KR20170060035A - 나트륨 글루코스 공동운반체 2 억제제의 ｌ- 프롤린 화합물, 및 ｌ- 프롤린 화합물의 모노하이드레이트 및 결정 - Google Patents
나트륨 글루코스 공동운반체 2 억제제의 ｌ- 프롤린 화합물, 및 ｌ- 프롤린 화합물의 모노하이드레이트 및 결정 Download PDFInfo
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Abstract
나트륨-글루코스 공동운반체 2 억제제의 L-프롤린 화합물, 및 상기 L-프롤린 화합물의 모노하이드레이트 및 결정을 제공한다. 구체적으로, 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스 L-프롤린(화학식 I의 화합물), 그의 모노하이드레이트 및 A-형 결정 및 그의 제조 방법을 제공한다. 상기 수득된 화학식 I 화합물의 A-형 결정은 양호한 화학 안정성 및 결정 안정성을 가지며, 사용된 결정화 용매는 낮은 독성 및 낮은 잔사를 갖고, 따라서 상기 A-형 결정은 임상 치료에 보다 양호하게 사용될 수 있다.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스 L-프롤린 복합체, 그의 모노하이드레이트 및 결정형 A에 관한 것이다.
물질적 생활수준의 사회-경제적 발전 및 개선으로, 세계적인 규모로 당뇨병 환자수가 급속히 증가하고 있다. 당뇨병은 대개 I형 및 II형과 같이 2가지 유형으로 나뉘며, 당뇨병의 90% 이상이 II형이다. 다수 유형의 당뇨병 약물들이 이미 상업적으로 입수 가능하지만, 지금까지 II형 당뇨병 환자의 혈당 수준을 장시간 동안 표적 범위 이내로 단독으로 유지시킬 수 있는 약물은 없었다. 최근 수년간, 당뇨병 발병기전에 관한 심층 연구로 인해 II형 당뇨병의 치료에 점점 더 많은 접근법이 제공되고 있다. 나트륨-글루코스 공동운반체 2 억제제(SGLT-2)의 발견은 당뇨병 치료의 또 다른 신개념을 제공한다. SGLT-2 억제제의 작용 기전은 상기 SGLT-2의 활성을 선택적으로 억제하여 혈당을 감소시키는 것이다. SGLT-2는, 한편으로는 그의 절대적인 글루코스 재흡수 때문에, 다른 한편으로는 상기가 오직 신장에서 발현되기 때문에 표적점으로서 선택된다. 현행 연구는 또한 SGLT-2의 작용 기전이 β 세포의 기능장애 또는 인슐린 내성 정도에 의존하지 않으며 그의 효과가 β-세포의 기능부전 또는 심한 인슐린 내성에 따라 감소하지 않음을 발견한다. 따라서, 현행 II형 당뇨병 치료에서 SGLT-2 억제제의 사용이 전도유망할 것이라 믿는 것은 타당하다.
WO2012019496은 하기의 화학식을 갖는 SGLT-2 억제제를 개시하며, 그의 화학명은 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스이다.
그러나, 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스는 그의 보다 낮은 융점(83 ℃) 및 흡습성으로부터 발생하는 불충분한 개발로 인해 약학적 활성 성분으로서 직접 사용하는 것이 실행 가능하지가 않다. 따라서, 상기 화합물의 안정한 형태를 개발하는 것이 매우 중요한 의미를 갖는다.
상기 약학적 활성 성분의 결정 구조는 종종 상기 약물의 화학 안정성에 영향을 미친다. 상이한 결정화 조건 및 보관 조건은 상기 화합물의 결정구조의 변화를 유도하고, 때때로 다른 형태의 결정형 생성을 동반할 수 있다. 일반적으로, 비결정성 약품은 규칙적인 결정 구조를 갖지 않으며, 종종 불량한 제품 안정성, 보다 작은 입자 크기, 까다로운 여과, 용이한 응집, 및 불량한 유동성과 같은 다른 결점들을 갖는다. 따라서, 상기 제품의 다양한 성질들을 개선시킬 필요가 있다. 높은 순도 및 양호한 화학 안정성을 갖는 신규의 결정형을 연구할 필요가 있다.
본 발명은 하기 화학식 I에 의해 나타내는 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스의 L-프롤린 복합체를 제공한다:
[화학식 I]
상기 화학식 I의 복합체는 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스와 L-프롤린과의 공-결정화에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스를 L-프롤린과 공-결정화시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 I 복합체의 제조 방법을 제공하며, 여기에서 공-결정화를 위해 첨가되는 L-프롤린 대 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스의 몰비는 2:1 미만, 바람직하게는 2:1 내지 0.1:1, 보다 바람직하게는 1.5:1 내지 0.5:1, 및 가장 바람직하게는 1.5:1 내지 1:1 또는 1.2:1 내지 0.8:1이다.
1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스에 비해, 상기 화학식 I의 복합체는 보다 높은 융점 및 보다 개선된 안정성을 갖는다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 상기 화학식 I 복합체의 모노하이드레이트 및 그의 결정형 A를 제공한다.
다양한 결정화 조건하에서 수득된 일련의 상기 화학식 I 복합체의 결정 생성물에 X-선 회절 및 DSC 측정을 수행하였다. 상기 화학식 I 복합체의 안정한 결정형(결정형 A로서 지칭된다)은 통상적인 결정화 조건하에서 수득될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본 출원에 따른 결정형 A의 DSC 스펙트럼은 약 109.51 ℃의 용융 흡열 피크를 나타낸다. Cu-Ka 복사를 사용하여 획득되고 2θ각 및 면간 거리(d 값)에 의해 나타내는 결정형 A의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도 1에 도시하며, 상기 도면에서 5.50 (16.07), 7.82 (11.30), 8.64 (10.22), 10.33 (8.55), 12.18 (7.26), 12.49 (7.08), 14.47 (6.11), 15.51 (5.71), 15.89 (5.57), 17.28 (5.13), 18.89 (4.70), 19.39 (4.58), 20.40 (4.35), 22.85 (3.89), 23.89 (3.72), 25.93 (3.43), 27.66 (3.22), 28.97 (3.08) 및 31.16 (2.87)에서 특징적인 피크들이 존재한다.
본 발명은 또한 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스 L-프롤린의 모노하이드레이트의 결정형 A의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은
(1) 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스를 용매에 용해시키고, 이어서 상기 반응 용액을 냉각시켜 결정을 침전시키며, 여기에서 상기 용매는 유기 용매 및 유기 용매와 물의 혼합 용매 중에서 선택되고; 상기 유기 용매는 6 이하의 탄소 원자를 갖는 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 탄화수소 및 니트릴 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되며;
(2) 상기 결정을 여과하고, 이어서 상기를 세척하고 건조시키는
단계들을 포함하며, 바람직하게는 상기 단계 (1)에서 첨가되는 L-프롤린과 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스의 몰비는 2:1 미만, 바람직하게는 2:1 내지 0.1:1, 보다 바람직하게는 1.5:1 내지 0.5:1, 및 가장 바람직하게는 1.5:1 내지 1:1 또는 1.2:1 내지 0.8:1이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 상기 유기 용매는 3 이하의 탄소 원자를 갖는 알콜, 케톤 및 에스테르 중 어느 하나; 또는 상기 용매 및 3 이하의 탄소 원자를 갖는 할로겐화된 탄화수소 중 하나 이상의 혼합 용매 중에서 선택된다. 더욱 바람직하게, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올; 또는 메탄올/수, 에탄올/수, 이소프로판올/수 또는 에탄올/n-헥산 중에서 선택된다.
더욱이, 가장 바람직하게, 상기 단일 용매는 에탄올이다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 바람직하게, 상기 혼합 용매는 에탄올/수의 혼합 용매이며, 이 둘의 비는 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 에탄올/수의 부피비는 19:1이다.
상기 재결정화 방법은 특별히 제한되지 않으며 통상적인 재결정화 공정에 의해 수행될 수 있다, 예를 들어 원료 물질, 즉 상기 화학식 I의 복합체를 가열하에서 유기 용매에 용해시키고, 이어서 상기 용액을 서서히 냉각시켜 결정을 침전시키고, 결정화의 완료 후에, 상기 생성되는 생성물을 여과하고 건조시켜 목적하는 결정을 수득한다. 특히, 상기 여과에 의해 수득된 결정을 대개는 약 20 내지 60 ℃, 바람직하게는 실온에서 감압하에서 진공-건조시켜 상기 재결정화 용매를 제거한다.
상기 수득된 화학식 I 복합체의 결정형을 시차주사 열량측정(DSC) 및 X-선 회절 스펙트럼에 의해 측정하였다. 한편, 상기 수득된 결정의 잔류 용매를 또한 측정하였다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I 복합체의 결정형 A는 잔류 용매를 함유하지 않거나 또는 단지 비교적 낮은 함량으로 함유하며, 이는 약품의 잔류 용매 제한에 관한 국립 약전의 요구를 충족시킨다. 따라서 본 발명의 결정을 약학적 활성 성분으로서 적합하게 사용할 수 있다.
본 발명에 의해 제조된 화학식 I 복합체의 결정형 A의 안정성은 고온 다습한 조건하에서 비결정 샘플의 경우보다 현저하게 양호한 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 결정형 A는 분쇄, 압력 및 가열 조건하에서 양호한 안정성을 가지며, 이는 약품의 생산, 운반 및 보관 요구를 충족시킨다. 상기 결정형 A의 제조 공정은 안정하고, 반복성이며 조절되고, 산업적인 생산에 적합하다.
도 1은 화학식 I 복합체의 결정형 A의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도시한다.
도 2는 화학식 I 복합체의 결정형 A의 DSC 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 화학식 I 복합체의 비결정성 고체의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 화학식 I 복합체의 비결정성 고체의 DSC 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 1:2의 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스/L-프롤린 비를 갖는 실시예 15에서 제조된 고체의 DSC 스펙트럼을 도시한다.
도 6은 1:2의 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스/L-프롤린 비를 갖는 실시예 15에서 제조된 고체의 열중량측정 분석(TGA) 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 1:2의 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스/L-프롤린 비를 갖는 실시예 16에서 제조된 고체의 DSC 스펙트럼을 도시한다.
도 8은 1:2의 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스/L-프롤린 비를 갖는 실시예 16에서 제조된 고체의 TGA 스펙트럼을 도시한다.
도 2는 화학식 I 복합체의 결정형 A의 DSC 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 화학식 I 복합체의 비결정성 고체의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 화학식 I 복합체의 비결정성 고체의 DSC 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 1:2의 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스/L-프롤린 비를 갖는 실시예 15에서 제조된 고체의 DSC 스펙트럼을 도시한다.
도 6은 1:2의 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스/L-프롤린 비를 갖는 실시예 15에서 제조된 고체의 열중량측정 분석(TGA) 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 1:2의 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스/L-프롤린 비를 갖는 실시예 16에서 제조된 고체의 DSC 스펙트럼을 도시한다.
도 8은 1:2의 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스/L-프롤린 비를 갖는 실시예 16에서 제조된 고체의 TGA 스펙트럼을 도시한다.
하기의 실시예들은 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위해 제공되지만, 본 발명의 실시예들은 단지 본 발명의 기술적 해법을 기재하고자 하는 것이며 본 발명의 진의 및 범위를 제한하는 것으로서 간주해서는 안 된다.
[실험에 사용된 시험 장비]
1. DSC 스펙트럼
장비 유형: 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) DSC 1 스테어(Stare)e 시스템
퍼징 기체: 질소
가열속도: 10.0 ℃/분
온도 범위: 40 내지 200 ℃
2. X-선 회절 스펙트럼
장비 유형: 브루커(Bruker) D8 포커스 X-선 분말 회절계
선: 단색성 Cu-Ka 선(λ=1.5406 Å)
주사 모드: θ/2θ, 주사 범위: 2 내지 40°
전압: 40KV
전류: 40 mA
실시예 1
1.0 g(2.2 mmol)의 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스(WO2012019496에 개시된 방법에 따라 제조됨)를 교반하면서 7.20 g의 에탄올에 용해시켰다. 0.2786 g의 L-프롤린(2.42 mmol, 1.1 당량)을 실온에서 상기 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 교반하고 상기 반응 용액이 등명해질 때까지 10분 동안 가열 환류시키고, 이어서 상기가 뜨거울 때 여과하였다. 상기 여액을 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 다량의 백색 고체가 침전되었다. 상기 혼합물을 밤새 방치하고, 이어서 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 화학식 I의 복합체 1.14 g을 88% 수율로 수득하였다. 상기 결정 샘플의 X-선 회절 스펙트럼을 도 1에 도시하였으며, 상기 도면에서 5.41 (16.33), 7.69 (11.49), 10.22 (8.65), 12.04 (7.35), 12.46 (7.10), 14.42 (6.14), 17.30 (5.12), 18.79 (4.72), 19.38 (4.58), 20.24 (4.38), 22.73 (3.91), 24.58 (3.62), 27.55 (3.24), 28.82 (3.10) 및 31.03 (2.88)에서 특징적인 피크가 존재한다. 상기 결정 샘플의 DSC 스펙트럼을 도 2에 도시하였으며, 111.20 ℃에서 용융 흡열 피크를 갖는다. 상기 결정 형태를 결정형 A로서 정의하였다.
실시예 2
1.0 g(2.2 mmol)의 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스(WO2012019496에 개시된 방법에 따라 제조됨)를 교반하면서 8 ㎖의 메탄올/수(V:V = 1:1)에 용해시켰다. 0.38 g의 L-프롤린(3.3 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 상기 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 교반하고 상기 반응 용액이 등명해질 때까지 10분 동안 가열 환류시키고, 이어서 상기가 뜨거울 때 여과하였다. 상기 여액을 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 다량의 백색 고체가 침전되었다. 상기 혼합물을 밤새 방치하고, 이어서 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 화학식 I의 복합체 1.08 g을 83.1% 수율로 수득하였다. 상기 생성물은 연구 및 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼의 비교 후에 결정형 A로서 확인되었다.
실시예 3
1.0 g(2.2 mmol)의 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스(WO2012019496에 개시된 방법에 따라 제조됨)를 교반하면서 10 ㎖의 이소프로판올/수(V:V = 1:1)에 용해시켰다. 0.25 g의 L-프롤린(2.2 mmol, 1.0 당량)을 실온에서 상기 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 교반하고 상기 반응 용액이 등명해질 때까지 10분 동안 가열 환류시키고, 이어서 상기가 뜨거울 때 여과하였다. 상기 여액을 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 다량의 백색 고체가 침전되었다. 상기 혼합물을 밤새 방치하고, 이어서 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 화학식 I의 복합체 1.10 g을 84.6% 수율로 수득하였다. 상기 결정 샘플의 X-선 회절 스펙트럼을 도 1에 도시하였다. 상기 생성물은 연구 및 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼의 비교 후에 결정형 A로서 확인되었다.
실시예 4
1.0 g(1.7 mmol)의 화학식 I의 복합체(실시예 1에 따라 제조됨)를 250 ㎖의 1-목 플라스크에 가하고 가열 하에 160 ㎖의 물에 용해시키고, 상기 용액을 10분 동안 환류시키고, 이어서 냉각시키고 침전을 위해 정치시켰다. 상기 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 336 ㎎의 회색 고체를 33.6% 수율로 수득하였다. 상기 고체 샘플의 X-선 회절 스펙트럼을 도 3에 도시하였으며, 상기 도면에서 결정의 특징적인 피크는 존재하지 않는다. 상기 고체 샘플의 DSC 스펙트럼을 도 4에 도시하였으며, 200 ℃ 이하의 용융 흡수 피크를 갖지 않는다. 따라서 상기 생성물은 비결정성 고체로서 확인되었다.
실시예 5
1.0 g(1.7 mmol)의 화학식 I의 복합체(실시예 1에 따라 제조됨)를 25 ㎖의 1-목 플라스크에 가하고 가열 하에 2 ㎖의 에탄올에 용해시키고, 상기 용액을 10분 동안 환류시키고, 이어서 냉각시키고 침전을 위해 정치시켰다. 상기 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 728 ㎎의 백색 고체를 72.8% 수율로 수득하였다. 상기 생성물은 연구 및 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼의 비교 후에 결정형 A로서 확인되었다.
실시예 6
1.0 g(1.7 mmol)의 화학식 I의 복합체(실시예 1에 따라 제조됨)를 25 ㎖의 1-목 플라스크에 가하고 가열 하에 2 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 상기 용액을 10분 동안 환류시키고, 이어서 냉각시키고 침전을 위해 정치시켰다. 상기 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 643 ㎎의 백색 고체를 64.3% 수율로 수득하였다. 상기 생성물은 연구 및 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼의 비교 후에 결정형 A로서 확인되었다.
실시예 7
1.0 g(1.7 mmol)의 화학식 I의 복합체(실시예 1에 따라 제조됨)를 25 ㎖의 1-목 플라스크에 가하고 가열 하에 2 ㎖의 50% 메탄올에 용해시키고, 상기 용액을 10분 동안 환류시키고, 이어서 냉각시키고 침전을 위해 정치시켰다. 상기 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 602 ㎎의 백색 고체를 60.2% 수율로 수득하였다. 상기 생성물은 연구 및 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼의 비교 후에 결정형 A로서 확인되었다.
실시예 8
1.0 g(1.7 mmol)의 화학식 I의 복합체(실시예 1에 따라 제조됨)를 25 ㎖의 1-목 플라스크에 가하고 가열 하에 2 ㎖의 이소프로판올에 용해시키고, 상기 용액을 10분 동안 환류시키고, 이어서 냉각시키고 침전을 위해 정치시켰다. 상기 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 740 ㎎의 백색 고체를 74.0% 수율로 수득하였다. 상기 생성물은 연구 및 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼의 비교 후에 결정형 A로서 확인되었다.
실시예 9
1.0 g(1.7 mmol)의 화학식 I의 복합체(실시예 1에 따라 제조됨)를 25 ㎖의 1-목 플라스크에 가하고 가열 하에 2 ㎖의 50% 에탄올에 용해시키고, 상기 용액을 10분 동안 환류시키고, 이어서 냉각시키고 침전을 위해 정치시켰다. 상기 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 595 ㎎의 백색 고체를 59.5% 수율로 수득하였다. 상기 생성물은 연구 및 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼의 비교 후에 결정형 A로서 확인되었다.
실시예 10
1.0 g(1.7 mmol)의 화학식 I의 복합체(실시예 1에 따라 제조됨)를 25 ㎖의 1-목 플라스크에 가하고 가열 하에 2 ㎖의 95% 에탄올에 용해시키고, 상기 용액을 10분 동안 환류시키고, 이어서 냉각시키고 침전을 위해 정치시켰다. 상기 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 813 ㎎의 백색 고체를 81.3% 수율로 수득하였다. 상기 생성물은 연구 및 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼의 비교 후에 결정형 A로서 확인되었다.
실시예 11
1.0 g(1.7 mmol)의 화학식 I의 복합체(실시예 1에 따라 제조됨)를 25 ㎖의 1-목 플라스크에 가하고 가열 하에 3 ㎖의 에탄올/n-헥산(V:V = 3:1)에 용해시키고, 상기 용액을 10분 동안 환류시키고, 이어서 냉각시키고 침전을 위해 정치시켰다. 상기 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 804 ㎎의 백색 고체를 80.4% 수율로 수득하였다. 상기 생성물은 연구 및 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼의 비교 후에 결정형 A로서 확인되었다.
실시예 12
1.0 g(1.7 mmol)의 화학식 I의 복합체(실시예 1에 따라 제조됨)를 250 ㎖의 1-목 플라스크에 가하고 가열 하에 94 ㎖의 10% 에탄올에 용해시키고, 상기 용액을 10분 동안 환류시키고, 이어서 냉각시키고 침전을 위해 정치시켰다. 상기 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 338 ㎎의 백색 고체를 33.8% 수율로 수득하였다. 상기 생성물은 연구 및 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼의 비교 후에 결정형 A로서 확인되었다.
실시예 13
실시예 1에서 제조된 결정형 A 및 실시예 4에서 제조된 비결정성 샘플을 공기 중에서 편평하게 펼쳐 조명(4500 룩스), 가열(40 ℃, 60 ℃) 및 다습(RH 75%, RH 90%) 조건 하에서 안정성을 시험하였다. 5일 및 10일의 샘플링 시간을 연구하였으며, HPLC에 의해 검출된 순도를 표 1에 나타내었다.
| 화학식 I 복합체의 결정형 A 및 비결정성 샘플의 안정성 비교 | ||||||
| 배치 번호 | 시간 (일수) | 조명 | 40 ℃ | 60 ℃ | RH 75% | RH 90% |
| 결정형 A S1052110422 |
0 | 99.76% | 99.76% | 99.76% | 99.76% | 99.76% |
| 5 | 99.76% | 99.76% | 99.74% | 99.75% | 99.76% | |
| 10 | 99.76% | 99.75% | 99.74% | 99.74% | 99.75% | |
| 비결정성 20140411 |
0 | 99.68% | 99.68% | 99.68% | 99.68% | 99.68% |
| 5 | 99.60% | 99.65% | 99.67% | 99.66% | 99.66% | |
| 10 | 99.55% | 99.62% | 99.56% | 99.65% | 99.64% | |
결정형 A 및 비결정성 샘플을 공기 중에서 편평하게 펼쳐 조명, 고온, 다습 조건 하에서 안정성을 시험한 후에, 상기 안정성 연구의 결과는 다습은 상기 2가지 예에 대해 그다지 영향을 미치지 않지만, 조명 및 고온의 조건하에서 상기 결정형 A의 안정성은 상기 비결정성 샘플의 경우보다 현저하게 양호함을 보였다.
실시예 14
실시예 1의 방법에 따라 제조된 화학식 I 복합체의 결정형 A를 분쇄하고, 가열하고 압착하였다. 결과는 상기 결정형이 안정함을 보였으며 상세한 실험 데이터를 하기 표 2에 나타내었다.
| 화학식 I 복합체의 결정형 A의 안정성 연구 | ||||
| 배치 번호 | 처리 방법 | 실험 과정 | 결정형 | DSC 피크 |
| 실험 14.1 20140415G |
10분 동안 분쇄 처리 | 1.0 g의 화학식 I 복합체의 결정형 A를 질소 분위기 하에 막자사발에서 10분 동안 분쇄하였다. | 결정형 A | DSC 피크 110.46 ℃ |
| 실험 14.2 20140415H |
60 ℃에서 3시간 동안 가열 처리 | 1.0 g의 화학식 I 복합체의 결정형 A를 편평하게 펴고 60 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. | 결정형 A | DSC 피크 110.64 ℃ |
| 실험 14.3 20140415P |
가압 처리 | 화학식 I 복합체의 결정형 A를 슬라이스로 압착시켰다. | 결정형 A | DSC 피크 110.29 ℃ |
실시예 15
CN104031098A의 실시예 15에 개시된 동일한 방법에 따라, 0.23 g(2 mmol)의 L-프롤린을 1.2 ㎖의 90% 에탄올/수에 용해시키고, 상기 용액을 가열하여 미세 비등시키고, 이어서 4 ㎖의 에탄올 중의 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스(0.5 mmol)의 용액을 가하였다. 아세톤을 전체 부피의 10%까지 서서히 가하고, 상기 생성 용액을 2시간 동안 -20 ℃로 냉각시켰으며, 이 시간 동안 고체가 형성되었다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 방치시켰다. 상기 용기를 원심분리시키고, 상등액을 제거하였다. 남은 고체를 n-헥산으로 세척하고 진공하에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. HPLC 분석은 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스 대 L-프롤린의 몰비가 백색 결정성 고체에서 약 0.46임을 보였다. 상기 생성되는 고체의 DSC 및 TGA 스펙트럼을 각각 도 5 및 도 6에 도시하였다. DSC 스펙트럼은 상기 생성 고체가 60.78 ℃, 69.79 ℃ 및 105.90 ℃에서 3개의 흡열 피크를 가짐을 보였으며, 이는 상기 물질이 불안정할 수도 있고, 보다 낮은 온도에서 분해되어 공-결정으로부터 프롤린이 상실될 수 있음을 암시하였다. TGA 스펙트럼은 상기 고체 중 프롤린의 중량 손실이 30.58%(1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스 대 L-프롤린의 몰비가 1:2일 때 이론적인 값은 33.4%이다)임을 보였다. HPLC, DSC 및 TGA에 근거한 상기 분석 결과는 상기 생성되는 고체 생성물 중의 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스 대 L-프롤린의 몰비가 1:2이고, 상기 생성되는 생성물의 안정성이 불량함을 가리켰다.
실시예 16
CN104031098A의 실시예 15에 개시된 동일한 방법에 따라, 0.23 g(2 mmol)의 L-프롤린을 1.2 ㎖의 90% 에탄올/수에 용해시키고, 상기 용액을 가열하여 미세 비등시키고, 이어서 4 ㎖의 에탄올 중의 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스(0.5 mmol)의 용액을 가하였다. 아세톤을 전체 부피의 5%까지 서서히 가하고, 상기 생성 용액을 3시간 동안 -20 ℃로 냉각시켰으며, 이 시간 동안 고체가 형성되었다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5일 동안 방치시켰다. 상기 용기를 원심분리시키고, 상등액을 제거하였다. 남은 고체를 n-헥산으로 세척하고 진공하에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. HPLC 분석은 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스 대 L-프롤린의 몰비가 백색 결정성 고체에서 약 0.54임을 보였다. 상기 생성되는 고체의 DSC 및 TGA 스펙트럼을 각각 도 7 및 도 8에 도시하였다. DSC 스펙트럼은 상기 생성 고체가 59.55 ℃, 72.24 ℃ 및 105.49 ℃에서 3개의 흡열 피크를 가짐을 보였으며, 이는 상기 물질이 불안정할 수도 있고, 보다 낮은 온도에서 분해되어 공-결정으로부터 프롤린이 상실될 수 있음을 암시하였다. TGA 스펙트럼은 상기 고체 중 프롤린의 중량 손실이 32.82%(1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스일 때 이론적인 값은 33.4%이다)임을 보였다. HPLC, DSC 및 TGA에 근거한 상기 분석 결과는 상기 생성되는 고체 생성물 중의 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스 대 L-프롤린의 몰비가 1:2이고, 상기 생성되는 생성물의 안정성이 불량함을 가리켰다.
Claims (9)
- 하기 화학식 I의 복합체 또는 그의 모노하이드레이트:
[화학식 I]
- 화학식 I 복합체의 결정형 A로, 상기 결정이 모노하이드레이트의 결정이고, 상기 결정이 도 1에 도시된 바와 같은, Cu-Ka 복사를 사용하여 획득되고 2θ각 및 면간 거리에 의해 나타내는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 가지며, 상기 도면에서 약 5.41 (16.33), 7.69 (11.49), 10.22 (8.65), 12.04 (7.35), 12.46 (7.10), 14.42 (6.14), 17.30 (5.12), 18.79 (4.72), 19.38 (4.58), 20.24 (4.38), 22.73 (3.91), 24.58 (3.62), 27.55 (3.24), 28.82 (3.10) 및 31.03 (2.88)에서 특징적인 피크가 존재하는 결정형 A.
- 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스를 L-프롤린과 공-결정화시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 복합체 또는 그의 모노하이드레이트의 제조 방법으로, 상기 공-결정화를 위해 첨가되는 L-프롤린 대 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스의 몰비가 2:1 미만, 바람직하게는 2:1 내지 0.1:1, 보다 바람직하게는 1.5:1 내지 0.5:1, 및 가장 바람직하게는 1.5:1 내지 1:1인 제조 방법.
- 제 3 항에 있어서,
공-결정화를 용매 중에서 수행하고, 상기 용매가 유기 용매 및 유기 용매와 물의 혼합 용매 중에서 선택되고; 상기 유기 용매가 6 이하의 탄소 원자를 갖는 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 탄화수소 및 니트릴 중 임의의 하나 이상; 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, n-헥산; 또는 메탄올/수, 에탄올/수, 이소프로판올/수 또는 에탄올/n-헥산 중에서 선택되고; 가장 바람직하게, 상기 단일 용매가 에탄올이고, 상기 혼합 용매가 에탄올/수인 제조 방법.
- 제 2 항에 따른 화학식 I 복합체의 결정형 A의 제조 방법으로,
1) 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스 및 L-프롤린을 용매에 용해시키고, 이어서 상기 반응 용액을 냉각시켜 결정을 침전시키며, 여기에서 상기 용매가 유기 용매 및 유기 용매와 물의 혼합 용매 중에서 선택되고; 상기 유기 용매가 6 이하의 탄소 원자를 갖는 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 탄화수소 및 니트릴 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되며;
2) 상기 결정을 여과하고, 이어서 상기를 세척하고 건조시키는
단계들을 포함하며, 바람직하게는 상기 단계 1)에서 첨가되는 L-프롤린과 1,6-안하이드로-1-C-{4-클로로-3-[(3-플루오로-4-에톡시페닐)메틸]페닐}-5-C-(하이드록시메틸)-β-L-요오도피라노스의 몰비가 2:1 미만, 바람직하게는 2:1 내지 0.1:1, 보다 바람직하게는 1.5:1 내지 0.5:1, 및 가장 바람직하게는 1.5:1 내지 1:1인 제조 방법.
- 제 5 항에 있어서,
단계 (1)의 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, n-헥산; 또는 메탄올/수, 에탄올/수, 이소프로판올/수, 에탄올/n-헥산이고; 가장 바람직하게, 단일 용매가 에탄올이고 혼합 용매가 에탄올/수인 제조 방법.
- 제 5 항에 있어서,
건조로부터 생성되는 결정 생성물의 추가적인 재결정화 단계를 또한 포함하고, 상기 재결정화 용매가 유기 용매 및 유기 용매와 물의 혼합 용매 중에서 선택되고; 상기 유기 용매가 6 이하의 탄소 원자를 갖는 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 탄화수소 및 니트릴 중 임의의 하나 이상 중에서 선택되고; 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, n-헥산; 또는 메탄올/수, 에탄올/수, 이소프로판올/수, 에탄올/n-헥산이 바람직하고; 가장 바람직하게, 상기 단일 용매가 에탄올이고, 상기 혼합 용매가 에탄올/수인 제조 방법.
- 제 1 항에 따른 화학식 I의 복합체 또는 그의 모노하이드레이트, 또는 제 2 항에 따른 화학식 I의 복합체의 결정형 A 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 나트륨-글루코스 공동운반체 2와 관련된 질병, 바람직하게는 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조에서 제 1 항에 따른 화학식 I의 복합체 또는 그의 모노하이드레이트, 또는 제 2 항에 따른 화학식 I의 복합체의 결정형 A, 또는 제 8 항에 따른 약학 조성물의 용도.
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