2) 式
Figure imgf000012_0002
[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式 OR1 (式 中、 R1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基または式
(式中、 Rlbは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 R "は Rlbと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を、 RQは水素原子または脂肪族炭化水 素基を、 もしくは Rと RGは一緒になつて結合手を、 Arは置換基を有していても よい芳香族炭化水素基を、式
Figure imgf000012_0003
で表される基は、 式
Figure imgf000012_0004
または
Figure imgf000012_0005
で表される基を、 nは 1乃至 4の整数を示す。但し、 nが 1または 2であり、 （i) R1が水素原子またはェチル基、 RQがメチル基、 かつ Ar がフエニル基であると き、 または （ii) Rと RGは一緒になつて結合手を示し、 かつ Ar がフエニル基、 2—メチルフエニル基、 4一ブロモフエニル基、 4ーメトキシフエ二ル基または 2, 6—ジメチルフエニル基であるとき、 式
(CH,) , で表される基は、 式
(CH2) , で表される基である。 ] で表される化合物またはその塩、
(3) 式 （la) で表される化合物が、 式
Figure imgf000013_0001
[式中、 R 2は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 R1 Ar、 nおよび式
(CH2), で表される基は前記 （2) 記載と同意義を示す。 但し、 nが 1または 2、 Ar が フエニル基、 R1が水素原子またはェチル基、 かつ R2がメチル基であるとき、 式
Figure imgf000013_0002
で表される基は、 式
Figure imgf000013_0003
で表される基である。 ] で表される化合物である前記 （2) 記載の化合物、 (4) 式 （la) で表される化合物が、 式 (CH2) N— Ar (lc)
[式中、 A rおよび nは前記 （2) 記載と同意義を示す。 ] で表される化合物で ある前記 （2) 記載の化合物、
(5) 式 （Iaa) で表される化合物が、 式
(Ibb)
Figure imgf000014_0001
[式中、 各記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 ] で表される化合物である前 記 （1) 記載の化合物、
(6) 環 Aが低級アルキル、 フエニルまたはハロゲンで置換されたシクロアルケ ンであり、 R1が低級アルキル基であり、 A rが置換基を有していてもよいフエ ニル基であり、 nが 2である前記 （5) 記載の化合物、
(7) R1が置換基を有していてもよい低級アルキル基である前記 （3) 記載の 化合物、
(8) R1がェチル基である前記 （3) 記載の化合物、
(9) R 2が水素原子または低級アルキル基である前記 （3) 記載の化合物、
(10) R2が水素原子である前記 （3) 記載の化合物、
(1 1) A rが置換基を有していてもよいフエニル基である前記 （3) 記載の化 合物、
(12) A rがハロゲンまたは Zおよび低級アルキルで置換されたフエニル基で ある前記 （3) 記載の化合物、
( 13 ) A r力 式
Figure imgf000014_0002
[式中、 R 4および R 5は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基 を、 nは 0乃至 2の整数を示す。 ] で表される基である前記 （3) 記載の化合物、 (14) ハロゲン原子がフッ素原子または塩素原子である前記 （13) 記載の化 合物、
(15) 式
Figure imgf000015_0001
で表される基が式
(CH2)
[式中、 nは前記 （2) 記載と同意義を示す。 ] で表される基である前記 （3) 記載の化合物、
(16) nが 1乃至 3である前記 （3) 記載の化合物、
(17) R1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、 R2が水素原子 または低級アルキル基であり、 A rが置換基を有していてもよいフエニル基であ り、 nが 1、 2または 3である前記 （3) 記載の化合物、
(18) R1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、 R2が水素原子 であり、 A rがハロゲン原子で置換されたフエニル基であり、 nが 2である前記 (3) 記載の化合物、
(19) A rが置換基を有していてもよいフエニル基であり、 nが 2である前記 (4) 記載の化合物、
(20) 式 （la) で表される化合物が、 式
(Id)
、S02N— Ar
[式中、 R R2および Arは前記 （3) 記載と同意義を、式
Figure imgf000015_0002
で表される基は、 式
Figure imgf000016_0001
または
Figure imgf000016_0002
で表される基を示す。 但し、 Ar がフエニル基、 R1が水素原子またはェチル基、 かつ R2がメチル基であるとき、 式
Figure imgf000016_0003
で表される基は式
Figure imgf000016_0004
で表される基である。 ] で表される化合物である前記 （2) 記載の化合物、
(2 1) c-ェチル 6- [N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]-卜シクロへ キセン- 1-カルポキシラートまたはその塩である前記 （2) 記載の化合物、
(22)ェチル 6-[N- (2-クロ口フエニル）スルファモイル] -卜シクロへキセン -卜 カルボキシラートまたはその塩である前記 （2) 記載の化合物、
(23)ェチル 6-[N- (2-クロ口- 4-メチルフエニル）スルファモイル] -卜シクロへ キセン- 1-カルポキシラートまたはその塩である前記 （2) 記載の化合物、
(24)cf-ェチル 6-[N- (2-クロ口- 4 -フルオロフェニル）スルファモイル] -卜シク 口へキセン- 1-カルボキシラートまたはその塩である前記 （2) 記載の化合物、
(25) 式
Figure imgf000016_0005
[式中、 R1および nは前記 （3) 記載と同意義を、 X1は脱離基を示す。 ] で表 される化合物またはその塩と、 式
Figure imgf000017_0001
[式中、 各記号は前記 （3) 記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはそ の塩とを反応させることを特徴とする前記 （3) 記載の化合物の製造法、
(26) 式
Figure imgf000017_0002
[式中、 各記号は前記 （4) 記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはそ の塩を閉環反応に付すことを特徴とする前記 （4) 記載の化合物の製造法、 (27) 式
Figure imgf000017_0003
[式中、 R1は前記 （20) 記載と同意義を、 X1は脱離基を示す。 ] で表される 化合物またはその塩と式
Figure imgf000017_0004
[式中、 各記号は前記 （20) 記載と同意義を示す。 ] で表される化合物または その塩とを反応させることを特徴とする前記 （20) 記載の化合物の製造法、 (28) 式
(laa)
Figure imgf000017_0005
[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式 OR1 (式 中、 R1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基または式
Figure imgf000018_0001
(式中、 Rlbは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 R は Rlbと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を、 RQは水素原子または脂肪族炭化水 素基を、 もしくは Rと RQは一緒になつて結合手を、 環 Aは （i) 置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基、 （ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素 基、 （iii) 式 OR1 (式中、 R1は前記と同意義を示す。 ） で表される基およ び （iv) ハロゲン原子から選ばれる 1乃至 4個で置換されたシクロアルケンを、 A rは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
(CH2)n A ！ で表される基は、 式
Figure imgf000018_0002
または
(CH2) n A で表される基を、 nは 1乃至 4の整数を示す。 ] で表される化合物またはその塩 を含有する医薬組成物、
(29) 式
Figure imgf000018_0003
[式中、 Raは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式 〇Rl a (式 中、 R1 aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示 す。 ） で表される基または式
Figure imgf000019_0001
(式中、 Rlaは前記と同意義を、 Rlbは Rlaと同一または異なって、水素原子ま たは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を、 R
° aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、 もしくは R aと R D aは一緒になつて結 合手を、 Araは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を >式
(CH2), で表される基は、 式
Figure imgf000019_0002
で表される基を、 nは 1乃至 4の整数を示す。 ] で表される化合物またはその塩 を含有する医薬組成物、
(30) 式
Figure imgf000019_0003
[式中、 R 2 aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、 Rla、 Ara > riおよび式
(CH2) で表される基は前記 （29) 記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはそ の塩を含有する医薬組成物、
(31) 式 、2a
(lg)
、S02N Ar
[式中、 Rla、 R2aおよび Araは前記 （30) 記載と同意義を、 式
Figure imgf000020_0001
で表される基は式
Figure imgf000020_0002
または
Figure imgf000020_0003
で表される基を示す。 ] で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物、 (32) —酸化窒素および/またはサイト力イン産生抑制剤である前記 （28) 乃至 （31) の何れか記載の医薬組成物。
(33) 心疾患、 自己免疫疾患またはセプティックショックの予防 ·治療剤であ る前記 （32) 記載の医薬組成物、
(34) 一酸化窒素および Zまたはサイトカイン産生抑制剤を製造するための、 式 （Iaa) または （Ie) で表される化合物またはその塩の使用、
(35) 哺乳動物に式 （Iaa) または （Ie) で表される化合物またはその塩の有効 量を投与することを特徴とする、 一酸化窒素および Zまたはサイトカイン産生を 抑制する方法、
(36) 心疾患、 自己免疫疾患またはセブティックショックの予防，治療剤を製 造するための、 式 （Iaa) または （Ie) で表される化合物またはその塩の使用、 (37) 哺乳動物に式 （Iaa) または （Ie) で表される化合物またはその塩の有効 量を投与することを特徴とする、 心疾患、 自己免疫疾患またはセブティックショ ックの予防 ·治療方法、
(38) 前記 （1) または （2) 記載の化合物のプロドラッグ、 (39) 前記 （38) 記載のプロドラッグを含有する医薬組成物、 などを提供す るものである。
本明細書において、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基 を有していてもよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式 OR1 (式中、 R1は水素原子、 または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素 基を示す。 ） で表される基、 または式 ,c
(式中、 Rlbは水素原子、 または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 は Rlbと同一または異なって、 水素原子、 または置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基、 もしくは RGと一緒になつて結合手 を形成することを示すが、 とりわけ、 式 OR1 [R1は前記と同意義を示す。 ] で表される基を示すものが好ましい。
また、 Raは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式 OR1 a (式 中、 R1 aは水素原子、 または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示 す。 ） で表される基、 または式 ,b
(式中、 R1 aは前記と同意義を、 は1^"と同ーまたは異なって、 水素原子、 または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基、 も しくは RQaと一緒になつて結合手を形成することを示すが、 とりわけ、 式 OR
1 S [R1 aは前記と同意義を示す。 ] で表される基を示すものが好ましい。
Rと RQが一緒になつて結合手を示しているとき、 式 （Iaa) で表される化合物 は、 式
0
II
(CH2)n A i N-Ar (Ihh) [式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができ、 具体的には、 式 (CH2)n A N— Ar (Ice)
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] または
Figure imgf000022_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができる。
Rと R。が一緒になつて結合手を示しているとき、 式 （la) で表される化合物 は、 式
Figure imgf000022_0002
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができ、 具体的には、 式
Figure imgf000022_0003
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] または
0
(CH2) N-Ar (l i)
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができる。
Raと RQaが一緒になつて結合手を示しているとき、 式 （Ie) で表される化合 物は、 式
Figure imgf000022_0004
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができ、 具体的には、 式
Figure imgf000023_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] または
Figure imgf000023_0002
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができる。
Rが、 式 OR1 [式中、 R1は前記と同意義を示す。 ] で表される基であると き、 式 （Iaa) で表される化合物は、 式
Figure imgf000023_0003
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができ、 具体的には、 式
Figure imgf000023_0004
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] または
Figure imgf000023_0005
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができる。
Rが、 式 OR1 [式中、 R1は前記と同意義を示す。 ] で表される基であると き、 式 （la) で表される化合物は、 式
Figure imgf000024_0001
号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができ、 具体的には、 式
Figure imgf000024_0002
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] または
Figure imgf000024_0003
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができる。
Raが、 式 ORla [式中、 R1 aは前記と同意義を示す。 ] で表される基であ るとき、 式 （Ie) で表される化合物は、 式
Figure imgf000024_0004
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができ、 具体的には、 式
Figure imgf000024_0005
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] または
Figure imgf000025_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表すことができる。
式 （laa) で表される化合物としては式 （I ce) または式 （Inn) で表される化合 物が好ましく、 式 （l a) で表される化合物としては式 （Ic) または式 （In) で表 される化合物が好ましく、 式 （Ie) で表される化合物としては式 （Ik) または式 (Ip) で表される化合物が好ましい。
同様に、 式 （Id) で表される化合物は式
Figure imgf000025_0002
[式中、 各記号は前記と同意義を有する。 ] または、 式
復 R
( I s)
、S0J Ar
[式中、 各記号は前記と同意義を有する。 ] で表すことができ、 式（Ig)で表され る化合物は式
復 R
、2a ( I t)
、S02N A r
[式中、 各記号は前記と同意義を有する。 ] または、 式
Figure imgf000025_0003
[式中、 各記号は前記と同意義を有する。 ] で表すことができる。
式 （Id) で表される化合物としては式 （I r) で表される化合物が、 式 （Ig) で 表される化合物としては式 （It) で表される化合物が好ましい。
式 （la) で表される化合物において、 nが 1または 2であり、 （ i ) R1が水 素原子またはェチル基、 R°がメチル基、 かつ Ar がフエニル基であるとき、 ま たは （ i i ) Rと R。は一緒になつて結合手を示し、 かつ Ar がフエニル基、 2 一メチルフエニル基、 4一ブロモフエニル基、 4ーメトキシフエ二ル基または 2, 6—ジメチルフエニル基であるとき、 式
Figure imgf000026_0001
で表される基は、 式
Figure imgf000026_0002
で表される基である。 さらに、 nが 1乃至 4であり、 （ i ) R1が水素原子また は置換基を有していてもよい低級アルキル基、 RQが置換基を有していてもよい 低級アルキル基、 かつ Ar が置換基を有していてもよいフエニル基であるとき、 または （ i i ) Rと R。は一緒になつて結合手を示し、 かつ Ar が置換基を有し ていてもよいフエニル基であるとき、 式
(CH2), で表される基は、 式
Figure imgf000026_0003
で表される基であってもよい。
式 （lb) で表される化合物において、 nが 1または 2であり、 R1が水素原子 またはェチル基、 RQがメチル基、 かつ Ar がフエニル基であるとき、 式
(CH2), で表される基は、 式
Figure imgf000027_0001
で表される基である。 さらに、 nが 1乃至 4であり、 R1が水素原子または置換 基を有していてもよい低級アルキル基、 R。が置換基を有していてもよい低級ァ ルキル基、 かつ Ar が置換基を有していてもよいフエニル基であるとき、 式 -
Figure imgf000027_0002
で表される基は、 式
Figure imgf000027_0003
で表される基であってもよい。
R、 R Rl a、 Rl b、 R で表される 「置換基を有していてもよい脂肪族炭 化水素基」 の 「脂肪族炭化水素基」 、 R^, RD aR2、 R2 aで表される 「脂肪族炭 化水素基」 としては、 例えば、 アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基などが好ましい。
該アルキル基としては、 例えば、 直鎖もしくは分枝状の炭素数 1乃至 2 0のァ ルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 n プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブ チル基、 イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、 ペンチル基、 へキシル 基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 ドデシル基など） などが好 ましく、 とりわけ、 例えば、 炭素数 1乃至 6の低級アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 n プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基など） などが好ましい。
該シクロアルキル基としては、 例えば、 炭素数 3乃至 1 0のシクロアルキル基 (例、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基など） などが好ましく、 とりわけ、 例 えば、 炭素数 3乃至 6のシクロアルキル基 （例、 シクロプロピル基、 シクロプチ ル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基など） などが好ましい。
該シクロアルキルアルキル基としては、 例えば、 炭素数 4乃至 1 2のシクロア ルキルアルキル基 （例、 シクロプロピルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シ クロへキシルメチル基、 シクロへプチルメチル基など） などが好ましく、 とりわ け、 例えば、
(例、 シクロ
Figure imgf000028_0001
ル基など） などが好ましい。
該アルケニル基としては、 例えば、 炭素数 3乃至 6の低級アルケニル基 （例、 プロぺニル基、 ブテニル基、 ペンテニル基など） などが好ましく、 とりわけ、 例 えば、 炭素数 3または 4の低級アルケニル基 （例、 プロぺニル基、 ブテニル基な ど） などが好ましい。
該アルキニル基としては例えば、 炭素数 3乃至 6の低級アルキニル基 （例、 プ ロビニル基、 プチニル基、 ペンチニル基など） などが好ましく、 とりわけ、 例え ば、 炭素数 3または 4の低級アルキニル基 （例、 プロピニル基、 プチニル基など） などが好ましい。
前記 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 複素環基、 ォキソ基、 水酸基、 （^_6アルコキシ基、 C3_1 Q (なかでも C3_6) シクロアルキルォキシ基、 C6—ェ。ァリールォキシ基、 C7— 19 (なかでも C7_12) ァラルキルォキシ基、 複素環ォキシ基、 （：卜6アルキルチオ基 （該硫黄 原子がォキシド化されていてもよい） 、 C3_1 Q (なかでも C3_6) シクロアルキ ルチオ基 （該硫黄原子がォキシド化されていてもよい） 、 。ァリールチオ基
(該硫黄原子がォキシド化されていてもよい） 、 C7— 19 (なかでも C7_12) ァ ラルキルチオ基 （該硫黄原子がォキシド化されていてもよい） 、 複素環チォ基、 複素環スルフィエル基、 複素環スルホニル基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 カルボキシル基、 （： 1 Q (なかでも C^— 6) アルコキシ—カルボ二ル基、 C 3_6シクロアルキルォキシ一カルボニル基、 C6_1 Qァリールォキシ一カルボニル 基、 C7_19 (なかでも C7— 1 2) ァラルキルォキシ一カルボニル基、 複素環ォキ シカルボニル基、 。ァリ一ルーカルポニル基、 （： アルカノィル基、 C 3— 5ァルケノィル基、 。ァリ一ルーカルボニルォキシ基、 C2— 6アルカノィル ォキシ基、 C3_5アルケノィルォキシ基、 置換基を有していてもよい力ルバモイ ル基、 置換基を有していてもよいチォカルバモイル基、 置換基を有していてもよ い力ルバモイルォキシ基、 じ卜6アルカノィルァミノ基、 C6— i。ァリール—カル ボニルァミノ基、 (なかでも（： 6) アルコキシ一力ルポキサミド基、 C 。ァリールォキシ一カルボキサミド基、 C7— 19 (なかでも C7— 1 2) ァラルキ ルォキシーカルボキサミド基、 (なかでも C n) アルコキシ一力ルポ二 ルォキシ基、 C6— 1 ()ァリールォキシ一力ルポニルォキシ基、 C7_19 (なかでも C7_12) ァラルキルォキシ—カルボニルォキシ基、 C3_1Q (なかでも c3_6)シ クロアルキルォキシ一カルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよいウレィド 基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基などが用いられる。
これらの置換基は前記 「脂肪族炭化水素基」 の置換可能な部位に置換されてお り、 該置換基は 1個に限定されず、 同一または異なって複数個 （2乃至 4個） あ つてもよい。
「(^_6アルコキシ基」 としては、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 n—プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 tert—ブトキシ基、 n—ペン チルォキシ基、 n—へキシルォキシ基などが、 「C3—ェ。シクロアルキルォキシ基」 としては、 例えば、 シクロプロピルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基などが、 「C6— i。ァリールォキシ基」 としては、 例えば、 フエノキシ基、 ナフチルォキシ 基などが、 「c 19ァラルキルォキシ基」 としては、 例えば、 ベンジルォキシ基、 1一フエニルェチルォキシ基、 2—フエニルェチルォキシ基、 ベンズヒドリルォ キシ基、 1一ナフチルメチルォキシ基などが、 「(^ アルキルチオ基 （該硫黄 原子がォキシド化されていてもよい） 」 としては、 例えば、 メチルチオ基、 ェチ ルチオ基、 n—プロピルチオ基、 n—プチルチオ基、 メチルスルフィニル基、 メ チルスルホニル基などが、 「。^。シクロアルキルチオ基 （該硫黄原子がォキシ ド化されていてもよい） 」 としては、 例えば、 シクロプロピルチオ基、 シクロへ キシルチオ基、 シクロペンチルスルフィニル基、 シクロへキシルスルホニル基な どが、 「。6^。ァリールチオ基 （該硫黄原子がォキシド化されていてもよい） 」 としては、 例えば、 フエ二ルチオ基、 ナフチルチオ基、 フエニルスルフィニル基、 フエニルスルホニル基などが、 「じ7—19ァラルキルチォ基 （該硫黄原子がォキシ ド化されていてもよい） 」 としては、 例えば、 ベンジルチオ基、 フエニルェチル チォ基、 ベンズヒドリルチオ基、 ベンジルスルフィニル基、 ベンジルスルホニル 基などが、 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子などが、 「じトェ。アルコキシ一カルボニル基」 としては、 例えば、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボ二ル基、 n—プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 n—ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボ ニル基、 ter t—ブトキシカルボニル基などが、 「(： 3— 6シクロアルキルォキシ力 ルポ二ル基」 としては、 例えば、 シクロプロピルォキシカルボニル基、 シクロべ ンチルォキシカルボニル基、 シクロへキシルォキシカルボニル基、 ノルボルニル ォキシカルボニル基などが、
Figure imgf000030_0001
。ァリールォキシ一カルボニル基」 としては、 例えば、 フエノキシカルボニル基、 ナフチルォキシカルボニル基などが、 「C 7 _ 1 9ァラルキルォキシ一カルボニル基」 としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボ ニル基、 ベンズヒドリルォキシカルボニル基、 2—フエネチルォキシカルボニル 基などが、 「(： ェ。ァリール一カルボニル基」 としては、 例えば、 ベンゾィル基、 ナフトイル基、 フエニルァセチル基などが、 「（： uアルカノィル基」 としては、 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基、 ビバロイル基などが、 「C 3 _ 57ルケノィル基」 としては、 例えば、 ァクリロイ ル基、 クロトノィル基などが、 「(^ ^。ァリ一ルーカルボニルォキシ基」 として は、 例えば、 ベンゾィルォキシ基、 ナフトイルォキシ基、 フエ二ルァセトキシ基 などが、 「c 2 _ 6アルカノィルォキシ基」 としては、 例えば、 ァセトキシ基、 プ 口ピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 バレリルォキシ基、 ピバロィルォキシ 基などが、 「C 3— 5アルケノィルォキシ基」 としては、 例えば、 ァクリロイルォ キシ基、 クロトノィルォキシ基などが用いられる。
「置換基を有していてもよい力ルバモイル基」 としては、 例えば、 C i _4アル キル （例、 メチル、 ェチルなど） 、 フエニル、 C i _ 7ァシル （例、 ァセチル、 プ 口ピオニル、 ベンゾィルなど） 、 （^ _ 4アルコキシ一フエニル （例、 メトキシフ ェニルなど） などから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよい、 力ルバモイル基あるいは環状アミノカルボニル基などが用いられ、 具体的には、 例えば、 力ルバモイル基、 N—メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル 基、 N, N—ジメチルカルバモイル基、 N, N—ジェチルカルバモイル基、 N—フ ェニルカルバモイル基、 N—ァセチルカルバモイル基、 N—ベンゾィルカルバモ ィル基、 N— （p—メトキシフエ二ル） 力ルバモイル基、 1一ピロリジニルカル ボニル基、 ピペリジノカルボニル基、 1ーピペラジニルカルボニル基、 モルホリ ノカルボニル基などが用いられる。 「置換基を有していてもよいチォカルバモイ ル基」 としては、 例えば、 C i_4アルキル （例、 メチル、 ェチルなど） 、 フエ二 ルなどから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよいチォカルバモ ィル基が用いられ、 具体的には、 例えば、 チォカルバモイル基、 N—メチルチオ 力ルバモイル基、 N—フエ二ルチオ力ルバモイル基などが用いられる。 「置換基 を有していてもよい力ルバモイルォキシ基」 としては、 例えば、 アルキル (例、 メチル、 ェチルなど） 、 フエニルなどから選ばれた 1または 2個の置換基 で置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基が用いられ、 具体的には、 例えば、 力ルバモイルォキシ基、 N—メチルカルバモイルォキシ基、 N, N—ジメチルカル バモイルォキシ基、 N—ェチルカルバモイルォキシ基、 N—フエ二ルカルバモイ ルォキシ基などが用いられる。
「〇ぃ6アルカノィルァミノ基」 としては、 例えば、 ァセトアミド基、 プロピ オンアミド基、 プチロアミド基、 バレロアミド基、 ピバロアミド基などが、 「C
«3^。ァリ一ルーカルボニルァミノ基」 としては、 例えば、 ベンズアミド基、 ナフ トアミド基、 フタルイミド基などが、 「(：卜 i。アルコキシ—カルボキサミド基」 としては、 例えば、 メトキシカルボキサミド （CH3OCONH—） 基、 ェトキ シカルポキサミド基、 tert—ブトキシカルボキサミド基などが、 「C6 _ 1 Q 7リー ルォキシ—カルボキサミド基」 としては、例えば、 フエノキシカルボキサミド （C 6H5〇CONH—） 基などが、 「(： 7 。ァラルキルォキシ一カルボキサミド基」 としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボキサミド （C6H5CH2OC〇NH—） 基、 ベンズヒドリルォキシカルボキサミド基などが、 「じ卜 i。アルコキシ一カル ポニルォキシ基」 としては、 例えば、 メトキシカルポニルォキシ基、 エトキシカ ルポニルォキシ基、 n—プロポキシカルボニルォキシ基、 イソプロポキシカルボ ニルォキシ基、 n—ブトキシカルボニルォキシ基、 tert—ブトキシカルボニルォ キシ基、 n—ペンチルォキシカルボニルォキシ基、 n—へキシルォキシカルボ二 ルォキシ基などが、 「。 エ。ァリールォキシ一カルボニルォキシ基」 としては、 例えば、 フエノキシカルボニルォキシ基、 ナフチルォキシカルボニルォキシ基な どが、 「C7― j 9ァラルキルォキシ一カルボニルォキシ基」 としては、 例えば、 ベ ンジルォキシカルボニルォキシ基、 1一フエニルェチルォキシカルボニルォキシ 基、 2—フエニルェチルォキシカルボニルォキシ基、 ベンズヒドリルォキシカル ボニルォキシ基などが、 「 C 3 _ i。シク口アルキルォキシ一力ルポ二ルォキシ基」 としては、 例えば、 シクロプロピルォキシカルボニルォキシ基、 シクロへキシル ォキシカルボ二ルォキシ基などが用いられる。
「置換基を有していてもよいウレイド基」 としては、 例えば、 ^_4アルキル 基（例、 メチル基、 ェチル基など） 、 フエニル基などから選ばれた 1乃至 3個 （な かでも 1または 2個） の置換基で置換されていてもよいウレィド基が用いられ、 例えばウレイド基、 1—メチルウレイド基、 3—メチルウレイド基、 3, 3—ジメ チルウレイド基、 1, 3—ジメチルウレイド基、 3—フエニルウレイド基などが用 いられる。
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 の 「置換基」 として、 複素環 基、 複素環ォキシ基、 複素環チォ基、 複素環スルフィニル基、 複素環スルホニル 基または複素環ォキシカルボニル基が用いられる場合、 該複素環基は複素環に結 合している水素原子を 1個とりのぞいてできる基を表し、 例えば窒素原子 （ォキ シド化されていてもよい） 、 酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1乃至数個、 好ましくは 1乃至 4個含む 5乃至 8員環 （なかでも 5乃至 6員環） 基、 またはそ の縮合環基を示す。 このような複素環基としては、 例えばピロリル基、 ビラゾリ ル基、 ィミダゾリル基、 1， 2 , 3—トリアゾリル基、 1， 2 , 4—トリアゾリル基、 テトラゾリル基、 フリル基、 チェニル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル基、 1， 2, 4—ォキサジァゾリル基、 1, 2, 5—才 キサジァゾリル基、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾ リル基、 1， 2， 3—チアジアゾリル基、 1, 2, 4—チアジアゾリル基、 1， 2, 5 —チアジアゾリル基、 1, 3, 4—チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル 基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 インドリル基、 ピラニル基、 チォピラニル 基、 ジォキシニル基、 ジォキソリル基、 キノリル基、 ピリド 〔2, 3— d〕 ピリミ ジル基、 1, 5—， 1, 6—， 1, 7—， 1, 8-, 2, 6—または 2， 7—ナフチリ ジル基、 チエノ 〔2, 3-d) ピリジル基、 ベンゾピラニル基、 テトラヒドロフリ ル基、 テトラヒドロビラニル基、 ジォキソラニル基、 ジォキサニル基などが用い られる。
これら複素環基は、 4アルキル （例、 メチル、 ェチルなど） 、 ヒドロキシ、 ォキソ、 4アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシなど） などから選ばれた 1 乃至 3個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。
「置換基を有していてもよい。 ェ。ァリール基」 の 「(： 6— 。ァリール基」 と しては、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基などが用いられる。 該 。ァリ一ル 基は、 前記 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 の 「置換基」 （置換 基を有していてもよい 。ァリール基を除く）から選ばれた置換基で置換可能 な部位が置換されていてもよい。 それらの置換基は、 該 。ァリール基の置換 可能な部位に置換されており、 該置換基は 1個に限定されず、 同一または異なつ て複数個 （2乃至 4個） あってもよい。
また、 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 は、 置換基が脂肪族炭 化水素基と一緒になつて置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、 このような縮合環基としてはインダニル基、 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロナフチル 基などが用いられる。 この縮合環基は、 前記 「置換基を有していてもよい脂肪族 炭化水素基」 の 「置換基」 から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されてい てもよい。 それらの置換基は、 該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、 該置換基は 1個に限定されず、 同一または異なって複数個 （2乃至 4個） あって もよい。
R、 R R l a、 R l b、 R 、 としては、 例えば、 置換基を有していてもよい 炭素数 1乃至 6の低級アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 ter t—ブトキシカルボ二ルメチ ル基、 ヒドロキシェチル基など） などが好ましく用いられ、 なかでも、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブ チル基などが好ましく用いられる。 とりわけ、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n 一プロピル基などが好ましいく、 なかでもェチル基などが好ましい。
R 2、 R 2 aとしては、 例えば、 水素原子、 炭素数 1乃至 6の低級アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブ チル基、 t er t—ブトキシカルボニルメチル基、 ヒドロキシェチル基など） などが 好ましく用いられ、 とりわけ、 水素原子、 メチル基などが好ましく用いられ、 な かでも水素原子などが好ましく用いられる。
A r 、 A r a で表される 「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」 にお ける 「芳香族炭化水素基」 としては、 炭素数 6乃至 1 4の芳香族炭化水素基 （例、 フエニル基、 ナフチル基、 ビフエ二ル基、 アンスリル基、 インデニル基など） な どが好ましく、 とりわけ、 例えば、 炭素数 6乃至 1 0のァリール基 （例、 フエ二 ル基、 ナフチル基など） などが好ましく、 なかでもフエニル基などが特に好まし い。
A r 、 A r a で表される 「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」 にお ける 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素など） 、 低級 （（ 卜4 ) アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基など） 、 低級 （。卜 4) アルコキシ基 （例、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基など） 、 低級 （( 卜 アルコキシカルボニル基 （例、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカルボ二ル基、 ブト キシカルボニル基など） 、 カルボキシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 ァシ ルァミノ基 （例、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルアミノ基 などの炭素数 1乃至 4のアルカノィルァミノ基など） 、 炭素数 3乃至 6のシクロ アルキル基 （例、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基など） 、 炭素数 6乃至 1 0のァリール基 （例、 フエニル基、 ナフチル基、 インデニル基など） 、 ハロゲノ 低級 （ ^— 4) アルキル基 （例、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロェチル基 など） 、 ハロゲノ低級 （C ^ 4) アルコキシ基 （例、 トリフルォロメトキシ基、 1 , 1 , 2 , 2—テトラフルォロエトキシ基、 2 , 2 , 3 , 3 , 3 —ペン夕フルォロプロ ポキシ基など） 、 低級 （。卜 アルキルチオ基 （例、 メチルチオ基、 ェチルチ ォ基、 プロピオ二ルチオ基など） 、 低級 （じ アルキルスルホニル基 （例、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 プロパンスルホニル基など） 、 低級 ( C 1→) アルカノィル基 （例、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基など） 、 5員の芳香族複素環基 （例、 1， 2 , 3 —トリァゾリル基、 1 , 2 , 4 —卜リアゾリ ル基、 テトラゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 ィ ソォキサゾリル基、 チアジアゾリル基、 チェニル基、 フリル基など） 、 カルバモ ィル基、 低級 （c^ 4) アルキル一力ルバモイル基 （例、 メチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 プロピオ二ルカルバモイル基など） 、 低級 （(^_4) アルコキシ一カルボ二ルー低級 （（： ト アルキル一力ルバモイル基 （例、 ブト キシカルボ二ルメチルカルバモイル基、 エトキシカルボ二ルメチルカルバモイル 基など） 、 1， 3—ジァシルグァ二ジノ—低級 （C ^ 4) アルキル基 （例、 1, 3 —ジァセチルダァニジノメチル、 1, 3—ビス一 tert—ブトキシカルボニルダァニ ジノメチルなど） などが、 好ましくはハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子など） 、 低級 （C卜 4) アルキル基 （例、 メチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 ブチル基など） などが、 より好ましくはフッ素原子、 塩素原 子、 メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、 置 換基の数は 1乃至 5個が好ましく、 1乃至 3個がより好ましく、 1乃至 2個がと りわけ好ましい。 該置換基が 2個以上存在するときはそれら置換基は同一であつ てもよいし、 異なっていてもよい。
Ar 、 Ara として、 具体的には、 例えば、 フエニル基、 ハロゲノフエニル基、 低級 （C^) アルキルフエニル基、 低級 （C^) アルコキシフエニル基、 低級 (C 1→) アルコキシカルボニルフエニル基、 カルボキシルフェニル基、 ニトロ フエニル基、 シァノフエニル基、 ハロゲノ低級 （C^) アルキルフエニル基、 ハロゲノ低級 （C — 4) アルコキシフエニル基、 低級 （C — 4) アルカノィルフエ ニル基、 5員の芳香族複素環で置換されたフエニル基、 低級 （C^J アルコキ シーカルボ二ルー低級 （ ^— 4) アルキル一力ルバモイルフエ二ル基、 1, 3—ジ ァシルグァニジノー低級（ ^— 4) アルキルフエニル基、 ハロゲンおよび低級（C
!_4) アルキルで置換されたフエニル基、 ハロゲンおよび低級 （C^ 4) アルコキ シカルボニルで置換されたフエニル基、 ハロゲンおよびシァノで置換されたフエ ニル基、 ハロゲンおよび 5員の芳香族複素環で置換されたフエニル基、 ハロゲン および低級 （C^— 4) アルコキシ—カルボニル—低級 （C^) アルキル一力ルバ モイルで置換されたフエニル基などが用いられる。
Ar 、 Ara としては、 ハロゲノフエニル基、 低級 （C^J アルキルフエニル 基、 ハロゲンおよび低級 （C^— 4) アルコキシカルボニルで置換されたフエニル 基などが好ましく用いられる。
Ar、 A r 3 としては、 式
Figure imgf000036_0001
[式中、 R4および R5は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基 を、 nは 0乃至 2の整数を示す。 ] で表される基がより好ましく、 R4および R5 の少なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。
R4および R 5で示されるハロゲン原子としては、 フッ素原子または塩素原子が 好ましい。
該ハロゲノフエニル基としては、 例えば、 2， 3—ジフルオロフェニル基、 2, 3—ジクロロフェニル基、 2， 4—ジフルオロフェニル基、 2， 4ージクロ口フエ ニル基、 2, 5—ジフルオロフェニル基、 2, 5—ジクロロフェニル基、 2, 6—ジ フルオロフェニル基、 2， 6—ジクロロフェニル基、 3, 4—ジフルオロフェニル 基、 3, 4—ジクロロフェニル基、 3, 5—ジフルオロフェニル基、 3, 5—ジクロ 口フエニル基、 2—フルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3—フルォロ フエニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4—フルオロフェニル基、 4一クロ口フエ ニル基、 2—フルオロー 4一クロ口フエ二ル基、 2—クロロー 4一フルオロフェ ニル基、 4ーブロモー 2—フルオロフェニル基、 2, 3, 4—トリフルオロフェニ ル基、 2, 4, 5—トリフルオロフェニル基、 2, 4, 6—トリフルオロフェニルな どが用いられる。
該低級 （Ci_4) アルキルフエニル基としては、 例えば、 2—ェチルフエニル 基、 2， 6—ジイソプロピルフエニル基などが好ましく用いられ、該低級（(^_4) アルコキシフエニル基としては、 例えば 4ーメトキシフエ二ルなどが好ましく用 いられる。
該低級 （じ卜 ） アルコキシ一カルボニルフエニル基としては、 例えば、 2— エトキシカルボニルフエニル基、 2—メトキシカルボニルフエニル基、 4ーメト キシカルポニルフエニル基などが好ましく用いられ、 該ハロゲノ低級 （ ^^) アルキルフエニル基としては、 例えば、 2—トリフルォロメチルフエニル基など が好ましく用いられ、 該ハロゲノ低級 （。ト アルコキシフエニル基としては、 例えば、 2 _トリフルォロメ卜キシフエニル基、 4一 （2， 2, 3, 3, 3—ペン夕 フルォロプロボキシ） フエニル基などが好ましく用いられる。
該低級 （C i_4) アルカノィルフエニル基としては、 例えば、 2—ァセチルフ ェニル基などが好ましく用いられ、 該 5員の芳香族複素環で置換されたフエニル 基としては、 例えば、 4一 （2H— 1, 2, 3—トリァゾールー 2—ィル） フエ二 ル基、 4— ( 2 H—テ卜ラゾールー 2—^ Γル） フエニル基、 4一 （1 H—テトラ ゾ一ルー 1—ィル） フエニル基、 4— ( 1 H— 1, 2, 3—トリァゾ一ルー 1—ィ ル） フエニル基などが好ましく用いられ、 該低級 （ ^^) アルコキシ—カルボ 二ルー低級 （C^ アルキル一力ルバモイルフエニル基としては、 例えば、 4 一 （N—エトキシカルポ二ルメチルカルバモイル） フエニル基などが好ましく用 いられ、 該 1, 3—ジァシルグァニジノー低級 （C^ 4) アルキルフエニル基とし ては、例えば、 4_ (1, 3 _ビス— tert—ブトキシカルボニルダァニジノメチル） フエニル基などが好ましく用いられる。
該ハロゲンおよび低級 （C^ 4) アルキルで置換されたフエニル基としては、 例えば、 2—フルオロー 4一メチルフエニル基、 2—クロロー 4—メチルフエ二 ル基、 4一フルオロー 2 _メチルフエニル基などが好ましく用いられ、 該ハロゲ ンおよび低級 （C^) アルコキシ—カルボニルで置換されたフエニル基として は、 例えば、 2—クロ口 4ーメトキシカルボニルフエニル基などが好ましく用い られ、 該ハロゲンとシァノで置換されたフエニル基としては、 2—クロロー 4 _ シァノフエニル基などが好ましく用いられ、 該ハロゲンと 5員の芳香族複素環で 置換されたフエニル基としては、 例えば、 2—フルオロー 4一 (1 H- 1, 2, 4 —トリァゾールー 1一ィル） フエニルなどが好ましく用いられ、 該ハロゲンおよ び低級 （Cい 4) アルコキシ一カルボ二ルー低級 （じい 4) —アルキル—カルバモ ィルで置換されたフエニル基としては、 例えば、 2—クロ口— 4— (N-tert- ブトキシカルボ二ルメチルカルバモイル） フエニル基、 2—クロロー 4— (N- ェトキシカルボ二ルメチルカルバモイル） フエニル基などが好ましく用いられる さらに具体的に、 Ar 、 A r aとしては、 とりわけフエニル基、 1乃至 3個 （な かでも 1乃至 2個） のハロゲンで置換されたフエニル基（例、 2, 3—ジフルォロ フエニル基、 2, 3—ジクロロフェニル基、 2， 4—ジフルオロフェニル基、 2, 4—ジクロロフェニル基、 2, 5—ジフルオロフェニル基、 2， 5—ジクロ口フエ ニル基、 2, 6—ジフルオロフェニル基、 2, 6—ジクロロフェニル基、 3, 4—ジ フルオロフェニル基、 3, 4—ジクロロフェニル基、 3, 5—ジフルオロフェニル 基、 3, 5—ジクロロフェニル基、 4ーブ C3モー 2—フルオロフェニル基、 2—フ ルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3—フルオロフェニル基、 3—クロ 口フエニル基、 4一フルオロフェニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 2—フルォロ ー4一クロ口フエニル基、 2—クロロー 4一フルオロフェニル基、 2, 3, 4—ト リフルオロフェニル基、 2, 4, 5—トリフルオロフェニル基など） 、 ハロゲンお よび低級 （C^ 4) アルキルで置換されたフエニル基 （例、 2—クロロー 4ーメ チルフエニル基、 4一フルオロー 2—メチルフエニル基など） などが好ましい。 なかでも、 1乃至 3個 （なかでも 1乃至 2個） のハロゲンで置換されたフエニル 基 （例、 2, 3—ジクロロフェニル基、 2, 4—ジフルオロフェニル基、 2, 4—ジ クロ口フエ二ル基、 2, 6—ジクロロフェニル基、 2—フルオロフェニル基、 2— クロ口フエ二ル基、 3—クロ口フエ二ル基、 2—クロロー 4一フルオロフェニル 基、 2, 4, 5—トリフルオロフェニル基など） 、 ハロゲンおよび低級 （(^— 4) アルキルで置換されたフエニル基 （例、 2—クロロー 4一メチルフエニル基、 4 一フルオロー 2—メチルフエニル基など） などが好ましい。特に、 2， 4ージフル オロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 2—クロ口— 4一フルオロフェニル基、 2—クロロー 4一メチルフエニル基などが好ましく、 2, 4—ジフルオロフェニル 基、 2—クロ口— 4一フルオロフェニル基などが好ましい。
本明細書において環 Aは （i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 (ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、 （iii) 式 OR1 (式中、 R1は前記と同意義を示す。 ) で表される基および （iv) ハロゲン原子から選ば れる 1乃至 4個で置換されたシクロアルケンを示すが、 （i)置換基を有していて もよい脂肪族炭化水素基、 （ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基お よび （iv) ハロゲン原子から選ばれる 1乃至 4個で置換されたシクロアルゲンが 好ましい。 これらの置換基は、 環 A上の置換可能な炭素原子上に置換しており、 環 Aが複 数個の置換基で置換されている場合、 それらの置換基の種類は同一であっても異 なっていてもよい。 また、 同一の炭素原子上に 2個の置換基が置換していてもよ く、 異なった炭素原子上に複数の置換基が置換していてもよい。
環 Aの置換基である 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば、 前述の R、 R \ R l a、 R l b、 R l eで表される 「置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基」 と同様のものを用いることができる。
環 Aの置換基である 「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」 としては、 例えば、 前述の A r、 A r aで表される 「置換基を有していてもよい芳香族炭化 水素基」 と同様のものを用いることができる。
環 Aの置換基である 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 例えば、 前述の R、 R \ R l a、 R l h、 R で表される 「置換基を有していてもよい脂肪 族炭化水素基」 の 「置換基」 である 「複素環基」 と同様のものを用いることがで さる。
環 Aの置換基としては、 1または 2個の — 6アルキル基（例、メチル基、 ter t - ブチル基などの アルキル基） 、 フエニル基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） などが好ましく用いられる。
式
Figure imgf000039_0001
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基は、 式
Figure imgf000039_0002
または
(CH2) n A
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基であることを示すが、 式
Figure imgf000040_0001
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基であることが好ましい c 式
(CH2) ,
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基は、 式
(CHJ , または
(CH2) ,
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基であることを示すが、 式
(CH2) ,
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基であることが好ましレ また、
Figure imgf000040_0002
で表される基は、 式
Figure imgf000040_0003
または
Figure imgf000040_0004
で表される基であることを示すが、 式
Figure imgf000041_0001
で表される基であることが好ましい。
nで表される 1乃至 4の整数としては、 1乃至 3が好ましく、 とりわけ 2が好 ましい。
式 Uaa) で表される化合物としては、 式 （Ibb) で表されるものが好ましく、 式 （la) で表される化合物としては、 式 （lb) で表されるものが好ましい。
式 （Ibb) で表される化合物としては、 式 （Inn) で表されるものが好ましく、 式 （lb) で表される化合物としては、 式 （In) で表されるものが好ましい。
式 （Ibb) 、 (lb) で表される化合物としては、 R 1が置換基を有していてもよ い低級アルキル基であり、 R 2が水素原子または低級アルキル基であり、 A rが 置換基を有していてもよいフエニル基であり、 nが 1 、 2または 3であるものが 好ましく、 R 1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、 R 2が水素原 子であり、 A rがハロゲン原子で置換されたフエニル基であり、 nが 2であるも のがさらに好ましい。
式 （Ice) 、 (Ic) で表される化合物としては、 A rが置換基を有していてもよ いフエニル基であり、 nが 2であるものが好ましい。
X 1で表される脱離基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素など） などが好ましく、 とりわけ塩素原子が好ましい。
式 (Iaa) 、 (Ibb) 、 (Ice) 、 (la) 、 (lb) 、 (Ic) 、 (Id) 、 (Ie) 、 (I f) 、 (Ig) で表される化合物において立体異性体が存在する場合は、 それぞれの立体 異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるものであ る。
さらに、 式 （Iaa) で表される化合物が式 （Ice) または （Inn) で表される化合 物である場合、 式 （la) で表される化合物が式 （Ic) または （In) で表される化 合物である場合、 式 （Ie) で表される化合物が式 （Ik) または （Ip) で表される 化合物である場合、 式 （Id) で表される化合物が式 （Ir) で表される化合物であ る場合、 および式 （Ig) で表される化合物が式 （I t) で表される化合物である場 合は、 それぞれシクロアルケンもしくはシクロへキセン環内の不斉炭素に基づく、 光学異性体が存在するが、 それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混 合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
式（l a)で表される化合物としては、（/-ェチル 6- [N- (2, 4-ジフルオロフェニル） スルファモイル] -卜シクロへキセン-卜カルボキシラート、 ェチル 6- [N- (2-クロ 口フエニル）スルファモイル] -卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート、 ェチル 6 - [N- (2-クロ口- 4-メチルフエニル）スルファモイル] -卜シクロへキセン-卜カル ボキシラートもしくは ( -ェチル 6- [N- (2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スルファ モイル] - 1 -シクロへキセン- 1 -カルボキシラートまたはその塩などが好ましい。 前記化合物中、 式
Figure imgf000042_0001
[式中、 nは 1または 2を示す。 ] で表される化合物および、 式
Figure imgf000042_0002
[式中、 nは 1または 2を示す。 ] で表される化合物については、 その製造方法 がジャーナル ォブ アメリカン ケミカル ソサエティ （J. Am. Chem. Soc. ) 第 101巻、 698卜 6991頁 (1979) に報告されている。
また、 式
Figure imgf000042_0003
[式中、 A r bはフエニル基、 2—メチル基フエニル基、 4一ブロモフエニル基、 4ーメトキシフエニル基または 2 , 6—ジメチルフエ二ル基を示す。 ]で表される 化合物については、その製造方法がテトラへドロン（Te t rahedron)第 52卷、 783-790 頁 (1996) に報告されている。
次に、 本発明化合物 （l a) 、 (lb) 、 ( I c) またはその塩の製造法について述 ベる。
以下の製法説明は、 本発明化合物 （la) 、 (lb) 、 (Ic) のみならず、 その塩 にも適用されるが、 以下の説明では単に化合物 （la) 、 (lb) 、 (Ic) と略称す ることもある。 また、 本発明化合物 （Iaa) 、 (Ibb) 、 (Ice) またはその塩につ いても、 同様にして製造することができる。
以下に、化合物（la)において Rが式 OR1 [式中、 R1は前記と同意義を示す。 ] である場合の製造法をのべるが、 Rが置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素 基、 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複 素 、 式
ズ
、R
[式中、 各記号は前述と同意義を示す。 ] で表される基である場合も同様にして 製造することができる。
本発明化合物 （la) において Rが式 OR1 [式中、 R1は前記と同意義を示す。 ] であり、 RQが水素原子または脂肪族炭化水素基である化合物、 すなわち化合物
(lb) 、 具体的には化合物 （In) および （Io) は、 例えば式
Figure imgf000043_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を有する。 ] で表される化合物またはその塩と、 式
HNメ4 (Mia)
Ar
[式中、 各記号は前記と同意義を有する。 ] で表される化合物またはその塩を反 応させること、 または化合物 （Ila) またはその塩と化合物 （Ilia) またはその塩 との反応により得られた生成物を自体公知の手段で加水分解することにより製造 することができる。
化合物 （Ila) と化合物 （Ilia) の反応が進行する過程で化合物 （Ila) の式 (CH2),
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基が、 式
(CHJ V n
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基に異性化することにより、 化 合物 （lb) において式
Figure imgf000044_0001
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基が、 式
Figure imgf000044_0002
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] である化合物、 すなわち、 式 （In) で表さ れる化合物が製造されてもよい。
化合物 （Ila) またはその塩と化合物 （Ilia) またはその塩との反応は、 塩基の 存在下または非存在下に、 反応を阻害しない溶媒中もしくは無溶媒下で行なうこ とができる。 本反応において化合物 （Ila) またはその塩に対して化合物 （Ilia) またはその塩を約 1乃至約 5倍量 （モル比） 反応させるのが好ましく、 約 1乃至 約 2倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。該塩基としては、 無機塩基（例、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水酸化ナトリウムなど） 、 有機塩基 （例、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジイソプロピルェチルァミンなど） を用いること ができ、 とりわけトリェチルァミンなどの有機塩基が好ましく用いられる。 塩基 を存在させる場合の使用量は、化合物（Ila) に対して、 約 0. 5乃至約 5倍量（モ ル比） が好ましく、 約 0. 9乃至約 2倍量 （モル比） がより好ましい。
化合物 （Ila) と化合物 （Ilia) との反応において用いられる、 反応を阻害しな い溶媒としては、 例えば、 スルホキシド類 （例、 ジメチルスルホキシドなど） 、 エーテル類 （例、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなど） 、 二トリル類 （例、 ァセトニトリルなど） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 1, 2—ジクロロェ夕ンなど） 、 エステル類 （例、 酢酸ェチルなど） 、 ァ ミド類 （例、 ジメチルホルムアミド、 ァセトアミド、 ジメチルァセトアミド、 1, 3—ジメチル— 2—イミダゾリジノン、 1一メチル— 2—ピロリドンなど） など が用いられる。 これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、 二種以上を適当な割合 で混合して用いてもよい。
化合物 （Ila) と化合物 （Ilia) との反応において、 反応温度は約一 10乃至約 100°Cが好ましく、約 0乃至約 60°Cがより好ましい。反応時間は約 0. 5乃至 約 50時間が好ましく、 約 0. 5乃至約 30時間がより好ましい。
本反応における生成物である化合物 （In) および化合物 （Io) はそれぞれ単一 の化合物として、 または混合物として製造されてもよい。 さらに化合物 （Io) に おいて R 2が水素原子である場合、 反応条件および Zまたは単離条件により閉環 反応が進行し、 式 Ui) で表される化合物が製造されることもある。
本発明化合物 （lb) において、 R2が 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化 水素基」 である化合物は、 例えば、 式、
Figure imgf000045_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を有する。 ] で表される化合物またはその塩と、 式
R2b— X2 (ll lb)
[式中、 X2は脱離基 （例、 ハロゲン原子 （例、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子など） または式 _〇3SR3 (式中、 R3は炭素数 1乃至 4の低級アルキル基 または置換基を有していてもよいフエ二ル基を示す。 ） で表される基など） を、 R2bは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ] で表される化合物 を反応させること、 または化合物 （Ix) またはその塩と化合物 （lllb) またはそ の塩との反応により得られた生成物を自体公知の手段で加水分解することによつ て製造することができる。 化合物 （Ix) またはその塩と化合物 （n ib) との反応は塩基の存在下または非 存在下に、 反応を阻害しない溶媒中もしくは無溶媒下で行なうことができる。 本 反応において化合物 （Ix) に対して化合物 （I l lb) を約 1乃至約 5倍量 （モル比） 反応させるのが好ましく、 約 1乃至約 2倍量 （モル比） 反応させるのがより好ま しい。 該塩基としては、 無機塩基 （例、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウム、 水素 化カリウム、 水酸化ナトリウムなど） 、 有機塩基 （例、 トリェチルァミン、 ピリ ジン、 ジイソプロピルェチルァミンなど） を用いることができる。 塩基を存在さ せる場合の塩基の使用量は、 化合物 （Ix) に対して、 約 0. 5乃至約 5倍量 （モル 比） が好ましく、 約 0. 9乃至約 2倍量 （モル比） がより好ましい。
化合物 （Ix) と化合物 （I l lb) との反応において用いられる、 反応を阻害しな い溶媒としては、 スルホキシド類 （例、 ジメチルスルホキシドなど） 、 エーテル 類 （例、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなど） 、 二トリル 類 （例、 ァセトニトリルなど） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタンなど） 、 エステル類（例、 酢酸ェチルなど） 、 アミド類（例、 ジメチルホルムアミド、 ァセトアミド、 ジメチルァセトアミド、 1， 3—ジメチル —2—イミダゾリジノン、 1ーメチルー 2—ピロリ ドンなど） などが用いられる。 これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、 二種以上を適当な割合で混合して用い てもよい。
化合物 （Ix) と化合物 （I l lb) との反応において、 反応温度は約一 1 0乃至約 1 0 0 °Cが好ましく、約 0乃至約 6 0 °Cがより好ましい。反応時間は約 0. 1乃至 約 5 0時間が好ましく、 約 0. 5乃至約 1 0時間がより好ましい。
本発明化合物 （lb) において R 1が置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素 基である化合物は、 は例えば、 式、
Figure imgf000046_0001
[式中、 Mは水素原子またはアルカリ金属 （例、 リチウム、 ナトリウム、 力リウ ムなど） を示し、 他の各記号は前記と同意義を有する] で表される化合物または その塩と式、
R1— X2 ( l l l c)
[式中、 各記号は前記と同意義を有する。 ] で表される化合物またはその塩を反 応させることによって製造することができる。
化合物 （Iy) と化合物 （I l k) との反応は塩基の存在下または非存在下に、 反 応を阻害しない溶媒中もしくは無溶媒下で行なうことができる。 本反応において 化合物 （Iy) に対して化合物 （I I I c) を約 1乃至約 1 0倍量 （モル比） 反応させ るのが好ましく、 約 1乃至約 5倍量 （モル比） 反応させるのがより好ましい。 該 塩基としては、 無機塩基 （例、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水酸化ナト リウムなど） 、 有機塩基 （例、 トリヱチルァミン、 ピリジン、 ジイソプロピルェ チルァミンなど） を用いることができる。 塩基を存在させる場合の塩基の使用量 は、 化合物 （Iy) に対して、 約 0. 5乃至約 5倍量 （モル比） が好ましく、 約 0. 9乃至約 2倍量 （モル比） がより好ましい。
化合物 （Iy) と化合物 （I I I c) との反応において用いられる、 反応を阻害しな い溶媒としては、 スルホキシド類 （例、 ジメチルスルホキシドなど） 、 ェ一テル 類 （例、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなど） 、 二トリル 類 （例、 ァセトニトリルなど） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロ口ェ夕ンなど） 、 エステル類（例、酢酸ェチルなど）、 アミド類（例、 ジメチルホルムアミド、 ァセトアミド、 ジメチルァセトアミド、 1 , 3—ジメチル 一 2—イミダゾリジノン、 1ーメチルー 2—ピロリドンなど） などが用いられる。 これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、 二種以上を適当な割合で混合して用い てもよい。
化合物 （Iy) と化合物 （I I Ic) との反応において、 反応温度は約一 1 0乃至約 1 5 0 °Cが好ましく、約 0乃至約 1 2 0 °Cがより好ましい。反応時間は約 0. 5乃 至約 5 0時間が好ましく、 約 0. 5乃至約 3 0時間がより好ましい。
本発明化合物 （lb) において R 1が低級 （(：卜6 ) アルキル基である化合物は、 式
Figure imgf000048_0001
[式中、 Rl bは水素原子または低級 （C^) アルキル基を示し、 他の記号は前 記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩と、 式
1— OH (Mid) [式中、 は低級 （C^e) アルキル基を示す。 ] で表される化合物を反応さ せることによって製造することができる。
化合物 （Iz) と化合物 （Illd) との反応は、 酸の存在下に、 反応を阻害しない 溶媒中、 もしくは無溶媒中で行うことができる。 本反応において化合物 （Iz) に 対して化合物 （Illd) を過剰量用いるのが好ましく、 通常約 10乃至約 300倍 量 （モル比） 反応させるのがより好ましい。 該酸としては無機酸 （例、 硫酸、 塩 酸、 臭化水素酸、 リン酸など） または有機酸 （例、 トルエンスルホン酸、 ベンゼ ンスルホン酸、 メタンスルホン酸など） を用いることができ、 その使用量は、 化 合物 （Iz) に対して、 約 0. 001乃至約 50倍量 （モル比） が好ましく、 約 0. 1乃至約 5倍量 （モル比） がより好ましい。
化合物 （Iz) と化合物 （Illd) との反応において用いられる、 反応を阻害しな い溶媒としては、 例えば、 スルホキシド類 （例、 ジメチルスルホキシドなど） 、 エーテル類 （例、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなど） 、 二トリル類 （例、 ァセトニトリルなど） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 1, 2 -ジクロロェ夕ンなど） 、 アミド類 （例、 ジメチルホルムアミド、 ァセトアミド、 ジメチルァセトアミド、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリン、 1 ーメチルー 2—ピロリドンなど） などが用いられる。 これらの溶媒は 1種のみを 用いてもよく、 2種以上を適当な割合で混合し用いてもよい。
化合物 （Iz) と化合物 （Illd) との反応において、 反応温度は約 0乃至約 15 0 °Cが好ましく、 約 10乃至約 120 °Cがより好ましい。 反応時間は約 1乃至約 300時間が好ましく、 約 10乃至約 200時間がより好ましい。 本発明化合物 （l a) において Rと R Qがー緒になって結合手を示し、 かつ式
(CH2) ,
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基が、 式
Figure imgf000049_0001
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される化合物、 すなわち化合物 （Ic) は、 例えば、 式
Figure imgf000049_0002
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩を閉環 反応に付すことによって製造することができる。 該閉環反応は、 通常カルボキシ ル基とアミノ基を脱水縮合させアミド結合を形成させる際に用いられる手段によ つて行うことができ、 このような手段は、 例えば、 「泉谷信夫、 加藤哲夫、 青柳 東彦、 脇道典 "ペプチド合成の基礎と実験" 丸善株式会社 （1985) 」 に記載され ている。
さらに具体的には化合物 （l ib) に、 反応を阻害しない溶媒中で、 塩基の存在下 もしくは非存在下、 添加剤の存在下もしくは非存在下に縮合剤を作用させること により該閉環反応を行うことができる。
本反応において反応を阻害しない溶媒としては、 例えば、 スルホキシド類 （例、 ジメチルスルホキシドなど） 、 エーテル類 （例、 ジェチルエーテル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサンなど） 、 二トリル類 （例、 ァセトニトリルなど） 、 芳香族 炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類 (例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタンなど） 、 エステル 類 （例、 酢酸ェチルなど） 、 アミド類 （例、 ジメチルホルムアミド、 ァセトアミ ド、 ジメチルァセトアミド、 1 , 3—ジメチル— 2—イミダゾリン、 1—メチルー 2—ピロリドンなど） などが用いられる。 これらの溶媒は 1種のみを用いてもよ く、 2種以上を適当な割合で混合し用いてもよい。
該塩基としては、 例えば、 有機塩基 （例、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジィ ソプロピルァミンなど） などを用いることができる。 塩基を存在させるときの使 用量は、 化合物 （l ib) に対して、 約 0 . 0 1乃至約 1 0 0倍量 （モル比） が好ま しく、 約 0 . 1乃至約 1 0倍量 （モル比） がより好ましい。
該添加剤としては、 例えば、 活性エステル化剤 （例、 1ーヒドロキシベンゾト リアゾール、 N—ヒドロキシスキシンイミドなど） を用いることができる。 添加 剤を存在させるときの使用量は、 化合物 （l ib) に対して、 約 0 . 0 1乃至約 1 0 0倍量 （モル比） が好ましく、 約 0 . 1乃至約 1 0倍量 （モル比） がより好まし い。
該縮合剤としては、 例えば、 N, N ' —ジシクロへキシルカルポジイミド、 1 一 ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド、 シアノリン酸ジ ェチル、 ジフエニルホスホリルアジド、 力ルポニルジイミダゾールが好ましく、 とりわけ N, N ' —ジシクロへキシルカルポジイミド、 シアノリン酸ジェチルが好 ましい。 縮合剤の使用量は化合物 （l ib) に対して、 約 0 . 0 1乃至約 1 0 0倍量 (モル比） が好ましく、 約 0 . 1乃至約 1 0倍量 （モル比） がより好ましい。 反 応温度は約一 1 0乃至約 1 0 0 °Cが好ましく、 約 0乃至約 5 0 °Cがより好ましい。 反応時間は約 0 . 5乃至約 5 0時間が好ましく、 約 0 . 5乃至約 3 0時間がより 好ましい。
このようにして得られる本発明化合物 （Iaa) 、 （Ibb) 、 （Ice) 、 （l a) 、 （lb) 、 (I c) は反応混合物から自体公知の手段、 例えば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 結晶 ィ匕、 再結晶、 クロマトグラフィーなどの手段を用いることによってそれぞれ単離、 精製することができる。
得られる本発明化合物 （Iaa) 、 (Ibb) 、 (Ice) 、 (la) 、 (lb) 、 (Ic) が、 式
Figure imgf000050_0001
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基が、 式
Figure imgf000051_0001
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基である化合物と、 式
(CH2) n A
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基である化合物との混合物とし て得られる場合は、 公知の異性体分離手段を用いて分離してもよく、 例えば、 溶 媒として酢酸ェチル /水を用いたシリカゲルクロマトグラフィー、 溶媒としてメ 夕ノール Z水 Z酢酸を用いたォク夕デシルカラムクロマトグラフィーに付すこと になどよつて、 これらの異性体化合物を分離することができる。
また、 式
(CH2) ,
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基が、 式
Figure imgf000051_0002
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基である化合物と、 式
(CH2) , [式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基である化合物との混合物とし て得られる場合も、 同様に異性体化合物を分離することができる。
本発明化合物 （laa) 、 (l a) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で 酵素や胃酸などによる反応により化合物 （laa) 、 (la) に変換する化合物、 すな わち酵素的に酸化、 還元、 加水分解などを起こして化合物 （laa) 、 （la) に変化 する化合物、 胃酸などにより加水分解などを起こして化合物 （laa) 、 (l a) に変 化する化合物をいう。化合物（l aa)、 (l a)のプロドラッグとしては、化合物（l aa)、 (l a) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （例、 化合物 (I aa) 、 (l a) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノ力 ルポ二ル化、 （5—メチルー 2—ォキソ— 1 , 3—ジォキソレン— 4一ィル） メ トキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイ ルォキシメチル化、 t e r t —ブチル化された化合物など） ；化合物（Iaa) 、 (l a) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合 物 （I aa) 、 (l a) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ピ バロィル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカ ルポニル化された化合物など） ；化合物 （Iaa) 、 (l a) のカルボキシル基がエス テル化、 アミド化された化合物 （例、 化合物 （I aa) 、 (la) のカルボキシル基が ェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチ ルァミノメチルエステル化、 ピバロィルォキシメチルエステル化、 エトキシカル ボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチルー 2—才 キソー 1 , 3 —ジォキソレン— 4一ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォ キシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など） ；などが 挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 （I aa) 、 (l a) か ら製造することができる。
また、 化合物 （I aa) 、 (la) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬 品の開発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理 的条件で化合物 （I aa) 、 (l a) に変化するものであってもよい。
また、 本発明化合物 （I aa) 、 (Ibb) 、 (Ice) 、 (la) 、 (lb) 、 (Ic) 、 化 合物 （Ie) は、 例えば、 無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機 酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩などにすることができる。 無機塩基 との塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩；力 ルシゥム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、 アン モニゥム塩などが用いられ、 有機塩基との塩としては、 例えば、 トリメチルアミ ン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノール ァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N， N ' —ジベンジ ルエチレンジァミンなどとの塩が用いられる。 無機酸との塩としては、 例えば塩 酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などとの塩が用いられ、 有機酸との塩とし ては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスル ホン酸、 P_トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。 塩基性アミノ酸との 塩としては、 例えば、 アルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が用いられ、 酸性アミノ酸との塩としては、 例えば、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの 塩が用いられる。
さらに、 本発明化合物 （laa) (la) のプロドラッグも同様の塩にすることが できる。
本発明化合物 (laa) 、 (Ibb) (Ice) (la) (lb) (Ic) 、 化合物 (Ie) は水和物であっても無水和物であってもよく、 本発明化合物 （laa) （la) のプ 口ドラッグも水和物であっても無水和物であってもよい。
また、 本発明化合物 （laa) (Ibb) (Ice) (la) (lb) (Ic) 、 ィ匕 合物 （Ie) は同位元素 （例、 3H 14C 35S 125 Iなど） などで標識されて いてもよく、 本発明化合物 （laa) (la) のプロドラッグも同様に標識されてい てもよい。
本発明化合物 （laa) (Ibb) (la) または （lb) において、 シクロアルケ ン環内に不斉炭素が存在する場合、 例えば、 化合物 （Inn) (Ice) (in) ま たは （Ic) には前述のように、 少なくとも 2個の立体異性体 （光学異性体） が存 在し得るが、 所望によりこれらの異性体を個別に製造することもできる。
例えば、 原料化合物 （Ix) (Iy) (Iz) において、 式
Figure imgf000053_0001
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基が、 式
Figure imgf000053_0002
[式中、 nは前記と同意義を示し、 *は該炭素原子の立体配置が単一であること を示す。 ] で表される基である、 式
Figure imgf000054_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] 、 式
Figure imgf000054_0002
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] または、 式
Figure imgf000054_0003
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される単一の異性体、 あるいは、 式 （l ib) で表される化合物の単一の異性体、 すなわち式
Figure imgf000054_0004
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物を用いて前記の反応 を行うことにより、 本発明の化合物 （In) または （Ic) の単一の異性体を得るこ とができる。
また、 化合物 （Inn) 、 (Ice) 、 (In) または （Ic) が 2種以上の異性体の混 合物の場合には、 これを通常の分離方法、 例えば、 光学活性酸 （例、 カンファー スルホン酸など） または光学活性塩基 （例、 1一メチルベンジルァミンなど） と のまたはその塩を生成させる方法や、 各種クロマトグラフィー （例、 光学活性力 ラムを用いる液体クロマトグラフィーなど） 、 分別再結晶などの分離手段によつ て、 それぞれの異性体に分離することもできる。
また、 式 （I l a) 、 (I l i a) 、 (Ix) 、 (I l lb) 、 (Iy) 、 (I I I c) 、 (Iz) 、 (lib) 、 (I'x) 、 (I'y) 、 (I'z) 、 (Il'b) で表される化合物は、 塩として も使用することもでき、 これらの化合物の塩としては、 反応の障害とならないよ うな塩であればいずれでもよいが、 例えば、 無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられ る。 無機塩基との塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアル力 リ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミ二 ゥム塩、 アンモニゥム塩などが用いられ、 有機塩基との塩としては、 例えば、 ト リメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N, N' ージベンジルエチレンジァミンなどとの塩が用いられる。 無機酸との塩としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などとの塩が用いられ、 有機酸と の塩としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベン ゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。 塩基性アミ ノ酸との塩としては、 例えば、 アルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が用 いられ、 酸性アミノ酸との塩としては、 例えば、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸 などとの塩が用いられる。
本発明における原料化合物 （Ila) において、 R1がェチルであり、 X1が塩素 原子である化合物 （lie) は、 例えば次の反応式で示される方法によって製造する
Figure imgf000055_0001
(l ie) (l id) (l ie)
本反応式における出発化合物 （Ik) の製造法は公知であり、 例えばテトラへド ロン、 28巻、 5923頁 （1972) 30巻、 および 3753頁 （1974) に記載されている方法、 もしくはそれに準ずる方法で製造することができる。
本発明における原料化合物 （Ila) において、 R1がェチル、 X1が塩素原子、 nが 1である化合物
Figure imgf000056_0001
および、 nが 2である化合物
Figure imgf000056_0002
の製造法は公知であり、例えば、 ジャーナル ォブ ディ アメリカン ケミカル ソ サエティ一、 101巻、 6981頁 （1979) に記載されている方法、 もしくはそれに準ず る方法で製造することができる。
さらに、 本発明における原料化合物 （Ila) において、 R1がメチルで、 X1が 塩素原子、 nが 2である化合物、
Figure imgf000056_0003
の製造法は公知であり、例えばバイオオーガニック アンド メデッシナル ケミス トリ一 レターズ、 5巻、 325頁 （1995) に記載されている方法、 もしくはそれに 準ずる方法で製造することができる。
本発明における原料化合物 （Ila) に含まれる、 その他の化合物は前記の方法ま たはそれに準じた方法によって製造することができる。
また本発明における原料化合物 （lib) 、 (Iy) は、 それぞれ例えば、 次の反応 で示される方法によって製造することができる。
Figure imgf000056_0004
(I'b) (lib)
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] 加水分解又は
(CH2) , (CH2) ,
2 脱保護反応
( l b) ( l y)
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 （Iy) において Mが水素原子、 R 2がメチル基、 A rがフエニル基、 n が 2であり、 式
Figure imgf000057_0001
で表される基が、 式
Figure imgf000057_0002
で表される基である化合物
Figure imgf000057_0003
の製造法は公知であり、例えば、 ジャーナル ォブ ディ アメリカン ケミカル ソ サエティ一、 〗01巻、 6981頁 （1979) に記載された方法、 もしくはそれに準じた方 法で製造することができる。
前記した方法で得られる原料化合物または合成中間体は、 反応混合物から自体 公知の手段、 例えば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 結晶化、 再結晶、 カラムクロマト グラフィー、 薄層クロマトグラフィーなどの手段を用いることによって、 それぞ れ単離、 精製することができる。 また、 単離することなく反応混合物をそのまま 次の工程の原料として用いてもよい。
得られる原料化合物または合成中間体が、 式 (CH J n A ：
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基が、 式
(CH2) n A
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基である化合物と、 式
(CH2) n A
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基である化合物との混合物とし て得られる場合は、 公知の異性体分離手段を用いて分離してもよく、 例えば、 溶 媒として酢酸ェチル /水を用いたシリカゲルクロマトグラフィー、 溶媒としてメ 夕ノール Z水 Z酢酸を用いたォク夕デシルカラムクロマトグラフィーに付すこと になどよつて、 これらの異性体化合物を分離することができる。
また、 式
Figure imgf000058_0001
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基が、 式
Figure imgf000058_0002
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基である化合物と、 式
Figure imgf000058_0003
[式中、 nは前記と同意義を示す。 ] で表される基である化合物との混合物とし て得られる場合も、 同様に異性体化合物を分離することができる。
本発明化合物 （Iaa) 、 化合物 （Ie) は、 低毒性で一酸化窒素 （N O) 産生抑制 作用および T N F—ひ、 I L— 1、 I L一 6などの炎症性サイト力イン産生抑制 作用を有しており、 哺乳動物 （例えば、 ネコ、 ゥシ、 ィヌ、 ゥマ、 ャギ、 サル、 ヒトなど） の心疾患、 自己免疫疾患、 炎症性疾患、 中枢神経系疾患、 感染性疾患、 セプシス、 セブティックショックなどの疾患、 例えば敗血症、 エンドトキシンシ ョック、 ェキソトキシショック、 心不全、 ショック、 低血圧、 リウマチ関節炎、 骨関節炎、 胃炎、 潰瘍性大腸炎、 消化性潰瘍、 ストレス性胃潰瘍、 クローン病、 自己免疫疾患、 臓器移植後の組織障害および拒絶反応、 虚血再灌流障害、 急性冠 微小血管塞栓、 ショック性血管塞栓 （汎発性血管内血液凝固症候群 （D I C ) な ど） 、 虚血性脳障害、 動脈硬化、 悪性貧血、 ファンコニー貧血症、 鎌形赤血球性 貧血病、 塍炎、 ネフローゼ症候群、 腎炎、 腎不全、 インシュリン依存性糖尿病、 インシュリン非依存性糖尿病、 肝性ポルフィリン症、 アルコール中毒、 パーキン ソン病、 慢性白血病、 急性白血病、 腫瘍、 骨髄腫、 抗癌剤副作用軽減、 幼児およ び成人性呼吸窮迫症候群、 肺気腫、 痴呆、 アルッ八イマ一病、 多発性硬化症、 ビ 夕ミン E欠乏性、 老化、 サンバーン、 筋ジストロフィー、 心筋炎、 心筋症、 心筋 梗塞、 心筋梗塞後遺症、 骨粗鬆症、 肺炎、 肝炎、 乾癬、 疼痛、 白内障、 インフル ェンザ感染症、 マラリア、 ヒト免疫不全ウィルス （H I V) 感染症、 放射線障害、 火傷、 体外受精効率化、 高カルシウム血症、 硬直性脊椎炎、 骨減少症、 骨ペーチ エツト病、 骨軟化症、 骨折、 急性バクテリア髄膜炎、 へリコパク夕一 · ピロリ感 染症、 侵襲性ブドウ状球菌感染症、 結核、 全身性真菌感染症、 単純へルぺスウイ ルス感染症、 水痘一帯状疱疹ウィルス感染症、 ヒトパピ口一マウィルス感染症、 急性ウィルス脳炎、 脳炎、 喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 逆流性 食道炎、 発熱、 高コレステロール血症、 高グリセリ ド血症、 高脂血症、 糖尿病性 合併症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性網膜症、 痛風、 胃アトニー、 痔疾、 全身性エリテマトーサス、 脊髄損傷、 不眠症、 精神分裂症、 癲癇、 肝硬変、 肝不全、 不安定狭心症、 心弁膜症、 透析による血小板減少症、 急性虚血性脳卒中、 急性期脳血栓症、 癌転移、 膀胱癌、 乳癌、 子宮頸部癌、 大腸癌、 胃癌、 卵巣癌、 前立腺癌、 小細胞肺癌、 非小細胞肺癌、 悪性黒色腫、 ホジキン病、 非ホジキン性 リンパ腫などの治療薬および/または予防薬として有用である。
本発明化合物 （Iaa) 、 化合物 （Ie) をヒトに投与する場合、 それ自体あるいは 適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、経口投与剤（例、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤など） 、 非経口投与剤 （例、 注射剤、 外用剤 （例、 経鼻投与製剤、 経皮投与製剤など） 、 坐剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐剤など） などの 医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。
これらの製剤は、 例えば、 製剤の製造において通常一般に用いられる自体公知 の方法を適用することにより製造することができる。 製剤中の本発明化合物 (I aa) 、 化合物 （Ie) の配合割合は、 その形態によっても異なるが、 例えば前記 した経口投与剤においては約 1 0乃至約 9 5重量％が好ましく、 例えば前記した 非経口投与剤では約 0. 0 0 1乃至約 9 5重量％が好ましい。
例えば注射剤は、 本発明化合物 （Iaa) 、 化合物 （Ie) を可溶化剤 （例、 β -シ クロデキストリン類など） 、 分散剤 （例、 ツイーン （Tween) 8 0 (アトラスバウ ダ一社製、 米国） 、 H C O 6 0 (日光ケミカルズ製） 、 カルボキシメチルセル口 ース、 アルギン酸ナトリウムなど） 、 保存剤 （例， メチルパラベン、 プロピルパ ラベン、 ベンジルアルコール、 クロロブ夕ノールなど） 、 等張化剤 （例、 塩化ナ トリウム、 グリセリン、 ソルビトール、 ブドウ糖など） などとともに常法に従つ て水性注射剤にすることもでき、 あるいは植物油 （例、 オリ一ブ油、 ゴマ油、 ラ ッカセィ油、 綿実油、 コーン油など） 、 プロピレングリコールなどに、 適宜溶解、 懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形することもできる。
経口投与製剤は、 本発明化合物 （Iaa) 、 化合物 （Ie) に、 例えば、 賦形剤 （例、 乳糖、 白糖、 デンプンなど） 、 崩壊剤 （例、 デンプン、 炭酸カルシウムなど） 、 結合剤 （例、 デンプン、 アラビアゴム、 カルポキシメチルセルロース、 ポリビニ ルピロリドン、 ヒドロキシプロピルセルロースなど） または滑沢剤 （例、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール 6000など） などを適宜添加 して圧縮成形し、 次いで必要に応じて、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続性 の目的のための自体公知の方法でのコーティングなどを施すことにより製造する こともできる。 コーティング剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメチルセル ロース、 ェチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピル セルロース、 ポリオキシエチレングリコ一ル、 ツイーン 80、 プル口ニック F68、 セルロースアセテートフタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフタレ ート、ヒドロキシメチルセルロースァセテ一卜サクシネート、オイドラギッド（口 ーム社製、 西ドイツ、 メタアクリル酸、 アクリル酸共重合） 、 色素 （例、 酸化チ タン、 ベンガラなど） などが適宜用いられる。
本発明化合物 （I aa) 、 化合物 （Ie) は、 固状、 半固状あるいは液状の外用剤と しても用いることができる。
例えば、 固状の外用剤は、 本発明化合物 （I aa) 、 化合物 （Ie) をそのまま、 あ るいは賦形剤 （例、 グリコール、 マンニトール、 デンプン、 微結晶セルロースな ど） 、 増粘剤 （例、 天然ガム類、 セルロース誘導体、 アクリル酸重合体など） な どを添加、 混合し、 粉状の組成物とすることにより製造されることもできる。 半 固状の外用剤は、 常法に従って製造し、 水性または油性のゲル剤、 あるいは軟膏 剤として用いることが好ましい。 液状の外用剤は、 注射剤の製造に用いる手段あ るいはそれに準じた手段により、 油性あるいは水性の懸濁剤とすることにより製 造されることもできる。
また、 固状、 半固状または液状の外用剤に、 pH調節剤 （例、 炭酸、 リン酸、 ク ェン酸、 塩酸、 水酸化ナトリウムなど） 、 防腐剤 （例、 パラォキシ安息香酸エス テル類、 クロロブ夕ノール、 塩化ベンザルコニゥムなど） などを適宜加えてもよ い。 具体的には、 例えばワセリン、 ラノリンなどを基剤として、 l gあたり本発 明化合物 （Iaa) 、 化合物 （Ie) を通常約 0. 1乃至約 1 0 O mg含有する軟膏剤と して、 用いることもできる。
本発明化合物 （I aa) 、 化合物 （Ie) は、 油性または水性の固状、 半固状あるい は液状の坐剤とすることもできる。 坐剤を製造する際の油性基剤としては、 例え ば高級脂肪酸のグリセライド （例、 カカオ脂、 ウイテツプゾ一ル類 （ダイナマイ トノーベル社製） など） 、 中級脂肪酸 （例、 ミグリオール酸 （ダイナマイトノ一 ベル社製） など） 、 あるいは植物油 （例、 ゴマ油、 大豆油、 綿実油など） などが 適宜用いられる。 また水性基剤としては、 例えばポリエチレングリコール類、 プ ロピレンダリコールなどが用いられ、 水性ゲル基剤としては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 ビニール重合体、 アクリル酸重合体などが適宜用いられる。 本発明化合物 （Iaa) 、 化合物 （Ie) の投与量は、 年齢、 体重、 症状、 剤形、 投 与方法、 投与期間などにより異なるが、 例えば、 セプシスの患者 （成人、 体重約 6 0 k g ) 一人あたり、 通常、 本発明化合物 （Iaa) 、 化合物 （Ie) として 1日約 0. 0 1乃至約 1 0 0 0 mgZkg、 好ましくは約 0 . 0 1乃至約 1 0 0 mgZkg、 より 好ましくは約 0. 1乃至約 10 Omg/k g、 とりわけ約 0. 1乃至約 50mg /kgを、 なかでも約 1. 5乃至約 3 Omg/kgを 1日 1回から数回に分けて経口 または非経口投与される。 もちろん、 前記したように投与量は種々の条件で変動 するので、 前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、 また範囲を超えて投与 する必要のある場合もある。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例、 実施例、 製剤例および試験例を記載し、 本発明を具体的に説明 するが、 本発明はこれらに限定されない。
iHNMRスぺクトルは、 内部基準としてテ卜ラメチルシランを用いてバリア ンジエミ二 200 (200 MHz) 型スぺク卜ルメーターで測定し、 全 <5値を ppm で示した。 混合溶媒において （ ） 内に示した数値は、 各溶媒の容量混合比であ る。 ％は、 特記しない限り重量パーセントを意味する。 またシリカゲルクロマト グラフィ一における溶媒の比は、 混合する溶媒の容量比を示す。
高極性ジァステレオマ一とは、 同一条件下 （例えば、 溶媒として酢酸ェチル Z へキサンなどを用いることができる） で、 順相薄層クロマトグラフィーの R f値 を比較した場合に R f値が小さいほうのジァステレオマーを意味し、 低極性ジァ ステレオマーとは R f値が大きいほうのジァステレオマ一を意味する。
実施例中の各記号は次のような意味を有する。
s :シングレット、 d ：ダブレット、 t : トリプレット、 Q :クワルテット、 d d ：ダブルダブレツ卜、 t t ： トリプル卜リプレツト、 m：マルチプレツト、 b r ：幅広い、 J ：カツプリング定数 実施例
参考例 1
ペルォキソほう酸ナトリウム ·四水和物（22.3g)を酢酸（120ml)に加えて 50 - 55°Cに加熱し、 これに ェチル 2-メルカプト-卜シクロへキセン- 1-カルボキシラ ート（9. Og)の酢酸（15ml)溶液を 2時間で滴下した。 50- 55°Cで 3時間、 80- 85°Cで 5時間撹拌し、 反応液を減圧濃縮した。 残留物にァセトニトリル（200ml)を加えて 室温で 3時間撹拌し、 生じた不溶物を濾別した。 不溶物をァセトニトリル（50ml) で洗浄し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、 残留物をァセトニトリル (150ml)に溶解し、 室温で 2時間撹拌した。 生じた不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃 縮した。残留物にジイソプロピルエーテル (300ml )を加え、析出した粉末を濾取す ると、ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1 -カルボキシラートが無機物を含有す る白色粉末（18. 8g)として得られた。
•H-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 17 (3H, t, J=7Hz) , 1. 53 (4H, br) , 2. 08-2. 09 (2H, m) , 2. 22- 2. 24 (2H, m) , 3. 99 (2H, q, J=7Hz) .
参考例 2
ペルォキソほう酸ナトリウム ·四水和物（74. 3 g)を酢酸（400 ml)に加えて 50- 55°Cに加熱し、これにェチル 2-メルカプト-卜シクロへキセン- 1 -カルボキシラー ト（30. 0 g)の酢酸（50 ml)溶液を 2時間かけて滴下した。 50- 55°Cで 3時間、 80- 85°C で 5時間撹拌し、 反応液を減圧濃縮した。 残留物にァセトニトリル（660 ml)を加 えて室温で 1時間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をァセトニトリル（50 ml)で洗浄し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、 残留物をァセトニトリル (500 ml)に溶解し、 室温で 2時間撹拌した。 生じた不溶物を濾別し、 濾液を減圧 濃縮した。 残留物にジイソプロピルエーテル（1000 ml)を加え、 析出した粉末を濾 取すると、ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1 -カルボキシラー卜が無機物を含 有する白色粉末（55 g)として得られた。 本品に塩化チォニル （150 ml)を 0°Cで 1 時間で滴下後、 80- 85°Cで 20時間撹拌した。 反応液を減圧乾固させた残留物に酢 酸ェチル（300 ml)、 希食塩水（400 ml)を加えて分液し、 水層を酢酸ェチル（200 ml) で抽出した。 集めた酢酸ェチル層を飽和食塩水（200 ml)で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（溶出液： 酢酸ェチル I へキサン = 1 I 8→酢酸ェチル I へキサン = 1 / 5)に付して精製すると、 ェチル 2-クロロスルホニル -1 -シクロへ キセン- 1-カルポキシラート（21. 5 g)が黄色結晶として得られた。
Ή-NMR (CDC13) δ 1. 38 (3Η, t, J=7. OHz) , 1. 70-1. 89 (4H, m) , 2. 52-2. 67 (4H, m) , 4. 30 (2H, q, J=7. OHz) .
元素分析値 ： C9H13C 104Sとして 計算値 ） ： C, 42. 77 ; H, 5. 18
実測値（ ： C, 42. 73 ; H, 5. 15.
融点 31. 5 一 32. 5°C
参考例 3
ペルォキソほう酸ナトリウム ·四水和物（10. 6 g)を酢酸（57 ml)に加えて 50 - 55°Cに加熱し、これにェチル 2-メルカプト- 1-シクロペンテン- 1-カルボキシラー ト（3. 9 g, テトラへドロン、 30巻、 3753頁（1974)に記載の方法で合成）の酢酸（7 ml)溶液を 2時間かけて滴下した。 50-55°Cで 3時間、 80_85°Cで 5時間撹拌し、 反 応液を減圧濃縮した。残留物にァセトニトリル（100 ml)を加えて室温で 12時間撹 拌し、 生じた不溶物を濾別した。 不溶物をァセトニトリル（10 ml)で洗浄し、 濾液 と洗液を合わせて減圧濃縮した後、 残留物をァセトニトリル（70 ml)に溶解し、 室 温で 2時間撹拌した。 生じた不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残留物にジ イソプロピルエーテル（20 ml)を加え、 析出した粉末を濾取すると、 ェチル 2 -ス ルホ- 1 -シクロペンテン- 1-カルボキシラートが無機物を含有する白色粉末（7. 8 g)として得られた。 本品（1. 0 g)を塩化チォニル（3 ml)に溶解し、 80-90°Cで 15 時間撹拌した。 反応液を減圧乾固し、 残留物を酢酸ェチル（50 ml)に溶解した。 得 られた溶液を水（50 ml) , 飽和食塩水（50 ml)で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィー（溶出液： 酢酸ェチル I へキサン = 1 I 5)に付して精製すると、 ェチル 2-クロロスルホニル -1-シクロペンテン- 1-カルボキシラート（153. 7 mg) が黄色油状物として得られた。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1. 35 (3Η, t, J=7. OHz) , 2. 18 (2H, quintet, J=8. 0Hz) , 2. 92- 3. 08 (4H, m) , 4. 33 (2H, q, J=7. OHz) .
参考例 4
ペルォキソほう酸ナトリウム ·四水和物（6. 8 g)を酢酸（37 ml)に加えて 50_55°C に加熱し、 これにェチル 2-メルカプト- 1-シクロヘプテン- 1-カルボキシラート (3. 0 g, テトラへドロン、 30巻、 3753頁（1974)に記載の方法で合成）の酢酸（15 ml) 溶液を 1時間かけて滴下した。 50-55°Cで 3時間、 80-85°Cで 5時間撹拌し、 反応 液を減圧濃縮した。 残留物にァセトニトリル（100 ml)を加えて室温で 3時間撹拌 し、 生じた不溶物を濾別した。 不溶物をァセトニトリル（10 ml)で洗浄し、 濾液と 洗液を合わせて減圧濃縮した後、 残留物をァセトニトリル（70 ml)に溶解し、 室温 で 1時間撹拌した。 生じた不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残留物にジィ ソプロピルエーテル（100 ml)を加え、 析出した粉末を濾取すると、 ェチル 2-スル ホ- 1-シクロヘプテン- 1-カルボキシラートが無機物を含有する白色粉末（3. 4 g) として得られた。 本品（1. 5 g)を塩化チォニル（4 ml)に溶解し、 80- 90°Cで 15時間 撹拌した。 反応液を減圧乾固し、 残留物を酢酸ェチル (30 ml)に溶解した。 得られ た溶液を飽和食塩水（30 ml X 2)で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出液： 酢酸ェチル I へキサン = 1 I 8)に付して精製すると、 ェチル 2-クロ ロスルホニル -卜シクロヘプテン- 1-カルボキシラート（590 mg)が茶色油状物とし て得られた。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1. 34 (3Η, t, J=7. 4Hz) , 1. 60-2. 00 (6H, m) , 2. 40-2. 90 (4H, m) , 4. 29 (2H, q, J = 7. 4Hz) .
参考例 5
実施例 1 で得た ェチル 6- [N- (4-クロ口- 2-フルオロフェニル）スルファモイ ル] -卜シクロへキセン-卜カルボキシラート（化合物 1, 210mg)のァセトニトリル (29ml)溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液（29ml)を加え、 55°Cで 12時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、残留物を CHP- 20Pカラムクロマトグラフィー（溶出液： 水—メタノール/水 =1/1)に付して精製した。 溶出液を減圧濃縮した後、 残留物を 水（5ml)に溶解し、凍結乾燥すると、 6- [N- (4-クロ口- 2-フルオロフェニル）スルフ ァモイル] -卜シクロへキセン- 1-カルボン酸 ナトリゥム塩 (43mg)が白色粉末とし て得られた。
'H-NMR (D20) (5 ： 1. 65-2. 40 (6H, m) , 4. 55 (1H, d, J=3. OHz) , 6. 86 (1H, t, J=3. 4Hz) , 7. 19-7. 33 (2H, m) , 7. 50 (1H, t, J=9. OHz) .
元素分析値： C13H12ClFN04SNa · H20として
計算値 tt)： C, 41. 78 ; H, 3. 78 ; N, 3. 75
実測値 ）： C, 41. 52 ; H, 3. 55 ; N, 3. 84.
SIMS : 356 (MH+) . 参考例 6
2, 4-ジフルォロニトロベンゼン （8.0 g) を N, N-ジメチルホルムアミド （110 ml) に溶解し、 これに 1H - 1, 2, 4 -トリアゾール （3.47 g) および炭酸カリウム (6.95 g) を加え、 窒素雰囲気下 70°C で 20 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル で希釈し、 水を加えて洗浄した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を合 わせて水で 5 回、続いて飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル Iへキサン = 1 ： 1.3) に付して精製した。 目的分画を減圧濃縮し、 残留物 を酢酸ェチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化すると 1-(3-フルォロ -4-ニトロフエニル） -1H-1, 2, 4-トリァゾ一ル （5.29 g) が黄色粉末晶として得ら れた。
Ή-匪 R (CDC13) δ： 7.32-7.42 (2Η, m), 8.13(1H, dd, J=9.8Hz, 5.0Hz), 8.15(1H, s), 8.43 (1H, s).
元素分析値： C8H5FN402 として
計算値 ）： C, 46.16; H, 2.42; N, 26.92.
実測値 (%) ： C, 45.98; H, 2.43; N, 26.85.
融点 ： 90-91 °C
参考例 7
卜（3 -フルオロ- 4-ニトロフエニル） -1H-1, 2, 4 -トリアゾール （3.06 g) をエタ ノール （100 ml) に溶解し、 これに 10 % パラジウム-炭素 （50 % 含水、 612 mg) を加えて水素雰囲気下、 室温で 1 時間撹拌した。触媒をろ別後、 ろ液を減圧濃縮 した。 残留物を酢酸ェチルで希釈し、 得られた溶液を水、 飽和食塩水で順次洗浄 後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Iへキサン = 1 : 2) に付して精製した。 目的分画を減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェチルとジイソプロピルエーテルの混液か ら結晶化すると 卜（4 -ァミノ- 3 -フルオロフェニル） - 1H-1, 2， 4 -トリアゾール (1.68 g) が黄色粉末晶として得られた。
'H-NMR(CDC13) δ： 4.41 (2Η, br), 6.78-6.85 (1H, m), 6.96-7.05 (2H, m), 8.16(1H, s), 8.37 (1H, s). 元素分析値： C8H7FN4 として
計算値 (¾)： C, 53.93; H, 3.96; N, 31.45.
実測値 (%)： C, 54.07; H, 3.82; N, 31.55.
融点 ： 103-104 °C
参考例 8
4 -ァミノ- 3 -クロ口安息香酸 メチルエステル (5.65 g： Synthesis, 1985, 669. 記載の方法で合成） をテトラヒドロフラン （112 ml) に溶解し、 これに炭酸水素 ナトリウム （7.67 g) の水 （84.8nil) 溶液およびクロ口ぎ酸べンジル （39.1 ml) を加えて窒素雰囲気下、 室温で 11.5 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出 し、 酢酸ェチル層を水で 3回、 飽和食塩水で 2回順次洗浄した。 酢酸ェチル層を 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル I へキサン = 1 : 7) に付して精製した。 目的分 画を減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶 化すると、 4-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 3-クロ口安息香酸 メチルエステ ル （7.51 g) が白色結晶として得られた。
'H-NMR(CDC13) δ ： 3.91 (3Η, s), 5.25 (2H, s), 7.38-7.44 (6H, m), 7.95 (1H, dd, J=8.8Hz, 2.0Hz), 8.06 (1H, d, J=2.0Hz), 8.33 (1H, d, J=8.8Hz).
元素分析値： C16H14C1N04 として
計算値 (%)： C, 60.10; H, 4.41; , 4.38.
実測値 (¾)： C, 60.21； H, 4.42; N, 4.22.
融点 ： 107.5-108.5 °C
参考例 9
カリウム tert-ブトキシド （24.7 g) をジメチルスルホキシド （221 ml) に溶 解し、これに 4-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 3 -クロ口安息香酸 メチルエス テル （4.52 g) を加え、 室温で 25 分間攪拌した。 反応液を水 （200 ml) に注ぎ、 これに 1規定塩酸 （225ml) を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル / へキサン = 2 : 5) に付して精製した。 目的分画を減圧濃縮すると、 4-ベンジル ォキシカルボニルァミノ- 3-クロ口安息香酸 （2.47 g) が白色粉末として得られ た。
'H-NMR(d DMSO) δ： 3.34 (1H, br), 5.20 (2H, s), 7.34-7.47 (5H, m), 7.86(1H, s), 7.87 (1H, s), 7.93 (1H, s), 9.40 (1H, s).
元素分析値： C15H12C1N04 として
計算値 (%)： C, 58.93; H, 3.96; N, 4.58.
実測値 (¾)： C, 58.85; H, 3.93; N, 4.55.
融点 ： 181.5-182.5 。C
参考例 10
4-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 3-クロ口安息香酸 （0.80 g) を N, N-ジメ チルホルムアミド （24.0ml) に溶解し、室温下これにグリシン tert-ブチルエス テル （0.44g) およびトリェチルァミン （0.77 ml) を加えた。 氷冷下、 シァノり ん酸ジェチル （0.43 ml) を滴下し、 窒素雰囲気下 室温で 30 分間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルで希釈し、 水を加えて洗浄した。 酢酸ェチル層を分離し、 水層 を酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を合わせて、 水で 3 回、 飽和食塩水で 2 回洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残留物を酢酸ェ チルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化すると tert-ブチル N- (4 -ベン ジルォキシカルボニルァミノ- 3-クロ口べンゾィル）グリシナ一ト （0.93 g) が白 色結晶として得られた。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.51 (9Η, s), 4.12(2H, d, J=5.0Hz), 5.24 (2H, s),
6.58(1H, t, J=5.0Hz), 7.37-7.45 (6H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.0Hz),
7.89 (1H, d, J=2.0Hz), 8.32 (1H, d, J=8.6Hz).
元素分析値： C21H23C1N205 として
計算値 (%)： C, 60.22; H, 5.53; N, 6.69.
実測値 (¾)： C, 60.27; H, 5.50; N, 6.69.
融点 ： 163-164 °C
参考例 1 1
tert-ブチル N- (4-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 3-クロ口べンゾィル）グ リシナ一ト（0.80 g) をテトラヒドロフラン （30 ml) に溶解し、 これに 10 % パ ラジウム-炭素 （50%含水、 160mg) を加えて水素雰囲気下、 室温で 1.5 時間撹 拌した。 触媒をろ別後、 ろ液を酢酸ェチルで希釈し、 水で 3 回、 飽和食塩水で 2 回洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Iへキサン = 1 ： 1) に付して精製した。 目的分画を減圧濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル とへキサンの混液から結晶化すると tert-ブチル N-(4 -ァミノ- 3-クロ口べンゾ ィル）グリシナ一ト （0.49 g) が白色結晶として得られた。
Ή - NMR(CDC13) δ： 1.50 (9Η, s), 4.11 (2H, d, J=5. OHz), 4.38 (2H, s), 6.47 (1H, m), 6.75 (1H, d, J=8.4Hz), 7.54 (1H, dd, 1=8.4Hz, 2. OHz), 7.77(1H, d, J=2. OHz).
元素分析値： C13HI7C1N203 として
計算値 (¾)： C, 54.84; H, 6.02; N, 9.84.
実測値 (¾)： C, 54.56; H, 5.85; N, 9.54.
融点 ： 116-117 °C
参考例 12
実施例 3 で得た ェチル 6- [N-(2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] - 1 - シク口へキセン-卜カルボキシラート（3, 2.5g)のァセトニトリル（288ml)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液（288ml)を加え、 55°Cで 12時間撹拌した。 反応液を減 圧濃縮した後、残留物を CHP-20Pカラムクロマトグラフィー（溶出液：水→メ夕ノ —ル /水 =1/1)に付して精製した。 溶出液を減圧濃縮した後、 残留物を水（10ml)に 溶解し、 凍結乾燥すると、 6-[N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -1 - シクロへキセン- 1-カルボン酸 ナトリウム塩 (0.50g)が白色粉末として得られた。
'H-N R(d6-DMS0) δ 1.50-1.65 (2Η, m), 1.78-2.41 (4H, m), 4.13(1H, d, J=4Hz), 6.88-6.98 (2H, m), 7.09-7.20 (1H, m), 7.42 (1H, dt, J=9. OHz, 6.2Hz).
元素分析値： C13H12F2N04SNa · H20として
計算値 ）: C, 43.70; H, 3.95; N, 3.92
実測値（¾)： C, 44.17; H, 3.86; N, 3.57.
SIMS: 340 (MH+).
6- [N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -卜シクロへキセン- 1-カルボ ン酸 ナトリウム塩（0.48g)を水（100ml)に溶解し、 1NHC1で p -2に調整した後、 酢酸ェチル（100ml)で抽出した。 酢酸ェチル層を水洗（100mlx2)し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残留物をジイソプロピルェ一 テルから結晶化すると、 6- [N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -卜シク 口へキセン- 1-カルボン酸（0.44g)が白色粉末晶として得られた。
'H-NMR(d DMS0) δ 1.56-1.78 (2H, m), 2.00-2.41 (4H, m), 4.31 (1H, d, J=4.2Hz), 7.08 (2H, br), 7.26-7.37 (1H, m), 7.44-7.56 (1H, m), 9.80(1H, br), 12.38(1H, br). 元素分析値： C13H13F2N04Sとして
計算値 ） C, 49.21; H, 4.13; N, 4.41
実測値 ） C, 49.47; H, 4.16; N, 4.62.
SIMS: 317 (M+).
参考例 13
ェチル 2-ォキソ -5-フエニルシクロへキサンカルボキシラート（57.5 g) [ケミ カル アンド ファーマス一ティカル ブラティン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin), 20巻、 277頁（1972)に記載の方法で合成]をテトラへドロン、 30巻、 3753頁（1974)に記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、ェチル 2-メルカプ ト -5-フエニル- 1-シクロへキセン- 1 -カルボキシラート（29.3 g)が淡黄色粉末晶 として得られた。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.27 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.76-2.05 (2H, m), 2.28-2.91 (5H, m), 4.10 (1H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.19-7.38 (5H, m).
元素分析値 ： C15H1802Sとして
計算値 ） ： C, 68.67; H, 6.92
実測値 ： C, 68.86; H, 6.82.
参考例 14
ペルォキソほう酸ナトリウム ·四水和物（35.2 g)を酢酸（200 ml)に加えて 50- 55°Cに加熱し、 これに参考例 13で合成したェチル 2-メルカプト- 5-フエ二ル- 卜シクロへキセン-卜カルポキシラート（20 g)の酢酸（200 ml)溶液を 2時間かけて 滴下した。 50- 55°Cで 3時間、 80- 85°Cで 5時間撹拌し、 反応液を減圧濃縮した。 残留物にァセトニトリル（500 ml)を加えて室温で 1時間撹拌し、 生じた不溶物を 濾別した。 不溶物をァセトニトリル（20ml)で洗浄し、 濾液と洗液を合わせて減圧 濃縮した後、 残留物をァセトニトリル（500 ml)とメタノール（500 ml)の混合溶液 に溶解し、 室温で 2時間撹拌した。 生じた不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残留物にジイソプロピルエーテル（500 ml)を加え、 析出した粉末を濾取すると、 ェチル 5-フエニル -2-スルホ -1-シク口へキセン- 1-カルボキシラートが無機物 を含有する白色粉末（40.4 g)として得られた。
本品（10 g)に塩化チォニル （30 ml)を 0°Cで 1時間で滴下後、 85- 90°Cで 7時間撹 拌した。 反応液を減圧乾固し、 残留物を酢酸ェチル（50 ml)に溶解した。 得られた 溶液を水（50 ml), 飽和食塩水（50 ml)で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ ラフィ一（溶出液： 酢酸ェチル Iへキサン = 1 / 8)に付して精製すると、 ェチル 2-クロロスルホニル -5-フエニル -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラ一ト（4.8 g) が淡黄色結晶として得られた。
'Η—醒 R (CDC13) (5： 1.35 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.85-2.02 (1H, m), 2.14-2.26 (1H, m), 2.56-3.02 (5H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.4Hz), 7.19-7.40 (5H, m).
参考例 1 5
ェチル 5-tert-ブチル -2-ォキソシクロへキセンカルボキシラート（50.7 g) [Collect. Czech. Chem. Commun. , 1976, 41, 2928. に記載の方法で合成] を Tetrahedron., 1974, 30, 3753.に記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、 ェ チル 5-tert-ブチル -2-メルカプト- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート (39.6 g)が黄色油状物として得られた。
¾ー 删 R (CDC13) δ : 0.90 (9Η, s), 1.22—1.34 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.75-2.03 (3H, m), 2.40-2.67 (3H, m), 3, 91 (1H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz).
元素分析値： C13H2202Sとして
計算値 tt) ： C, 64.42; H， 9.15.
実測値（％) ： C, 64.47; H, 9.29.
参考例 16
ペルォキソほう酸ナトリウム ·四水和物（38.2 g)を酢酸（270 ml)に加えて 50 - 55°Cに加熱し、 これに参考例 1 5で合成したェチル 5-tert-ブチル -2-メルカプ ト-卜シクロへキセン-卜カルボキシラート（20. 1 g)の酢酸（31 ml)溶液を 2時間か けて滴下した。 50- 55°Cで 3時間、 80- 85°Cで 7. 5時間撹拌し、 反応液を減圧濃縮 した。 残留物にァセトニトリル (445 ml)を加えて室温で 3. 5時間撹拌し、 生じた 不溶物を濾別した。 不溶物をァセトニトリル（110 ml)で洗浄し、 濾液と洗液を合 わせて減圧濃縮した後、 残留物をァセトニトリル（320 ml)に溶解し、 室温で 15 時間撹拌した。 生じた不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残留物にジイソプ 口ピルエーテル（250 ml)を加え、 析出した粉末を濾取し、 減圧能縮すると、 ェチ ル 5- ter t-ブチル -2-スルホ -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラー卜が無機物を 含有する黄色油状物（Π. 6 g)として得られた。 本品（16. 4 g)に塩化チォニル（49. 2 ml)を 0°Cで 0. 5時間で滴下後、 80- 90°Cで 7時間撹拌した。 反応液を減圧乾固さ せた残留物に酢酸ェチル（200 ml) , 希食塩水（240 ml)を加えて分液し、 水層を酢 酸ェチル（100 ml)で抽出した。 集めた酢酸ェチル層を飽和食塩水（120 ml)で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン =1/10)に付して精製 し、 目的分画を減圧能縮した。 残留物をへキサンから結晶化すると、 ェチル 5 - ter t-ブチル - 2-クロロスルホニル -1-シク口へキセン- 1-カルボキシラート（7. 4 g)が白色結晶として得られた。
'H-NMR (CDC13) δ ： 0. 92 (9Η, s) , 1. 22—1. 46 (2H, m) , 1. 36 (3H, t, J = 7. 2 Hz) , 2. 04-2. 35 (2H, m) , 2. 45-2. 65 (2H, m) , 2. 79-2. 92 (1H, m) , 4. 31 (2H, q, J = 7. 2 Hz) .
元素分析値： C13H21C104Sとして
計算値（ ) ： C, 50. 56 ; Η, 6. 85.
実測値 ： C, 50. 47 ; Η, 6. 74.
参考例 1 7
ェチル 5, 5-ジメチル- 2-ォキソシクロへキセンカルボキシラート（31. 2 g) [J. Org. Chem. , 1953, 18, 661.に記載の方法で合成]を Tet rahedron.， 1974, 30, 3753. に記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、ェチル 5, 5-ジメチル -2-メルカプ ト -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート（29. 9 g)が黄色油状物として得られた Ή - NMR (CDC13) δ : 0. 95 (6Η, s) , 1. 31 (3H, t, J = 7. 0 Hz) , 1. 43 (2H， t, J = 6.4 Hz), 2.14 (2H, t, J = 2.0 Hz), 2.45-2.55 (2H, m), 3.88 (1H, s)， 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz).
元素分析値： CnHi802Sとして
計算値（%) ： C, 61.64; H, 8.47.
実測値（%) ： C, 61.40; H, 8.68.
参考例 1 8
ペルォキソほう酸ナトリウム ·四水和物（46.3 g)を酢酸（270 ml)に加えて 50- 55°Cに加熱し、これに参考例 1 7で合成したェチル 5, 5-ジメチル -2-メルカプト -卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート（20.2 g)の酢酸（30 ml)溶液を 2時間かけ て滴下した。 50- 55°Cで 3時間、 80-85°Cで 8時間撹拌し、 反応液を減圧濃縮した。 残留物にァセトニトリル（450 ml)を加えて室温で 4時間撹拌し、 生じた不溶物を 濾別した。 不溶物をァセトニトリル（120 ml)で洗浄し、 濾液と洗液を合わせて減 圧濃縮した後、 残留物をァセトニトリル（330 ml)に溶解し、 室温で 15時間撹拌し た。 生じた不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残留物にジイソプロピルエー テル（300 ml)を加え、 析出した粉末を濾取すると、 ェチル 5, 5-ジメチル -2-スル ホ- 1-シクロへキセン-卜カルボキシラー卜が無機物を含有する橙色油状物（26.5 g)として得られた。 本品（26.3 g)を塩化チォニル（79 ml)に溶解し、 80- 90°Cで 7.5 時間撹拌した。 反応液を減圧乾固し、 残留物を酢酸ェチル（150 ml)に溶解した。 得られた溶液を希食塩水（200 ml)を加えて分液し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水 (100ml )で 2回洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン = 1/8)に付して精製すると、ェチル 1 -りロロスルホニル- 5, 5-ジメチル- 1-シク口 へキセン - 1-カルボキシラート（12.4 g)が褐色油状物として得られた。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.02 (6Η, s), 1.34 (3H， t, J = 7.2Hz), 1.61 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.31 (2H, t, J = 2.4 Hz), 2.64-2.72 (2H, m), 4.30 (2H， q, J = 7.2Hz). 元素分析値： C„H17C104Sとして
計算値 ） ： C, 47.06; H, 6.10.
実測値 ） ： C, 47.46; H, 6.10.
実施例 1 参考例 1 で得た ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート (7. l lg)を塩化チォニル（21. Oml)に溶解し、 14 時間加熱、 還流した後、 反応液を 減圧乾固した。 残留物にへキサン（30ml)を加えて減圧乾固する操作を 3回繰り返 すと、ェチル 2-クロロスルホニル -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラ一卜が得ら れた。 本品に酢酸ェチル（20ml)を加え、 得られた混液を 4 -クロ口- 2-フルォロア 二リン (3. 64g)、 トリェチルァミン (3. 41ml)、酢酸ェチル (54ml)から成る混液にカロ え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル（50ml)および水（200ml)を加え て分液した。 酢酸ェチル層を希食塩水（100inl X 3)で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテル（8ml)を加え、 析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸ェチル（8ml)で洗浄すると、ェチル 6 - [N- (4-クロ口- 2-フルオロフェニル）スルファモイル] -卜シクロへキセン-卜力 ルポキシラート （化合物 1 ； 1. 60g)が無色針状晶として得られた。 母液と洗液を 合わせてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン =1/5→ 1/4)に付し、溶出液を減圧濃縮した後、残留物を酢酸ェチル-ジイソプロピルエー テルから結晶化すると、 さらに化合物 1 (1. 41g)が得られた。
'H-丽 R (DMS0- d6) δ： 1. 10 (3Η, t, J=7. 2Hz) , 1. 57-1. 82 (2H, m) , 1. 98-2. 44 (4H, m) , 4. 02 (2H, q, J=7. 2Hz) , 4. 32 (1H, d, J-4. 4Hz) , 7. 12 (1H, t, J=3. 4Hz) , 7. 23- 7. 31 (1H, m) , 7. 45-7. 54 (2H, m) , 10. 04 (1H, s) .
元素分析値： C,5H,7C1FN04Sとして
計算値 (%) C， 49. 79 ; H, 4. 74 ; N, 3. 87
実測値 ） C, 49. 93 ; H, 4. 72 ; N, 4. 09.
実施例 2
実施例 1 で得た ェチル 6- [N- (4-クロ口- 2-フルオロフェニル）スルファモイ ル] -卜シクロへキセン -1 -力ルポキシラート （化合物 1； 250mg)の N, N-ジメチルホ ルムアミド（2. 5ml)溶液によう化メチル（U8mg)、炭酸カリウム（191mg)を加え、室 温で 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル（30ml)で希釈し、 水洗（30ml X 2)し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルクロマ トグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン = 1/4)に付して精製すると、 ェチル 6 - [Ντ- (4-ク口口- 2-フルオロフェニル）- N-メチルスルファモイル] -卜シクロへキ セン- 1-カルボキシラート （化合物 2； 250ing)が無色油状物として得られた
'H-NMR(DMSO-d6) δ 1.17(3H, t, J=7.2Hz), 1.56-2.44 (6H, m), 3.19(3H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz)， 4.64 (1H, d, J=4.4Hz) , 7.16(1H, t, J=3.6Hz), 7.33- 7.39 (1H, m), 7.54-7.62 (2H, m).
元素分析値： C16H19C1FN04Sとして
計算値 (%) C, 51.13; H, 5.10; N, 3.73
実測値 (%) C, 50.91; H, 5.10; N, 3.64.
実施例 3
参考例 1 で得た ェチル 2-スルホ -卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート (2. Og)を塩化チォニル（5.9ml)に溶解し、 14 時間加熱、 還流した後、 反応液を減 圧乾固した。 残留物にへキサン（10ml)を加えて減圧乾固する操作を 3回繰り返す と、ェチル 2-クロロスルホニル- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラー卜が得られ た。 本品に酢酸ェチル（15ml)を加え、 得られた混液を 2, 4 -ジフルォロア二リン (1.29g)、 トリェチルァミン（2.0ml)、 酢酸ェチル（10ml)から成る混液に氷冷下で 加え、 氷冷下で 30分、 室温で 20時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル（100ml)で希 釈し、 希食塩水（150m IX 3)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒 を留去した。残留物にジイソプロピルエーテル（6ml)を加え、析出した結晶を濾取 すると、 ェチル 6- [N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -卜シクロへキ セン- 1-カルボキシラート （化合物 3； 0.61g)が無色針状晶として得られた。 'H-N R(DMS0-d6) δ 1.07 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.46-1.82 (2H, m), 1.97-2.50 (4H, m), 4.01 (2H, q, J=7.2Hz), 4.28 (1H, d, J=4.8Hz), 7.04-7.15(2H, m), 7.29-7.54 (2H, m), 9.86 (1H, brs).
元素分析値： C,5H17F2N04Sとして
計算値 tt) C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値 ） C, 52.27; H, 4.84; N， 3.98.
実施例 4
参考例 1 で得た ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート (0.67g)を塩化チォニル (2.0ml)に溶解し、 8時間加熱、 還流した後、 反応液を減 圧乾固した。へキサン（8ml)を加えて減圧乾固する操作を 3回繰り返すと、ェチル 2-クロロスルホニル- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラートが得られた。 本品に 酢酸ェチル（5ml)を加え、得られた混液を 2, 6-ジイソプロピルァニリン（0.89g)、 トリェチルァミン（0.70ml)、酢酸ェチル（8ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷 下で 30 分、 室温で 20 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル（20ml)で希釈し、 水 (40ml), 希食塩水 (40ml X3)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒 を留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出液：酢酸ェチル /へキ サン = 1/20—1/9) に付して精製すると、 ェチル 6- [N- (2, 6-ジイソプロピルフエ ニル）スルファモイル]-卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 4;0.12g) が無色油状物として得られた。
Ή - NMR(DMS0 - d6) δ ： 0.99 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.15(12H, d, J=6.6Hz), 1.58-
2.60 (6H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.97 (2H, q, J=7.2Hz), 4.38 (1H, d, J=5.4Hz),
7.05(1H, br), 7.15-7.31 (3H, m), 8.96 (1H, s).
実施例 5
参考例 1 で得た ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1 -カルボキシラート (1.0g)を塩化チォニル（3.0ml)に溶解し、 8時間加熱、 還流した後、 反応液を減圧 乾固した。 へキサン（10ml)を加えて減圧乾固する操作を 3回繰り返すと、 ェチル 2 -クロロスルホニル- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラートが得られた。 本品に 酢酸ェチル（10ml)を加え、 得られた混液を 4-二トロア二リン（0.69g)、 トリェチ ルァミン（0.70ml)、 酢酸ェチル（8ml)から成る混液に氷冷下で加え、 氷冷下で 30 分、室温で 14時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（60ml)で希釈し、希食塩水（50ml X3)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物を シリカゲルクロマトグラフィー （溶出液：酢酸ェチル /へキサン =1/2) に付して 精製した後、 ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、ェチル 6-[N- (4 -二トロ フエニル）スルファモイル]-卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 5 ; 90mg)が淡黄色粉末晶して得られた。
'Η-腿 R(DMS0- d6) δ ： 1.13(3H, t, J=7Hz), 1.60-1.85 (2H, m), 1.96-2.46 (4H, m),
3.90-4.16(2H, m), 4.46 (1H, d, J=5Hz), 7.21 (1H, t, J=3Hz), 7.38 (2H, d, J=9Hz),
8.22 (2H, d, J=9Hz), 10.92 (1H, s).
元素分析値： C15H18N206Sとして 計算値（ )： C, 50.84; H, 5.12; N, 7.90
実測値（％)： C, 50.80; H, 4.99; N, 7.93.
実施例 6
参考例 1 で得た ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラ一卜 (0.67g)を塩化チォニル（2.0ml)に溶解し、 8 時間加熱、 還流した後、 反応液を減 圧乾固した。 へキサン（10ml)を加えて減圧乾固する操作を 3回繰り返すと、 ェチ ル 2-クロロスルホニル -1 -シクロへキセン-卜力ルポキシラートが得られた。本品 に酢酸ェチル（12ml)を加え、得られた混液をァニリン（0.28g)、 トリェチルァミン (0.42ml), 酢酸ェチル（4ml)から成る混液に氷冷下で加え、 氷冷下で 30分、 室温 で 13時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル（50ml)で希釈し、 水（50ml)、 0.2N塩酸 (50ml), 水（50ml X2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去 した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィ一 （溶出液：酢酸ェチル /へキサン = 1/4) に付し、 第 1溶出分を減圧濃縮し、 残留物をォク夕デシル (0DS)カラムクロ マトグラフィー （溶出液：メタノール/水 = 7/3)に付して精製した。 溶出液を減圧 濃縮し、 析出した結晶を濾取すると、 ェチル 2- (N-フエニルスルファモイル) -卜 シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 7； 37mg)が無色粉末晶として得ら れた。 さらに第 2溶出分を減圧濃縮し、 残留物を 0DSカラムクロマトグラフィー (溶出液：メタノール/水 =7/3)に付して精製した。 溶出液を減圧濃縮し、 残留物 をメタノール-水から結晶化すると、 ェチル 6 -（N -フエニルスルファモイル） -卜 シクロへキセン- 1 -カルボキシラート （化合物 6； 56ing)が無色針状晶として得ら れた。
化合物 6： 'Η-醒 R(DMS0- d6) δ： 1, 14 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.55-1.74 (2H, m), 1.98 - 2.42 (4H, m), 3.97-4.1 (2H, m), 4.32 (1H, d, J=4.8Hz), 7.02-7.35 (6H, m), 10.03 (1H, brs).
元素分析値 C15H19N04Sとして
計算値 ) C, 58.23; H, 6.19; N, 4.53
実測値 (%) C, 58.28; H, 6.19; N, 4.55.
化合物 7： 'H-NMR(D SO-d6) δ： 1.23 (3Η, t， J=7Hz), 1.54 (4H, br), 2.25 (4H, br), 4.14(2H, q, J=7Hz), 7.02-7.32 (5H, m), 10.13(1H, brs). 元素分析値： C15H19N04Sとして
計算値 ） C, 58. 23 ; H, 6. 19 ; , 4. 53
実測値 ） C, 57. 94 ; H, 6. 10 ; N, 4. 52.
実施例 7
参考例 1 で得た ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラ一ト (2. Og)を塩化チォニル（5. Oml)に溶解し、 14 時間加熱、 還流した後、 反応液を減 圧乾固した。 へキサン（10ml)を加えて減圧乾固する操作を 3回繰り返すと、 ェチ ル 2-クロロスルホニル -1 -シクロへキセン- 1 -力ルポキシラー卜が得られた。本品 を酢酸ェチル（30ml)に溶解し、 希食塩水（30ml X 2)、 飽和食塩水（20ml)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた油状物と 4- クロ口- 2-フルォロア二リン（0. 55g)の N, N-ジメチルホルムアミド（5ml)溶液を室 温で 18時間撹拌した。反応液に氷水（100ml)および酢酸ェチル（100ml)を加え、分 液した。 酢酸ェチル層を水洗（80ml X 2)し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出液：酢酸ェチル / へキサン = 1/4) に付して精製した後、 ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、 ェチル 2- [N- (4-ク口口- 2-フルオロフェニル）スルファモイル] -卜シク口へキセ ン- 1 -カルボキシラート （化合物 9； 44mg)が無色粉末晶して得られた。
Ή -丽 R(DMS0 - d6) δ ： 1. 06 (3Η, t, J=7. 2Hz) , 1. 62 (4H, br) , 2. 25 (2H, br) , 2. 39 (2H, br) , 3. 95 (2H, q, J=7. 2Hz) , 7. 23-7. 37 (2H, m) , 7. 47-7. 52 (1H, m) , 10. 11 (1H, s) .
元素分析値： C15HI7C1FN04Sとして
計算値 C, 49. 79 ; H, 4. 74 ; N, 3. 87
実測値 (%) C, 49. 84 ; H, 4. 76 ; N, 3. 92.
実施例 8
参考例 1 で得た ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート (0. 67g)を塩化チォニル (2. 0ml)に溶解し、 8 時間加熱、 還流した後、 反応液を減 圧乾固した。へキサン（8ml)を加えて減圧乾固する操作を 3回繰り返すと、ェチル 2 -クロロスルホニル- 1-シクロへキセン- 1-カルポキシラー卜が得られた。 本品に 酢酸ェチル（10ml)を加え、 得られた混液を 4-メトキシァニリン（0. 37g)、 トリエ チルァミン（0.42ml)、 酢酸ェチル（4ml)から成る混液に氷冷下で加え、 氷冷下で 30分、 室温で 13時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル（60ml)で希釈し、 希食塩水 (80ml), 10 リン酸水溶液（50ml)、 希食塩水（50ml X 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液：酢酸ェチル /へキサン = 1/2) に付し、 溶出液を減圧濃縮し、 残留物を 酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから結晶化すると、 - (4-メトキシフエ二 ル） 一 4, 5, 6, 7テトラヒドロー 1, 2—ベンゾイソチアゾール _3 (2 H) 一オン 1, 1 ージォキシド （化合物 67 ; 40mg) が無色針状晶として得られた。 母液を濃縮後、 0DSカラムクロマトグラフィー （溶出液：メ夕ノ一リレ /水 =7/3) に付して精製し、 溶出液を減圧濃縮すると、 ェチル 2- [N- (4-メトキシフヱニル）スルファモイル] - 卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 8； 15mg)が無色粉末として得ら れた。
化合物 8: lH-NMR(DMS0-d6) δ ： 1.18(3H, t, J=7. OHz), 1.54, 1.56 (4H, br), 2.25 (4H, br), 3.72 (3H, s) , 4.08 (2H, q， 1=1. OHz) , 6.86 (2H, d, J=8Hz) , 7.07 (2H, d, J=8Hz), 9.79(1H, brs).
化合物 67: 'H-NMR(CDC13) δ： 1.70-1.88 (4H, m), 2.41-2.60 (4H, m), 3.82 (3H, s), 7.11 (2H, d, J=9. OHz), 7.31 (2H, d, J=9. OHz).
元素分析値： C14H,5N04Sとして
計算値 (%) C, 57.32; H, 5.15 ; N, 4.77
実測値 (¾) C, 57.41; H, 5.01; , 4.78.
実施例 9
参考例 1 で得た ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート (0.83g)を塩化チォニル（2.4ml)に溶解し、 8 時間加熱、 還流した後、 反応液を減 圧乾固した。 へキサン（10ml)を加えて減圧乾固する操作を 3回繰り返すと、 ェチ ル 2-クロロスルホニル -1-シクロへキセン- 1 -カルボキシラートが得られた。本品 に酢酸ェチル（10ml)を加え、 得られた混液を 2-フルォロア二リン（0.40g)、 トリ ェチルァミン（0.50ml)、酢酸ェチル（5ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で 30分、室温で 14時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（30ml)で希釈し、水洗（30ml) した。 酢酸ェチル層を 0.5N塩酸（30ml)、 水（30ml X 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネ s乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルクロマ
(溶出液：酢酸ェチル /へキサン =1/4) に付して精製した後、 ジイソプロピルェ 一テルから結晶化すると、 ェチル 6-[N- (2 -フルオロフェニル）スルファモイル] - 卜シクロへキセン- 1 -カルボキシラート （化合物 10； 303mg)が無色針状晶として 得られた。
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 1.07 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.58-1.82 (2H, m), 2.05-2.46 (4H, m), 4.01 (2H, q, J=7.2Hz), 4.32 (1H, d, J=4.6Hz), 7.09-7.32 (4H, m), 7.44-7.54 (1H, m), 9.91 (1H, brs).
元素分析値： Cl5Hl8FN04Sとして
計算値 tt) C, 55.03; H, 5.54; N, 4.28
実測値 ( ) C, 55.08; H, 5.28; N, 4.32.
実施例 10
参考例 1 で得た ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート (l.Og)を塩化チォニル（3.0ml)に溶解し、 14時間加熱、 還流した後、 反応液を減 圧乾固した。 へキサン（10ml)を加えて減圧乾固する操作を 3回繰り返すと、 ェチ ル 2-クロロスルホニル -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラ一卜が得られた。本品 に酢酸ェチル（12ml)を加え、 得られた混液を 3-フルォロア二リン（0.48g)、 トリ ェチルァミン（0.60ml)、酢酸ェチル（6ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で 30分、室温で 25時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（50ml)で希釈し、水洗（50ml) した。 酢酸ェチル層を 0.5N塩酸（50ml)、 水（50ml X2)で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
(溶出液：酢酸ェチル /へキサン =1/3) に付して精製した後、 ジイソプロピルェ 一テルから結晶化すると、 ェチル 6- [N-(3-フルオロフェニル）スルファモイル] - 卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 11； 250mg)が無色粉末晶として 得られた。
'H-MR(DMS0-d6) <5： 1.16(3H, t, J=7. OHz), 1.60-1.80 (2H, m), 2.00-2.33 (4H, m), 3.98-4.15(2H, m), 4.37 (1H, d, J=4.8Hz), 6.87 (1H, dt, J=8.4Hz, 2.2Hz), 7.00- 7.17(3H, in), 7.34 (1H, dt, J=8.4Hz, 7. OHz), 10.33(1H, brs).
元素分析値: Cl5H,8FN04Sとして 計算値 ）： C, 55. 03 ; H, 5. 54 ; N, 4. 28
実測値 )： C, 55. 09 ; H, 5. 44 ; , 4. 33.
実施例 1 1
参考例 1 で得た ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1-カルポキシラート (0. 72g)を塩化チォニル（2. lml)に溶解し、 5 時間加熱、 還流した後、 反応液を減 圧乾固した。 へキサン（10ml)を加えて減圧乾固する操作を 3回繰り返すと、 ェチ ル 2-クロ口スルホ二ル- 1 -シクロへキセン -1 -力ルポキシラ一トが得られた。本品 に酢酸ェチル（10ml)を加え、 得られた混液を 4-フルォロア二リン（0. 34g)、 トリ ェチルァミン（0. 43ml) 酢酸ェチル（4ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で 30分、 室温で 40時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル（30ml)で希釈し、 水（30ml)、 0. 5 塩酸（30ml)、 水（30ml X 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出液：酢酸ェチル / へキサン = 1/4) に付し、 第 1溶出分を減圧留去後、 残留物をジイソプロピルエー テルから結晶化すると、 2— （4一フルオロフェニル） 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1， 2—ベンズイソチアゾール— 3 (2 H) —オン 1, 1ージォキシド（化合物 68 ; 33mg) が白色粉末晶として得られた。 第 2 溶出分を減圧留去後、 残留物を酢酸ェチル- ジイソプロピルェ一テルから結晶化すると白色粉末晶が得られた。 本品を 0DS力 ラムクロマトグラフィー （溶出液：メタノール/水 = 7/3)に付して精製し、 溶出液 を減圧濃縮し析出した結晶を濾取すると、 ェチル 6- [N- (4-フルオロフェニル）ス ルファモイル] -卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 12； 36mg)が無色 針状晶として得られた。 さらに、第 1溶出分を酢酸ェチル-ジイソプロピルエーテ ルから結晶化した際の母液を減圧濃縮後、 0DS カラムクロマトグラフィー （溶出 液：メタノール/水 = 7/3)に付して精製すると、 ェチル 2- [N- (4-フルオロフェニ ル）スルファモイル] -卜シクロへキセン-卜カルボキシラート （化合物 18； 25mg) が無色粉末晶として得られた。
化合物 12： 'H-NMR (DMS0-d6) 6： 1. 14 (3H, t, J=7. 2Hz) , 1. 55-1. 77 (2H, m) , 1. 98 - 2. 44 (4H, m) , 3. 97-4. 13 (2H, m) , 4. 28 (1H, d, J=4. 2Hz) , 7. 10-7. 28 (5H, m) , 10. 03 (1H, brs) .
元素分析値： C15Hl8N04Sとして 計算値（％)： C, 55.03; H, 5.54; N, 4.28
実測値（％)： C, 54.69; H, 5.43; N, 4.38.
化合物 18： 'H-NMR(DMSO-d6) 6： 1. 0 (3H, t, J=7.2Hz), 1.54 (4H, br), 2.25 (4H, br), 4.1K2H, q, J=7.2Hz), 7.12(2H, s), 7.16(2H, s), 10.11 (1H, brs).
元素分析値 C15H18N04Sとして
計算値 ） C, 55.03; H, 5.54; N, 4.28
実測値 (%) C, 55.07; H, 5.35; N, 4.33.
化合物 68 ： -醒 R(DMS0-d6) δ ： 1.75-1.88 (4Η, m), 2.42-2.64 (4H, m), 7.40- 7.49 (4H, m).
元素分析値： Cl3H12FN03Sとして
計算値 ） C, 55.51； H, 4.30; , 4.98
実測値 ） C, 55.44; H， 4.24; N, 4.94.
実施例 1 2
参考例 1 で得た ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン-卜カルボキシラート (l.Og)を塩化チォニル（3.0ml)に溶解し、 12 時間加熱、 還流した後、 反応液を減 圧乾固した。 へキサン（10ml)を加えて減圧乾固する操作を 3回繰り返すと、 ェチ ル 2-クロ口スルホニル- 1-シク口へキセン -1 -力ルポキシラートが得られた。本品 に酢酸ェチル（14ml)を加え、 得られた混液を 2, 6 -ジフルォロア二リン（0.56g)、 トリェチルァミン（0.60ml)、酢酸ェチル（6ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷 下で 30分、 室温で 64時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル（80mi)で希釈し、 水洗 (100ml)した。 酢酸ェチル層を 0.5N塩酸（100ml X 2)、 希食塩水（100ml X 3)で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲル クロマトグラフィー （溶出液：酢酸ェチル /へキサン = 1/3) に付して精製した後、 ジイソプロピルェ一テルから結晶化すると、ェチル 6 - [N-(2, 6-ジフルオロフェニ ル）スルファモイル]-卜シクロへキセン- 1-カルポキシラート （化合物 13； 135mg) が無色粉末晶として得られた。
'H-NMR(D SO-d6) δ： 1.00 (3Η, t, J=7. OHz), 1.59-1.88 (2H, m), 2.08-2.56 (4H, m), 3.97 (2H, dq, J=7.0Hz, 1.4Hz), 4.39 (1H, d, J=5. OHz), 7.07-7.25 (3H, m), 7.34- 7.50 (1H, m), 9.70(1H, brs). 元素分析値： C15H17F2N04Sとして
計算値 (%) C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値 ） C, 51.76; H, 4.88; N, 4.04.
実施例 1 3
参考例 1 で得た ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1-カルポキシラート (l. Og)を塩化チォニル（3. Oml)に溶解し、 9時間加熱、 還流した後、 反応液を減圧 乾固した。 へキサン（10ml)を加えて減圧乾固する操作を 3回繰り返すと、 ェチル 2 -クロロスルホニル- 1-シクロへキセン-卜カルボキシラー卜が得られた。 本品に 酢酸ェチル（14ml)を加え、 得られた混液を 2, 3 -ジフルォロア二リン（0.56g)、 ト リエチルァミン（0.60ml)、酢酸ェチル（6ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下 で 30 分、 室温で 15 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル（80ml)で希釈し、 水洗 (100ml)した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸（100ml X 2)、 希食塩水（100ml X 3)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルクロ マトグラフィ一 （溶出液：酢酸ェチル /へキサン =1/4) に付して精製した後、 ジ イソプロピルエーテルから結晶化すると、 ェチル 6-[N-(2, 3 -ジフルオロフェニ ル）スルファモイル]-卜シクロへキセン-卜カルボキシラート （化合物 14； 310mg) が無色粉末晶として得られた。
■H-N R(DMS0-d6) δ： 1.10 (3Η, t, J=7. OHz), 1.58-1.83 (2H, m), 1.98-2.43 (4H, ni), 4.02 (2H, q, 1=1.0Hz), 4.38 (1H, d, J=4.4Hz), 7.13-7.36 (4H, m), 10.22(1H, s). 元素分析値： C15H,7F2N04Sとして
計算値 tt) C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値 (%) C, 52.18; H, 4.88; N, 4.11.
実施例 14
参考例 1 で得た ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート (l. Og)を塩化チォニル (3.0ml)に溶解し、 24 時間加熱、 還流した後、 反応液を減 圧乾固した。 へキサン（10ml)を加えて減圧乾固する操作を 3回繰り返すと、 ェチ ル 2-クロロスルホニル- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラー卜が得られた。本品 に酢酸ェチル（14ml)を加え、 得られた混液を 2， 5-ジフルォロア二リン（0.56g)、 トリェチルァミン（0.60ml)、酢酸ェチル（6ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷 下で 30分、 室温で 22時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル (80ml)で希釈し、 水洗 (100ml)した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸（100ml X 2)、 希食塩水（100ml X 3)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー （溶出液：酢酸ェチル /へキサン = 1/4) に付して精製した後、 ジ イソプロピルエーテルから結晶化すると、 ェチル 6 - [N- (2, 5-ジフルオロフェニ ル）スルファモイル]-卜シクロへキセン- 1-カルボキシラ一ト （化合物 15； 200mg) が無色粉末晶として得られた。
'H -醒 R(DMS0- d6) δ： 1.13(3H, t, J-7. OHz), 1.58-1.82 (2H, m), 2.05-2.43 (4H, m), 4.04 (2H, q, J=7.0Hz), 4.38 (1H, d, J=3.6Hz), 6.95-7.07 (1H, m), 7.13-7.18(1H, m), 7.25-7.39 (2H, m), 10.24(1H, brs).
元素分析値： C,5H,7F2N04Sとして
計算値 ） C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値 (%) C, 52.23; H, 4.86; N, 4.11.
実施例 15
参考例 1 で得た ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート (l.Og)を塩化チォニル（3.0ml)に溶解し、 23 時間加熱、 還流した後、 反応液を減 圧乾固した。 へキサン（10ml)を加えて減圧乾固する操作を 3回繰り返すと、 ェチ ル 2-クロロスルホニル- 1-シクロへキセン- 1-カルポキシラー卜が得られた。本品 に酢酸ェチル（14ml)を加え、 得られた混液を 3, 4-ジフルォロア二リン（0.56g)、 トリェチルァミン（0.60ml),酢酸ェチル（6ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷 下で 30分、 室温で 21時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル (80ml)で希釈し、 水洗 (100ml)した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸（100ml X 2)、 希食塩水（100ml X 3)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー （溶出液：酢酸ェチル /へキサン = 1/4) に付して精製した後、 ジ イソプロピルェ一テルから結晶化すると、 ェチル 6 - [N -（3, 4-ジフルオロフェニ ル）スルファモイル]-卜シクロへキセン- 1-カルボキシラー卜 （化合物 16； 170mg) が無色粉末晶として得られた。
'H-NMR(DMSO-d6) δ 1.16(3H, t, J=7. OHz), 1.58-1.80 (2H, m), 1.98-2.42 (4H, m), 3.99-4.15(2H, m), 4.34 (1H, d, J=3.6Hz), 6.96-7.04 (1H, m), 7.13-7.29 (2H, m), 7.41 (1H, dt, J = 10.6Hz, 9.0Hz), 10.29 (1H, brs).
元素分析値： C15H17F2N04Sとして
計算値 C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値 ） C, 52.29; H, 4.78; N, 4.04.
実施例 16
参考例 1 で得た ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1 -カルボキシラート (l.Og)を塩化チォニル（3. Oml)に溶解し、 17 時間加熱、 還流した後、 反応液を減 圧乾固した。 へキサン（10ml)を加えて減圧乾固する操作を 3回繰り返すと、 ェチ ル 2-クロロスルホニル- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラー卜が得られた。本品 に酢酸ェチル（14ml)を加え、 得られた混液を 3, 5-ジフルォロア二リン（0.56g)、 トリェチルァミン（0.60ml)、酢酸ェチル（6ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷 下で 30分、 室温で 21時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル（80ml)で希釈し、 水洗 (100ml)した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸（100mlX2)、 希食塩水（100ml X 3)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルクロ マトグラフィ一 （溶出液：酢酸ェチル /へキサン = 1/3) に付して精製した後、 ジ イソプロピルエーテルから結晶化すると、 ェチル 6- [N- (3, 5-ジフルオロフェニ ル）スルファモイル]-卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 17； 250mg) が無色粉末晶として得られた。
'H-NMR(DMSO-d6) δ： 1.18 (3Η, t, J=7. OHz), 1.58-1.82 (2H, m), 1.96-2.44 (4H, m), 3.99-4.16(2H, m), 4.42 (1H, d, J=4.8Hz), 6.83-6.95 (3H, m), 7.18(1H, t, J=4Hz), 10.59 (1H, brs).
元素分析値： C15H17F2N04Sとして
計算値 ） C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値 (%) C, 52.22; H, 5.01; N, 4.12.
実施例 1 7
実施例 3 で得た ェチル 6- [N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -卜 シクロへキセン- 1 -カルボキシラート（化合物 3, 200mg)を高速液体クロマトダラ フィ一（CHIRALPAK AD；溶出液：へキサン/エタノール = 9/1)によって 2種の光学 異性体に分割すると、 卜ェチル 6- [N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイ ル]-卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 19, 62mg)と ci-ェチル 6- [N - (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]-卜シクロへキセン-卜カルボキシラ 一ト（化合物 20, 51mg)がそれぞれ白色粉末として得られた。
上記化合物 19(40mg)をジイソプロピルエーテル（2ml)から結晶化し、化合物 19の 白色粉末晶（26mg)を得た。
'H-NMR(d DMS0) δ ： 1.07 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.58-1.82 (2H, m), 1.98-2.44 (4H, m), 4.01 (2H, q, J=7.2Hz), 4.28 (1H, d, J=4.6Hz), 7.04-7.15(2H, m), 7.28-7.54 (2H, m), 9.85 (1H, s).
元素分析値： C15H17F2N04Sとして
計算値（％)： C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値は）： C, 52.20; H, 4.85; N, 4.20.
[a]D 20 -105.7° (c=0.5, メタノール中）.
上記化合物 20 (35mg)をジィソプロピルエーテル（2ml)から結晶化し、化合物 20の 白色粉末晶（18mg)を得た。
lH-NMR(d6-DMS0) δ ： 1.07 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.58-1.82 (2H, m), 1.98-2.44 (4H, m), 4.01 (2H, q, J=7.2Hz), 4.28 (1H, d, J=4.6Hz), 7.05-7.15(2H, m), 7.28-7.55 (2H, m), 9.86 (1H, brs).
元素分析値 Cl5H17F2N04Sとして
計算値 (%) C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値 ) C, 52.10; H, 4.83; N, 4.21.
[a]D 20 +105.9° (c=0.5, メタノール中）.
実施例 18
参考例 1 で得た ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート (2.0g)を塩化チォニル（6ml)に溶解し、 15 時間加熱、 還流した後、 反応液を減圧 乾固した。 残留物にへキサン（10ml)を加えて減圧乾固する操作を 3回繰り返すと、 ェチル 2-クロロスルホニル- 1-シクロへキセン- 1-カルポキシラー卜が得られた。 本品に酢酸ェチル（20ml)を加え、 得られた混液を ェチル アントラニラート (1.42g)、 トリェチルァミン（1.20ml)、酢酸ェチル（12ml)から成る混液に氷冷下で 加え、 氷冷下で 30分、 室温で 70時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル (80ml)で希 釈し、 水（100ml)、 IN塩酸（100mlx2)、 希食塩水（100ml x3)で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフ ィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン = 1/4)に付して精製した後、 ジイソプロピル エーテルから結晶化すると、 ェチル 6-[N-(2-エトキシカルボニルフエ二ル）スル ファモイル] -卜シクロへキセン- 1 -カルボキシラート（化合物 21， 0.44g)が無色結 晶として得られた。
Ή一匪 R(d6— DMS0) δ： 1.12(3H, t, 1=1.2Hz), 1.35 (3H, t, J=7.2Hz), 1.62-1.84 (2H, m), 1.92-2.35 (4H, m), 3.85-4.10 (2H, m), 4.35 (2H, q, J=7.2Hz), 4.50 (1H, d, J=4.2Hz), 7.15-7.23 (2H, m), 7.60-7.72 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=8.0Hz), 10.42(1H, s).
元素分析値： Cl8H23N06Sとして
計算値 ） C, 56.68; H, 6.08; N, 3.67
実測値 (%) C, 56.56; H, 6.05; , 3.68.
実施例 1 9
実施例 3 で得た ェチル 6- [N- (2， 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -卜 シクロへキセン- 1-カルポキシラート（化合物 3, 300mg)のメタノール（6ml)溶液に 濃硫酸（0.4ml)を加え、 8日間還流下撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェ チル（30ml)で希釈し、 水洗（30ml)した。 酢酸ェチル層を水（30ml X2)で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン =1/5→酢酸ェチル /へキサ ン = 1/2)に付して精製した後、 ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、 メチ ル 6 - [N -（2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]-卜シクロへキセン -卜カル ポキシラート（化合物 22, 95mg)が無色粉末晶として得られた。
'H- MR(d6-DMS0) δ ： 1.58-1.82 (2Η, m), 1.98-2.42 (4H, m), 3.56 (3H, s), 4.30 (1H, d, J=4.6Hz), 7.05-7.15(2H, m), 7.28-7.55 (2H, m), 9.85 (1H, s).
元素分析値： CuH15F2N04Sとして
計算値（％)： C, 50.75; H, 4.56; N, 4.23
実測値（％)： C, 50.79; H, 4.49; N, 4.07.
実施例 20
実施例 3 で得た ェチル 6- [N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -卜 シクロへキセン-卜カルボキシラート（化合物 3, 300mg)の 卜プロパノール（6mi) 溶液に濃硫酸（0.3ml)を加え、 50時間還流下撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチル（30ml)で希釈し、水洗（30ml)した。酢酸ェチル層を水（30ml X 2)で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残留物をシ リカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン = 1/5)に付して目的 画分を減圧濃縮した。残留物をォク夕デシルシリカ（0DS)カラムクロマトグラフィ —(溶出液： メタノール/水 = 4/1)で精製した後、 ジイソプロピルェ一テルから結 晶化すると、 プロピル 6- [N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]-卜シク 口へキセン - 1-カルボキシラート（ィヒ合物 23, 60mg)が無色結晶として得られた。 'H-NMR(d DMS0) δ 0.79 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.38-1.82 (4H, m), 2.02-2.45 (4H, m), 3.91 (2H, t, J=6.4Hz), 4.27 (1H, d, J=4.8Hz), 7.05-7.12(2H, m), 7.28-7.53 (2H, m), 9.86 (1H, s).
元素分析値： C16H19F2N04Sとして
計算値 (%) C, 53.47; H, 5.33; N, 3.90
実測値 ） C, 53.01; H, 5.34; N, 3.63.
実施例 21
実施例 1 で得た ェチル 6-[N- (4-クロ口- 2-フルオロフェニル）スルファモイ ル]-卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 1, 250mg)のメタノール（5ml) 溶液に濃硫酸 (0.2ml)を加え、 8日間還流下撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチル（30ml)で希釈し、水洗（30ml)した。酢酸ェチル層を水（30ml X 2)で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残留物をシ リ力ゲルク口マトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン =1/4)に付して、 目 的画分を減圧濃縮した。残留物を 0DSカラムクロマトグラフィー（溶出液：メ夕ノ —ル /水 =4/1)で精製した後、 ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、 メチル 6- [N- (4-クロ口- 2-フルオロフェニル）スルファモイル]-卜シクロへキセン-卜力 ルポキシラート（化合物 24， 58mg)が無色プリズム晶として得られた。
'H-NMR(d DMS0) δ ： 1.58-1.82 (2Η, m), 1.98-2.44 (4H, m), 3.56 (3H, s), 4.34 (1H, br), 7.14(1H, br), 7.25-7.50 (3H, m), 10.04 (1H, brs).
元素分析値： C14H15C1FN04Sとして 計算値 )： C, 48.35; H, 4.35; N, 4.03
実測値（¾)： C, 48.27; H, 4.43; N, 4.08.
実施例 22
実施例 3 で得た ェチル 6- [N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]-卜 シクロへキセン-卜カルボキシラー卜（ィ匕合物 3, 200mg)の 2 -プロパノール（4ml) 溶液に濃硫酸 (0.2ml)を加え、 10日間還流下撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチル（30ml)で希釈し、水洗（30ml)した。酢酸ェチル層を希食塩水（30ml X 2) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残留 物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン =1/4)に付し て精製した後、 ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、 イソプロピル 6- [N - (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -卜シクロへキセン- 1-カルボキシラ 一ト（化合物 25, 20mg)が白色粉末晶として得られた。
'H-NMR(d6-DMSO) δ： 1.04 (3Η, d, J=6.4Hz), 1.09 (3H, d， J=6.4Hz), 1.58-1.82 (2H, m), 2.02-2.45 (4H, m), 4.25 (1H, d, J=4.8Hz), 4.83(1H, quintet, J=6.4Hz), 7.05- 7.15(2H, m), 7.30-7.54 (2H, m), 9.86 (1H, s).
元素分析値： C16Hl9F2N04Sとして
計算値 (%) C, 53.47; H, 5.33; , 3.90
実測値 ） C, 53.67; H, 5.09; N, 3.77.
実施例 23
参考例 1 で得たェチル 2-スルホ -卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート（1.0 g)を塩化チォニル （3 ml)に溶解し、 9時間加熱、 還流した後、 反応液を減圧乾固 させた。 へキサン（10 ml)を加えて減圧乾固させる操作を 3回繰り返すと、 ェチル 2 -クロロスルホニル- 1-シクロへキセン- 1 -カルボキシラートが得られた。 本品に 酢酸ェチル（12 ml)を加え、 得られた混液をアントラニル酸 メチル（0.65 g)、 ト リエチルァミン（0.60 ml)、 酢酸ェチル（6 ml)から成る混液に氷冷下で加え、 氷冷 下で 30分、 室温で 24時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル（50ml)で希釈し、 水洗 (50 ml)した。 酢酸ェチル層を 0.1規定塩酸（50 mlX2)、 飽和食塩水（50 ml)で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液： 酢酸ェチル I へキサン = 1 /5) に付して精製した後、 ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、 ェチル 6-[N - (2 -メトキシカルボニルフエニル）スルファモイル]-卜シクロへキセン- 1-カルボ キシラート（化合物 26， 190 mg) が淡黄色粉末晶として得られた。
'Η -丽 R(d6- DMS0) δ ： 1.21 (3H， t, J=7. OHz), 1.68-2.36 (6H, m), 3.90 (3H, s), 3.93-4.07 (2H, m), 4.50 (1H, d, J=4.4Hz), 7.15-7.23 (2H, m), 7.61-7.69 (2H, m), 8.0(1H, d, J=8.8Hz), 10.39(1H, s).
元素分析値： C17H21N06Sとして
計算値 ） C, 55.57; H, 5.76; N, 3.81
実測値 ） C, 55.62; H, 5.76; N, 3.78.
実施例 24
実施例 23と同様な操作法によって、参考例 1で得たェチル 2-スルホ -1-シクロ へキセン-卜カルポキシラート（1.0 g)をェチル 2-クロロスルホニル- 1-シクロへ キセン-卜カルボキシラートに導き、 2-フルォロ- 4-メチルァニリン（0.54 g)と反 応させると、 ェチル 6-[N- (2-フルォロ- 4-メチルフエニル）スルファモイル] -卜 シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 27， 223 mg)が無色粉末晶として得 られた。
'H-NMR(d6-DMS0) δ： 1.08 (3Η, t, J=7. OHz), 1.62-1.80 (2H, m), 2.00-2.43 (4H, m), 2.29 (3H, s), 4.01 (2H, q, J=7. OHz), 4.27 (1H, d, J=5. OHz), 6.97—7.11 (3H, m) , 7.33(1H, t, J=8.4Hz), 9.71 (1H, s).
兀素分析値： C16H2。FN04Sとして
計算値 ） C, 56.29; H, 5.90; N, 4.10
実測値 ） C, 56.26; H, 5.80; N, 4.03.
実施例 25
実施例 23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たェチル 2-スルホ -1-シク 口へキセンカルポキシラート （l.O g) をェチル 2-クロロスルホニル -1-シクロ へキセン-卜カルポキシラートに導き 0 - クロロア二リン （0.55 g) と反応させ るとェチル 6- [N- (2-クロ口フエニル）スルファモイル]-卜シクロへキセン- 1-力 ルポキシラート （化合物 28; 0.28 g) が白色結晶として得られた。
'H-NMR(d6-DMS0) δ 1.05 (3Η, t, J=7. OHz), 1.55-1.84 (2H, m), 1.99-2.58 (4H, m), 4.00 (2H, q, J =7. OHz), 4.30 (1H, d, J=5.2Hz), 7.11 (1H, br), 7.19-7.39 (2H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 9.66(1H, s).
元素分析値： C16H18C1N04S として
計算値 (¾)： C, 52.40; H, 5.28; N, 4.07.
実測値 （ ): C, 52.39; H, 5.28; N, 4.19.
実施例 26
実施例 23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たェチル 2-スルホ -1-シク 口へキセンカルボキシラート （l. O g) をェチル 2-クロロスルホニル -1-シクロ へキセン-卜カルボキシラー卜に導き、 2-クロ口- 4-フルォロア二リン （0.62 g) と反応させるとェチル 6-[N- (2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スルファモイル] - 卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 29; 0.35 g) が白色結晶として 得られた。
'H-NMR(d6-D S0) δ： 1.05 (3Η, t, J=7. OHz), 1.52-1.83 (2H, m), 1.98-2.46 (4H, m), 4.00 (2H, q, J=7. OHz), 4.29 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.10(1H, br), 7.20-7.30 (1H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 9.80(1H, s).
元素分析値： C15H17C1FN04S として
計算値 (%)： C, 49.79; H, 4.74; N, 3.87.
実測値 (¾)： C, 49.74; H, 4.76; N, 3.98.
実施例 27
実施例 23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たェチル 2-スルホ -1-シク 口へキセンカルボキシラート （l.O g) をェチル 2-クロロスルホニル -1-シクロ へキセン- 1-カルボキシラートに導き、 P"クロロア二リン （0.54 g) と反応させ るとェチル 6- [N- (4-ク口口フエニル）スルファモイル]-卜シク口へキセン- 1-力 ルポキシラート （化合物 30; 0.24 g) が白色結晶として得られた。
'H-NMR(d6-DMSO) δ： 1.15 (3Η, t, J=7. OHz), 1.51-1.78 (2H, m), 1.95-2.20 (4H, m), 3.96-4.13(2H, m), 4.32 (1H, d, J=4. OHz), 7.13(1H, t, J=4. OHz), 7.20-7.24 (2H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 10.17(1H, s).
元素分析値： C15H18C1N04S として
計算値 (%)： C, 52.40; H, 5.28; N, 4.07. 実測値 (%)： C, 52.33; H， 5.11; N, 3.87.
実施例 28
実施例 23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たェチル 2-スルホ -1-シク 口へキセンカルポキシラー卜 （l.O g) をェチル 2 -クロロスルホニル -卜シクロ へキセン -卜カルボキシラートに導き、 2, 3, 4 -トリフルォロア二リン （0.63 g) と反応させるとェチル 6- [N- (2, 3, 4-トリフルオロフェニル）スルファモイル] -卜 シクロへキセン-卜カルポキシラート （化合物 31; 0.36 g) が白色結晶として得 られた。
-丽 R(d6 - DMS0) δ： 1.11 (3Η, t， J=7. OHz), 1.54-1.86 (2H, m), 1.95-2.48 (4H, m), 4.03 (2H, q, J=7. OHz), 4.34 (1H, d, J=4.4Hz), 7.13(1H, br), 7.29-7.35 (2H, m), 10.15(1H, s).
元素分析値： C,5H16F3N04S として
計算値 (¾)： C, 49.58; H, 4.44; N, 3.85.
実測値 （%)： C, 49.51; H, 4.35; N, 3.76.
実施例 29
実施例 3 で得た ェチル 6- [N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -卜 シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 3, 200mg)のイソブチルアルコール (4ml)溶液に濃硫酸（0.2ml)を加え、 80- 85°Cで 7日間撹摔した。 冷後、 反応液を酢 酸ェチル（80ml)で希釈し、 水洗（50ml)した。 酢酸ェチル層を 5%重曹水（50ml)、 水 (50ml X2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧乾固した。 残留物 をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン = 1/4)に付して 精製した後、 ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、イソブチル 6-[N-(2, 4 - ジフルオロフェニル）スルファモイル]-卜シクロへキセン-卜カルボキシラート (化合物 32, 35mg)が白色結晶として得られた。
'H-NMR(d6-DMS0) δ ： 0.80 (6Η, d, J=6.8Hz), 1.58-1.84(2H, m), 2.00-2.47 (4H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.75 (2H, d, J=6.8Hz), 4.27 (1H, d, J=4.8Hz), 7.03-7.13(2H, m), 7.27-7.53 (2H, m), 9.85 (1H, s).
元素分析値： C17H21F2N04Sとして
計算値 tt)： C, 54.68; H, 5.67; N, 3.75 実測値 ）： C, 54.64; H, 5.49; N, 3.78.
実施例 30
実施例 3 で得た ェチル 6- [N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -卜 シクロへキセン - 1-カルボキシラート（化合物 3, 180mg)の 卜ブタノール（5ml)溶 液に濃硫酸（0.12ml)を加え、 80- 85°Cで 7日間撹拌した。 冷後、 反応液を酢酸ェチ ル（60ml)で希釈し、 水洗（60ml)した。酢酸ェチル層を水（60ml X 5)で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧乾固した。 残留物をシリカゲルクロマトグ ラフィ一（溶出液：酢酸ェチル /へキサン = 1/4)に付して精製した後、 ジイソプロ ピルエーテルから結晶化すると、 ブチル 6- [N-(2, 4-ジフルオロフェニル）スルフ ァモイル] -卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート（ィ匕合物 33, 52mg)が白色結晶 として得られた。
'Η—丽 R(d6-DMS0) δ ： 0.83 (3H, t, J=7Hz), 1.18-1.82 (6H, m), 2.00-2.42 (4H, m), 3.95 (2H, br) , 4.24 (1H, d, J=4.4Hz) , 7.09 (2H, br) , 7.30-7.49 (2H, m), 9.86 (1H, brs).
元素分析値： CI7H2,F2N04Sとして
計算値 ） C, 54.68; H, 5.67; N, 3.75
実測値 ） C, 54.64; H, 5.48; N, 4.05.
実施例 31
実施例 23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たェチル 2-スルホ -1-シク 口へキセンカルポキシラート （1.0 g) をェチル 2-クロロスルホニル- 1-シクロ へキセン-卜カルボキシラートに導き 4-ブロモ -2-フルォロア二リン （0.81 g) と反応させるとェチル 6- [N- (4-ブロモ -2-フルオロフェニル）スルファモイル] - 卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 34; 0.23 g) が白色結晶として 得られた。
'H-NMR(d6-DMSO) δ： 1.10 (3Η, t, J=7. OHz), 1.54-1.83 (2Η, m), 1.92-2.46 (4Η, m), 4.02 (2H, q, J=7.0Hz) , 4.32 (1H, d, J =4.4Hz) , 7.12 (1H, t, J=4.2Hz) , 7.35 - 7.48 (2H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 10.04(1H, s).
元素分析値： C15H17BrFN04S として
計算値 (%): C, 44.35; H, 4.22; , 3.45. 実測値 (¾)： C, 44.40; H, 4.25; N, 3.76.
実施例 3 2
実施例 23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たェチル 2-スルホ -1-シク 口へキセンカルボキシラート （l. O g) をェチル 2-クロロスルホニル-卜シクロ へキセン -卜カルボキシラートに導き 2, 4 -ジクロロア二リン （0.69 g) と反応さ せるとェチル 6- [N- (2, 4-ジクロロフエニル）スルファモイル] -卜シクロへキセン - 1 -カルボキシラート （化合物 35; 0.24 g) が白色結晶として得られた。
'Η -画 R(d DMS0) δ ： 1.07 (3Η, t, J=7. OHz), 1.54-1.82 (2H, m), 1.95-2.45 (4H, m), 4.01 (2H, q, J=7.0Hz), 4.32 (1H, d, J=4.8Hz), 7.12(1H, br), 7.40-7.67 (3H, m), 9.81 (1H, s).
元素分析値： C15H,7C12N04S として
計算値 （％)： C, 47.63; H, 4.53; N, 3.70.
実測値 (¾)： C, 47.67; H, 4.59; N, 3.89.
実施例 3 3
2 -アミノアセトフエノン （0.29 g) を酢酸ェチル （2.4 ml) に溶解し、 得られ た溶液に氷冷下トリエチルァミン （0.46 ml) を加え、 さらに参考例 1 で得たェ チル 2-クロロスルホニル- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート（0.42 g) の酢 酸ェチル （4.8 ml) 溶液を滴下した。 反応液を窒素気流下、 0 °C で 30 分、 さ らに室温で 20 時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水 （40ml)、0.5 塩 酸 （40 ml)、 水 （40 ml x 2)、 飽和食塩水 （40 ml) で順次洗浄した。 酢酸ェチル 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出液 ： 酢酸ェチル Iへキサン = 1 : 4) に付して精 製した。 目的分画を減圧濃縮した後、 残留物を酢酸ェチルとへキサンの混液から 結晶化するとェチル 6- [N-(2-ァセトキシフエ二ル）スルファモイル] -卜シクロへ キセン- 1 -カルボキシラート （化合物 36; 0.25 g) が白色結晶として得られた。 'H-NMR(d6-DMS0) δ 1.12(3H, t, J=7. OHz), 1.58-1.83 (2H, m), 1.90-2.40 (4H, m), 2.68 (3H, s), 3.88-4.06 (2H, m), 4.48 (1H, d, J=4.4Hz), 7.17-7.26 (2H, m), 7.65- 7.71 (2H, m), 8.09-8.13(1H, m), 11.31 (1H, s).
元素分析値： C17H21N05S として 計算値 (¾)： C, 58.10; H, 6.02; N, 3.99.
実測値 (¾)： C, 58.12; H, 5.93; N, 4.10.
実施例 34
実施例 23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たェチル 2-スルホ -1-シク 口へキセンカルボキシラート （1.0g) をェチル 2-クロロスルホニル-卜シクロへ キセン- 1-カルボキシラートに導き ^クロロア二リン （0.54 g) と反応させると ェチル 6- [N- (3-クロ口フエニル）スルファモイル]-卜シクロへキセン-卜カルボ キシラート （化合物 37; 0.15 g) が白色結晶として得られた。
'H -丽 R(d6 - DMS0) δ： 1.16(3H, t, J=7. OHz), 1.54-1.81 (2H, m), 1.94-2.38 (4H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 4.36 (1H, d, J=4.4Hz), 7.07(1H, br), 7.11-7.37 (4H, m), 10.29 (1H, s).
元素分析値： C15H,8C1N04S として
計算値 (%)： C, 52.40; H, 5.28; N, 4.07.
実測値 (¾)： C, 52.44; H, 5.21; N, 4.32.
実施例 35
実施例 33 と同様な操作法によって、 参考例 2 で得たェチル 2-クロロスルホ ニル -1-シクロへキセン -卜カルボキシラート （0.42 g) を 2, 3 -ジクロロアニリ ン （0.35 g) と反応させるとェチル 6- [N -（2, 3 -ジクロ口フエニル）スルファモイ ル]-卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 38; 0.23 g) が白色結晶と して得られた。
Ή - NMR (d6-DMS0) δ： 1.08 (3Η, t, J=7. OHz), 1.55-1.86 (2H, m), 1.97-2.46 (4H, m), 4.01 (2H, q, J=7. OHz), 4.36 (1H, d, J=4.8Hz), 7.13(1H, br), 7.32-7.56 (3H, m), 9.87 (1H, s).
元素分析値： C15HI7C12N04S として
計算値 (¾)： C, 47.63; H, 4.53; N, 3.70.
実測値 (¾)： C, 47.43; H, 4.33; N, 4.02.
実施例 36
実施例 23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たェチル 2-スルホ -1-シク 口へキセン- 1-カルボキシラート （l.O g) をェチル 2-クロロスルホニル- 1-シク 口へキセン- 1-カルポキシラートに導き 0-ェチルァニリン （0.52 g) と反応させ るとェチル 6- [N- (2-ェチルフエニル）スルファモイル] -卜シクロへキセン- 1-力 ルポキシラート （化合物 39: 0.20 g) が白色結晶として得られた。
'Η—麵 R(d6 - DMS0) δ： 1.06 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.16 (3H, t, J=7.6Hz), 1.52-1.86 (2H, m), 1.99-2.50 (4H, m), 2.72 (2H, q, J=7.6Hz), 4.01 (2H, q, 1=1. OHz),
4.39 (1H, d, J=4.8Hz), 7. 10(1H, br), 7.16-7.38 (4H, m), 9.18(1H, s).
元素分析値： C17H23N04S として
計算値 (¾)： C, 60.51; H, 6.87; N, 4, 15.
実測値 (%)： C, 60.15; H, 6.70; N, 4.10.
実施例 3 7
実施例 33 と同様な操作法によって、 参考例 2 で得たェチル 2-クロロスルホ ニル-卜シクロへキセン-卜カルボキシラ一ト （0.42 g) を 4- (2H- 1, 2, 3-トリア ゾ一ル- 2 -ィル）ァニリン (0.35 g) と反応させるとェチル 6-[Ν-[4-(2Η-1, 2, 3- トリアゾ一ル- 2-ィル）フエニル]スルファモイル] -卜シク口へキセン -1 カルボキ シラート （化合物 40; 0.48 g) が白色結晶として得られた。
'Η -画 R(drDMS0) <5： 1.15(3H, t, J=7. OHz), 1.55-1.80 (2H, m), 2.02-2.44 (4H, m), 4.00-4.15(2H, m), 4.38 (1H, d, J=4.4Hz), 7.15(1H, br), 7.39 (2H, d, J=9.2Hz), 7.96 (2H, d, J=9.2Hz), 8.08 (2H, s), 10.29(1H, s).
元素分析値: C17H20N404S として
計算値 (%)： C, 54.24; H, 5.36; N, 14.88.
実測値 (¾)： C, 54.38; H, 5.10; N, 15.01.
実施例 3 8
実施例 33 と同様な操作法によって、 参考例 1 で得たェチル 2-クロロスルホ ニル- 1-シクロへキセン-卜カルボキシラ一ト （0.41 g) を 2, 5-ジクロロアニリ ン （0.34 g) と反応させるとェチル 6-[N -（2, 5 -ジクロ口フエニル）スルファモイ ル] -卜シクロへキセン- 1-カルポキシラート （化合物 41; 0.21 g) が白色結晶と して得られた。
-匪 R(d6- DMS0) <5： 1.10(3H, t, J=7. OHz), 1.57-1.85 (2H, m), 1.96-2.45 (4H, m), 4.04 (2H, q, J =7. OHz), 4.36 (1H, d, J=4.4Hz), 7.15 (1H, br), 7.25-7.31 (1H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 9.90 (IH, s).
元素分析値： C15H17C12N04S として
計算値 （%)： C, 47.63; H, 4.53; N, 3.70.
実測値 (¾)： C, 47.75; H, 4.66; N, 3.80.
実施例 39
実施例 33と同様な操作法によって、参考例 2で得たェチル 2 -クロロスルホニ ル-卜シクロへキセン-卜カルボキシラート（0.40 g)と 2-トリフルォロメトキシァ 二リン（0.37 g)を反応させると、 ェチル 6-[N-(2-トリフルォロメトキシフエ二 ル）スルファモイル] -卜シクロへキセン-卜カルボキシラート（ィ匕合物 42, 316 mg) が無色粉末晶として得られた。
'Η—園 R(d6—DMS0) δ： 1.10 (3Η, t, J=7. OHz), 1.54-1.80 (2H, m), 2.00-2.51 (4H, m), 4.04 (2H, q, J=7. OHz), 4.38 (IH, d, J=5.2Hz), 7.13-7.40 (4H, m), 7.59-7.64 (IH, m), 10.02 (IH, s).
元素分析値 C,6H18 F Sとして
計算値 ） C, 48.85; H, 4.61; , 3.56
実測値 ） C, 48.92; H, 4.62; N, 3.81.
実施例 40
実施例 33 と同様な操作法によって、 参考例 2 で得たェチル 2-クロロスルホ ニル- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラ一卜 （0.40 g) を 2,4, 5-トリフルォロ ァニリン （0.31 g) と反応させるとェチル 6- [N-(2, 4, 5 -トリフルオロフェニル） スルファモイル]-卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 43; 0.30 g) が白色結晶として得られた。
'H-NMR(d6-DMS0) δ :1.13(3H, t, J=7. OHz), 1.55-1.85 (2H, m), 1.96-2.48 (4H, m), 4.05 (2H, q, J=7. OHz), 4.35 (IH, d, J=4.4Hz), 7.14(1H, br), 7.47-7.71 (2H, m), 10.17(1H, s).
元素分析値： C15H16F具 S として
計算値 (¾)： C, 49.58; H, 4.44; N, 3.85.
実測値 (¾)： C, 49.83; H, 4.32; N, 4.01.
実施例 41 実施例 33 と同様な操作法によって、 参考例 1 で得たェチル 2-クロロスルホ ニル- 1-シクロへキセン-卜カルボキシラート （0.41 g) を 4- (2H-テトラゾール- 2 -ィル）ァニリン （0.34 g) と反応させるとェチル 6- [N-[4- (2H-テトラゾ一ル- 2 -ィル）フエニル]スルファモイル]-卜シクロへキセン-卜カルボキシラ一ト （ィ匕 合物 44; 0.45 g) が白色結晶として得られた。
'H -匪 R(d6- DMS0) <5： 1.15 (3H, t， J=7. OHz), 1.57-1.85 (2H, m), 1.97-2.45 (4H, m), 3.98-4.14(2H, m), 4.42 (1H, d, J=4.4Hz), 7.17(1H, br), 7.46 (2H, d, J=9.2Hz), 8.04 (2H, d, J=9.2Hz), 9.20(1H, s), 10.50(1H, s).
元素分析値： Cl6H19N504S として
計算値 ： C, 50.92; H, 5.07; N, 18.56.
実測値 (¾)： C, 51.05; H, 5.24; , 18.50.
実施例 42
実施例 33 と同様な操作法によって、 参考例 2 で得たェチル 2-クロロスルホ ニル- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート （0.42 g) を 2-クロ口- 4-メチルァ 二リン （0.31 g) と反応させるとェチル 6-[N- (2-クロ口- 4-メチルフエニル）ス ルファモイル]-卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 45; 0.27 g) が 白色結晶として得られた。
'H-NMR(drDMS0) δ 1.06 (3Η, t, J=7. OHz), 1.51-1.83(2H, m), 1.99-2.46 (4H, m), 2.29 (3H, s), 4.00 (2H, q, J=7. OHz), 4.29 (1H, d, J-5.4Hz), 7.08 (1H, br), 7.12- 7.16(1H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 9.53(1H, s).
元素分析値: CI6H2。C1N04S として
計算値 (%)： C, 53.70; H, 5.63; N, 3.91.
実測値 (%)： C, 53.67; H, 5.61; , 3.97.
実施例 4 3
実施例 33 と同様な操作法によって、 参考例 1 で得たェチル 2-クロロスルホ ニル -卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート （0.41 g) を 4-フルォロ- 2-メチル ァニリン （0.26 g) と反応させるとェチル 6- [N-(4-フルォロ- 2-メチルフエ二 ル）スルファモイル]-卜シクロへキセン- 1-カルポキシラート （化合物 46; 0.36 g) が白色結晶として得られた。 'H-NMR(d6-DMSO) δ： 1.06 (3H, t, J=7.0Hz), 1.56-1.84 (2H, m), 2.00-2.46 (4H, m),
2.31 (3H, s), 4.01 (2H, q, 1=7.0Hz), 4.30 (1H, d, J=5.0Hz), 6.96— 7.13 (3H， m) , 7.32-7.39 (1H, m), 9.24(1H, s).
元素分析値： C 0FN04S として
計算値 ： C, 56.29; H, 5.90; N, 4.10.
実測値 (%)： C, 56.33; H, 5.90; N, 3.93.
実施例 44
実施例 33 と同様な操作法によって、 参考例 2 で得たェチル 2-クロロスルホ 二ル-卜シクロへキセン -卜カルボキシラート （0.41 g) を 2, 6 -ジクロロアニリ ン （0.34 g) と反応させるとェチル 6- [N- (2, 6-ジクロロフエニル）スルファモイ ル]-卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 47; 0.05 g) が白色結晶と して得られた。
-丽 R(d6 - DMS0) δ： 1.03 (3Η, t, J=7. OHz), 1.55-1.90 (2H, m), 2.03-2.64 (4H, m),
3.94-4.04 (2H, m), 4.65 (1H, d, J=5.6Hz), 7.06 (1H, br), 7.32-7.40 (1H, m), 7.54- 7.58 (2H, m), 9.77 (1H, s).
元素分析値： C15H,7C12N04S として
計算値 (¾)： C, 47.63; H, 4.53; N, 3.70.
実測値 (%)： C, 47.76; H, 4.49; N, 3.54.
実施例 45
実施例 33 と同様な操作法によって、 参考例 1 で得たェチル 2-クロロスルホ ニル- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート （0.40 g) を 4-(1Η-テトラゾール- 卜ィル）ァニリン （0.33 g) と反応させるとェチル 6-[N-[4- (1H-テトラゾ一ル- 卜ィル）フエニル]スルファモイル]-卜シクロへキセン-卜カルボキシラ一ト （化 合物 48; 0.45 g) が白色結晶として得られた。
'H-NMR(d6-DMSO) δ ： 1.17 (3Η, t, J=7. OHz), 1.56-1.83 (2H, m), 1.98-2.46 (4H, m), 3.99-4.16(2H, m), 4.41(1H, d, J=4.2Hz), 7.17(1H, br), 7.42 (2H, d, J=9. OHz), 7.85 (2H, d, J=9.0Hz), 10. Ol(lH' s), 10.45 (1H, s).
元素分析値： C,6H19N504S として
計算値 (%)： C, 50.92; H, 5.07; N, 18.56. 実測値 (¾)： C, 50.86; H, 5.12; N, 18.47.
実施例 46
実施例 33 と同様な操作法によって、 参考例 1 で得たェチル 2-クロロスルホ ニル-卜シクロへキセン-卜カルボキシラート （0.39 g) を 4-(1Η- 1, 2, 3-トリア ゾ一ル-卜ィル）ァニリン （0.36 g) と反応させるとェチル 6- [N-(4 -（1H-1, 2, 3- トリアゾ一ル -卜ィル）フエニル]スルファモイル]-卜シクロへキセン- 1-カルボキ シラート （化合物 49; 0.41 g) が白色結晶として得られた。
'H-NMR(d6-DMS0) δ： 1.17(3H, t, J=7. OHz), 1.57-1.82 (2H, m), 1.98-2.41 (4H, m), 4.02-4.12(2H, m), 4.40 (1H, d, J=4.6Hz), 7.16(1H, br), 7.40 (2H, d, J=8.8Hz), 7.84 (2H, d, 1=8.8Hz), 7.93(1H, s), 8.73 (1H, s), 10.34(1H, s).
元素分析値： C17H20N404S として
計算値 (¾)： C, 54.24; H, 5.36; N, 14.88.
実測値 (¾)： C, 54.35; H, 5.37; N, 14.96.
実施例 4 7
実施例 33 と同様な操作法によって、 参考例 1 で得たェチル 2-クロロスルホ ニル -レシクロへキセン-卜カルボキシラート （0.37 g) を 2-卜リフルォロメチ ルァニリン （0.31 g) と反応させるとェチル 6- [N- (2-トリフルォロメチルフエ ニル）スルファモイル]-卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 50; 0.17 g) が無色油状物として得られた。
Ή-腿（d6- DMS0) δ： 1.08 (3Η, t, J=7. OHz), 1.54-1.87 (2H, m), 1.99-2.42 (4H, m), 4.03 (2H, q, J=7. OHz), 4.49 (1H, d, J=5. OHz), 7.15(1H, br), 7.44-7.52 (1H, m), 7.64-7.70 (3H, m), 9.53 (1H, s).
MS (m/z)； 378 (MH+).
実施例 48
実施例 33 と同様な操作法によって、 参考例 1 で得たェチル 2-クロロスルホ ニル- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート （0.41 g) をメチル ァミノベン ゾアート （0.32 g) と反応させるとェチル 6- [N- (4-メトキシカルポニルフエ二 ル）スルファモイル]-卜シクロへキセン- 1-カルポキシラート （化合物 51; 0.46 g) が白色結晶として得られた。 'H-NMR(d6-DMSO) 6： 1.14(3H, t, 1=1.0Hz), 1.56-1.85 (2H, m), 1.99-2.40 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.96-4.13(2H, m), 4.42 (1H, d, J=2.2Hz), 7.17(1H, br), 7.31 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (2H, d, J=8.8Hz), 10.54(1H, s).
元素分析値： C17H21N06S として
計算値 (¾)： C, 55.57; H, 5.76; N, 3.81.
実測値 (%)： C, 55.69; H, 5.61; N, 3.97.
実施例 49
参考例 12で得た 6- [N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]-卜シクロへ キセン- 1-カルボン酸 ナトリウム塩（80mg)の Ν, Ν-ジメチルホルムアミド（lml)溶 液に氷冷下でベンジルブ口ミド（50mg)を加え、 （TCで 4時間、 さらに室温で 17時 間撹拌した。 反応液を水（20ml)にあけ、 酢酸ェチル（20ml)で抽出した。 酢酸ェチ ル層を水洗（20mlx2)し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留 去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン = 1/4)に付して精製した後、 ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、 ベンジ ル 6 - [N -（2， 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -卜シクロへキセン-卜カル ボキシラート（化合物 52, 14mg)が白色粉末晶として得られた。
'Η-醒 R(d6 - DMS0) δ ： 1.55-1.83 (2H, m), 1.98-2.44 (4H, m), 4.30 (1H, d, J=4.2Hz), 5.00(1H, d, J = 13Hz), 5.11 (1H, d, J = 13Hz), 6.93-7.04 (1H, m), 7.17(1H, t, I=4Hz), 7.24-7.51 (7H, m), 9.88(1H, s).
元素分析値： C20H19F2N04Sとして
計算値 ） C, 58.96; H, 4.70; N, 3.44
実測値 ） C, 58.67; H, 4.70; , 3.49.
実施例 50
実施例 33と同様な操作法によって、 参考例 2で得たェチル 2-クロロスルホニ ル- 1-シクロへキセン- 1 -カルボキシラート（0.4 g)と 4- [2, 3-ビス（tert-ブトキシ 力ルポニル）グァニジノメチル]ァニリン（0.71 g)を反応させると、 ェチル 6- [N- [4- [2, 3-ビス（tert-ブトキシカルボニル）グァニジノメチル]フエニル]スルファ モイル] -卜シクロへキセン- 1-カルポキシラート（化合物 53, 492 mg) が白色粉末 として得られた。 ■H-NMR(d6-DMSO) δ ： 1.15(3H, t, J=6.8Hz), 1.40 (9H, s), 1.48 (9H, m), 1.50-
1.64 (2H, m), 2.13-2.32 (4H, m), 3.97-4.19(2H, m), 4.32 (1H, d, J=4.0Hz),
4.46 (2H, d, J=5.4Hz), 7.11 (1H, t, J=4.0Hz), 7.21 (2H, d, J=9.2Hz),
7.26 (2H, d, J=9.2Hz), 8.60 (1H, t, J=5.4Hz), 10.01 (1H, s), 11.52(1H, s).
元素分析値 C27H40N408Sとして
計算値 (¾) C, 55.84; H, 6.94; N, 9.65
実測値 ） C, 55.52; H, 6.95; N, 9.42.
実施例 5 1
実施例 33 と同様な操作法によって、 参考例 1 で得たェチル 2-クロロスルホ ニル -1-シクロへキセン-卜カルボキシラート （0.40 g) を 3-クロ口- 4-アミノ安 息香酸 メチルエステル （0.39 g) と反応させるとェチル 6- [N- (2-クロ口- 4 -メ トキシカルボニルフエニル）スルファモイル]-卜シクロへキセン-卜カルボキシラ ート （化合物 54; 0.20 g) が白色結晶として得られた。
'H-NMR(d6-DMS0) δ： 1.10(3H, t, J=7. OHz), 1.56-1.85 (2H, m), 1.99-2.43 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.02 (2H, q, 1=1.0Hz), 4, 44 (1H， d, J=4. OHz) , 7.18(1H, br),
7.71 (1H, d, J=8.4Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.4Hz, 1.8Hz), 7.97 (1H, J, J = l.8Hz), 9.96 (1H, s).
元素分析値： C17H20C1N06S として
計算値 tt)： C, 50.81; H, 5.02; N, 3.49.
実測値 （％)： C, 50.79; H, 4.98; N, 3.45.
実施例 5 2
実施例 33 と同様な操作法によって、 参考例 1 で得たェチル 2-クロロスルホ 二ル- 1-シクロへキセン - 1-カルボキシラ一ト （0.41 g) を 4-ァミノ- 3-クロ口べ ンゾニトリル （0.32 g) と反応させるとェチル 6- [N -（2-クロ口- 4-シァノフエ二 ル）スルファモイル]-卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 55; 0.16 g) が白色結晶として得られた。
'H-NMR(d6-DMS0) δ： 1.12 (3Η, t, J=7. OHz), 1.56-1.84 (2H, m), 1.95-2.42 (4H, m), 4.03 (2H, q, J=7. OHz), 4.46 (1H, d, J=4.8Hz), 7.20 (lH. br), 7.70-7.84 (2H, m),
8.07(1H, br), 10.09(1H, s). 元素分析値： Cl6HnClN204S として
計算値 (¾)： C, 52.10; H, 4.65; N, 7.60.
実測値 (%)： C, 52.15; H, 4.62; N, 7.46.
実施例 53
参考例 12で得た 6- [ - (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -卜シクロへ キセン- 1-カルボン酸 ナトリウム塩（lOOmg)の N, N-ジメチルホルムアミド（2ml) 溶液に氷冷下で 2-ブロモエタノール（81mg)を加え、 室温で 72時間撹拌した。 反 応液を水（30ml)にあけ、 酢酸ェチル（30ml)で抽出した。 酢酸ェチル層を 5%重曹水 (30ml), 飽和食塩水（30ml)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチ ル /へキサン = 1/1)に付して精製した後、ジィソプロピルエーテルから結晶化する と、 2-ヒドロキシェチル 6-[N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]-卜シ クロへキセン- 1 -カルボキシラート（化合物 56, 35mg)が白色粉末晶として得られ た。
'H-NMR(d6-DMS0) δ ： 1.58-1.81 (2Η, m), 2.00-2.42 (4H, m), 3.51(2H, br), 4.00 (2H, t, J=5.0Hz), 4.34 (1H, d, J=4.4Hz), 4.77 (1H, br), 7.02-7.20 (2H, m), 7.26-7.37 (1H, m), 7.44-7.56 (1H, m), 9.82 (1H, br).
元素分析値： C15H17F2N05Sとして
計算値 (%) C, 49.86; H, 4.74; N, 3.88
実測値 C, 49.65; H, 4.79; N, 3.94.
実施例 54
実施例 33 と同様な操作法によって、 参考例 2 で得たェチル 2-クロロスルホ ニル- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラ一ト （0.40 g) を 2-クロ口- 4- (1H - 1， 2,4-トリァゾール-卜ィル）ァニリン （0.37 g) と反応させるとェチル 6- [N - [2 -フルオロ- 4- (1H-1, , 4 -トリァゾ一ル-卜ィル）フエニル]スルファモイル] -卜 シクロへキセン- 1 -カルボキシラート （化合物 57; 0.33 g) が白色結晶として得 られた。
'H-NMR(d6-DMS0) δ： 1.08 (3Η, t, J=7. OHz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.86-2.44 (4H, m), 4.00 (2H, q, J =7.0Hz), 4.32 (1H, d, J=4.4Hz), 7.10(1H, br), 7.38-7.47 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J=9.2Hz, 3.0Hz), 7.70 (1H, dd， J=9.2Hz, 5.4Hz), 8.30 (1H, s),
8.99(1H, s), 9.64(1H, s).
元素分析値： CI7H19FN-404S として
計算値 （％)： C, 51.77; H, 4.86; N, 14.20.
実測値 (%)： C, 51.51; H, 5.01; N, 14.06.
実施例 55
参考例 3 で得たェチル 2-クロロスルホニル- 1-シクロペンテン- 1 -カルボキシ ラート（0.14 g)の酢酸ェチル（2 ml)溶液を 2, 4-ジフルォロア二リン（0.1 g)、 ト リエチルァミン（0.17 ml)、 酢酸ェチル（2 ml)から成る混液に氷冷下で加え、 室温 で 5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル（30 ml)で希釈し、 水洗（30 ml)した。 酢 酸ェチル層を 0.5規定塩酸（30ml X 2)、 飽和食塩水（30 ml)で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィー（溶出液： 酢酸ェチル I へキサン = 1 I 5)に付して、 第 1 溶出分の溶媒を留去するとェチル 2- [N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイ ル]- 1-シクロペンテン-卜カルボキシラート（化合物 66, 16.2 mg)が茶色油状物と して得られた。 第 2溶出分の溶媒を留去した後、 残留物をジイソプロピルェ一テ ルから結晶化すると、 ェチル 5 - [N-(2, 4 -ジフルオロフェニル）スルファモイル] - 卜シクロペンテン-卜カルボキシラート（ィヒ合物 58， 22.8 mg) が無色粉末晶とし て得られた。
化合物 58: 'H-NMR(d6-DMS0) δ ： 1.14 (3Η, t, J=7. OHz), 2.26-2.74 (4H, m), 4.06 (2H, q, J=7.0Hz), 4.50 (1H, d, J=8. OHz), 7.02-7.13(2H, m), 7.24-7.52 (2H, m),
9.79 (1H, s).
元素分析値 ： C,4H15F2N04Sとして
計算値 ） ： C, 50.75; H, 4.56; N, 4.23
実測値 tt) ： C, 50.64; H, 4.51; N, 4.15.
化合物 66: 'H-NMR(CDC13) δ： 1.34 (3Η, t, J=7. OHz), 1.93(2H, quintet, J=7.6Hz), 2.69-2.88 (4H, m), 4.32 (2H, q, J=7. OHz), 6.79-6.93 (2H, m), 7.50-7.62 (1H, m), 7.96 (1H, s).
実施例 56 参考例 12で得た 6- [N- (2， 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -卜シクロへ キセン-卜カルボン酸 ナトリウム塩（112mg)の N,NT-ジメチルホルムアミド（2ml) 溶液に氷冷下で tert-ブチル プロモアセ夕一ト（98mg)を加え、 室温で 43時間撹 拌した。 反応液を水（30ml)にあけ、 酢酸ェチル（30ml)で抽出した。 酢酸ェチル層 を水（30ml)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去 した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン = 1/3)に付して精製すると、 tert-ブチル [6-[N -（2, 4-ジフルオロフェニル）スルフ ァモイル]-卜シクロへキセン- 1-ィル]カルボ二ルォキシァセ夕一ト（化合物 59, 118mg)が白色粉末晶として得られた。
'H-.MR(d DMS0) δ 1.40 (9Η, s), 1.59-1.85 (2H, m), 2.01-2.46 (4H, m), 4.30 (1H, d, J=5.0Hz), 4.50 (2H, s), 7.04-7.14 (1H, m), 7.21-7.54 (3H, m), 9.84 (1H, s).
実施例 57
実施例 56で得た tert-ブチル [6-[N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイ ル]-卜シクロへキセン- 1-ィル]カルボ二ルォキシァセタート（化合物 59, 80mg)の 酢酸ェチル（4ml)溶液に 4N塩化水素-酢酸ェチル（5ml)溶液を氷冷下で加え、 室温 で 70時間撹拌した。反応液を減圧乾固した後、残留物を 0DSカラムクロマトグラ フィー（溶出液：メタノール /水 = 3/2)に付して精製すると、 [6- [N- (2, 4-ジフルォ 口フエニル）スルファモイル] -卜シクロへキセン- 1-ィル]カルボニルォキシ酢酸 (化合物 60, 25ing)が白色粉末晶として得られた。
'H-MR(d D S0) 6 1.60-1.82 (2H, m), 1.98-2.42 (4H, m), 4.32 (1H, d, J=4.4Hz), 4.52 (2H, s), 7.03-7.13(1H, m), 7.21-7.54 (3H, m), 10.02(1H, br), 13.0(1H, br). SIMS： 375 (M+).
実施例 58
参考例 4 で得たェチル 2-クロロスルホニル- 1-シクロヘプテン- 1-カルボキシ ラート（0.56 g)の酢酸ェチル（3.5 ml)溶液を 2, 4-ジフルォロア二リン（0.35 g)、 トリェチルァミン（0.42 ml)、 酢酸ェチル（2 ml)から成る混液に氷冷下で加え、 室 温で 7時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル（30 ml)で希釈し、 水洗 (30 ml)した。 酢酸ェチル層を 0.5規定塩酸（30ml X 2)、 飽和食塩水（30 ml)で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（溶出液： 酢酸ェチル Iへキサン 1 I 8)および 0DSカラ ムクロマトグラフィー（溶出液： ァセトノトリル / 水 = 6 / 4)に付して精製し、 へキサンから結晶化すると、 ェチル 7-[N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモ ィル] -卜シクロヘプテン- 1-カルボキシラート（化合物 61， 25.7 mg) が無色粉末 晶として得られた。
'H-NMR(d6-DMSO) δ： 1.12(3H, t, J=7.0Hz), 1.60-1.90 (3H, m), 2.02-2.73 (5H, m), 4.03 (2H, q, J=7.0Hz) ' 4.74(1H, t, J=4.0Hz) , 7.07 (1H, t, J=9.0Hz) , 7.26- 7.35 (1H, m), 7.42-7.54 (2H, m), 9.84 (1H, s).
元素分析値 C16H19F2N04Sとして
計算値 (%) C, 53.47; H, 5.33; N, 3.90
実測値 (%) C, 53.52; H, 5.09; N, 3.93.
実施例 59
実施例 33 と同様な操作法によって、 参考例 で得たェチル 2-クロロスルホ ニル-卜シクロへキセン- 1-カルポキシラート （0.30 g) を tert-ブチル N- (4 - ァミノ- 3-クロ口べンゾィル）グリシナート （0.41 g) と反応させるとェチル 6 - [N - [2-ク口口- 4- (N- tert-ブトキシカルボ二ルメチルカルバモイル）フエニル]ス ルファモイル] -卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 62; 0.18 g) が 白色結晶として得られた。
'H-薩 R(d6- DMS0) δ ： 1.10 (3Η, t, J=7. OHz), 1.42 (9H, s), 1.55-1.86 (2H, m), 1.98-2.46 (4H, m), 3.90 (2H, d, J=5.8Hz), 4.03 (2H, q, J=7. OHz),
4.41 (1H, d, J=4.2Hz), 7.16(1H, br), 7.65 (1H, d, J=8.4Hz), 7.83 (1H, dd, J=8.4Hz, 1.8Hz), 7.98 (1H, d, J = l.8Hz), 8.95 (1H, br), 9.89 (1H, s).
元素分析値： C22H29C1N207S として
計算値 (%)： C, 49.58; H, 4.44; , 3.85.
実測値 (%)： C, 49.51; H, 4.35; N, 3.76.
実施例 6 0
ェチル 6 - [N- [2-クロ口- 4-(N- tert-ブトキシカルボ二ルメチルカルバモイル) フエニル]スルファモイル] -卜シクロへキセン- 1-カルポキシラート （23 mg) を 酢酸ェチル （0.5 ml) に溶解し、 これに 4 N 塩化水素 I酢酸ェチル溶液 （1.8 ml) を加え、 室温で 51 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 飽和食塩 水で 2 回洗浄した。酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留 去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 ： 酢酸ェチル / へキサン = 11 ： 14) に付して精製すると、 ェチル 6- [N- [2-クロ口- 4- (N-エトキ シカルボ二ルメチルカルバモイル）フエニル]スルファモイル]-卜シクロへキセン
-1 -カルボキシラート （化合物 63 ； 18 mg) が無色油状物として得られた。
'H-NMR(d6-DMS0) δ： 1.10 (3Η, t, J=7. OHz), 1.21 (3H, t, J=7.0Hz), 1, 57-1.84 (2H, m), 1.91-2.38 (4H, m), 3.98-4.08 (4H, m), 4.12(2H, q, J=7. OHz), 4.41 (1H, d, J=4.4Hz), 7.16(1H, br), 7.66 (1H, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H, dd, J=8.5Hz, 1.8Hz), 7.99 (1H, d, J = l.8Hz), 9.04(1H, br), 9.89 (1H, s).
実施例 6 1
実施例 55と同様な操作法によって、 参考例 3で得たェチル 2-クロロスルホニ ル-卜シクロペンテン-卜カルボキシラート（0.39 g)と 2-クロ口- 4-フルォロア二 リン（0.31 g)を反応させると、ェチル 5-[N-(2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スル ファモイル] -卜シクロペンテン-卜カルボキシラート（化合物 64, 134 mg)が淡黄 色粉末晶として得られた。
'Η-匪 R(d6- DMS0) 6： 1.15(3H, t, J=7. OHz), 2.22-2.74 (4H, m), 4.07 (2H, q, J=7. OHz), 4.50 (1H, d, J=8.0Hz), 7.10(1H, s), 7.18-7.28(1H, m), 7.47-7.56 (2H, m), 9.70 (1H, s).
元素分析値 ： C14H15C1FN04Sとして
計算値（%) ： C, 48.35; H, 4.35; N, 4.03
実測値（ ) ： C, 48.42; H, 4.07; N, 4.04.
実施例 6 2
実施例 33 と同様な操作法によって、 参考例 1 で得たェチル 2-クロロスルホ ニル -1-シクロへキセン - 1 -力ルポキシラート （0.41 g) を 4- (2, 2， 3， 3, 3 -ペン夕 フルォロプロボキシ）ァニリン （0.87 g) と反応させると 2- [4- (2, 2, 3, 3, 3 -ペン 夕フルォロプロボキシ）フエニル] -4, 5, 6, 7 -テトラヒドロ- 1, 2 -べンズイソチアゾ —ル- 3(2H)-オン 1,卜ジォキシド （化合物 69; 0.09 g) が白色結晶として得ら れた。
'H-NMR(d6-DMSO) δ： 1.69-1.91 (4Η, m), 2.38-2.54 (4H, m), 4.92 (2H, t, J -7.4 Hz), 7.26 (2H, d, J=7.2Hz), 7.38 (2H, d, J=7.2Hz).
元素分析値： C,6H,4F5N04S として
計算値 (%)： C, 46.72; H, 3.43; , 3.41.
実測値 （％)： C, 46.79; H, 3.38; N, 3.29.
実施例 6 3
実施例 58と同様な操作法によって、 参考例 4で得たェチル 2-クロロスルホニ ル-卜シクロヘプテン-卜カルボキシラ一ト（0.38 g)と 2-クロ口- 4-フルォロア二 リン（0.27 g)を反応させると、ェチル 7- [N- (2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スル ファモイル]-卜シク口ヘプテン-卜カルボキシラート（化合物 65, 19 mg)が淡黄色 粉末晶として得られた。
'Η -醒 R(d6-DMS0) δ： 1.23 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.19-1.38(1H, m), 1.67-1.81 (3H, m), 2.02-2.15(1H, m), 2.15-2.76 (3H, m), 4.05 (2H, q, 1=1.0Hz), 4.80 (1H, t, J=4.6Hz), 7.17-7.27 (1H, m), 7.44-7.59 (3H, m), 9.59 (1H, s).
元素分析値 C16H19C1FN04Sとして
計算値 ） C, 51.13; H, 5.10; N, 3.73
実測値 ） C, 51.16; H, 5.19; N, 3.89.
実施例 64
N -メチルモルホリン（41mg)の N, N-ジメチルホルムアミド（1.5ml)の溶液に参考 例 12 で得た 6-[N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]-卜シクロへキセ ン- 1-カルボン酸（64mg)の N, N-ジメチルホルムアミド（lml)溶液を氷冷下で加え た。本混液に卜ヒドロキシベンゾトリアゾール（4 lmg)の N, N-ジメチルホルムァミ ド（0.5ml)溶液およびジシク口へキシルカルボジィミド（52mg)を加え、氷冷下で 1 時間、 さらに室温で 16時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル (20ml)を加え、 不溶物 を濾別した。濾液を 10%りん酸水溶液 (20ml)、水 (20ml)、 5%重曹水 (20ml)、水 (20ml)、 飽和食塩水（20ml)の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で 溶媒を留去した。 残留物に酢酸ェチル (3ml)を加え、 不溶物を濾別した。濾液を減 圧濃縮し、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸： ン =1/2)に付して精製し、 ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、 2-(2, 4-ジ フルオロフェニル） - 5, 6, 7, 7a -テトラヒドロ- 1, 2 -べンゾイソチアゾ一ル -3(2H) - オン 1,卜ジォキシド（化合物 70, 25mg)が白色粉末晶として得られた。
'H匪 R(d6- DMS0) (5 ： 1.59-1.82 (2H, m), 1.98-2.06 (1H, m), 2.37-2.46 (3H, m), 4.84-4.91 (1H, m), 7.17-7.37 (2H, m), 7.49-7.65 (2H, m).
SIMS： 300 (MH+).
実施例 65
実施例 33 と同様な操作法によって、 参考例 2 で得たェチル 2-クロロスルホ ニル-卜シクロへキセン-卜カルボキシラート （11.8 g) と 2-クロ口- 4-フルォロ ァニリン （8.84 g) と反応させるとェチル 6- [N- (2-クロ口- 4-フルオロフェニ ル）スルファモイル]-卜シクロへキセン-卜カルボキシラート （化合物 29; 11.3 g) が白色結晶として得られた。本品は実施例 26 で得た化合物 29 と物理化学的 性質が一致した。
実施例 66
実施例 65 で得た ェチル 6- [N- (2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スルファモイ ル] -卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 29, 2.01 g)を高速液体クロ マトグラフィ一（CHIRALPAK AD；溶出液：へキサン/エタノール =9/1)によって 2 種の光学異性体に分割すると、 -ェチル 6- [N- (2-クロ口- 4-フルオロフェニル） スルファモイル] -卜シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 71, 979mg)と d -ェチル 6- [N- (2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スルファモイル]-卜シクロへキ セン- 1-カルボキシラート（化合物 72, 959mg)がそれぞれ油状物として得られた。 上記化合物 71 (833mg)をジイソプロピルエーテルとへキサンの混液から結晶化し、 化合物 71の無色プリズム晶（681mg)を得た。
'H-NMR(d DMS0) δ ： 1.05 (3Η, t, J=7. OHz), 1.55-1.84 (2H, m), 1.96-2.43 (4H, m), 4.00 (2H, q, J=7. OHz), 4.29 (1H, d, J=5. OHz), 7.10 (1H, br), 7.20-7.30 (1H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 9.73 (1H, s).
元素分析値 C15H17C1FN04Sとして
計算値 (%) C, 49.79; H, 4.74; N, 3.87
実測値 (%) C, 49.55; H, 4.46; N, 4.08. [a]D 20 -111.0° (c=l.0, メタノール中）.
上記化合物 72 (817mg)をジイソプロピルエーテルとへキサンの混液から結晶化し、 化合物 72の無色プリズム晶（634mg)を得た。
'H -匿（d6- DMS0) δ ： 1.05 (3Η, t, J=7. OHz), 1.56-1.83 (2H, m), 2.01-2.43 (4H, m), 4.00 (2H, q, J=7. OHz), 4.30 (1H, d, J=5.0Hz), 7.10(1H, br), 7.20-7.30 (1H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 9.74 (1H, s).
元素分析値： C15H ClFN04Sとして
計算値 ） ： C, 49.79 ;H, 4.74 ; , 3.87
実測値 ） ： C, 49.67 ;H, 4.72;N, 3.85.
[a]D 20 +111.0° (c=1.0, メタノール中）.
実施例 67
実施例 33と同様な操作法によって、参考例 で得たェチル 2-クロロスルホニ ル-卜シクロへキセン-卜カルボキシラート（0.43 g)と 2-ブロモ -4-フルォロア二 リン（0.42 g)と反応させるとェチル 6-[N- (2-ブロモ -4-フルオロフェニル）スル ファモイル] -卜シクロへキセン- 1-カルポキシラート（化合物 73;0.36 g)が白色結 晶として得られた。
Ή 一 NMR (d6-DMS0) δ : 1.05 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.55-1.86 (2H, m), 1.99- 2.45 (4H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.09 (1H, br), 7.24-7.34 (1H, m), 7.50-7.68 (2H, m), 9.64 (1H, s).
元素分析値： Cl5H17BrFN04Sとして
計算値 ） ： C, 44.35; H, 4.22; N, 3.45.
実測値 ） ： C, 44.27; H, 4.16; N, 3.73.
実施例 68
実施例 33と同様な操作法によって、参考例 2で得たェチル 2-クロロスルホニ ル-卜シクロへキセン-卜カルボキシラート（0.43 g)と 4-ブロモ -2-クロロアニリ ン（0.45 g)と反応させるとェチル 6- [N- (4-ブロモ -2-クロ口フエニル）スルファ モイル]-卜シク口へキセン- 1-カルボキシラート（化合物 74;0.23 g)が白色結晶と して得られた。
Ή-NMR (d DMS0) δ ： 1.08 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.45-1.83 (2H, m), 1.96-2.42 (4H, m), 4.01 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.32 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.12 (1H, br), 7.45-7.57 (2H, m), 7.76-7.78 (1H, m), 9.80 (1H, s).
元素分析値： C15H17BrClN04Sとして
計算値（％) ： C, 42.62; H, 4.05; N, 3.31.
実測値 ） ： C, 42.49; H, 3.99; N, 3.60.
実施例 69
参考例 14で得たェチル 2-クロロスルホニル- 5-フエニル- 1-シクロへキセン -卜カルボキシラ一ト（0.5 g)を 2, 4-ジフルォロア二リン（0.26 g)、 トリエチルァ ミン（0.42 ml)、 酢酸ェチル（3 ml)から成る混液に氷冷下で加え、 室温で 7時間撹 拌した。 反応液を酢酸ェチル（30 ml)で希釈し、 水洗（30 ml)した。 酢酸ェチル層 を 0.5規定塩酸（30ml)、 飽和食塩水（30ml)で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（溶出液： 酢酸ェチル / へキサン = 1 I 10)および 0DSフラッシュカラムク 口マトグラフィー（溶出液： メタノール/ 水 / 酢酸 = 7 / 3 / 0.02)に付すとェ チル 6- [N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]- 3-フエニル-卜シクロへ キセン- 1-カルボキシラートの高極性ジァステレオマ一（化合物 75, 56 mg, 無色 粉末晶）および低極性ジァステレオマー（化合物 76, 84 mg, 無色粉末晶）が得られ た。
高極性ジァステレオマー（化合物 75): Ή -匪 R (d6-DMS0) δ： 1.08 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.90-2.57 (4H， m), 3.54-3.70 (1H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.36
(1H, brs), 6.96-7.59 (9H, m), 9.98 (1H, s).
元素分析値 ： C21H2,F2N04Sとして
計算値（％) ： C, 59.85; H, 5.02; N, 3.32
実測値（％) ： C, 59.86; H, 5.03; N, 3.21.
低極性ジァステレオマー（化合物 76)： 'H-NMR(CDC13) (5： 1.09 (3H, t, J = 7.4Hz),
1.55-161 (1H, m), 1.81-1.99 (1H, m), 2.28-2.34 (1H, m), 2.49-2.59 (1H, m),
3.72-3.84 (1H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.4Hz), 4.43 (1H, d, J= 5.0Hz), 7.03-7.57
(9H, m), 9.94 (1H, s).
元素分析値 ： C2lH21F2N04Sとして 計算値 ： C, 59.85; H, 5.02; N, 3.32
実測値 tt) ： C, 59.96; H, 5.17; N, 3.17.
実施例 70
実施例 69と同様な操作法によって、 参考例 14で得たェチル 2-クロロスル ホニル -5-フエニル -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラ一ト（0.5 g)と 2-クロロ-
4-フルォロア二リン（0.29 g)を反応させると、ェチル 6- [N-(2 -クロ口- 4-フルォ 口フエニル）スルファモイル] -3-フエニル- 1-シクロへキセン-卜カルボキシラー 卜の高極性ジァステレオマー（化合物 77, 89 mg, 無色粉末晶）および低極性ジァ ステレオマ一（化合物 78, 51 mg, 無色粉末晶）が得られた。
高極性ジァステレオマ一（化合物 77): Ή-N R (d DMS0) δ： 1.06 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.88-2.26 (3H, m), 2.49-2.63 (1H, m), 3.58-3.67 (1H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.40 (1H, d, J= 3.6Hz), 6.97 (1H, d, J= 2.6Hz), 7.22-7.41 (6H, m), 7.51-7.63 (2H, m), 9.85 (1H, s).
元素分析値 ： C21H21C1FN04Sとして
計算値（%) ： C, 57.60; H, 4.83; N, 3.20
実測値 ） ： C, 57.60; H, 4.87; N, 3.06.
低極性ジァステレオマー（化合物 78)： 'H-NMR(CDC13) δ： 1.08 (3Η, t, 】 = 7.2Hz), 1.54-1.63 (1H, m), 1.81-1.98 (1H, m), 2.30-2.65 (2H, m), 3.77-3.79 (1H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.44 (1H, d， J= 4.8Hz), 7.05-7.61 (9H, m), 9.83 (1H, s).
元素分析値 ： C21H21C1FN04Sとして
計算値（%) ： C, 57.60; H, 4.83; N, 3.20
実測値 ） ： C, 57.57; H, 4.86; N, 3.07.
実施例 71
2, 4-ジフルォロア二リン（0.39 g)を酢酸ェチル（5 ml)に溶解し、 得られた溶液 に氷冷下トリエチルァミン（0.65 ml)を加え、 さらに参考例 16で得たェチル
5- tert-ブチル - 2-クロロスルホニル- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラ一ト (0.72 g)の酢酸ェチル（9 ml)溶液を滴下した。 反応液を窒素気流下、 0 °Cで 30 分、 さらに室温で 46時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水 (80 ml), 0.5 塩酸（80 ml), 水（80 ml x 2)、 飽和食塩水（80 ml)で順次洗浄した。 酢酸ェ チル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン =1/7— 1/6)に付し、 目的分画を減圧濃縮した。残留物を中圧 0DSクロマトグラフィー（溶出液：メタノ ール /水 =6/4)に付した後、 さらに高速液体クロマトグラフィー（YMC - Pack, 0DS、 溶出液：ァセトニトリル/水 =55/45—60/40)で高極性化合物と低極性化合物をそれ ぞれ分取した。 目的分画をそれぞれ減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェチルで抽出後、 水および飽和食塩水で洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 残 留物を酢酸ェチルとへキサンの混液から結晶化するとェチル 6-[N -（2, 4-ジフル オロフェニル）スルファモイル]- 3- tert-ブチル -1-シクロへキセン- 1-カルボキシ ラートの高極性ジァステレオマ一 （化合物 79;0.08 g)および低極性ジァステレオ マ一 （化合物 80; 0.03 g)がそれぞれ白色結晶として得られた。
高極性ジァステレオマ一（化合物 79)： -醒 R(d6- DMS0) δ :0.91 (9Η, s), 1.10 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.35-1.51 (1H, m), 1.90-2.30 (4H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.02-7.14 (1H, m), 7.13 (1H, br), 7.41-7.53 (2H, m), 9.85 (1H, s).
元素分析値： Cl9H25F2N04Sとして
計算値 ） ： C, 56.84; H, 6, 28; N, 3.49.
実測値 ） ： C, 56.77; H, 6.04; N, 3.64.
低極性ジァステレオマー (化合物 80)： 匪 R(d6- DMS0) δ :0.93 (9Η, s)， 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.58-2.43 (5H, m), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.24 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.03-7.12 (1H, m), 7.11 (1H, br), 7.27-7.55 (2H, m), 9.86 (1H, s).
元素分析値： C17H21F2N04Sとして
計算値 ） ： C, 56.84; H, 6.28; N, 3.49.
実測値 ） ： C, 56.75; H, 6.15; N, 3.66.
実施例 72
実施例 71と同様な操作法によって、 参考例 16で得たェチル 5-tert-ブチル -2 -クロロスルホニル- 1-シクロへキセン-卜カルボキシラート（0.74 g)と 2-クロ ロ- 4-フルォロア二リン（0.45 g)と反応させるとェチル 6- [N- (2-クロ口- 4-フル オロフェニル）スルファモイル]- 3- tert-ブチル -1-シクロへキセン-卜カルボキシ ラートの高極性ジァステレオマー （化合物 81:0.04 g)および低極性ジァステレオ マ一 （化合物 82;0.02 g)がそれぞれ白色結晶として得られた。
高極性ジァステレオマー（化合物 81)： 'Η-删 R(ds- DMS0) δ :0.91 (9Η, s), 1.08 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.38-1.53 (1H, m), 1.92-2.31 (4H, m), 4.04 (2H, q， J = 7.0 Hz), 4.41 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.14 (1H, br), 7.19-7.27 (1H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 9.73 (1H, s).
元素分析値： C19H25C1FN04Sとして
計算値（％) ： C, 54.60; H, 6.03; N, 3.35.
実測値 (%) ： C, 54.35; H, 5.89; N, 3.51.
低極性ジァステレオマ一 （化合物 82)： Ή -画 R(d6-DMS0) δ :0.92 (9Η, s), 1.05 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.59-2.55 (5H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.26 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.10 (1H, br), 7.20-7.30 (1H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 9.73 (1H, s). 元素分析値： C19H25C1FN04Sとして
計算値（ ) ： C, 54.60; H, 6.03; N, 3.35.
実測値（％) ： C, 54.42; H, 5.99; N, 3.38.
実施例 73
2, 4-ジフルォロア二リン（1.51 g)を酢酸ェチル（33 ml)に溶解し、 得られた溶液 に氷冷下トリエチルァミン（2.51ml)を加え、 さらに参考例 18で得たェチル 2- クロロスルホニル- 5, 5-ジメチル -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラー卜（2.53 g)の酢酸ェチル（17 ml)溶液を滴下した。 反応液を窒素気流下、 0°Cで 30分、 さら に室温で 64.5 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水（120 ml), 0.5N 塩酸（120 ml), 水（120 ml x 2)、 飽和食塩水（120 ml)で順次洗浄した。 酢酸ェチ ル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン =1/9→1/7)に付して精 製した。 目的分画を減圧濃縮した後、 残留物を酢酸ェチルとジイソプロピルエー テルの混液から結晶化するとェチル 6- [N- (2, 4-ジフルオロフェニル）スルファ モイル]- 3, 3-ジメチル- 1-シクロへキセン- 1-カルポキシラ一ト（化合物 83;0.83 g)が白色結晶として得られた。
'H-NMR(d DMSO) δ : 0.99 (3Η, s), 1.08 (3H, t, J 7.0 Hz), 1.08 (3H, s),
1.39- 1.45 (1H, m), 1.88-2.12 (2H, m), 2.30-2.37 (1H, m), 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.23 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.79 (1H， s), 7.04-7.08 (1H , m), 7.12-7.36 (1H, m), 7.42-7.54 (1H, m), 9.88 (1H, s).
元素分析値： C17H21F2N04Sとして
計算値 ） ： C, 54.68; H, 5.67; N, 3.75.
実測値 ） ： C, 54.59; H, 5.72; N, 3.72.
実施例 74
実施例 73と同様な操作法によって、参考例 18で得たェチル 2-クロロスルホ ニル- 5, 5-ジメチル -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート（0.62 g)と 2-クロ口 -4-フルォロア二リン（0.42 g)と反応させるとェチル 6- [N- (2-クロ口- 4-フルォ 口フエニル）スルファモイル]- 3, 3-ジメチル -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラ 一卜（化合物 84; 0.13 g)が白色結晶として得られた。
'H-NMR(d6-DMSO) δ ： 0.99 (3Η, s), 1.05 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.08 (3H, s),
1.40- 1.45 (1H, m), 1.90 - 2.11 (2H, m), 2.36-2.43 (1H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.24 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.79 (1H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 9.77 (1H, s).
元素分析値： CI7H21C1FN04Sとして
計算値（％) ： C, 52.37; H, 5.43; N, 3.59.
実測値 ） ： C, 52.30; H, 5.28; N, 3.62.
実施例 75
実施例 3 で得たェチル 6- [N- (2， 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -卜 シクロへキセン- 1-カルポキシラート（100 mg)のクロ口ベンゼン（2 ml)溶液に N - ブロモスクシンイミド（56.7 mg)および 2, 2' -ァゾビスイソブチロニトリル（0.5 mg)を加え、 90°Cで 7時間撹拌した。 反応液に氷水（20 ml)を加え、 酢酸ェチル（20 ml)で抽出後、 飽和食塩水（20 ml)で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出液： 酢酸ェチル I へキサン = 1 I 20—酢酸ェチルソ へキサン = 1 / 10) に付して精製した後、へキサンから結晶化すると、ェチル 3-ブロモ -6-[N- (2, 4 - ジフルオロフェニル）スルファモイル]-卜シクロへキセン-卜カルボキシラート (化合物 85 27 mg)が無色粉末晶として得られた。
—匪 R (d6 - DMS0) δ :1.04 (3Η, t, J = 7. OHz), 2.03-2.20 (2H, m), 2.42-2.77 (2H, m), 4.05 (2H, q J = 7. OHz), 4.42 (1H, d, J= 5.4Hz), 5.32 (1H, t, J = 4. OHz),
7.07 (1H, d, J= 4.8Hz), 7.06-7.16 (1H m), 7.31-7.55 (2H, m), 10.07 (1H, s). 元素分析値 ： C15H16BrF2N04Sとして
計算値（％) ： C, 42.46; H, 3.80; N, 3.30
実測値（%) ： C, 42.4
本発明化合物の具体例を表 1乃至表 5に示すが、 本発明は表 1乃至表 5に例示 された化合物に限定されるものではない。
表 1
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0002
ςιι
Figure imgf000117_0001
eOIlO/66df/I3d ひ OAV
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
8X1
Figure imgf000120_0001
€0U0/66dT/ 3d ひ Z9 66 OM
Figure imgf000121_0001
s O 0/6寸 /66A6df/:Vl≥
s
Figure imgf000122_0001
74 C 2H5 H ~f" 2
CI 表 2
Figure imgf000123_0001
化合物番号 R1 A r n
7 C 2H5 2
8 C 2H5 2
Figure imgf000123_0002
9 C 2H5 2 や
18 C 2H5 2
66 C 2H5 1
F 表 3
\
,N— Ar
;2
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0002
化合物番号 R1 R2 A r
7 5 C 2H5 H
(高極性シ' や 〉 ー ァセテレオマ-） F
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
r
Figure imgf000126_0002
試験例 1 NO産生に対する抑制効果
i N〇S誘導細胞としてマウスマクロファ一ジ系細胞株 RAW2 64. 7を用 い、 NO産生に対する被検化合物の抑制率を測定した。 被検化合物は 1 0mMと なるように N, N—ジメチルホルムアミドに溶かし、 0. ImMとなるように R PM I — 1 640培地により希釈した。 さらに最終濃度が 1 0 xMから 1 0倍希 釈で 1 0 nMになるよう培地で調製し培養液中に添加した。 実験前日、 細胞が 5 X 1 0 "個 Zm 1になるよう非働化牛胎児血清 1 0 %添加 R P M I — 1 640倍 地で調製し、 96穴プレートへ 1穴あたりに細胞が 1 X 1 0 5個 /0. 2m lに なるよう蒔いた。 3 7°C、 5 %C〇2/9 5 % a i r下で一晩培養した後、 調製 した被検化合物を加え、 LP Sとイン夕一フエロンガンマを， それぞれ終濃度で 5 n g/m 1 Uノ m 1となるように添加した。 さらに一晩培養後、 培養上清 中の亜硝酸イオン （NOの安定代謝物） 濃度を測定し、 NO産生の指標とした。 亜硝酸イオン濃度は、 培養上清 5 0 1に 2 0 gZm 1 2、 3—ジァミノナフ 夕レン （DAN) を 2 5 /x l添加し、 室温で 1 0分間インキュベーションした後、 0. 5N N aOHを 2 5 fi 1添加し、 45 0 nm (励起波長 3 6 5 nm) の蛍光 を測定することにより定量した。 その結果を表 6に示す。 I C5。は 5 0 %の NO 産生抑制を示す被検化合物濃度を示す。 化合物番号
1 0. 12-0. 32
2 1. 1
3 0. 013-0. 039
4 2. 6
5 3. 7
6 0. 5 、 ' 9
7 4. 0
8 4. 8
9 4. 1
10 0. 058
1 1 0. 31
12 0. 18
13 0. 46
14 0. 59
15 0. 28
16 0. 18
17 2. 6
18 4. 4
19 2. 0
20 0. 005
21 2. 4
22 0. 18
23 0. 027
24 0. 78
25 0. 32
26 3. 3 9ZI
Figure imgf000128_0001
£0Il0/66df/13d ひ /66 O 55 3. 3
56 1. 0
57 4. 6
58 0. 39
59 0. 54
60 7. 9
61 2. 8
62 3. 8
63 8. 4
64 0. 25
65 0. 32
66 8. 1
67 6. 0
68 5. 1
69 6. 8
70 0. 35
表 6中、 化合物 1については 7回、 化合物 3については 9回測定を行ない、 I C5C)の最低値および最高値を示した。
被検化合物は RAW264. 7細胞からの NO産生を強く阻害し、 本発明のォ キサゾール誘導体が、 優れた NO産生阻害作用を有することが分かった。
試験例 2 サイトカイン産生に対する抑制効果
マウスマクロファ一ジ系細胞株 RAW264. 7を用い、 サイト力イン産生に 対する被検化合物の抑制率を測定した。 被検化合物は 1 OmMとなるように N， N—ジメチルホルムアミドに溶かし、 0. ImMとなるように RPM 1— 164 0培地により希釈した。 さらに最終濃度が 10 ：\1から 10倍希釈で 1 O nMに なるよう培地で調製し培養液中に添加した。 実験前日、 細胞が 5 x 10 υ個 /m 1になるよう非働化牛胎児血清 10%添加 RPMI - 1640倍地で調製し、 9 6穴プレートへ 1穴あたりに細胞が 1 X 105個 Z0. 2m lになるよう蒔いた。 37°C, 5%C02/ 95 %a i r下で一晩培養した後、 調製した被検化合物 を加え、 LPSとインターフェロンガンマを， それぞれ終濃度で 5ngZml、 1 U/m 1となるように添加した。 さらに一晩培養後、 培養上清中の TNF— α I L一 6濃度を測定した。 また、 I L一 1 α測定の場合は LPSを 1. 0 g/ m lとし、 インターフェロンガンマ無添加で同様の試験を行った。 なお、 各サイ トカインの定量はアマシャム社製の定量キットを用いた。 結果を表 7に示す。 I C5。は 50%のサイトカイン産生抑制を示す被検化合物濃度を示す。 表 7
Figure imgf000130_0001
表 7中、 TNF— αおよび I L一 6については 2回測定を行い、 それぞれの I c50値を示した。
試験例 3 血中窒素酸化物濃度上昇に対する効果
感染などに対する生体防御反応や免疫異常などに伴い生体内で NOが産生され ると、 すみやかに亜硝酸、 硝酸へと代謝され、 血中の窒素酸化物濃度 （NOx) が上昇する。 そこで実験動物を用いて血中 NO X濃度上昇に対する被検化合物の 作用を検討した。
雌性 BALBZcマウス （6週齢） を購入し、 1週間の予備飼育の後、 1群 6 一 8匹に群分けした。 被検群には被検化合物を 0. 5%メチルセルロース水溶液 に懸濁し、 3 Omg/kgを経口投与した。 対照群には溶媒を同様に投与した。 その 1時間後、 LPS (1 Omg/kg) を被検群および対照群に腹腔内投与し、 LPS投与後 6時間後に採血し、 血清中の硝酸イオン +亜硝酸イオン濃度を測定 した。 硝酸イオンは n i t r a t e r e d u c t a s eで亜硝酸イオンに変換 し、 総亜硝酸イオン濃度として前記の DANを用いた蛍光法により定量した。 対 照群に対する被検群の抑制率を表 8に示した。 表 8
Figure imgf000131_0001
試験例 4 血中サイトカイン濃度上昇に対する効果
感染などに対する生体防御反応や免疫異常などに伴い生体内では種々のサイト 力インが産生される。 そこで実験動物を用いて血中サイトカイン濃度上昇に対す る被検化合物の作用を検討した。
雌性 BALBZcマウス （6週齢） を購入し、 1週間の予備飼育の後、 1群 6 一 8匹に群分けした。 被検群には被換化合物を 0. 5%メチルセルロース水溶液 に懸濁し、 3 OmgZkgを経口投与した。 対照群には溶媒を同様に投与した。 その 1時間後、 LPS (1 Omg/kg) を被検群および対照群に腹腔内投与し、 LPS投与後 1時間後に採血し、血清中の T N F— a濃度を測定した。また、 I L 一 l a、 I L一 1 /3、 I L- 6濃度は、 LPS投与後 6時間後に採血した血清を 測定した。 対照群に対する被検群の抑制率を表 9に示した。 なお、 各サイトカイ ンの定量はアマシャム社製の定量キットを用いた。 表 9
Figure imgf000131_0002
前記の表 6から表 9より、 前記化合物 （Ie) は優れた NO産生抑制効果、 サイ トカイン産生抑制効果、 血中窒素酸化物濃度上昇抑制効果および血中サイトカイ ン濃度上昇抑制効果を有することがわかる。
なお、 前記表 6から表 9中の化合物番号は表 1乃至表 5記載の化合物番号を示 す。
産業上の利用の可能性
本発明化合物 （Iaa) 、 化合物 （Ie) は一酸化窒素 （NO) 産生抑制作用および サイト力イン産生抑制作用を有しており、 心疾患、 自己免疫疾患、 炎症性疾患、 中枢神経系疾患、 感染性疾患、 セプシス、 セブティックショックなどの疾患の予 防薬および Zまたは治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
1. 式
Figure imgf000133_0001
[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式 OR1 (式 中、 R1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ) で表される基または式
,1b
R
N
ヽ1 c
(式中、 Rlbは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 1¾11；は 115と同ーまたは異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基を示す。 ) で表される基を、 RQは水素原子または脂肪族炭化水 素基を、 もしくは Rと RQは一緒になつて結合手を、 環 Aは （1) 置換基を有し ていてもよい脂肪族炭化水素基、 （2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水 素基、 （3) 式 OR1 (式中、 R1は前記と同意義を示す。 ) で表される基およ び （4) ハロゲン原子から選ばれる 1乃至 4個で置換されたシクロアルケンを、 Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
Figure imgf000133_0002
で表される基は、 式
(CH2)n A または
(CH2) n A で表される基を、 nは 1乃至 4の整数を示す。 ] で表される化合物またはその塩
2. 式
Figure imgf000134_0001
[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式 OR1 (式 中、 R1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ) で表される基または式
N Λ
ヽ' (
(式中、 Rlbは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 尺11；は1^115と同ーまたは異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を、 RQは水素原子または脂肪族炭化水 素基を、 もしくは Rと RQは一緒になつて結合手を、 Arは置換基を有していても よい芳香族炭化水素基を、式
(CH2)n で表される基は、 式
(CH2)n または
(CH2)n で表される基を、 nは 1乃至 4の整数を示す。 但し、 nが 1または 2であり、 （ i) R1が水素原子またはェチル基、 RGがメチル基、 かつ Ar がフエニル基であ るとき、 または （ i i ) Rと RQは一緒になつて結合手を示し、 かつ Ar がフエ ニル基、 2—メチルフエニル基、 4一ブロモフエニル基、 4ーメトキシフエニル 基または 2, 6—ジメチルフエニル基であるとき、 式
Figure imgf000135_0001
で表される基は、 式
(CH2), で表される基である。 ] で表される化合物またはその塩。
3. 式 （la) で表される化合物が、 式
Figure imgf000135_0002
[式中、 R 2は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 R A nおよび式
(CH2), で表される基は請求項 2記載と同意義を示す。 但し、 nが 1または 2、 Ar がフ ェニル基、 R1が水素原子またはェチル基、 かつ R 2がメチル基であるとき、 式
Figure imgf000135_0003
で表される基は、 式
Figure imgf000135_0004
で表される基である。 ] で表される化合物である請求項 2記載の化合物。
4. 式 （la) で表される化合物が、 式 (CH2), N— Ar (lc)
[式中、 A rおよび nは請求項 2記載と同意義を示す。 ] で表される化合物であ る請求項 2記載の化合物。
5. 式 （Iaa) で表される化合物が、 式
(Ibb)
Figure imgf000136_0001
[式中、 各記号は請求項 1記載と同意義を示す。 ] で表される化合物である請求 項 1記載の化合物。
6. 環 Aが低級アルキル、 フエニルまたはハロゲンで置換されたシクロアルゲン であり、 R1が低級アルキル基であり、 A rが置換基を有していてもよいフエ二 ル基であり、 nが 2である請求項 5記載の化合物。
7. R1が置換基を有していてもよい低級アルキル基である請求項 3記載の化合 物。
8. R1がェチル基である請求項 3記載の化合物。
9. R 2が水素原子または低級アルキル基である請求項 3記載の化合物。
10. R 2が水素原子である請求項 3記載の化合物。
1 1. A rが置換基を有していてもよいフエニル基である請求項 3記載の化合物
12. A rがハロゲンまたは/および低級アルキルで置換されたフエニル基であ る請求項 3記載の化合物。
13. A rが、 式
Figure imgf000136_0002
[式中、 R4および R 5は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基 を、 nは 0乃至 2の整数を示す。 ] で表される基である請求項 3記載の化合物。
14. ハロゲン原子がフッ素原子または塩素原子である請求項 13記載の化合物
1 5. 式
Figure imgf000137_0001
で表される基が式
Figure imgf000137_0002
[式中、 nは請求項 2記載と同意義を示す。 ] で表される基である請求項 3記載 の化合物。
16. nが 1乃至 3である請求項 3記載の化合物。
17. R1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、 R2が水素原子ま たは低級アルキル基であり、 A rが置換基を有していてもよいフエニル基であり 、 nが 1、 2または 3である請求項 3記載の化合物。
18. R1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、 R2が水素原子で あり、 A rがハロゲン原子で置換されたフエニル基であり、 nが 2である請求項 3記載の化合物。
19. A rが置換基を有していてもよいフエニル基であり、 nが 2である請求項 4記載の化合物。
20. 式 （la) で表される化合物が、 式
(Id)
、S02N—— Ar [式中、 R R2および Arは請求項 3記載と同意義を、式
Figure imgf000137_0003
で表される基は、 式
Figure imgf000138_0001
または
Figure imgf000138_0002
で表される基を示す。 但し、 Ar がフエニル基、 R1が水素原子またはェチル基 、 かつ R2がメチル基であるとき、 式
Figure imgf000138_0003
で表される基は式
Figure imgf000138_0004
で表される基である。 ] で表される化合物である請求項 2記載の化合物。
2 1. ί/-ェチル 6- [Ν-(2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]-卜シクロへキ セン- 1-カルボキシラートまたはその塩である請求項 2記載の化合物。
22. ェチル 6- [Ν- (2-クロ口フエニル）スルファモイル]-卜シクロへキセン-卜 カルポキシラートまたはその塩である請求項 2記載の化合物。
23.ェチル 6- [Ν- (2-クロ口- 4-メチルフエニル）スルファモイル]-卜シクロへキ セン- 1-カルボキシラートまたはその塩である請求項 2記載の化合物。
24.d-ェチル 6-[N- (2-クロ口- 4 -フルオロフェニル）スルファモイル] -卜シクロ へキセン- 1-カルボキシラートまたはその塩である請求項 2記載の化合物。
25. 式
Figure imgf000138_0005
[式中、 R1および nは請求項 3記載と同意義を、 X1は脱離基を示す。 ] で表さ れる化合物またはその塩と、 式
Figure imgf000139_0001
[式中、 各記号は請求項 3記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその 塩とを反応させることを特徴とする請求項 3記載の化合物の製造法。
o =
Figure imgf000139_0002
[式中、 各記号は請求項 4記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその 塩を閉環反応に付すことを特徴とする請求項 4記載の化合物の製造法。
27. 式
(I k)
、S( [式中、 R1は請求項 20記載と同意義を、 X1は脱離基を示す。 ] で表される化 合物またはその塩と式
Figure imgf000139_0003
[式中、 各記号は請求項 20記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはそ の塩とを反応させることを特徴とする請求項 20記載の化合物の製造法。
28. 式
(CH2)n A (laa)
、S02N— Ar
[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式 OR1 (式 中、 R1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ) で表される基または式
Figure imgf000140_0001
(式中、 Rlbは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 尺"は1¾115と同ーまたは異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を、 RQは水素原子または脂肪族炭化水 素基を、 もしくは Rと R。は一緒になつて結合手を、 環 Aは （1) 置換基を有し ていてもよい脂肪族炭化水素基、 （2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水 素基、 （3) 式 OR1 (式中、 R1は前記と同意義を示す。 ) で表される基およ び （4) ハロゲン原子から選ばれる 1乃至 4個で置換されたシクロアルケンを、 A rは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
(CH J
Figure imgf000140_0002
で表される基は、 式
Figure imgf000140_0003
または
(CH2) n A で表される基を、 nは 1乃至 4の整数を示す。 ] で表される化合物またはその塩 を含有する医薬組成物。
29. 式
Figure imgf000140_0004
[式中、 R aは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式 ORla ( 式中、 R1 aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す ) で表される基または式
Figure imgf000141_0001
(式中、 Rlaは前記と同意義を、 Rlbは Rlaと同一または異なって、 水素原子ま たは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 ） で表される基を、 R
° aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、 もしくは R aと R Q aは一緒になつて結 合手を、 Araは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を >式
(CH2), で表される基は、 式
Figure imgf000141_0002
または
(CH2), で表される基を、 nは 1乃至 4の整数を示す。 ] で表される化合物またはその塩 を含有する医薬組成物。
30. 式
Figure imgf000141_0003
[式中、 R2aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、 Rla、 Ara、 nおよび式
(CH2) で表される基は請求項 29記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその 塩を含有する医薬組成物。
31. 式 ,2a
( l g)
、S02N— A r
[式中、 R l a、 R 2 aおよび A r aは請求項 3 0記載と同意義を、 式
Figure imgf000142_0001
で表される基は式
Figure imgf000142_0002
または
Figure imgf000142_0003
で表される基を示す。 ] で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物。 3 2 . 一酸化窒素および Zまたはサイトカイン産生抑制剤である請求項 2 8乃至 3 1の何れか記載の医薬組成物。
3 3 . 心疾患、 自己免疫疾患またはセプティックショックの予防 ·治療剤である 請求項 3 2記載の医薬組成物。
3 4 . —酸化窒素および Zまたはサイト力イン産生抑制剤を製造するための、 式 (Iaa) または （Ie) で表される化合物またはその塩の使用。
3 5 . 哺乳動物に式（Iaa) または （Ie) で表される化合物またはその塩の有効量 を投与することを特徴とする、 一酸化窒素および Zまたはサイトカイン産生を抑 制する方法。
3 6 . 心疾患、 自己免疫疾患またはセブティックショックの予防 ·治療剤を製造 するための、 式 （Iaa) または （Ie) で表される化合物またはその塩の使用。 3 7 . 哺乳動物に式 （Iaa) または （Ie) で表される化合物またはその塩の有効量 を投与することを特徴とする、 心疾患、 自己免疫疾患またはセブティックショッ クの予防 ·治療方法。
3 8 . 請求項 1または 2記載の化合物のプロドラッグ。
39. 請求項 38記載のプロドラッグを含有する医薬組成物。
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