RU2508291C2 - Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата - Google Patents
Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2508291C2 RU2508291C2 RU2011143379/15A RU2011143379A RU2508291C2 RU 2508291 C2 RU2508291 C2 RU 2508291C2 RU 2011143379/15 A RU2011143379/15 A RU 2011143379/15A RU 2011143379 A RU2011143379 A RU 2011143379A RU 2508291 C2 RU2508291 C2 RU 2508291C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acyclovir
- crystals
- hours
- hydrate
- water
- Prior art date
Links
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 20
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 16
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 14
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- -1 2/3 hydrate Chemical compound 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается способа получения ацикловира 2/3 гидрата, включающего смешивание ацикловира с водой в весовом отношении 1:5~50, растворение при 50~100°C, фильтрацию, охлаждение фильтрата при 0~30° для осаждения кристаллов, сбор кристаллов фильтрацией и высушивание кристаллов при 0~150°C 0,5~24 часа для получения ацикловира 2/3 гидрата, обладающего стабильной кристаллической структурой. Процесс приготовления прост и удобен для промышленного производства. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 15 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к приготовлению нуклеозидного лекарственного препарата ацикловира (ACV) 2/3 гидрата.
Уровень техники
Ацикловир - новый ингибитор HBV-ДНК (HBV-DNA) полимеразы, имеющий широкий спектр антивирусной активности против вирусов животных и человека.
Kristi (Int. J. Phar. 1996, 139, 231-235) сообщил о некоторых кристаллических формах ацикловира, включающих 2/3 гидрат, нестабильную безводную форму и безводную (стабильную) форму 1 и безводную форму 2. Результаты показали, что, по сравнению с другими формами, 2/3 гидрат имеет большую растворимость в воде и соответственно, большую биодоступность и пригоден для приготовления антивирусных препаратов. Ацикловир в Европейской фармакопее - это 2/3 гидрат. Однако процесс приготовления и данные по РСА (XRD) для ацикловира 2/3 гидрата не был описан. Yang (Arch. Pharm.Res. 2008, 2008, 31, 231-234) обнаружил, ацикловир гидрат (форма 3), который, согласно измерению методом термогравиметрического анализа (TGA), теряет около 6,74% веса.
Раскрытие изобретения
Техническая задача, которая должна быть решена в настоящем изобретении, предложить простой и пригодный для промышленного производства способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата (т.е. ACV 2/3 гидрата).
Для решения этой технической задачи изобретение применяет следущую технологическую схему:
Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата включает: смешивание ацикловира с водой в весовом отношении 1:5~50, растворение при 50~100°С, фильтрацию, охлаждение фильтрата до 0~30° для осаждения кристаллов, сбор кристаллов фильтрацией и высушивание кристаллов при 0~150°С в течение 0,5~24 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата.
На этапе сушки настоящего изобретения следует правильно контролировать условия высушивания для получения качественного ацикловира 2/3 гидрата с содержанием воды 5,1% по весу. Специалист в данной области для получения ацикловира 2/3 гидрата может выполнять этап сушки обычным образом. Например, если этап сушки выполняют при высокой температуре (например, выше 100°С) и выдерживают дольше, кристаллы легко теряют слишком много воды, и поэтому содержание воды может быть меньше 5,1%. Обычно, когда содержание воды в кристаллах после сушки становится меньше 5,1%, кристаллы могут быть помещены в условия 60-80% относительной влажности воздуха на 8~10 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата. Для улучшения эффективности сушки можно применять вакуум.
В настоящем изобретении время, требуемое для осаждения кристаллов, составляет 1~24 часа.
Кроме того, ацикловир и воду предпочтительно смешивают в весовом отношении 1:10~15.
Предпочтительно фильтрат охлаждают до 20~30°С и выдерживают 4~10 часов для осаждения кристаллов.
Предпочтительно кристаллы высушивают при 50~100°С 5~12 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата.
В настоящем изобретении рекомендуют осуществлять приготовление ацикловира 2/3 гидрата следующим образом: ацикловир и воду смешивают в весовом отношении 1:5~50 и растворяют при 50-100°С. Затем смесь фильтруют. Фильтрат охлаждают до 20~30°С и выдерживают 4~10 часов для осаждения кристаллов. Кристаллы собирают фильтрацией и затем высушивают при 50~100°С в течение 5~12 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата.
Ацикловир 2/3 гидрат по изобретению демонстрирует следующие характерные пики, выраженные как значения 2 Θ и межплоскостного расстояния d на рентгеновской (Х-ray) дифракционной картине, полученной облучением порошка Cu-Кα.
| Пик | 2θ (°) | Межплоскостное расстояние d (Å) |
| 1 | около 7,0 | около 12,7 |
| 2 | около 10,5 | около 8,4 |
| 3 | около 13,1 | около 6,8 |
| 4 | около 16,1 | около 5,5 |
| 5 | около 18,3 | около 4,9 |
| 6 | около 21,0 | около 4,2 |
| 7 | около 24,9 | около 3,7 |
| 8 | около 26,2 | около 3,4 |
| 9 | около 29,2 | около 3,0 |
Согласно настоящему изобретению, ацикловир 2/3 гидрат демонстрирует пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1 в инфракрасном диапазоне спектра поглощения (KBr таблетка).
Ацикловир 2/3 гидрат по изобретению при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризуется потерей 5,1% веса.
Процесс приготовления по настоящему изобретению прост и удобен для промышленного производства. Согласно настоящему изобретению, ацикловир 2/3 гидрат имеет следующие преимущества:
(1) Он имеет свойства, требуемые для крупномасштабного приготовления лекарственных препаратов: например, он имеет точку температурной деструкции выше 250°С, хорошую текучесть и объемную плотность, которые способствуют крупномасштабному приготовлению лекарственных препаратов и промышленному производству.
(2) Он имеет хорошую стабильность кристаллического состояния. Тест на стабильность демонстрирует, что ацикловир 2/3 гидрат, полученный согласно настоящему изобретению, может храниться более одного года при комнатной температуре и относительной влажности менее 50%. За время хранения кристаллическая структура не изменяется, и содержание не уменьшается, что полностью удовлетворяет спецификации Европейской фармакопеи. Его можно хранить в темном, прохладном и сухом месте длительное время.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 демонстрирует рентгеновскую (Х-ray) дифракционную картину порошка ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению.
Фигура 2 демонстрирует TGA спектр ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению.
Фигура 3 демонстрирует рентгеновскую дифракционную картину монокристалла ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению
Фигура 4 демонстрирует спектр поглощения в инфракрасном диапазоне ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению.
Описание предпочтительного варианта осуществления
Далее приведены примеры, детально иллюстрирующие настоящее изобретение. Эти примеры не следует истолковывать как ограничивающие.
Пример 1
Смесь ацикловира (10 г) и воды (120 мл) нагревали до 95°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,8 г) с чистотой 99,6% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2 Θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей около 5,1% веса. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.
Пример 2
Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,6 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2 Θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей около 5,1% веса. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.
Пример 3
Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 ч для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2 θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr)) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.
Пример 4
Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 ч для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 70°С в течение 20 ч для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.
Пример 5
Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 100°С в течение 5 час и затем помещали в условия 80% относительной влажности воздуха на 8 часов для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2 Θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.
Пример 6
Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 120°С в течение 5 час и затем помещали в условия 60% относительной влажности воздуха на 10 часов для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.
Пример 7
Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили при 150°С в течение 3 час и затем помещали в условия 70% относительной влажности воздуха на 10 часов для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.
Пример 8
Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С, выдерживали 12 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.
Пример 9
Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 100°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С, выдерживали 24 часа для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.
Пример 10
Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 30°С, выдерживали 12 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 24 час для получения кристаллов ацикловира (9,7 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.
Пример 11
Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 30°С, выдерживали 24 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 12 час для получения кристаллов ацикловира (9,8 г) с чистотой 99,8% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.
Пример 12
Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 50°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С, выдерживали 1 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 24 час для получения кристаллов ацикловира (9,6 г) с чистотой 99,8% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.
Пример 13
Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 100 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.
Пример 14
Смесь ацикловира (10 г) и воды (100 мл) нагревали до 98°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили при 150°С в течение 0,5 час для получения кристаллов ацикловира (9,7 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 100 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.
Пример 15
Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили при комнатной температуре в течение 24 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1 около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1 около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.
Claims (10)
1. Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, включающий: смешивание ацикловира с водой в весовом отношении 1:5~50, растворение при 50~100°С, фильтрацию, охлаждение фильтрата до 0~30°С для осаждения кристаллов, собирание кристаллов фильтрацией и высушивание кристаллов при 0~150°С в течение 0,5~24 ч для получения ацикловира 2/3 гидрата.
2. Способ по п.1, в котором, если содержание воды в кристаллах после высушивания становится меньше 5,1%, кристаллы могут быть помещены в условия 60~80% относительной влажности воздуха на 8-10 ч для получения ацикловира 2/3 гидрата.
3. Способ по п.1, в котором время, требуемое для осаждения кристаллов, равно 1~24 ч.
4. Способ по п.1, в котором ацикловир и воду смешивают в весовом отношении 1:10~15.
5. Способ по п.1, в котором фильтрат охлаждают до 20~30°С и выдерживают 4~10 ч для осаждения кристаллов.
6. Способ по п.1, в котором кристаллы высушивают при 50~100°С 5-12 ч.
7. Способ по п.1, в котором приготовление выполняют следующим образом: ацикловир и воду смешивают в весовом отношении 1:5~50 и растворяют при 50-100°С; затем смесь фильтруют, фильтрат охлаждают до 0~30°С и выдерживают 1~24 ч для осаждения кристаллов; кристаллы собирают фильтрацией и затем высушивают при 50~100°С 0,5~24 ч для получения ацикловира 2/3 гидрата.
8. Ацикловир 2/3 гидрат, приготовленный способом по п.1, демонстрирующий следующие характерные пики, выраженные как значения 2θ и межплоскостного расстояния d на рентгеновской дифракционной картине, полученной облучением порошка Cu-Кα:
Пик 2θ Межплоскостное расстояние d (Å)
1 около 7,0 около 12,7
2 около 10,5 около 8,4
3 около 23,1 около 6,8
4 около 16,1 около 5,5
5 около 18,3 около 4,9
6 около 21,0 около 4,20
7 около 24,9 около 3,7
8 около 26,2 около 3,42
9 около 29,2 около 3,0
9. Ацикловир 2/3 гидрат по п.8, демонстрирующий пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1 в инфракрасном диапазоне спектра поглощения (KBr таблетка).
10. Ацикловир 2/3 гидрат по п.8, характеризующийся потерей веса 5,1% при измерении методом термогравиметрического анализа.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100972445A CN101602764B (zh) | 2009-03-27 | 2009-03-27 | 一种阿昔洛韦2/3水合物的制备方法 |
| CN200910097244.5 | 2009-03-27 | ||
| PCT/CN2010/071087 WO2010108417A1 (zh) | 2009-03-27 | 2010-03-17 | 阿昔洛韦2/3水合物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011143379A RU2011143379A (ru) | 2013-05-10 |
| RU2508291C2 true RU2508291C2 (ru) | 2014-02-27 |
Family
ID=41468673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011143379/15A RU2508291C2 (ru) | 2009-03-27 | 2010-03-17 | Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9084792B2 (ru) |
| EP (1) | EP2412373A4 (ru) |
| CN (1) | CN101602764B (ru) |
| RU (1) | RU2508291C2 (ru) |
| WO (1) | WO2010108417A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101602764B (zh) | 2009-03-27 | 2011-06-29 | 浙江车头制药有限公司 | 一种阿昔洛韦2/3水合物的制备方法 |
| CN103113371B (zh) * | 2012-10-22 | 2015-02-25 | 中山大学 | 阿昔洛韦共晶及其制备方法和制剂 |
| CN105753868B (zh) * | 2016-04-12 | 2017-08-01 | 浙江理工大学 | 一种盐酸伐昔洛韦的半水合物及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4649140A (en) * | 1982-10-14 | 1987-03-10 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives |
| RU2111967C1 (ru) * | 1996-09-26 | 1998-05-27 | Генкин Дмитрий Дмитриевич | Способ получения ацикловира |
| WO1998031683A1 (en) * | 1997-01-17 | 1998-07-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel z-valacyclovir crystals |
| RU2318495C2 (ru) * | 2003-08-04 | 2008-03-10 | Пфайзер Продактс Инк. | Способы распылительной сушки для получения твердоаморфных дисперсий лекарственных средств и полимеров |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2047457B1 (es) * | 1992-08-03 | 1994-10-01 | Union Quimico Farma | Procedimiento para obtener aciclovir. |
| US5583225A (en) * | 1994-05-17 | 1996-12-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Syntheses of acyclic guanine nucleosides |
| EP1746098A1 (en) | 2005-07-21 | 2007-01-24 | SOLMAG S.p.A. | Valacyclovir polymorphs and a process for the preparation thereof |
| CN101245068A (zh) | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途 |
| JPWO2009031576A1 (ja) | 2007-09-03 | 2010-12-16 | 味の素株式会社 | バラシクロビル塩酸塩結晶の製造方法 |
| CN101602764B (zh) | 2009-03-27 | 2011-06-29 | 浙江车头制药有限公司 | 一种阿昔洛韦2/3水合物的制备方法 |
-
2009
- 2009-03-27 CN CN2009100972445A patent/CN101602764B/zh active Active
-
2010
- 2010-03-17 US US13/259,466 patent/US9084792B2/en active Active
- 2010-03-17 WO PCT/CN2010/071087 patent/WO2010108417A1/zh not_active Ceased
- 2010-03-17 RU RU2011143379/15A patent/RU2508291C2/ru active
- 2010-03-17 EP EP10755417A patent/EP2412373A4/en not_active Ceased
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4649140A (en) * | 1982-10-14 | 1987-03-10 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives |
| RU2111967C1 (ru) * | 1996-09-26 | 1998-05-27 | Генкин Дмитрий Дмитриевич | Способ получения ацикловира |
| WO1998031683A1 (en) * | 1997-01-17 | 1998-07-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel z-valacyclovir crystals |
| EP0976750A1 (en) * | 1997-01-17 | 2000-02-02 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel z-valacyclovir crystals |
| RU2318495C2 (ru) * | 2003-08-04 | 2008-03-10 | Пфайзер Продактс Инк. | Способы распылительной сушки для получения твердоаморфных дисперсий лекарственных средств и полимеров |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2412373A4 (en) | 2012-10-17 |
| CN101602764B (zh) | 2011-06-29 |
| US20120010408A1 (en) | 2012-01-12 |
| US9084792B2 (en) | 2015-07-21 |
| RU2011143379A (ru) | 2013-05-10 |
| EP2412373A1 (en) | 2012-02-01 |
| WO2010108417A1 (zh) | 2010-09-30 |
| CN101602764A (zh) | 2009-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1612203B1 (en) | Crystalline forms of (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride | |
| KR20170057441A (ko) | Jak 억제제의 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| JP2022069548A (ja) | ６’－シアリルラクトースナトリウム塩の結晶およびその製造方法 | |
| WO2006053781A1 (en) | Process of making crystalline aripiprazole | |
| RU2508291C2 (ru) | Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата | |
| KR20140029367A (ko) | 에르타페넴 나트륨의 결정형 및 이의 제조 방법 | |
| JP5160892B2 (ja) | （３−シアノ−１ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン塩酸塩の新規な結晶形 | |
| CN102850418B (zh) | 一种制备高纯度阿扎胞苷的结晶及干燥方法 | |
| CN104803908A (zh) | 2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐的水合物、其制备方法及用途 | |
| WO2008092327A1 (fr) | Cristaux demi-hydratés de voglibose, leur procédé de préparation, et préparation pharmaceutique les contenant | |
| CN112028896A (zh) | 阿卡替尼的新晶型及其制备方法 | |
| CN117603194A (zh) | 一种甲磺酸贝舒地尔的晶型及其制备工艺 | |
| CN115403560B (zh) | 一种艾普拉唑镁晶型及其制备方法 | |
| CN112480165A (zh) | 一种多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型及其制备方法 | |
| WO2017167949A1 (en) | Crystalline forms of bilastine | |
| CN103059023B (zh) | 一种制备更昔洛韦晶型ⅱ的方法 | |
| KR20170060035A (ko) | 나트륨 글루코스 공동운반체 2 억제제의 ｌ- 프롤린 화합물, 및 ｌ- 프롤린 화합물의 모노하이드레이트 및 결정 | |
| EP2016052B1 (en) | Crystalline (3-cyano-1h-indol-7-yl)-[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]methanone phosphate | |
| KR101287424B1 (ko) | 글리세릴 포스포릴 콜린 i형 결정의 제조방법 | |
| CN102321083B (zh) | 一种无水盐酸莫西沙星晶型f的制备方法 | |
| KR101199919B1 (ko) | 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형 및 그의 제조방법 | |
| CN114380831A (zh) | 一种更昔洛韦钠一水合物及其制备方法 | |
| KR20220081033A (ko) | 미라베그론 α형 결정의 제조방법 | |
| US11008355B2 (en) | Crystal of 3'-sialyllactose sodium salt n-hydrate, and process for producing same | |
| JP2019505509A (ja) | ゲフィチニブの結晶形ａを製造する方法 |