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KR101396606B1 - 신규 갑상선 호르몬 β 수용체 작동약 - Google Patents

신규 갑상선 호르몬 β 수용체 작동약 Download PDF

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KR101396606B1
KR101396606B1 KR1020117027460A KR20117027460A KR101396606B1 KR 101396606 B1 KR101396606 B1 KR 101396606B1 KR 1020117027460 A KR1020117027460 A KR 1020117027460A KR 20117027460 A KR20117027460 A KR 20117027460A KR 101396606 B1 KR101396606 B1 KR 101396606B1
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신지 가와따
고지 마쯔모또
마끼 니이지마
다이찌 다까하시
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미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
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Abstract

본 발명은 갑상선 호르몬 β 수용체 작동 작용을 나타내고, 해당 작용에 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유효한 복소환 유도체를 제공한다.
구체적으로는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염, 및 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112011091155849-pct00154

(식 중, 각 기호는 명세서 중에서 정의한 바와 같음)

Description

신규 갑상선 호르몬 β 수용체 작동약{NOVEL THYROID HORMONE β RECEPTOR AGONIST}
본 발명은 신규한 복소환 화합물 및 상기 화합물을 유효 성분으로 하는, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 지질 이상증, 아테롬성 동맥 경화증, 갑상선 기능 저하증 및/또는 잠재성 갑상선 기능 저하증 등에 유용한, 신규 갑상선 호르몬 β 수용체 작동약에 관한 것이다.
갑상선 호르몬(Thyroid hormone)은 생체 내에서 불활성형의 티록신( thyroxine; T4)의 형태로 합성, 혈중에 방출되고, 각 표적 조직 내에서 활성형인 트리요오도티로닌(triiodothyronine; T3)으로 변환되어 핵내 수용체로 분류되는 갑상선 호르몬 수용체(TR)의 α 수용체(TRα), β 수용체(TRβ)에 결합한 후, 세포핵 내에서 전사 인자로서 기능하여 각 표적 장기에 특징적인 생리 작용을 초래한다. T3은 표적 장기 내에서 대사를 받아, 담즙 중에 주로 배설된다. 갑상선 호르몬의 포유류에서의 생리 작용은 성장·분화 외에도, 심박수, 혈중 콜레스테롤 및 트리글리세리드 농도, 전신의 대사 속도 및 체중의 제어 등 생명 기능의 유지에 매우 중요한 역할을 담당하고 있다. 병태 생리학적으로는 바제도병과 같은 갑상선 기능 항진(hyperthyroidism; 갑상선 호르몬 과잉)으로 빈맥, 부정맥, 울혈성 심부전 외에도, 피로감, 호흡속박, 골격근 감소, 골다공증 등이 보인다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2). 그러나 그 반면, 혈중 콜레스테롤의 저하, 기초대사 증가 등, 대사성 질환의 치료 상에서 유익한 현상도 보인다. 반대로 하수체의 장애 또는 선천적 기능 이상 등에 의한 갑상선 기능 부전(hypothyroid; 갑상선 호르몬 결핍)에서는 심박수 감소, 혈중 콜레스테롤 상승, 체중 증가가 보인다.
심박 상승 등의 유해 사상을 회피하여 혈중 콜레스테롤을 저하시키거나 또는 기초 대사를 증가시키는, 갑상선 호르몬의 유익한 측면의 특이적 발휘를 상정하여, 화합물의 간장 특이적인 집적을 목적으로 하여 여러 종류의 갑상선 호르몬 아날로그의 개발이 시도되었다(비특허문헌 3, 비특허문헌 4). 그러나, 결과적으로는 주로 순환기계로의 영향을 회피할 수 없어, 이들의 개발은 진전되고 있지 않다(비특허문헌 5).
갑상선 호르몬 수용체에는 TRα, TRβ의 수용체 서브타입이 존재하고(스플라이스 변이체를 포함시키면 TRα1, TRα2, TRβ1, TRβ2, TRβ3의 5종), 각 수용체는 조직 분포가 상이한 것으로 보고되었다. 즉, 간장에서는 TRα, TRβ 양자가 공존하지만 70 내지 80％를 TRβ가 차지하여 지질 대사를 담당하고, 한편 심장에서는 TRα 수용체가 심박 증가, 심박출량 증가에 관여하는 것으로 밝혀졌다(비특허문헌 6, 비특허문헌 7).
TRβ의 아고니스트(Thyromimetics)로서는, 디페닐메탄 유도체 및 디아릴에테르 유도체(특허문헌 1 내지 13), 피리다진 유도체(특허문헌 14), 피리딘 유도체(특허문헌 15), 및 인돌 유도체(특허문헌 16)가 보고되어 있다. 그러나, 이들은 본 발명과는 상이한 구조를 갖고 있다.
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Physiol. Rev., 81, 1097, 2001. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 76, 31, 2001. Curr. Top Med. Chem., 3, 1601, 2003. Nature, 324, 425, 1986. Cardiovascular Drug Reviews, 23, 133, 2005. Endocrinology, 142, 544, 2001. J. Biol. Chem., 267, 11794, 1992.
본 발명은 신규한 복소환 화합물 및 상기 화합물을 유효 성분으로 하는, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 지질 이상증, 아테롬성 동맥 경화증, 갑상선 기능 저하증 및/또는 잠재성 갑상선 기능 저하증 등에 유용한, 신규 갑상선 호르몬 β 수용체 작동약에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 특정 복소환 유도체가 원하는 목적을 달성할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 하기의 복소환 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 다음의 구체적 양태를 포함한다.
(1) 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
<화학식 I>
Figure 112011091155849-pct00001
(식 중,
A는 치환되어 있을 수도 있는 알킬, 치환되어 있을 수도 있는 탄소환식기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 복소환식기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴, 치환되어 있을 수도 있는 아미노, 또는 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일을 나타내고,
X는 치환되어 있을 수도 있는 메틸렌, -O-, 또는 -S-를 나타내고,
Q는 N 또는 C-R4를 나타내고,
L1은 단결합, 메틸렌, -CH=CH-, -O-, -CO-, -NR11-, -NR11CO-, -CONR11-, -CH2NR11- 또는 -S-를 나타내고,
L2는 단결합, -CR6R7-, 또는 2가의 복소환식기를 나타내고,
R1 및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소, 알킬, 알케닐 또는 할로겐을 나타내고,
R3 및 R4는 동일 또는 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 시아노, 또는 할로겐을 나타내고,
R1과 R3이 결합하여 탄소환 또는 복소환을 형성할 수도 있고,
R5는 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 또는 카르복실기의 생물학적 등가기를 나타내고,
R6 및 R7은 동일 또는 상이하며, 수소, 치환되어 있을 수도 있는 알킬, 또는 할로겐을 나타내고,
R6과 R7이 결합하여 시클로알칸 또는 복소환을 형성할 수도 있고,
R8은 히드록시, 알카노일아미노, 또는 알킬술포닐아미노를 나타내고,
R9 및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소, 알킬, 또는 할로겐을 나타내고,
R11은 수소 또는 알킬을 나타냄)
(2) A의 치환되어 있을 수도 있는 알킬의 치환기가 각각 동일 또는 상이한 1 내지 3의,
알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴;
알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환식기;
알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴;
알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬;
히드록시;
알콕시;
할로겐;
1 또는 2의 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기; 및
옥소
로부터 선택되는 기이고,
A의 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 탄소환식기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환식기 및 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴의 치환기가 각각 동일 또는 상이한 1 내지 3의,
히드록시, 알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐;
알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬;
알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시;
알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬옥시;
할로겐;
시아노;
히드록시;
옥소;
복소환;
알킬술포닐; 및
모노 또는 디알킬카르바모일
로부터 선택되는 기이고,
A의 치환되어 있을 수도 있는 아미노의 치환기가 각각 동일 또는 상이한 1 또는 2의,
알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐;
알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬;
알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알카노일; 또는
알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아릴이고,
A의 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일의 치환기가 각각 동일 또는 상이한 1 또는 2의, 아릴로 치환되어 있을 수도 있는 알킬이고,
R6과 R7의 치환되어 있을 수도 있는 알킬의 치환기가 알콕시, 히드록시 또는 할로겐이고,
X의 치환되어 있을 수도 있는 메틸렌의 치환기가 알콕시 또는 히드록시인 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(3) A가 치환되어 있을 수도 있는 알킬, 치환되어 있을 수도 있는 탄소환식기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 복소환식기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴이고,
Q가 C-R4이고,
R1 및 R2가 동일 또는 상이하며, 알킬, 또는 할로겐이고,
R3 및 R4가 동일 또는 상이하며, 수소, 알킬, 또는 할로겐이고,
X가 메틸렌, -O-, 또는 -S-이고,
R5가 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 또는 카르복실기의 생물학적 등가기이고,
L1이 단결합, 메틸렌, -CH=CH-, -O-, -NH-, -NHCO- 또는 -S-이고,
L2가 단결합, -CR6R7-, 또는 2가의 복소환식기이고,
R6 및 R7이 동일 또는 상이하며, 수소, 알킬, 또는 할로겐이거나, R6과 R7이 인접하는 탄소와 함께 시클로알칸 또는 복소환을 형성할 수도 있고,
R8이 히드록시이고,
R9 및 R10이 수소인, (1) 또는 (2)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(4) A가 치환되어 있을 수도 있는 탄소환식기인 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(5) A가 치환되어 있을 수도 있는 아릴인 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(6) 치환되어 있을 수도 있는 탄소환식기가 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬인 (4)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(7) A가 치환되어 있을 수도 있는 알킬인 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(8) A가 치환되어 있을 수도 있는 복소환기인 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(9) A가 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴인 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(10) X가 메틸렌인 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(11) R1 및 R2가 동일한 기인 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(12) R1 및 R2가 동일 또는 상이하며 알킬인 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(13) R1과 R3이 결합하여 탄소환 또는 복소환을 형성하고 있는 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(14) R8이 히드록시인 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(15) (4-{[5-히드록시-6-(2-나프틸)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)아세트산(실시예 3);
{4-[(6-시클로펜틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산(실시예 5);
{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산(실시예 7);
{2-브로모-4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}아세트산(실시예 13);
3-({4-[(5-히드록시-6-페닐피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산(실시예 22);
3-({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산(실시예 23);
3-[(4-{[5-히드록시-6-(2-나프틸)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 29);
3-[(4-{[5-히드록시-6-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 30);
({5-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,4,6-트리메틸피리딘-2-일}옥시)아세트산(실시예 45);
3-({4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산(실시예 52);
N-[2-클로로-4-(6-시클로헥실-5-히드록시-피리딘-2-일메틸)-3,5-디메틸-페닐]아미노-3-옥소프로판산(실시예 54);
3-[(2-플루오로-4-{[6-(2-플루오로-3-메틸페닐)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 60);
{4-[(6-시클로헥실-4-플루오로-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산(실시예 65);
{4-[(6-시클로헥실-3-플루오로-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산(실시예 73);
{4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산(실시예 92);
3-({4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2-플루오로-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산(실시예 131);
{4-[6-(3-플루오로-페닐)-5-히드록시-피리딘-2-일메틸]-2,3,5-트리메틸-페녹시}아세트산(실시예 171);
(4-{[6-(3-클로로페닐)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-2,3,5-트리메틸페녹시)아세트산(실시예 173);
3-{2-플루오로-4-[5-히드록시-6-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-피리딘-2-일메틸]-3,5-디메틸-페녹시메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 191);
3-[(2-플루오로-4-{[5-히드록시-6-(3-피롤리딘-1-일페닐)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 206);
2-{4-[(5-히드록시-6-페닐피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(실시예 216);
3-{2-플루오로-4-[5-히드록시-6-(3-프로폭시-페닐)-피리딘-2-일메틸]-3,5-디메틸-페녹시메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 236);
[3,5-디브로모-2-플루오로-4-(5-히드록시-6-페닐-피리딘-2-일메틸)-페녹시]아세트산(실시예 256); 및 (5-에틸-4-{[6-(3-플루오로페닐)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-2,3-디메틸페녹시)아세트산(실시예 269), 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(16) 유효 성분으로서 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 의약.
(17) 갑상선 호르몬 β 수용체 작동약인, (16)에 기재된 의약.
(18) 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 지질 이상증, 아테롬성 동맥 경화증, 갑상선 기능 저하증, 및/또는 잠재성 갑상선 기능 저하증의 치료약 또는 예방약인, (16)에 기재된 의약.
(19) 갑상선 호르몬 β 수용체를 작동시킴으로써 개선되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 화합물의 용도.
(20) (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 투여하는 공정을 포함하는, 갑상선 호르몬 β 수용체를 작동시킴으로써 개선되는 질환의 치료 또는 예방 방법.
(21) 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
<화학식 II>
Figure 112011091155849-pct00002
(식 중, Z1 및 Z2는 각각 동일 또는 상이하며 -O-PG(PG는 보호기를 나타냄)를 나타내고,
Z3은 A 또는 할로겐을 나타내고,
Xa는 산소, 황, 또는
Figure 112011091155849-pct00003
(식 중, RX는 히드록시를 나타내고, 상기 히드록시는 보호기에 의해 보호될 수도 있음)로 표시되는 기를 나타내고,
그 밖의 기호는 상기와 동일)
화학식 I로 표시되는 본 발명의 복소환 유도체는 갑상선 호르몬 β 수용체 작동 작용을 나타내고, 해당 작용에 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유효한 의약, 예를 들면 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 지질 이상증, 갑상선 기능 저하증, 잠재성 갑상선 기능 저하증, 아테롬성 동맥 경화증, 대사증후군, 비만증, 당뇨병, 심장 혈관 장애, 관상동맥 질환, 심근경색, 심실 기능 부전, 울혈성 심부전, 지방간, 간경변, 비알코올성 지방 간염(NASH), 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD), 우울증, 인지증, 골다공증, 탈모증, 손톱 질환, 피부 질환, 신질환, 만성 신부전 및/또는 암 등, 특히 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 지질 이상증, 아테롬성 동맥 경화증, 갑상선 기능 저하증 및/또는 잠재성 갑상선 기능 저하증 등의 예방, 경감 및/또는 치료를 위한 의약이 될 수 있다.
화학식 II로 표시되는 본 발명의 화합물은 화학식 I로 표시되는 본 발명의 복소환 유도체의 제조 중간체로서 유용하다.
이하, 본 명세서에서의 각 용어 및 각 기호로 표시되는 기에 대하여 설명한다.
「알킬」로서는, 예를 들면 C1 -6, 바람직하게는 C1 -4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
「알콕시카르보닐」에서의 알콕시 및 「알콕시」로서는, 예를 들면 C1 -6, 바람직하게는 C1 -4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시를 들 수 있고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
「할로겐」으로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
「알카노일」로서는, 예를 들면 C1 -6, 바람직하게는 C1 -4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알카노일을 들 수 있고, 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일 등을 들 수 있다.
「알케닐」로서는, 예를 들면 C2 -6, 바람직하게는 C2 -4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐을 들 수 있고, 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등을 들 수 있다.
「시클로알킬옥시」에서의 시클로알킬 및 「시클로알킬」로서는 C3 -8, 바람직하게는 C3 -6의 시클로알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
「시클로알칸」으로서는, 예를 들면 C3 -8, 바람직하게는 C3 -6의 시클로알칸을 들 수 있고, 구체적으로는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등을 들 수 있다.
「시클로알켄」으로서는, 예를 들면 C3 -8, 바람직하게는 C3 -6의 시클로알켄을 들 수 있고, 구체적으로는 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센 등을 들 수 있다.
「탄소환」으로서는, 일부 또는 전부가 포화되어 있을 수도 있는 C6 -14, 바람직하게는 C6 -10의 단환식, 이환식 또는 삼환식의 비방향족 탄소환을 들 수 있다.
「탄소환식기」로서는, 일부 또는 전부가 포화되어 있을 수도 있는 C3 -14, 바람직하게는 C5 -10의 단환식, 이환식 또는 삼환식의 비방향족 탄소환식기를 들 수 있다.
「방향환」으로서는, 예를 들면 C6 -14의 단환식, 이환식 또는 삼환식의 방향환을, 바람직하게는 C6 -10의 단환식, 이환식의 방향환을 들 수 있고, 구체적으로는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 안트라센 등을 들 수 있다.
「아릴카르보닐」에서의 아릴 및 「아릴」로서는, 예를 들면 C6 -14의 단환식, 이환식 또는 삼환식의 아릴을, 바람직하게는 C6 -10의 단환식, 이환식의 아릴을 들 수 있다. 구체적으로는, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴 등을 들 수 있다.
「복소환」으로서는, 예를 들면 인 원자, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자(특히 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자)로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 전체로서 5 내지 12원의 일부 또는 전부가 포화되어 있을 수도 있는 단환식 또는 이환식의 비방향족성 복소환을 들 수 있다.
단환식 복소환으로서는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 이항 원자를 포함하는, 전체로서 5 내지 7원의 일부 또는 전부가 포화되어 있을 수도 있는 복소환을 바람직한 예로서 들 수 있다. 해당 단환식 복소환으로서는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는, 전체로서 5 내지 7원의 일부 또는 전부가 포화되어 있을 수도 있는 복소환을 바람직한 예로서 들 수 있다. 구체예로서는, 옥사졸린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘 등을 들 수 있다.
이환식 복소환으로서는, 동일 또는 상이한 상기 단환식 복소환이 축합한 이환식 복소환, 상기 단환식 복소환과 벤젠환, 단환식 복소 방향환 또는 시클로알칸과 축합한 이환식 복소환, 또는 단환식 복소 방향환과 시클로알칸이 축합한 이환식 복소환을 들 수 있다. 해당 이환식 복소환으로서는, 구체예로서는 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로벤조푸란, 테트라히드로벤조피란 등을 들 수 있다.
「복소환식기」로서는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 전체로서 5 내지 12원의 일부 또는 전부가 포화되어 있을 수도 있는 단환식 또는 이환식의 비방향족성 복소환식기를 들 수 있다.
단환식 복소환식기로서는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는, 전체로서 5 내지 7원의 일부 또는 전부가 포화되어 있을 수도 있는 복소환식기를 바람직한 예로서 들 수 있다. 구체예로서는, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐 등을 들 수 있다.
이환식 복소환식기로서는, 동일 또는 상이한 단환식 복소환이 축합한 8 내지 12원의 이환식 복소환식기, 단환식 복소환과, 벤젠환, 단환식 복소 방향환 또는 시클로알칸과 축합한 8 내지 12원의 이환식 복소환식기, 및 단환식 복소 방향환과 시클로알칸이 축합한 8 내지 12원의 이환식 복소환식기를 들 수 있다. 해당 이환식 복소환식기로서는, 구체예로서는 인돌릴, 이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로벤조푸라닐, 테트라히드로벤조피라닐 등을 들 수 있다.
「복소 방향환」으로서는, 적어도 1개의 헤테로 원자(질소, 산소 또는 황)와 탄소 원자를 갖는 방향족성의 환이고, 5 내지 6원환의 단환식 복소 방향환, 동일 또는 상이한 단환식 복소 방향환이 축합한 8 내지 10원환의 이환식 복소 방향환, 및 단환식 복소 방향환과 벤젠이 축합한 8 내지 10원환의 이환식 복소 방향환을 들 수 있다.
복소 방향환의 구체예로서, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 푸라잔, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 인돌, 인다졸, 벤조이미다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이속사졸, 벤조이소티아졸 등을 들 수 있다.
「헤테로아릴」로서는, 적어도 1개의 헤테로 원자(질소, 산소 또는 황)와 탄소 원자를 갖는 방향족성의 환식기인, 5 내지 6원환의 단환식 화합물, 동일 또는 상이한 단환식 복소 방향환이 축합한 8 내지 10원환의 이환식기, 및 단환식 복소 방향환과 벤젠이 축합한 8 내지 10원환의 이환식기를 포함한다.
헤테로아릴기의 구체예로서, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴 등을 들 수 있다.
「카르복실기의 생물학적 등가기」로서는, 예를 들면 인산, 인산 에스테르, 및 이하의 식으로 표시되는 기를 들 수 있다.
Figure 112011091155849-pct00004
(식 중, R51 및 R52는 각각 동일 또는 상이하며, 알카노일옥시, 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있을 수도 있는 알킬 또는 수소를 나타내고, R51 및 R52는 결합하여 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 아릴로 치환되어 있을 수도 있는 복소환을 형성할 수도 있고, R53 및 R54는 각각 동일 또는 상이하며, 알킬 또는 수소(바람직하게는 수소)를 나타냄)
이하, 각 기에 있어서 바람직한 형태를 설명한다.
A의 「치환되어 있을 수도 있는 알킬」은 1 내지 5의, 바람직하게는 1 내지 3의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 치환기로서는, 예를 들면 (1) 알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴, (2) 알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환식기, (3) 알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴, (4) 알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, (5) 히드록시, (6) 알콕시, (7) 할로겐, (8) 1 또는 2의 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 (9) 옥소를 들 수 있다.
A의 「알킬」로서는, 바람직하게는 2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-부틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 2-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-부틸, 3-펜틸을 들 수 있고, A의 「치환되어 있는 알킬」의 알킬은, 바람직하게는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-메틸-1-프로필 등을 들 수 있다.
A의 「치환되어 있을 수도 있는 알킬」의 치환기로서는, 바람직하게는 (1) 알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴(구체적으로는, 4-플루오로페닐), (2) 알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환식기, (3) 알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴, (4) 알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, (5) 히드록시를 들 수 있고, 상기 알킬은 동일 또는 상이하며 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2의 기로 치환되어 있을 수도 있다.
A의 「치환되어 있는 알킬」은, 바람직하게는 화학식:
Figure 112011091155849-pct00005
(식 중, A1은 (1) 알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴(구체적으로는, 4-플루오로페닐), (2) 알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환식기, (3) 알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴, (4) 알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, (5) 알킬기로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타냄)로 표시되는 기를 들 수 있고, 특히 바람직하게는
Figure 112011091155849-pct00006
로 표시되는 기를 들 수 있다.
A의 「치환되어 있을 수도 있는 탄소환식기」의 탄소환식기로서는, 바람직하게는 방향환과 시클로알칸이 축환되어 있는 이환식기(구체적으로는, 테트라히드로나프틸) 및 시클로알킬을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 시클로알킬이다. 특히, C5 내지 C7의 시클로알킬이 바람직하고, 특히 시클로헥실, 시클로헵틸이 바람직하다.
A의 「치환되어 있을 수도 있는 아릴」 및 「치환되어 있을 수도 있는 아릴카르보닐」의 아릴로서는, 바람직하게는 나프틸 및 페닐을 들 수 있다.
A의 「치환되어 있을 수도 있는 복소환식기」의 복소환식기로서는, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(질소, 산소 또는 황)와 탄소 원자를 갖는, 5 내지 6원환의 일부 또는 전부가 포화되어 있을 수도 있는 단환식 복소환식기 또는 9 내지 12원환의 일부 또는 전부가 포화되어 있을 수도 있는 이환식 복소환식기이고, 구체적으로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 및 이들의 단환식 복소 방향환 또는 방향환과의 축합환기 등을 들 수 있다.
A의 「치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴」의 헤테로아릴로서는, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(산소 또는 황)와 탄소 원자를 갖는, 5 내지 6원환의 방향족성의 단환식기 또는 9 내지 10원환의 방향족성의 이환식기이고, 구체적으로는 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐 등을 들 수 있다.
「치환되어 있을 수도 있는 아릴」, 「치환되어 있을 수도 있는 아릴카르보닐」, 「치환되어 있을 수도 있는 탄소환식기」, 「치환되어 있을 수도 있는 복소환식기」 및 「치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴」은 각각 동일 또는 상이한 1 내지 3의 치환기를 가질 수도 있고, 치환기로서는, 예를 들면 (1) 히드록시, 알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬, (2) 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐, (3) 알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, (4) 알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시, (5) 알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬옥시, (6) 할로겐, (7) 시아노, (8) 히드록시, (9) 옥소, (10) 복소환기, (11) 알킬술포닐, (12) 모노 또는 디알킬카르바모일 등을 들 수 있다.
A의 「치환되어 있을 수도 있는 아릴」, 「치환되어 있을 수도 있는 아릴카르보닐」, 「치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴」의 치환기로서는, 바람직하게는 알콕시 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬, 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시, 복소환기, 모노 또는 디알킬카르바모일, 알킬술포닐, 시아노 및 할로겐을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 피롤리디닐, 디메틸카르바모일, 메탄술포닐, 시아노 및 할로겐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 시아노를 들 수 있다. 상기 아릴 및 헤테로아릴은 동일 또는 상이하며 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2의 기로 치환되어 있을 수도 있다.
A의 「치환되어 있을 수도 있는 탄소환식기」, 「치환되어 있을 수도 있는 복소환식기」의 치환기로서는, 바람직하게는 할로겐; 히드록시, 알콕시 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬; 알콕시; 시아노; 및 히드록시를 들 수 있고, 구체적으로는 할로겐, 히드록시, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시, 에톡시 및 시아노를 들 수 있다. 상기 탄소환식기 및 복소환식기는 동일 또는 상이하며 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2의 기로 치환되어 있을 수도 있다.
A의 「치환되어 있을 수도 있는 아미노」의 치환기로서는, (1) 알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬, (2) 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐, (3) 알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, (4) 알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알카노일, (5) 알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아릴을 들 수 있고, 바람직하게는 알킬, 시클로알킬 및 아릴을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸, 시클로헥실, 페닐을 들 수 있다. 상기 아미노는 동일 또는 상이하며 1 내지 2의 기로 치환되어 있을 수도 있다.
A의 「치환되어 있을 수도 있는 카르바모일」의 치환기로서는, 아릴로 치환되어 있을 수도 있는 알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 2-페닐에틸, 2-페닐-1-프로필을 들 수 있다. 상기 카르바모일은 동일 또는 상이하며 1 내지 2의 기로 치환되어 있을 수도 있다.
R1 및 R2의 「알킬」로서는, 특히 바람직하게는 메틸 및 에틸을 들 수 있다.
R1 및 R2의 「알케닐」로서는, 특히 바람직하게는 비닐을 들 수 있다.
R3 및 R4의 「알킬」로서는, 특히 바람직하게는 메틸 및 에틸을 들 수 있다.
R3 및 R4의 「알콕시」로서는, 특히 바람직하게는 메톡시를 들 수 있다.
R1 및 R2는 바람직하게는 동일하다.
R3 및 R4는, 바람직하게는 한쪽이 수소이고, 다른 쪽이 알킬 또는 할로겐이다.
R1과 R3이 결합하여 형성하는 탄소환으로서는, 예를 들면 비방향족성의 탄소환을 들 수 있고, 바람직하게는 5 내지 6원의 시클로알칸 또는 5 내지 6원의 시클로알켄을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 시클로펜탄을 들 수 있다.
R1과 R3이 결합하여 형성하는 복소환으로서는, 예를 들면 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 2의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원의 비방향족성의 복소환을 들 수 있고, 바람직하게는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 갖는 5원의 비방향족성의 복소환을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 테트라히드로푸란을 들 수 있다.
R1과 R3이 결합하여 탄소환 또는 복소환을 형성하는 경우의 화학식:
Figure 112011091155849-pct00007
는, 구체적으로는 화학식:
Figure 112011091155849-pct00008
(식 중, X13은 메틸렌, 산소, 황을 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일)을 들 수 있다.
R5는, 바람직하게는 카르복실기 또는 5-옥소-4,5-디-[1,2,4]옥사디아졸-3-일을 들 수 있다.
R6과 R7의 「치환되어 있을 수도 있는 알킬」의 알킬로서는, 특히 바람직하게는 메틸을 들 수 있고, 그의 치환기로서는, 예를 들면 알콕시, 히드록시 또는 할로겐을 들 수 있다.
R6과 R7이 결합하여 형성하는 시클로알칸으로서, 특히 바람직하게는 C3 -5의 시클로알칸(특히 시클로프로판)을 들 수 있다.
R6과 R7이 결합하여 형성하는 복소환으로서, 바람직하게는 C3 -7의, 특히 바람직하게는 C3 -5의 복소환을 들 수 있고, 예를 들면 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다.
R8에서의 알카노일아미노는, 예를 들면 아세틸아미노, 포르밀아미노 등을 들 수 있다.
R8에서의 알킬술포닐아미노는, 예를 들면 메탄술포닐아미노, 에탄술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, 및 n-프로필술포닐아미노 등을 들 수 있다.
R8은, 바람직하게는 히드록시이다.
R9는, 바람직하게는 수소 또는 할로겐(특히 불소)이고, 특히 바람직하게는 수소이다.
R10은, 바람직하게는 수소 또는 할로겐(특히 불소)이고, 특히 바람직하게는 수소이다.
R11의 알킬로서는, 예를 들면 메틸 및 에틸을 들 수 있다.
L1은 바람직하게는 -O-이다.
L2의 「2가의 복소환식기」로서는, 바람직하게는 질소 원자를 1 이상 포함하는 2가의 단환식 복소환식기를 들 수 있고, 예를 들면 피롤리딘디일, 모르폴린디일, 피페리딘디일 등을 들 수 있다.
-L1-L2-R5는, 바람직하게는 R5(L1 및 L2가 함께 단결합) 또는 이하의 화학식:
Figure 112011091155849-pct00009
로 표시되는 기로부터 선택되는 기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 화학식:
Figure 112011091155849-pct00010
로 표시되는 기이다.
X는, 바람직하게는 치환되어 있을 수도 있는 메틸렌을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 메틸렌이다.
X의 「치환되어 있을 수도 있는 메틸렌」의 치환기로서는, 예를 들면 알콕시, 히드록시를 들 수 있다.
Q는, 바람직하게는 C-R4를 들 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염의 예로서는, 실시예에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있고, 바람직하게는
(4-{[5-히드록시-6-(2-나프틸)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)아세트산(실시예 3);
{4-[(6-시클로펜틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산(실시예 5);
{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산(실시예 7);
{2-브로모-4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}아세트산(실시예 13);
3-({4-[(5-히드록시-6-페닐피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산(실시예 22);
3-({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산(실시예 23);
3-[(4-{[5-히드록시-6-(2-나프틸)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 29);
3-[(4-{[5-히드록시-6-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 30);
{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페닐}아세트산(실시예 41);
({5-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,4,6-트리메틸피리딘-2-일}옥시)아세트산(실시예 45);
3-({4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산(실시예 52);
3-[(2-플루오로-4-{[6-(2-플루오로-3-메틸페닐)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 60);
N-{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페닐}글리신(실시예 62);
{4-[(6-시클로헥실-4-플루오로-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산(실시예 65);
3-[(4-{[6-(3-에톡시페닐)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-2-플루오로-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 66);
3-({5-에틸-2-플루오로-4-[(5-히드록시-6-페닐피리딘-2-일)메틸]-3-메틸페녹시}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 72);
{4-[(6-시클로헥실-3-플루오로-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산(실시예 73);
6-[4-(3-히드록시이속사졸-5-일)-2,3,6-트리메틸벤질]-2-이소프로필피리딘-3-올(실시예 81);
{4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2-플루오로-3,5-디메틸페녹시}아세트산(실시예 83);
3-[(2-플루오로-4-{[5-히드록시-6-(2-나프틸)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 87);
{4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산(실시예 92);
3-({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2-플루오로-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산(실시예 98);
3-({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2-메톡시-3,5-디메틸페녹시}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 107);
3-[({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-5-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일}옥시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 117);
3-({2-플루오로-4-[(5-히드록시-6-피페리딘-1-일피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 118);
(4-{[6-(3,4-디플루오로페닐)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-2,3,5-트리메틸페녹시)아세트산(실시예 120);
(4-{[5-히드록시-6-(3-메틸페닐)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5-트리메틸페녹시)아세트산(실시예 122);
3-({4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2-플루오로-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산(실시예 131);
3-{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페닐}-2-플루오로프로판산(실시예 136);
3-{[2-플루오로-4-({5-히드록시-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}메틸)-3,5-디메틸페녹시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 148);
({7-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일}옥시)아세트산(실시예 152);
(4-{[6-(3-클로로페닐)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-2,3,5-트리메틸페녹시)아세트산(실시예 173);
(4-{[6-(3-에틸페닐)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-2,3,5-트리메틸페녹시)아세트산(실시예 176);
3-{[2-플루오로-4-({6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-히드록시피리딘-2-일}메틸)-3,5-디메틸페녹시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 189);
3-[(2-플루오로-4-{[5-히드록시-6-(3-피롤리딘-1-일페닐)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 206);
2-{4-[(5-히드록시-6-페닐피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(실시예 216);
3-[(4-{[6-(3-에틸-2-플루오로페닐)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-2-플루오로-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 249);
3-[(4-{[6-(3-에틸-4-플루오로페닐)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-2-플루오로-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 250);
3-{[2-플루오로-4-({5-히드록시-6-[1-(메톡시메틸)시클로헥실]피리딘-2-일}메틸)-3,5-디메틸페녹시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(실시예 268);
(5-에틸-4-{[6-(3-플루오로페닐)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-2,3-디메틸페녹시)아세트산(실시예 269);
(5-에틸-4-{[5-히드록시-6-(3-메틸페닐)피리딘-2-일]메틸}-2,3-디메틸페녹시)아세트산(실시예 270); 및
(4-{[6-(3-클로로페닐)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-5-에틸-2,3-디메틸페녹시)아세트산(실시예 271), 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있다.
화학식 II로 표시되는 화합물에 있어서, A 및 R1 내지 R4의 바람직한 형태는 화학식 I에서의 A 및 R1 내지 R4와 동일하다.
Xa는, 바람직하게는 화학식:
Figure 112011091155849-pct00011
(식 중의 기호는 상기와 동일)
으로 표시되는 기를 들 수 있다.
RX의 히드록시의 보호기로서는, 통상 히드록시의 보호에 이용되는 보호기를 들 수 있고, 예를 들면 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition(Theodora W.Green and Peter G.Wuts)]에 기재된 히드록시의 보호기를 들 수 있다. 구체적으로는, 알카노일, 트리알킬실릴 및 알킬 등을 들 수 있다.
Z1 및 Z2의 -O-PG의 PG는 페놀성 히드록시에 대하여 통상 이용되는 보호기를 들 수 있고, 예를 들면 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition(Theodora W.Green and Peter G.Wuts)]에 기재된 히드록시의 보호기를 들 수 있다. 구체적으로는, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 벤질, 알릴, 트리이소프로필실릴 등을 들 수 있다. Z1 및 Z2의 -O-PG에 있어서, Z1과 Z2의 PG는 상이한 보호기인 것이 바람직하다.
상기 화학식 I의 화합물의 염으로서는, 산부가염 또는 염기 부가염을 사용할 수 있지만, 생리적으로 허용되는 것이면 염의 종류는 특별히 한정되지 않는다.
약리학적으로 허용 가능한 염으로서는, 염기성기를 갖는 경우에는, 예를 들면 염산염, 황산염, 인산염 또는 브롬화수소산염 등의 무기산염, 또는 아세트산염, 푸마르산염, 옥살산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 토실산염 또는 말레산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 또한, 산성기를 갖는 경우에는, 상기 염으로서는, 예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염 또는 칼슘염 등의 알칼리토류 금속염 등의 염기와의 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 광학 활성체를 포함하고 있는 경우에는, 통상의 광학 분할 수단에 의해 개개의 광학 이성체로 분리할 수 있다. 또는 광학적으로 순수한 출발 원료 또는 입체 배치가 기지된 화합물을 이용하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 광학 활성체를 합성할 수도 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 그대로 환자에 투여할 수도 있지만, 바람직하게는 유효 성분과 약리학적 및 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 가하고, 당업자에게 주지된 형태의 제제로서 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상 이용되는 적당한 희석제나 다른 첨가제와 함께 적당한 투여 형태(분말제, 주사제, 정제, 캡슐제 또는 국소 외용제 등)로 제조한 후, 그의 투여 형태에 따른 적당한 투여 방법(예를 들면 정맥내 투여, 경구 투여, 경피 투여 또는 국소 투여 등)에 의해 인간 또는 동물에게 투여할 수 있다.
약리학적 및 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물로서는, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제 및 등장화제 등을 이용할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제의 예로서는, 정제, 캡슐제, 산제, 세립제, 과립제, 액제 또는 시럽제 등을 들 수 있고, 비경구 투여에 적합한 제제로서는, 주사제, 점적제 또는 좌제 등을 들 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제에는, 첨가물로서 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 코팅제 또는 기제 등을 이용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 치료의 대상이 되는 환자에 대하여 투여하는 경우, 대상 질환의 치료를 위해 적절한 타제와 본 발명의 화합물을 병용할 수도 있다.
본 발명의 의약의 투여 경로는 특별히 한정되지 않고, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 투여량은 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 방법, 배설 속도, 약물의 조합, 환자의 그때에 치료를 행하고 있는 병상의 정도에 따라, 이들 또는 그 밖의 요인을 고려하여 결정된다. 본 발명 화합물, 그의 광학 이성체 또는 그의 의약상 허용 가능한 염은 저독성으로 안전하게 사용할 수 있고, 그의 1일 투여량은 환자의 상태나 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 다르지만, 예를 들면 비경구적으로는 피하, 정맥 내, 근육 내 또는 직장 내에 약 0.0001 내지 1000 mg/인/일, 바람직하게는 약 0.001 내지 1000 mg/인/일, 특히 바람직하게는 0.01 내지 500 mg/인/일 투여되고, 또한 경구적으로는 약 0.0001 내지 1000 mg/인/일, 바람직하게는 0.01 내지 500 mg/인/일 투여되는 것이 바람직하다.
화학식 I 및 II로 표시되는 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
특별히 기재가 없는 한, 제조 방법, 실시예 및 참고예에 있어서 이하의 기호는 하기의 의미를 나타낸다.
APCI: 대기압 화학 이온화
Ac: 아세틸
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
Bn: 벤질
Boc: tert-부톡시카르보닐
Bu: 부틸
ESI: 일렉트로 스프레이 이온화
Et: 에틸
Me: 메틸
MOM: 메톡시메틸
Ms: 메탄술포닐
Ph: 페닐
Tf: 트리플루오로메탄술포닐
TMS: 트리메틸실릴
Ts: p-톨루엔술포닐
화학식 II의 화합물은 이하의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
제조 방법 1
Figure 112011091155849-pct00012
(식 중, PG1 및 PG2는 각각 상이한 보호기를 나타내고, Aa는 시클로알칸과 축환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, RX1은 아세톡시 또는 할로겐을 나타내고, Hal은 할로겐을 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐)
[공정 1]
화합물 (3)은 화합물 (2)를 예를 들면, 노르말부틸리튬 시약과 같은 유기 금속 시약과 반응시킴으로써, 할로겐메탈 교환을 행한 후, 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1062.]를 참고로 얻어지는 화합물 (1)을 가함으로써 얻을 수 있다. 본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중(예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매 또는 톨루엔 등의 탄화수소계 용매) 중에서, -78 ℃ 내지 실온에서 바람직하게 진행된다.
또한, PG1 및 PG2는 각각 선택적으로 탈보호가 가능한 보호기를 선택하면 좋고, PG1로서는 예를 들면 메톡시메틸기가, PG2로서는 1-에톡시-1-에틸기, 벤질기 등이 바람직하다.
또한, 화합물 (3)은 단리하지 않고, 무수 아세트산 등의 보호기를 도입하기 위한 시약과 반응시킬 수 있다.
[공정 2]
화합물 (5)는 화합물 (3)과 화합물 (4)를 염기 및 팔라듐계 촉매의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다. 팔라듐계 촉매로서는, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II) 등의 0가 또는 2가의 팔라듐계 촉매를 바람직하게 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들면 탄산 알칼리 금속, 수산화 알칼리 금속, 인산 알칼리 금속, 불화 알칼리 금속 등의 무기 염기나 트리에틸아민 등의 유기 염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
본 반응은 적당한 용매 중 또는 무용매로 실시할 수 있다. 용매로서는, 반응에 악영향을 끼치지 않는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 벤젠, 클로로포름 또는 이들의 혼합 용매를 적절히 사용할 수 있다. 본 반응은 60 내지 150 ℃, 특히 80 내지 120 ℃에서 바람직하게 진행된다.
또한, 화합물 (4) 대신에, Aa-B(OH)2와 같은 붕산 및 그의 에스테르, Aa-SnBu4와 같은 주석 시약, Aa-MgBr과 같은 마그네슘 시약, Aa-ZnBr과 같은 아연 시약을 사용할 수 있다.
[공정 3]
화합물 (6)에 있어서 RX1이 아세톡시인 화합물은 화합물 (5)를 아세틸화하여 환원함으로써 제조할 수 있다. 아세틸화는 통상 이용되는 방법, 예를 들면 실온 하의 피리딘 중에서 무수 아세트산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물 (6)에 있어서 RX1이 할로겐인 화합물은 화합물 (5)를 할로겐화함으로써 제조할 수 있다. 할로겐화 반응은 통상 이용되는 방법이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 트리에틸아민이나 N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 메탄술포닐클로라이드나 티오닐클로라이드와 같은 클로르화제를 이용하고, 염화리튬과 같은 염을 이용할 수도 있고, 반응에 불활성인 용매 중(예를 들면 아세트산에틸과 같은 에스테르계 용매나, 디클로로메탄과 같은 할로겐계 용매, 톨루엔과 같은 탄화수소계 용매 등)에서 실온에서 바람직하게 클로르화가 진행된다.
[공정 4]
화합물 (7)은 화합물 (6)을 환원함으로써 제조할 수 있다. 환원은 팔라듐 촉매의 존재 하, 수소 분위기 하에서 반응시키는 접촉 수소화 반응이나, 산 촉매 존재 하, 트리알킬실란을 이용한 환원에 의해 양호하게 진행된다. 접촉 수소화 반응은 반응에 불활성인 용매 중(예를 들면 아세트산에틸과 같은 에스테르계 용매나, 에탄올과 같은 알코올계 용매, 테트라히드로푸란과 같은 에테르계 용매 등) 중에서 1 내지 3 기압의 수소 분위기 하에 실온에서 바람직하게 진행된다. 트리알킬실란을 이용한 환원은, 반응에 불활성인 용매 중(예를 들면 염화메틸렌) 중에서 BF3·Et2O나 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산은과 같은 산 촉매 존재하, 빙냉 하에서 바람직하게 진행된다.
또한, 트리알킬실란을 이용한 환원 방법을 행함으로써, 공정 2 전에 공정 3을 행하고, 그 후 공정 2를 행할 수 있다.
제조 방법 2
Figure 112011091155849-pct00013
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐)
[공정 1]
화합물 (10)은 화합물 (8)을 알킬리튬 시약이나 알킬마그네슘 시약으로 처리함으로써, 할로겐-메탈 교환 반응을 행한 후, 화합물 (9)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 용매로서는, 반응에 악영향을 끼치지 않는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 에테르계 용매 또는 톨루엔 등의 탄화수소계 용매 등을 적절히 사용할 수 있다. 본 반응은 -78 ℃ 내지 실온에서 바람직하게 실시할 수 있다.
Rx가 보호된 히드록시인 화합물은, 화합물 (9)와 반응시킨 후 단리하지 않고, 무수 아세트산 등의 보호기를 도입하기 위한 시약과 반응시킴으로써도 제조할 수 있다.
제조 방법 3
Figure 112011091155849-pct00014
(식 중, X1H는 OH 또는 SH를 나타내고, X1은 O 또는 S를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐)
[공정 1]
화합물 (12)는 화합물 (8)과 화합물 (11)을 요오드화구리(I) 등의 전이 금속 촉매 및 염기 존재 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 염기로서는, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염을 바람직하게 사용할 수 있다. 본 반응은 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 용매로서는, 반응에 악영향을 끼치지 않는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 디메틸술폭시드 등을 적절히 사용할 수 있다. 본 반응은 60 내지 150 ℃, 특히 80 내지 120 ℃에서 바람직하게 진행된다.
제조 방법 4
Figure 112011091155849-pct00015
(식 중: Ra 내지 Rd는 동일 또는 상이하며, 수소, 치환되어 있을 수도 있는 알킬, 치환되어 있을 수도 있는 알콕시, 치환되어 있을 수도 있는 아미노 등의 치환기를 나타내고, Rd와 Rc가 결합하여 치환되어 있을 수도 있는 환상의 기(예를 들면, 복소환 및 탄소환)를 형성할 수도 있고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐)
[공정 1a]
화합물 (16)은 제조 방법 1의 공정 2와 동일한 방법에 의해 화합물 (13)과 화합물 (14)로부터 제조할 수 있는 화합물 (15)를, 팔라듐 촉매의 존재 하, 수소 분위기 하에서 환원하는 접촉 수소화 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 접촉 수소화 반응은 반응에 불활성인 용매 중(예를 들면 아세트산에틸과 같은 에스테르계 용매나, 에탄올과 같은 알코올계 용매, 테트라히드로푸란과 같은 에테르계 용매 등) 중에서, 1 내지 3 기압의 수소 분위기 하에 실온에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (14) 대신에 하기 화합물 (19)를 이용함으로써, A가 방향환과 축환되어 있을 수도 있는 시클로알킬 또는 복소환식기인 화학식 [1]로 표시되는 화합물도 합성할 수 있다.
Figure 112011091155849-pct00016
(식 중 Z는 치환되어 있을 수도 있는 방향환과 축환되어 있을 수도 있는 시클로알케닐, 또는 복소환식기를 나타냄)
또한, 화합물 (14)나 화합물 (19)에 대응하는, 붕산 시약, 붕산 에스테르, 주석 시약, 마그네슘 시약 및 아연 시약을 이용해서도 제조할 수 있다.
[공정 1b]
화합물 (17)은 화합물 (13)을 일산화탄소, 아민(NHRcRd), 염기 및 팔라듐계 촉매의 존재 하에 반응시켜 제조할 수 있다. 팔라듐계 촉매로서는, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II) 등의 0가 또는 2가의 팔라듐계 촉매를 바람직하게 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들면 탄산 알칼리 금속, 수산화 알칼리 금속, 인산 알칼리 금속, 불화 알칼리 금속 등의 무기 염기나 트리에틸아민 등의 유기 염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 알코올로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 일산화탄소 대신에 몰리브덴헥사카르보닐 등을 사용할 수 있다.
본 반응은 적당한 용매 중 또는 무용매로 실시할 수 있다. 용매로서는, 반응에 악영향을 끼치지 않는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 벤젠, 클로로포름 또는 이들의 혼합 용매를 적절히 사용할 수 있다. 본 반응은 60 내지 150 ℃, 특히 80 내지 120 ℃에서 바람직하게 진행된다.
[공정 1c]
화합물 (18)은 화합물 (13)을 아민(NHRcRd)과 반응시켜서 제조할 수 있다. 팔라듐계 촉매나 염기를 사용할 수도 있다. 팔라듐계 촉매를 이용하는 반응으로서는, 예를 들면 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, tert-부톡시나트륨 등의 조합을 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들면 탄산알칼리금속, 수산화알칼리금속, 인산알칼리금속, 불화알칼리금속 등의 무기염기나 트리에틸아민 등의 유기염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 본 반응은 적당한 용매 중 또는 무용매로 실시할 수 있다. 용매로서는, 반응에 악영향을 끼치지 않는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은 60 내지 150 ℃, 특히 80 내지 120 ℃에서 바람직하게 진행한다.
제조 방법 5
Figure 112011091155849-pct00017
(식 중 Rf, Re는 각각 동일 또는 상이하고, 알킬 또는 알케닐을 나타내거나, Rf, Re가 결합하여 치환되어 있을 수도 있는, 탄소환 또는 복소환을 형성할 수도 있고, 그 밖의 기호는 상기와 동일)
[공정 1]
화합물 (20)은 화합물 (13)을, 알킬리튬 시약, 또는 알킬리튬, 알킬마그네슘할라이드 혼합 시약으로 처리함으로써 할로겐-메탈 교환 반응을 행한 후, 친전자성 시약(예를 들면, 케톤: RfC(=O)Re 등)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
할로겐-메탈 교환 반응은, 반응에 불활성인 용매 중(예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 에테르계 용매 등) 중에서 행할 수 있다. 본 반응은 -78 ℃ 내지 실온에서 바람직하게 실시할 수 있다.
제조 방법 6
Figure 112011091155849-pct00018
(식 중 Rh, Rg는 각각 동일 또는 상이하고, 알킬 또는 알케닐을 나타내거나, Rh, Rg가 결합하여 탄소환 또는 복소환을 형성할 수도 있고, 그 밖의 기호는 상기와 동일)
[공정 1]
화합물 (22)는 화합물 (21)을 통상의 방법에 의해서 탈할로겐화한 후, 통상의 방법으로 알케닐화함으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 용매로서는, 반응에 악영향을 끼치지 않는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드계 용매 및, 이들과의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
[공정 2]
화합물 (23)은 화합물 (22)를 염기 존재 하, 가열함으로써 제조할 수 있다. 염기로서는, 예를 들면 아세트산나트륨을 바람직하게 사용할 수 있고, 용매로서는 무수 아세트산을 바람직하게 사용할 수 있다. 본 반응은 160 ℃ 내지 240 ℃에서, 바람직하게 진행하고 또한 마이크로웨이브 조사에 의해 바람직하게 진행한다.
화학식 [I]로 표시되는 화합물은, 화학식 [II]로 표시되는 화합물로부터 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조 방법 7
Figure 112011091155849-pct00019
(식 중, R5a는 보호기에 의해서 보호되어 있을 수도 있는 카르복실기 또는 보호기에 의해서 보호되어 있을 수도 있는 그의 생물학적 등가기를 나타내고, LG는 이탈기(예를 들면 할로겐, 토실옥시와 같은 아릴술포닐옥시, 알킬술포닐옥시 등)를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐)
[공정 1]
화합물 (26)은 염기 존재 하, 화합물 (24)와 화합물 (25)를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 반응에 불활성인 용매 중(예를 들면 아세토니트릴, 아세트산에틸과 같은 에스테르계 용매나, 테트라히드로푸란과 같은 에테르계 용매, 디메틸포름아미드와 같은 아미드계 용매 등)에서 행할 수 있고, 염기로서는, 예를 들면 탄산세슘, 탄산칼륨 등의 무기염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 본 반응은 0 ℃ 내지 80 ℃, 특히 실온 내지 60 ℃에서 바람직하게 진행한다.
[공정 2]
화합물 (27)은 통상의 수법에 의해서 화합물 (26)을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 8
Figure 112011091155849-pct00020
(식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐)
[공정 1]
화합물 (29)는 화합물 (24)와 화합물 (28)로부터 제조 방법 7의 공정 1과 같은 수법에 의해, 제조할 수 있다.
[공정 2]
화합물 (30)은 화합물 (29)를 탄산수소나트륨, 히드록시아민염산염과 반응시키고, 얻어진 화합물을, 1,1-카르보닐디이미다졸(CDI)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
히드록시아민과의 반응은, 반응에 불활성인 용매 중(예를 들면 메탄올과 같은 알코올계 용매 등) 중에서, 행할 수 있고, 60 ℃ 내지 100 ℃에서 바람직하게 진행한다.
CDI와의 반응은 반응에 불활성인 용매 중(예를 들면 1,4-디옥산과 같은 에테르계 용매 등) 중에서 행할 수 있고, 80 ℃ 내지 120 ℃에서 바람직하게 진행한다.
[공정 3]
화합물 (31)은 화합물 (30)의 PG1을 통상의 방법으로 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 9
Figure 112011091155849-pct00021
(식 중, R은 알킬을 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐)
[공정 1]
화합물 (32)는 화합물 (24)를 염기 존재 하, 무수 트리플루오로메탄술폰산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 공정은, 반응에 불활성인 용매 중(예를 들면 염화메틸렌) 중에서, 2,6-루티딘이나 디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하, 빙냉 하에서 바람직하게 진행한다.
[공정 2]
화합물 (33)은 화합물 (32)와 트리메틸실릴아세틸렌과, 염기, 요오드화구리(I) 및 팔라듐계 촉매의 존재 하에 반응시켜 제조할 수 있다. (소노가시라 반응)팔라듐계 촉매로서는, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II) 등의 0가 또는 2가의 팔라듐계 촉매를 바람직하게 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들면 탄산알칼리금속, 수산화알칼리금속, 인산알칼리금속, 불화알칼리금속 등의 무기염기나 트리에틸아민 등의 유기염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
본 반응은 적당한 용매 중 또는 무용매로 실시할 수 있다. 용매로서는, 반응에 악영향을 끼치지 않는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 벤젠, 클로로포름 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은 60 내지 150 ℃, 특히 80 내지 120 ℃에서 바람직하게 진행한다.
[공정 3]
화합물 (34)는 화합물 (33)을 적당한 용매 중에서, 염기(예를 들면 탄산칼륨과 같은 무기염기)로 처리함으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 용매로서는, 반응에 악영향을 끼치지 않는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 메탄올과 같은 알코올계 용매 등을 사용할 수 있다. 본 반응은 0 ℃ 내지 실온에서 바람직하게 진행한다.
[공정 4]
화합물 (35)는 화합물 (34)를 적당한 용매 중, 염기(예를 들면 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드 등의 금속아미드, 부틸리튬 등과 같은 알킬 금속)로 처리한 후, 할로탄산알킬로 처리함으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 용매로서는, 반응에 악영향을 끼치지 않는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 에테르계 용매를 사용할 수 있다. 본 반응은 -78 ℃ 내지 실온에서 바람직하게 진행한다.
[공정 5]
화합물 (36)은 화합물 (35)를 히드록시아민염산염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 용매로서는, 반응에 악영향을 끼치지 않는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 10％ 수산화나트륨 수용액, 에탄올과 같은 알코올계 용매 및 염화메틸렌과 같은 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 본 반응은 0 ℃ 내지 80 ℃에서, 특히 0 ℃ 내지 60 ℃에서 바람직하게 진행한다.
[공정 6]
화합물 (37)은 화합물 (36)의 PG1을 통상의 방법으로 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 10
Figure 112011091155849-pct00022
(식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐)
화합물 (39)는 화합물 (32)와 화합물 (38) 및 팔라듐계 촉매의 존재 하에 반응시켜 제조할 수 있다. 팔라듐계 촉매로서는, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II) 등의 0가 또는 2가의 팔라듐계 촉매를 바람직하게 사용할 수 있다. 첨가물로서, 예를 들면 염화리튬, 트리에틸암모늄클로라이드, 불화세슘, 요오드화구리(I) 등을 가할 수도 있다.
본 반응은 적당한 용매 중 또는 무용매로 실시할 수 있다. 용매로서는, 반응에 악영향을 끼치지 않는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 벤젠, 클로로포름 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은 60 내지 150 ℃, 특히 80 내지 120 ℃에서 바람직하게 진행한다.
[공정 3]
화합물 (40)은 화합물 (39)의 PG1을 통상의 방법으로 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 11
Figure 112011091155849-pct00023
(식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐)
[공정 1]
화합물 (41)은 화합물 (32)를 벤조페논이민과, 팔라듐계 촉매의 존재 하에 반응시켜 제조할 수 있다. 팔라듐계 촉매로서는, 예를 들면 아세트산팔라듐(II), BINAP, 탄산세슘의 조합을 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들면 탄산알칼리금속, 수산화알칼리금속, 인산알칼리금속, 불화알칼리금속 등의 무기염기나 트리에틸아민 등의 유기염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 본 반응은 적당한 용매 중 또는 무용매로 실시할 수 있다. 용매로서는, 반응에 악영향을 끼치지 않는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은 60 내지 150 ℃, 특히 80 내지 120 ℃에서 바람직하게 진행한다.
[공정 2]
화합물 (42)는 화합물 (41)을 통상의 방법으로 탈벤조페논을 행함으로써 제조할 수 있다. 탈벤조페논은, 예를 들면 화합물 (41)을 적당한 용매 중, 아세트산나트륨 존재 하, 히드록시아민염산염과 실온 하에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 알코올계 용매를 적절하게 사용할 수 있다.
[공정 3]
화합물 (44)는 화합물 (42)와 화합물 (43)을 통상의 방법으로 아실화한 후 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
[공정 4]
화합물 (45)는 화합물 (44)의 PG1을 통상의 방법으로 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 12
Figure 112011091155849-pct00024
(식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐)
화합물 (46)은 화합물 (32)를 일산화탄소, 알코올(ROH: R은 알킬을 나타냄),염기 및 팔라듐계 촉매의 존재 하에 반응시켜 제조할 수 있다. 팔라듐계 촉매로서는, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II) 등의 0가 또는 2가의 팔라듐계 촉매를 바람직하게 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들면 탄산알칼리금속, 수산화알칼리금속, 인산알칼리금속, 불화알칼리금속 등의 무기염기나 트리에틸아민 등의 유기염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 알코올로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 일산화탄소 대신에 몰리브덴헥사카르보닐 등을 사용할 수 있다.
본 반응은 적당한 용매 중 또는 무용매로 실시할 수 있다. 용매로서는, 반응에 악영향을 끼치지 않는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 벤젠, 클로로포름 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은 60 내지 150 ℃, 특히 80 내지 120 ℃에서 바람직하게 진행한다.
[공정 2]
화합물 (47)은 화합물 (46)의 PG1을 통상의 방법으로 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 13
Figure 112011091155849-pct00025
(식 중, R8a는 알카노일 또는 알킬술포닐을 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일)
[공정 1]
화합물 (49)는 화합물 (48)의 PG1을 통상의 방법을 이용하여 선택적으로 탈보호하고, 염기 존재 하, 무수 트리플루오로메탄술폰산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 무수 트리플루오로메탄술폰산과의 반응은, 반응에 불활성인 용매 중(예를 들면 염화메틸렌) 중에서, 2,6-루티딘과 같은 염기 존재 하, 빙냉 하에서 바람직하게 진행한다.
[공정 2]
화합물 (50)은 제조 방법 11의 공정1 및 공정 2와 동일하게 하여 제조할 수 있다.
[공정 3]
화합물 (51)은 통상 이용되는 방법으로 화합물 (50)을 알카노일화 또는 알킬술포닐화함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 14
본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 갖는 관능기는, 통상 이용되는 기술, 예를 들면 이하의 수법 등에 의해서 변환할 수 있다.
(1) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물에 관능기(히드록시, 아미노, 카르복시 등)를 갖는 경우에는, 유기 합성 화학에 있어서 통상 이용하는 보호기(예를 들면 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition(Theodora W.Green and Peter G.Wuts)]에 기재된 방법)으로 관능기를 보호함으로써 반응을 행할 수 있고, 반응 후, 해당 보호기를 제거함으로써 목적으로 하는 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 히드록시의 보호기로서는, 테트라히드로피라닐, TMS, 알카노일, 벤조일 등을 들 수 있고, 아미노의 보호기로서는, Boc, 벤질옥시카르보닐 등을 들 수 있고, 카르복시의 보호기로서는, 메틸, 에틸 등의 알킬, 벤질 등을 들 수 있다.
(2) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 아미노를 갖는 경우, 필요에 따라서 아미노를 보호한 후, (i) 염기(수소화나트륨, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등)의 존재 하에서 할로겐화알킬과 반응시키거나, 또는 (ii) 알코올을 디알킬아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 이용한 미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction)을 행하고, 필요에 따라서 탈보호함으로써, 치환되어 있을 수도 있는 알킬이 모노 또는 디치환된 아미노를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
(3) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 아미노를 갖는 경우, 펩티드 합성 등에서 통상 이용되는 아미드 형성을 위한 임의의 통상법을 이용함으로써 아미드를 제조할 수 있다. 예를 들면, 카르복실산과, 축합제의 존재 하에서 반응하는 방법이나, 산할로겐화물 또는, 산무수물과 반응하는 방법을 들 수 있다. 축합제를 이용하는 방법으로서는, 축합제로서, N-에틸-N'-(3-디에틸아미노프로필)카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-메틸-2-브로모피리디늄요오드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴아지드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄헥사플루오로포스페이트 등을 모두 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서, 물, 메탄올, 이소프로판올, 에탄올, 염화메틸렌, THF, 디옥산, DMF, 디메틸아세트아미드, 클로로포름 등을 단일 또는 혼합 용매로서 모두 바람직하게 사용할 수 있다. 본 반응은 바람직하게는 -78 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 -25 ℃ 내지 25 ℃에서 진행한다. 염기로서, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘 등의 유기염기를 가하고, 첨가제로서, N-히드록시숙신이미드, 3-히드록시-3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아졸, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 N-히드록시벤조트리아졸 등을 가함으로써 본 반응의 진행을 촉진할 수 있다. 산할로겐화물 또는 산무수물을 이용하는 방법으로서는, 용매로서 염화메틸렌, 클로로포름, THF, DMF 등을 단일 또는 혼합 용매로서 모두 바람직하게 사용할 수 있다. 본 반응은 바람직하게는 -78 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 -25 ℃ 내지 25 ℃에서 진행한다. 본 반응은 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 -25 ℃ 내지 25 ℃에서 진행하고, 용매로서 염화메틸렌, 클로로포름, THF, DMF 등을 단일 또는 혼합 용매로서 모두 바람직하게 사용할 수 있다.
(4) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 이중 결합을 갖는 경우, 전이 금속(백금, 팔라듐, 로듐, 루테늄, 니켈) 촉매를 이용한 접촉 환원에 의해, 대응하는 단결합으로 변환할 수 있다.
(5) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 에스테르기를 갖는 경우, 알칼리(수산화나트륨, 수산화칼륨 등)로 가수분해함으로써 대응하는 카르복시로 변환할 수 있다.
(6) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 카르바모일을 갖는 경우, 무수 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써 대응하는 니트릴로 변환할 수 있다.
(7) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 카르복시를 갖는 경우, 축합제의 존재 하, 2-할로에틸아민과 반응시킴으로써 대응하는 4,5-디히드로옥사졸-2-일로 변환할 수 있다.
(8) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 히드록시를 갖는 경우, 할로겐화제와 처리함으로써 대응하는 할로겐으로 변환할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물 또는 원료 화합물이 할로겐을 갖는 경우, 알코올과 처리함으로써 대응하는 알콕시로 변환할 수 있다.
(9) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 에스테르를 갖는 경우, 환원제(수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 등의 금속 환원 시약, 디보란 등)를 이용하여 환원함으로써 대응하는 히드록시로 변환할 수 있다.
(10) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 히드록시를 갖는 경우, 산화제를 이용하여 산화함으로써 알데히드, 케톤 또는 카르복시로 변환할 수 있다.
(11) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 카르보닐 또는 알데히드를 갖는 경우, 아민 화합물과 환원제(수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 등)의 존재 하에서 환원적 아미노화 반응을 행함으로써 모노 또는 디치환되어 있을 수도 있는 아미노메틸로 변환할 수 있다.
(12) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 카르보닐 또는 알데히드를 갖는 경우, 비티히(Wittig) 반응을 행하는 것에 의해, 이중 결합으로 변환할 수 있다.
(13) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 술폰아미드를 갖는 경우, 알코올(메탄올, 에탄올 등) 중, 알칼리(수산화나트륨, 수산화칼륨 등)와 처리함으로써 대응하는 술폰아미드의 염(나트륨염, 칼륨염 등)으로 변환할 수 있다.
(14) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 알데히드를 갖는 경우, 알코올(메탄올, 에탄올 등) 중, 염기(탄산수소나트륨 등)의 존재 하에서 히드록실아민 또는 O-알킬히드록실아민과 반응시킴으로써 대응하는 옥심으로 변환할 수 있다.
(15) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 할로겐을 갖는 경우, 시아노화제와 처리함으로써 대응하는 시아노기로 변환할 수 있다.
(16) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 할로겐을 갖는 경우, 문헌 [Tetrahedron, 2041-2075, 2002]에 기재된 방법에 준하여 반응시킴으로써 대응하는 아민으로 변환할 수 있다.
(17) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 시아노기를 갖는 경우, 환원제(디이소부틸수소화알루미늄 등)를 이용함으로써 알데히드기로 변환할 수 있다.
(18) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 비닐기를 갖고 있는 경우, 오존 또는 오스뮴 산화에 이어지는 과요오드산 산화에 의해서, 포르밀기로 변환할 수 있다.
(19) 제조 방법 8의 화합물 (38)은 문헌 [J. Med. Chem., 1983, 26, 96.]에 기재된 수법과 동일한 수법으로 아미노기를, 6-시아노-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2-일기로 변환할 수 있다.
(20) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 페놀성 히드록시를 갖는 경우에는, 문헌 [Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477.]에 기재된 수법과 동일한 수법으로 포스포노메틸옥시기로 변환할 수 있다.
(21) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 알데히드기를 갖는 경우에는, 문헌 [J. Med. Chem., 2002, 45, 1518.]에 기재된 수법과 동일한 수법으로 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온-5-일기로 변환할 수 있다.
(22) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 알데히드기를 갖는 경우에는, 문헌 [Eur. J. Med. Chem., 2001, 36, 31.]에 기재된 수법과 동일한 수법으로 1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온-2-일기로 변환할 수 있다.
(23) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 알데히드기를 갖는 경우에는, 세미카르바지드를 이용함으로써 세미카르바존으로 변환할 수 있고, 세미카르바존으로부터 문헌 [J. Heterocyclic. Chem., 1986, 23, 881.]에 기재된 수법과 동일한 수법으로 1,2,4-트리아졸-3-온-5-일기로 변환할 수 있다.
(24) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 알데히드기를 갖고 있는 경우, 히단토인과 환원제를 이용함으로써 1,3-이미다졸리딘-2,4-디온-5-일기로 변환할 수 있다.
(25) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 아미노기를 갖고 있는 경우, 클로로아세틸이소시아네이트를 이용함으로써 1,3-이미다졸리딘-2,4-디온-1-일기로 변환할 수 있다.
(26) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 시아노기를 갖는 경우, 아지드화나트륨을 이용함으로써 테트라졸릴기로 변환할 수 있다.
(27) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 포스포노기를 갖고 있는 경우, 할로겐화알킬과 반응시킴으로써 디알킬포스포노기로 변환할 수 있다.
(28) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 포스포노기를 갖고 있는 경우, 할로겐화제(예를 들면, 삼염화인, 오염화인, 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드 등)로 처리함으로써 디할로포스포릴기로 변환한 후, 원하는 알코올 또는, 원하는 아민과 반응시킴으로써 포스폰산에스테르, 포스폰산아미드를 제조할 수 있다.
(29) 본 발명 화합물, 합성 중간체 또는 원료 화합물이 포스포노기를 갖고 있는 경우, 축합제 존재 하, 알코올이나 아민과 반응시킴으로써 포스폰산에스테르, 포스폰산아미드로 변환할 수 있다. 축합제의 예로서는 N-에틸-N'-(3-디에틸아미노프로필)카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-메틸-2-브로모피리디늄요우디도, N,N'-카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴아지드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄헥사플루오로포스페이트 등을 모두 바람직하게 사용할 수 있다.
이상과 같이 하여 얻어진 화학식 [I] 및 [II]의 화합물 및 각 합성 중간체는, 추출, 결정화, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학 조작에 의해 단리 정제된다.
이상과 같이 하여 얻어진 화학식 [I] 및 [II]의 화합물은, 종래 기술을 이용함으로써 약리학적으로 허용 가능한 염을 제조할 수 있고, 이들 염은 재결정 등의 통상의 화학 조작에 의해 정제된다.
본 발명의 화합물 [I] 및 [II]는 입체 이성체의 혼합물, 또는 순수 또는 실질적으로 순수한 형태의 각 입체 이성체를 포함한다. 예를 들면, 본 발명 화합물이 어느 하나의 탄소 원자로 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 화합물 [I] 및 [II]는 에난티오머 또는 디아스테레오머 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명 화합물은 그의 이성체 또는 그의 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명 화합물 [I] 및 [II]가 이중 결합을 포함하는 경우에는, 기하 이성체(시스체, 트랜스체)가 존재할 수 있고, 본 발명 화합물 [I] 및 [II]가 카르보닐 등의 불포화 결합을 포함하는 경우에는, 호변 이성체가 존재할 수 있는데, 본 발명 화합물은 이들 모든 이성체 또는 그의 혼합물을 포함한다.
[실시예]
이하, 본 발명의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
{4-[(5-히드록시-6-이소프로필피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}아세트산
Figure 112011091155849-pct00026
화합물 2(CAS No. 848442-41-1, 3.58 g, 13.1 mmol)를 테트라히드로푸란(15 mL)에 녹이고, -78 ℃로 냉각하고, n-부틸리튬(1.6 M 헥산 용액, 8.8 mL, 14.1 mmol)을 천천히 적하하고, 1 시간 교반하였다. 화합물 1(CAS No. 939430-71-4, 2.03 g, 10.0 mmol)를 테트라히드로푸란(17 mL)에 녹이고, -78 ℃로 냉각하였다. 먼저 제조한 리튬 시약을 30분에 걸쳐서 적하하였다. 80분 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 1 시간 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(2.07 g, 52％)을 얻었다.
MS m/z 396/398 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(508 mg, 1.28 mmol)을 디메톡시에탄(5 mL)에 녹이고, 물(0.5 mL), 탄산세슘(1.25 g, 3.85 mmol), 이소프로페닐보론산피나콜에스테르(539 mg, 3.20 mmol)를 가하고, 아르곤 치환하였다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(44 mg, 0.038 mmol)을 가하고, 90 ℃로 가온하였다. 11 시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(449 mg, 87％)를 얻었다.
MS m/z 402 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(444 mg, 1.10 mmol)를 피리딘(0.54 mL)에 녹이고, 무수 아세트산(0.31 mL, 9.3 mmol)과 디메틸아미노피리딘(13.5 mg, 0.111 mmol)을 가하였다. 6.5 시간 교반 후, 0.5 N 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(454 mg, 93％)를 얻었다.
MS m/z 444 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5(450 mg, 1.01 mmol)를 아세트산에틸(5 mL)과 아세트산(1 mL)에 녹이고, 10％ Pd/C(200 mg)를 가하였다. 수소 치환 후, 14 시간 교반하였다. 라디오라이트 여과하고, 아세트산에틸로 잘 세정하였다. 여액을 농축하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(225 mg, 57％)을 얻었다.
MS m/z 388 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6(450 mg, 1.01 mmol)을 에탄올(4.5 mL)과 아세트산(0.9 mL)에 녹이고, 실온에서 14 시간 교반하였다. 아세트산(3.6 mL)을 가하고, 50 ℃로 가온하였다. 1 시간 후, 실온까지 방냉하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7(213 mg, 67％)을 얻었다.
MS m/z 316 [M+H]+, APCI(+)
화합물 7(20 mg, 0.063 mmol)을 아세토니트릴(0.54 mL)에 녹이고, 브로모아세트산메틸(29.0 mg, 0.190 mmol)과 탄산세슘(124 mg, 0.380 mmol)을 가하였다. 1 시간 교반 후, 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 얻어진 화합물 8(23.8 mg)을 메탄올(0.7 mL)과 테트라히드로푸란(0.7 mL)에 녹였다. 6N 염산(0.7 mL)을 가하고, 1 시간 실온에서 교반 후, 60 ℃로 가온하였다. 2.5 시간 후, 실온까지 방냉하고, 4N 수산화나트륨 수용액(2 mL)을 가하고, 60 ℃로 가온하였다. 3 시간 후, 실온까지 방냉하고, 2N 염산으로 중화하였다. 테트라히드로푸란으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 농축 후, 디에틸에테르로 현탁 세정하여 화합물 9(20 mg, 97％)를 얻었다.
MS m/z 328 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 2
{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}아세트산
Figure 112011091155849-pct00027
화합물 1(1.20 g, 3.04 mmol)을 에탄올(12 mL)과 아세트산(2.4 mL)에 녹이고, 50 ℃로 가온하였다. 7 시간 후, 실온으로 방냉하고, 석출된 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸에 녹이고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 여액을 감압농축하고, 아세트산에틸에 녹이고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 농축하여 화합물 2(874 mg, 89％)를 얻었다.
MS m/z 324/326 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(872 mg, 2.69 mmol)를 아세토니트릴(16 mL)과 테트라히드로푸란(8 mL)에 녹이고, 벤질브로마이드(552 mg, 3.23 mmol)와 탄산세슘(2.63 g, 8.08 mmol)을 가하였다. 4 시간 교반 후, 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(971 mg, 87％)을 얻었다.
MS m/z 414/416 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(969 mg, 2.34 mmol)을 피리딘(1.5 mL)에 녹이고, 무수 아세트산(0.88 mL, 9.3 mmol)과 디메틸아미노피리딘(28.6 mg, 0.234 mmol)을 가하였다. 18 시간 교반 후, 1N 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(1.03 g, 97％)를 얻었다.
MS m/z 428/430 [M-OCOCH3+CH3OH]+, APCI(+)
화합물 4(190 mg, 0.418 mmol)를 염화메틸렌(6 mL)에 녹이고, 트리에틸실란(72.8 mg, 0.627 mmol)을 가하고, 빙냉하였다. 3불화붕소-디에틸에테르 착체(88.9 mg, 0.627 mmol)를 천천히 적하하였다. 10분 교반 후, 포화 중조수를 가하고, 2N 염산으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(119 mg, 72％)를 얻었다.
MS m/z 398/400 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5(497 mg, 1.24 mmol)를 디메톡시에탄(10 mL)에 녹이고, 물(1 mL), 탄산세슘(1.22 g, 3.74 mmol), 시클로헥세닐보론산피나콜에스테르(649 mg, 3.12 mmol)를 가하고, 아르곤 치환하였다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(72 mg, 0.062 mmol)을 가하고, 90 ℃로 가온하였다. 1일 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(480 mg, 87％)을 얻었다.
MS m/z 444 [M+H]+, ESI(+)
화합물 6(477 mg, 1.07 mmol)을 에탄올(14 mL)에 녹이고, 아르곤 치환한 후, 10％ Pd/C(250 mg)를 가하였다. 수소 치환 후, 9 시간 교반하였다. 라디오라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여액을 농축하여 화합물 7(369 mg, 1.03 mmol, 97％)을 얻었다. 얻어진 화합물 7의 일부(248 mg, 0.700 mmol)를 아세토니트릴(0.54 mL)에 녹이고, 브로모아세트산메틸(160 mg, 1.04 mmol)과 탄산세슘(683 mg, 2.09 mmol)을 가하였다. 2 시간 교반 후, 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8(242 mg, 81％)을 얻었다.
MS m/z 428 [M+H]+, APCI(+)
화합물 8(239 mg, 0.559 mmol)을 메탄올(2.4 mL)과 테트라히드로푸란(2.4 mL)에 녹였다. 6N 염산(2.4 mL)을 가하고, 5.5 시간 실온에서 교반 후, 60 ℃로 가온하였다. 1 시간 후, 실온까지 방냉하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(5 mL)과 테트라히드로푸란(4 mL)에 녹이고, 1N 수산화나트륨(1.5 mL)을 가하였다. 50 ℃로 가온하고, 1 시간 후, 실온까지 방냉하고, 1N 염산으로 중화하였다. 아세트산에틸-테트라히드로푸란 혼합 용매로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산-디에틸에테르 혼합 용매로 현탁 세정하여 화합물 9(204 mg, 99％)를 얻었다.
MS m/z 368 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 3
(4-{[5-히드록시-6-(2-나프틸)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)아세트산
Figure 112011091155849-pct00028
화합물 1(416 mg, 1.05 mmol)을 디옥산(7 mL)에 녹이고, 물(2 mL), 탄산칼륨(435 mg, 3.15 mmol), 2-나프탈렌보론산(271 mg, 1.57 mmol)을 가하고, 아르곤 치환하였다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(36 mg, 0.032 mmol)을 가하고, 90 ℃로 가온하였다. 7.5 시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(515 mg, 99％)를 얻었다.
MS m/z 488 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(510 mg, 1.04 mmol)를 피리딘(0.50 mL)에 녹이고, 무수 아세트산(0.29 mL, 3.1 mmol)과 디메틸아미노피리딘(12.8 mg, 0.105 mmol)을 가하였다. 3 시간 교반 후, 0.5 N 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수와 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(492 mg, 89％)을 얻었다.
MS m/z 530 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(497 mg, 1.01 mmol)을 염화메틸렌(5 mL)에 녹이고, 트리에틸실란(0.17 g, 1.5 mmol)을 가하고, 빙냉하였다. 3불화붕소-디에틸에테르 착체(0.21 mg, 1.5 mmol)를 천천히 적하하였다. 20분 후, 트리에틸실란(0.087 g, 0.95 mmol)과 3불화붕소-디에틸에테르 착체(0.11 g, 0.79 mmol)를 천천히 적하하였다. 10분 후, 트리에틸실란(0.17 g, 1.9 mmol)과 3불화붕소-디에틸에테르 착체(0.22 g, 1.6 mmol)를 천천히 적하하였다. 10분 교반 후, 물과 포화 중조수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(189 mg, 47％)를 얻었다.
MS m/z 400 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(86.0 mg, 0.215 mmol)를 아세토니트릴(4 mL)에 녹이고, 브로모아세트산메틸(65.9 mg, 0.431 mmol)과 탄산세슘(280 mg, 0.861 mmol)을 가하였다. 14 시간 교반 후, 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(79 mg)를 얻었다. 얻어진 화합물 5에 2 N 염화수소-메탄올 용액(2 mL)을 가하고, 실온에서 5.5 시간 교반하였다. 60 ℃로 가온하고, 1.5 시간 후, 실온까지 방냉하고, 포화 중조수로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(57.5 mg, 63％)을 얻었다.
MS m/z 428 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6(57 mg, 0.135 mmol)을 메탄올(6 mL)에 녹이고, 1N 수산화나트륨(1 mL)을 가하였다. 12.5 시간 후, 60 ℃로 가온하고, 1 시간 후, 실온까지 방냉하고, 1N 염산으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 물과 디에틸에테르로 현탁 세정하여 화합물 7(41.3 mg, 74％)을 얻었다.
MS m/z 412 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 4
{4-[(5-히드록시-6-이소프로필피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산
Figure 112011091155849-pct00029
2,3,5-트리메틸페놀(3.23 g, 23.7 mmol)을 염화메틸렌(48 mL)과 메탄올(32 mL)에 녹이고, 테트라-n-부틸암모늄트리브로마이드(11.5 g, 23.9 mmol)를 가하였다. 20분 후, 농축하고, 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하고 농축 후, 잔사를 헥산으로 세정하여 화합물 2(4.87 g, 95％)를 얻었다.
MS m/z 213/215 [M-H]-, ESI(-)
화합물 2(4.87 g, 22.6 mmol)를 염화메틸렌(48 mL)에 녹이고, 에틸비닐에테르(8.16 g, 113 mmol)와 피리디늄p-톨루엔술폰산(569 mg, 2.26 mmol)을 가하였다. 4 시간 후, 트리에틸아민(11.4 g, 113 mmol)을 가하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(6.43 g, 99％)을 얻었다.
MS m/z 304/306 [M+NH4]+, APCI(+)
화합물 3(3.39 g, 11.8 mmol)을 테트라히드로푸란(15 mL)에 녹이고, -78 ℃로 냉각하고, n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액, 8.0 mL, 12.8 mmol)을 천천히 적하하고, 1 시간 교반하였다. 화합물 4(CAS No. 939430-71-4, 2.07 g, 10.2 mmol)를 테트라히드로푸란(16 mL)에 녹이고, -78 ℃로 냉각하였다. 먼저 제조한 리튬 시약을 30분에 걸쳐서 적하하였다. 45분 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 1 시간 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(1.73 g, 41％)를 얻었다.
MS m/z 410/412 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5(2.02 g, 4.94 mmol)를 에탄올(20 mL)에 녹이고, 아세트산(4 mL)을 가하였다. 실온에서 1일 교반한 후, 60 ℃에서 1 시간 교반하고, 실온까지 방냉하였다. 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(1.19 g, 71％)을 얻었다.
MS m/z 338/340 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6(1.19 g, 3.52 mmol)을 아세토니트릴(23 mL)에 녹이고, 벤질브로마이드(663 mg, 3.87 mmol)와 탄산세슘(3.44 g, 10.5 mmol)을 가하였다. 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하고 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7(1.39 g, 93％)을 얻었다.
MS m/z 428/430 [M+H]+, APCI(+)
화합물 7(1.39 g, 3.25 mmol)에 피리딘(1.05 mL), 무수 아세트산(0.613 mL), 디메틸아미노피리딘(39.7 mg)을 가하였다. 15 시간 후, 물과 1N 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8(1.40 g, 92％)을 얻었다.
MS m/z 442/444 [M-CH3COO+CH3OH]+, APCI(+)
화합물 8(1.40 g, 2.99 mmol)을 염화메틸렌(28 mL)에 녹이고, 트리에틸실란(0.521 g, 4.48 mmol)을 가하였다. 0 ℃에서 3불화붕소-디에틸에테르 착체(0.636 g, 4.48 mmol)를 가하였다. 10분 후, 포화 중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 9(996 mg, 81％)를 얻었다.
MS m/z 412/414 [M+H]+, APCI(+)
화합물 9(505 mg, 1.23 mmol)를 디메톡시에탄(12 mL)에 녹이고, 물(1.2 mL), 탄산세슘(1.20 g, 3.68 mmol), 이소프로페닐보론산피나콜에스테르(515 mg, 3.06 mmol)를 가하고, 아르곤 치환하였다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(142 mg, 0.123 mmol)을 가하고, 90 ℃로 가온하였다. 17 시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하고 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 10(503 mg, 98％)을 얻었다.
MS m/z 418 [M+H]+, APCI(+)
화합물 10(500 mg, 1.20 mmol)을 테트라히드로푸란(12 mL)에 녹이고, 아르곤 치환한 후, 10％ Pd/C(255 mg)를 가하였다. 수소 치환 후, 8 시간 교반하였다. 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 잘 세정하였다. 여액을 농축하고, 얻어지는 잔사를 테트라히드로푸란(12 mL)에 녹였다. 아르곤 치환한 후, 10％ Pd/C(255 mg)를 가하였다. 수소 치환 후, 17 시간 교반하였다. 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 잘 세정하였다. 여액을 농축하고 얻어지는 잔사를 테트라히드로푸란(12 mL)에 녹이고, 아르곤 치환한 후, 10％ Pd/C(255 mg)를 가하였다. 수소 치환 후, 5 시간 교반하였다. 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 잘 세정하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 11(375 mg, 95％)을 얻었다.
MS m/z 330 [M+H]+, APCI(+)
화합물 11(157 mg, 0.477 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 녹이고, 브로모아세트산메틸(109 mg, 0.715 mmol)과 탄산세슘(465 mg, 1.43 mmol)을 가하였다. 20 시간 교반 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12(180 mg, 94％)를 얻었다.
MS m/z 402 [M+H]+, APCI(+)
화합물 12(178 mg, 0.443 mmol)를 메탄올(2.5 mL)과 테트라히드로푸란(2.5 mL)에 녹였다. 6N 염산(2.5 mL)을 가하고, 20 시간 실온에서 교반 후, 60 ℃로 가온하였다. 2 시간 후, 실온까지 방냉하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(5 mL)에 녹이고, 2N 수산화나트륨(0.67 mL)을 가하였다. 60 ℃로 가온하고, 2.5 시간 후, 실온까지 방냉하고, 2N 염산으로 중화하였다. 아세트산에틸-테트라히드로푸란 혼합 용매로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 농축하여 얻어진 잔사를 헥산-디에틸에테르 혼합 용매로 현탁 세정하여 화합물 13(145 mg, 95％)을 얻었다.
MS m/z 342 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 5
{4-[(6-시클로펜틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산
Figure 112011091155849-pct00030
화합물 1(539 mg, 1.31 mmol)을 1,4-디옥산(8 mL)에 녹이고, 물(2 mL), 탄산칼륨(543 mg, 3.93 mmol), 1-시클로펜텐보론산(220 mg, 1.96 mmol)을 가하고, 아르곤 치환하였다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(45 mg, 0.039 mmol)을 가하고, 90 ℃로 가온하였다. 4 시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하고, 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(449 mg, 77％)를 얻었다.
MS m/z 444 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(446 mg, 1.01 mmol)를 테트라히드로푸란(10 mL)에 녹이고, 아르곤 치환한 후, 10％ Pd/C(214 mg)를 가하였다. 수소 치환 후, 7 시간 교반하였다. 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 잘 세정하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(349 mg, 98％)을 얻었다.
MS m/z 356 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(140 mg, 0.394 mmol)을 아세토니트릴(4 mL)에 녹이고, 브로모아세트산메틸(90 mg, 0.591 mmol)과 탄산세슘(385 mg, 1.18 mmol)을 가하였다. 20 시간 교반 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(155 mg, 92％)를 얻었다.
MS m/z 428 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(153 mg, 0.358 mmol)를 메탄올(2 mL)과 테트라히드로푸란(2 mL)에 녹였다. 6N 염산(2 mL)을 가하고, 18 시간 실온에서 교반한 후, 60 ℃로 가온하였다. 2 시간 후, 실온까지 방냉하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(4 mL)에 녹이고, 2N 수산화나트륨(0.5 mL)을 가하였다. 60 ℃로 가온하고, 2.5 시간 후, 실온까지 방냉하고, 2N 염산으로 중화하였다. 물과 포화 식염수를 가한 후, 아세트산에틸-테트라히드로푸란 혼합 용매로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산-디에틸에테르 혼합 용매로 현탁 세정하여 화합물 5(132 mg, 100％)를 얻었다.
MS m/z 368 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 6
(4-{[5-히드록시-6-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5-트리메틸페녹시)아세트산
Figure 112011091155849-pct00031
화합물 1(522 mg, 1.27 mmol)을 1,4-디옥산(8 mL)에 녹이고, 물(2 mL), 탄산칼륨(525 mg, 3.80 mmol), 2-푸란보론산(213 mg, 1.90 mmol)을 가하고, 아르곤 치환하였다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(44 mg, 0.038 mmol)을 가하고, 90 ℃로 가온하였다. 2.5 시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하고, 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(441 mg, 78％)를 얻었다.
MS m/z 444 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(330 mg, 0.744 mmol)를 테트라히드로푸란(10 mL)에 녹이고, 아르곤 치환한 후, 10％ Pd/C(158 mg)를 가하였다. 수소 치환 후, 19 시간 교반하였다. 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 잘 세정하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(238 mg, 89％)을 얻었다.
MS m/z 358 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(124 mg, 0.347 mmol)을 아세토니트릴(4 mL)에 녹이고, 브로모아세트산메틸(80 mg, 0.520 mmol)과 탄산세슘(339 mg, 1.04 mmol)을 가하였다. 5 시간 교반 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(139 mg, 93％)를 얻었다.
MS m/z 430 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(116 mg, 0.270 mmol)를 메탄올(1.5 mL)과 테트라히드로푸란(1.5 mL)에 녹였다. 6N 염산(1.5 mL)을 가하고, 40 ℃로 가온하였다. 2.5 시간 교반한 후, 16 시간 실온에서 교반하고, 다시 40 ℃로 가온하였다. 3 시간 후, 실온까지 방냉하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(3 mL)에 녹이고, 2N 수산화나트륨(0.4 mL)을 가하였다. 40 ℃로 가온하고, 5 시간 후, 실온까지 방냉하고, 1N 염산으로 중화하였다. 물과 포화 식염수를 가한 후, 아세트산에틸-테트라히드로푸란 혼합 용매로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산-디에틸에테르 혼합 용매로 현탁 세정하여 화합물 5(73 mg, 73％)를 얻었다.
MS m/z 370 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 7
{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산
Figure 112011091155849-pct00032
화합물 1(313 mg, 0.762 mmol)을 디메톡시에탄(6 mL)에 녹이고, 탄산세슘(744 mg, 2.28 mmol), 시클로헥세닐보론산피나콜에스테르(396 mg, 1.90 mmol)를 가하고, 아르곤 치환하였다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(44.0 mg, 0.0380 mmol)을 가하고, 90 ℃로 가온하였다. 7 시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(331 mg, 95％)를 얻었다.
MS m/z 474 [M+NH4]+, APCI(+)
화합물 2(331 mg, 0.725 mmol)를 에탄올(10 mL)에 녹이고, 아르곤 치환한 후, 10％ Pd/C(165 mg)를 가하였다. 수소 치환 후, 7 시간 교반하였다. 라디오라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여액을 농축하여 화합물 3을 얻었다.
MS m/z 370 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3을 아세토니트릴(3 mL)에 녹이고, 브로모아세트산메틸(94.4 mg, 0.617 mmol)과 탄산세슘(402 mg, 1.23 mmol)을 가하였다. 30분 교반 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(134 mg, 76％)를 얻었다.
MS m/z 442 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(131 mg, 0.297 mmol)를 메탄올(1 mL)과 테트라히드로푸란(1 mL)에 녹였다. 6N 염산(1 mL)을 가하고, 15 시간 실온에서 교반하였다. 60 ℃로 가온하고, 1 시간 후, 실온까지 방냉하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(5 mL)에 녹이고, 2N 수산화나트륨(0.5 mL)을 가하였다. 60 ℃로 가온하고, 2 시간 후, 실온까지 방냉하고, 2N 염산으로 중화하였다. 아세트산에틸-테트라히드로푸란 혼합 용매로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하여 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 세정하여 화합물 5(85.1 mg, 75％)를 얻었다.
MS m/z 382 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 8
(4-{[5-히드록시-6-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5-트리메틸페녹시)아세트산
Figure 112011091155849-pct00033
화합물 1(564 mg, 1.37 mmol)을 디메톡시에탄(14 mL)에 녹이고, 물(1.4 mL), 탄산세슘(1.34 g, 4.11 mmol), 디히드로피라닐보론산피나콜에스테르(719 mg, 3.42 mmol)를 가하고, 아르곤 치환하였다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(158 mg, 0.137 mmol)을 가하고, 90 ℃로 가온하였다. 5.5 시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하고 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(375 mg, 60％)를 얻었다.
MS m/z 460 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(372 mg, 0.809 mmol)를 테트라히드로푸란(8 mL)에 녹이고, 아르곤 치환한 후, 10％ Pd/C(172 mg)를 가하였다. 수소 치환 후, 7 시간 교반하였다. 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 잘 세정하였다. 여액을 농축하고, 얻어지는 잔사를 테트라히드로푸란(8 mL)에 녹였다. 아르곤 치환한 후, 10％ Pd/C(172 mg)를 가하였다. 수소 치환 후, 15 시간 교반하였다. 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 잘 세정하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(254 mg, 84％)을 얻었다.
MS m/z 372 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(104 mg, 0.280 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 녹이고, 브로모아세트산메틸(64 mg, 0.420 mmol)과 탄산세슘(274 mg, 0.840 mmol)을 가하였다. 20 시간 교반 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(125 mg, 100％)를 얻었다.
MS m/z 444 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(123 mg, 0.277 mmol)를 메탄올(1.5 mL)과 테트라히드로푸란(1.5 mL)에 녹였다. 6N 염산(1.5 mL)을 가하고, 40 ℃로 가온하였다. 2.5 시간 교반한 후, 16 시간 실온에서 교반하고, 다시 40 ℃로 가온하였다. 3 시간 후, 실온까지 방냉하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(3 mL)에 녹이고, 2N 수산화나트륨(0.4 mL)을 가하였다. 40 ℃로 가온하고, 5 시간 후, 실온까지 방냉하고, 1N 염산으로 중화하였다. 물과 포화 식염수를 가한 후, 아세트산에틸-테트라히드로푸란 혼합 용매로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산-디에틸에테르 혼합 용매로 현탁 세정하여 화합물 5(106 mg, 99％)를 얻었다.
MS m/z 384 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 9
{4-[(5-히드록시-6-이소프로필피리딘-2-일)옥시]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산
Figure 112011091155849-pct00034
화합물 1(CAS No. 199168-10-0, 3.41 g, 11.4 mmol)와 화합물 2(CAS No. 36592-80-0, 2.76 g, 11.4 mmol)를 디메틸술폭시드(17 mL)에 녹였다. 탄산칼륨(3.15 g, 22.8 mmol)을 가하고, 아르곤 치환하였다. 요오드화구리(1.08 g, 5.7 mmol)를 가하고, 90 ℃로 가온하였다. 1 일 후, 실온까지 방냉하고, 물과 아세트산에틸을 가하였다. 염화암모늄을 가하고, 잘 교반하였다. 라디오라이트 여과하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(3.23 g, 68％)을 얻었다.
MS m/z 414/416 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(1.14 g, 2.76 mmol)을 디메톡시에탄(11 mL)에 녹이고, 물(1 mL), 탄산세슘(2.70 g, 8.29 mmol), 이소프로페닐보론산피나콜에스테르(1.16 g, 6.91 mmol)를 가하고, 아르곤 치환하였다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(95.9 mg, 0.0829 mmol)을 가하고, 가열 환류하였다. 21.5 시간 후, 실온까지 방냉하고, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(616 mg, 53％)를 얻었다.
MS m/z 420 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(370 mg, 0.913 mmol)를 에탄올(4 mL)에 녹이고, 아르곤 치환한 후, 10％ Pd/C(185 mg)를 가하였다. 수소 치환 후, 17.5 시간 교반하였다. 라디오라이트 여과하고, 아세트산에틸로 잘 세정하였다. 여액을 농축하여 화합물 5를 얻었다. 얻어진 화합물 5를 아세토니트릴(6 mL)에 녹이고, 브로모아세트산메틸(209 mg, 1.36 mmol)과 탄산세슘(890 mg, 2.73 mmol)을 가하였다. 15.5 시간 교반 후, 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(292 mg, 79％)을 얻었다.
MS m/z 404 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6(290 mg, 0.719 mmol)을 메탄올(3 mL)과 테트라히드로푸란(3 mL)에 녹였다. 6N 염산(3 mL)을 가하고, 1일 후, 4N 수산화나트륨 수용액(5 mL)을 가하고, 60 ℃로 가온하였다. 6 시간 후, 실온까지 방냉하고, 2N 염산으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고 얻어지는 잔사를 디에틸에테르로 세정하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(3 mL)과 테트라히드로푸란(3 mL)에 녹이고, 6N 염산(3 mL)을 가하였다. 60 ℃로 가온하고, 2 시간 후, 실온까지 방냉하고, 4N 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고 얻어지는 잔사를 디에틸에테르로 세정하여 화합물 7(180 mg, 73％)을 얻었다.
MS m/z 344 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 10
{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)옥시]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산
Figure 112011091155849-pct00035
실시예 9와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 384 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 11
{2-플루오로-4-[(5-히드록시-6-이소프로필피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}아세트산
Figure 112011091155849-pct00036
화합물 1(500 mg, 1.59 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에 녹이고, 벤질브로마이드(299 mg, 1.75 mmol)와 탄산세슘(777 mg, 2.38 mmol)을 가하였다. 2 시간 교반 후, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(642 mg, 100％)를 얻었다.
MS m/z 406 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(300 mg, 0.740 mmol), 아세트산은(207 mg, 0.815 mmol)과 요오드(207 mg, 0.816 mmol)를 염화메틸렌(6 mL)에 녹였다. 차광 조건 하 실온에서 3 시간 교반 후, 아세트산은(25 mg, 0.150 mmol)과 요오드(38 mg, 0.150 mmol)를 가하고, 다시 차광 조건 하 실온에서 2 시간 교반하였다. 여과하여 클로로포름을 가하고, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 순차세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(355 mg, 90％)을 얻었다.
MS m/z 532 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(354 mg, 0.666 mmol)과 N-플루오로벤젠술폰이미드(845 mg, 2.68 mmol)를 테트라히드로푸란(7 mL)에 녹이고, -78 ℃로 냉각하고, n-부틸리튬(1.59M 헥산 용액, 1.7 mL, 2.70 mmol)을 천천히 적하하고, 1 시간 교반하였다. -78 ℃에서 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 실온까지 승온하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(158 mg, 56％)를 얻었다.
MS m/z 424 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(158 mg, 0.374 mmol)를 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 아르곤 치환한 후, 5 ％ Pd/C(100 mg)를 첨가하였다. 수소 치환 후, 8 시간 동안 교반하였다. 라디오라이트 여과하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 농축하여 5를 얻었다. 얻어진 화합물 5를 아세토니트릴(4 mL)에 용해시키고, 브로모아세트산메틸(100 mg, 0.977 mmol)과 탄산세슘(210 mg, 0.645 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 6(122 mg, 80 ％)을 얻었다.
MS m/z 406 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6(122 mg, 0.300 mmol)을 메탄올(1.4 mL)과 테트라히드로푸란(1.4 mL)에 용해시켰다. 6N 염산(1.4 mL)을 첨가하고, 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(1.4 mL)과 테트라히드로푸란(1.4 mL)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨(1.4 mL)을 첨가하여, 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 1N 염산으로 중화하였다. 아세트산에틸-테트라히드로푸란 혼합 용매로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 농축하여 얻어진 잔사를 메탄올로부터 재결정하여, 화합물 7(51 mg, 42 ％)을 얻었다.
MS m/z 346 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 12
{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2-플루오로-3,5-디메틸페녹시}아세트산
Figure 112011091155849-pct00037
2-플루오로-4-니트로페놀(25.4 g, 162 mmol)을 염화메틸렌(270 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(17.2 g, 170 mmol)을 첨가하여, 빙냉하였다. 메탄술포닐클로라이드(19.4 g, 170 mmol)를 10분 걸쳐 적하하였다. 20분간 교반한 후 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 1N 염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산 혼합 용매로부터 재결정하여, 화합물 2(28.7 g, 76 ％)를 얻었다. 여과액을 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2(8.80 g, 23 ％)를 얻었다.
MS m/z 253 [M+NH4]+, APCI(+)
화합물 2(33.2 g, 141 mmol)를 염화메틸렌(280 mL)에 용해시키고, 아연 분말(92.3 g, 1.41 mol)을 첨가하여 빙냉하였다. 아세트산(59.3 g, 0.988 mol)을 2 시간에 걸쳐 적하하였다. 5분간 교반한 후, 셀라이트 여과하여, 클로로포름 및 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 포화 중조수로 중화하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하여 얻어진 잔사를 클로로포름-헥산 혼합 용매로 현탁 세정하여, 화합물 3(12.4 g, 43 ％)을 얻었다. 여과액을 농축하여, 화합물 3(15.8 g, 54 ％)을 얻었다.
MS m/z 206 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(14.6 g, 71.1 mmol)을 염화메틸렌(120 mL)과 메탄올(120 mL)에 용해시키고, 탄산칼슘(15.7 g, 157 mmol)을 첨가하여 빙냉하였다. 브롬(22.7 g, 142 mmol)을 염화메틸렌(30 mL)에 용해시키고, 20분 걸쳐 적하하였다. 5분간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 15 시간 후, 셀라이트 여과하여, 여과액에 포화 티오황산나트륨 수용액을 가한 후, 포화 중조수로 중화하였다. 농축 후, 잔사를 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과후, 농축하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산 혼합 용매로부터 재결정하여, 화합물 4(19.7 g, 76 ％)를 얻었다. 여과액을 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 4(4.66 g, 18 ％)를 얻었다.
MS m/z 360/362/364 [M-H]-, ESI(-)
화합물 4(12.4 g, 34.2 mmol)를 1,4-디옥산(170 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(11.8 g, 85.4 mmol), 트리메틸보록신(3.22 g, 25.6 mmol)을 첨가하여, 아르곤 치환하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착체(1.39 g, 1.71 mmol)를 첨가하고, 110 ℃로 가온하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 트리메틸보록신(3.22 g, 25.6 mmol)을 첨가하고, 추가로 1 시간 동안 교반한 후, 트리메틸보록신(3.22 g, 25.6 mmol)을 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 트리메틸보록신(3.22 g, 25.6 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 염화메틸렌 착체(1.39 g, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 트리메틸보록신(4.29 g, 34.2 mmol)을 첨가하고, 추가로 3 시간 동안 교반한 후, 트리메틸보록신(4.29 g, 34.2 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 셀라이트 여과하여 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 5(5.30 g, 66 ％)를 얻었다.
MS m/z 234 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5(6.95 g, 29.8 mmol)를 아세토니트릴(150 mL)에 용해시키고, 황산(7.31 g, 74.5 mmol)을 첨가하여 빙냉하였다. 아질산나트륨(4.11 g, 59.6 mmol)을 물(15 mL)에 용해시키고, 빙냉 후 10분 걸쳐 적하하였다. 30분간 교반한 후, 빙냉한 요오드화칼륨(19.8 g, 119 mmol) 수용액(15 mL)을 적하하였다. 5분간 교반한 후, 냉수(75 mL)를 첨가하고, 실온까지 승온하였다. 40분간 교반한 후, 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 6(8.96 g, 87 ％)을 얻었다.
MS m/z 362 [M+NH4]+, APCI(+)
화합물 6(11.8 g, 34.3 mmol)을 염화메틸렌(170 mL)에 용해시키고, 메탄올(40 mL)에 현탁시킨 수산화칼륨(5.77 g, 103 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 1N 염산으로 중화하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 7(7.98 g, 88 ％)을 얻었다.
MS m/z 265 [M-H]-, ESI(-)
화합물 7(7.98 g, 30.0 mmol)을 아세토니트릴(150 mL)에 용해시키고, 벤질 브로마이드(5.13 g, 30.0 mmol)와 탄산세슘(11.7 g, 36.0 mmol)을 첨가하였다. 15 시간 동안 교반한 후, 셀라이트 여과하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 8(10.4 g, 97 ％)을 얻었다.
MS m/z 357 [M+H]+, APCI(+)
화합물 8(10.4 g, 29.2 mmol)을 테트라히드로푸란(100 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각하고, n-부틸리튬(1.3M 헥산 용액, 33.7 mL, 43.8 mmol)을 15분 걸쳐 적하하여, 25분간 교반하였다. 디메틸포름아미드(10.7 g, 146 mmol)를 5분 걸쳐 적하하고, 5분간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 1 시간 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하고, 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 9(6.24 g, 83 ％)를 얻었다.
MS m/z 259 [M+H]+, APCI(+)
화합물 10(7.60 g, 25.4 mmol)을 톨루엔(180 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각하고, n-부틸리튬(1.65M 헥산 용액, 15.4 mL, 25.4 mmol)을 10분 걸쳐 적하하여, 1 시간 동안 교반하였다. 화합물 9(6.24 g, 24.2 mmol)를 톨루엔(70 mL)에 용해시키고, 35분 걸쳐 적하하였다. 15분 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 실온까지 승온하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하고, 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 11(8.78 g, 84 ％)을 얻었다.
MS m/z 432/434 [M+H]+, APCI(+)
화합물 11(8.78 g, 20.3 mmol)을 피리딘(35 mL)에 용해시키고, 무수 아세트산(35 mL)을 첨가하였다. 14 시간 동안 교반한 후, 반응액을 농축하여, 잔사를 톨루엔으로 공비하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 12(9.60 g, 100 ％)를 얻었다.
MS m/z 414/416 [M+H-CH3CO2H]+, ESI(+)
화합물 12(9.60 g, 20.3 mmol)를 염화메틸렌(130 mL)에 용해시키고, 트리에틸실란(5.89 g, 50.6 mmol)을 첨가하여 빙냉하였다. 3불화붕소-디에틸에테르 착체(7.19 g, 50.6 mmol)를 5분 걸쳐 적하하였다. 20분간 교반한 후 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴(100 mL)에 용해시키고, 클로로메틸메틸에테르(1.30 g, 16.2 mmol)와 탄산세슘(13.2 g, 40.5 mmol)을 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 셀라이트 여과하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 13(7.67 g, 91 ％)을 얻었다.
MS m/z 416/418 [M+H]+, APCI(+)
화합물 13(296 mg, 0.712 mmol)을 1,4-디옥산(4 mL)에 용해시키고, 물(1 mL), 탄산칼륨(295 mg, 2.14 mmol), 1-시클로헥센보론산(134 mg, 1.07 mmol)을 첨가하고, 아르곤 치환하였다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(25 mg, 0.021 mmol)을 첨가하고, 90 ℃로 가온하였다. 40분간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 셀라이트 여과하여 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하고, 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 14(329 mg, 100 ％)를 얻었다.
MS m/z 462 [M+H]+, APCI(+)
화합물 14(326 mg, 0.706 mmol)를 테트라히드로푸란(8 mL)에 용해시키고, 아르곤 치환한 후, 5 ％ Pd/C(301 mg)를 첨가하였다. 수소 치환 후, 1 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 잔사를 아세토니트릴(4 mL)에 용해시키고, 브로모아세트산메틸(156 mg, 1.02 mmol)과 탄산세슘(665 mg, 2.04 mmol)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 셀라이트 여과하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 15(282 mg, 90 ％)를 얻었다.
MS m/z 446 [M+H]+, APCI(+)
화합물 15(280 mg, 0.628 mmol)를 메탄올(3 mL)과 테트라히드로푸란(3 mL)에 용해시켰다. 6N 염산(3 mL)을 첨가하고, 60 ℃로 가온하였다. 2 시간 후, 실온까지 방냉하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(6 mL)에 용해시키고, 2N 수산화나트륨(0.9 mL)을 첨가하였다. 60 ℃로 가온하여, 2 시간 후, 실온까지 방냉하고, 1N 염산으로 중화하였다. 물과 포화 식염수를 가한 후, 아세트산에틸-테트라히드로푸란 혼합 용매로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산-디에틸에테르 혼합 용매로 현탁 세정하여, 화합물 16(232 mg, 95 ％)을 얻었다.
MS m/z 386 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 13
{2-브로모-4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}아세트산
Figure 112011091155849-pct00038
화합물 1(200 mg, 0.563 mmol)을 염화메틸렌(4.0 mL)에 용해시키고, -50 ℃로 냉각하였다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(82.1 mg, 0.281 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(144 mg, 59 ％)를 얻었다.
MS m/z 434/436 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(260 mg, 0.598 mmol)를 아세토니트릴(5.2 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(584 mg, 1.79 mmol)과 브로모아세트산메틸(137 mg, 0.897 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(252 mg)을 얻었다. 얻어진 화합물 3을 메탄올(4.0 mL)과 테트라히드로푸란(4.0 mL)에 용해시켰다. 6N 염산(4.0 mL)을 첨가하고, 60 ℃로 가온하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하였다. 4N 수산화나트륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고, 잔사를 메탄올(5.0 mL)에 용해시켰다. 2N 수산화나트륨(1.0 mL)을 첨가하고, 60 ℃로 가온하여 2 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 2N 염산으로 중화하고, 아세트산에틸-테트라히드로푸란 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 얻어진 잔사를 헥산-디에틸에테르 혼합 용액으로 현탁 세정함으로써, 화합물 4(206 mg, 88 ％)를 얻었다.
MS m/z 446/448 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 14
2-{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}프로판산
Figure 112011091155849-pct00039
화합물 1(200 mg, 0.563 mmol)을 아세토니트릴(4.0 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(275 mg, 0.844 mmol)과 2-브로모프로피온산에틸(250 mg, 0.995 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(213 mg, 83 ％)를 얻었다.
MS m/z 456 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(213 mg, 0.468 mmol)를 메탄올(2.0 mL)과 테트라히드로푸란(2.0 mL)에 용해시켰다. 6N 염산(2.0 mL)을 첨가하고, 60 ℃로 가온하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하였다. 4N 수산화나트륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고, 잔사를 메탄올(4.3 mL)에 용해시켰다. 2N 수산화나트륨(1.0 mL)을 첨가하고, 60 ℃로 가온하여 2 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 2N 염산으로 중화하였다. 아세트산에틸-테트라히드로푸란 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 현탁 세정함으로써, 화합물 3(173 mg, 97 ％)을 얻었다.
MS m/z 382 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 15
2-{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}프로판산
Figure 112011091155849-pct00040
실시예 7의 화합물 3으로부터 실시예 14와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 16
2-{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}-2-메틸프로판산
Figure 112011091155849-pct00041
화합물 1(200 mg, 0.563 mmol)을 아세토니트릴(4.0 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(275 mg, 0.844 mmol)과 2-브로모이소부티르산에틸(158 mg, 0.788 mmol)을 첨가하였다. 가열 환류하여, 4 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하고, 농축하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(264 mg, 62 ％)를 얻었다.
MS m/z 470 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(163 mg, 0.348 mmol)를 메탄올(2.0 mL)과 테트라히드로푸란(2.0 mL)에 용해시켰다. 6N 염산(2.0 mL)을 첨가하고, 60 ℃로 가온하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하였다. 4N 수산화나트륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고, 잔사를 메탄올(3.3 mL)에 용해시켰다. 2N 수산화나트륨(1.0 mL)을 첨가하고, 60 ℃로 가온하여 밤새 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 2N 염산으로 중화하였다. 아세트산에틸-테트라히드로푸란 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 현탁 세정함으로써, 화합물 3(128 mg, 93 ％)을 얻었다.
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 17
2-{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}-2-메틸프로판산
Figure 112011091155849-pct00042
실시예 7의 화합물 3 내지 실시예 16과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 410 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 18
1-{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}시클로프로판카르복실산
Figure 112011091155849-pct00043
화합물 1(400 mg, 1.13 mmol)을 아세토니트릴(8.0 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(550 mg, 1.69 mmol)과 2,4-디브로모부티르산에틸(462 mg, 1.69 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하고, 농축하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(414 mg, 67 ％)를 얻었다.
MS m/z 548/550 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(414 mg, 0.755 mmol)를 테트라히드로푸란(8.3 mL)에 용해시키고, 칼륨t-부톡시드(127 mg, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 가열 환류하여, 밤새 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 탄산세슘(738 mg, 2.26 mmol)과 요오드화에틸(177 mg, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(211 mg, 60 ％)을 얻었다.
MS m/z 468 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(207 mg, 0.443 mmol)을 메탄올(4.0 mL)과 테트라히드로푸란(4.0 mL)에 용해시켰다. 6N 염산(4.0 mL)을 첨가하고, 60 ℃로 가온하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하였다. 4N 수산화나트륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고, 잔사를 메탄올(5.0 mL)에 용해시켰다. 2N 수산화나트륨(1.0 mL)을 첨가하고, 60 ℃로 가온하여 밤새 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 2N 염산으로 중화하였다. 아세트산에틸-테트라히드로푸란 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 얻어진 잔사를 헥산-디에틸에테르 혼합 용매로 현탁 세정함으로써, 화합물 4(125 mg, 71 ％)를 얻었다.
MS m/z 394 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 19
({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}아미노)(옥소)아세트산
Figure 112011091155849-pct00044
화합물 1(4.00 g, 11.3 mmol)을 염화메틸렌(80 mL)에 용해시키고, 빙냉하였다. 디이소프로필에틸아민(4.36 g, 33.8 mmol)과 트리플루오로메탄술폰산 무수물(4.76 g, 16.9 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 방온하면서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(4.76 g, 87 ％)를 얻었다.
MS m/z 488 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(4.75 g, 9.73 mmol)를 테트라히드로푸란(95 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(4.76 g, 14.6 mmol), 벤조페논이민(2.12 g, 11.7 mmol), (R)-BINAP(937 mg, 1.46 mmol), 아세트산팔라듐(219 mg, 0.973 mmol)을 첨가하고, 아르곤 치환하였다. 가열 환류하여, 밤새 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(2.08 g, 40 ％)을 얻었다.
MS m/z 519 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(2.08 g, 4.01 mmol)을 메탄올(20 mL)과 디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시켰다. 히드록시아민일염산염(557 mg, 8.02 mmol), 아세트산나트륨(987 mg, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(1.14 g, 80 ％)를 얻었다.
MS m/z 355 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(300 mg, 0.846 mmol)를 염화메틸렌(6.0 mL)에 용해시키고, 빙냉하였다. 트리에틸아민(103 mg, 1.02 mmol)과 클로로글리옥실산에틸(142 mg, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 실온까지 방온하면서 밤새 교반한 후 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 5(359 mg, 93 ％)를 얻었다.
MS m/z 455 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5(359 mg, 0.789 mmol)를 염화메틸렌(3.5 mL)에 용해시켰다. 티오아니솔(980 mg, 7.89 mmol), 트리플루오로메탄술폰산(3.5 mL)을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 40 ℃로 가온하여, 30분간 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 농축하였다. 물을 첨가하고, 포화 중조수로 중화 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 6(330 mg, 100 ％)을 얻었다.
MS m/z 411 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6(330 mg, 0.804 mmol)을 메탄올(6.6 mL)과 테트라히드로푸란(4.0 mL)에 용해시켰다. 1N 수산화나트륨(2.0 mL)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 1N 염산으로 중화하여, 아세트산에틸-디에틸에테르-아세톤-메탄올 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 얻어진 잔사를 염화메틸렌-헥산 혼합 용매로 현탁 세정함으로써, 화합물 7(258 mg, 84 ％)을 얻었다.
MS m/z 381 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 20
({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페닐}아미노)(옥소)아세트산
Figure 112011091155849-pct00045
실시예 7의 화합물 3 내지 실시예 19와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 395 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 21
3-({4-[(5-히드록시-6-이소프로필피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산
Figure 112011091155849-pct00046
화합물 1(919 mg, 2.92 mmol)을 염화메틸렌(18.4 mL)에 용해시키고, 빙냉하였다. 디이소프로필에틸아민(1.13 g, 8.74 mmol)과 트리플루오로메탄술폰산 무수물(863 mg, 3.06 mmol)을 첨가하였다. 실온까지 방온하면서 밤새 교반한 후, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(1.00 g, 77 ％)를 얻었다.
MS m/z 448 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(1.00 g, 2.24 mmol)를 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(1.10 g, 3.36 mmol), 벤조페논이민(488 mg, 2.69 mmol), (R)-BINAP(216 mg, 0.336 mmol), 아세트산팔라듐(50.3 mg, 0.224 mmol)을 첨가하고, 아르곤 치환하였다. 가열 환류하여, 밤새 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(488 mg, 46 ％)을 얻었다.
MS m/z 479 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(482 mg, 1.01 mmol)을 메탄올(4.8 mL)과 테트라히드로푸란(4.8 mL)에 용해시켰다. 6N 염산(5.5 mL)을 첨가하고, 60 ℃로 가온하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하였다. 4N 수산화나트륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고, 잔사를 테트라히드로푸란(9.6 mL)에 용해시키고, 빙냉하였다. 1N 수산화나트륨(6.0 mL)을 가한 후, 3-클로로-3-옥소프로피온산에틸(910 mg, 6.04 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 방온하면서 밤새 교반하였다. 빙냉 후, 10N 수산화나트륨(3.0 mL)을 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 세정하였다. 2N 염산으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르-헥산 혼합 용매로 현탁 세정함으로써, 화합물 6(188 mg, 61 ％)을 얻었다.
MS m/z 355 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 22
3-({4-[(5-히드록시-6-페닐피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산
Figure 112011091155849-pct00047
화합물 3은 실시예 2의 화합물 7과 동일한 방법으로 합성하였다.
화합물 8은 화합물 3 내지 실시예 21과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 389 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 23
3-({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산
Figure 112011091155849-pct00048
실시예 2의 화합물 7로부터 실시예 21과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 395 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 24
3-({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산
Figure 112011091155849-pct00049
실시예 7의 화합물 3으로부터 실시예 21과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 409 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 25
(2E)-3-{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페닐}아크릴산
Figure 112011091155849-pct00050
아르곤 분위기하, 화합물 1(295 mg, 0.588 mmol)을 디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(65 mg, 0.647 mmol)과 아크릴산메틸(253 mg, 2.94 mmol)과 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(27 mg, 0.065 mmol)과 아세트산팔라듐(13 mg, 0.059 mmol)을 첨가하여 밀폐하고, 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 또한, 아크릴산메틸(127 mg, 1.47 mmol)과 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(27 mg, 0.065 mmol)과 아세트산팔라듐(13 mg, 0.059 mmol)을 첨가하여 밀폐하고, 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 클로로포름과 5 ％ 염산을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과하였다. 유기층을 5 ％ 염산과 물과 포화 식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2(127 mg, 49 ％)를 얻었다.
MS m/z 438 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(42 mg, 0.096 mmol)를 메탄올(0.2 mL)과 테트라히드로푸란(0.6 mL)에 용해시켰다. 6N 염산(0.2 mL)을 첨가하고, 50 ℃로 가온하였다. 2 시간 후 실온까지 방냉하고, 포화 중조수로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(1 mL)과 테트라히드로푸란(0.6 mL)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨(0.2 mL)을 첨가하였다. 50 ℃로 가온하여 밤새 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 물과 포화 식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축하여, 화합물 3(28 mg, 77 ％)을 얻었다.
MS m/z 378 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 26
3-{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페닐}프로판산
Figure 112011091155849-pct00051
화합물 1(125 mg, 0.286 mmol)을 에탄올(3 mL)과 아세트산(0.8 mL)에 용해시키고, 10 ％ Pd/C(63 mg)를 첨가하고, 수소 치환하였다. 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트 여과하여, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2(102 mg, 81 ％)를 얻었다.
MS m/z 440 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(100 mg, 0.227 mmol)를 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시키고, 6N 염산(0.45 mL)을 첨가하고, 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 6N 염산(0.23 mL)을 추가하고, 또한 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 포화 중조수, 아세트산에틸을 첨가하여 교반하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 물과 포화 식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3(63 mg, 73 ％)을 얻었다.
MS m/z 380 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 27
3-({4-[(5-히드록시-6-이소프로필피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00052
화합물 1(93.0 mg, 0.295 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해시키고, 브로모아세토니트릴(53.1 mg, 0.442 mmol)과 탄산세슘(192 mg, 0.590 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물 2(84.3 mg, 81 ％)를 얻었다.
MS m/z 355 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(80.0 mg, 0.226 mmol)를 메탄올(2 mL)에 용해시키고, 히드록시아민일염산염(23.5 mg, 0.339 mmol)과 탄산수소나트륨(47.4 mg, 0.564 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 동안 가열 환류한 후 실온까지 방냉하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축하여 1,4-디옥산(2 mL)을 첨가하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸(43.9 mg, 0.271 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 가열 환류한 후, 실온까지 방냉하고, 물을 첨가하여 0.5 N 염산으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3(80.8 mg, 86 ％)을 얻었다.
MS m/z 412 [M-H]-, ESI(-)
화합물 3(77.0 mg, 0.186 mmol)을 이소프로판올(1 mL)과 테트라히드로푸란(1 mL)에 용해시켰다. 6N 염산(1 mL)을 첨가하고, 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 60 ℃로 가온하고, 30분 후, 실온까지 방냉하고, 2N 수산화나트륨으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 농축하여 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 세정하여, 화합물 4(35.3 mg, 51 ％)를 얻었다.
MS m/z 368 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 28
3-({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00053
실시예 2의 화합물 7로부터 실시예 27과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 408 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 29
3-[(4-{[5-히드록시-6-(2-나프틸)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00054
실시예 3의 화합물 4로부터 실시예 27과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 452 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 30
3-[(4-{[5-히드록시-6-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00055
화합물 1(425 mg, 0.873 mmol)을 에탄올(9 mL)과 아세트산(1 mL)에 용해시켰다. 5 ％ Pd/C(510 mg)를 첨가하고, 수소 치환하였다. 16 시간 후, 라디오라이트 여과하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 농축 후, 얻어지는 잔사에 무수 아세트산(0.71 mL)과 피리딘(0.41 mL)을 첨가하였다. 21 시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 1N 염산과 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축하여 얻어지는 잔사를 에탄올(10 mL)과 아세트산(1 mL)에 용해시켰다. 20 ％ Pd(OH)2/C(403 mg)를 첨가하고, 수소 치환하였다. 5 시간 후, 라디오라이트 여과하여, 에탄올로 세정하고, 농축하였다. 이 접촉 환원의 조작을 2회 반복하였다. 얻어지는 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2(185 mg, 48 ％)를 얻었다.
MS m/z 446 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(174 mg, 0.392 mmol)를 메탄올(6 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(108 mg, 0.785 mmol)을 첨가하였다. 2.5 시간 후, 물과 1N 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물 3(151 mg, 96 ％)을 얻었다.
MS m/z 404 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6은 화합물 3으로부터 실시예 27과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 456 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 31
3-({4-[(5-히드록시-6-이소프로필피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00056
실시예 4의 화합물 11로부터 실시예 27과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 382 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 32
3-({4-[(6-시클로펜틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00057
실시예 5의 화합물 3으로부터 실시예 27과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 408 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 33
3-[(4-{[5-히드록시-6-(테트라히드로푸란-2-일)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5-트리메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00058
실시예 6의 화합물 3으로부터 실시예 27과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 410 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 34
3-({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00059
실시예 7의 화합물 3으로부터 실시예 27과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 422 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 35
3-[(4-{[5-히드록시-6-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5-트리메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00060
실시예 8의 화합물 3으로부터 실시예 27과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 424 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 36
3-({4-[(5-히드록시-6-이소프로필피리딘-2-일)옥시]-2,3,5-트리메틸페녹시}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00061
실시예 9의 화합물 5로부터 실시예 27과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 384 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 37
3-({2-플루오로-4-[(5-히드록시-6-이소프로필피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00062
실시예 11의 화합물 5로부터 실시예 27과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 386 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 38
(4-{[5-히드록시-6-({[(2R)-2-페닐프로필]아미노}카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5-트리메틸페녹시)아세트산
Figure 112011091155849-pct00063
화합물 1(309 mg, 0.75 mmol), 몰리브덴헥사카르보닐(396 mg, 1.5 mmol), 아세트산팔라듐(II)(34 mg, 0.15 mmol), BINAP(93 mg, 0.15 mmol), 탄산세슘(269 mg, 0.825 mmol)을 톨루엔(7.5 mL)에 현탁시키고, 아르곤 치환된 후, (R)-β-메틸페네틸아민(132 mg, 0.975 mmol), 아세토니트릴(3.75 mL)을 첨가하고, 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 요오드(381 mg, 1.5 mmol)를 첨가하여 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트 여과하였다. 아세트산에틸, 아황산나트륨 수용액을 첨가하고, 30분간 교반하여 셀라이트 여과하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(241 mg, 60 ％)를 얻었다.
MS m/z 539 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3은 실시예 4의 화합물 11과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 449 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4는 실시예 4의 화합물 12와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 521 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5는 실시예 4의 화합물 13과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 461 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 39
2-시클로헥실-6-[4-(3-히드록시이속사졸-5-일)-2,3,6-트리메틸벤질]피리딘-3-올
Figure 112011091155849-pct00064
화합물 1(355 mg, 0.708 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.5 mL), 트리메틸실릴아세틸렌(104 mg, 1.06 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(25 mg, 0.035 mmol), 요오드화구리(20 mg, 0.106 mmol), 테트라부틸암모늄요우디도(392 mg, 1.06 mmol)를 첨가하고, 아르곤 치환하였다. 70 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 80 ℃로 가온하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2(299 mg, 94 ％)를 얻었다.
MS m/z 450 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(295 mg, 0.656 mmol)를 메탄올(6 mL)과 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 빙냉하였다. 탄산칼륨(136 mg, 0.984 mmol)을 가한 후, 실온까지 승온하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 탄산칼륨(136 mg, 0.984 mmol)을 첨가하였다. 2.5 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3(237 mg, 96 ％)을 얻었다.
MS m/z 378 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(233 mg, 0.617 mmol)을 테트라히드로푸란(6 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각한 후, 리튬헥사메틸디실라지드(1M 테트라히드로푸란 용액, 0.741 mL, 0.741 mmol)를 적하하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 클로로포름산에틸(134 mg, 1.23 mmol)을 적하하고, 실온까지 승온하였다. 1.5 시간 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 4(210 mg, 76 ％)를 얻었다.
MS m/z 450 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(207 mg, 0.460 mmol)를 에탄올(5 mL)과 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해시키고, 빙냉한 히드록실아민염산염(96 mg, 1.38 mmol)과 10 ％ 수산화나트륨 수용액(1.84 mL, 4.60 mmol)의 혼합 용액에 5분간 걸쳐 적하하였다. 10분간 교반한 후, 40 ℃로 가온하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 2N 염산으로 중화하였다. 포화 식염수를 가한 후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 5(171 mg, 85 ％)를 얻었다.
MS m/z 435 [M-H]-, ESI(-)
화합물 5(169 mg, 0.387 mmol)를 메탄올(1.5 mL)과 테트라히드로푸란(1.5 mL)에 용해시키고, 6N 염산(1.5 mL)을 첨가하고, 50 ℃로 가온하였다. 6.5 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 클로로포름으로 현탁 세정하여, 화합물 6(122 mg, 80 ％)을 얻었다.
MS m/z 391 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 40
{4-[(5-히드록시-6-피롤리딘-1-일피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산
Figure 112011091155849-pct00065
화합물 1(206 mg, 0.500 mmol)을 디메틸술폭시드(1 mL)에 용해시키고, 피롤리딘(356 mg, 5 mmol)을 첨가하고, 마이크로 웨이브 반응 장치로 160 ℃에서 2 시간 반응시켰다. 실온까지 방냉하고, 아세트산에틸, 중조수를 첨가하여 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(95.5 mg, 43 ％)를 얻었다.
MS m/z 447 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3은 실시예 4의 화합물 11과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 357 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4는 실시예 4의 화합물 12와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 429 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5는 실시예 4의 화합물 13과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 371 [M+H]+, APCI(+)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 41
{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페닐}아세트산
Figure 112011091155849-pct00066
보란-테트라히드로푸란 착체(1M 테트라히드로푸란 용액, 1.55 mL)를 취하고, 아르곤 치환하여 빙냉한 후, 시클로헥센(256 mg, 3.10 mmol)을 적하하였다. 화합물 1(200 mg, 0.445 mmol)을 테트라히드로푸란(1.5 mL)에 용해시켜 앞의 용액에 적하하고, 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액(1.26 mL)과 메탄올(1.5 mL)을 함께 적하하고, 33 ％ 과산화수소수(0.75 mL)를 적하하여, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 농축하고, 1N 염산, 아세트산에틸을 첨가하여 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(149 mg, 81 ％)를 얻었다.
MS m/z 410 [M-H]-, ESI(-)
화합물 3은 실시예 4의 화합물 13과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 366 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 42
4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸벤조산
Figure 112011091155849-pct00067
화합물 1(251 mg, 0.50 mmol), 몰리브덴헥사카르보닐(264 mg, 1.0 mmol), 아세트산팔라듐(22 mg, 0.10 mmol), BINAP(62 mg, 0.10 mmol), 탄산세슘(179 mg, 0.55 mmol)을 톨루엔(5 mL)에 현탁시키고, 아르곤 치환한 후, 메탄올(320 mg, 10 mmol), 아세토니트릴(2.5 mL)을 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 요오드(254 mg, 1.0 mmol)를 첨가하여 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트 여과하였다. 아세트산에틸, 아황산나트륨 수용액을 첨가하고, 30분간 교반하여 셀라이트 여과하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(27 mg, 14 ％)와, 대응하는 메틸에스테르체(88 mg, 42 ％)를 얻었다.
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
화합물 2(26 mg, 0.066 mmol)를 테트라히드로푸란(0.8 mL)에 용해시켰다. 6N 염산(0.2 mL)을 첨가하고, 50 ℃로 가온하였다. 3 시간 후, 실온까지 방냉하고, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축 후, 에테르-헥산으로 세정하여 화합물 3(17 mg, 76 ％)을 얻었다.
MS m/z 352 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 43
{2-클로로-4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}아세트산
Figure 112011091155849-pct00068
화합물 1(1.00 g, 2.81 mmol)을 사염화탄소(20 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 차아염소산 tert-부틸(336 mg, 3.09 mmol)을 천천히 적하하여, 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(312 mg, 28 ％)를 얻었다.
MS m/z 390/392 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(220 mg, 0.56 mmol)를 아세토니트릴(3 mL)에 용해시키고, 브로모아세트산메틸(130 mg, 0.850 mmol)과 탄산세슘(276 mg, 0.847 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3(211 mg, 81 ％)을 얻었다.
MS m/z 462/464 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(211 mg, 0.457 mmol)을 메탄올(2 mL)과 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시켰다. 6N 염산(2 mL)을 첨가하고, 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(2 mL)과 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨(2 mL)을 첨가하고, 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 1N 염산으로 중화하였다. 아세트산에틸-테트라히드로푸란 혼합 용매로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 농축하여 얻어진 잔사를 에테르로 현탁 세정하여, 여과 취출한 분체를 감압 건조함으로써 화합물 4(141 mg, 77 ％)를 얻었다.
MS m/z 402/404 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 44
{2-시아노-4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}아세트산
Figure 112011091155849-pct00069
화합물 1(3.80 g, 10.7 mmol)을 아세토니트릴(40 mL)에 용해시키고, 벤질 브로마이드(1.4 mL, 11.0 mmol), 탄산세슘(5.23 g, 16.0 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 라디오라이트 여과하여, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2(4.55 g, 90 ％)를 얻었다.
MS m/z 471 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(4.55 g, 10.2 mmol)를 디클로로메탄(90 mL)에 용해시키고, 요오드(3.37 g, 13.2 mmol)와 아세트산은(2.21 g, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 차광하, 밤새 교반하여, 반응 혼합물을 라디오라이트 여과하였다. 여과액을 티오황산나트륨 수용액, 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 농축하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3(5.43 g, 93 ％)을 얻었다.
MS m/z 572 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(1.00 g, 1.75 mmol)을 탈기한 N,N'-메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, 요오드화구리(I)(33 mg, 0.173 mmol), 시안화아연(411 mg, 3.50 mmol)을 첨가하고, 아르곤 치환하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(102 mg, 0.0883 mmol)을 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 라디오라이트 여과하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 4(158 mg, 19 ％)를 얻었다.
MS m/z 471 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5는 실시예 2의 화합물 8과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 453 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6은 실시예 4의 화합물 13과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 393 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 45
({5-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,4,6-트리메틸피리딘-2-일}옥시)아세트산
Figure 112011091155849-pct00070
화합물 1(3.30 g, 11.0 mmol)을 톨루엔(66 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각 후, n-부틸리튬(2.6M 헥산 용액, 4.45 mL, 11.6 mmol)을 첨가하고, 교반하였다. 30분 후, 화합물 2(2.92 g, 12.1 mmol)의 톨루엔 용액을 조금씩 적하하여, 1 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방온하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3(3.03 g, 66 ％)을 얻었다.
MS m/z 415/417 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(3.02 g, 7.28 mmol)을 피리딘(2.30 g, 29.1 mmol)에 용해시키고, 무수 아세트산(2.23 g, 21.8 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응액을 농축하여, 잔사를 톨루엔으로 공비하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 4(3.17 g, 95 ％)를 얻었다.
MS m/z 457/459 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(3.17 g, 6.94 mmol)를 염화메틸렌(63 mL)에 용해시키고, 트리에틸실란(968 mg, 8.32 mmol)을 첨가하여 빙냉하였다. 3불화붕소-디에틸에테르 착체(3.54 g, 25.0 mmol)를 1 시간에 걸쳐서 적하하였다. 30분간 교반한 후, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴(63 mL)에 용해시키고, 클로로메틸메틸에테르(558 mg, 6.94 mmol)와 탄산세슘(2.26 g, 6.94 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 5(637 mg, 23 ％)를 얻었다.
MS m/z 399/401 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5(610 mg, 1.53 mmol)를 1,4-디옥산(12 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(1.49 g, 4.59 mmol), 1-시클로헥센보론산(304 mg, 2.29 mmol)을 첨가하고, 아르곤 치환하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착체(125 mg, 0.15 mmol)를 첨가하여 가열 환류하였다. 밤새 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 셀라이트 여과하여 아세트산에틸로 세정하였다. 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 6(586 mg, 86 ％)을 얻었다.
MS m/z 445 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6(584 mg, 1.31 mmol)을 에탄올(58 mL)에 용해시키고, 아르곤 치환한 후, 10 ％ Pd/C(292 mg)를 첨가하였다. 수소 치환 후, 1일 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과 후, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 농축하여, 화합물 7(464 mg, 99 ％)을 얻었다.
MS m/z 357 [M+H]+, APCI(+)
화합물 7(460 mg, 1.29 mmol)을 클로로포름(9 mL)에 용해시키고, 빙냉 후, N-브로모숙신이미드(290 mg, 1.63 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 8(546 mg, 97 ％)을 얻었다.
MS m/z 435/437 [M+H]+, APCI(+)
화합물 8(387 mg, 0.888 mmol)을 N,N'-메틸포름아미드(8 mL)에 용해시키고, 브로모아세트산메틸(215 mg, 1.33 mmol)과 탄산은(735 mg, 2.66 mmol)을 첨가하고, 80 ℃로 가온하였다. 밤새 교반하고, 셀라이트 여과한 후 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 9(360 mg, 80 ％)를 얻었다.
MS m/z 507/509 [M+H]+, APCI(+)
화합물 9(359 mg, 0.708 mmol)를 1,4-디옥산(12 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(293 mg, 2.12 mmol), 트리메틸보록신(234 mg, 1.77 mmol)을 첨가하고, 아르곤 치환하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착체(29.0 mg, 0.0354 mmol)를 첨가하여 가열 환류하였다. 밤새 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 10(302 mg, 96 ％)을 얻었다.
MS m/z 443 [M+H]+, APCI(+)
화합물 10(294 mg, 0.665 mmol)을 메탄올(2.0 mL)과 테트라히드로푸란(2.0 mL)에 용해시켰다. 6N 염산(2.0 mL)을 첨가하고, 60 ℃로 가온하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하였다. 4N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하여, 잔사를 메탄올(6 mL)에 용해시켰다. 2N 수산화나트륨(1.0 mL)을 첨가하고, 60 ℃로 가온하여 2 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 1N 염산으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축하고, 얻어진 잔사를 헥산으로 현탁 세정함으로써, 화합물 11(223 mg, 87 ％)을 얻었다.
MS m/z 383 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 46
3-[({5-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,4,6-트리메틸피리딘-2-일}옥시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00071
화합물 1(154 mg, 0.354 mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고, 브로모아세토니트릴(65.6 mg, 0.531 mmol)과 탄산은(293 mg, 1.06 mmol)을 첨가하고, 80 ℃로 가온하였다. 밤새 교반하고, 셀라이트 여과한 후 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2(80 mg, 48 ％)를 얻었다.
MS m/z 474/476 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(80 mg, 0.168 mmol)를 1,4-디옥산(2 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(70 mg, 0.504 mmol), 트리메틸보록신(55.6 mg, 0.420 mmol)을 첨가하고, 아르곤 치환하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착체(6.90 mg, 0.00845 mmol)를 첨가하여 가열 환류하였다. 밤새 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3(61 mg, 89 ％)을 얻었다.
MS m/z 410 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(59.0 mg, 0.144 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해시키고, 히드록시아민일염산염(15.8 mg, 0.216 mmol)과 탄산수소나트륨(36.3 mg, 0.432 mmol)을 첨가하였다. 밤새 가열 환류 후 실온까지 방냉하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축 후, 잔사를 1,4-디옥산(1 mL)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(35.0 mg, 0.216 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 가열 환류하였다. 5 시간 동안 교반한 후 실온까지 방냉하고, 물을 첨가하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 4(14.2 mg, 21 ％)를 얻었다. 화합물 4(14.2 mg, 0.0303 mmol)를 메탄올(1 mL)과 테트라히드로푸란(1 mL)에 용해시켰다. 6N 염산(0.5 mL)을 첨가하고, 60 ℃로 가온하였다. 3 시간 후, 실온까지 방냉하고, 2N 수산화나트륨으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 5(9.8 mg, 76 ％)를 얻었다.
MS m/z 423 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 47
(4-{[6-시클로헥실-5-(포르밀아미노)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5-트리메틸페녹시)아세트산
Figure 112011091155849-pct00072
화합물 1(1.94 g, 5.25 mmol)을 아세토니트릴(39 mL)에 용해시키고, 브로모아세트산에틸(1.38 mg, 7.87 mmol)과 탄산세슘(5.13 g, 15.7 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(1.65 g, 69 ％)를 얻었다.
MS m/z 456 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(1.64 g, 3.60 mmol)와 티오아니솔(4.47 g, 36.0 mmol)을 디클로로메탄(16 mL)에 용해시키고, 트리플루오로메탄술폰산(16 mL)을 첨가하여 40 ℃로 가온하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방온하고, 포화 중조수로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(1.12 g, 76 ％)을 얻었다.
MS m/z 412 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(1.12 g, 2.72 mmol)과 디이소프로필에틸아민(1.06 g, 8.17 mmol)을 염화메틸렌(22 mL)에 용해시키고, 빙냉한 후, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.15 g, 4.09 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 방온하면서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(876 mg, 59 ％)를 얻었다.
MS m/z 544 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(875 mg, 1.61 mmol)를 테트라히드로푸란(18 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(1.57 g, 4.83 mmol), 벤조페논이민(583 mg, 3.22 mmol), (R)-BINAP(155 mg, 0.241 mmol), 아세트산팔라듐(36.1 mg, 0.161 mmol)을 첨가하고, 아르곤 치환하였다. 가열 환류하고, 밤새 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 5(705 mg, 76 ％)를 얻었다. 화합물 5(703 mg, 1.22 mmol)를 메탄올(7 mL)과 N,N'-디메틸포름아미드(7 mL)에 용해시켰다. 히드록시아민일염산염(170 mg, 2.45 mmol), 아세트산나트륨(301 mg, 3.67 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 6(445 mg, 89 ％)을 얻었다.
MS m/z 411 [M+H]+, APCI(+)
포름산(122 mg, 2.60 mmol)과 무수 아세트산(216 mg, 2.12 mmol)의 혼합 용액을 60 ℃로 가온하였다. 2 시간 후, 빙냉하고, 화합물 6(100 mg, 0.244 mmol)의 테트라히드로푸란(2 mL) 용액을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방온하고, 밤새 교반하였다. 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 7(103 mg, 96 ％)을 얻었다.
MS m/z 439 [M+H]+, APCI(+)
화합물 7(100 mg, 0.228 mmol)을 메탄올(2.0 mL)에 용해시키고, 빙냉한 후, 1N 수산화나트륨(0.3 mL)을 첨가하였다. 8 시간 동안 교반한 후, 1N 염산으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르-헥산 혼합 용액으로 현탁 세정함으로써, 화합물 8(82 mg, 87 ％)을 얻었다.
MS m/z 409 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 48
[4-({6-시클로헥실-5-[(메틸술포닐)아미노]피리딘-2-일}메틸)-2,3,5-트리메틸페녹시]아세트산
Figure 112011091155849-pct00073
화합물 1(100 mg, 0.244 mmol)과 트리에틸아민(37.1 mg, 0.365 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 빙냉한 후, 메탄술폰산클로라이드(31.4 mg, 0.268 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민(36.5 mg, 0.361 mmol)과 메탄술폰산클로라이드(14.8 mg, 0.132 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 얻어지는 잔사를 각각 메탄올(2 mL)-테트라히드로푸란(2 mL) 혼합 용액에 용해시키고, 빙냉한 후, 1N 수산화나트륨(0.5 mL)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 각 반응 용액을 함께 섞어 1N 염산으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르-헥산 혼합 용액으로 현탁 세정함으로써, 화합물 2(87.6 mg, 78 ％)를 얻었다.
MS m/z 459 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 49
{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2-에틸-3,5-디메틸페녹시}아세트산
Figure 112011091155849-pct00074
화합물 1(1.00 g, 1.75 mmol)을 탈기한 1,4-디옥산(20 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.45 g, 10.5 mmol), 에틸보론산(647 mg, 8.76 mmol)을 첨가하고, 아르곤 치환하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(256 mg, 0.350 mmol)을 첨가하고, 밤새 가열 환류하였다. 실온까지 방냉하여 라디오라이트 여과하고, 아세트산에틸을 첨가하여 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(326 mg, 39 ％)를 얻었다.
MS m/z 474 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3은 실시예 2의 화합물 8과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 456 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4는 실시예 4의 화합물 13과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 50
3-[{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}(메틸)아미노]-3-옥소프로판산
Figure 112011091155849-pct00075
화합물 1(108 mg, 0.305 mmol)과 트리에틸아민(93.0 mg, 0.914 mmol)을 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시키고, 빙냉한 후, 트리플루오로아세트산 무수물(70.4 mg, 0.335 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(137 mg, 99 ％)를 얻었다.
MS m/z 451 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(130 mg, 0.289 mmol)와 탄산세슘(376 mg, 1.154 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해시키고, 요오도메탄(123 mg, 0.866 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 용액에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(127 mg, 95 ％)을 얻었다.
MS m/z 465 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(125 mg, 0.269 mmol)을 메탄올(2.0 mL)-테트라히드로푸란(3 mL) 혼합 용액에 용해시키고, 빙냉한 후, 1N 수산화나트륨(0.32 mL)을 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 1N 염산으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(99 mg, 99 ％)를 얻었다.
MS m/z 369 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(99.0 mg, 0.269 mmol)와 트리에틸아민(81.6 mg, 0.806 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 빙냉한 후, 3-클로로-3-옥소프로피온산에틸(910 mg, 6.04 mmol)을 첨가하였다. 방온하면서 밤새 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 5(71 mg, 55 ％)를 얻었다.
MS m/z 483 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5(88.3 mg, 0.183 mmol)를 디클로로메탄(1.0 mL)에 용해시키고, 트리플루오로메탄술폰산(1.0 mL)을 첨가하고, 40 ℃로 가온하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방온하고, 포화 중조수로 중화하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(39.4 mg, 49 ％)을 얻었다. 화합물 6(39.0 mg, 0.0889 mmol)을 메탄올(0.80 mL)에 용해시키고, 빙냉한 후, 1N 수산화나트륨(0.40 mL)을 첨가하였다. 8 시간 동안 교반한 후, 농축하고, 잔사를 아세트산에틸로 세정하였다. 1N 염산으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 농축함으로써, 화합물 7(37.5 mg, 98 ％)을 얻었다.
MS m/z 409 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 51
{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2-메톡시-3,5-디메틸페녹시}아세트산
Figure 112011091155849-pct00076
화합물 1(1.00 g, 1.75 mmol)을 탈기한 1,4-디옥산(18 mL)에 용해시키고, 물(18 mL), 수산화칼륨(216 mg, 3.85 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(60.0 mg, 0.141 mmol)을 첨가하고, 아르곤 치환하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(32.0 mg, 0.0350 mmol)을 첨가하고, 철야 가열 환류하였다. 실온까지 방냉하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(469 mg, 58 ％)를 얻었다.
MS m/z 462 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(469 mg, 1.02 mmol)를 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고, 요오드화메틸(296 mg, 2.09 mmol)과 탄산세슘(500 mg, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 요오드화메틸(296 mg, 2.09 mmol)을 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(445 mg, 92 ％)을 얻었다.
MS m/z 476 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4는 실시예 2의 화합물 8과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 458 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5는 실시예 4의 화합물 13과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 398 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 52
3-({4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산
Figure 112011091155849-pct00077
화합물 2는 실시예 5의 화합물 2와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 458 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3은 실시예 4의 화합물 11과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 370 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4는 실시예 21의 화합물 2와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 502 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(2.22 g, 4.43 mmol)를 디옥산(22 mL)에 용해시키고, 인산칼륨(5.64 g, 26.6 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노비페닐(844 mg, 1.77 mmol), 벤질아민(1.90 g, 17.7 mmol)을 첨가하고, 아르곤 치환하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(810 mg, 0.885 mmol)을 첨가하고, 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 아세트산에틸과 물을 첨가하여 라디오라이트 여과하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(1.63 g, 81 ％)를 얻었다.
MS m/z 459 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5(1.71 g, 3.72 mmol)를 에탄올(34 mL)과 아세트산(8.5 mL)에 용해시키고, 아르곤 치환한 후, 20 ％ 수산화팔라듐/탄소 촉매(854 mg)를 첨가하였다. 수소 치환 후, 7 시간 동안 교반하였다. 라디오라이트 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(1.08 g, 79 ％)을 얻었다.
MS m/z 369 [M+H]+, APCI(+)
화합물 7은 실시예 21의 화합물 5와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 483 [M+H]+, APCI(+)
화합물 7(1.23 g, 2.56 mmol)과 티오아니솔(3.01 mL, 25.6 mmol)을 디클로로메탄(12 mL)에 용해시키고, 빙냉한 후, 트리플루오로아세트산(12 mL)을 첨가하였다. 40 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8(0.92 g, 82 ％)을 얻었다.
MS m/z 439 [M+H]+, APCI(+)
화합물 8(196 mg, 0.447 mmol)을 메탄올(3.9 mL)에 용해시키고, 빙냉한 후, 1N 수산화나트륨(0.89 mL)을 첨가하였다. 실온까지 방온하고, 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액으로 중화하고, 아세트산에틸-메탄올로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 농축하여 얻어지는 고체를 에테르로 세정하고, 감압하에 건조함으로써, 화합물 9(187 mg, 100 ％)를 얻었다.
MS m/z 409 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 53
3-({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,6-디플루오로-3,5-디메틸페녹시}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00078
화합물 1(1.00 g, 2.68 mmol)을 클로로포름(10 mL)에 용해시키고, 빙냉하였다. N-브로모숙신이미드(501 mg, 2.81 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(925 mg, 76 ％)를 얻었다.
MS m/z 452/454 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(324 mg, 0.716 mmol)를 아세토니트릴(7 mL)에 용해시키고, 디에틸카르바모일클로라이드(147 mg, 1.08 mmol)와 탄산칼륨(300 mg, 2.17 mmol)을 첨가하였다. 밤새 가열 환류하여 실온까지 방냉하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(302 mg, 76 ％)을 얻었다.
MS m/z 551/553 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(301 mg, 0.546 mmol)을 테트라히드로푸란(4 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각하여 n-부틸리튬(헥산 용액, 397 μL, 0.655 mmol)을 천천히 적하하고, 30분간 교반하였다. THF(2 mL)에 용해시킨 N-플루오로벤젠술폰이미드(517 mg, 0.610 mmol)를 천천히 적하하고, 3 시간 동안 교반한 후, 실온까지 승온하여 밤새 교반하였다. 포화 염화암모니아 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(172 mg, 65 ％)를 얻었다.
MS m/z 491 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(172 mg, 0.351 mmol)를 에탄올(3.5 mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(140 mg, 2.50 mmol)을 첨가하여 2일간 가열 환류하였다. 실온까지 방냉하고, 포화 염화암모니아 수용액으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(84 mg, 61 ％)를 얻었다.
MS m/z 392 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6은 실시예 27의 화합물 2와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 431 [M+H]+, APCI(+)
화합물 7은 실시예 27의 화합물 3과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 488 [M-H]-, ESI(-)
화합물 8은 실시예 27의 화합물 4와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 444 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 54
3-({2-클로로-4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산
Figure 112011091155849-pct00079
화합물 1(3.50 g, 9.87 mmol)을 사염화탄소(20 mL)에 용해시키고, 빙냉하였다. N-클로로숙신이미드(1.45 g, 10.9 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 클로로포름을 첨가하여 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(2.32 g, 60 ％)를 얻었다.
MS m/z 389/391 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3은 실시예 21의 화합물 5와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 503/505 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4는 실시예 52의 화합물 8과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 459/461 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5는 실시예 52의 화합물 9와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 429/431 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 55
3-({2-브로모-4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산
Figure 112011091155849-pct00080
화합물 1(500 mg, 1.41 mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 빙냉하였다. N-브로모숙신이미드(251 mg, 1.41 mmol)를 첨가하여 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(555 mg, 91 ％)를 얻었다.
MS m/z 433/435 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3은 실시예 21의 화합물 5와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 547/549 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4는 실시예 52의 화합물 8과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 503/505 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5는 실시예 52의 화합물 9와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 473/475 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 56
3-({4-[(6-sec-부틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2-플루오로-3,5-디메틸페녹시}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00081
화합물 1(508 mg, 1.22 mmol), 요오드화구리(I)(58.2 mg, 0.305 mmol), 요오드화칼륨(121 mg, 0.733 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)디클로로메탄 착체(49.9 mg, 0.0611 mmol)를 아르곤 치환하고, N,N-디메틸아세트아미드(10 mL)를 첨가하였다. sec-부틸아연브로마이드(0.5 M 테트라히드로푸란 용액, 4.88 mL, 2.44 mmol)를 첨가하여 60 ℃로 가온하였다. 1일 후, 실온까지 방냉하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(333 mg, 62 ％)를 얻었다.
MS m/z 438 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3은 실시예 4의 화합물 11 및 실시예 27의 화합물 2와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 387 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4는 실시예 27의 화합물 3과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 444 [M-H]-, ESI(-)
화합물 5는 실시예 27의 화합물 4와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 400 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 57
3-{[2-플루오로-4-({5-히드록시-6-[메틸(페닐)아미노]피리딘-2-일}메틸)-3,5-디메틸페녹시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00082
화합물 1(208 mg, 0.500 mmol), N-메틸아닐린(80 mg, 0.75 mmol), 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(23 mg, 0.025 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(43 mg, 0.075 mmol), 나트륨 t-부톡시드(72 mg, 0. 75 mmol)를 취하고, 아르곤 치환 후, 톨루엔(5 mL)을 첨가하여 밤새 가열 환류하였다. 실온까지 방냉하고, 아세트산에틸, 물을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(223 mg, 91 ％)를 얻었다.
MS m/z 487 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3은 실시예 4의 화합물 11과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 397 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4는 실시예 27의 화합물 2와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 436 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5는 실시예 27의 화합물 3과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 493 [M-H]-, ESI(-)
화합물 6은 실시예 27의 화합물 4와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 449 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 58
3-({3,5-디클로로-4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)옥시]페닐}아미노)-3-옥소프로판산
Figure 112011091155849-pct00083
화합물 1(395 mg, 1.15 mmol)을 디메틸술폭시드(2 mL)에 용해시키고, 화합물 2(297 mg, 1.15 mmol), 요오드화구리(110 mg, 0.575 mmol), 탄산칼륨(318 mg, 2.30 mmol)을 첨가하여 90 ℃로 가온하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 아세트산에틸, 물, 염화암모늄을 첨가하여 심하게 교반하였다. 30분 후, 셀라이트 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3을 얻었다.
MS m/z 473/475 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, N,N'-디메틸바르비투르산(1.20 g, 7.68 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(148 mg, 0.128 mmol)을 첨가하여 40 ℃로 가온하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(148 mg, 0.128 mmol)을 첨가하였다. 17 시간 동안 교반한 후, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(148 mg, 0.128 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 클로로포름으로 희석하였다. 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(201 mg, 49 ％, 2 공정)를 얻었다.
MS m/z 353/355 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(198 mg, 0.561 mmol)를 디클로로메탄(3 mL)과 테트라히드로푸란(3 mL)에 용해시키고, 피리딘(67 mg, 0.841 mmol)을 첨가하여 빙냉하였다. 에틸말로닐클로라이드(93 mg, 0.617 mmol)를 적하하여 1 시간 동안 교반한 후, 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(217 mg, 83 ％)를 얻었다.
MS m/z 467/469 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6은 실시예 52의 화합물 9와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 437/439 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 59
2-{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
Figure 112011091155849-pct00084
화합물 1(300 mg, 0.844 mmol)에 물(3 mL)과 농염산(3 mL)을 첨가하여 빙냉하였다. 아질산나트륨(72.8 mg, 1.05 mmol)의 수용액(1 mL)을 적하하고, 30분 후, 빙냉한 N-시아노아세틸우레탄(145 mg, 0.928 mmol)과 피리딘(3.0 mL, 38 mmol)의 수용액(3 mL)을 첨가하였다. 2 시간 후, 석출된 고체를 여과하고, 물로 세정한 후, 건조하였다. 얻어진 고체에 아세트산나트륨(350 mg, 4.27 mmol)과 아세트산(8 mL)을 첨가하여 120 ℃로 가온하였다. 3 시간 후, 실온까지 방냉하고, 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 고체를 에테르-에탄올 혼합 용매로 현탁 세정한 후, 건조함으로써, 화합물 2(78 mg, 21 ％)를 얻었다.
MS m/z 432 [M+H]+, APCI(+)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 60
3-[(2-플루오로-4-{[6-(2-플루오로-3-메틸페닐)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00085
화합물 1(208 mg, 0.50 mmol), 2-플루오로-3-메틸페닐보론산(115 mg, 0.75 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(58 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨(207 mg, 1.50 mmol)을 취하고, 아르곤 치환 후, 물(0.7 mL), 1,4-디옥산(2.8 mL)에 현탁시키고, 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 아세트산에틸, 물을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 켐 일루트(Chem Elute) 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(233 mg, 95 ％)를 얻었다.
MS m/z 490 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(232 mg, 0.47 mmol)를 에탄올(4 mL), 아세트산(1 mL)에 용해시키고, 5 ％ Pd/C(90 mg)를 첨가하였다. 수소 치환 후, 4 시간 동안 교반하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(153 mg, 81 ％)을 얻었다.
MS m/z 400 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(152 mg, 0.38 mmol)을 아세토니트릴(4.5 mL)에 용해시키고, 브로모아세토니트릴(81 mg, 0.68 mmol), 탄산세슘(440 mg, 1.35 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 켐 일루트 여과 후 농축하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(160 mg, 96 ％)를 얻었다.
MS m/z 439 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(158 mg, 0.36 mmol)를 메탄올(1.5 mL), 테트라히드로푸란(0.5 mL)에 용해시키고, 히드록시아민일염산염(38 mg, 0.54 mmol)과 탄산수소나트륨(91 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 동안 가열 환류 후, 실온까지 방냉하고, 염화암모늄 수용액, 아세트산에틸을 첨가하여 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 1,4-디옥산(3 ml)을 첨가하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸(88 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 2.5 시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 방냉하고, 아세트산에틸, 물을 첨가하여 5 ％ 염산으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(163 mg, 91 ％)를 얻었다.
MS m/z 496 [M-H]-, ESI(-)
화합물 5(161 mg, 0.32 mmol)를 테트라히드로푸란(3.5 mL)에 용해시키고, 6N 염산(0.75 mL)을 첨가하고, 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 2N 수산화나트륨(2.25 mL)을 첨가하여 교반하고, 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(135 mg, 92 ％)을 얻었다.
MS m/z 452 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 61
3-[(4-{[6-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-2-플루오로-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00086
화합물 1(508 mg, 1.22 mmol)에 요오드화나트륨(366 mg, 2.44 mmol)과 요오드화구리(I)(46.5 mg, 0.244 mmol)와 (1R,2R)-(-)-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(69.5 mg, 0.489 mmol)을 첨가하여 디옥산(2.5 mL)에 현탁시켰다. 아르곤 치환한 후, 120 ℃로 가온하였다. 5일 후, 실온까지 방냉하고, 요오드화나트륨(366 mg, 2.44 mmol)과 요오드화구리(I)(46.5 mg, 0.244 mmol)와 (1R,2R)-(-)-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(69.5 mg, 0.489 mmol)을 첨가하고, 120 ℃로 가온하였다. 1일 후, 실온까지 방냉하고, 포화 염화암모늄 수용액과 아세트산에틸을 첨가하여 심하게 교반하였다. 얻어지는 현탁액을 라디오라이트로 여과하고, 아세트산에틸로 잔사를 세정하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(331 mg, 53 ％)를 얻었다.
MS m/z 508 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(330 mg, 0.650 mmol)를 테트라히드로푸란(3 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각하여 n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액, 0.49 mL, 0.78 mmol)을 천천히 적하하고, 1 시간 동안 교반하였다. 4,4-디플루오로시클로헥사논(122 mg, 0.911 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(3 mL)을 천천히 적하하고, 1 시간 동안 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 1 시간 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(261 mg, 78 ％)을 얻었다.
MS m/z 516 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4는 실시예 4의 화합물 11 및 실시예 27의 화합물 2와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 465 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5는 실시예 27의 화합물 3과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 522 [M-H]-, ESI(-)
화합물 6은 실시예 27의 화합물 4와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 478 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 62
N-{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페닐}글리신
Figure 112011091155849-pct00087
화합물 1(2.00 g, 3.99 mmol)을 테트라히드로푸란(18 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(1.95 g, 5.98 mmol), 벤조페논이민(867 mg, 4.79 mmol), (R)-BINAP(384 mg, 0.598 mmol), 아세트산팔라듐(89.5 mg, 0.399 mmol)을 첨가하여 아르곤 치환하였다. 가열 환류하고, 밤새 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(967 mg, 46 ％)를 얻었다.
MS m/z 533 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(1.78 g, 3.35 mmol)를 메탄올(18 mL)과 N,N'-디메틸포름아미드(18 mL)에 용해시켰다. 히드록시아민일염산염(466 mg, 6.71 mmol), 아세트산나트륨(826 mg, 10.1 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(1.18 g, 95 ％)을 얻었다.
MS m/z 369 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(200 mg, 0.542 mmol)을 아세토니트릴(4 mL)에 용해시키고, 브로모아세트산에틸(104 mg, 0.675 mmol)과 탄산세슘(550 mg, 1.69 mmol)을 첨가하였다. 7 시간 동안 교반한 후, 브로모아세트산에틸(104 mg, 0.675 mmol)과 탄산세슘(550 mg, 1.69 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 브로모아세트산에틸(104 mg, 0.675 mmol)을 첨가하고, 가열 환류하였다. 7 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(147 mg, 59 ％)를 얻었다.
MS m/z 441 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(141 mg, 0.319 mmol)를 메탄올(0.6 mL)과 테트라히드로푸란(0.6 mL)에 용해시켰다. 6N 염산(1.0 mL)을 첨가하여 60 ℃로 가온하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하였다. 4N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하고, 잔사를 메탄올(2.8 mL)에 용해시켰다. 2N 수산화나트륨(0.5 mL)을 첨가하고, 60 ℃로 가온하여 밤새 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 4N 수산화나트륨 수용액(3.0 ml)을 첨가하여 농축한 후, 잔사를 아세트산에틸로 세정하였다. 1N 염산으로 중화하여, 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 화합물 5(91.5 mg, 75 ％)를 얻었다.
MS m/z 381 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 63
({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}메틸)포스폰산
Figure 112011091155849-pct00088
화합물 1(300 mg, 0.844 mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(미네랄 오일 60 ％ 분산, 40.5 mg, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 디에틸포스포노메틸트리플레이트(104 mg, 0.675 mmol)를 첨가하였다. 방온하면서 3 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(364 mg, 85 ％)를 얻었다.
MS m/z 506 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(363 mg, 0.718 mmol)를 디클로로메탄(7.3 mL)에 용해시키고, 트리메틸실릴브로마이드(1.16 g, 7.180 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 물(4.0 mL)과 아세토니트릴(4.0 mL)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 1N 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 조정하고, 수층을 아세트산에틸로 세정하였다. 1N 염산으로 중화하고, 석출된 고체를 여과 분취한 후, 얼음물로 세정하였다. 또한, 여과액을 빙냉하고, 2 시간 동안 방치하여 석출된 고체를 여과 분취한 후, 얼음물로 세정하였다. 얻어진 고체를 혼합하고, 6N 염산(9.7 mL)을 첨가하여 가열 환류하였다. 30분간 교반한 후, 4N 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 조정하고, 수층을 아세트산에틸로 세정하였다. 1N 염산으로 중화하고, 빙냉하였다. 30분간 방치한 후, 석출된 고체를 여과 분취한 후, 얼음물로 세정함으로써, 화합물 3(32.5 mg, 11 ％)을 얻었다.
MS m/z 404 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 64
N-{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸벤조일}글리신
Figure 112011091155849-pct00089
화합물 1(4.26 g, 8.74 mmol)을 톨루엔(90 mL)과 아세토니트릴(45 mL)에 용해시키고, 아르곤 치환하였다. 몰리브덴헥사카르보닐(4.61 g, 17.5 mmol), 아세트산팔라듐(0.392 g, 1.75 mmol), BINAP(1.09 g, 1.75 mmol), 탄산세슘(3.13 g, 9.61 mmol), 메탄올(5.60 g, 175 mmol)을 첨가하고, 90 ℃로 가온하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 요오드(4.44 g, 17.5 mmol)를 첨가하여 심하게 교반하였다. 2 시간 후, 셀라이트 여과하고, 여과액에 아세트산에틸과 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 심하게 교반하였다. 30분 후, 셀라이트 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(3.13 g, 90 ％)를 얻었다.
MS m/z 398 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(1.12 g, 2.82 mmol)를 메탄올(15 mL)과 테트라히드로푸란(15 mL)에 용해시키고, 6N 염산(15 mL)을 첨가하여 50 ℃로 가온하였다. 22.5 시간 동안 교반한 후, 60 ℃로 가온하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(30 mL)에 용해시키고, 2N 수산화나트륨(14.1 mL, 28.2 mmol)을 첨가하여 60 ℃로 가온하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하여 6N 염산으로 중화한 후, 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸-테트라히드로푸란-메탄올 혼합 용매로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 농축하여 화합물 3(0.969 g, 100 ％)을 얻었다.
MS m/z 338 [M-H]-, ESI(-)
화합물 3(227 mg, 0.669 mmol)을 디클로로메탄(7 mL)과 N,N'-디메틸포름아미드(0.7 mL)에 용해시키고, 글리신메틸에스테르염산염(126 mg, 1.00 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(192 mg, 1.00 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(137 mg, 1.00 mmol)을 첨가하고, 빙냉하였다. N-메틸모르폴린(135 mg, 1.34 mmol)을 첨가하고, 10분간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 농축하고, 잔사에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(183 mg, 67 ％)를 얻었다.
MS m/z 411 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(180 mg, 0.438 mmol)를 메탄올(4 mL)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨(0.877 mL, 0.877 mmol)을 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 2N 염산으로 중화하고, 농축하였다. 잔사에 포화 식염수를 가한 후, 아세트산에틸-테트라히드로푸란 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산-에테르 혼합 용매로 현탁 세정하여 화합물 5(176 mg, 100 ％)를 얻었다.
MS m/z 395 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 65
{4-[(6-시클로헥실-4-플루오로-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산
Figure 112011091155849-pct00090
화합물 1(439 mg, 1.06 mmol)을 테트라히드로푸란(8 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각하여 n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액, 0.75 mL, 1.1 mmol)을 천천히 적하하고, 1 시간 동안 교반하였다. N-플루오로벤젠술폰이미드(504 mg, 1.60 mmol)를 첨가하여 1 시간 동안 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 1 시간 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(375 mg, 82 ％)을 얻었다.
MS m/z 430/432 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3은 실시예 5의 화합물 2와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 476 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4는 실시예 2의 화합물 8과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 460 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5는 실시예 4의 화합물 13과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 400 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 66
3-[(4-{[6-(3-에톡시페닐)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-2-플루오로-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00091
화합물 1(6.24 g, 15.0 mmol)을 테트라히드로푸란(150 mL)에 용해시키고, 5 ％ Pd/C(1.36 g)를 첨가하여 수소 치환하고, 4 시간 동안 교반하였다. 여과하여 농축하고, 얻어진 잔사를 아세토니트릴(170 mL)에 용해시켰다. 탄산세슘(8.48 g, 26 mmol), 브로모아세토니트릴(2.71 g, 23 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸, 물을 첨가하여 교반하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(4.65 g, 85 ％)를 얻었다.
MS m/z 365/367 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(128 mg, 0.35 mmol), 3-에톡시페닐보론산(88 mg, 0.53 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)디클로로메탄 착체(29 mg, 0.04 mmol), 탄산세슘(342 mg, 1.05 mmol)을 칭량하고, 아르곤 치환 후, 디옥산(3.5 mL)에 현탁시키고, 밤새 가열 환류하였다. 실온까지 방냉하고, 셀라이트 여과하여, 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 켐 일루트 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(132 mg, 82 ％)을 얻었다.
MS m/z 451 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(129 mg, 0.29 mmol)을 메탄올(1.5 mL), 테트라히드로푸란(0.5 mL)에 용해시키고, 히드록시아민일염산염(30 mg, 0.43 mmol)과 탄산수소나트륨(227 mg, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 동안 가열 환류 후, 실온까지 방냉하고, 염화암모늄 수용액, 아세트산에틸을 첨가하여 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 농축한 후, 1,4-디옥산(3 mL)을 첨가하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸(70 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 2.5 시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 방냉하고, 아세트산에틸, 물을 첨가하여 5 ％ 염산으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(124 mg, 85 ％)를 얻었다.
MS m/z 508 [M-H]-, ESI(-)
화합물 4(123 mg, 0.24 mmol)를 에탄올(3.5 mL)에 용해시키고, 6N 염산(0.6 mL)을 첨가하여 50 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 2N 수산화나트륨(1.8 mL)을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸, 염화암모늄 수용액을 첨가하여 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(75 mg, 67 ％)를 얻었다.
MS m/z 464 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 67
N-{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸벤질}글리신
Figure 112011091155849-pct00092
아르곤 분위기하에 화합물 1(700 mg, 1.8 mmol)을 톨루엔(4 mL)에 용해시키고, 빙냉하였다. 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨(3.6 M 톨루엔 용액, 1.0 mL, 3.6 mmol)과 1-메틸피페리딘(0.44 ml, 4.0 mmol)을 혼합한 후, 화합물 1의 톨루엔 용액에 첨가하였다. 실온까지 방온하면서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 라디오라이트로 여과하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(379 mg, 57 ％)를 얻었다.
MS m/z 368 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(100 mg, 0.27 mmol)를 에탄올(1 mL)에 용해시켰다. 아세트산나트륨(90 mg, 1.1 mmol)과 글리신에틸에스테르염산염(175 mg, 1.3 mmol)과 시아노수소화붕소나트륨(27 mg, 0.43 mmol)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(61 mg, 50 ％)을 얻었다.
MS m/z 455 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4는 실시예 4의 화합물 13과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 381 [M-H]+, APCI(+)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 68
3-[({4-[(5-히드록시-6-페닐피리딘-2-일)(메톡시)메틸]-5-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일}옥시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00093
화합물 1(3.22 g, 10.75 mmol)을 톨루엔 공비하고, 아르곤 치환한 후, 톨루엔(90 mL)에 용해시켜 -78 ℃로 냉각하였다. n-부틸리튬(1.57M 헥산 용액, 6.85 mL, 10.7 mmol)을 천천히 적하하고, 30분간 교반하였다. 화합물 2(2.62 g, 9.77 mmol)의 톨루엔(10 mL) 용액을 적하하고, 실온까지 방온하면서 1 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물과 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(3.75 g, 87 ％)을 얻었다.
MS m/z 442/444 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(221 mg, 0.500 mmol), 페닐보론산(91 mg, 0.75 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(58 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨(207 mg, 1.5 mmol)을 취하고, 아르곤 치환 후, 디옥산(2.8 mL), 물(0.7 mL)을 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 아세트산에틸, 물을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(231 mg, 96 ％)를 얻었다.
MS m/z 484 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(85 mg, 0.18 mmol)를 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시키고, 빙냉하였다. 수소화나트륨(미네랄 오일 60 ％ 분산, 7.7 mg, 0.19 mmol)을 첨가하여 10분간 교반한 후, 요오드화메틸(37 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 실온까지 방온하면서 2 시간 동안 교반하였다. 요오드화메틸(19 mg, 0.13 mmol), 수소화나트륨(미네랄 오일 60 ％ 분산, 3 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸, 물을 첨가하여 교반하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(76 mg, 86 ％)를 얻었다.
MS m/z 498 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6은 실시예 4의 화합물 11과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 408 [M+H]+, APCI(+)
화합물 7은 실시예 27의 화합물 2와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 447 [M+H]+, APCI(+)
화합물 8은 실시예 27의 화합물 3과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 504 [M-H]-, ESI(-)
화합물 9는 실시예 27의 화합물 4와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 460 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 69
3-[({4-[[6-(2-플루오로-3-메틸페닐)-5-히드록시피리딘-2-일](히드록시)메틸]-5-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일}옥시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00094
화합물 1(221 mg, 0.500 mmol), 2-플루오로-3-메틸페닐보론산(115 mg, 0.75 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(58 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨(207 mg, 1.5 mmol)을 취하고, 아르곤 치환 후, 1,4-디옥산(2.8 mL), 물(0.7 mL)을 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 아세트산에틸, 물을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(246 mg, 95 ％)를 얻었다.
MS m/z 516 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3은 실시예 4의 화합물 11과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 426 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4는 실시예 27의 화합물 2와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 465 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5는 실시예 27의 화합물 3과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 522 [M-H]-, ESI(-)
화합물 6은 실시예 27의 화합물 4와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 478 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 70
{3-브로모-2-플루오로-4-[(5-히드록시-6-페닐피리딘-2-일)메틸]-5-메틸페녹시}아세트산
Figure 112011091155849-pct00095
화합물 1(571 mg, 1.67 mmol)을 테트라히드로푸란(1.7 mL)에 용해시키고, 빙냉한 후, 이소프로필마그네슘클로라이드-염화리튬(1.3 M 테트라히드로푸란 용액, 1.29 mL, 1.67 mmol)을 적하하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 이소프로필마그네슘클로라이드-염화리튬(1.3 M 테트라히드로푸란 용액, 0.64 mL, 0.835 mmol)을 적하하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 화합물 2(457 mg, 1.67 mmol)를 첨가하였다. 45분간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 14 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3을 얻었다.
MS m/z 488/490 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3을 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(292 mg, 2.88 mmol)을 첨가하여 빙냉하였다. 메탄술포닐클로라이드(247 mg, 2.16 mmol)를 적하한 후, 실온까지 승온하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민(146 mg, 1.44 mmol)과 메탄술포닐클로라이드(124 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 트리에틸아민(146 mg, 1.44 mmol)과 메탄술포닐클로라이드(124 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, 트리에틸실란(201 mg, 1.73 mmol)을 첨가하여 빙냉하였다. 트리플루오로메탄술폰산은(444 mg, 1.73 mmol)을 첨가하여 45분간 교반한 후, 포화 중조수와 포화 식염수를 첨가하여 심하게 교반하였다. 15분 후, 셀라이트 여과하고, 여과액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(389 mg, 49 ％, 2 공정)를 얻었다.
MS m/z 472/474 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(386 mg, 0.817 mmol)를 테트라히드로푸란(8 mL)에 용해시키고, N-메틸모르폴린(107 mg, 1.23 mmol)과 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(47 mg, 0.0409 mmol)을 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(317 mg, 90 ％)를 얻었다.
MS m/z 432/434 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6은 실시예 4의 화합물 12와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 504/506 [M+H]+, APCI(+)
화합물 7은 실시예 4의 화합물 13과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 444/446 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 71
3-[(4-{[6-(3,3-디플루오로시클로헥실)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-2-플루오로-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00096
화합물 1(497 mg, 0.980 mmol)에 4,4-디플루오로시클로헥사논(314 mg, 2.34 mmol), 나트륨 tert-부톡시드(225 mg, 2.34 mmol), 아세트산팔라듐(26 mg, 0.12 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-메틸비페닐(85 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 톨루엔(12 mL)을 첨가하고, 아르곤 치환하여 80 ℃로 가온하였다. 18 시간 후, 실온까지 방냉하고, 물과 6N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(165 mg, 32 ％)를 얻었다.
MS m/z 514 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(165 mg, 0.322 mmol)를 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(24.4 mg, 0.644 mmol)을 첨가하였다. 5 시간 후, 포화 염화암모늄물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 건조하여 얻어지는 잔사에 디클로로메탄(3 mL)을 첨가하고, 트리에틸아민(0.27 mL, 1.93 mmol), 트리메틸아민염산염(3 mg, 0.03 mmol), 메탄술포닐클로라이드(0.074 mL, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 15 시간 후, 포화 중조수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3의 디아스테레오머를 각각(61 mg, 32 ％, 36 mg, 19 ％) 얻었다.
MS m/z 594 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(59 mg, 0.099 mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(1.2 mL)에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.030 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 60 ℃로 가온하고, 3 시간 후, 100 ℃로 승온하였다. 1일 후, 실온까지 방냉한 후, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(31 mg, 63 ％)를 얻었다.
MS m/z 498 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5는 실시예 4의 화합물 11 및 실시예 27의 화합물 2와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 449 [M+H]+, ESI(+)
화합물 6은 실시예 27의 화합물 3과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 506 [M-H]-, ESI(-)
화합물 7은 실시예 27의 화합물 4와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 462 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 72
3-({5-에틸-2-플루오로-4-[(5-히드록시-6-페닐피리딘-2-일)메틸]-3-메틸페녹시}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00097
화합물 1(1.6 g, 3.4 mmol)을 디클로로메탄(33 mL)에 용해시키고, 빙냉하였다. 염화메탄술포닐(0.78 mL, 10 mmol)과 트리에틸아민(1.9 mL, 14 mmol)을 첨가하였다. 실온까지 방온한 후 추가로 염화메탄술포닐(0.40 mL, 5.2 mmol)과 트리에틸아민(0.95 mL, 6.8 mmol)을 첨가하여 밤새 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 얻어진 잔사(1.7 g)를 디클로로메탄(34 mL)에 용해시키고, 빙냉하였다. 아르곤 분위기하에 트리에틸실란(0.81 mL, 5.1 mmol)과 트리플루오로메탄술폰산은(1.3 g, 5.1 mmol)을 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 라디오라이트로 여과하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(970 mg, 60 ％)를 얻었다.
MS m/z 472/474 [M+H]+, APCI(+)
아르곤 분위기하에 화합물 2(970 mg, 2.10 mmol)를 테트라히드로푸란(21 mL)에 용해시키고, 모르폴린(0.28 mL, 3.2 mmol)과 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(119 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 쇼트 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(745 mg, 82 ％)을 얻었다.
MS m/z 432/434 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4는 실시예 2의 화합물 3과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 522/524 [M+H]+, APCI(+)
아르곤 분위기하에 화합물 4(630 mg, 1.2 mmol)를 디메톡시에탄(13 mL)과 물(1.3 mL)에 용해시켰다. 테트라키스트리페닐포스핀(0)(139 mg, 0.12 mmol)과 비닐보론산피나콜에스테르(462 mg, 3.0 mmol)와 탄산세슘(1.1 g, 3.6 mmol)을 첨가하여 90 ℃까지 승온하여 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 쇼트 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 5(457 mg, 81 ％)를 얻었다.
MS m/z 470 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6은 실시예 4의 화합물 11과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 382 [M+H]+, APCI(+)
화합물 7은 실시예 27의 화합물 2와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 421 [M+H]+, APCI(+)
화합물 8은 실시예 27의 화합물 3과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 478 [M-H]+, APCI(+)
화합물 9는 실시예 27의 화합물 4와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 434 [M+H]+, APCI(+)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써, 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 73
{4-[(6-시클로헥실-3-플루오로-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산
Figure 112011091155849-pct00098
화합물 1(880 mg, 7.78 mmol)을 물(13 mL)에 현탁시키고, 빙냉하였다. 수산화나트륨(560 mg, 14.0 mmol)을 첨가하여 용액으로 한 후, 5 ％ 차아염소산나트륨 수용액(11.6 mL, 7.78 mmol)을 5분에 걸쳐 적하하였다. 10분간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 20 시간 동안 교반한 후, 빙냉하고, 5 ％ 차아염소산나트륨 수용액(2.32 mL, 1.56 mmol)을 적하하였다. 10분간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 72 시간 동안 교반한 후, 6N 염산을 첨가하여 pH 2로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 농축하여 화합물 2를 얻었다.
MS m/z 148/150 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2를 물(7 mL)에 현탁시키고, 탄산칼륨(2.01 g, 14.6 mmol)을 첨가하여 용액으로 하였다. 요오드(1.06 g, 4.16 mmol)를 첨가하여 18 시간 동안 교반한 후, 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 6N 염산을 첨가하여 pH 2로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 농축하여 화합물 3을 얻었다.
MS m/z 272/274 [M-H]-, ESI(-)
화합물 3을 아세토니트릴(20 mL)과 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(5.47 g, 16.8 mmol)과 클로로메틸메틸에테르(676 mg, 8.39 mmol)를 첨가하였다. 14 시간 동안 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4를 얻었다.
MS m/z 318/320 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4를 톨루엔(40 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각하였다. n-부틸리튬(1.67M 헥산 용액, 2.23 mL, 3.72 mmol)을 5분에 걸쳐 적하하고, 25분간 교반하였다. 화합물 5(0.945 g, 3.72 mmol)를 톨루엔(5 mL)에 용해시키고, 5분에 걸쳐 적하하였다. 25분간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(1.57 g, 45 ％, 4 공정)을 얻었다.
MS m/z 428/430 [M+H-H2O]+, APCI(+)
화합물 6(1.03 g, 2.31 mmol)을 1,4-디옥산(16 mL)에 용해시키고, 물(4 mL), 탄산칼륨(958 mg, 6.93 mmol), 1-시클로헥센보론산(440 mg, 3.46 mmol)을 첨가하여 아르곤 치환하였다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(80 mg, 0.0693 mmol)을 첨가하고, 90 ℃로 가온하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 1-시클로헥센보론산(440 mg, 3.46 mmol)과 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(160 mg, 0.139 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7(963 mg, 84 ％)을 얻었다.
MS m/z 492 [M+H]+, APCI(+)
화합물 7(960 mg, 1.95 mmol)을 피리딘(3 mL)에 용해시키고, 무수 아세트산(3 mL)을 첨가하여 80 ℃로 가온하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 100 ℃로 가온하였다. 1 시간 동안 교반한 후 반응액을 농축하고, 톨루엔으로 공비하였다. 잔사를 아세트산(20 mL)에 용해시키고, 아르곤 치환한 후, 20 ％ 수산화팔라듐탄소(312 mg)를 첨가하였다. 수소 치환 후 16 시간 동안 교반하고, 20 ％ 수산화팔라듐탄소(312 mg)를 첨가하였다. 수소 치환 후, 9 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 톨루엔으로 공비하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 8(537 mg, 71 ％)을 얻었다.
MS m/z 388 [M+H]+, APCI(+)
화합물 9는 실시예 4의 화합물 12와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 460 [M+H]+, APCI(+)
화합물 10은 실시예 4의 화합물 13과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 400 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 74
3-[(5-에틸-4-{[6-(3-에틸페닐)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-2-플루오로-3-메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112011091155849-pct00099
화합물 1(206 mg, 0.464 mmol)을 1,4-디옥산(4 mL)에 용해시키고, 물(1 mL), 탄산칼륨(192 mg, 1.39 mmol), 3-에틸페닐보론산(104 mg, 0.696 mmol)을 첨가하여 아르곤 치환하였다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(54 mg, 0.046 mmol)을 첨가하고, 90 ℃로 가온하였다. 14 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하였다. 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(88 mg, 37 ％)를 얻었다.
MS m/z 514 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(86 mg, 0.167 mmol)를 피리딘(1.5 mL)에 용해시키고, 무수 아세트산(1.5 mL)을 첨가하여 100 ℃로 가온하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응액을 농축하고, 톨루엔으로 공비하였다. 잔사를 아세트산(3 mL)에 용해시키고, 아르곤 치환한 후, 20 ％ 수산화팔라듐탄소(28 mg)를 첨가하였다. 수소 치환 후 5 시간 동안 교반하고, 20 ％ 수산화팔라듐탄소(28 mg)를 첨가하였다. 수소 치환 후, 20 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸과 메탄올로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 톨루엔으로 공비하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3(53 mg, 78 ％)을 얻었다.
MS m/z 410 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4는 실시예 27의 화합물 2와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 449 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5는 실시예 27의 화합물 3과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 506 [M-H]-, ESI(-)
화합물 6은 실시예 27의 화합물 4와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 462 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 75
[2-플루오로-4-({5-히드록시-6-[1-(메톡시메틸)시클로헥실]피리딘-2-일}메틸)-3,5-디메틸페녹시]아세트산
Figure 112011091155849-pct00100
화합물 1(3.30 g, 7.93 mmol)을 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(581 mg, 0.793 mmol)을 첨가하였다. 빙냉한 후, tert-부틸마그네슘클로라이드(1.02M 테트라히드로푸란 용액, 23.3 mL, 23.8 mmol)를 10분에 걸쳐 적하하였다. 5분간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 20 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(2.33 g, 77 ％)를 얻었다.
MS m/z 382 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(2.33 g, 6.11 mmol)를 메탄올(30 mL)과 테트라히드로푸란(30 mL)에 용해시키고, 6N 염산(30 mL)을 첨가하였다. 20 시간 동안 교반한 후, 4N 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 염화나트륨을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 농축함으로써 화합물 3(2.02 g, 98 ％)을 얻었다.
MS m/z 338 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(2.06 g, 6.11 mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시키고, 빙냉한 후, 수소화나트륨(미네랄 오일 60 ％ 분산, 366 mg, 9.16 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 2 시간 동안 교반한 후, (2-브로모에틸리덴)시클로헥산(순도 80 ％, 2.16 g, 9.16 mmol)을 적하하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(2.40 g, 88 ％)를 얻었다.
MS m/z 446 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(850 mg, 1.92 mmol)를 무수 아세트산(4 mL)에 용해시키고, 아세트산칼륨(567 mg, 5.77 mmol)을 첨가하였다. 마이크로 웨이브 반응 장치로 200 ℃에서 가온하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하였다. 물을 첨가하고, 톨루엔으로 공비하였다. 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(531 mg, 57 ％)를 얻었다.
MS m/z 484 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5(1.58 g, 3.24 mmol)를 메탄올(16 mL)에 용해시키고, 빙냉하였다. 탄산칼륨(1.34 g, 9.72 mmol)을 첨가한 후, 실온까지 승온하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(1.15 g, 80 ％)을 얻었다.
MS m/z 446 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6(1.15 g, 2.58 mmol)을 아세토니트릴(13 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(2.52 g, 7.74 mmol)과 클로로메틸메틸에테르(312 mg, 3.87 mmol)를 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7(1.18 g, 94 ％)을 얻었다.
MS m/z 490 [M+H]+, APCI(+)
화합물 7(200 mg, 0.408 mmol)을 아세톤(4 mL)에 용해시키고, 물(1 mL)과 N-메틸모르폴린-N-옥시드(96 mg, 0.817 mmol)를 첨가하여 빙냉하였다. 사산화오스뮴(2.5 ％ tert-부틸 알코올 용액, 42 mg, 0.00408 mmol)을 첨가하고, 실온까지 승온하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 사산화오스뮴(2.5 ％ tert-부틸 알코올 용액, 42 mg, 0.00408 mmol)을 첨가하였다. 3.5 시간 동안 교반한 후, N-메틸모르폴린-N-옥시드(144 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 15 시간 동안 교반한 후, 피리딘(65 mg, 0.817 mmol)과 사산화오스뮴(2.5 ％ tert-부틸 알코올 용액, 42 mg, 0.00408 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, N-메틸모르폴린-N-옥시드(144 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 3.5 시간 동안 교반한 후, 사산화오스뮴(2.5 ％ tert-부틸 알코올 용액, 42 mg, 0.00408 mmol)을 첨가하였다. 2.5 시간 동안 교반한 후, 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 테트라히드로푸란(4 mL)에 용해시키고, 물(0.8 mL)을 첨가하였다. 빙냉한 후, 과요오드산나트륨(131 mg, 0.613 mmol)을 첨가하였다. 3.5 시간 동안 교반한 후, 과요오드산나트륨(44 mg, 0.204 mmol)을 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 2 시간 동안 교반한 후 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8(181 mg, 90 ％)을 얻었다.
MS m/z 492 [M+H]+, APCI(+)
화합물 8(179 mg, 0.364 mmol)을 메탄올(4 mL)과 테트라히드로푸란(1 mL)에 용해시키고, 빙냉한 후, 수소화붕소나트륨(21 mg, 0.546 mmol)을 첨가하였다. 15분간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 30분간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 9(171 mg, 95 ％)를 얻었다.
MS m/z 494 [M+H]+, APCI(+)
화합물 9(169 g, 0.342 mmol)를 테트라히드로푸란(4 mL)에 용해시키고, 빙냉한 후, 수소화나트륨(미네랄 오일 60 ％ 분산, 27 mg, 0.685 mmol)을 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 요오도메탄(146 mg, 1.03 mmol)을 적하하고, 실온까지 승온하였다. 2.5 시간 동안 교반한 후, 수소화나트륨(미네랄 오일 60 ％ 분산, 68 mg, 1.71 mmol)과 요오도메탄(292 mg, 2.05 mmol)을 첨가하였다. 20 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 10(157 mg, 90 ％)을 얻었다.
MS m/z 508 [M+H]+, APCI(+)
화합물 11은 실시예 4의 화합물 11과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 418 [M+H]+, APCI(+)
화합물 12는 실시예 4의 화합물 12와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 490 [M+H]+, APCI(+)
화합물 13은 실시예 4의 화합물 13과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 430 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 76
(4-{[6-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-2,3,5-트리메틸페녹시)아세트산
Figure 112011091155849-pct00101
화합물 1(460 mg, 0.902 mmol)을 테트라히드로푸란(4 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각하여 n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액, 0.79 mL, 1.2 mmol)을 천천히 적하하고, 30분간 교반하였다. 4,4-디플루오로시클로헥사논(193 mg, 1.44 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(2 mL)을 천천히 적하하였다. 30분간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 1 시간 후 포화 염화암모늄수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2를 얻었다.
MS m/z 512 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2를 톨루엔(2.6 mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 일수화물(164 mg, 0.864 mmol)과 분자체 4A(500 mg)를 첨가하여 가열 환류하였다. 1일 후 실온까지 방냉하고, 여과하였다. 여과액을 포화 중조수로 세정하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과, 농축하여 건조한 후, 얻어진 잔사에 아세토니트릴(2.6 mL)과 클로로메틸메틸에테르(0.096 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 탄산세슘(413 mg, 1.27 mmol)을 첨가하고, 5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 3을 얻었다.
MS m/z 494 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3을 에탄올(2 mL)과 아세트산(1 mL)에 용해시키고, 20 ％ 수산화팔라듐/탄소(120 mg)를 첨가하였다. 수소 치환한 후, 15 시간 동안 교반하였다. 라디오라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 농축하여 얻어지는 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 4(40 mg, 11 ％, 3 공정)를 얻었다.
MS m/z 406[M+H]+, APCI(+)
화합물 5는 실시예 4의 화합물 12와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 478 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6은 실시예 4의 화합물 13과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 418 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 77
(2-플루오로-4-{[5-히드록시-6-(1-히드록시에틸)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)아세트산
Figure 112011091155849-pct00102
화합물 1(4.15 g, 10 mmol), 시안화아연(705 mg, 6 mmol), 아연 분말(392 mg, 6 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(1.1 g, 2 mmol), 비스(벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(575 mg, 1 mmol)을 취하고, 아르곤 치환한 후, N,N-디메틸아세트아미드(25 mL)를 첨가하여 120 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 아세트산에틸, 염화암모늄 수용액을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(2.24 g, 55 ％)를 얻었다.
MS m/z 407 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(250 mg, 0.62 mmol)를 테트라히드로푸란(2.5 mL)에 용해시키고, 아르곤 치환한 후 빙냉하였다. 메틸마그네슘 브로마이드(3 M 에테르 용액, 0.7 ml, 2.1 mmol)를 적하하고, 실온까지 방온하여 3 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액, 아세트산에틸을 첨가하여 교반하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(156 mg, 60 ％)을 얻었다.
MS m/z 424 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(144 mg, 0.34 mmol)을 에탄올(2.8 mL), 아세트산(0.7 mL)에 용해시키고, 5 ％ Pd/C(30 mg)를 첨가하였다. 수소 치환한 후 3 시간 동안 교반하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(103 mg, 90 ％)를 얻었다.
MS m/z 336 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5는 실시예 4의 화합물 12와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 408 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6은 실시예 4의 화합물 13과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 348 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 78
(4-{[5-히드록시-6-(3-메틸시클로헥실)-피리딘-2-일]메틸}-2,3,5-트리메틸페녹시)아세트산
Figure 112011091155849-pct00103
아르곤 분위기하에 화합물 1(226 mg, 0.45 mmol)을 테트라히드로푸란(0.5 mL)에 용해시켜 빙냉하였다. 이소프로필마그네슘 브로마이드ㆍ리튬클로라이드 혼합물(1.3 M 테트라히드로푸란 용액, 0.52 mL, 0.68 mmol)을 첨가하여 1 시간 동안 교반한 후, 3-에톡시-2-시클로헥세논(95 mg, 0.68 mmol)의 테트라히드로푸란(0.5 mL) 용액을 첨가하였다. 실온까지 방온하면서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 2(190 mg, 90 ％)를 얻었다.
MS m/z 472 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3은 실시예 4의 화합물 11과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 384 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4는 실시예 2의 화합물 3과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 474 [M+H]+, APCI(+)
메틸트리페닐포스핀 브로마이드(759 mg, 2.1 mmol)와 tert-부톡시칼륨(238 mg, 2.1 mmol)을 톨루엔(12 mL)에 현탁시켜 아르곤 분위기하에 100 ℃에서 가열 교반하였다. 실온까지 방냉한 후 6 mL를 취하고, 화합물 4(100 mg, 0.21 mmol)의 톨루엔(3 mL) 용액에 첨가하여 30분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 5(89 mg, 90 ％)를 얻었다.
MS m/z 472 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6은 실시예 4의 화합물 11과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 384 [M+H]+, APCI(+)
화합물 7은 실시예 4의 화합물 12와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 456 [M+H]+, APCI(+)
화합물 8은 실시예 4의 화합물 13과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 79
(4-{[5-히드록시-6-(3-메톡시시클로헥실)-피리딘-2-일]메틸}-2,3,5-트리메틸페녹시)아세트산
Figure 112011091155849-pct00104
아르곤 분위기하에 화합물 1(133 mg, 0.28 mmol)을 테트라히드로푸란(1 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각하였다. 수소화트리(sec-부틸)붕소칼륨(1 M 테트라히드로푸란 용액, 0.4 mL, 0.40 mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 실온까지 방온한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 2(82 mg, 62 ％)를 얻었다.
MS m/z 476 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(74 mg, 0.15 mmol)를 테트라히드로푸란(1.5 mL)에 용해시켰다. 요오도메탄(0.087 mL, 0.93 mmol)과 수소화나트륨(미네랄 오일 60 ％ 분산, 12 mg, 0.30 mmol)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 3(73 mg, 99 ％)을 얻었다.
MS m/z 490 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4는 실시예 4의 화합물 11과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 400 [M+H]+, APCI(+)
화합물 5는 실시예 4의 화합물 12와 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 472 [M+H]+, APCI(+)
화합물 6은 실시예 4의 화합물 13과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS m/z 412 [M-H]-, ESI(-)
본 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
실시예 80 내지 실시예 300의 화합물은, 제조 방법 1 내지 14, 상기 실시예, 참고예에 준하여 제조하였다. 실시예 80 내지 실시예 300의 화합물은, 통상의 조염 공정을 거침으로써 브롬화수소산염, 염산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 말레산염 등을 제조할 수 있다.
Figure 112011091155849-pct00105
Figure 112011091155849-pct00106
Figure 112011091155849-pct00107
Figure 112011091155849-pct00108
Figure 112011091155849-pct00109
Figure 112011091155849-pct00110
Figure 112011091155849-pct00111
Figure 112011091155849-pct00112
Figure 112011091155849-pct00113
Figure 112011091155849-pct00114
Figure 112011091155849-pct00115
Figure 112011091155849-pct00116
Figure 112011091155849-pct00117
Figure 112011091155849-pct00118
Figure 112011091155849-pct00119
Figure 112011091155849-pct00120
Figure 112011091155849-pct00121
Figure 112011091155849-pct00122
Figure 112011091155849-pct00123
Figure 112011091155849-pct00124
Figure 112011091155849-pct00125
Figure 112011091155849-pct00126
Figure 112011091155849-pct00127
Figure 112011091155849-pct00128
Figure 112011091155849-pct00129
Figure 112011091155849-pct00130
Figure 112011091155849-pct00131
Figure 112011091155849-pct00132
Figure 112011091155849-pct00133
Figure 112011091155849-pct00134
Figure 112011091155849-pct00135
화학식 I로 표시되는 화합물에는 이하의 화합물이 포함되며, 제조 방법 1 내지 14, 상기 실시예, 참고예에 준하여 제조할 수 있다.
디[(2,2-디메틸프로파노일옥시)메틸]({4-[(5-히드록시-6-이소프로필피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}메틸)포스포네이트;
디[(2,2-디메틸프로파노일옥시)메틸]({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}메틸)포스포네이트;
디[(2,2-디메틸프로파노일옥시)메틸]({4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}메틸)포스포네이트;
디[(2,2-디메틸프로파노일옥시)메틸]({4-[(5-히드록시-6-이소프로필피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}메틸)포스포네이트;
디[(2,2-디메틸프로파노일옥시)메틸]({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}메틸)포스포네이트;
디[(2,2-디메틸프로파노일옥시)메틸]({4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}메틸)포스포네이트;
디[(2,2-디메틸프로파노일옥시)메틸]({2-플루오로-4-[(5-히드록시-6-이소프로필피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}메틸)포스포네이트;
디[(2,2-디메틸프로파노일옥시)메틸]({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2-플루오로-3,5-디메틸페녹시}메틸)포스포네이트;
디[(2,2-디메틸프로파노일옥시)메틸]({4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2-플루오로-3,5-디메틸페녹시}메틸)포스포네이트;
N,N'-비스[(에톡시카르보닐)메틸]({4-[(5-히드록시-6-이소프로필피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}메틸)포스폰산디아미드;
N,N'-비스[(에톡시카르보닐)메틸]({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}메틸)포스폰산디아미드;
N,N'-비스[(에톡시카르보닐)메틸]({4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}메틸)포스폰산디아미드;
N,N'-비스[(에톡시카르보닐)메틸]({4-[(5-히드록시-6-이소프로필피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}메틸)포스폰산디아미드;
N,N'-비스[(에톡시카르보닐)메틸]({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}메틸)포스폰산디아미드;
N,N'-비스[(에톡시카르보닐)메틸]({4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}메틸)포스폰산디아미드;
N,N'-비스[(에톡시카르보닐)메틸]({2-플루오로-4-[(5-히드록시-6-이소프로필피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}메틸)포스폰산디아미드;
N,N'-비스[(에톡시카르보닐)메틸]({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2-플루오로-3,5-디메틸페녹시}메틸)포스폰산디아미드;
N,N'-비스[(에톡시카르보닐)메틸]({4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2-플루오로-3,5-디메틸페녹시}메틸)포스폰산디아미드;
6-(4-{[4-(3-클로로페닐)-2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피난-2-일]메톡시}-2,6-디메틸벤질)-2-이소프로필피리딘-3-올;
6-(4-{[4-(3-클로로페닐)-2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피난-2-일]메톡시}-2,6-디메틸벤질)-2-시클로헥실피리딘-3-올;
6-(4-{[4-(3-클로로페닐)-2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피난-2-일]메톡시}-2,6-디메틸벤질)-2-시클로헵틸피리딘-3-올;
6-(4-{[4-(3-클로로페닐)-2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피난-2-일]메톡시}-2,3,6-트리메틸벤질)-2-이소프로필피리딘-3-올;
6-(4-{[4-(3-클로로페닐)-2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피난-2-일]메톡시}-2,3,6-트리메틸벤질)-2-시클로헥실피리딘-3-올;
6-(4-{[4-(3-클로로페닐)-2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피난-2-일]메톡시}-2,3,6-트리메틸벤질)-2-시클로헵틸피리딘-3-올;
6-(4-{[4-(3-클로로페닐)-2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피난-2-일]메톡시}-3-플루오로-2,6-디메틸벤질)-2-이소프로필피리딘-3-올;
6-(4-{[4-(3-클로로페닐)-2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피난-2-일]메톡시}-3-플루오로-2,6-디메틸벤질)-2-시클로헥실피리딘-3-올;
6-(4-{[4-(3-클로로페닐)-2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피난-2-일]메톡시}-3-플루오로-2,6-디메틸벤질)-2-시클로헵틸피리딘-3-올;
3-{[4-({6-[(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-히드록시피리딘-2-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]아미노}-3-옥소프로판산;
3-{[4-({6-[(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-히드록시피리딘-2-일}메틸)-2,3,5-트리메틸페닐]아미노}-3-옥소프로판산;
3-{[2-플루오로-4-({6-[(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-히드록시피리딘-2-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]아미노}-3-옥소프로판산;
{[4-({6-[(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-히드록시피리딘-2-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]아미노}(옥소)아세트산;
{[4-({6-[(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-히드록시피리딘-2-일}메틸)-2,3,5-트리메틸페닐]아미노}(옥소)아세트산;
{[2-플루오로-4-({6-[(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-히드록시피리딘-2-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]아미노}(옥소)아세트산;
2-{4-[(5-히드록시-6-이소프로필피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴;
2-{4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴;
2-{4-[(5-히드록시-6-이소프로필피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페닐}-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴;
2-{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페닐}-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴;
2-{4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페닐}-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴;
2-{2-플루오로-4-[(5-히드록시-6-이소프로필피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴;
2-{4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2-플루오로-3,5-디메틸페닐}-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴;
2-{4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2-플루오로-3,5-디메틸페닐}-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴.
실시예 2-1 내지 실시예 2-17의 화합물은, 제조 방법 1 내지 14, 상기 실시예, 참고예에 준하여 제조하였다.
Figure 112011091155849-pct00136
Figure 112011091155849-pct00137
참고예 1
6-[(4-벤질옥시-2,6-디메틸)페닐히드록시메틸]-2-클로로-3-메톡시메톡시피리딘
Figure 112011091155849-pct00138
화합물 1(CAS No. 199168-10-0, 344 mg, 1.15 mmol)을 톨루엔(8 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각하여 n-부틸리튬(1.65M 헥산 용액, 0.7 mL, 1.15 mmol)을 천천히 적하하고, 30분간 교반하였다. 화합물 2(CAS No. 28924-92-7, 251 mg, 1.04 mmol)를 톨루엔(2 mL)에 용해시키고, 5분에 걸쳐 적하하였다. 30분간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 2 시간 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(308 mg, 71 ％)을 얻었다.
MS m/z 414/416 [M+H]+, APCI(+)
참고예 2
4-벤질옥시-3-플루오로-2,6-디메틸벤즈알데히드
Figure 112011091155849-pct00139
2-플루오로-5-메틸아니솔(1.00 g, 7.14 mmol)과 N,N,N',N",N"-펜타메틸디에틸렌트리아민(1.36 g, 7.85 mmol)을 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시켰다. -78 ℃로 냉각하여 n-부틸리튬(1.20M 헥산 용액, 6.55 mL, 7.86 mmol)을 천천히 적하하고, 2 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(4 mL)에 용해한 요오드(3.63 g, 14.3 mmol)를 천천히 적하하고, 30분간 교반한 후, 실온으로 승온하였다. 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(1.68 g, 88 ％)를 얻었다. 화합물 2(1.68 g, 6.31 mmol), 탄산칼륨(2.20 g, 15.9 mmol), 트리메틸보록신(1.98 g, 15.8 mmol)을 디옥산(32 mL)에 용해시키고, 아르곤 치환하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)디클로로메탄 착체(258 mg, 0.316 mmol)를 첨가하고, 가열 환류하였다. 15 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 라디오라이트 여과하였다. 농축하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(715 mg, 74 ％)을 얻었다.
MS m/z 155 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(714 mg, 4.63 mmol)을 염화메틸렌에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하여 삼브롬화붕소(1.0 M 염화메틸렌 용액, 9.30 mL, 9.30 mmol)를 적하하였다. 1 시간 동안 교반한 후에 실온으로 승온하고, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(434 mg, 69 ％)를 얻었다.
MS m/z 139 [M-H]-, ESI(-)
화합물 4(433 g, 3.09 mmol)를 염화메틸렌(6.5 mL)과 메탄올(4.3 mL)에 용해시키고, 테트라-n-부틸암모늄트리브로마이드(1.56 g, 3.24 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(573 mg, 85 ％)를 얻었다.
MS m/z 217/219 [M-H]-, ESI(-)
화합물 5(571 mg, 2.61 mmol)를 아세토니트릴(6.5 mL)에 용해시키고, 벤질 브로마이드(491 mg, 2.87 mmol)와 탄산세슘(1.28 g, 3.93 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 6(783 mg, 97 ％)을 얻었다.
MS m/z 326/328 [M+NH4]+, APCI(+)
화합물 6(782 mg, 2.53 mmol)을 테트라히드로푸란(13 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각하여 n-부틸리튬(1.2M 헥산 용액, 3.16 mL, 3.79 mmol)을 천천히 적하하고, 10분간 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(555 mg, 7.59 mmol)를 천천히 적하하고, 10분간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7(464 mg, 71 ％)을 얻었다.
MS m/z 259 [M+H]+, APCI(+)
참고예 3
6-(벤질옥시)-2,4-디메틸니코틴알데히드
Figure 112011091155849-pct00140
화합물 1(10.0 g, 49.5 mmol)과 탄산은(27.3 g, 99.0 mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(100 mL)에 용해시키고, 벤질 브로마이드(8.89 g, 52.0 mmol)를 첨가하여 80 ℃로 가온하였다. 밤새 교반한 후, 셀라이트 여과하고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 2(12.5 g, 87 ％)를 얻었다.
MS m/z 292/294 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(5.00 g, 17.1 mmol)를 테트라히드로푸란(100 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각하였다. n-부틸리튬(2.6M 헥산 용액, 7.24 mL, 18.8 mmol)을 10분에 걸쳐 적하하고, 15분간 교반하였다. N,N'-디메틸포름아미드(6.25 g, 85.6 mmol)를 조금씩 적하하고, 1 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방온하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(3.06 g, 74 ％)을 얻었다.
MS m/z 242 [M+H]+, APCI(+)
참고예 4
2,6-디클로로-4-(디알릴아미노)페놀
Figure 112011091155849-pct00141
화합물 1(3.14 g, 17.6 mmol)을 디클로로메탄(60 mL)에 현탁시키고, 빙냉하였다. 트리에틸아민(2.68 g, 26.5 mmol)을 첨가하여 용액으로 한 후, p-톨루엔술포닐클로라이드(3.36 g, 17.6 mmol)를 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(5.53 g, 94 ％)를 얻었다.
MS m/z 332/334 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(5.53 g, 16.6 mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(6.90 g, 49.9 mmol), 요오드화나트륨(2.50 g, 16.6 mmol), 알릴 브로마이드(4.84 g, 40.0 mmol)를 첨가하여 50 ℃로 가온하였다. 6.5 시간 동안 교반한 후, 알릴 브로마이드(2.42 g, 20.0 mmol)를 첨가하였다. 16.5 시간 동안 교반한 후, 알릴 브로마이드(2.42 g, 20.0 mmol)를 첨가하여 70 ℃로 가온하였다. 16.5 시간 동안 교반한 후, 탄산칼륨(6.90 g, 49.9 mmol)과 알릴 브로마이드(4.84 g, 40.0 mmol)를 첨가하였다. 22 시간 동안 교반한 후, 실온까지 방냉하였다. 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(4.71 g, 69 ％)을 얻었다.
MS m/z 412/414 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(1.08 g, 2.62 mmol)을 메탄올(9 mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(1.47 g, 26.2 mmol)을 첨가하여 70 ℃로 가온하였다. 20분간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 6N 염산으로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(575 mg, 85 ％)를 얻었다.
MS m/z 258/260 [M+H]+, APCI(+)
참고예 5
4-(알릴옥시)-2,6-디브로모-3-플루오로벤즈알데히드
Figure 112011091155849-pct00142
화합물 1(5.00 g, 13.8 mmol)을 아세토니트릴(25 mL)에 용해시키고, 빙냉한 황산(25 mL)과 물(25 mL)의 혼합 용액에 15분에 걸쳐 적하하였다. 20분간 교반한 후, 빙냉한 아질산나트륨(1.71 g, 24.8 mmol)과 물(15 mL)의 혼합 용액을 7분에 걸쳐 적하하였다. 15분간 교반한 후, 요오드화칼륨(8.00 g, 48.2 mmol)과 물(25 mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 50분간 교반한 후 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화탄산나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(5.60 g, 86 ％)를 얻었다.
MS m/z 490/492/494 [M+NH4]+, APCI(+)
화합물 2(5.08 g, 10.7 mmol)를 메탄올(40 mL)에 용해시키고, 빙냉한 후, 5 N 수산화나트륨 수용액(6.43 mL, 32.2 mmol)을 첨가하여 실온까지 승온하였다. 1 시간 동안 교반한 후 농축하고, 잔사에 1N 염산을 첨가하여 산성으로 하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(4.04 g, 95 ％)을 얻었다.
MS m/z 393/395/397 [M-H]-, ESI(-)
화합물 3(4.04 g, 10.2 mmol)을 아세토니트릴(50 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(6.65 g, 20.4 mmol)과 알릴 브로마이드(1.85 g, 15.3 mmol)를 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(3.92 g, 88 ％)를 얻었다.
화합물 4(3.92 g, 8.99 mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시키고, 시안화구리(1.61 g, 18.0 mmol)와 L-프롤린(1.04 g, 8.99 mmol)을 첨가하여 80 ℃로 가온하였다. 24 시간 동안 교반한 후 실온까지 방냉하고, 아세트산에틸과 암모니아수를 첨가하여 격하게 교반하였다. 30분 후 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(2.43 g, 81 ％)를 얻었다.
화합물 5(1.18 g, 3.53 mmol)를 톨루엔(20 mL)에 용해시키고, 빙냉한 후, 디이소부틸 알루미늄히드리드(1M 톨루엔 용액, 5.28 mL, 5.28 mmol)를 5분에 걸쳐 적하하였다. 50분간 교반한 후 메탄올을 적하하고, 실온까지 방냉하였다. 1M 황산(50 mL)과 아세트산에틸(100 mL)을 첨가하고, 격하게 교반하였다. 1 시간 후 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(1.04 g, 87 ％)을 얻었다.
MS m/z 351/353/355 [M+H+MeOH-H2O]+, APCI(+)
참고예 6
2-시클로헥실-6-요오도-3-(메톡시메톡시)피리딘
Figure 112011091155849-pct00143
화합물 1(8.52 g, 48.1 mmol)을 아세토니트릴(160 mL)과 물(30 mL)에 현탁시키고, 요오드화나트륨(8.65 g, 57.7 mmol)을 첨가하여 빙냉하였다. 수산화나트륨(1.92 g, 48.1 mmol)을 첨가하여 용액으로 한 후, 5 ％ 차아염소산나트륨 수용액(71.6 mL, 48.1 mmol)을 15분에 걸쳐 적하하였다. 10분간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 50분간 교반한 후, 5 ％ 차아염소산나트륨 수용액(21.5 mL, 14.4 mmol)을 5분에 걸쳐 적하하였다. 15분간 교반한 후, 5 ％ 차아염소산나트륨 수용액(21.5 mL, 14.4 mmol)을 5분에 걸쳐 적하하였다. 20분간 교반한 후, 요오드화나트륨(2.16 g, 14.4 mmol)을 첨가하고, 5 ％ 차아염소산나트륨 수용액(21.5 mL, 14.4 mmol)을 5분에 걸쳐 적하하였다. 20분간 교반한 후, 5 ％ 차아염소산나트륨 수용액(14.3 mL, 9.61 mmol)을 5분에 걸쳐 적하하였다. 15분간 교반한 후, 6N 염산으로 중화하고, 농축한 후 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 티오황산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(9.46 g, 65 ％)를 얻었다.
MS m/z 304 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(9.46 g, 31.2 mmol)를 아세토니트릴(80 mL)과 테트라히드로푸란(80 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(15.3 g, 46.8 mmol)과 클로로메틸메틸에테르(3.01 g, 37.4 mmol)를 첨가하였다. 14.5 시간 동안 교반한 후, 클로로메틸메틸에테르(1.00 g, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(10.2 g, 94 ％)을 얻었다.
MS m/z 348 [M+H]+, APCI(+)
참고예 7
4-(알릴옥시)-2,6-디클로로-3-플루오로벤즈알데히드
Figure 112011091155849-pct00144
화합물 1(431 mg, 2.10 mmol)을 디클로로메탄(11 mL)에 용해시키고, 빙냉한 후, 차아염소산 tert-부틸(456 mg, 4.20 mmol)을 적하하였다. 30분간 교반한 후, 차아염소산 tert-부틸(46 mg, 0.420 mmol)을 적하하였다. 20분간 교반한 후, 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(475 mg, 82 ％)를 얻었다.
MS m/z 274/276/278 [M+H]+, APCI(+)
화합물 2(472 mg, 1.72 mmol)를 아세토니트릴(3 mL)에 용해시키고, 빙냉한 황산(3 mL)과 물(3 mL)의 혼합 용액에 5분에 걸쳐 적하하였다. 10분간 교반한 후, 빙냉한 아질산나트륨(214 mg, 3.10 mmol)과 물(1.5 mL)의 혼합 용액을 2분에 걸쳐 적하하였다. 20분간 교반한 후, 빙냉한 요오드화칼륨(1.00 g, 6.03 mmol)과 물(3 mL)의 혼합 용액에 한 번에 첨가하였다. 5분간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 45분간 교반한 후 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화탄산나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(563 mg, 85 ％)을 얻었다.
화합물 3(560 mg, 1.45 mmol)을 메탄올(7 mL)에 용해시키고, 5N 수산화나트륨 수용액(1.45 mL, 7.27 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후 농축하고, 잔사를 물에 용해시켰다. 6N 염산을 첨가하여 pH 2로 하고, 생성된 고체를 여과 취출하였다. 냉수로 세정한 후, 건조하여 화합물 4(434 mg, 97 ％)를 얻었다.
MS m/z 305/307 [M-H]-, ESI(-)
화합물 4(432 mg, 1.41 mmol)를 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(1.38 g, 4.22 mmol)과 알릴 브로마이드(255 mg, 2.11 mmol)를 첨가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(458 mg, 94 ％)를 얻었다.
화합물 5(455 mg, 1.31 mmol)를 톨루엔(13 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각한 후, n-부틸리튬(1.65M 헥산 용액, 0.874 mL, 1.44 mmol)을 3분에 걸쳐 적하하였다. 15분간 교반한 후, N,N'-디메틸포름아미드(0.479 g, 6.56 mmol)를 적하하였다. 10분간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(167 mg, 51 ％)을 얻었다.
MS m/z 263/265 [M+H+MeOH-H2O]+, APCI(+)
참고예 8
4-(벤질옥시)-2,6-디에틸-3-플루오로벤즈알데히드
Figure 112011091155849-pct00145
화합물 1(640 mg, 1.91 mmol)을 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, N-메틸모르폴린(250 mg, 2.87 mmol)과 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(110 mg, 0.0955 mmol)을 첨가하였다. 20분간 교반한 후 농축하고, 잔사를 아세트산에틸에 용해시켰다. 유기층을 1N 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 아세토니트릴(20 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(1.87 g, 5.73 mmol)과 벤질 브로마이드(490 mg, 2.87 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(601 mg, 82 ％)를 얻었다.
화합물 2(299 mg, 0.777 mmol)를 디메톡시에탄(8 mL)에 용해시키고, 물(0.8 mL), 탄산세슘(1.52 g, 4.66 mmol), 비닐보론산피나콜에스테르(598 mg, 3.88 mmol)를 첨가하여 아르곤 치환하였다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(179 mg, 0.155 mmol)을 첨가하고, 90 ℃로 가온하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 물(0.8 mL), 비닐보론산피나콜에스테르(299 mg, 1.94 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(90 mg, 0.0777 mmol)을 첨가하였다. 8 시간 동안 교반한 후 실온까지 방냉하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(129 mg, 59 ％)을 얻었다.
MS m/z 280 [M+H]+, APCI(+)
화합물 3(126 mg, 0.451 mmol)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 아르곤 치환한 후, 팔라듐탄소-에틸렌디아민 복합체(13 mg)를 첨가하였다. 수소 치환한 후, 6 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 아르곤 치환한 후 팔라듐탄소-에틸렌디아민 복합체(40 mg)를 첨가하였다. 수소 치환한 후, 14 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(441 mg, 1.35 mmol)과 벤질 브로마이드(77 mg, 0.451 mmol)를 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(113 mg, 88 ％)를 얻었다.
MS m/z 284 [M+H]+, APCI(+)
화합물 4(214 mg, 0.755 mmol)를 톨루엔(4 mL)에 용해시키고, 빙냉한 후, 디이소부틸 알루미늄히드리드(1M 톨루엔 용액, 1.13 mL, 1.13 mmol)를 3분에 걸쳐 적하하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 디이소부틸 알루미늄히드리드(1M 톨루엔 용액, 1.13 mL, 1.13 mmol)를 3분에 걸쳐 적하하였다. 25분간 교반한 후, 디이소부틸 알루미늄히드리드(1M 톨루엔 용액, 0.755 mL, 0.755 mmol)를 적하하였다. 20분간 교반한 후, 메탄올을 적하하고, 실온까지 방냉하였다. 1M 황산과 아세트산에틸을 첨가하고, 격하게 교반하였다. 1 시간 후 50 ％ 황산과 6N 염산을 첨가하고, 격하게 교반하였다. 하룻밤 후 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(54 mg, 25 ％)를 얻었다.
MS m/z 287 [M+H]+, APCI(+)
참고예 9 내지 참고예 27의 화합물은, 제조 방법 1 내지 14, 실시예 및 참고예에 준하여 제조하였다.
Figure 112011091155849-pct00146
Figure 112011091155849-pct00147
실험예
인간 갑상선 호르몬 수용체(Thyroid hormone receptor) α1(TRα1) 및 β1(TRβ1)에 대한 전사 활성화 시험
활성탄/덱스트란 처리 소 태아 혈청(FBS)을 10 ％ 포함하는 둘베코 변법 이글 배지(DMEM)에서 배양한 293T 세포에 인간 간 유래 세포로부터 클로닝한 TR α1 또는 β1을 발현하는 pcDNA3.1 벡터(인비트로젠(Invitrogen)사 제조) 및 리포터가 되는 갑상선 호르몬 응답 서열을 갖는 반디-루시페라아제(firefly luciferase) 발현 벡터 pDR4-Luc(스트라테이진(Stratagene)사 제조)를 리포펙타민 2000(인비트로젠사 제조)을 사용하여 트랜스펙션하였다. 16 시간 후, 세포를 96웰 플레이트에 다시 파종하고, 0.1 ％ 활성탄/덱스트란 처리 FBS를 포함하는 DMEM로 치환하였다. 또한, 3 시간 후, 디메틸술폭시드 용액으로 희석한 화합물을 첨가하고, 24 시간 후의 루시페라아제 활성을 측정하였다.
양성 대조로서, 생체 내 리간드인 3,3',5-트리요오도-L-사이로닌(T3)을 사용하였다. 화합물의 TRα1 및 TRβ1에 대한 전사 활성화 작용은, T3의 최대 루시페라아제 활성값을 100으로 했을 때의 각 EC50값 및 최대 루시페라아제 활성값으로 나타내었다. 결과를 하기 표에 나타낸다.
Figure 112011091155849-pct00148
Figure 112011091155849-pct00149
Figure 112011091155849-pct00150
선택성(TRα/TRβ):
A: 5<(TRα/TRβ)
B: 2<(TRα/TRβ)<5
C: 2>(TRα/TRβ)
본 발명의 복소환 유도체는 갑상선 호르몬 β 수용체 작동 작용을 나타내고, 해당 작용에 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유효한 의약이 될 수 있다.
본 출원은, 일본에서 출원된 일본 특허 출원 제2009-102259를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함된다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112013096215652-pct00151

    [식 중,
    A는 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴;
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환식기;
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴;
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; 및
    히드록시;
    알콕시;
    할로겐;
    1 또는 2의 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기; 및
    옥소
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 알킬,
    각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    히드록시, 알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬;
    알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬옥시;
    할로겐;
    시아노;
    히드록시;
    옥소;
    복소환기;
    알킬술포닐; 및
    모노 또는 디알킬카르바모일
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 탄소환식기,
    각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    히드록시, 알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬;
    알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬옥시;
    할로겐;
    시아노;
    히드록시;
    옥소;
    복소환기;
    알킬술포닐; 및
    모노 또는 디알킬카르바모일
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 아릴,
    각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    히드록시, 알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬;
    알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬옥시;
    할로겐;
    시아노;
    히드록시;
    옥소;
    복소환기;
    알킬술포닐; 및
    모노 또는 디알킬카르바모일
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 복소환식기,
    각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    히드록시, 알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬;
    알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬옥시;
    할로겐;
    시아노;
    히드록시;
    옥소;
    복소환기;
    알킬술포닐; 및
    모노 또는 디알킬카르바모일
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴,
    각각 동일하거나 상이한 1 또는 2의,
    알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬;
    알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알카노일; 또는
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아릴
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 아미노, 또는
    각각 동일하거나 상이한 1 또는 2의, 아릴로 치환되어 있을 수도 있는 알킬에 의해 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일을 나타내고,
    X는 알콕시 또는 히드록시에 의해 치환되어 있을 수도 있는 메틸렌, 또는 -O-를 나타내고,
    Q는 N 또는 C-R4를 나타내고,
    L1은 단결합, 메틸렌, -CH=CH-, -O-, -CO-, -NR11-, -NR11CO-, -CONR11-, -CH2NR11- 또는 -S-를 나타내고,
    L2는 단결합, -CR6R7- 또는 2가의 복소환식기를 나타내고,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알케닐 또는 할로겐을 나타내고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 시아노 또는 할로겐을 나타내고,
    R1과 R3이 결합하여 탄소환 또는 복소환을 형성할 수도 있고,
    R5는 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 이하의 식으로 표시되는 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타내고,
    Figure 112013096215652-pct00156

    (식 중, R51 및 R52는 각각 동일하거나 상이하며, 알카노일옥시, 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있을 수도 있는 알킬 또는 수소를 나타내고, R51 및 R52는 결합하여 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 아릴로 치환되어 있을 수도 있는 복소환을 형성할 수도 있고, R53 및 R54는 각각 동일하거나 상이하며, 알킬 또는 수소를 나타냄)
    R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소, 알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환되어 있을 수도 있는 알킬, 또는 할로겐을 나타내고,
    R6과 R7이 결합하여 시클로알칸 또는 복소환을 형성할 수도 있고,
    R8은 히드록시, 알카노일아미노 또는 알킬술포닐아미노를 나타내고,
    R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타내고,
    R11은 수소 또는 알킬을 나타냄]
  2. 제1항에 있어서, A의 치환되어 있을 수도 있는 알킬의 치환기가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴;
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환식기;
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴;
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; 및
    히드록시
    로부터 선택되는 기이고,
    A의 치환되어 있을 수도 있는 아릴 및 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기의 치환기가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    알콕시 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시;
    복소환기;
    모노 또는 디알킬카르바모일;
    알킬술포닐;
    시아노; 및
    할로겐
    으로부터 선택되는 기이고,
    A의 치환되어 있을 수도 있는 탄소환식기 및 치환되어 있을 수도 있는 복소환식기의 치환기가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    할로겐;
    히드록시, 알콕시 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    알콕시;
    시아노; 및
    히드록시
    로부터 선택되는 기이고,
    A의 치환되어 있을 수도 있는 아미노의 치환기가 각각 동일하거나 상이한 1 또는 2의,
    알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; 또는
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아릴인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, A가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴;
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환식기;
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴;
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; 및
    히드록시
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 알킬,
    각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    할로겐;
    히드록시, 알콕시 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    알콕시;
    시아노; 및
    히드록시
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 탄소환식기,
    각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    알콕시 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시;
    복소환기;
    모노 또는 디알킬카르바모일;
    알킬술포닐;
    시아노; 및
    할로겐
    으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 아릴,
    각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    할로겐,
    히드록시, 알콕시 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    알콕시;
    시아노; 및
    히드록시
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 복소환식기, 또는
    각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    알콕시 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시;
    복소환기;
    모노 또는 디알킬카르바모일;
    알킬술포닐;
    시아노; 및
    할로겐
    으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴이고,
    Q가 C-R4이고,
    R1 및 R2가 동일하거나 상이하며, 알킬 또는 할로겐이고,
    R3 및 R4가 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬 또는 할로겐이고,
    X가 메틸렌 또는 -O-이고,
    R5가 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 이하의 식으로 표시되는 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이고,
    Figure 112013096215652-pct00157

    (식 중, R51 및 R52는 각각 동일하거나 상이하며, 알카노일옥시, 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있을 수도 있는 알킬 또는 수소를 나타내고, R51 및 R52는 결합하여 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 아릴로 치환되어 있을 수도 있는 복소환을 형성할 수도 있고, R53 및 R54는 각각 동일하거나 상이하며, 알킬 또는 수소를 나타냄)
    L1이 단결합, 메틸렌, -CH=CH-, -O-, -NH-, -NHCO- 또는 -S-이고,
    L2가 단결합, -CR6R7- 또는 2가의 복소환식기이고,
    R6 및 R7이 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬 또는 할로겐이거나, R6과 R7이 인접하는 탄소와 함께 시클로알칸 또는 복소환을 형성할 수도 있고,
    R8이 히드록시이고,
    R9 및 R10이 수소인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, A가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    히드록시, 알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬;
    알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬옥시;
    할로겐;
    시아노;
    히드록시;
    옥소;
    복소환기;
    알킬술포닐; 및
    모노 또는 디알킬카르바모일
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 탄소환식기인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, A가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    히드록시, 알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬;
    알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬옥시;
    할로겐;
    시아노;
    히드록시;
    옥소;
    복소환기;
    알킬술포닐; 및
    모노 또는 디알킬카르바모일
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 아릴인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제4항에 있어서, A가
    알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐; 또는
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, A가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴;
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환식기;
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴;
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; 및
    히드록시;
    알콕시;
    할로겐;
    1 또는 2의 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기; 및
    옥소
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 알킬인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, A가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    히드록시, 알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬;
    알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬옥시;
    할로겐;
    시아노;
    히드록시;
    옥소;
    복소환기;
    알킬술포닐; 및
    모노 또는 디알킬카르바모일
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 복소환식기인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, A가 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    히드록시, 알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬;
    알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬옥시;
    할로겐;
    시아노;
    히드록시;
    옥소;
    복소환기;
    알킬술포닐; 및
    모노 또는 디알킬카르바모일
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, X가 메틸렌인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 동일한 기인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 상이한 알킬인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, R1과 R3이 결합하여 탄소환 또는 복소환을 형성하고 있는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, R8이 히드록시인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항에 있어서, X가 메틸렌이고 R8이 히드록시인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  16. (4-{[5-히드록시-6-(2-나프틸)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)아세트산;
    {4-[(6-시클로펜틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산;
    {4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산;
    {2-브로모-4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페녹시}아세트산;
    3-({4-[(5-히드록시-6-페닐피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산;
    3-({4-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산;
    3-[(4-{[5-히드록시-6-(2-나프틸)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[(4-{[5-히드록시-6-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    ({5-[(6-시클로헥실-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,4,6-트리메틸피리딘-2-일}옥시)아세트산;
    3-({4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산;
    N-[2-클로로-4-(6-시클로헥실-5-히드록시-피리딘-2-일메틸)-3,5-디메틸-페닐]아미노-3-옥소프로판산;
    3-[(2-플루오로-4-{[6-(2-플루오로-3-메틸페닐)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    {4-[(6-시클로헥실-4-플루오로-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산;
    {4-[(6-시클로헥실-3-플루오로-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산;
    {4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시}아세트산;
    3-({4-[(6-시클로헵틸-5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-2-플루오로-3,5-디메틸페닐}아미노)-3-옥소프로판산;
    {4-[6-(3-플루오로-페닐)-5-히드록시-피리딘-2-일메틸]-2,3,5-트리메틸-페녹시}아세트산;
    (4-{[6-(3-클로로페닐)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-2,3,5-트리메틸페녹시)아세트산;
    3-{2-플루오로-4-[5-히드록시-6-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-피리딘-2-일메틸]-3,5-디메틸-페녹시메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-[(2-플루오로-4-{[5-히드록시-6-(3-피롤리딘-1-일페닐)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    2-{4-[(5-히드록시-6-페닐피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴;
    3-{2-플루오로-4-[5-히드록시-6-(3-프로폭시-페닐)-피리딘-2-일메틸]-3,5-디메틸-페녹시메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    [3,5-디브로모-2-플루오로-4-(5-히드록시-6-페닐-피리딘-2-일메틸)-페녹시]아세트산; 또는
    (5-에틸-4-{[6-(3-플루오로페닐)-5-히드록시피리딘-2-일]메틸}-2,3-디메틸페녹시)아세트산, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  17. 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 지질 이상증, 아테롬성 동맥 경화증, 갑상선 기능 저하증 및 잠재성 갑상선 기능 저하증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료약 또는 예방약인, 유효 성분으로서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 의약.
  18. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 II>
    Figure 112013096215652-pct00152

    [식 중, Z1 및 Z2는 각각 동일하거나 상이하며, -O-PG(PG는 보호기를 나타냄)를 나타내고,
    Z3은 각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴;
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환식기;
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴;
    알킬, 할로겐, 알콕시, 알카노일 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; 및
    히드록시;
    알콕시;
    할로겐;
    1 또는 2의 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기; 및
    옥소
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 알킬,
    각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    히드록시, 알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬;
    알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬옥시;
    할로겐;
    시아노;
    히드록시;
    옥소;
    복소환기;
    알킬술포닐; 및
    모노 또는 디알킬카르바모일
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 탄소환식기,
    각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    히드록시, 알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬;
    알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬옥시;
    할로겐;
    시아노;
    히드록시;
    옥소;
    복소환기;
    알킬술포닐; 및
    모노 또는 디알킬카르바모일
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 아릴,
    각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    히드록시, 알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬;
    알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬옥시;
    할로겐;
    시아노;
    히드록시;
    옥소;
    복소환기;
    알킬술포닐; 및
    모노 또는 디알킬카르바모일
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 복소환식기,
    각각 동일하거나 상이한 1 내지 3의,
    히드록시, 알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬;
    알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬옥시;
    할로겐;
    시아노;
    히드록시;
    옥소;
    복소환기;
    알킬술포닐; 및
    모노 또는 디알킬카르바모일
    로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴,
    각각 동일하거나 상이한 1 또는 2의,
    알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬;
    알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 알케닐;
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬;
    알콕시, 시클로알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 알카노일; 또는
    알킬, 알콕시 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아릴에 의해 치환되어 있을 수도 있는 아미노, 또는
    각각 동일하거나 상이한 1 또는 2의, 아릴로 치환되어 있을 수도 있는 알킬에 의해 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일, 또는 할로겐을 나타내고,
    Xa는 산소 또는
    Figure 112013096215652-pct00155

    (식 중, RX는 히드록시를 나타내고, 상기 히드록시는 보호기에 의해 보호되어 있을 수도 있음)로 표시되는 기를 나타내고,
    Q는 N 또는 C-R4를 나타내고,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알케닐 또는 할로겐을 나타내고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 시아노 또는 할로겐을 나타내고,
    R1과 R3이 결합하여 탄소환 또는 복소환을 형성할 수도 있고,
    R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타냄]
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