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WO1999043315A1 - Therapeutic agent for complication of diabetes - Google Patents

Therapeutic agent for complication of diabetes Download PDF

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Publication number
WO1999043315A1
WO1999043315A1 PCT/JP1999/000651 JP9900651W WO9943315A1 WO 1999043315 A1 WO1999043315 A1 WO 1999043315A1 JP 9900651 W JP9900651 W JP 9900651W WO 9943315 A1 WO9943315 A1 WO 9943315A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
optionally substituted
compound
alkyl
substituted
diabetic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1999/000651
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshiyuki Matsuo
Takuji Mizui
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Priority to AU24405/99A priority Critical patent/AU2440599A/en
Publication of WO1999043315A1 publication Critical patent/WO1999043315A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans

Definitions

  • the present invention relates to a diabetic complication preventive and / or therapeutic agent containing a chromene compound.
  • aldose reductase inhibitors are used for diabetic neuropathy
  • ACE inhibitors are used for diabetic nephropathy
  • prostaglandin preparations are used for macrovascular disease. No effective remedy has been found for all diseases.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, substituted Optionally substituted cycloalkyl, hydroxy, halogen, optionally substituted alkoxy, optionally substituted alkenyloxy, optionally substituted alkynyloxy, optionally substituted cycloalkoxy, substituted R 5 is alkyl which may be substituted, alkenyl which may be substituted, alkynyl which may be substituted, aryl which may be substituted Is an optionally substituted heterocycle or an optionally substituted cycloalkyl,
  • R 6 is hydrogen, an optionally substituted alkyl or an optionally substituted aryl
  • R 7 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, halogen, optionally substituted alkoxy, substituted Optionally substituted alkenyloxy, optionally substituted alkynyloxy, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heterocycle, optionally substituted A good heterocyclic oxy, an optionally substituted acyloxy, an optionally substituted alkylthio, an optionally substituted alkenylthio, an optionally substituted alkynylthio or an optionally substituted amino,
  • A is S or O, and the broken line represents the presence or absence of a bond.
  • R 7 is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, a substituted Cycloalkyl which may be substituted, alkenyloxy which may be substituted, alkynyloxy which may be substituted, aryl which may be substituted, aryloxy which may be substituted, substituted Optionally substituted heterocycle, optionally substituted heterocycle, optionally substituted acyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkenylthio, optionally substituted alkynyl Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof (hereinafter, a compound represented by the formula Object (I ')
  • R l ′, R 2 ′, R 3 ′ and R 4 ′ each independently represent hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted cyclo Alkyl, hydroxy, halogen, optionally substituted alkoxy, optionally substituted acyloxy or optionally substituted amino
  • R 6 ′ is hydrogen or alkyl
  • a r 1 and A r 2 are each independently an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl,
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for diabetic neuropathy containing the above compounds (I), (I ′) and / or (I ′ ′) (hereinafter collectively referred to as “the compound of the present invention”).
  • a diabetic wound healing improving agent and a diabetic peripheral circulation improving agent are examples of a prophylactic and / or therapeutic agent for diabetic neuropathy containing the above compounds (I), (I ′) and / or (I ′ ′) (hereinafter collectively referred to as “the compound of the present invention”).
  • a diabetic wound healing improving agent and a diabetic peripheral circulation improving agent a prophylactic and / or therapeutic agent for diabetic neuropathy containing the above compounds (I), (I ′) and / or (I ′ ′)
  • the present invention provides a method for preventing and treating diabetic complications, which comprises administering the compound according to the present invention.
  • a method for preventing and treating diabetic complications which comprises administering the compound according to the present invention.
  • the use of a compound according to the present invention for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of diabetic complications is provided.
  • alkyl means a straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 7 carbon atoms, and specifically, methyl, ethyl, n— Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, nonyl And decyl.
  • R i to R 4 are “optionally substituted alkyl” or “alkyl”, alkyl having 3 to 6 carbon atoms is preferable, and other “optionally substituted alkyl” or “alkyl” Is preferably a group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Optionally substituted alkyl includes halogen, hydroxy, cyano, cycloalkyl, carboxy, and optionally substituted alkoxy [where the substituent is, for example, cycloalkyl, optionally substituted hetero. Ring (here, for example, alkyl is a substituent), hydroxy, cyano, alkoxy, acyl, amino, alkamino, alkoxy, aryl which may be substituted (here, for example, alkyl, alkoxy, Carboxyalkoxy, alkylenedioxy, halogen, amino, alkylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, acyl, etc.), acyl, alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylene) Dioxy etc.), optionally substituted amino (here, a substituent is, for example, alkyl; for example, dimethylamino, getylamino, etc.), optionally substituted aryl (where the substituent is, for
  • R 1 to R 4 are ⁇ optionally substituted alkyl ''
  • the substituent is cycloalkyl, optionally substituted alkoxy (where the substituent is, for example, cycloalkyl, substituted A heterocyclic ring (here, as a substituent, for example, alkyl), an alkoxy, an aryl which may be substituted (here, as a substituent, for example, alkyl, alkoxy, alkylenedioxy, etc.), an alkylene dioxy (for example, Methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), optionally substituted aryl (here, as a substituent, for example, alkyl, alkoxy, alkylenedioxy, etc.) or optionally substituted heterocycle (here, as a substituent, for example, alkyl, More preferably, it is an alkoxy, an alkylenedioxy or the like.
  • substituted alkyl examples include, for example, cycloalkylalkyl (cyclopropylmethyl, cyclobutylethyl, etc.), haloalkyl (chloromethyl, trifluoromethyl, etc.), arylalkyl (methoxyphenylalkyl, etc.), and alkoxyaryl Examples include alkyl (such as methoxybenzyl), alkoxyalkyl (such as methoxypropyl), cycloalkylalkyl (such as cyclohexylmethyl), hydroxyalkyl (such as hydroxybutyl), and aldehyde alkyl (such as formylpropyl).
  • alkyl such as methoxybenzyl
  • alkoxyalkyl such as methoxypropyl
  • cycloalkylalkyl such as cyclohexylmethyl
  • hydroxyalkyl such as hydroxybutyl
  • aldehyde alkyl such as formylpropy
  • alkyl portions of “alkylthio”, “optionally substituted alkylthio”, “alkylamino”, “haloalkyl”, “arylalkyl”, “alkylsulfonyloxy”, and “cycloalkylalkyl” are the same as above. .
  • alkyl part of “alkoxy” is the same as the above-mentioned alkyl.
  • lower alkoxy means alkoxy having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 7 is “optionally substituted alkoxy” or “alkoxy”, it preferably has 3 to 7 carbon atoms.
  • the other “optionally substituted alkoxy” or “alkoxy” preferably has 1 to 3 carbon atoms.
  • substituents of the “optionally substituted alkoxy” are the same as the above-mentioned substituents in the alkyl.
  • substituted alkoxy include, for example, cyclopropylmethoxy, 2-cyclopropylethoxy, benzyloxy, dimethylaminoethoxy, formylethoxy, Examples include formylpropoxy, hydroxypentyloxy, dihydroxyethoxy, dimethoxybutoxy, jetoxetoxy, cyanopropyloxy, and 4-methoxyphenylethoxy.
  • alkoxycarbonyl and “optionally substituted alkoxyl propyl” are the same as described above.
  • lower alkoxycarbonyl means alkoxycarbonyl having alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkoxy moiety and the substituent of “optionally substituted alkoxycarbonyl” and “carboxyalkoxy” are the same as described above.
  • Alkylenedioxy means alkylenedioxy having 1 to 3 carbon atoms, and specifically includes methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy and the like.
  • Alkenyl means a straight-chain or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, and more preferably 2 to 6 carbon atoms. , Probenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, hept And phenyl, octenyl, nonenyl, decenyl and the like. These have one or more double bonds at any positions.
  • the substituent of "optionally substituted alkenyl” is the same as the above-mentioned substituent of alkyl.
  • alkenyl part and the substituent of "alkenyloxy”, “optionally substituted alkenyloxy”, “alkenylthio”, “optionally substituted alkenylthio” are the same as described above.
  • Alkynyl means a straight-chain or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and specifically ethynyl. , Propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octyl, nonyl, decynyl and the like. These have one or more triple bonds at arbitrary positions, and may further have a double bond.
  • the substituent of "optionally substituted alkynyl" is the same as the above alkyl.
  • alkynyl part and the substituent of “alkynyloxy”, “optionally substituted alkynyloxy”, “alkynylthio” and “optionally substituted alkynylthio” are the same as described above.
  • Cycloalkyl means a cyclic alkyl having 3 to 7 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, and more preferably 3 to 5 carbon atoms, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • substituents of “optionally substituted cycloalkyl” include the substituents of the above alkyl, alkyl and alkenyl.
  • cycloalkyl portion of “cyclalkyl” is the same as described above.
  • cycloalkyl part of “cycloalkoxy” is the same as described above, and examples include cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy and the like.
  • substituents of “optionally substituted cycloalkoxy” are the same as described above.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the halogen part of “haloalkyl” is the same as above.
  • acyl means a linear or branched acyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms derived from an aliphatic carboxylic acid, Specific examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, vivaloyl, hexanoyl and the like.
  • the substituent of the “optionally substituted acyl” is the same as the above-mentioned substituent of the alkyl.
  • acyl part of "asiloxy” is the same as the above-mentioned acyl, and examples include formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, petyriloxy, valeryloxy, vivaloyloxy, hexanoyloxy and the like.
  • substituent of "optionally substituted alkoxy” is the same as the above-mentioned substituent of alkyl.
  • the “optionally substituted amino” includes unsubstituted amino and substituted amino.
  • substituted amino include alkylamino (methylamino, ethylamino, etc.), dialkylamino (dimethylamino, acetylamino, etc.), cycloalkylamino (cycloalkylamino, etc.).
  • Mono- or di-substituted aminos such as hexylamino), phenylamino, diphenylamino, and acylamino (such as acetylamino); and cyclic amino such as piperidino, piperazino, and morpholino.
  • Aryl means a monocyclic or condensed ring having 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms, and specifically includes phenyl, naphthyl (eg, 1-naphthyl, 21-naphthyl) , Anthryl (eg, 1-anthryl, 2-anthryl), indanyl (eg, 1-indanyl, 6-indanyl), indenyl (eg, 1-indenyl, 7-indenyl), phenanthryl (eg, 1-phenanthryl, 2-phenanthryl) and the like. Particularly, phenyl is preferred.
  • substituent of the “optionally substituted aryl” include the substituents of the above alkyl, alkyl and alkenyl.
  • substituted aryls include 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 2,4_ or 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 4-cyclophenyl, 3 1- or 4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 4-methylphenyl, 4-propylphenyl, 4-isopropylphenyl, 4-dimethylaminophenyl, 2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl, 3 , 4-methylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl and the like.
  • Heterocycle means an optionally selected saturated or unsaturated 3- to 7-membered, preferably 5- to 7-membered ring containing one or more oxygen, sulfur and or nitrogen atoms in the ring. These may be condensed with another carbon ring or another hetero ring. These can be bonded at any substitutable position.
  • oxylanil dioxanyl, thiranyl, dioxolanyl, oxathiolanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, vilazolidinyl, pyrazolinyl, piberidinyl, piperazinyl, morpholinyl, morpholinyl, morpholinyl, hydromorphinyl, morpholinyl, hydromorphinyl, hydromorphinyl, hydromorphinyl
  • Non-aromatic heterocycles such as benzofuryl, 2,3-dihydro-1-6-benzofuryl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl), indolyl (eg, 2- or 6-indolyl), carpazolyl (eg, 3 _) Force rubazolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl), pyrazo
  • heterocyclic moiety and the substituent of "heterocyclic oxy" and “optionally substituted heterocyclic oxy” are the same as described above.
  • the compounds according to the present invention also include pharmaceutically acceptable salts and hydrates.
  • Pharmaceutical The above acceptable salts include, for example, alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium or organic bases (triethylamine, pyridine, etc.), salts of amino acids, and inorganic salts. Salts of acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, etc.) or organic acids (eg, citric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.). These salts can be formed by a commonly used method.
  • the hydrate may have any number of water molecules coordinated to one molecule of the compound according to the present invention.
  • the compounds according to the present invention include racemates, both enantiomers and all stereoisomers (such as diastereomers, epimers, enantiomers and the like).
  • FIG. 1 is a graph showing nerve conduction velocity when a compound (I-11) was administered to a diabetic rat.
  • the vertical axis indicates nerve conduction velocity (mZ s).
  • Compound (1-1) 3 mg / kg diabetic rat (n 9)
  • FIG. 2 is a graph showing intraneuronal blood flow when the compound (1-1) was administered to a diabetic rat.
  • FIG. 3 is a graph showing the wound healing process of a diabetic rat.
  • the vertical axis indicates the wound area (%), and the horizontal axis indicates the administration period (days). * Indicates comparison with control group (D unnet's T est) indicates that P ⁇ 0.05.
  • All of the compounds according to the present invention have a diabetic complication preventive and / or therapeutic action.
  • a diabetic complication preventive and / or therapeutic agent containing the following compounds is particularly preferable.
  • R 1 is hydrogen, optionally substituted alkyl, hydroxy or optionally substituted alkoxy
  • R 1 is abbreviated as R 1 -1
  • R 1 is abbreviated as R 1 -2
  • R 1 is abbreviated as R 1 -3
  • R 2 is hydrogen, an optionally substituted alkyl, hydroxy or an optionally substituted alkoxy
  • R 2 is abbreviated as R 2 -1
  • R 2 is abbreviated as R 2 -1
  • R 2-2 is an optionally substituted alkoxy (where the substituent is hydroxy, alkoxy , Formyl or heterocycle)
  • R 2 is abbreviated as R 2 — 3).
  • R 3 is hydrogen, optionally substituted alkyl, hydroxy or optionally substituted alkoxy
  • R 3 is abbreviated as R 3 -1
  • R 3-2 a compound which is optionally substituted alkoxy
  • R 3-3 a hydrogen compound
  • R 4 is hydrogen, alkyl optionally substituted, a human Dorokishi or optionally substituted alkoxy (hereinafter, R 4 is R 4 - is abbreviated as 1) compound, preferably hydrogen is alkyl or optionally substituted alkoxy (hereinafter, R 4 is R 4 - abbreviated as a 2) compound, preferably hydrogen (hereinafter, abbreviated to R 4 is R 4-3 Do) compounds, (5) R 5 is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heterocycle (hereinafter, R 5 is R 5 — A compound, which is preferably a substituted or unsubstituted aryl or a substituted heterocycle (hereinafter, abbreviation 5 is a 5-2).
  • the aryl may be substituted (where the substituent is alkyl, alkoxy or alkylenedioxy) or the hetero ring may be substituted (where the substituent is halogen, alkyl, alkoxy or alkylenedioxy.
  • R 5 is R 5 - abbreviated as a 3) compound, more preferably an optionally substituted Ariru (wherein the substituents are alkyl, ⁇ Rukoki Or alkylene O carboxymethyl) (hereinafter, R 5 is R 5 - If it is 4 substantially serial) compound, most preferably in ⁇ reel be substituted with alkylene O carboxymethyl (hereinafter, R 5 is R 5 — abbreviated as 5),
  • R 6 is hydrogen or alkyl
  • R 6 is abbreviated as R 6 —2
  • R 6 is abbreviated as R 6 —2
  • R 7 is optionally substituted alkyl, alkenyl which may be substituted, alkynyl which may be substituted, cycloalkyl which may be substituted, an optionally substituted Arukeniruokishi, substituted Optionally substituted alkynyloxy, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclic oxy, substituted An optionally substituted alkoxy, an optionally substituted alkenylthio or an optionally substituted alkynylthio (hereinafter, R 7 is abbreviated as R 7 -1),
  • R 7 is an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkenyloxy, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy or optionally substituted phenyl. (Hereafter, R 7 is abbreviated as R 7 — 2.)
  • R 7 is abbreviated as R 7 — 3
  • R 7 is R 7 - abbreviated as a 4) compounds,
  • R 7 is abbreviated as R 7 — 5
  • R 1 is R 1 - is 2
  • R 2 is R 2 - is 2
  • R 3 is R 3 - are two der
  • R 4 is R 4 - compound is 2
  • R 1 is R 1 —3, R 2 is R 2 —3, R 3 is R 3 —3, and R 4 is R 4 —3;
  • R 1 is R 11
  • R 2 is R 2 - is 1
  • R 3 is R 3 - is 1
  • R 4 is R 4 - is 1
  • R 5 is R 5 - 1
  • R 6 is R 6 — 1 and R 7 is
  • R 1 is R 1 —1, R 2 is R 2 —1, R 3 is R 3 —1, R 4 is R 4 —1, and R 5 is R 5 — 2 R 6 is R 6 — 1, R 7 is R 7 — 1 and A is ⁇ ,
  • R 1 is R 1 — 1
  • R 2 is R 2 — 1
  • R 3 is R 3 — 1
  • R 4 is R 4 — l
  • R 5 is R 5 — 3
  • a compound wherein R 6 is R 6 — 1, 17 is a scale 7 — 1, and A is O,
  • R 1 is R 1 _ 1
  • R 2 is R 2 - is 1
  • R 3 is R 3 - 1
  • R 4 is R 4 — 1
  • R 5 is R 5 — 1
  • R 6 is R 6—2, and R? Is R 7 — 1 and A is O,
  • R 1 is R 1 _1, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 — 1, R 4 is R 4 -1, and R 5 is R 5 — 1.
  • R 6 is R 6-1, R 7 is R 7 — 2 and A is ⁇ ,
  • R 1 is R 1 — 1
  • R 2 is R 2 — 1
  • R 3 is R 3 — 1
  • R 4 is R 4 — 1
  • R 5 is R 5 — 1.
  • R 6 is R 6-1
  • R 7 is R 7 — 3, and A is O,
  • R 1 is R 1 _1, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 — 1, R 4 is R 4 — 1, and R 5 is R 5 _ 2.
  • R 6 is R 6 — 2 and R 7 is
  • R 1 is R 1 —1, R 2 is R 2 —1, R 3 is R 3 —1, R 4 is R 4 —1, and R 5 is R 5 — 3
  • R 6 is R 6-2, R 7 is R 7 — 1 and A is ⁇ ,
  • R 1 is R 1 — 1
  • R 2 is R 2 — 1
  • R 3 is R 3
  • R 4 is R 4 — 1
  • R 5 is R 5 — 2
  • R 6 is R 6-1
  • R 7 is R 7 —2, and A is O
  • R 1 is R 1 —1, R 2 is R 2 —1, R 3 is R 3 —1, R 4 is R 4 —1, and R 5 is R 5 — 3 R 6 is R 6 — 1, R 7 is R 7 — 2 and A is ⁇ ,
  • R 1 is R 1 — 1
  • R 2 is R 2 — 1
  • R 3 is R 3 — I
  • R 4 is R 4 — 1
  • R 5 is R 5 — 2
  • R 6 is R 6-1
  • R 7 is R 7 _ 3
  • A is O
  • R 1 is R 1 - is 1, R 2 is R 2 - are 1, Ri R 3 is R 3- 1 der, R 4 is R 4 - is 1, R 5 is R 5 - 3 R 6 is R 6 —1, R 7 is R 7 —3, and A is ⁇ ,
  • R 1 is R 1 — 1
  • R 2 is R 2 — 1
  • R 3 is R 3 — 1
  • R 4 is R 4 — 1
  • R 5 is R 5 — 5
  • R 6 is R 6 — 1
  • a compound wherein R 7 is R 7 — 5 and A is ⁇ ,
  • R 1 is R 1 — 1
  • R 2 is R 2 — 1
  • R 3 is R 3 — 1
  • R 4 is R 4 — 1
  • R 5 is R 5 — 1.
  • R 6 is R 6 —2, R 7 is R 7 —2, and A is O,
  • R 1 is R 1 — 1
  • R 2 is R 2 — 1
  • R 3 is R 3 — 1
  • R 4 is R 4 — 1
  • R 5 is R 5 — 1.
  • R 6 is R 6 - is 2
  • R 7 is R 7- 3
  • compound a is O
  • R 1 is R 1 — 1
  • R 2 is R 2 — 1
  • R 3 is R 3 — 1
  • R 4 is R 4 — 1
  • R 5 is R 5 — 2
  • R 6 is R 6-2
  • R 7 is R 7 —2, and A is O
  • R 1 is R 1 — 1
  • R 2 is R 2 — 1
  • R 3 is R 3 — 1
  • R 4 is R 4 — 1
  • R 5 is R 5 — 2
  • R 6 is R 6 —2, R 7 is R 7 —3, and A is O
  • R 1 is R 1 — 1
  • R 2 is R 2 — 1
  • R 3 is R 3 — 1
  • R 4 is R 4 — 1
  • R 5 is R 5 — 3
  • R 6 is R 6 — 2
  • R 7 is R 7 — 2 and A is ⁇
  • R 1 is R 1 — 1
  • R 2 is R 2 — 1
  • R 3 is R 3 — 1
  • R 4 is R 4 — 1
  • R 5 is R 5 — 3
  • R 6 is R 6 —2, R 7 is R 7 —3, and A is O
  • R 1 is R 1 — 2
  • R 2 is R 2 — 2
  • R 3 is R 3-2
  • R 4 is R 4 — 2
  • R 5 is R 5 — 1
  • R 6 is R 6 — 1
  • R 7 is R 7 — 1
  • A is O
  • R 1 is R 1 - is 2
  • R 2 is R 2 - is 2
  • R 3 is R 3 - are two der
  • R 4 is R 4 - is 2
  • R 5 is R 5 - 2
  • R 6 is R 6 — 1
  • R 7 is R 7 _1 and A is O
  • R 1 is R 1 —?
  • R 2 is R 2 — 2
  • R 3 is R 3 — 2
  • R 4 is R 4 — 2
  • R 5 is R 5 — 3
  • R 6 is R 6 — 1, R 7 is R 7 — 1, and A is O
  • R 1 is R 1 — 2
  • R 2 is R 2 — 2
  • R 3 is R 3 — 2
  • R 4 is R 4 — 2
  • R 5 is R 5 ⁇ 1 in and
  • R 6 is R 6- 2
  • R 7 is R 7- 1, compound a is O
  • compound a is O
  • R 1 is R 1 — 2
  • R 2 is R 2 — 2
  • R 3 is R 3 — 2
  • R 4 is R 4 — 2
  • R 5 is R 5 — l
  • R 6 is R 6 — 1 and R 7 is
  • R 1 is R 1 - is 2
  • R 2 is R 2 - is 2
  • R 3 is R 3 - are two der
  • R 4 is R 4 - is 2
  • R 5 is R 5 _ I
  • R 6 is R 6 — I, R
  • R 1 is R 1 —2, R 2 is R 2 —2, R 3 is R 3 —2, R 4 is R 4 —2, and R 5 is R 5 — 1
  • R 6 is R 6 —l, R 7 is R 7 —4, and A is O
  • R 1 is R 1 — 2
  • R 2 is R 2 — 2
  • R 3 is R 3 — 2
  • R 4 is R 4 and 2
  • R 5 is R 5 and 2
  • R 6 is R 6-2
  • R 7 is R 7-1
  • A is O
  • R 1 is R 1 - is 2
  • R 2 is R 2 - is 2
  • R 3 is R 3 - are two der
  • R 4 is R 4 - is 2
  • R 5 is R 5 - 3
  • R 1 is R 1 — 2
  • R 2 is R 2 — 2
  • R 3 is R 3 — 2
  • R 4 is R 4 _2
  • R 5 is R 5 — 2
  • R6 is R6_i
  • R7 is
  • R 1 is R 1 - is 2
  • R 2 is R 2 - is 2
  • R 3 is R 3 - are two der
  • R 4 is R 4 - is 2
  • R 5 is R 5 - 3
  • R 6 is R 6 — 1
  • R 7 is R 7 — 2 and A is O
  • R 1 is R 1 - is 2
  • R 2 is R 2 - is 2
  • R 3 is R 3 - are two der
  • R 4 is R 4 - is 2
  • R 5 is R 5 - 2
  • R 1 is R 1 - is 2
  • R 2 is R 2 - is 2
  • R 3 is R 3 - 2 der
  • R 4 is R 4 —2
  • R 5 is R 5 —3
  • R 6 is R 6 —1
  • R 7 is R 7 —3, and A is ⁇ ,
  • R 1 is R 1 — 2
  • R 2 is R 2 — 2
  • R 3 is R 3 _2
  • R 4 is R 4 — 2
  • R 5 is R 5 — 1
  • R 6 is R 6 —2
  • R 7 is R 7 —2
  • A is O
  • R 1 is R 1 _ 2
  • R 2 is R 2 - is 2
  • R 3 is R 3 - are two der
  • R 4 is R 4 - is 2
  • R 5 is R 5 - 1
  • R 6 is R 6 — 2
  • R 7 is R 7 — 3
  • A is ⁇
  • R 1 is R 1 _2
  • R 2 is R 2 —2
  • R 3 is R 3 —2
  • R 4 is R 4 —2
  • R 5 is R 5 — 1
  • R 6 is R 6 — 2
  • R 7 is R 7 — 4, and A is ⁇
  • R 1 is R 1 — 2
  • R 2 is R 2 — 2
  • R 3 is R 3 _2
  • R 4 is R 4 — 2
  • R 5 is R 5 — 2
  • R 6 is R 6 —2
  • R 7 is R 7 —2
  • A is O
  • R 1 is R 1 - is 2
  • R 2 is R 2 - is 2
  • R 3 is R 3 - are two der
  • R 4 is R 4 - is 2
  • R 5 is R 5 - 2
  • R 1 is R 1 - 2
  • R 2 is R 2 - is 2
  • Ri is R 3- 2 der
  • R 4 is R 4 - is 2
  • R 5 is R 5 - 3
  • R 6 is R 6 —2
  • R 7 is R 7 —2, and A is 0,
  • R 1 is R 1 - is 2
  • R 2 is R 2 - is 2
  • R 3 is R 3 - are two der
  • R 4 is R 4 - is 2
  • R 5 is R 5 - 3
  • R 6 is R 6 — 2
  • R 7 is R 7 — 3
  • A is ⁇
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 1
  • R 6 is R 6 — 1
  • R 7 is
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 2.
  • R 6 is R 6 — l and R A compound wherein 7 is R 7 — 1 and A is O,
  • R 1 is R 1 - is 3
  • R 2 is R 2 - is 3
  • R 3 is Ri R 3 one 3 der
  • R 4 is R 4 - is 3
  • R 5 is R 5 - 3
  • R 6 is R 6 — 1
  • R 7 is R 7 _1 and A is ⁇
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 1
  • R 6 is R 6 — 1
  • R 7 is R 7 — 2 and A is ⁇
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 _3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 1
  • R 6 is R 6-1
  • R 7 is R 7 — 3 and A is O;
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 1.
  • R 6 is R 6—i
  • R 7 is R 7 — 4 and A is O
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 2
  • R 6 is R 6 —2, R 7 is R 7 —1 and A is ⁇
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 3
  • R 6 is R 6 —2, R 7 is R 7 —1, and A is O
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 2
  • R 6 is R 6 — 1
  • R 7 is R 7 — 2 and A is O
  • R 1 is R 1 — 3, R 2 is R 2 — 3, R 3 is R 3 — 3, R 4 is R 4 — 3, and R 5 is R 5 — 3
  • R 6 is R 6 — 1, R 7 is R 7 — 2 and A is O
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 2
  • R 6 is R 6 —1, R 7 is R 7 —3, and A is ⁇ ,
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 3
  • R 6 is R 6 —1, R 7 is R 7 —3, and A is ⁇
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 1.
  • a compound wherein R 6 is R 6 — 2, R 7 is R 7 — 2 and A is ⁇ ,
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 1.
  • R 6 is R 6 —2, R 7 is R 7 _3, and A is O,
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 2
  • R 6 is R 6-2
  • R 7 is R 7 —2, and A is 0,
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 2
  • R 6 is R 6 —2, R 7 is R 7 —3, and A is 0,
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 3
  • R 6 is R 6 — 2
  • R 7 is R 7 — 2 and A is ⁇
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 3
  • R 6 is R 6 —2, R 7 is R 7 —3, and A is O
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 4
  • R 6 is R 6 —2, R 7 is R 7 —3, and A is O
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3.
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 3
  • R 6 is R 6 — 2
  • R 7 is R 7 _4, and A is O,
  • R 1 is R 1 — 3, R 2 is R 2 — 3, R 3 is R 3 — 3, R 4 is R 4 — 3, and R 5 is R 5 — 4 A compound wherein R 6 is R 6 — 2, R 7 is R 7 _ 4 and A is O;
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 2
  • R 6 is R 6 —2
  • R 7 is R 7—2
  • A is O and the dashed line represents a bond
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 2 in and
  • R 6 is R 6 - is 2
  • R 7 is R 7 one 3
  • a is ⁇ compound dotted line represents a bond
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 3
  • R 6 is R 6 —2
  • R 7 is R 7—2
  • A is O and the dashed line represents a bond
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 3
  • R 4 is R 4 — 3
  • R 5 is R 5 — 3 in and
  • R 6 is R 6 - is 2
  • R 7 is R 7 one 3
  • a is O
  • compounds dashed line represents a bond
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is optionally substituted alkoxy
  • R 3 and R 4 are both hydrogen
  • R 5 is benzo [1,3] dioxo-l-u
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen, halogen, optionally substituted alkoxy, thienyl, optionally substituted amino or optionally substituted alkylthio, A Is 0 or S, and the broken line represents a bond
  • a r 1 and A r 2 are each independently optionally toying substituted phenyl, optionally substituted Fueniruokishi or optionally substituted Ru good thienyl der compound,
  • Al 1 and Ar 2 may be each independently substituted alkyl.
  • Phenyl, phenyloxy or phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of optionally substituted alkoxy, halogen, alkylenedioxy, optionally substituted amino
  • Ar 1 and Ar 2 are each independently 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, halogen, alkylenedioxy, optionally substituted amino and carboxyalkoxy A compound which is phenyl, phenyloxy or phenyl, optionally substituted with
  • a r 1 is alkyl, alkoxy and alkylene O carboxymethyl 1-3 good phenyl optionally substituted with a substituent or off is selected from the ing group from Eniruokishi, A r 2 is alkyl, A compound which is phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkoxy and alkylenedioxy,
  • R 1 ′, R 2 ′, R 3 ′ and R 4 ′ are each independently hydrogen, optionally substituted alkyl, hydroxy or optionally substituted alkoxy,
  • R 1 ′ a compound wherein R 2 ′, R 3 ′ and R 4 ′ are each independently hydrogen or an optionally substituted alkoxy,
  • R 1 ′, R 2 ′, R 3 ′ and R 4 ′ are each independently hydrogen or alkoxy
  • R 1 ′, R 2 ′, R 3 ′ and R 4 ′ are each independently hydrogen or optionally substituted alkoxy
  • Ar 1 and Ar 2 are each independently alkyl or alkylenedialkyl.
  • Phenyl or a phenyloxy compound optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of oxy and alkoxy More preferably, R 1 ′, R 3 ′ and R 4 ′ are hydrogen; R 2 ′ is hydrogen or optionally substituted alkoxy, and Ar 1 and Ar 2 are each independently an alkyl A compound which is phenyl substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkylenedioxy and alkoxy,
  • R 1 ′, R 3 ′ and R 4 ′ are hydrogen
  • R 2 ′ is hydrogen or optionally substituted alkoxy
  • Ar 1 is selected from the group consisting of alkyl, alkylenedioxy and alkoxy Phenyl or phenoxy substituted with 1 to 3 substituents, wherein Ar 2 is substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl, alkylenedioxy and alkoxy
  • the compound (I) can be produced, for example, as a key intermediate using a compound (III) or (IV) that can be synthesized by the steps shown in the following methods A, B, C, D, or E.
  • the first step is a step in which R 5 is introduced at the same time as the ring closure of the starting compound (II) to form a chromanone (V), and the second step involves adding R 8 and a leaving group Z to the compound (V). These are the steps to be introduced respectively.
  • Chromanone (V) can be obtained by condensing compound (II) with aldehyde R 5 —CH — (R 5 is as defined above) in the presence of a base.
  • a base an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or sodium hydride or an organic base such as potassium t-butoxide or piperidine can be used.
  • the solvent lower alcohols such as methanol and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, water or a mixed solvent thereof can be used.
  • the starting compound (II) is available as a commercial product or can be synthesized from a commercial product according to a known method. Specific examples of the starting compound (II) include orthohydroxyacetophenone, 2 ', 3'dihydroxyacetophenone, 2', 4'dihydroxyacetophenone, and 2 ', 5'-dihydroxyacetophenone.
  • Method A, 2nd step This step is a reaction generally known as a Vi 1 smeier reaction.
  • an N, N'-disubstituted formamide eg, dimethylformamide
  • a chlorinating agent such as phosphorus oxychloride or thionyl chloride
  • Z is chloro and R 8 is formyl.
  • An intermediate (III) is obtained. If oxybromide or thionyl bromide is used instead of the chlorinating agent, a compound (III) in which Z is bromide and R 8 is formyl can be obtained.
  • the reaction temperature is from ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the compound (III) in which Z is alkoxy and R 8 is formyl is obtained by reacting the compound (III) obtained by the above method with an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt of an alcohol. Obtainable. The reaction is carried out in a solvent such as methanol, dimethylformamide, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane at room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • a solvent such as methanol, dimethylformamide, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • Oxidation may be carried out in accordance with the usual conditions for the oxidation reaction of aldehydes, but is most preferably a method of oxidizing with chlorite (Acta. Chem. Scand., 1973, 2). 7 (3), 888-890).
  • the oxidizing agent include sodium chlorite and potassium chlorite, and usually carry out a reaction in the presence of sulfamic acid, dimethyl sulfoxide, hydrogen peroxide or 2-methyl-2-butene. If necessary, a buffer such as sodium dihydrogen phosphate may be added.
  • dichloromethane chloroform, dichloroethane, dimethyl sulfoxide, acetone, acetonitrile, water or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 40 ° C.
  • the compound (III) in which R 8 is an ester group can be derived from the corresponding carboxyl compound (III). Esterification is not required for those skilled in the art, but for example, a method using diazomethane, a method of refluxing in an alcohol in the presence of an acid catalyst such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, and the like.
  • a dehydrating agent such as pomidide is condensed in the presence of a base catalyst such as dimethylaminopyridine, and a carboxylic acid in the presence of a base such as potassium carbonate in dimethylformaldehyde. Examples of the method include a method of reacting a halide, and a method of first converting into a corresponding acid chloride using oxalyl chloride or thionyl chloride and then reacting with an alcohol.
  • the first step is a method generally called a Vi 1 smeier reaction, in which the compound (II), which is a starting material, is ring-closed and simultaneously formylated to give a compound (VI).
  • the second step is a step of oxidizing formyl of the compound (VI).
  • As third E is a substituent introduced R 5 at the 2-position of the compound (VII), it is a step of the compound (IV).
  • the fourth step is a step of converting the carbonyl of compound (IV) to a suitable leaving group Z.
  • This step can be carried out according to the method described in Tetrahedron, 1974, 30, 3553-3-3551. That is, the compound (II) is reacted with an N, N'-disubstituted formamide (for example, dimethylformamide) in the presence of phosphorus oxychloride or thionyl chloride for several hours to several tens of hours, preferably for 3 to 24 hours. And the compound (VI).
  • the starting compound (II) is a known compound or a compound that can be synthesized from a known material by a conventional method.
  • the starting compound (II) include: orthohydroxyacetophenone, 2, 3 * -dihydroxyacetophenone, 2 ′, 4′-dihydroxyacetophenone, 2 ′, 5 ′ dihydroxyacetophenone , 2 ', 6'Dihydroxyacetophenone, 2'-Hydroxy-1'-propoxyacetophenone, 5'-Cyclopropylmethyl-1,2-hydroxyacetophenone, 5'-Benzyloxy-1'-H Droxyacetophenone, 2'-hydroxy-5'-propoxyacetophenone, 2'-hydroxy-1 4'-propoxyacetophenone, 2'-hydroxy-1 3'-propoxyacetophenone, 2'-hydroxy-1 5 ' —Isopropoxyacetophenone, 2 ′ —hydroxy— 5 ′ —Nitroacetophenone, 2 ′ —Hydroxy-1 3 ′ —Nitroacetof Non, 2 '- hydroxy 1'-propoxy-1'--
  • the aldehyde (VI) is oxidized to the carboxyl form (VII) (where R 6 is hydrogen), the corresponding ester form (VII) (where R 6 is an optionally substituted alkyl or (This is a reel that may be substituted.)
  • the oxidation reaction may be carried out in accordance with the usual conditions for the oxidation reaction of aldehydes. In particular, a method of irradiating with N-bromosuccinic acid imide in carbon tetrachloride (Synth. Commun., 1980, 10) , 899-1890), or a method of oxidizing with chlorite in the presence of a chlorine scavenger (Acta. Chem.
  • a substituent R5 is introduced into the 2-position of the ester (VII), and specifically, the method is carried out according to the method described in Org. Reaction, 1972, 19, and 1. Is done.
  • a Grignard reagent R 5 MgX (R 5 is as defined above, and X represents halogen) is prepared by a conventional method.
  • R 4 MgX is 1,4-added to compound (VII) in the presence of a copper catalyst such as copper iodide to give (IV).
  • a copper catalyst such as copper iodide
  • the solvent tetrahydrofuran or ether is used, and preferably tetrahydrofuran.
  • Copper (I) iodide, copper (I) cyanide, copper (I) bromide (I) dimethyl complex and the like can be used as the copper catalyst.
  • the reaction is usually carried out at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • Compound (IV) has a 3-position ester group and a 4-position carbon
  • keto-enol tautomerization by a thiol group results in a mixture of keto-enol tautomers, which may further give stereoisomers between the 2-position and the 3-position.
  • only one of the possible structural formulas is shown for convenience. Use these isomers as a mixture without isolation and purification in the following step 4 of Method B, or use them as intermediates for conversion to compound (I) by the following methods a, b, c or d Can be.
  • This step is to introduce a leaving group Z at the 4-position of compound (IV).
  • Z is preferably halogen, optionally substituted alkoxy or optionally substituted alkylsulfonyloxy, particularly preferably chloro, methoxy, perfluoroalkylsulfonyloxy [preferably trifluoromethyl].
  • Sulphonyloxy hereinafter abbreviated as triflate.
  • Z is an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyl
  • R 8 is an optionally substituted alkoxycarbonyl or an optionally substituted aryloxycarbonyl
  • the compound (III) in which Z is methanesulfonyloxy (hereinafter abbreviated as mesylate), para-toluenesulfonyloxy (hereinafter abbreviated as tosylate), triflate or perfluorobutanesulfonyloxy is dichloromethane, dimethylformamide, or tetrahydrofuran.
  • the compound (IV) is reacted with the sulfonyl chloride compound or sulfonic anhydride corresponding to the target compound in the presence of a tertiary base such as pyridine, triethylamine or ethyldiisopropylamine in a solvent such as it can.
  • the reaction is usually carried out at 0 ° C to room temperature.
  • Compound (III) in which Z is triflate can be obtained by reacting compound (IV) in a solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran in the presence of a base such as sodium hydride, lithium diisopropylamide, or lithium hexamethyldisilazane.
  • a base such as sodium hydride, lithium diisopropylamide, or lithium hexamethyldisilazane.
  • 2- [N, N'-bistrifluoromethanesulfonylamino] pyridine or N, N'-bis (trifluoromethanesulfonyl) aniline 5 Can also be made.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of 178 ° C to room temperature.
  • the compound (III) in which Z is a halogen and R 8 is an optionally substituted alkoxycarbonyl or an optionally substituted aryloxycarbonyl is obtained by converting the compound (IV) in the presence of triphenylphosphine. It can be produced by reacting with tetrahalogenated methane. For example, if you react with carbon tetrachloride
  • Compound (III) in which Z is chloro and R 8 is optionally substituted alkoxycarbonyl or optionally substituted aryloxycarbonyl can be synthesized.
  • the solvent chloroform, carbon tetrachloride, ether and the like can be used.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature of the reaction solvent.
  • Z is an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted alkenyloxy or an optionally substituted alkynyloxy
  • R 8 is an optionally substituted alkoxycarbonyl or an optionally substituted Compound (III), which is a ryloxycarbonyl, can be obtained by reacting compound (IV) with a diazotizing agent (for example, diazomethane), or by reacting compound (IV) with triphenylphosphine or tributylphosphine, Dicarboxylates (eg, getyl azodicarboxylate) or tetraalkyl azodicarboxamides (eg, 1,1 ′-(azodicarponyl) dipiperidine, N, N, N ′, N′-tetramethyl azodicarboxamide) ) By reacting with the corresponding alcohol in the presence (Minob reaction) It is possible to elephants.
  • a diazotizing agent for example, diazomethane
  • a lower alcohol such as ethanol, acetone, ether, or tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof can be used as a reaction solvent.
  • the reaction temperature is usually 0 to room temperature.
  • the Mitsunobu reaction is performed according to the method described in Synthesis, 1998, 1, 1, 1.
  • An ether solvent such as tetrahydrofuran, benzene or toluene is used as a reaction solvent.
  • the reaction is usually performed at a temperature of 15 ° C. to room temperature.
  • the first step is a step of converting a compound (II) as a starting material into a ketoester (VIII).
  • the compound (VIII) is converted to a carboxylic acid halide R
  • This is a step of condensing with 5 C OX (wherein R 5 and X are as defined above) or aldehyde R 5 C HO.
  • the third step is a step of reducing the intra-ring double bond of compound (IX) to lead to compound (IV).
  • the fourth step is the same as the fourth step of Method B.
  • Dialkyl carbonates include dimethyl carbonate, getyl carbonate, dipropyl carbonate and the like, and diaryl carbonates include diphenyl carbonate and the like.
  • the base include sodium hydride, lithium hydride, lithium hexamethyldisilazane, and the like. Usually, tetrahydrofuran or the like is used as a solvent.
  • This step can be carried out according to the method of J. Org. Chem., 1984, 49 (7), 128-128.
  • compound (VIII) is treated with metallic magnesium in the presence of ethanol to form a magnesium salt, and then reacted with carboxylic acid halide R 5 COX to obtain compound (IX).
  • carboxylic acid halide R 5 COX carboxylic acid halide R 5 COX
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature of the reaction solvent.
  • compound (VIII) and an aldehyde R 5 CHO are combined with a catalytic amount of acetic acid and an organic base, particularly preferably piperidine, in an organic solvent, Particularly preferably, the compound (IV) can be directly obtained by refluxing while dehydrating in toluene.
  • the following third step is omitted.
  • the aldehyde use may be made of periron, 4-methoxybenzaldehyde, 4-isopropylbenzylaldehyde and the like.
  • the reduction reaction in this step may use catalytic reduction, hydride reduction or the like.
  • a catalyst for the catalytic reduction method a noble metal catalyst such as palladium held on a carrier such as platinum oxide or carbon can be used.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is a solvent usually used for catalytic reduction, but is preferably a lower alcohol, acetic acid, acetic ester, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is carried out under atmospheric pressure to pressurization, and the reaction temperature is usually from room temperature to 50 ° C.
  • Hydride reduction is carried out under acidic conditions using a reducing agent such as sodium borohydride or triethylsilane, preferably sodium cyanoborohydride in a solvent such as lower alcohol or tetrahydrofuran at 0 ° C to room temperature.
  • a reducing agent such as sodium borohydride or triethylsilane, preferably sodium cyanoborohydride in a solvent such as lower alcohol or tetrahydrofuran at 0 ° C to room temperature.
  • the reaction may be performed in 0 minutes to 24 hours.
  • the obtained compound (IV) can be converted to compound (III) by the method described in Method B, Step 4.
  • the first step is the same as the first step in the method C, and the second step is a step of closing the ring of the compound (VIII) to give (VIII).
  • the third and fourth steps are the same as the third and fourth steps of Method B.
  • Compound (VIII) is condensed with a formaldehyde equivalent, such as dimethylformamide dialkyl acetal or orthoformate, and compound (VII) (where R 6 is optionally substituted alkyl or substituted ) Are synthesized.
  • the reaction can be carried out in a solvent such as benzene, toluene or acetic anhydride or without a solvent.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the reflux temperature of the reaction solvent.
  • the obtained compound (VII) can be converted to compound (III) by the methods described in Method B, Step 3 and Method B, Step 4.
  • the intermediate (III) or (IV) thus obtained is further converted to the compound (I) by the following methods a, b, c or d.
  • Compound (I) (wherein R 7 is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl or Optionally substituted heteroaryl) is (III-a) (where Z is halogen or optionally substituted alkoxy) and the Grignard reagent R 7 — MgX (where R 7 is , Replace Alkyl which may be substituted, alkenyl which may be substituted, alkynyl which may be substituted, cycloalkyl which may be substituted, aryl which may be substituted or heteroaryl which may be substituted. , X is a halogen).
  • the Grignard reagent can be prepared by a conventional method.
  • a catalyst ferric chloride, tris (dibenzoyl methanate) iron (III) or iron (III) acetyl acetate may be added as necessary.
  • an anhydrous ether solvent eg, tetrahydrofuran, ether
  • the reaction is usually carried out at a temperature of 0 ° C to the reflux temperature of the reaction solvent.
  • R 7 — M includes, for example, organoboron compounds (Suzuki reaction, Chem. Rev. 1995, 95, 24557), organotin compounds (Still reaction, Chem. Int.) E d. 196, 25, 508) or an organic zinc halide compound represented by ZnX (wherein X is as defined above) can be used.
  • the Suzuki reaction uses a boron compound.
  • the palladium catalyst usually, 0.1 to 0.1 equivalents of tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride or palladium with respect to (III-a) (II) Acetate triphenylphosphine complex or the like is used.
  • an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, thallium carbonate, barium hydroxide or thallium hydroxide, and an inorganic salt such as copper salt or lithium chloride are usually added.
  • Solvents include dioxane, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, toluene, and benzene P99 / 0651 Zen, acetonitrile, DMF or water is used alone or as a mixture.
  • the reaction is usually performed at room temperature to the reflux temperature of the reaction solvent.
  • Compound (I) in which R 7 is an optionally substituted alkylamino and R 6 is an optionally substituted alkyl or an optionally substituted aryl are a compound (III-a) wherein Z is a halogen, Is an optionally substituted alkylsulfonyloxy or an optionally substituted arylsulfonyloxy, and R 6 is an optionally substituted alkyl or an optionally substituted aryl.) It can be produced by reacting with a substituted amine.
  • the solvent used is tetrahydrofuran, dimethylformamide or the like, and the reaction is usually performed at 0 ° (: to 60 ° C).
  • R 6 can and child converted to a compound is a good Ariru be a substituted alkyl or substituted or optionally substituted if hydrolyzing (I) compounds wherein R 6 is hydrogen (I).
  • R 6 is hydrogen, optionally substituted alkyl or optionally substituted aryl, particularly preferably hydrogen, and R 7 is optionally substituted alkoxy, optionally substituted aryloxy
  • a compound which is an alkenyloxy which may be substituted, an alkynyloxy which may be substituted, an alkylthio which may be substituted, an alkenylthio which may be substituted or an alkynylthio which may be substituted ( I) is a compound (III-a) wherein R 6 is hydrogen and Z is halogen, optionally substituted alkylsulfonyloxy or optionally substituted arylsulfonyloxy.
  • It can be produced by reacting the corresponding alkali metal salt or alkaline earth metal salt of alcohol or thioalcohol.
  • a reaction solvent tetrahydrofuran or dimethylformamide is used.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 50.
  • Compound (III-a) can be converted to another compound (III-a) by an appropriate reaction.
  • the ester form (III-a) can be hydrolyzed with an acid or alkali according to a conventional method to give a carboxylic acid (III-a).
  • the acid (III-a) is esterified by the same method as in Method A, Step 2,
  • R 7 — M (where R 7 is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, or a substituted Alkynyl, cycloalkyl which may be substituted, aryl which may be substituted or heteroaryl which may be substituted, and M is the same as defined above. Can be manufactured That.
  • R 7 is optionally substituted alkoxy, optionally substituted alkenyloxy, optionally substituted alkynyloxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted alkylthio, substituted
  • the compound (XII), which is an optionally substituted alkenylthio or an optionally substituted alkynylthio, corresponds to the compound (III-b) (where Z is a halogen) exactly as in the above method a-4. It can also be obtained by reacting an alkaline metal salt or an alkaline earth metal salt of an alcohol or thioalcohol.
  • a reaction solvent tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or a corresponding alcohol (for example, methanol) is used.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • Compound (I) (where R 6 is hydrogen) can be produced by oxidizing the corresponding formyl form (XII).
  • the oxidation of the formyl form to the carboxy form is exactly the same as the reaction described in Step 2 of Method B.
  • the target compound (I) can be produced by the above-mentioned method a.
  • R 7 is an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted alkenyloxy or an optionally substituted alkynyloxy
  • R 6 is an optionally substituted alkyl or an optionally substituted aryl.
  • the compound (I) is a compound (IV) (wherein R 6 is an optionally substituted alkyl or an optionally substituted aryl), and is converted to triphenylphosphine or tributylphosphine and a dialkyl Azodicarboxylates (eg, getyl azodicarboxylate) or tetraalkyl azodicarboxamides (eg, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, N, N, ⁇ ′, N′-tetra Can be synthesized by reacting with the corresponding alcohol in the presence of methyl azodicarboxamide).
  • the reaction is performed according to the method (Mitsunobu reaction) described in Synthesis 1981, 1, 1.
  • the solvent is preferably an ether solvent such as tetrahydrofuran, benzene or toluene.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of 15 ° C. to room temperature.
  • Reduction of the C3-C4 double bond is carried out by catalytic reduction.
  • a platinum catalyst such as platinum oxide, a palladium catalyst supported on a carrier such as palladium carbon, palladium oxide, palladium chloride, palladium-calcium carbonate, and palladium-barium sulfate can be used.
  • Lower alcohols, acetates, acetic acid, acidic lower alcohols and the like are used as solvents.
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure, but when the reaction is slow, medium pressure catalytic reduction is preferred.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 50. Double When the bond is reduced, a stereoisomer may be generated depending on the reaction conditions.
  • the chroman derivative may be a mixture of the stereoisomers, a single substance, or a racemate. It may be an optically active substance.
  • the ester (I) (where R 6 is an optionally substituted alkyl or an optionally substituted aryl) is a carboxylic acid (I) free from hydrolysis (where R 6 is hydrogen) ).
  • the method of hydrolysis does not need to be explained by those skilled in the art, but it is preferable to carry out the reaction with an inorganic base in water-lower alcohol or water-dimethyl sulfoxide.
  • the inorganic base include sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • a hydration or hydration power is used.
  • the reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the solvent.
  • the free carboxylic acid (I) (where R 6 is hydrogen) is esterified according to the method described in the above-mentioned Method A, Step 2, and the ester compound (I) (where R 6 is an optionally substituted alkyl) Or a reel that may have been replaced).
  • the free carboxylic acid (I) can be converted to the corresponding salt by treating it with various organic and inorganic bases.
  • the method for producing the salt does not need to be explained again by those skilled in the art, but for example, the reaction of (I) (where R 6 is hydrogen) with an equivalent amount of sodium hydroxide in water or a mixed solvent of water and a lower alcohol. And sodium salts are formed.
  • the salt can be purified by means such as recrystallization or lyophilization.
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 are each independently nitro, it can be induced to amino by catalytic reduction.
  • the reduction of nitro is carried out using a noble metal catalyst such as palladium supported on a carrier such as carbon, and usually in a solvent such as a lower alcohol or an acetate ester at normal pressure and room temperature.
  • R 1 R 2, R 3 and R 4 are each independently hydroxy, in the presence of a base such as potassium carbonate, cesium carbonate or sodium hydride in a solvent such as acetone, acetonitrile, dimethylformamide, etc.
  • a base such as potassium carbonate, cesium carbonate or sodium hydride
  • a solvent such as acetone, acetonitrile, dimethylformamide, etc.
  • alkyl halide alkenyl halide or alkynyl halide
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydroxy, triphenylphosphine or tributylphosphine and a dialkylazodicarboxylate (for example, getylazodicarboxylate) are used.
  • tetraalkylazodicarboxamides or tetraalkylazodicarboxamides eg, 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine, N, N, N', N'-tetramethylazodicarboxamide.
  • Mitsunobu reaction to convert to an optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkenyloxy or optionally substituted alkynyloxy.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydroxy or amino, it is not necessary for those skilled in the art to explain, but an acid chloride or an acid anhydride in the presence of a base such as pyridine Can be converted to acyloxy or amino.
  • protecting groups are benzyl, acetyl, benzoyl and the like.
  • the protecting group is benzyl, it can be deprotected by catalytic reduction.
  • the protecting group is an acyl such as acetyl or benzoyl, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, or a mixed solvent of a lower alcohol and one water or a solvent to which tetrahydrofuran or dioxane is added. It can be removed by hydrolysis with lithium hydroxide or the like.
  • a carbonyl such as an aldehyde is deprotected by acid hydrolysis at an appropriate stage after introduction as a suitable base or ketal.
  • the compound (I) having an asymmetric carbon atom includes a racemic form and an optically active form ((+)-isomer, (one) unity), and both of them are included.
  • An optically active form of the compound (I) can be obtained by optically resolving a racemate.
  • an appropriate synthetic intermediate may be optically resolved and then converted into the optically active compound (I) through the same steps as in the case of the racemic form.
  • Examples of the method of optical resolution include a method using an enzyme, a method of converting into a diastereomer salt or a diastereomer derivative and then separating it by fractional recrystallization or chromatography, a method of synthesizing by asymmetric synthesis, and the like.
  • the compound according to the present invention has a preventive and / or therapeutic effect for diabetic complications, it can be used as a therapeutic and / or ameliorating agent for diabetes, and as a preventive and / or therapeutic agent for diabetic complications. .
  • diabetic complications refer to pathological conditions caused by various metabolic abnormalities, which are caused primarily by persistent metabolic abnormalities, especially persistent hyperglycemia, and include acute complications and chronic complications .
  • the preventive and / or therapeutic agent for diabetic complications of the present invention is particularly effective for chronic complications (microangiopathy, macrovascular disorder, etc.).
  • Acute complications include, for example, diabetic ketoacidosis, non-ketonic hyperosmolar coma, lactic acidosis, alcoholic acidosis, hypoglycemic coma.
  • Chronic complications include, for example, diabetic nephropathy, urinary tract infection, bladder relaxation, pyelonephritis, renal fibrosis, renal failure, diabetic retinopathy, diabetic cataract, neovascular glaucoma, ophthalmoplegia, old neuritis , Diabetic neuropathy (sensory neuropathy, motor neuron disorder and autonomic neuropathy, etc.), diabetic peripheral circulatory failure, diabetic cerebrovascular disorder (cerebral atherosclerosis, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, etc.), auditory neuropathy, ischemic Heart disease (myocardial infarction, heart failure, angina, asymptomatic myocardial ischemia, etc.), diabetic cardiomyopathy, poor diabetic wound healing, peripheral arteriosclerosis
  • administering the compound of the present invention as a diabetic complication preventive agent and z or a therapeutic agent it can be administered orally or parenterally.
  • Oral administration may be carried out according to a conventional method by preparing a tablet, granule, powder, capsule, pill, liquid, syrup, buccal or sublingual preparation and administering it in a commonly used form.
  • any commonly used dosage form such as injections such as intramuscular administration and intravenous administration, suppositories, transdermal absorbents and inhalants, can be suitably administered.
  • oral administration is preferred.
  • An effective amount of the compound according to the present invention is mixed with various pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrating agents, lubricants, and diluents, which are suitable for the dosage form, if necessary.
  • various pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrating agents, lubricants, and diluents, which are suitable for the dosage form, if necessary.
  • It can be a pharmaceutical preparation. In the case of injections, the preparation may be prepared by sterilizing with an appropriate carrier.
  • excipients such as lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate or crystalline cellulose
  • binders such as methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin or polypinylpyrrolidone, etc.
  • the agent include carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, starch, sodium alginate, powdered agar or sodium lauryl sulfate
  • the lubricant include talc, magnesium stearate, and macrogol.
  • cocoa butter, macrogol, methyl cellulose or the like can be used.
  • solubilizers when preparing a liquid formulation or an emulsion or suspension injection, commonly used solubilizers, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, isotonic agents, etc. are appropriately added.
  • a flavoring agent In the case of oral administration, a flavoring agent, a fragrance and the like may be added.
  • the dose of the compound of the present invention as a preventive and / or therapeutic agent for diabetic complications is preferably set in consideration of the patient's age, body weight, type and degree of disease, administration route, and the like.
  • it When administered orally to an adult, it is usually 0.1 OSg OmgZkg g day, preferably within the range of 0.1-1 OmgZkg / day.
  • parenteral administration it varies greatly depending on the administration route, but is usually 0.005 to 10 mg / kg day, preferably within the range of 0.01 to 1 mgZkg day. this It may be administered once to several times a day.
  • streptozotocin A SmgZkg was added to 20-week-old male SD rats. It was administered intravenously to produce an animal model for diabetes.
  • compound (1-1) Six weeks after administration of streptozotocin, compound (1-1): In formula (I), R 1, R 3 and R 4 are hydrogen, R 2 is isopropyloxy, and R 5 is 3,4-methylene a Jiokishifueniru, R 6 is hydrogen, an R 7 is 4 main Tokishifu Eniru, 3 compounds) which broken line indicates the presence of a coupling, 1 0, S OmgZk g once a day 3 Mice were orally administered for a week, and methylcellulose (MC) was administered to the control group and the untreated group (normal rats).
  • the conduction velocities of the motor and sensory nerves of the sciatic nerve (S ciaticner V e) or the tibial nerve (Tibia 1 nerve) were determined using electrophysiological techniques and were reported in Peptides, vol. 8, 4 15—422, 1 98 7) Measured according to the method described.
  • a probe of a Doppler blood flow meter manufactured by Omega Wave was brought into contact with the exposed tibial nerve to measure the blood flow in the nerve.
  • FIGS. 1 and 2 The results are shown in FIGS. 1 and 2. Nerve conduction velocity and intraneuronal blood flow were significantly lower in the control group than in the untreated group. In the compound (I-11) administration group, such a decrease in nerve conduction velocity and intraneuronal blood flow was suppressed in a dose-dependent manner, and the effect was significant from 1 OmgZkg. From this, the inhibitory effect of compound (1-1) on diabetic neuropathy was clarified.
  • Test Example 2 Improvement of poor healing of diabetic wound 26
  • a 6-week-old male GK rat type II diabetes model rat
  • the effect of I-1) was investigated by measuring the wound area.
  • the compound (I-1) was orally administered with 3.1 OmgZkg once a day for 12 days.
  • the control group and the Wistar rats received MC.
  • the compound according to the present invention has an effect of producing diabetic neuropathy, improving diabetic wound healing, improving diabetic peripheral circulation, and the like. Therefore, the compound according to the present invention is very useful as a diabetic complication preventive agent and Z or a therapeutic agent.

Landscapes

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Description

明細書 糖尿病合併症治療剤 技術分野
本発明はクロメン化合物を含有する糖尿病合併症予防剤およびノまたは治療剤 に関する。 背景技術
近年糖尿病患者は増大し、 わが国の糖尿病患者は約 6 00万人とも言われてい る。 血糖コントロール技術の普及に伴い、 高血糖昏睡による死亡は減少したが、 羅病期間が長くなると糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性神経障害、 糖尿 病性骨減少症等の合併症を引き起こすことが多く、 その予防および治療が糖尿病 治療の大きな課題となっている。
現在、 糖尿病性神経障害にはアルド一ス還元酵素阻害剤が、 糖尿病性腎症には AC E阻害剤が、 大血管症にはプロスタグランジン製剤が治療薬として用いられ ているが、 糖尿病合併症全般に有効な治療薬はまだ見出されていない。
本発明に係る化合物と類似の構造を有する化合物が特開昭 6 0— 149 5 8 0、 特開昭 60— 1 49 5 8 1、 特開平 1— 3 8 08 7等に記載されているが、 糖尿病合併症の予防作用または治療作用については全く示唆されていない。 糖尿病患者では血漿中のェンドセリン濃度が上昇していることが既に報告され ており （D i a b e t o l o g i a ( 1 990 ) 33 : 30 6— 3 1 0) 、 ェン ドセリン拮抗剤が糖尿病合併症に対して有効である旨が E P 4 5 7 1 9 5 , E P 647449、 E P 6 5 546 3、 WO 9 5 2 6 9 5 7, WO 9 7 047 6 9 , WO 9 7047 7 2, WO 9 7 1 0 2 1 4, WO 9 7 2 2 5 9 5, 特開平 5— 2 2 200 3、 特開平 6— 2 1 1 8 1 0、 特開平 7— 1 7 9 7 2等に開示されてい る。 発明の開示
本発明は、 式 （ I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1 , R 2、 R 3および R 4はそれぞれ独立して水素、 置換されていて もよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアル キニル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 置換さ れていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルケニルォキシ、 置換され ていてもよいアルキニルォキシ、 置換されていてもよいシクロアルコキシ、 置換 されていてもよいァシルォキシまたは置換されていてもよいアミノであり、 R 5は置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換 されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていて もよいへテロ環または置換されていてもよいシク口アルキルであり、
R 6は水素、 置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいァリ一 ルであり、
R 7は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 ハロ ゲン、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルケニルォキ シ、 置換されていてもよいアルキニルォキシ、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァリールォキシ、 置換されていてもよいへテロ環、 置換さ れていてもよいへテロ環ォキシ、 置換されていてもよいァシルォキシ、 置換され ていてもよいアルキルチオ、 置換されていてもよいアルケニルチオ、 置換されて いてもよいアルキニルチオまたは置換されていてもよいアミノであり、
Aは Sまたは Oであり、 破線は結合の有無を表わす。 ）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物 （以下、 化合物 （ I ) とする） 、 式' （ I ' )
Figure imgf000005_0001
(式中、 尺 1〜！^ 6、 Aおよび破線は前記と同義であり、 R 7は置換されていて もよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアル キニル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいアルケニ ルォキシ、 置換されていてもよいアルキニルォキシ、 置換されていてもよいァリ —ル、 置換されていてもよいァリールォキシ、 置換されていてもよいへテロ環、 置換されていてもよいへテロ環ォキシ、 置換されていてもよいァシルォキシ、 置 換されていてもよいアルキルチオ、 置換されていてもよいアルケニルチオ、 置換 されていてもよいアルキニルチオまたは置換されていてもよいアミノである。 ） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物 （以下、 化合物 （ I ' ) とする）
およびノまたは式 （ I '
Figure imgf000005_0002
(式中、 R l ' 、 R 2 ' 、 R 3 ' および R 4 ' はそれぞれ独立して水素、 置換さ れていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていても よいシクロアルキル、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいァシルォキシまたは置換されていてもよいアミノであり、 R 6 ' は水素またはアルキルであり、
A r 1および A r 2はそれぞれ独立して置換されていてもよいァリールまたは置 換されていてもよいへテロァリ一ルであり、
破線は結合の有無を表わす） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物 （以下、 化合物 （ 1 ' ' ) とする） を含有する糖尿病合併症予防剤および/または治療剤 を提供する。
詳しくは上記化合物 （ I ) 、 （ I ' ) および または （ I ' ' ) (以下、 これ らをまとめて 「本発明に係る化合物」 とする） を含有する糖尿病性神経障害予防 剤および または治療剤、 糖尿病性創傷治癒不良改善剤並びに糖尿病性末梢循環 改善剤を提供する。
さらに、 本発明に係る化合物を投与することを特徴とする、 糖尿病合併症の予 防の方法およびノまたは治療の方法を提供する。 さらに別の態様として、 糖尿病 合併症の予防および または治療のための医薬を製造するための、 本発明に係る 化合物の使用を提供する。
本明細書中において、 「アルキル」 とは、 炭素数 1〜 1 0、 好ましくは炭素数 1 〜 7の直鎖または分枝状のアルキルを意味し、 具体的には、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n —プチル、 イソプチル、 s e c —プチル、 t e r t —ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへ キシル、 n—へプチル、 イソへプチル、 n—才クチル、 イソォクチル、 ノニル、 デシル等が挙げられる。 R i〜R 4が 「置換されていてもよいアルキル」 または 「アルキル」 である場合には、 炭素数 3 ~ 6のアルキルが好ましく、 その他の 「置 換されていてもよいアルキル」 または 「アルキル」 においては炭素数 1〜 3のも のが好ましい。
「置換されていてもよいアルキル」 は、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 シァノ、 シク 口アルキル、 カルボキシ、 置換されていてもよいアルコキシ [ここで置換基とし ては例えばシクロアルキル、 置換されていてもよいへテロ環 （ここで置換基とし ては例えばアルキル） 、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 アルコキシ、 ァシル、 ァミノ、 ァ ルキルァミノ、 力ルポキシ、 置換されていてもよいァリール （ここで置換基とし ては例えばアルキル、 アルコキシ、 カルポキシアルコキシ、 アルキレンジォキシ、 ハロゲン、 ァミノ、 アルキルァミノ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 ァシ ル等） 等] 、 ァシル、 アルキレンジォキシ （例えばメチレンジォキシ、 エチレン ジォキシ等） 、 置換されていてもよいアミノ （ここで置換基としては例えばアル キル ；例えばジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 置換されていてもよいァリ —ル （ここで置換基としては例えばアルキル、 アルコキシ、 カルボキシアルコキ シ、 アルキレンジォキシ、 ハロゲン、 ァミノ、 アルキルァミノ、 カルボキシ、 ァ ルコキシカルボニル、 ァシル等） または置換されていてもよいへテロ環 （ここで 置換基としては例えばアルキル、 アルコキシ、 カルボキシアルコキシ、 アルキレ ンジォキシ、 ハロゲン、 ァミノ、 アルキルァミノ、 力ルポキシ、 アルコキシカル ポニル、 ァシル等） 等の 1以上の置換基を任意の位置に有していてもよい。
R 1 ~ R 4が 「置換されていてもよいアルキル」 である場合には、 置換基がシ クロアルキル、 置換されていてもよいアルコキシ [ここで置換基としては例えば シクロアルキル、 置換されていてもよいへテロ環 （ここで置換基としては例えば アルキル） 、 アルコキシ、 置換されていてもよいァリール （ここで置換基として は例えばアルキル、 アルコキシ、 アルキレンジォキシ等） 等] 、 アルキレンジォ キシ （例えばメチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等） 、 置換されていてもよい ァリール （ここで置換基としては例えばアルキル、 アルコキシ、 アルキレンジォ キシ等） または置換されていてもよいへテロ環 （ここで置換基としては例えばァ ルキル、 アルコキシ、 アルキレンジォキシ等） 等であることがさらに好ましい。 置換されたアルキルの例としては例えば、 シクロアルキルアルキル （シクロプ 口ピルメチル、 シクロブチルェチル等） 、 ハロアルキル （クロロメチル、 トリフ ルォロメチル等） 、 ァリールアルキル （メ トキシフエ二ルアルキル等） 、 アルコ キシァリールアルキル （メ 卜キシベンジル等） 、 アルコキシアルキル （メ トキシ プロピル等） 、 シクロアルキルアルキル （シクロへキシルメチル等） 、 ヒドロキ シアルキル （ヒドロキシブチル等） 、 アルデヒドアルキル （ホルミルプロピル等） 等が挙げられる。
「アルキルチオ」 、 「置換されていてもよいアルキルチオ」 、 「アルキルアミ ノ」 、 「ハロアルキル」 、 「ァリールアルキル」 、 「アルキルスルホ二ルォキシ」 、 「シクロアルキルアルキル」 のアルキル部分は上記と同様である。
「アルコキシ」 のアルキル部分は上記アルキルと同様であり、 具体的には、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 2—メチルプロボキシ、 1 一ェチルプロボ キシ、 イソプロボキシ、 n —ブトキシ、 s e c —ブトキシ、 t e r t —ブトキシ、 2—ェチルブトキシ、 3—メチルブトキシ、 3， 3—ジメチルブトキシ、 1 —プ 口ピルブトキシ、 n—ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 4—メチルペンチ ルォキシ、 n—へキシルォキシ、 n—へプチルォキシ、 n—ォクチルォキシ、 n ーノニルォキシ、 n —デシルォキシ等が挙げられる。 特に 「低級アルコキシ」 と いう場合には炭素数 1 ~ 4のアルコキシを意味する。 R 7が 「置換されていても よいアルコキシ」 または 「アルコキシ」 である場合には炭素数 3〜 7であること が好ましい。 その他の 「置換されていてもよいアルコキシ」 または 「アルコキシ」 においては炭素数 1 ~ 3であることが好ましい。
「置換されていてもよいアルコキシ」 の置換基は上記アルキルにおける置換基 と同様であり、 置換されたアルコキシとしては例えばシクロプロピルメ トキシ、 2—シクロプロピルエトキシ、 ベンジルォキシ、 ジメチルアミノエトキシ、 ホル ミルエトキシ、 ホルミルプロボキシ、 ヒ ドロキシペンチルォキシ、 ジヒ ドロキシ エトキシ、 ジメ トキシブトキシ、 ジェトキシェトキシ、 シァノプロピルォキシ、 4ーメ トキシフエ二ルェトキシ等が例示される。
「アルコキシカルボニル」 、 「置換されていてもよいアルコキシ力ルポニル」 のアルコキシ部分および置換基は上記と同様である。 特に 「低級アルコキシカル ボニル」 という場合には炭素数 1〜4のアルキルを有するアルコキシカルボニル を意味する。
Γ置換されていてもよいアルコキシカルボニル」 、 「カルボキシアルコキシ」 のアルコキシ部分および置換基も上記と同様である。
「アルキレンジォキシ」 とは、 炭素数 1〜 3のアルキレンジォキシを意味し、 具体的には、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 プロピレンジォキシ等が举 げられる。
「ァルケニル」 とは、 炭素数 2 ~ 1 0、 好ましくは炭素数 2〜 8、 さらに好ま しくは炭素数 2〜 6の直鎖または分枝状のアルケニルを意味し、 具体的には、 ビ ニル、 プロべニル、 イソプロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル、 ヘプ テニル、 ォクテニル、 ノネニル、 デセニル等が挙げられる。 これらは任意の位置 に 1以上の二重結合を有する。 「置換されていてもよいアルケニル」 の置換基は 上記アルキルにおける置換基と同様である。
「ァルケニルォキシ」 、 「置換されていてもよいアルケニルォキシ」 、 「アル ケニルチオ」 、 「置換されていてもよいアルケニルチオ」 のアルケニル部分およ び置換基も上記と同様である。
「アルキニル」 とは、 炭素数 2〜 1 0、 好ましくは炭素数 2〜 8、 さらに好ま しくは炭素数 2〜 6の直鎖または分枝状のアルキニルを意味し、 具体的にはェチ ニル、 プロピニル、 ブチニル、 ペンチニル、 へキシニル、 へプチニル、 ォクチ二 ル、 ノニル、 デシニル等が挙げられる。 これらは任意の位置に 1以上の三重結合 を有し、 さらに二重結合を有していてもよい。 「置換されていてもよいアルキニ ル」 の置換基は上記アルキルと同様である。
「アルキニルォキシ」 、 「置換されていてもよいアルキニルォキシ」 、 「アル キニルチオ」 および 「置換されていてもよいアルキニルチオ」 のアルキニル部分 および置換基も上記と同様である。
「シクロアルキル」 とは、 炭素数 3 ~ 7、 好ましくは炭素数 3 ~ 6、 さらに好 ましくは炭素数 3〜 5の環状アルキルを意味し、 具体的には、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル等が挙げられ る。 「置換されていてもよいシクロアルキル」 の置換基としては、 上記アルキル における置換基、 アルキルおよびアルケニル等が挙げられる。
「シク口アルキルアルキル」 のシクロアルキル部分は上記と同様である。
「シクロアルコキシ」 のシクロアルキル部分は上記と同様であり、 例えばシク 口プロボキシ、 シクロブトキシ、 シクロペンチルォキシ等が挙げられる。 また 「置 換されていてもよいシクロアルコキシ」 の置換基は上記と同様である。
「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素を意味する。 「ハロアル キル」 のハロゲン部分はこれと同様である。
「ァシル」 とは、 脂肪属カルボン酸由来の炭素数 1〜 1 0、 好ましくは炭素数 1〜 8、さらに好ましくは炭素数 1〜 6の直鎖状または分枝状のァシルを意味し、 具体的には、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バ レリル、 ビバロイル、 へキサノィル等が挙げられる。 「置換されていてもよいァ シル」 の置換基は上記アルキルにおける置換基と同様である。
「ァシルォキシ」 のァシル部分は上記ァシルと同様であり、 ホルミルォキシ、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 バレリルォキシ、 ビバ ロイルォキシ、 へキサノィルォキシ等が挙げられる。 「置換されていてもよいァ シルォキシ」 の置換基は上記アルキルにおける置換基と同様である。
「置換されていてもよいァミノ」 とは、 非置換ァミノおよび置換アミノを包含 し、 置換ァミノとしては例えば、 アルキルアミノ （メチルァミノ、 エヂルァミノ 等） 、 ジアルキルアミノ （ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 シクロアルキ ルァミノ （シクロへキシルァミノ等） 、 フエニルァミノ、 ジフエニルァミノ、 ァ シルァミノ （ァセチルァミノ等） 等のモノーもしくはジ一置換アミノまたはピぺ リジノ、 ピペラジノ、 モルホリノ等の環状ァミノが挙げられる。
「ァリール」 とは、 炭素数 6〜 1 4、 好ましくは炭素数 6〜 1 0の単環または 縮合環を意味し、 具体的には、 フエニル、 ナフチル （例えば、 1 —ナフチル、 2 一ナフチル） 、 アントリル （例えば、 1 一アントリル、 2—アントリル） 、 イン ダニル （例えば、 1 一インダニル、 6 —インダニル） 、 インデニル （例えば、 1 一インデニル、 7 —インデニル） 、 フエナントリル （例えば、 1 —フエナントリ ル、 2—フエナントリル） 等が挙げられる。 特にフエニルが好ましい。
「置換されていてもよいァリール」 の置換基としては、 上記アルキルにおける 置換基、 アルキルおよびアルケニルが挙げられる。 置換されたァリールとしては 例えば、 2 —、 3 —または 4ーメ トキシフエ二ル、 2 , 4 _または 3 , 4—ジメ トキシフエ二ル、 3， 4 , 5— トリメ トキシフエニル、 4—クロ口フエニル、 3 一または 4—フルオロフェニル、 3 , 4—ジフルオロフェニル、 4 一メチルフエ ニル、 4—プロピルフエニル、 4 _イソプロピルフエニル、 4—ジメチルァミノ フエニル、 2 —カルボキシメ トキシ— 4 —メ 卜キシフエニル、 3， 4ーメチレン ジォキシフエニル、 3 , 4—エチレンジォキシフエニル等が挙げられる。
「ァリールォキシ」 、 「ァリールアルキル」 、 「ァリールスルホニルォキシ」 および 「置換されていてもよいァリールォキシ」 のァリール部分および置換基は 上記と同様である。
「ヘテロ環」 とは、 任意に選ばれる、 酸素原子、 硫黄原子および または窒素 原子を環内に 1個以上含む飽和または不飽和の 3〜 7員、 好ましくは 5〜 7員の 環を意味し、 これらは他の炭素環もしくは他のへテロ環と縮合していてもよい。 これらは置換可能な任意の位置で結合しうる。 例えば、 ォキシラニル、 ジォキサ ニル、 チイラニル、 ジォキソラニル、 ォキサチオラニル、 ァゼチジニル、 ピロリ ジニル、 ピロリニル、 イミダゾリジニル、 イミダゾリニル、 ビラゾリジニル、 ピ ラゾリニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 ジヒドロベンゾフリ ル （例えば、 2， 3—ジヒドロ一 5—ベンゾフリル、 2， 3—ジヒドロ一 6—ベ ンゾフリル） 等の非芳香族へテロ環、 ピロリル （例えば、 1 —ピロリル） 、 イン ドリル （例えば、 2 —または 6 —インドリル） 、 カルパゾリル （例えば、 3 _力 ルバゾリル） 、 イミダゾリル （例えば、 1 —イミダゾリル、 ） 、 ピラゾリル （例 えば、 3 —ピラゾリル） 、 ベンゾイミダゾリル （例えば、 2—べンゾイミダゾリ ル） 、 インダゾリル （例えば、 3 _インダゾリル） 、 ピリジル （例えば、 3—ピ リジル、 4一ピリジル） 、 キノリル （例えば、 8—キノリル） 、 イソキノリル （例 えば、 3—イソキノリル） 、 ピリミジニル （例えば、 4一ピリミジニル） 、 ビラ ジニル （例えば、 2 —ピラジニル） 、 イソォキサゾリル （例えば、 4—イソォキ サゾリル） 、 ォキサゾリル （例えば、 2—才キサゾリル、 ） 、 フリル （例えば、 2 —フリル） 、 ベンゾフリル （例えば、 3 —、 4一、 5—または 6—ベンゾフリ ル） 、 チェニル （例えば、 2—チェニル） 、 ベンゾチェ二ル （例えば、 1 —ベン ゾチォフェン一 2—ィル、 2—ベンゾチォフェン一 1 —ィル） 等のへテロァリ一 ルが挙げられる。 「置換されていてもよいへテロ環」 、 「置換されていてもよい ヘテロァリール」 の置換基は、 上記アルキルにおける置換基、 アルキルおよびァ ルケニル等が挙げられる。
「ヘテロ環ォキシ」 、 「置換されていてもよいへテロ環ォキシ」 のへテロ環部 分および置換基は上記と同様である。
本発明に係る化合物には製薬上許容される塩および水和物も包含される。 製薬 上許容される塩とは、 例えば、 アルカリ金属 （リチウム、 ナトリウム、 カリウム 等） 、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） 、 アンモニゥムまたは 有機塩基 （トリエチルアミン、 ピリジン等） 、 アミノ酸等の塩、 および無機酸 （塩 酸、 硫酸、 硝酸等） または有機酸 （クェン酸、 パラトルエンスルホン酸、 メタン スルホン酸等） の塩が挙げられる。 これらの塩は通常行われる方法で形成させる ことができる。 水和物は、 本発明に係る化合物 1分子に対し、 任意の数の水分子 が配位していてもよい。
本発明に係る化合物は、 ラセミ体、 両対掌体および全ての立体異性体 （ジァス テレオマー、 ェピマー、 ェナンチォマ一等） を含む。 図面の簡単な説明
第 1図は糖尿病ラッ トに化合物 （ I 一 1 ) を投与したときの神経伝導速度を表す グラフである。 縦軸は神経伝導速度 （mZ s ) を示し、 各カラムは左から無処置 群 （正常ラッ ト、 n = 1 2 ) 、 対照群 （化合物 （ I _ 1 ) 非投与糖尿病ラッ ト、 n = 9) 、 化合物 （ 1— 1 ) 3mg/k g投与糖尿病ラッ ト （n = 9) 、 化合物 ( I — 1 ) 1 Omg/k g投与糖尿病ラッ ト （n = 9 ) および化合物 （ I — 1 ) 3 OmgZk g投与糖尿病ラッ ト （n = 9) を示す。 *は対照群との比較 （Du n n e t ' s T e s t ) において P<0. 0 5であることを示し、 * *は P < 0. 0 1であることを示す。
第 2図は糖尿病ラッ トに化合物 （ 1 — 1 ) を投与したときの神経内血流量を表す グラフである。 縦軸は神経内血流量 （相対値） を示し、 横軸は左から無処置群 （正 常ラッ ト、 n = 1 2 ) 、 対照群 （化合物 （ I 一 1 ) 非投与糖尿病ラッ ト、 n = 9 ) 、 化合物 （ I— 1 ) 3 m g / k g投与糖尿病ラッ ト （ n = 9 ) 、 化合物 （ I — 1 ) 1 OmgZk g投与糖尿病ラッ ト （n = 9) および化合物 （ 1 — 1 ) 3 0mgZ k g投与糖尿病ラッ ト （n = 9 ) を示す。 * *は対照群との比較 （Du n n e t ' s T e s t ) において P<0. 0 1であることを示す。
第 3図は糖尿病ラッ トの創傷治癒過程を示すグラフである。縦軸は創傷面積（％) を示し、横軸は投与期間（日）を示す。 *は対照群との比較（D u n n e t ' s T e s t ) において P<0. 0 5であることを示す。 発明を実施するための最良の形態
本発明に係る化合物は全て糖尿病合併症予防および または治療作用を有して いるが、 その中でも特に以下の化合物を含有する糖尿病合併症予防および/また は治療剤が好ましい。
化合物 （ I ) において、
( 1) R 1が水素、 置換されていてもよいアルキル、 ヒドロキシまたは置換され ていてもよいアルコキシである （以下、 R 1が R 1— 1であると略記する） 化合 物、 好ましくは水素または置換されていてもよいアルコキシである （以下、 R 1 が R 1— 2であると略記する） 化合物、 さらに好ましくは水素である （以下、 R 1が R 1— 3であると略記する） 化合物、
(2) R 2が水素、 置換されていてもよいアルキル、 ヒドロキシまたは置換され ていてもよいアルコキシである （以下、 R 2が R 2— 1であると略記する） 化合 物、好ましくは水素、 アルキルまたは置換されていてもよいアルコキシである（以 下、 R 2が R 2— 2であると略記する） 化合物、 さらに好ましくは置換されてい てもよいアルコキシ （ここで置換基とはヒドロキシ、 アルコキシ、 ホルミルまた はへテロ環） である （以下、 R 2が R 2— 3であると略記する） 化合物、
(3) R 3が水素、 置換されていてもよいアルキル、 ヒドロキシまたは置換され ていてもよいアルコキシである （以下、 R 3が R 3— 1であると略記する） 化合 物、 好ましくは水素または置換されていてもよいアルコキシである （以下、 R 3 が R 3— 2であると略記する） 化合物、 さらに好ましくは水素である （以下 R 3 が R 3— 3であると略記する） 化合物、
(4) R 4が水素、 置換されていてもよいアルキル、 ヒ ドロキシまたは置換され ていてもよいアルコキシである （以下、 R 4が R 4— 1であると略記する） 化合 物、好ましくは水素、 アルキルまたは置換されていてもよいアルコキシである（以 下、 R 4が R 4— 2であると略記する） 化合物、 好ましくは水素である （以下、 R 4が R 4— 3であると略記する） 化合物、 ( 5 ) R 5が置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいへテロ環である （以 下、 R 5が R 5 — 1であると略記する） 化合物、 好ましくは置換されていてもよ ぃァリールまたは置換されていてもよいへテロ環である （以下、 尺 5が尺 5ー2 であると略記する）化合物、 さらに好ましくは置換されていてもよいァリール（こ こで置換基はアルキル、 アルコキシまたはアルキレンジォキシ） または置換され ていてもよいへテロ環 （ここで置換基はハロゲン、 アルキル、 アルコキシまたは アルキレンジォキシ） である （以下、 R 5が R 5 — 3であると略記する） 化合物、 さらに好ましくは置換されていてもよいァリール （ここで置換基はアルキル、 ァ ルコキシまたはアルキレンジォキシ） である （以下、 R 5が R 5 — 4であると略 記する） 化合物、 最も好ましくはアルキレンジォキシで置換されていてもよいァ リール （以下、 R 5が R 5 — 5であると略記する） 、
( 6 ) R 6が水素またはアルキルである （以下、 R 6が R 6 — 1であると略記す る） 化合物、 好ましくは水素である （以下、 R 6が R 6 — 2であると略記する） 化合物、
( 7 ) R 7が置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換 されていてもよいアルケニルォキシ、 置換されていてもよいアルキニルォキシ、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァリールォキシ、 置換さ れていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよいへテロ環ォキシ、 置換さ れていてもよいァシルォキシ、 置換されていてもよいアルケニルチオまたは置換 されていてもよいアルキニルチオである （以下、 R 7が R 7 — 1であると略記す る） 化合物、
好ましくは R 7が置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シ クロアルキル、 アルケニルォキシ、 置換されていてもよいァリール、 置換されて いてもよいァリールォキシまたは置換されていてもよいチェニルである （以下、 R 7が R 7 — 2であると略記する）
さらに好ましくは置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリ一 ルまたは置換されていてもよいァリールォキシである （以下、 R 7が R 7 — 3で あると略記する） 化合物、
さらに好ましくは置換されていてもよいァリ一ル （ここで置換基とはアルキル、 アルコキシ、 カルボキシアルコキシ、 ハロゲン、 アルキレンジォキシ、 アミノま たはアルキルァミノ） または置換されていてもよいァリールォキシ （ここで置換 基とはアルキル、 アルコキシ、 カルボキシアルコキシ、 ハロゲン、 アルキレンジ ォキシ、 ァミノまたはアルキルァミノ） である （以下、 R 7が R 7 — 4であると 略記する） 化合物、
最も好ましくはアルコキシで置換されていてもよいァリールである （以下、 R 7 が R 7 — 5であると略記する） 化合物、
( 8 ) Aが〇である化合物、
( 9 ) 破線が結合を表す化合物、
(10) R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 _ 1であり、 R 3が R 3 — 1であり、 R 4が R 4一 1である化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3 — 2であ り、 R 4が R 4— 2である化合物、
さらに好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2 — 3であり、 R 3が R 3 — 3であり、 R 4が R 4— 3である化合物、
(11) R 1が R 1 - 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 — 1であり、 R 4が R 4— 1であり、 R 5が R 5 — 1であり、 R 6が R 6 — 1であり、 R 7が
R 7 — 1であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 — 1であ り、 R 4が R 4— 1であり、 R 5が R 5 — 2であり、 R 6が R 6 — 1であり、 R 7が R 7 — 1であり、 Aが〇である化合物、
さらに好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 — 1であり、 R 4が R 4 _ lであり、 R 5が R 5 — 3であり、 R 6が R 6 — 1であ り、 1 7が尺 7— 1でぁり、 Aが Oである化合物、
(12) R 1が R 1 _ 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 - 1であり、 R 4が R 4— 1であり、 R 5が R 5— 1であり、 R 6が R 6— 2であり、 R？が R 7— 1であり、 Aが Oである化合物、
(13) R 1が R 1 _ 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4 _ 1であり、 R 5が R 5— 1であり、 R 6が R 6— 1であり、 R 7が R 7 — 2であり、 Aが〇である化合物、
好ましくは R 1が R 1— 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であ り、 R 4が R 4— 1であり、 R 5が R 5— 1であり、 R 6が R 6— 1であり、 R 7が R 7— 3であり、 Aが Oである化合物、
(14) R 1が R 1 _ 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4— 1であり、 R 5が R 5 _ 2であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が
R 7— 1であり、 Aが 0である化合物、
好ましくは R 1が R 1— 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であ り、 R 4が R 4— 1であり、 R 5が R 5 _ 3であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7— 1であり、 Aが〇である化合物、
(15) R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3一丄であり、 R 4が R4— 1であり、 R 5が R 5— 2であり、 R 6が R 6— 1であり、 R 7が R 7— 2であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1— 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であ り、 R 4が R 4— 1であり、 R 5が R 5 _ 3であり、 R 6が R 6— 1であり、 R 7が R 7— 2であり、 Aが〇である化合物、
好ましくは R 1が R 1— 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— Iであ り、 R 4が R4— 1であり、 R 5が R 5— 2であり、 R 6が R 6— 1であり、 R 7が R 7 _ 3であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1— 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であ り、 R 4が R 4 - 1であり、 R 5が R 5 — 3であり、 R 6が R 6 — 1であり、 R 7が R 7— 3であり、 Aが〇である化合物、
最も好ましくは R 1が R 1— 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1 であり、 R 4が R 4— 1であり、 R 5が R 5— 5であり、 R 6が R 6— 1であり、 R 7が R 7— 5であり、 Aが〇である化合物、
(16) R 1が R 1 _ 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4— 1であり、 R 5が R 5— 1であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7— 2であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であ り、 R 4が R 4— 1であり、 R 5が R 5— 1であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7— 3であり、 Aが Oである化合物、
(17) R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 R 4が R 4— 1であり、 R 5が R 5— 2であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7— 2であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3 _ 1であ り、 R 4が R 4— 1であり、 R 5が R 5— 2であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7— 3であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であ り、 R 4が R 4— 1であり、 R 5が R 5— 3であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7— 2であり、 Aが〇である化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であ り、 R 4が R 4— 1であり、 R 5が R 5— 3であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7— 3であり、 Aが Oである化合物、
(18) R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3一 2であり、 R 4が R 4— 2であり、 R 5が R 5— 1であり、 R 6が R 6— 1であり、 R 7が R 7— 1であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であ り、 R 4が R 4— 2であり、 R 5が R 5— 2であり、 R 6が R 6— 1であり、 R 7が R 7 _ 1であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1— ?であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であ り、 R 4が R 4— 2であり、 R 5が R 5— 3であり、 R 6が R 6— 1であり、 R 7が R 7— 1であり、 Aが Oである化合物、 (19) R 1が R 1 — 2であり、 R 2が R 2 — 2であり、 R 3が R 3 — 2であり、 R 4が R 4— 2であり、 R 5が R 5一 iであり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7— 1であり、 Aが Oである化合物、
(20) R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であり、 R 4が R4— 2であり、 R 5が R 5 _ lであり、 R 6が R 6— 1であり、 R 7が
R 7— 2であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であ り、 R 4が R 4 — 2であり、 R 5が R 5 _ Iであり、 R 6が R 6 — Iであり、 R
7が R 7— 3であり、 Aが Oである化合物、
さらに好ましくは R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であり、 R 4が R4— 2であり、 R 5が R 5— 1であり、 R 6が R 6— lであ り、 R 7が R 7— 4であり、 Aが Oである化合物、
(21) R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であり、 R 4が R 4一 2であり、 R 5が R 5一 2であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7— 1であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であ り、 R4が R 4— 2であり、 R 5が R 5— 3であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7— 1であり、 Aが Oである化合物、
(22) R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であり、 R 4が R 4 _ 2であり、 R 5が R 5— 2であり、 R 6が R 6 _ iであり、 R 7が
R 7— 2であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であ り、 R 4が R 4 — 2であり、 R 5が R 5 — 3であり、 R 6が R 6 — 1であり、 R 7が R 7— 2であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 2であり、 R 2が R 2 — 2であり、 R 3が R 3 — 2であ り、 R4が R4— 2であり、 R 5が R 5— 2であり、 R 6が R 6— 1であり、 R 7が R 7— 3であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であ り、 R 4が R 4— 2であり、 R 5が R 5— 3であり、 R 6が R 6— 1であり、 R 7が R 7— 3であり、 Aが〇である化合物、
(23) R 1が R 1 — 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3 _ 2であり、 R 4が R 4— 2であり、 R 5が R 5— 1であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7— 2であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1 _ 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であ り、 R 4が R 4— 2であり、 R 5が R 5— 1であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7— 3であり、 Aが〇である化合物、
さらに好ましくは R 1が R 1 _ 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であり、 R 4が R 4— 2であり、 R 5が R 5— 1であり、 R 6が R 6— 2であ り、 R 7が R 7— 4であり、 Aが〇である化合物、
(24) R 1が R 1 — 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3 _ 2であり、 R 4が R 4— 2であり、 R 5が R 5— 2であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7— 2であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であ り、 R 4が R 4— 2であり、 R 5が R 5— 2であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7— 3であり、 Aが 0である化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であ り、 R 4が R 4— 2であり、 R 5が R 5— 3であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7— 2であり、 Aが 0である化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であ り、 R 4が R 4— 2であり、 R 5が R 5— 3であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7— 3であり、 Aが〇である化合物、
(25) R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 3であり、 R 4が R 4 — 3であり、 R 5が R 5 — 1であり、 R 6が R 6 — 1であり、 R 7が
R 7— 1であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 3であ り、 R 4が R 4— 3であり、 R 5が R 5 _ 2であり、 R 6が R 6— lであり、 R 7が R 7 — 1であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2 — 3であり、 R 3が R 3 一 3であ り、 R 4が R 4— 3であり、 R 5が R 5 — 3であり、 R 6が R 6 — 1であり、 R 7が R 7 _ 1であり、 Aが〇である化合物、
(26) R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2 — 3であり、 R 3が R 3 — 3であり、
R 4が R 4— 3であり、 R 5が R 5 — 1であり、 R 6が R 6 — 2であり、 R 7が R 7 — 1であり、 Aが〇である化合物、
(27) R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2 — 3であり、 R 3が R 3 — 3であり、 R 4が R 4— 3であり、 R 5が R 5 — 1であり、 R 6が R 6 — 1であり、 R 7が R 7 — 2であり、 Aが〇である化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2 — 3であり、 R 3が R 3 _ 3であ り、 R 4が R 4— 3であり、 R 5が R 5 — 1であり、 R 6が R 6 一 1であり、 R 7が R 7 — 3であり、 Aが Oである化合物、
さらに好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2 — 3であり、 R 3が R 3 — 3であり、 R 4が R 4 — 3であり、 R 5が R 5 — 1であり、 R 6が R 6— iであ り、 R 7が R 7 — 4であり、 Aが Oである化合物、
(28) R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2 — 3であり、 R 3が R 3 — 3であり、 R 4が R 4 — 3であり、 R 5が R 5 — 2であり、 R 6が R 6 — 2であり、 R 7が R 7 — 1であり、 Aが〇である化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2 — 3であり、 R 3が R 3 — 3であ り、 R 4が R 4— 3であり、 R 5が R 5 — 3であり、 R 6が R 6 — 2であり、 R 7が R 7 — 1であり、 Aが Oである化合物、
(29) R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3 — 3であり、 R 4が R 4— 3であり、 R 5が R 5 — 2であり、 R 6が R 6 — 1であり、 R 7が R 7 — 2であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2 — 3であり、 R 3が R 3 — 3であ り、 R 4が R 4— 3であり、 R 5が R 5 — 3であり、 R 6が R 6 — 1であり、 R 7が R 7 — 2であり、 Aが Oである化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 3であ り、 R 4が R 4— 3であり、 R 5が R 5— 2であり、 R 6が R 6— 1であり、 R 7が R 7— 3であり、 Aが〇である化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 3であ り、 R 4が R 4— 3であり、 R 5が R 5— 3であり、 R 6が R 6— 1であり、 R 7が R 7— 3であり、 Aが〇である化合物、
(30) R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 3であり、 R 4が R 4— 3であり、 R 5が R 5 _ 1であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7— 2であり、 Aが〇である化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 3であ り、 R 4が R 4 — 3であり、 R 5が R 5 — 1であり、 R 6が R 6 — 2であり、 R 7が R 7 _ 3であり、 Aが Oである化合物、
(31) R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 3であり、 R 4が R 4— 3であり、 R 5が R 5— 2であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7— 2であり、 Aが 0である化合物、
好ましくは R 1が R 1— 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 3であ り、 R 4が R 4 — 3であり、 R 5が R 5 — 2であり、 R 6が R 6 — 2であり、 R 7が R 7 — 3であり、 Aが 0である化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 3であ り、 R 4が R 4 — 3であり、 R 5が R 5 — 3であり、 R 6が R 6 — 2であり、 R 7が R 7— 2であり、 Aが◦である化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 3であ り、 R 4が R 4 — 3であり、 R 5が R 5 — 3であり、 R 6が R 6 — 2であり、 R 7が R 7— 3であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 3であ り、 R 4が R 4 — 3であり、 R 5が R 5 — 4であり、 R 6が R 6 — 2であり、 R 7が R 7— 3であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 3であ り、 R 4が R 4— 3であり、 R 5が R 5— 3であり、 R 6が R 6— 2であり、 R 7が R 7 _ 4であり、 Aが Oである化合物、
好ましくは R 1が R 1— 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 3であ り、 R4が R 4 — 3であり、 R 5が R 5 — 4であり、 R 6が R 6 — 2であり、 R 7が R 7 _ 4であり、 Aが Oである化合物、
(32) R 1が R 1— 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 3であり、 R 4が R 4 — 3であり、 R 5が R 5 _ 2であり、 R 6が R 6 — 2であり、 R 7が R 7— 2であり、 Aが Oであり、 破線が結合を表す化合物、
好ましくは R 1が R 1— 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 3であ り、 R 4が R 4 — 3であり、 R 5が R 5 — 2であり、 R 6が R 6 — 2であり、 R 7が R 7一 3であり、 Aが〇であり、 破線が結合を表す化合物、
好ましくは R 1が R 1— 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 3であ り、 R 4が R 4 — 3であり、 R 5が R 5 — 3であり、 R 6が R 6 — 2であり、 R 7が R 7— 2であり、 Aが Oであり、 破線が結合を表す化合物、
好ましくは R 1が R 1— 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 3であ り、 R4が R 4 — 3であり、 R 5が R 5 — 3であり、 R 6が R 6 — 2であり、 R 7が R 7一 3であり、 Aが Oであり、 破線が結合を表す化合物、
(33) R 1が水素であり、 R 2が置換されていてもよいアルコキシであり、 R 3 および R 4が共に水素であり、 R 5がべンゾ [ 1， 3] ジォキソ一ルー 5—ィル であり、 R 6が水素であり、 R 7が水素、 ハロゲン、 置換されていてもよいアル コキシ、 チェニル、 置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいァ ルキルチオであり、 Aが 0または Sであり、 破線が結合を表す化合物
もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
化合物 （ I ' ' ) において、
( 1 ) A r 1および A r 2がそれぞれ独立して置換ざれていてもよいフエニル、 置換されていてもよいフエニルォキシまたは置換されていてもよいチェニルであ る化合物、
好ましくは A r 1および A r 2がそれぞれ独立して置換されていてもよいアルキ ル、 置換されていてもよいアルコキシ、 ハロゲン、 アルキレンジォキシ、 置換さ れていてもよいァミノからなる群から選択される 1〜 3個の置換基で置換されて いてもよいフエニル、 フエニルォキシまたはチェニルである化合物、
さらに好ましくは A r 1および A r 2がそれぞれ独立してアルキル、 アルコキシ、 ハロゲン、 アルキレンジォキシ、 置換されていてもよいァミノおよびカルボキシ アルコキシからなる群から選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい フエニル、 フエニルォキシまたはチェニルである化合物、
最も好ましくは A r 1がアルキル、 アルコキシおよびアルキレンジォキシからな る群から選択される 1 ~ 3個の置換基で置換されていてもよいフエニルまたはフ ェニルォキシであり、 A r 2がアルキル、 アルコキシおよびアルキレンジォキシ からなる群から選択される 1 ~ 3個の置換基で置換されていてもよいフエニルで ある化合物、
( 2 ) R 1 ' 、 R 2 ' 、 R 3 ' および R 4 ' がそれぞれ独立して水素、 置換され ていてもよいアルキル、 ヒ ドロキシまたは置換されていてもよいアルコキシであ る化合物、
さらに好ましくは R 1 ' 、 R 2 ' 、 R 3 ' および R 4 ' がそれぞれ独立して水素 または置換されていてもよいアルコキシである化合物、
最も好ましくは R 1 ' 、 R 2 ' 、 R 3 ' および R 4 ' がそれぞれ独立して水素ま たはアルコキシである化合物、
( 3 ) 尺 1 ' 、 1 2 ' 、 1¾ 3 ' ぉょび1? 4 ' がそれぞれ独立して水素、 置換され ていてもよいアルキル、 ヒドロキシまたは置換されていてもよいアルコキシであ り、 A r 1および A r 2がそれぞれ独立して置換されていてもよいフエニルまた はフエニルォキシである化合物、
好ましくは R 1 ' 、 R 2 ' 、 R 3 ' および R 4 ' がそれぞれ独立して水素または 置換されていてもよいアルコキシであり、 A r 1および A r 2がそれぞれ独立し てアルキル、 アルキレンジォキシおよびアルコキシからなる群から選択される 1 〜 3個の置換基で置換されていてもよいフエニルまたはフエニルォキシである化 合物、 さらに好ましくは R 1 ' 、 R 3 ' および R 4 ' が水素であり、 ： R 2 ' が水素また は置換されていてもよいアルコキシであり、 A r 1および A r 2がそれぞれ独立 してアルキル、 アルキレンジォキシおよびアルコキシからなる群から選択される 1〜 3個の置換基で置換されたフエニルである化合物、
最も好ましくは R 1 ' 、 R 3 ' および R 4 ' が水素であり、 R 2 ' が水素または 置換されていてもよいアルコキシであり、 A r 1がアルキル、 アルキレンジォキ シおよびアルコキシからなる群から選択される 1 ~ 3個の置換基で置換されたフ ェニルまたはフエノキシであり、 A r 2がアルキル、 アルキレンジォキシおよび アルコキシからなる群から選択される 1 ~ 3個の置換基で置換されたフエニルで ある化合物
もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
以下に化合物 （ I ) の製造方法を説明する。 同様の方法で化合物 （ 1 ' ) およ び （ I ' ' ) も製造できる。
化合物 （ I ) は、 例えば以下の A、 B、 C , D、 または E法で示される工程で 合成できる化合物 （ I I I ) または （ I V) を鍵中間体として製造することがで きる。
尚、化合物（ I I I )における Zと R 8は本発明に係る化合物構築に必要な種々 の条件に応じて、 最適な組み合わせを適宜選択することができる。 以下にその一 部のみが例示されるが、 両者の組み合わせは原則的に任意であり、 当業者であれ ば容易に理解できる通り、 下記に示されない組み合わせも可能である。
Figure imgf000025_0001
(式中、 R 1〜： R 6および Aは前記と同義であり、 R 8はホルミル、 カルボキシ ル、 置換されていてもよいアルコキシカルポニルまたは置換されていてもよいァ リールォキシカルボニルであり、 Zはハロゲン、 ヒドロキシ、 置換されていても よいアルコキシ、 置換されていてもよいアルケニルォキシ、 置換されていてもよ いアルキニルォキシ、 置換されていてもよいアルキルスルホニルォキシまたは置 換されていてもよいァリ ルスルホニルォキシである） [A法] (I I→V→ I I I ； Z =ハロゲンまたは置換されていてもよいアルコキ シ、 A = 0)
第 1工程は出発物質である化合物 （ I I ) を閉環と同時に R 5を導入し、 クロ マノン （V) とする工程であり、 第 2工程は化合物 （V) に R 8と脱離基 Zをそ れぞれ導入する工程である。
(A法第 1工程） （ I I→V)
本工程は J . O r g. C h e m. ， 1 9 7 0， 3 5 (7) , 22 8 6記載の方 法で実施することができる。 化合物 （ I I ) にアルデヒ ド R 5— CH〇 （R 5は 前記と同義） を塩基の存在化で縮合させるとクロマノン （V) を得ることができ る。 塩基として水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウムのような 無機塩基または力リゥム t—ブトキシド、 ピペリジンのような有機塩基を用いる ことができる。 溶媒としてメタノール、 tーブ夕ノールなどの低級アルコール、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 水またはそれらの混合 溶媒を用いることができる。
原料化合物 （ I I ) は市販品として入手可能であるか、 または市販品から既知 の方法に従って合成できる。 原料化合物 （ I I ) の具体例を示すと、 オルトヒド ロキシァセトフエノン、 2 ' ， 3 ' ージヒドロキシァセトフエノン、 2 ' ， 4 ' ージヒドロキシァセトフエノン、 2 ' ， 5 ' —ジヒ ドロキシァセトフエノン、 2 ' , 6 ' ージヒドロキシァセトフエノン、 2 ' —ヒドロキシ一 6 ' —プロポキシァセ トフェノン、 5 ' —シクロプロピルメチルー 2 ' —ヒドロキシァセトフエノン、 5 ' 一ベンジルォキシ— 2 ' —ヒドロキシァセトフエノン、 2 ' —ヒ ドロキシー 5 ' 一プロポキシァセトフエノン、 2 ' —ヒドロキシー 4 ' 一プロポキシァセ卜 フエノン、 2 ' —ヒドロキシ一 3 ' —プロポキシァセトフエノン、 2 ' —ヒドロ キシ— 5 ' —イソプロポキシァセトフエノン、 2 ' —ヒドロキシ一 5 ' —ニトロ ァセトフエノン、 2 ' —ヒ ドロキシ一 3 ' —ニトロァセトフエノン、 2 ' —ヒド 口キシ— 5 ' —プロポキシ一 3 ' —プロピルァセトフエノン、 2 ' —ヒドロキシ 一 5 ' —ィソプロピルァセトフエノン等が挙げられる。
(A法第 2工程） （V— I I I ) 本工程は一般に V i 1 s m e i e r反応として知られている反応である。 化合 物 （V) に、 N， N' —ジ置換ホルムアミ ド （例えばジメチルホルムアミ ド） と ォキシ塩化リンまたはチォニルクロライ ドなどの塩素化剤と反応させると、 Zが クロルであり R 8がホルミルである中間体 （ I I I ) が得られる。 また塩素化剤 のかわりにォキシ臭化リ ン、 臭化チォニルなどを用いれば Zがブロムであり R 8 がホルミルである化合物 （ I I I ) が得られる。 反応温度は— 3 0 °C〜 1 00 °C で行う。
上記の方法で得られた化合物 （ I I I ) にアルコール類のアルカリ金属塩また はアル力リ土類金属塩を反応させることにより、 Zがアルコキシであり R 8がホ ルミルである化合物 （ I I I ) を得ることができる。 反応はメタノール、 ジメチ ルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン等の溶媒中室温〜溶 媒の還流温度で行う。
また R 8がホルミルである化合物 （ I I I ) を酸化することで、 R 8がカルボ キシである化合物 （ I I I ) に変換できる。 酸化は通常のアルデヒド類の酸化反 応の条件に従って行なえばよいが、 最も好ましくは亜塩素酸塩で酸化する方法で ある （Ac t a. C h e m. S c a n d . , 1 9 7 3, 2 7 (3) ， 8 8 8— 8 90) 。 酸化剤としては、 亜塩素酸ナトリウムまたは亜塩素酸カリウムなどが挙 げられ、 通常スルファミン酸、 ジメチルスルホキシド、 過酸化水素または 2—メ チル— 2—ブテン等の存在化反応を行なう。 必要に応じてリン酸ニ水素ナトリウ ム等の緩衝剤を加えてもよい。 溶媒としてジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジク ロロェタン、 ジメチルスルホキシド、 アセトン、 ァセトニトリル、 水またはそれ らの混合溶媒を用いることができる。 反応温度は通常 0~40°Cで行う。
R 8がエステル基である化合物 （ I I I ) は、 対応するカルボキシル体 （ I I I ) から誘導できる。 エステル化は当業者であれば説明を要しないが、 例えばジ ァゾメタンを使う方法、 塩酸、 硫酸、 パラトルエンスルホン酸等の酸触媒存在下 アルコール中で還流する方法、 カルボン酸とアルコールをジシクロへキシルカル ポジィミ ド等の脱水剤とジメチルァミノピリジン等の塩基触媒存在下縮合させる 方法、 ジメチルホルムアルデヒド中炭酸カリウム等の塩基存在下、 カルボン酸と ハロゲン化物を反応させる方法、 または塩化ォキザリルもしくは塩化チォニル等 を用いて、 まず対応する酸塩化物に変換した後、 アルコールと反応させる方法等 が挙げられる。
[B法] ( I I→V I→V I I→ I V→ I I I ； R 8 =力ルポキシ、 置換されて いてもよいアルコキシカルボニルまたは置換されていてもよいァリールォキシ力 ルポニル、 A = 0)
第 1工程は一般に V i 1 s m e i e r反応と呼ばれる方法であり、 出発物質で ある化合物 （ I I ) を閉環すると同時にホルミル化し、 化合物 （V I ) とするェ 程である。 第 2工程は化合物 （V I ) のホルミルを酸化する工程である。 第 3ェ 程は化合物 （V I I ) の 2位に置換基 R 5を導入し、 化合物 （ I V) とする工程 である。 第 4工程は化合物 （ I V) のカルボニルを適当な脱離基 Zに変換するェ 程である。
(B法第 1工程） （ I I→V I )
本工程は、 T e t r a h e d r o n, 1 9 74, 30， 3 5 5 3— 3 5 6 1に 記載の方法に従って実施できる。 即ち化合物 （ I I ) と、 N， N ' ージ置換ホル ムアミ ド （例えばジメチルホルムアミ ド） をォキシ塩化リンまたは塩化チォニル などの存在下数時間〜数十時間、好ましくは 3〜 24時間反応させると化合物（V I ) が得られる。 原料化合物 （ I I ) は公知物または公知物から常法により合成 できるものである。 原料化合物 （ I I ) の具体例を示すと、 オルトヒドロキシァ セトフエノン、 2、 , 3 * —ジヒドロキシァセトフエノン、 2 ' , 4 ' 一ジヒド ロキシァセトフエノン、 2 ' ， 5 ' ージヒドロキシァセトフエノン、 2 ' ， 6 ' ージヒドロキシァセトフエノン、 2 ' —ヒドロキシ一 6 ' —プロポキシァセトフ ェノン、 5 ' —シクロプロピルメチル一 2， 一ヒドロキシァセトフエノン、 5 ' 一べンジルォキシ一 2 ' —ヒ ドロキシァセ卜フエノン、 2 ' —ヒドロキシー 5 ' —プロポキシァセトフエノン、 2 ' —ヒドロキシ一 4 ' —プロポキシァセトフエ ノン、 2 ' —ヒドロキシ一 3 ' —プロポキシァセトフエノン、 2 ' —ヒドロキシ 一 5 ' —イソプロポキシァセトフエノン、 2 ' —ヒ ドロキシ— 5 ' —二トロアセ トフエノン、 2 ' —ヒドロキシ一 3 ' —二トロアセトフエノン、 2 ' —ヒドロキ シ一 5 ' —プロポキシ一 3 ' —プロピルァセトフエノン、 2， 一ヒ ドロキシー 5 ' 一イソプロピルァセトフエノン等が挙げられる。
(B法第 2工程） （V I→V I I )
本工程は、 アルデヒド （V I ) をカルボキシル体 （V I I ) (ただし R 6は水 素である） に酸化した後、 対応するエステル体 （V I I ) (ただし R 6は置換さ れていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいァリールである） に変換す る工程である。 酸化反応は通常のアルデヒド類の酸化反応の条件に従って行えば よいが、 特に四塩化炭素中、 N—プロモコハク酸イミ ドとともに光照射する方法 (S y n t h. C ommu n. ， 1 980， 1 0, 8 89 - 8 90 ) 、 または塩 素捕捉剤の存在下、 亜塩素酸塩で酸化する方法 （Ac t a. C h em. S c a n d . ， 1 9 7 3， 2 7 (3) , 8 88 - 890 ) が好ましい。 亜塩素酸塩酸化で は亜塩素酸ナトリウムまたは亜塩素酸カリウムなどが、 スルファミン酸、 ジメチ ルスルホキシド、 過酸化水素または 2—メチル— 2—ブテン等の塩素捕捉剤と共 に用いられる。 必要に応じてリン酸ニ水素ナトリゥムなどの緩衝剤を加えてもよ レ 溶媒としてジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタン、 ジメチルスル ホキシド、 アセトン、 ァセトニトリル、 水またはそれらの混合溶媒を用いること ができる。 反応温度は通常 0〜40 °Cで行う。 エステル化は前記 A法第 2工程記 載の方法で行なうことができる。
(B法第 3工程） （V I I - I V)
本工程はエステル体 （V I I ) の 2位に置換基 R 5を導入する工程であり、 具 体的には O r g. R e a c t i o n, 1 9 7 2， 1 9， 1記載の方法に従って実 施される。 まず常法によりグリニァ試薬 R 5MgX (R 5は前記と同義であり、 Xはハロゲンを表す） を調製する。 次いで、 R 5MgXをヨウ化銅等の銅触媒存 在下、 化合物 （V I I ) に 1， 4—付加させると （ I V) を得ることができる。 溶媒としてはテトラヒドロフランまたはエーテルが使われ、 好ましくはテトラヒ ドロフランである。 銅触媒としてヨウ化銅 （ I ) 、 シアン化銅 （ I ) 、 臭化銅 （ I ) 一硫化ジメチル錯体等を用いることができる。 反応温度は通常室温〜溶媒の還流 温度で行う。 化合物 （ I V) は、 クロマノン環の 3位エステル基と 4位カルボ二 ル基によるケトーエノール互変異性化により通常ケトーエノール互変異性体混合 物となり、 その結果さらに 2位一 3位間の立体異性体を与える場合もある。 ここ では便宜上可能な構造式の一つのみを示す。 これら異性体は単離精製することな く混合物のまま以下の B法第 4工程に用いるか、 または下記 a、 b、 cまたは d 法により化合物 （ I ) に変換するための中間体として用いることができる。
(B法第 4工程） （ I V→ I I I )
本工程は、 化合物 （ I V) の 4位に脱離基 Zを導入する工程である。 Zは好ま しくはハロゲン、 置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよい アルキルスルホニルォキシであり、 特に好ましくはクロル、 メ トキシ、 パ一フル ォロアルキルスルホニルォキシ [好ましくはトリフルォロメ夕ンスルホニルォキ シ （以下トリフレー卜と略す） 〗 である。
化合物 （ I V) (ただし R 6は置換されていてもよいアルキルまたは置換され ていてもよいァリールである） とスルホ二ル化剤を反応させると、 Zがアルキル スルホニルォキシまたはァリ一ルスルホニルォキシであり、 R 8が置換されてい てもよいアルコキシカルボニルまたは置換されていてもよいァリールォキシカル ボニルである化合物 （ I I I ) を合成することができる。
例えば Zがメタンスルホニルォキシ （以下メシレートと略す） 、 パラ トルエン スルホニルォキシ （以下トシレートと略す） 、 トリフレートまたはパーフルォロ ブタンスルホニルォキシである化合物 （ I I I ) は、 ジクロロメタン、 ジメチル ホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒中、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ェチルジイソプロピルアミン等の三級塩基存在下、 化合物 （ I V) と、 目的化合 物に対応する塩化スルホニル化合物またはスルホン酸無水物を反応させることで 合成することができる。 反応温度は通常 0 °c〜室温で行う。
Zがトリフレートである化合物 （ I I I ) は、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラ ヒドロフラン等の溶媒中、 水素化ナトリウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 またはリチウムへキサメチルジシラザン等の塩基存在下、 化合物 （ I V) と 2— [N， N ' —ビストリフルォロメタンスルホニルァミノ] ピリジンまたは N， N ' 一ビス （トリフルォロメタンスルホニル） ァニリ ン等を反応させることにより製 5 造することもできる。 反応温度は通常一 7 8 °C〜室温で行う。
一方、 Zがハロゲンであり R 8が置換されていてもよいアルコキシカルボニル または置換されていてもよいァリールォキシカルボニルである化合物 （ I I I ) は、 化合物 （ I V) をトリフエニルホスフィ ン存在下テトラハロゲン化メタンと 反応させることにより製造することができる。 例えば四塩化炭素と反応させると
Zがクロルであり、 R 8が置換されていてもよいアルコキシカルボニルまたは置 換されていてもよいァリールォキシカルボニルである化合物 （ I I I ) を合成で きる。 溶媒としてはクロ口ホルム、 四塩化炭素、 エーテル等を用いることができ る。 反応温度は通常室温〜反応溶媒の還流温度で行う。
Zが置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルケニルォキ シまたは置換されていてもよいアルキニルォキシであり、 R 8が置換されていて もよいアルコキシカルポニルまたは置換されていてもよいァリールォキシカルボ ニルである化合物 （ I I I ) は、 化合物 （ I V) とジァゾ化剤 （例えばジァゾメ タン） を反応させるか、 または化合物 （ I V) をトリフエニルホスフィ ンまたは トリブチルホスフィンと、 ジアルキルァゾジカルボキシレート （例えばジェチル ァゾジカルボキシレート） またはテトラアルキルァゾジカルボキサミ ド （例えば 1， 1 ' 一 （ァゾジカルポニル） ジピペリジン、 N, N, N ' ， N ' ーテトラメ チルァゾジカルポキサミ ド） 存在下、 対応するアルコールと反応させること （ミ ッノブ反応） により製造することができる。 ジァゾ化剤との反応では、 反応溶媒 としてエタノール等の低級アルコール、 アセトン、 エーテルもしくはテトラヒド 口フランまたはそれらの混合溶媒を用いることができる。 反応温度は通常 0で〜 室温で行う。 ミツノブ反応は、 S y n t h e s i s , 1 98 1， 1 , 1記載の方 法に従い行なう。 反応溶媒はテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン またはトルエン等を用いる。 反応温度は通常一 1 5°C〜室温で行なう。
上記で得た R 8が置換されていてもよいアルコキシカルボニルまたは置換され ていてもよいァリールォキシカルボニルである化合物 （ I I I ) は、 必要に応じ て加水分解し、 R 8がカルボキシである化合物 （ I I I ) に変換することができ る。 [C法] ( I I→V I I I→ I X→ I V→ I I Iまたは I I— V I I I→ I v-→
I I I ； R 8 =カルボキシ、 置換されていてもよいアルコキシカルボニル、 置換 されていてもよいァリールォキカルボニル、 A = 0)
第 1工程は出発物質である化合物 （ I I ) をケトエステル体 （V I I I ) に変 換する工程である。 第 2工程は化合物 （V I I I ) をカルボン酸ハロゲン化物 R
5 C OX (式中 R 5および Xは前記と同義である） またはアルデヒ ド R 5 C HO と縮合する工程である。 第 3工程は化合物 （ I X) の環内二重結合を還元し、 化 合物 （ I V) に導く工程である。 第 4工程は B法第 4工程と同様である。
(C法第 1工程） （ I I—V I I I )
化合物 （ I I ) を塩基存在下、 ジアルキルカーボネートまたはジァリールカー ボネート （R 6〇） 2 C O (ただし R 6は置換されていてもよいアルキルまたは 置換されていてもよいァリールである） と反応させ、 ケトエステル体 （V I I I ) を得る。 化合物 （ I I ) は A法または B法記載のものと同じものを使用すればよ い。 ジアルキルカーボネートとしてはジメチルカーボネート、 ジェチルカーポネ —ト、 ジプロピルカーボネート等が、 ジァリールカーボネートとしてはジフエ二 ルカーポネート等が挙げられる。 塩基としては水素化ナトリウム、 水素化力リウ ム、 リチウムへキサメチルジシラザン等が挙げられる。 溶媒としては通常、 テト ラヒドロフラン等を用いるが、 低沸点ジアルキルカーボネートを反応に用いる場 合には溶媒として使用してもよレ 反応は通常氷冷下〜溶媒の還流温度で行なう。 (C法第 2工程） （V I I I→ I Xまたは V I I I— I V)
本工程は J . O r g. C h em. , 1 9 84， 4 9 (7) ， 1 2 8 0— 1 2 8 2の方法に従って実施できる。
まず、 化合物 （V I I I ) をエタノール存在下、 金属マグネシウムと処理して マグネシウム塩とし、 次いでカルボン酸ハロゲン化物 R 5 COXと反応させると 化合物 （ I X) が得られる。 溶媒はベンゼン、 トルエン等を用いることができる。 反応温度は通常室温〜反応溶媒の還流温度で行う。
一方、 化合物 （V I I I ) とアルデヒ ド R 5 CHO (式中 R 5は前記と同義で ある） を触媒量の酢酸と有機塩基、 特に好ましくはピペリジンと共に、 有機溶媒、 特に好ましくはトルエン中で脱水しながら環流することで化合物 （ I V) を直接 得ることができる。 この場合には以下の第 3行程は省略される。 アルデヒ ドとし てはピぺロナール、 4—メ トキシベンズアルデヒド、 4一イソプロピルべンズァ ルデヒド等を用いることができる。
(C法第 3工程） （ I X→ I V)
本工程の還元反応は接触還元、 ハイ ドライ ド還元等を用いればよい。 接触還元 法の触媒として酸化白金、 炭素などの担体に保持させたパラジウムなどの貴金属 触媒を用いることができる。 溶媒としては通常接触還元に用いられる溶媒であれ ば特に制限はないが、 好ましくは低級アルコール、 酢酸、 酢酸エステルもしくは テトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒である。 反応は大気圧下〜加圧下で 行い、 反応温度は通常室温〜 5 0 °Cで行う。 ハイ ドライ ド還元では酸性条件下、 低級アルコール、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒中、 水素化ホウ素ナトリウム、 ト リエチルシラン、好ましくは水素化シァノホウ素ナトリゥム等の還元剤を用いて、 0°C〜室温下、 3 0分〜 2 4時間で反応を行えばよい。
得られた化合物 （ I V) は B法第 4工程記載の方法により化合物 （ I I I ) に 変換することができる。
[D法] ( I I—V I I I→V I I→ I V→ I I I ； R 8 =力ルポキシ、 置換さ れていてもよいアルコキシカルボニルまたは置換されていてもよいァリ一ルォキ シカルボニル、 A = 0)
第 1工程は C法第 1工程と同様であり、 第 2工程は化合物 （V I I I ) を閉環 し （V I I ) に導く工程である。 第 3工程、 第 4工程は B法の第 3工程、 第 4ェ 程と同様である。
(D法第 2工程）
化合物 （V I I I ) をホルムアルデヒド等価体、 例えばジメチルホルムアミ ド ジアルキルァセタールまたはオルトぎ酸エステルと縮合し、 化合物 （V I I ) (た だし R 6は置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいァリ一 ル） を合成する。 反応はベンゼン、 トルエン、 無水酢酸等の溶媒中または無溶媒 で行うことができる。 反応温度は通常 0 °C〜反応溶媒の還流温度で行う。 得られた化合物 （V I I ) は上記 B法第 3工程、 B法第 4工程記載の方法によ り化合物 （ I I I ) に変換することができる。
[E法] (X→X I— V I I→ I V→ I I I ； R 8 =カルボキシ、 置換されてい てもよいアルコキシカルポニルまたは置換されていてもよいァリールォキシカル ポニル、 A= S )
化合物 （V I I ) (ただし A=Sである） は公知の方法で得られる化合物 （X) を出発原料として、 W〇 9 1 / 1 1 443記載の方法により合成することができ る。 さらに （V I I ) を B法第 3工程、 B法第 4工程と全く同様の反応に付すこ とにより、 化合物 （ I I I ) (ただし A=Sである） を得ることができる。
このようにして得た中間体 （ I I I ) または （ I V) は、 さらに以下の a、 b、 cまたは d法により、 化合物 （ I ) に変換する。
Figure imgf000034_0001
(式中、 ！？ 1〜！^ 7、 A、 Zおよび破線は前記と同義である）
[ a法] ( I I I— a→ I )
(a— 1法）
化合物 （ I ) (ただし R 7は置換されていてもよいアルキル、 置換されていて もよぃァルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されてもよいシクロ アルキル、 置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいへテロア リールである） は、 （ I I I 一 a) (ただし Zはハロゲンまたは置換されていて もよいアルコキシである） と、 グリニア試薬 R 7— MgX (式中、 R 7は、 置換 されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていて もよいアルキニル、 置換されてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいァ リールまたは置換されていてもよいへテロアリールであり、Xはハロゲンである） を反応させることで得られる。 グリニア試薬は常法によって調製することができ る。 触媒として、 塩化第 2鉄、 トリス （ジベンゾィルメタナート） 鉄（ I I I )ま たは鉄（I I I )ァセチルァセトナー卜等を必要に応じて加えてもよい。 反応溶媒 としては通常無水エーテル系溶媒 （例えばテトラヒ ドロフラン、 エーテル） 等が 使われる。 反応温度は通常 0 °c〜反応溶媒の還流温度で行う。
( a - 2法）
R 7が置換されていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロァリ ールであり、 R 6が置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいァリール である化合物 （ I ) は、 （ I I I — a) (ただし R 6は置換されてもよいアルキ ルまたは置換されてもよいァリールであり、 Zはハロゲンまたは—〇 S O 2 (C n F 2 q + J ) ； q = 0〜4で示されるパーフルォ口アルキルスルホニルォキシ である） をパラジウム触媒存在下、 R 7—M (式中 R 7は置換されていてもよい ァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロァリールであり、Mは金属基を表す） と反応させても合成できる。 R 7 — Mとしては、 例えば有機ホウ素化合物 （鈴木 反応、 C h em. R e v . 1 9 9 5 , 9 5， 2 4 5 7 ) 、 有機錫化合物 （スティ ル反応、 C h e m. I n t . E d. 1 9 8 6， 2 5， 5 0 8 ) または Z n X (式 中 Xは前記と同義である） で表される有機ハロゲン化亜鉛化合物を用いることが でき、 特に好ましくは有機ホウ素化合物を使う鈴木反応である。 パラジウム触媒 としては通常 （ I I I 一 a) に対して 0. 0 1 ~ 0. 1等量のテトラキス トリフ ェニルフォスフィ ンパラジウム （ 0 ) 、 ビス （トリフエニルフォスフィ ン） パラ ジゥム （ I I ) クロリ ドまたはパラジウム （ I I ) ァセテ一トー トリフエニルフ ォスフィ ン錯体等が用いられる。 鈴木反応では通常 1. 5〜 2等量の炭酸ナトリ ゥム、 炭酸カリウム、 炭酸タリウム、 水酸化バリウムまたは水酸化タリウム等の 無機塩基、 および銅塩または塩化リチウム等の無機塩を付加する。 溶媒としては ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 ベン P99/ 0651 ゼン、 ァセトニトリル、 D M Fまたは水等が単独もしくは混合して用いられる。 反応は通常室温〜反応溶媒の還流温度で行う。
( a - 3法）
R 7が置換されていてもよいアルキルアミノであり、 R 6が置換されてもよい アルキルまたは置換されてもよいァリールである化合物 （ I ) は、 化合物 （ I I I一 a ) (ただし Zはハロゲン、 置換されていてもよいアルキルスルホ二ルォキ シまたは置換されていてもよいァリールスルホニルォキシであり、 R 6は置換さ れてもよいアルキルまたは置換されてもよいァリールである） を一または二置換 ァミンと反応させることで製造することができる。 溶媒はテトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド等を用い、 反応温度は通常 0 ° (：〜 6 0 °Cで行う。
R 6が置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいァリールで ある化合物 （ I ) を加水分解すれば R 6が水素である化合物 （ I ) に変換するこ とができる。
( a - 4法）
R 6が水素、 置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいァリ ール、 特に好ましくは水素であり、 R 7が置換されていてもよいアルコキシ、 置 換されていてもよいァリールォキシ、 置換されていてもよいアルケニルォキシ、 置換されていてもよいアルキニルォキシ、 置換されていてもよいアルキルチオ、 置換されていてもよいアルケニルチオまたは置換されていてもよいアルキニルチ ォである化合物 （ I ) は、 化合物 （ I I I一 a ) (ただし R 6は水素であり、 Z はハロゲン、 置換されていてもよアルキルスルホニルォキシまたは置換されてい てもよぃァリールスルホニルォキシである） と、 対応するアルコールまたはチォ アルコールのアルカリ金属塩またはアル力リ土類金属塩を反応させることで製造 することができる。 反応溶媒としてはテトラヒドロフランまたはジメチルホルム アミ ド等を用いる。 反応温度は通常室温〜 5 0でで行う。
化合物 （ I I I一 a ) は適当な反応により他の化合物 （ I I I一 a ) に変換す ることができる。 例えば、 エステル体 （ I I I — a ) は常法に従って酸またはァ ルカリ加水分解しカルボン酸 （ I I I — a ) に導く ことができる。 逆にカルボン 酸 （ I I I — a ) は前記 A法第 2工程と同様の方法でエステル化し、 エステル体
( I I I 一 a) とすることができる。
[ b法] ( I I I— b— X I I→ I )
(b法第 1工程） （ I I I 一 b— X I I )
R 7が置換されていてもよいアルキル、 置換されてもよいアルケニル、 置換さ れてもよいアルキニル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されてもよ ぃァリールまたは置換されてもよいへテロアリールであるアルデヒ ド （X I I ) は、 （ I I I — b ) (ただし Zはハロゲンまたは—〇 S 02 ( C q F 2 q + 1 ) ； q = 0〜 4で示されるパーフルォロアルキルスルホニルォキシである） をパラジ ゥム触媒存在下、 上記 a— 2法と全く同様に R 7— M (式中、 R 7は置換されて いてもよいアルキル、 置換されてもよいアルケニル、 置換されてもよいアルキニ ル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されてもよいァリールまたは置 換されてもよいへテロアリールであり、 Mは前記と同義である） で表される化合 物と反応させて製造することができる。
また R 7が置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルケニ ルォキシ、 置換されていてもよいアルキニルォキシ、 置換されていてもよいァリ ールォキシ、 置換されていてもよいアルキルチオ、 置換されていてもよいアルケ 二ルチオまたは置換されていてもよいアルキニルチオである化合物 （X I I )は、 上記 a— 4法と全く同様、 化合物 （ I I I 一 b) (ただし Zはハロゲンである） と対応するアルコールまたはチォアルコールのアル力リ金属塩またはアル力リ土 類金属塩を反応させても得られる。 反応溶媒としてはテトラヒ ドロフラン、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドまたは対応するアルコール （例えばメ 夕ノール） 等を用いる。 反応温度は通常室温〜溶媒の還流温度で行う。
(b法第 2工程） （X I I→ I )
化合物 （ I ) (ただし R 6は水素である） は、 対応するホルミル体 （X I I ) を酸化することで製造することができる。 ホルミル体からカルボキシ体への酸化 は B法第 2工程に記載の反応と全く同様である。
[c法] ( I I I一 b— I I I — a— I ) 化合物 （ I I I _ b) (ただし zはハロゲンまたは置換されていてもよいアル コキシである） のホルミル基を酸化することで化合物 （ I I I — a) (ただし Z はハロゲンまたは置換されていてもよいアルコキシであり、 R 6は水素である） を合成できる。 ホルミル基からカルボキシ基への酸化は B法第 2工程に記載の方 法と全く同様である。
その後上記記載の a法により目的化合物 （ I ) を製造することができる。
[d法] ( I V→ I )
R 7が置換されてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルケニルォキシ または置換されていてもよいアルキニルォキシであり、 R 6が置換されていても よいアルキルまたは置換されていてもよいァリールである化合物 （ I ) は、 化合 物 （ I V) (ただし R 6は置換されていてもよいアルキルまたは置換されていて もよぃァリールである） をトリフエニルホスフィ ンまたはトリブチルホスフィ ン とジアルキルァゾジカルボキシレート（例えばジェチルァゾジカルボキシレ一ト） またはテトラアルキルァゾジカルボキサミ ド （例えば 1， 1 ' 一 （ァゾジカルポ ニル） ジピペリジン、 N, N, Ν' , N ' ーテトラメチルァゾジカルポキサミ ド） の存在下、 対応するアルコールと反応させることにより合成することができる。 本反応は S y n t h e s i s 1 9 8 1 , 1 , 1記載の方法 （ミツノブ反応） に 従い行う。 溶媒はテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 ベンゼンまたはト ルェン等が好ましい。 反応温度は通常一 1 5 °C〜室温で行う。
さらに所望により、 得られた化合物 （ I ) の 3位、 4位間の二重結合の還元反 応を行えば、 クロメン環の 3位、 4位間の二重結合が還元されたクロマン誘導体 ( I ) が得られる。
C 3— C 4位二重結合の還元は接触還元により行われる。 触媒としては酸化白 金等の白金触媒、 パラジウム炭素、 酸化パラジウム、 塩化パラジウム、 パラジゥ ム—炭酸カルシウム、 パラジウム—硫酸バリウム等の担体上に保持させたパラジ ゥム触媒を使うことができる。 溶媒として低級アルコール、 酢酸エステル、 酢酸、 酸性低級アルコール等が使用される。 反応は常圧で行うのが好ましいが、 反応が 遅い場合は中圧接触還元が好ましい。 反応温度は通常室温〜 5 0 で行う。 二重 結合の還元に際して、 反応条件によって立体異性体を生成する場合があるが、 ク ロマン誘導体は立体異性体の混合物であっても、 単一物であってもよく、 またそ れらはラセミ体でも光学活性体であってもよい。
尚、 ある種の化合物 （ I ) は当業者であれば容易に行うことができる工程を経 由して他の化合物 （ I ) に変換することが可能である。 例えば、 エステル体 （ I ) (ただし R 6は置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいァリ ールである） は加水分解により遊離のカルボン酸 （ I ) (ただし R 6は水素であ る） に導くことができる。 加水分解の方法は当業者なら説明を要しないが、 水一 低級ァルコ一ルまたは水-ジメチルスルホキシド中、無機塩基で行う方法が好まし レ 無機塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム、 水酸化力 リゥム等が用いられる。 反応温度は通常氷冷下〜溶媒の還流温度で行う。
また、 遊離のカルボン酸 （ I ) (ただし R 6は水素である） は前記 A法第 2ェ 程記載の方法に従ってエステル化し、 エステル化合物 （ I ) (ただし R 6は置換 されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいァリールである） に変換 することができる。
遊離のカルボン酸 （ I ) は種々の有機、 無機塩基と処理することで対応する塩 に変換することができる。塩の製造法は当業者であれば改めて説明を要しないが、 例えば （ I ) (ただし R 6は水素である） と等量の水酸化ナトリウムを水または 水—低級アルコール混合溶媒中で反応させるとナトリゥム塩が生成する。 塩は再 結晶または凍結乾燥等の手段により精製することができる。
R l 、 R 2 、 R 3および R 4がそれぞれ独立して、 ニトロである場合、 接触還 元により、 ァミノに誘導することができる。 ニトロの還元は、 炭素等の担体上に 保持させたパラジウム等の貴金属触媒が使用され、 通常低級アルコール、 酢酸ェ ステル等の溶媒中、 常圧室温下で行われる。
R 1 R 2 、 R 3および R 4がそれぞれ独立してヒドロキシである場合、 ァセ トン、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸 セシウム、 水素化ナトリウム等の塩基存在下、 ハロゲン化アルキル、 ハロゲン化 アルケニルまたはハロゲン化アルキニルと反応させることにより、 それぞれアル コキシ、 アルケニルォキシまたはアルキニルォキシに変換することができる。 ま た、 R 1 , R 2、 R 3および R 4がそれぞれ独立してヒ ドロキシである場合、 ト リフエニルホスフィ ンまたは卜リブチルホスフィ ンとジアルキルァゾジカルボキ シレート （例えばジェチルァゾジカルボキシレート） またはテトラアルキルァゾ ジカルボキサミ ド （例えば 1 , 1 ' 一 (ァゾジカルボニル） ジピペリジン、 N， N, N ' , N ' ーテトラメチルァゾジカルボキサミ ド） 存在下、 アルコールを反 応させること （ミツノブ反応） により、 それぞれ置換されていてもよいアルキル ォキシ、 置換されていてもよいアルケニルォキシまたは置換されていてもよいァ ルキニルォキシに変換することができる。
R 1 , R 2、 R 3および R 4がそれぞれ独立してヒドロキシまたはァミノであ る場合、 当業者であれば説明は要しないが、 ピリジン等の塩基存在下酸塩化物ま たは酸無水物等と反応させることにより、 ァシルォキシまたはァシルアミノに変 換することができる。
前記で説明したいずれかの製造工程において支障となる置換基が分子のどこか に存在する場合には、 P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s ; J o h n W i l e y&S o n s : N ew Y o r k , 1 9 9 1等に記載の方法で予めその基を保護し、 その工程を通過したのち、 適当な段階でその保護基を除去すればよい。
例えば、 ヒドロキシまたはアミノが存在する場合、保護基として好ましいのは、 ベンジル、 ァセチル、 ベンゾィル等である。 保護基がベンジルである場合、 接触 還元によって脱保護することができる。 保護基がァセチル、 ベンゾィル等のァシ ルである場合、 低級アルコール一水混合溶媒またはこれにテトラヒドロフラン、 ジォキサン等を加えた溶媒中、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウ ム、水酸化力リゥムまたは水酸化リチウム等で加水分解し除去することができる。 アルデヒ ドなどのカルボニルは適当なァセ夕一ルまたはケタール体として導入 後、 然るべき段階で酸加水分解により脱保護する。 二重結合を持つ化合物をハイ ドロキシレ一シヨン、 ハイ ドロボ一レ一シヨ ン、 またはエポキシ化などで酸化し てカルボニルに誘導することも可能である。 不斉炭素原子を有する化合物 （ I ) は、 ラセミ体および光学活性体 （ （+ ) — 体、 （一） 一体） が存在するがそのいずれをも包含する。
化合物（ I ) の光学活性体はラセミ体を光学分割することで得ることができる。 または適当な合成中間体を光学分割し、 その後ラセミ体の場合と同様な工程を経 て、 光学活性な化合物 （ I ) に変換してもよい。 光学分割の方法としては、 酵素 を用いる方法、 ジァステレオマー塩またはジァステレオマ一誘導体に変換した後 分別再結晶やクロマトグラフィ一で分割する方法、 不斉合成によって合成する方 法等が挙げられる。
本発明に係る化合物は糖尿病合併症の予防およびノまたは治療作用を有するた め、 糖尿病の治療剤およびノまたは改善剤、 糖尿病合併症の予防剤およびノまた は治療剤として用いることが可能である。
ここで糖尿病合併症とは糖尿病の代謝異常、 特に持続的な高血糖を一次的な原 因として生じる、 様々な代謝異常によって起こる病態を意味し、 急性合併症およ び慢性合併症を包含する。 本願発明の糖尿病合併症の予防剤および または治療 剤は、 特に慢性合併症 （細小血管症および大血管障害等） に有効である。
急性合併症としては例えば糖尿病性ケトアシドーシス、 非ケトン性高浸透圧性 昏睡、 乳酸アシドーシス、 アルコール性アシドーシス、 低血糖昏睡が挙げられる。 慢性合併症としては例えば、 糖尿病性腎症、 尿路感染、 膀胱弛緩、 腎盂腎炎、 腎 線維症、 腎不全、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性白内障、 血管新生緑内障、 眼筋麻痺、 旧後神経炎、 糖尿病性神経障害 （感覚神経障害、 運動神経障害および自律神経障 害等） 、 糖尿病性末梢循環不全、 糖尿病性脳血管障害 （脳動脈硬化、 脳梗塞、 脳 出血等） 、 聴神経障害、 虚血性心疾患 （心筋梗塞、 心不全、 狭心症、 無症候性心 筋虚血等） 、 糖尿病性心筋症、 糖尿病性創傷治癒不良、 末梢動脈硬化症、 高脂血 症、 高血圧、 糖尿病性足病変 （足壊疽、 下肢潰瘍、 下肢末梢血管障害、 動脈硬化 性下肢閉塞症、 神経障害、 敗血症および足の変形等） 、 慢性感染症、 皮膚疾患 （リ ボイ ド類壊死症、 前脛骨部色素斑、 糖尿病性水疱、 糖尿病性浮腫性硬化症等） 、 肝機能障害、 脂肪肝、 肝炎、 肝硬変、 胆石症、 塍炎、 糖尿病性胃症 （胃分泌障害、 胃粘膜血流障害等） および糖尿病性骨減少症等である。 本発明に係る化合物を糖尿病合併症予防剤および zまたは治療剤として投与す る場合、 経口的、 非経口的のいずれの方法でも投与することができる。 経口投与 は常法に従って錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 シロップ剤、 バ ッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。 非経 口投与は、 例えば筋肉内投与、 静脈内投与等の注射剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 吸入 剤等、 通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。 特に経口 投与が好ましい。
本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、 結合剤、 湿潤剤、 崩 壊剤、 滑沢剤、 希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤と することができる。 注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤 とすればよい。
具体的には、 賦形剤としては乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシゥ ムもしくは結晶セルロース等、 結合剤としてはメチルセルロース、 カルボキシメ チルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ゼラチンもしくはポリ ピニル ピロリ ドン等、 崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチル セルロースナトリウム、 デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン末もしくは ラウリル硫酸ナトリウム等、 滑沢剤としてはタルク、 ステアリン酸マグネシウム もしくはマクロゴール等が挙げられる。 坐剤の基剤としてはカカオ脂、 マクロゴ ールもしくはメチルセルロース等を用いることができる。 また、 液剤もしくは乳 濁性、 懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 安定化剤、 保存剤、 等張剤等を適宜添加しても良く、 経口投 与の場合には嬌味剤、 芳香剤等を加えても良い。
本発明に係る化合物の糖尿病合併症予防剤および/または治療剤としての投与 量は、 患者の年齢、 体重、 疾病の種類や程度、 投与経路等を考慮した上で設定す ることが望ましいが、 成人に経口投与する場合、 通常 0. O S l O OmgZk gZ日であり、 好ましくは 0. 1〜 1 OmgZk g/日の範囲内である。 非経口 投与の場合には投与経路により大きく異なるが、 通常 0. 00 5〜 1 0mg/k g 日であり、 好ましくは 0. 0 1〜 l mgZk gZ日の範囲内である。 これを 1日 1回〜数回に分けて投与すれば良い。
以下に実施例を示し、 本発明をさらに詳しく説明するが、 これらは本発明を限 定するものではない。
実施例
試験例 1 糖尿病性神経障害抑制作用
文献 (Ame r i c a n J o u r n a l o f P h y s i o l o g y v o 1. 264， E 1 6 1 -E 1 6 6 , 1 9 9 3 ) 記載の方法に従い、 2 0週齢の 雄性 SDラッ トにス トレブトゾトシン （A SmgZk g) を静脈内に投与し、 糖 尿病動物モデルを作製した。
ストレブトゾトシン投与 6週後から化合物 （ 1 — 1 ： 式 （ I ) において R 1、 R 3および R 4が水素であり、 R 2がイソプロピルォキシであり、 R 5が 3, 4 —メチレンジォキシフエニルであり、 R 6が水素であり、 R 7が 4—メ トキシフ ェニルであり、 破線が結合の存在を示す化合物） の 3、 1 0、 S OmgZk gを 1日 1回 3週間経口投与し、 対照群および無処置群 （正常ラッ ト） にはメチルセ ルロース （以下、 MCとする） を投与した。
座骨神経（S c i a t i c n e r V e ) もしくは脛骨神経（T i b i a 1 n e r v e) の運動神経および感覚神経の伝導速度を電気生理学的手法を用い、 文 献 （P e p t i d e s , v o l . 8, 4 1 5— 422, 1 98 7 ) 記載の方法に 従って測定した。 また、 ドップラー血流計 （オメガウェーブ社製） のプローブを 露出した脛骨神経に接触させて神経内血流量を測定した。
結果を第 1図および第 2図に示す。 対照群では、 無処置群に比較して神経伝導 速度及び神経内血流量が有意に低下していた。 化合物 （ I 一 1) 投与群ではこの ような神経伝導速度および神経内血流量の低下が用量依存性に抑制されており、 その作用は 1 OmgZk gから有意であった。 このことから、 糖尿病性神経障害 に対する化合物 （ 1 — 1 ) の抑制作用が明らかとなった。 試験例 2 —糖尿病性創傷治癒不良改善作用 2 6週齢の雄性 GKラッ ト （ I I型糖尿病モデルラッ ト） の背部皮膚をはさみ で円形 （直径 1. 2 cm) に切断して皮膚全層欠損創を作製し、 その治癒過程に 対する化合物 （ I 一 1 ) の影響を創傷面積を測定することにより調べた。 化合物 ( I - 1 ) は 3、 1 OmgZk gを 1日 1回 1 2日間経口投与した。 対照群およ び W i s t a rラッ トには M Cを投与した。
結果を第 3図に示す。 対照群では W i s t a rラッ トに比べ創傷面積の縮小に 時間がかかり、 糖尿病動物での創傷治癒不良が明らかとなった。 一方、 化合物 （ I - 1 ) 投与群では対照群に比べて創傷面積の縮小は明らかに早かった。 このよう な、 化合物 （ I 一 1 ) による創傷治癒不良改善作用は 3mgZk gから用量依存 性に認められ、 1 0 mgZ k g投与群では W i s t a rラッ トと同程度の治癒速 度であった。 このことから、 糖尿病性創傷治癒不良に対する化合物 （ I 一 1 ) の 改善作用が明らかとなつた。 試験例 3 糖尿病動物における末梢循環改善作用
2 6週齢の雄性 GKラッ ト （ I I型糖尿病モデルラッ ト） の尻尾の全体を 3 °C の冷水に 30分間浸して （低温刺激） 、 その時の尻尾の血流量をレーザードッブ ラー血流計 （オメガウエーブ社製） を用いて測定した。 低温刺激によって血流は 一過性に減少した後上昇し、 2 5〜 3 0分後の平均で低温刺激前の約 6 0 ~ 7 0 %にまで回復した。 血流測定 （投与前値） 後、 化合物 （ 1 _ 1 ) の 3、 1 0お よび 3 Omg/k gをそれぞれ経口投与した。 対照群には MCを経口投与した。 その 3時間後に再び低温刺激を加えて血流を測定 （投与後値） した。 その結果を 表 1に示す。
表 1
Figure imgf000044_0001
*<0.05:対照群との比較 (Dunnet's Test)
#<0.05 ##<0.01:投与前値との比較 （Paired t Test) 化合物の投与後に見られる血流の回復の程度は、 対照群では投与前と同様であ つたが、 化合物 （ 1 — 1 ) 投与群では投与前に比べて顕著であった。 化合物 （ I 一 1 ) によるこのような末梢循環改善作用は 3 mgZk gから有意に認められ、 その作用は用量依存的であった。
これより、 本発明に係る化合物が糖尿病合併症予防作用および/または治療作 用を有していることが分かる。 製剤例 1 錠剤
化合物 （ I 一 1 ) 1 5 m g
デンプン 1 5 m g
乳糖 1 5 mg
結晶性セルロース 1 9 m g
ポリ ビニルアルコール 3mg
蒸留水 30m l
ステアリン酸カルシウム 3mg
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、 破砕造粒して乾燥し、 適 当な大きさの顆粒剤とした。 次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形し て錠剤とした。 産業上の利用可能性
以上の試験例から明らかなように、 本発明に係る化合物は糖尿病性神経障害抑 制作用、 糖尿病性創傷治癒不良改善作用、 糖尿病性末梢循環改善作用等を示す。 従って、 本発明に係る化合物は糖尿病合併症予防剤および Zまたは治療剤として 非常に有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 式 （ I )
Figure imgf000046_0001
(式中、 尺 1、 R 2 、 R 3および R 4はそれぞれ独立して水素、 置換されていて もよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアル キニル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 置換さ れていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルケニルォキシ、 置換され ていてもよいアルキニルォキシ、 置換されていてもよいシクロアルコキシ、 置換 されていてもよいァシルォキシまたは置換されていてもよいアミノであり、 R 5は置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換 されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていて もよいへテロ環または置換されていてもよいシク口アルキルであり、
R 6は水素、 置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいァリ一 ルであり、
R 7は水素、置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 ハロ ゲン、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルケニルォキ シ、 置換されていてもよいアルキニルォキシ、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァリールォキシ、 置換されていてもよいへテロ環、 置換さ れていてもよいへテロ環ォキシ、 置換されていてもよいァシルォキシ、 置換され ていてもよいアルキルチオ、 置換されていてもよいアルケニルチオ、 置換されて いてもよいアルキニルチオまたは置換されていてもよいアミノであり、
Aは Sまたは Oであり、 破線は結合の有無を表わす。 ）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有 する糖尿病合併症予防剤およびノまたは治療剤。
2 . R 7が置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロ アルキル、 アルケニルォキシ、 置換されていてもよいァリール、 置換されていて もよぃァリールォキシまたは置換されていてもよいチェニルである、 請求の範囲 第 1項記載の糖尿病合併症予防剤および Zまたは治療剤。
3 . R 1 , R 2 , R 3および R 4がそれぞれ独立して水素、 置換されていても よいアルキル、 ヒ ドロキシまたは置換されていてもよいアルコキシである請求の 範囲第 1項記載の糖尿病合併症予防剤および または治療剤。
4 . R 5が置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロ環である、 請 求の範囲第 1項記載の糖尿病合併症予防剤および または治療剤。
5 . R 1 , R 2、 R 3および R 4がそれぞれ独立して水素またはアルコキシで あり、 R 5がアルキレンジォキシで置換されていてもよいァリールであり、 R 6 が水素またはアルキルであり、 R 7がアルコキシで置換されていてもよいァリ一 ルであり、 Aが Oである、 請求の範囲第 1項記載の糖尿病合併症予防剤および または治療剤。
6 . 糖尿病性神経障害予防剤および または治療剤である、 請求の範囲第 1項 〜第 5項のいずれかに記載の糖尿病合併症予防剤およびノまたは治療剤。
7 . 糖尿病性創傷治癒不良改善剤である、 請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれ かに記載の糖尿病合併症予防剤および Zまたは治療剤。
8 . 糖尿病性末梢循環改善剤である、 請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれかに 記載の糖尿病合併症予防剤および Zまたは治療剤。
9 . 糖尿病性腎症予防剤およびノまたは治療剤である、 請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれかに記載の糖尿病合併症予防剤および Zまたは治療剤。
1 0 . 糖尿病性網膜症予防剤および または治療剤である、 請求の範囲第 1項 〜第 5項のいずれかに記載の糖尿病合併症予防剤および または治療剤。
1 0 . 請求の範囲第 1項記載の式 （ I ) で示される化合物もしくはその製薬上許 容される塩またはそれらの水和物を投与することを特徴とする、 糖尿病合併症の 予防の方法および/または治療の方法。
1 1. 糖尿病合併症の予防およびノまたは治療のための医薬を製造するための請 求の範囲第 1項記載の式 （ I ) で示される化合物もしくはその製薬上許容される 塩またはそれらの水和物の使用。
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