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WO1998031683A1 - Novel z-valacyclovir crystals - Google Patents

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WO1998031683A1
WO1998031683A1 PCT/JP1998/000128 JP9800128W WO9831683A1 WO 1998031683 A1 WO1998031683 A1 WO 1998031683A1 JP 9800128 W JP9800128 W JP 9800128W WO 9831683 A1 WO9831683 A1 WO 9831683A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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crystals
crystal
valaciclovir
poor solvent
water
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1998/000128
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hideo Takeda
Satoshi Katayama
Takashi Ineyama
Akihiro Kishishita
Kazutaka Nagashima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
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Priority to CA002278474A priority patent/CA2278474A1/en
Priority to EP98900380A priority patent/EP0976750A4/en
Publication of WO1998031683A1 publication Critical patent/WO1998031683A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine

Definitions

  • the present invention relates to a prodrug of acyclovir that is widely used as an antiviral agent worldwide, and is a synthetic precursor of a balsic vir which is currently approved as a therapeutic agent for herpes, shingles and the like. It relates to a new crystal of valacyclovir.
  • 9-[(2-Hydroxyethoxy) methyl] -guanine known as acyclovir
  • acyclovir has potent anti-viral activity, especially against Herpes group virus, and is currently used as a therapeutic agent for herpes and shingles. Widely used worldwide.
  • aciclovir has low water solubility and low oral absorption, and the problem is that a large amount of drug must be administered in order to maintain the effective antiviral concentration in plasma.
  • amino acid esters especially L-valine esters
  • Valacyclovir is produced by reacting acyclovir with ZL-valine to obtain 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-19H-purin-9-yl). ) Methoxy] ethyl N — [(benzyloxy) carbonyl] —
  • An object of the present invention is to provide a novel crystal of Z-valaciclovir, which is a synthetic precursor of valacyclovir useful as an antiherpes agent, having high purity and low S-absorption.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing the novel crystalline form of Z-valaciclovir.
  • the present inventors found that a solution obtained by heating a suspension obtained by adding a poor solvent to a reaction solution after condensation was cooled and crystallized.
  • a solution obtained by heating a suspension obtained by adding a poor solvent to a reaction solution after condensation was cooled and crystallized.
  • the present invention provides a method for measuring at least 15.3 °, 21.3 °, 23.8 °, and 27.2 ° when measured by a powder X-ray diffraction method using Cu Diffraction X-ray peak 2— [(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H—purine-9-yl) methoxy] ethyl N — [(benzyloxy) power luponyl ] _ Provides L-valinate crystals.
  • esterification of acyclovir and N-[(bensiloxy) carbonyl] -l-valin is carried out in a good solvent in the presence of a coupling agent and a basic catalyst, and by-products and unreacted products are removed. After removal, a solution in which Z-valaciclovir is dissolved is obtained. Then, 50 to 400 parts by weight of a poor solvent is added per 100 parts by weight of the solution to form crystals of Z-valaciclovir. After precipitation and suspension, the suspension was heated to completely redissolve the precipitated crystals, and then cooled to precipitate Z-valancrovir crystals, which were washed with the above poor solvent.
  • the present invention provides a method for producing the above crystal characterized by drying at a temperature of from 80 ° C to 80 ° C.
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction diagram of the Z-valaciclovir crystal (A-type crystal) of the present invention obtained in Example 1.
  • FIG. 2 is a powder X-ray diffraction diagram of the Z-valaciclovir crystal (B-type crystal) obtained in Comparative Example 1.
  • FIG. 3 is a diagram showing a change over time in water content when the Z-valaciclovir crystal type crystal of the present invention and the comparative example Z-balashik mouth building crystal (B type crystal) are left in a constant temperature and humidity chamber.
  • the amount of the poor solvent added at this time is small or the drying temperature is low, the target crystal cannot be obtained, and a crystal that is not industrially useful is obtained. Therefore, it is preferable that the amount of the poor solvent be 50 to 400 parts by weight per 100 parts by weight of the solution in which Z-valaciclovir is dissolved.
  • the drying temperature is preferably from 55 to 80 ° C, more preferably from about 58 to 65 ° C, and most preferably about 60 ° C. If necessary, the unreacted dihexyl carbyl imide is decomposed by adding acetic acid to the reaction system before filtering the zinc hexyl urea, followed by filtration and crystallization to obtain crystals. It may be isolated.
  • water As the poor solvent to be added, water, alcohols (eg, methanol, ethanol, denatured ethanol, isopropyl alcohol, etc.), or a solvent in which water and lower alcohols are mixed at an arbitrary ratio can be used.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, denatured ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • a solvent in which water and lower alcohols are mixed at an arbitrary ratio can be used.
  • methanol, ethanol, isopropyl alcohol or a mixture thereof with water is preferred, more preferably a mixture of water and isopropyl alcohol, and most preferably a mixture of water and isopropyl alcohol of about 1: 1 (volume ratio).
  • the drying method is not particularly limited, and a through-air drier, a fluidized drier, a vacuum drier, a spray drier, a micron drier and the like can be used.
  • the method for preparing the crystals of the present invention can be performed, for example, by the following method.
  • Acyclovir represented by the following general formula (I) (wherein the hydroxyl group and the amino group may be protected by a suitable protecting group) and N-[(benzyloxy) Ruponyl] _L-valine esterification can be carried out, for example, in a good solvent such as pyridine or dimethylformamide (preferably dimethylformamide) in a solvent such as N, N'-dihexyl hexylcarbodiimide.
  • the reaction can be performed using a basic catalyst such as dimethylaminopyridine in the presence of a coupling agent.
  • dicyclohexyl pererea in the reaction solution is removed by filtration to obtain a solution in which Z-balaciclovir is dissolved. It is preferred that unreacted dicyclohexylcarbodiimide be decomposed by adding acetic acid to the reaction system before filtering dicyclohexyl pereas.
  • the crystals of the present invention are obtained.
  • N-[(benzyloxy) carbonyl] -L-valine (Z-L-valine: 41.1 kg, 163.6 mo 1) and dimethylaminopyridine added to dimethylformamide (DMF) cooled to 5 ° C (DMAP: 1.67 kg, 13.6 mo 1).
  • Acyclovir (equivalent to 2/3 hydrate, 32.34 kg, 136.3 mo 1) was added to this solution and suspended, and a DMF solution containing 60% of dicyclohexylcarpoimide (DCC) was added. (4.7 kg, 13.6 mo 1). Further, a 60% DC solution of DMF (70.3 kg, 204.5 mo 1) was stirred while slowly dripping over about 30 hours.
  • the reaction mixture was analyzed by high performance liquid chromatography, and the remaining amount of acyclovir as the raw material was already about 3%.
  • further analysis was conducted by high-performance liquid chromatography with Kagyu stirred at 5 ° C for 10 hours, and the reaction was almost quantitatively advanced.
  • Acetic acid (4.1 kg, 68.2 mol) was added to the reaction solution to decompose unreacted DCC.
  • the filter cake was washed with DMF (12 L) to obtain about 200 L of a DMF solution in which the target substance was dissolved at a concentration of 24 wt%.
  • Dicyclohexylurea in the reaction solution prepared according to the reference example was removed by filtration, and 50 g of a solution in which 24 wt% of Z-valaciclovir was dissolved was added to 50 g of isopropyla.
  • a mixed solution of alcohol and water (mixing ratio 1: 1 vZv) was added in an amount of 35 ml (Z-valaciclovir concentration 3.3 wt%) to obtain a suspension. After heating to 65 ° C to completely dissolve this slurry, cool it from 65 ° C to 60 ° C over 30 minutes, and further from 60 ° C to 53 ° C] And cooled. At this time, a white crystal was generated at 53 ° C.
  • the dry crystal A obtained above was measured by a powder X-ray diffraction method using CuKa radiation.
  • Fig. 1 shows the obtained powder X-ray diffraction pattern.
  • the dried crystal A showed characteristic diffraction peaks at 15.3 °, 27.2 °, 23.8 ° and 21.3 °.
  • this crystal was designated as A-type crystal.
  • the dicyclohexanediol in the reaction solution prepared according to the reference example was removed by filtration, and a mixed solution of isopropyl alcohol and water (mixing ratio 1: 1 v) was added to 50 g of a solution in which Z-valaciclovir 241:% was dissolved. / v) was added to the suspension (Z-valaciclovir concentration 3.3 wt%) to give a suspension.
  • Z-valaciclovir concentration 3.3 wt%) was added to give a suspension.
  • After heating to 6.5 ° C to completely dissolve the slurry cool it from 65 ° C to 60 ° C over 30 minutes and then from 60 ° C to 53 ° C over 1 hour And cooled. At this time, a white crystal was generated at 53 ° C. After aging at this temperature for 1 hour, cool to 36 ° C over 15 hours,
  • the dried crystal B obtained above was measured by a powder X-ray diffraction method using Cu ⁇ ray.
  • Profit Fig. 2 shows the obtained powder X-ray diffraction pattern.
  • the dried crystal B has no peaks at the diffraction angles of 15.3 °, 27.2 °, and 21.3 ° in the type A crystal, and can be clearly distinguished from the type A crystal. .
  • this crystal was referred to as a B-type crystal.
  • the dicyclohexyl perylene in the reaction solution prepared according to the reference example was removed by filtration, and a mixed solution of isopropyl alcohol and water (mixing ratio 1: 1 v / v) was added to 104 g of a solution containing 24 wt% of Z-valaciclovir. Was added (Z-valaciclovir concentration 7.5 wt%) to give a suspension. After heating to 65 ° C to completely dissolve this slurry, it was cooled from 65 ° C to 60 ° C over 13 minutes, aged at this temperature for 1 hour, and then cooled to 10 ° C. Cooled over 10 hours. At this time, white crystals started to crystallize at 59.6 ° C.
  • the crystals were collected by filtration and washed with 112 ml of a mixed solution of isopropyl alcohol and water (mixing ratio 1: 1 v / v) to obtain wet crystals.
  • the wet crystals were dried at 50 ° C. under vacuum conditions to obtain dry crystals C.
  • the dried crystal C was analyzed by powder X-ray analysis, and the result was the same as that of the B-type crystal.
  • the dicycloxyl urea in the reaction solution prepared according to the reference example was removed by filtration, and 104 g of a solution in which 24 wt% of Z-valaciclovir was dissolved was mixed with a mixed solution of isopropyl alcohol and water (mixing ratio 1: 1 v / v). v) was added to the suspension (Z-valaciclovir concentration 7.5 wt%) to give a suspension. After heating to 65 ° C to completely dissolve the slurry, it was cooled from 65 ° C to 60 ° C over 13 minutes,
  • the hygroscopicity, crystal purity, and impurity content of the obtained dried crystals were measured by the following methods.
  • the A-type crystal was 99.1 wt% and the B-type crystal was 94.9 wt%.
  • Z-Valacyclovir is an important intermediate in the production of valacyclovir
  • the discovery of a new z-valaciclovir crystal significantly improved product quality.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

明細書 新規 z—バラシクロビル結晶 発明の背景
本発明は、 抗ウイルス剤として世界中で広く用いられているァシクロビルのプ ロドラッグで、 現在ヘルぺス、 帯状疱疹等の治療薬として認可されているバラシ ク口ビルの合成前駆体である Z—バラシクロビルの新規な結晶に関するものであ る。
ァシクロビルとして知られる 9 一 [ ( 2 —ヒドロキシエトキシ） メチル] —グ ァニンは、 とりわけヘルべス群ゥィルスに対して強力な抗ゥィルス活性を有し、 現在ヘルぺス、 帯状疱疹等の治療薬として世界中で広く用いられている。 しかし ながら、 ァシクロビルは水溶性、 経口吸収性共に低く、 血漿中の有効抗ゥィルス 濃度を維持するためには大量の薬剤の投与が必要であることが問題であつた。 これらの性質を改善するための検討の結果、 アミノ酸のエステル、 特に L—バ リンのエステルが経口吸収性等の点で最も良いことが明らかとなった （特開昭 6 4 - 6 8 3 7 3号公報 （ョ一口ッパ特許公開 5 9 6 5 4 2 A公報） 、 Ant ivi ral Chemi stry & Chemotherapy (1992 3(3) pl57_164)。 このァシクロビ ルの L—バリンエステル （バラシクロビル） は既にァシク口ビルのプロドラッグ として米英で認可され、 ァシクロビルに替わる抗ヘルぺス剤として期待されてい る o
バラシクロビルの製造方法としては、 ァシクロビルに Z— L—バリンを反応さ せて得られる、 2— [ ( 2—ァミノ一 1， 6—ジヒドロ _ 6 —ォキソ一 9 H—プ リン一 9—ィル） メ トキシ] ェチル N— [ (ベンジルォキシ） カルボニル] ―
L一バリネート （Z—バラシクロビル） の保護基を還元反応により取り除く方法 が知られている （特開昭 6 4 - 6 8 3 7 3号公報） 。 ところで、 医薬品として用 いられるバラシクロビルはより不純物の少ないものが求められており、 前駆体で ある Z—バラシクロビルもより、 高純度で品質のよいものが求められていた。 これまで知られている Z—バラシクロビルは、 白色固体のみであるが （特開昭 6 4 - 6 8 3 7 3号公報） 、 この白色固体は品質等、 取り扱い上の問題があった。 そこで本発明者らが研究を行ったところ、 Z— L—バリンとァシクロビルを出発 原料として縮合を行い、 その後通常の方法で結晶を析出させ、 それを濾過後乾燥 を行って得られる乾燥結晶は、 結晶純度が低く、 吸湿性を有し、 製品品質の面か ら大きな問題があった。 発明の開示
本発明は、 抗ヘルぺス剤として有用なバラシクロビルの合成前駆体である Z - バラシクロビルの高純度で吸 S性の少ない新規な結晶を提供することを目的とす 。
本発明は、 Z—バラシクロビルの前記新規な結晶形態の製造方法を提供するこ とを目的とする。
これらの及び他の目的は、 本明細書の記載及び実施例から明らかとなるであろ Ό ο
本発明者らは、 上記目的を達成すべく種々検討の結果、 縮合後の反応液に貧溶 媒を添加した懸濁液を熱することにより再溶解させた溶液を冷却晶析し、 更に固 液分離及び乾燥を行う際、 晶析条件や乾燥条件等をコントロールすることにより 結晶純度が高く、 吸湿性が少ない新規な Ζ _バラシクロビル結晶が得られること を見いだし、 本発明を完成するに到った。
すなわち、 本発明は、 C u K 線を用い粉末 X線回折法で測定した場合に、 少 なくとも 1 5. 3 ° 、 2 1. 3 ° 、 2 3. 8 ° 及び 2 7. 2 ° の回折角度に回折 X線のピ —クを示すことを特徴とする 2— [ ( 2—ァミノ一 1， 6—ジヒドロー 6—ォキ ソ一 9 H—プリン一 9—ィル） メ トキシ] ェチル N— [ (ベンジルォキシ） 力 ルポニル] _ L—バリネートの結晶を提供する。
本発明は、 ァシクロビルと N— 〔 （ベンシルォキシ） カルボニル〕 一 L—バリ ンのエステル化を、 良溶媒中で、 カップリング剤及び塩基性触媒の存在下で行い、 副成物及び未反応物を除去して、 Z—バラシクロビルが溶解してなる溶液を得、 次いで、 この溶液 1 0 0重量部当たり、 5 0〜4 0 0 0重量部の貧溶媒を添加し て、 Z—バラシクロビルの結晶を析出、 懸濁させ、 該懸濁液を加熱して析出した 結晶を完全に再溶解し、 その後、 冷却して、 Z—バランクロビルの結晶を析出さ せ、 上記貧溶媒で洗浄した後、 5 5 °C〜8 0 °Cで乾燥することを特徴とする上記 の結晶の製造方法を提供する。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 1により得られた本発明の Z—バラシクロビル結晶 （A型結晶） の粉末 X線回折図である。
図 2は、 比較例 1により得られた Z—バラシクロビル結晶 （B型結晶） の粉末 X線回折図である。
図 3は、 本発明の Z—バラシクロビル結晶 型結晶） と比較例 Z—バラシク 口ビル結晶 （ B型結晶） を恒温恒湿室内に放置したときの水分の経時変化を示し た図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の結晶を取得するには以下の手順で行えばよい。 特開昭 6 4 - 6 8 3 7
3号公報 （ヨーロッパ特許公開 5 9 6 5 4 2 A公報） に記載の方法で得られた反 応液中のジシクロへキシルゥレアをろ過により除去した後、 そのろ過液に適当な 貧溶媒を加える。 得られる懸濁液を一旦加熱して溶解させた後、 冷却することに より得られる結晶を分離することにより結晶を単離し、 これを乾燥することによ り目的の結晶を得ることができる。 特開昭 6 4 - 6 8 3 7 3号公報 （ヨーロッパ 特許公開 5 9 6 5 4 2 A公報） の記載内容は、 本明細書の記載に含まれるものと する。
なお、 このとき加える貧溶媒の量が少なかったり、 また乾燥温度が低いと目的 とする結晶が得られず、 産業上有用でない結晶が得られる。 従って、 貧溶媒の量 の量を、 Z —バラシクロビルが溶解してなる溶液 1 0 0重量部当り、 5 0〜 4 0 0 0重量部とするのが好ましい。 又、 乾燥温度を 5 5 °C〜8 0 °Cとするのが 好ましく、 より好ましくは約 5 8〜6 5 °C、 最も好ましくは約 6 0 °Cである。 なお、 必要であれば、 ジンクロへキシルゥレアをろ過する前に未反応のジシク 口へキシルカルポジイミ ドを反応系に酢酸を添加することによって分解し、 その 後、 ろ過、 晶析を行い結晶を単離しても良い。
添加する貧溶媒としては、 水、 アルコール類 （例えば、 メタノール、 エタノー ノレ、 変性エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 或いは水と低級アルコール 類を任意の比率で混合した溶媒を用いることができる。 これらのうち、 メタノ一 ル、 エタノール、 イソプロピルアルコール又はこれらと水との混合物が好ましく、 より好ましくは水とイソプロピルアルコールの混合物、 最も好ましくは水とイソ プロピルアルコールの約 1 ： 1の混合物 （容量比） である。
乾燥方法は、 特に特定されず、 通気乾燥機、 流動乾燥機、 真空乾燥乾燥機、 ス プレードライヤー、 ミクロンドライヤー等を用いることができる。
本発明の結晶の調製方法は、 具体的には、 例えば、 次の方法によって行うこと ができる。
下記一般式 （I ) で表されるァシクロビル （式中のヒドロキシル基及びアミノ 基は適当な保護基により保護されていてもよい） と N— 〔 （ベンジルォキシ） 力 ルポニル〕 _ L一バリンのエステル化を、 例えば、 ピリジン又はジメチルホルム アミ ド （ジメチルホルムアミ ドが好ましい） などの良溶媒中で、 N， N' ージシ ク口へキシルカルボジィミ ドなどの力ップリング剤の存在下、 ジメチルァミノピ リジンなどの塩基性触媒を用いて行うことができる。
0H
Figure imgf000007_0001
CH20CH2CH20H 上記反応は、 より具体的には、 ピリジン又はジメチルホルムアミ ドなどの溶媒 に、 N— 〔 （ベンジルォキシ） カルボニル〕 一 L—バリンとジメチルァミノピリ ジンなどの塩基性触媒を溶解させた後、 ここに一般式 （ I ) で表されるァシクロ ビルを加えて懸濁させ、 次いで、 ここに前記と同じ溶媒に溶解してなる N， N' —ジシクロへキシルカルボジィミ ドなどのカツプリング剤を滴下してエステルイ匕 反応を行うのがよい。 反応温度は、 0 °C〜3 0 °Cであるのが好ましい。
次いで、 反応液中のジシクロへキシルゥレアをろ過により除去し、 Z—バラシ クロビルが溶解してなる溶液を得る。 なお、 ジシクロへキシルゥレアをろ過する 前に未反応のジシクロへキシルカルボジィミ ドを反応系に酢酸を添加することに よって分解するのがよい。
本発明では、 上記の方法により得た Z—バラシクロビルが溶解してなる溶液
1 0 0重量部当たり、 5 0〜4 0 0 0重量部の貧溶媒を添加して、 Z—バラシク 口ビルの結晶を析出、 懸濁させ、 次いで、 該懸濁液を加熱して （約 6 5 に） 析 出した結晶を完全に再溶解する。 その後、 6 5 °Cから 6 0 °Cまで 2 0〜6 0分間
(好ましくは約 3 0分間） かけて冷却し、 さらに 6 0 °Cから 5 3 °Cに 4 0〜
1 2 0分間 （好ましくは約 6 0分間） かけて冷却して、 Z—バラシクロビルの結 晶を析出させるのが好ましい。 さらに、 5 3°Cで 3 0〜1 2 0分間 （好ましくは 約 60分間） 熟成させ、 その後、 室温又はそれ以下の温度に冷却し、 結晶を口過 により採取し、 上記貧溶媒で洗浄し、 湿結晶を得、 これを 5 5°C〜8 0°Cで乾燥 することによ.り、 本発明の結晶を得る。
以下、 参考例及び実施例により本発明を詳細に説明する。
参考例 2— [ (2—アミノー 1， 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一 9 H—プリン一 9一ィル） メ トキシ] ェチル N— [ (ベンジルォキシ） カルボニル] — L—バ リネート （Z—バラシクロビル） の晶析前 DMF溶液の調製
5 °Cに冷却したジメチルフオルムアミ ド （DMF) に N— [ (ベンジルォキシ） カルボニル] — Lーバリン （Z— L—バリン： 41. 1 kg, 1 63. 6 mo 1 ) と ジメチルァミノピリジン （DMAP： 1. 67 k g, 13.6 m o 1 ) を溶解させた。 ァシクロビル （2/3水和物相当 32. 34 kg, 1 36. 3 m o 1 ) をこの溶液 に加えて懸濁させ、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) を 6 0%含有す る DMF溶液を （4.7 kg， 13. 6 mo 1) を添加した。 更に 6 0%の DCじの DMF溶液 （70. 3 k g， 2 04. 5 mo 1) を約 3 0時間かけてゆつくりと滴下 しながら撹拌した。 滴下終了後、 高速液体クロマトグラフィーにより反応液を分 折したところ、 原料のァシクロビルの残量はすでに 3%程度であった。 反応を完 結させるため、 さらに 5°Cで 1 0時間撹拌した舉、 高速液体クロマトグラフィー で分析したところ、 反応はほぼ定量的に進行していた。 反応液に酢酸 （4. 1 k g, 68.2 mo 1 ) を加え、 未反応の DCCを分解した。 析出している白色固体を濾 過により除去した後、 DMF (1 2 L) で濾過ケーキを洗浄し、 目的物が 2 4 w t%の濃度で溶解した DM F溶液を約 2 00 L得た。
実施例 1 乾燥結晶 Aの製造
参考例に従って調製した反応液中のジシクロへキシルゥレアを濾過により除去 し、 Z—バラシクロビル 2 4 w t %が溶解してなる溶液 5 0 gにィソプロピルァ ルコールと水の混合液 （混合比 1 ： 1 vZv) を 3 5 1m l加え （Z—バラ シクロビル濃度 3. 3 wt%) 、 懸濁液とした。 6 5 °Cに加熱してこのスラリーを 完全に溶解させた後、 65°Cから 6 0°Cまで 3 0分かけて冷却し、 更に 6 0 °Cか ら 5 3°Cまで】時間かけて冷却した。 このとき、 5 3 °Cで白色結晶が起晶してき た。 この温度で 1時間熟成させた後、 3 6 °Cまで 1 5時間かけて冷却し、 更に 1 o°cまで冷却した。 結晶を濾取し、 イソプロピルアルコールと水の混合液 （混 合比 1 ： 1 v/v) 5 5mlで洗浄して湿結晶を得た。 この湿結晶を 60°C、 真空の条件で乾燥し、 乾燥結晶 Aを得た。
上記で得られた乾燥結晶 Aを C uKa線を用い粉末 X線回折法で測定した。 得 られた粉末 X線回折図を図 1に示す。
図から明らかなごとく、 乾燥結晶 Aは 15. 3° 、 27. 2° 、 23. 8° 及び 21.3° に特徴的な回折ピークを示した。
以後この結晶を、 A型結晶とした。
比較例 1 乾燥結晶 Bの製造
参考例に従って調製した反応液中のジシクロへキンルゥレアを濾過により除去 し、 Z—バラシクロビル 24 1:%が溶解してなる溶液 5 0 gにイソプロピルァ ルコールと水の混合液 （混合比 1 ： 1 v/v) を 3 5 1m l加え （Z—バラ シクロビル濃度 3.3 wt%) 、 懸濁液とした。 6.5 °Cに加熱してこのスラリーを 完全に溶解させた後、 6 5°Cから 6 0°Cまで 3 0分かけて冷却し、 更に 6 0 °Cか ら 5 3°Cまで 1時間かけて冷却した。 このとき、 53 °Cで白色結晶が起晶してき た。 この温度で 1時間熟成させた後、 3 6°Cまで 1 5時間かけて冷却し、 更に
1 o°cまで冷却した。 結晶を濾取し、 イソプロピルアルコールと水の混合液 （混 合比 1 : 1 v/v) 5 5mlで洗浄して湿結晶を得た。 この湿結晶を 5 0 °C、 真空の条件で乾燥し、 乾燥結晶 Bを得た。
上記で得られた乾燥結晶 Bを C u Κα線を用い粉末 X線回折法で測定した。 得 られた粉末 X線回折図を図 2に示す。
図から明らかなごとく、 乾燥結晶 Bには A型結晶における 15. 3° 、 27.2° 及び 2 1. 3° の回折角度にあらわれるピークがいずれもなく、 あきらかに A型 結晶と区別することができる。 以後この結晶を、 B型結晶とした。
比較例 2 乾燥結晶 Cの製造
参考例に従って調製した反応液中のジシクロへキシルゥレアを濾過により除去 し、 Z—バラシクロビル 2 4wt%が溶解してなる溶液 1 04 gにイソプロピル アルコールと水の混合液 （混合比 1 ： 1 v/v) を 2 5 5 ml加え （Z—バ ラシクロビル濃度 7.5 wt%) 、 懸濁液とした。 65°Cに加熱してこのスラリー を完全に溶解させた後、 6 5°Cから 6 0°Cまで 1 3分かけて冷却し、 この温度で 1時間熟成させた後、 1 0 °Cまで 1 0時間かけて冷却した。 このとき、 59.6 °C で白色結晶が起晶してきた。 結晶を濾取し、 イソプロピルアルコールと水の混合 液 （混合比 1 ： 1 v/v) 1 1 2mlで洗浄して湿結晶を得た。 この湿結晶 を 50°C、 真空の条件で乾燥し、 乾燥結晶 Cを得た。
この乾燥結晶 Cを粉末 X線解析で分析したところ B型結晶のノ、°ターンと同一で あった。
比較例 3 乾燥結晶 Dの製造
参考例に従つて調製した反応液中のジシクロ キシルゥレアを濾過により除去 し、 Z—バラシクロビル 24 wt%が溶解してなる溶液 1 04 gにイソプロピル アルコールと水の混合液 （混合比 1 ： 1 v/v) を 2 5 5 m l加え （Z—バ ラシクロビル濃度 7.5 wt%) 、 懸濁液とした。 65 °Cに加熱してこのスラリー を完全に溶解させた後、 6 5°Cから 6 0°Cまで 1 3分かけて冷却し、 この温度で
1時間熟成させた後、 1 0 °Cまで 1 0時間かけて冷却した。 このとき、 59.6 °C で白色結晶が起晶してきた。 結晶を濾取し、 イソプロピルアルコールと水の混合 液 （混合比 1 ： 1 v/v) 1 1 2m lで洗浄して湿結晶を得た。 この湿結晶 を 6 0 °C、 真空の条件で乾燥し、 乾燥結晶 Dを得た。
この乾燥結晶 Dを粉末 X線解析で分析したところ B型結晶のパターンと同一で あった。
実施例 2 乾燥結晶の物性の測定
得られた乾燥結晶 （A型結晶及び B型結晶） の吸湿性、 結晶純度、 含有不純物 量を以下に示す方法により測定した。
( 1 ) 吸湿性
A型結晶及び B型結晶各 1 gをガラスシャーレ一に入れ、 温度 2 5 °C、 相対湿 度 3 5 %に保たれた恒温恒温室内に放置して水分の経時変化を測定した結果を図 3に示す。 図中、 鲁印は測定開始時に A型結晶を、 □印は B型結晶を、 それぞれ 用いた場合を表している。 図より明らかなように、 A型結晶は長期にわたり変化 がなかったが、 B型結晶は水分を吸収し不安定であることがわかった。
またこの吸湿性テス卜における 2 6日後の各結晶について粉末法で X線回折を 測定したところ、 結晶型に変化は見られなかつた。
( 2 ) 結晶純度 （ Z—バラシクロビル含量）
高速液体クロマトグラフィーにより純度を測定した結果、 A型結晶 9 9. 1 wt¾、 B型結晶 9 4 . 9 wt%であった。
( 3 ) 含有不純物
含有不純物の一つである N, N—ジメチルフオルムアミ ドを高速液体クロマト グラフィ一による分析した結果、 A型結晶 0. 0 5 wt¾ , B型結晶 0. 1 8 wt¾であ つた o
以上の物性の測定結果から明らかなように本発明の A型結晶は、 B型結晶に比 ベ、 吸湿性もほとんどなく、 また結晶純度も高く、 含有不純物量も少ない有用な 結晶であることが判明した。
バラシクロビルの中間体として極めて重要な Z—バラシクロビルの製造におい て、 新規な z—バラシクロビル結晶の発見により、 製品品質が著しく向上した。

Claims

請求の範囲
1. 粉末 X線回折法で測定した場合に、 少なくとも 1 5 . 3 ° 、 2 1 . 3 ° 、 2 3 . 8 ° 及び 2 7 . 2 ° の回折角度 2 Θ C u K a線） に回折 X線のピー クを示す 2— [ ( 2—アミノー 1 , 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一 9 H—プリン _ 9一ィル） メ トキシ] ェチル N— [ (ベンジルォキシ） カルボニル] 一 L 一バリネー卜の結晶。
2. ァシクロビルと N— 〔 （ベンジルォキシ） カルボニル〕 一Lーバリンのエス テル化を、 良溶媒中で、 カップリング剤及び塩基性触媒の存在下で行い、 副成 物及び未反応物を除去して、 Z—バラシクロビルが溶解してなる溶液を得、 次 いで、 この溶液 1 0 0重量部当たり、 5 0〜4 0 0 0重量部の貧溶媒を添加し て、 Z—バラシクロビルの結晶を析出、 懸濁させ、 該懸濁液を加熱して析出し た結晶を完全に再溶解し、 その後、 ？令却して、 Z _バラシクロビルの結晶を析 出させ、 上記貧溶媒で洗浄した後、 5 5 °C〜 8 0 °Cで乾燥することを特徴とす る請求項 1記載の結晶の製造方法。
3. カップリング剤が N， N' —ジシクロへキシルカルポジイミ ドである請求項 2記載の方法。
4. 貧溶媒が、 水、 低級アルコール及びこれらの混合物からなる群から選ばれる ものである請求項 2記載の方法。
5. 貧溶媒が、 水とイソプロピルアルコールの混合物である請求項 4記載の方法。
6. 貧溶媒が、 水とイソプロピルアルコールの約 1 ： 1 (容量比） 混合物である 請求項 5記載の方法。
7. 該懸濁液を約 6 5 °Cに加熱して析出した結晶を完全に再溶解する請求項 2記 載の方法。
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