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WO1998022425A1 - Verfahren zur herstellung von cyclopropylaminen - Google Patents

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WO1998022425A1
WO1998022425A1 PCT/EP1997/006100 EP9706100W WO9822425A1 WO 1998022425 A1 WO1998022425 A1 WO 1998022425A1 EP 9706100 W EP9706100 W EP 9706100W WO 9822425 A1 WO9822425 A1 WO 9822425A1
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WO
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formula
alkyl
optionally substituted
independently
viii
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PCT/EP1997/006100
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English (en)
French (fr)
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WO1998022425A8 (de
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Armin De Meijere
Vladimir Chaplinski
Alexandre Kourdioukov
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Priority to JP52312598A priority patent/JP2001504125A/ja
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Priority to AU53173/98A priority patent/AU5317398A/en
Priority to EP97950096A priority patent/EP0938466A1/de
Priority to CZ991765A priority patent/CZ176599A3/cs
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Priority to CA002271945A priority patent/CA2271945A1/en
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    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
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    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of cyclopropylamines from carboxamides and olefins.
  • cyclopropylamines are of the greatest importance. A number of aminocyclopropane carboxylic acids occur naturally. Many cyclopropylamines have recently been used as building blocks for new drugs (see Pharmacology and Toxicology, Academicsverlag Mannheim, 1993, p. 655). Interesting are e.g.
  • Cyclopropanamino acids as enzyme inhibitors and for other applications in pharmacology and crop protection.
  • the incorporation of cyclopropylamines in key positions of peptide chains can be used to specifically change their secondary and tertiary structure.
  • cyclopropyl groups By incorporating cyclopropyl groups, latent instability is created in the peptide in question at the center, which can react with electrophilic or nucleophilic centers of receptors and enzymes (J. Org. Chem. 54, 5866 (1989)).
  • the conformingly determined cyclopropane analog 2,3-methanovalin was produced (op. cit.).
  • the conformally determined cyclopropane analogues for studying the receptor geometry and the mechanism of action can be synthesized, in each case as ice or trans diastereomers (J. Med. Chem. J_7, 1100 (1974) ; 18, 1027 (1975); 22, 458 (1979); 25, 526 (1982); 26, 817 (1983) and Chem. Pharm. Bull. 27, 1893 (1979)).
  • R 1 is hydrogen, optionally substituted C j -CG-alkyl, optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl optionally substituted C 3 -C 7 - cycloalk (en) yl, optionally substituted C 6 -C 10 -aryl or optionally substituted C 7 -C 12 aralkyl and
  • R 2 and R 3 independently of one another for optionally substituted C j -C 6 alkyl, optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl, optionally substituted
  • R 4 and R 5 either independently of one another and independently of R 1 have the same scope of meaning as R 1 , where R 4 can additionally also represent N (H) (C j - C 6 alkyl) or OC j -C 8 alkyl , or together for one
  • n and p or p 'independently of one another each represent zero or an integer from 1 to 4,
  • R 6, independently of R 1, has the same scope of meaning as R 1 , where R 5 and R 6 together can also represent -CH 2 -CH 2 - and
  • R 7 independently of R 1, has the same scope as R 1 , but does not represent hydrogen
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given for formula (I), with an olefin of the formula
  • R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given for formula (I)
  • R 8 for straight-chain or branched C r C 6 alkyl or C 5 -C 7 cycloalkyl
  • X stands for MgCl, MgBr, MgJ, ZnCl, ZnBr, ZnJ or ZnR 8 ,
  • R 9 for straight-chain or branched C r C 6 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl or
  • Z represents chlorine, bromine or C r C 4 alkyl
  • radicals R to R are alkyl and alkenyl groups, these can be straight-chain or branched, insofar as this is possible in terms of the number of carbon atoms, as can the alkyl part of aralkyl groups
  • R to R are substituted alkyl, alkenyl, cycloalk (en) yl, aryl and aralkyl groups
  • the substituents are, for example, halogens, C j -C 4 haloalkyl, C j -C 6 alkoxy, tri -C ] -C 4 alkyl silyloxy, di-C j -C ⁇ alkyl amino, di C 6 -C 10 arylamino, di C 7 -C 12 arylalkylamino and C 6 -C 10 ar- C j -C 4 - alkyl in question
  • R 1 is preferably hydrogen or optionally substituted by fluorine and / or chlorine-substituted C j -C 4 alkyl
  • R 2 and R 3 are preferably the same and are preferably unsubstituted C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, phenyl or benzyl
  • R 4 is preferably hydrogen, is optionally substituted by fluorine and / or chlorine-substituted C j -C 4 alkyl, optionally substituted by fluorine and / or chlorine-substituted C 2 -C 4 alkenyl or optionally substituted by fluorine, trifluoromethyl and / or chlorine-substituted phenyl
  • R 5 preferably represents hydrogen, optionally substituted by fluorine and / or chlorine-substituted C r C 4 -alkyl or phenyl
  • R 4 and R 5 together represent a bridge of the formulas (II) to (V), where m preferably for 3 or 4, n and p or p 'independently of one another for 1 or 2 and R preferably represent unsubstituted C j -C 4 alkyl, phenyl or benzyl
  • R 6 preferably represents hydrogen or together with R 5 represents -CH 2 -CH 2 -
  • R 8 and R 9 independently of one another preferably represent ethyl, i-propyl, n-butyl or C 5 -C 7 cycloalkyl
  • X preferably represents MgBr or ZnR
  • the process according to the invention can be carried out, for example, by first introducing a solution of an orthometallate of the formula (IX), adding a solution of an olefin of the formula (VII) and a carboxamide of the formula (VI), followed by adding a solution of a Compound of formula (VIII)
  • the procedure can also be such that a solution comprising a carboxamide of the formula (VI), an orthometalate of the formula (IX) and an olefin of the formula
  • Suitable solvents are, for example, ethers such as dialkyl ether and
  • Tetrahydrofuran Tetrahydrofuran and mixtures of tetrahydrofuran and diethyl ether which contain at least 70% by weight of tetrahydrofuran are preferred.
  • the solvent is advantageously anhydrous.
  • a carboxamide of the formula (VI) e.g. Use 0.7 to 5 moles of an olefin of the formula (VII). This amount is preferably 0.9 to 2.5 mol.
  • the compound of the formula (VTII) can be added, for example, at -40 to + 67 ° C. This temperature is preferably from -30 to + 30 ° C.
  • the addition of the compound of the formula (VIII) has ended, it is advantageous to stir for a while, for example at +10 to + 70 ° C. for 30 minutes to 5 hours.
  • the total reaction time (since the start of the addition of the compound of formula (VIII)) can be, for example, 1 to 24 hours.
  • the fully reacted reaction mixture can be worked up in various ways. For example, the reaction products can be distilled off. The reacted reaction mixture can also be mixed with water, weakly acidified, the precipitate then filtered off and washed, the combined organic phases extracted, from the extract that
  • the mixture can also be made alkaline after the hydrolysis and the reaction products can then be separated off by steam distillation. Other processing options are also possible.
  • Ph-C 128.22 (+, Ph-C); 128.59 (+, Ph-C); 129.56 (+, Ph-C); 138.28 (C quart , Ph-C); 138.41 (C quart , Ph-C).
  • Boiling point of 73 ° C in the form of a colorless oil 73 ° C in the form of a colorless oil.
  • the product was contaminated with 6% by weight (£) -N, N-dimethyl- (2-ethylcyclopropyl) amine.
  • the product can be further purified as hydrochloride by recrystallization from boiling dioxane (50 ml to 1 g)
  • N-benzyl-3-pyrroline (10.0 g) and N, V-dibenzylformamide (14.14 g) in anhydrous tetrahydrofuran (100 ml) was added at room temperature under nitrogen within 5 min at room temperature methyltriisopropoxytitanium ( 15.1 g) and then a solution of cyclohexyl magnesium bromide in diethyl ether (45.23 ml, 2.1 M) within 10 minutes.
  • the mixture was stirred vigorously at 60-70 ° C. for 37 hours.
  • Titanium tetrachloride (0.77 ml) was added to titanium tetraisopropoxide (6.23 ml) with stirring at 25-40 ° C. and under a nitrogen atmosphere within 5 minutes (caution, exothermic reaction) and the mixture was briefly heated with stirring (5 minutes)

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylaminen durch Umsetzung eines Carbonsäureamids mit einem Olefin unter der Einwirkung von Alkylmagnesiumhalogeniden oder Zinkalkylverbindungen und von Orthometallaten.

Description

Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylaminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyclopropyl- aminen aus Carbonsäureamiden und Olefinen.
Unter den wichtigen biologisch aktiven Cyclopropanderivaten haben die Cyclo- propylamine die größte Bedeutung. Eine Reihe von Aminocyclopropancarbon- säuren treten in der Natur auf. Viele Cyclopropylamine sind in letzter Zeit als Bausteine neuer Arzneimittel verwendet worden (siehe Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftsverlag Mannheim, 1993, S. 655). Interessant sind z.B.
Cyclopropanaminosäuren als Enzyminhibitoren und für sonstige Anwendungen in Pharmakologie und Pflanzenschutz. Außerdem kann man durch den Einbau von Cyclopropylaminen in Schlüsselpositionen von Peptidketten deren Sekundär- und Tertiärstruktur gezielt verändern. Durch den Einbau von Cyclopropylgruppen schafft man in dem betreffenden Peptid am Zentrum latente Instabilität, das mit elektrophilen oder nukleophilen Zentren von Rezeptoren und Enzymen reagieren kann (J. Org. Chem. 54, 5866 (1989)). Für diesen Zweck wurde z.B. statt der wichtigen proteinogenen Aminosäure Valin das konformativ festgelegte cyclopro- pananaloge 2,3-Methanovalin hergestellt (a.a.O.).
Auch für andere bioaktive Amine, z.B. für Acetylcholin und 2,5-Dimethoxy-4- methylamphetamin, kann man die konformativ festgelegten Cyclopropananaloga zum Studium der Rezeptorgeometrie und des Wirkungsmechanismus synthetisieren und zwar jeweils als eis- oder trans-Diastereomer (J. Med. Chem. J_7, 1100 (1974); 18, 1027 (1975); 22, 458 (1979); 25, 526 (1982); 26, 817 (1983) und Chem. Pharm. Bull. 27, 1893 (1979)).
Die wichtigsten bis heute bekannten Wege zur Herstellung von Aminocyclo- propanderivaten sind in Übersichten zusammengestellt (The Chemistry of the Cyclopropyl Group, Wiley Interscience 1987, 1342 bis 1454). Jedoch können nur wenige davon generell zur Herstellung von unterschiedlich substituierten Cyclo- propylaminen angewendet werden.
Es besteht deshalb noch ein Bedürfnis nach einem allgemein anwendbaren, schnellen und kostengünstigen Verfahren zur Herstellung einer breiten Palette von Cyclopropylaminen. Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylaminen der Formel (I) gefunden
Figure imgf000004_0001
in der
R1 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Cj-Cg-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes C3-C7- Cycloalk(en)yl, gegebenenfalls substituiertes C6-C10-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C7-C12-Aralkyl und
R2 und R3 unabhängig voneinander für gegebenenfalls substituiertes Cj-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes
C5-C7-Cycloalk(en)yl, gegebenenfalls substituiertes C6-C10-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C7-C12-Aralkyl stehen und
R4 und R5 entweder unabhängig voneinander und unabhängig von R1 den gleichen Bedeutungsumfang haben wie R1, wobei R4 zusätzlich auch für N(H) (Cj- C6-Alkyl) oder O-Cj-C8-Alkyl stehen kann, oder gemeinsam für eine
Brücke der Formeln (II) bis (V) stehen
e-CI- -) — (-CH,-)— O — (rCH p
(ll) (Hl)
-(-CH,-)— n N (rCH^ (-CH,-)— CHZ-ZCH-^CH^
R 7
(IV) (V)
in denen
m für eine ganze Zahl von 2 bis 5 und n und p bzw. p' unabhängig voneinander jeweils für null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 stehen,
wobei die Summe n + p mindestens 2 und höchstens 6 und die Summe n+p' mindestens 1 und höchstens 4 betragt und
R6 unabhängig von R1 den gleichen Bedeutungsumfang wie R1 hat, wobei R5 und R6 gemeinsam auch für -CH2-CH2- stehen können und
R7 unabhängig von R1 den gleichen Bedeutungsumfang wie R1 hat, jedoch nicht für Wasserstoff steht,
und wobei in der Formel (IV) gegebenenfalls unabhängig voneinander 1 bis
2 CH2-Gruppen durch CrC4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalk(en)yl, C6-C]0-Aryl oder C7-C12-Aralkyl substituiert sein können,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Carbonsaureamid der Formel
1 I I 2 3 <VI>'
R -C-NR R
in der
R1, R2 und R3 die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einem Olefin der Formel
Figure imgf000005_0001
in der
R4, R5 und R6 die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben
unter der Einwirkung von Alkylmagnesiumhalogemden oder Zinkalkylyerbin- dungen der Formel R8-X (VIII),
in der
R8 für geradkettiges oder verzweigtes CrC6- Alkyl oder C5-C7-Cycloalkyl und
X für MgCl, MgBr, MgJ, ZnCl, ZnBr, ZnJ oder ZnR8 stehen,
und von Orthometallaten der Formel (IX) umsetzt
(R90) -Y-^Z) r (IX),
in der
R9 für geradkettiges oder verzweigtes CrC6- Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl oder
C6-C10-Aryl,
Y für Ti, Zr oder V=O und
Z für Chlor, Brom oder CrC4 -Alkyl stehen,
wobei im Falle Y = Ti oder Zr q für 3 oder 4 und r für Null oder 1 stehen und die Summe q+r = 4 betragt und im Falle Y = V=O q und r für Null stehen
Soweit die Reste R bis R für Alkyl- und Alkenylgruppen stehen, können diese, soweit das von der Anzahl der C-Atome her möglich ist, geradkettig oder verzweigt sein, ebenso der Alkylteil von Aralkylgruppen
Soweit die Reste R bis R für substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalk(en)yl-, Aryl- und Aralkylgruppen stehen kommen als Substituenten z B Halogene, Cj-C4-Halogenalkyl, Cj-C6-Alkoxy, Tri-C]-C4-alkyl-silyloxy, Di-Cj-C^alkyl- amino, Di-C6-C10-Arylamino, Di-C7-C12-Arylalkylamino und C6-C10-Ar-Cj-C4— alkyl in Frage Von diesen Substituenten können z B bis zu 4 gleiche oder verschiedene vorhanden sein R1 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Cj-C4-Alkyl
R2 und R3 sind vorzugsweise gleich und stehen vorzugsweise für unsubsti tuiertes CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Phenyl oder Benzyl
R4 steht vorzugsweise für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Cj-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes C2-C4-Alkenyl oder gegebenenfalls durch Fluor, Trifluormethyl und/oder Chlor substituiertes Phenyl
R5 steht vorzugsweise für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes CrC4- Alkyl oder Phenyl
Es ist auch bevorzugt, daß R4 und R5 gemeinsam für eine Brücke der Formeln (II) bis (V) stehen, wobei m vorzugsweise für 3 oder 4, n und p bzw. p' unabhängig voneinander für 1 oder 2 und R vorzugsweise für unsubstituiertes Cj-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl stehen
R6 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder gemeinsam mit R5 für -CH2-CH2-
R8 und R9 stehen unabhängig voneinander vorzugsweise für Ethyl, i-Propyl, n-Butyl oder C5-C7-Cycloalkyl
X steht vorzugsweise für MgBr oder ZnR
Besonders bevorzugt werden in das erfmdungsgemaße Verfahren Dimethyl- oder Dibenzylformamid als Carbonsaureamid, 1,3-Butadien, Styrol oder N-Benzyl-3- pyrrolin als Olefin, n- oder i-Propyl- oder n-Butyl-magnesiumbromid oder Cyclopentyl- oder Cyclohexylmagnesiumchlorid oder -bromid als Verbindung der Formel (VTII) und Tetraethyloxy- oder Tetraisopropyloxytitan als Orthometallat eingesetzt
Das erfmdungsgemaße Verfahren kann man z B so durchfuhren, daß man zunächst eine Losung eines Orthometallats der Formel (IX) vorlegt, eine Losung eines Olefins der Formel (VII) und eines Carbonsäureamids der Formel (VI) hinzufugt, gefolgt von der Zugabe einer Losung einer Verbindung der Formel (VIII) Man kann auch so verfahren, daß man zu einer Lösung, die ein Carbonsäureamid der Formel (VI), ein Orthometallat der Formel (IX) und ein Olefin der Formel
(VII) enthält eine Lösung einer Verbindung der Formel (VIII) hinzufügt.
Daneben sind auch noch andere Ausführungsformen möglich.
Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Ether in Frage wie Dialkylether und
Tetrahydrofuran. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran und Gemische aus Tetrahydro- furan und Diethylether, die mindestens 70 Gew.-% Tetrahydrofuran enthalten. Das Lösungsmittel ist zweckmäßigerweise wasserfrei.
Auf 1 Mol eines Carbonsäureamids der Formel (VI) kann man z.B. 0,7 bis 5 Mole eines Olefins der Formel (VII) einsetzen. Vorzugsweise liegt diese Menge bei 0,9 bis 2,5 Mol.
Auf 1 Äquivalent eines Carbonsäureamids der Formel (VI) kann man z.B. 0,9 bis 1,5 Äquivalente eines Orthometallats der Formel (IX) einsetzen. Vorzugsweise beträgt diese Menge 1 bis 1,3 Äquivalente.
Auf 1 Mol eines Carbonsäureamids der Formel (VI) kann man z.B. a) mindestens
2,4 Mole einer Verbindung der Formel (VIII), bei der X für einen halogenhaltigen Rest steht, oder b) mindestens 1,2 Mole einer Verbindung der Formel (VIII), bei der X für ZnR8 steht, einsetzen. Im Falle a) sind 2,5 bis 3,5 Mole, im Falle b) 1,5 bis 2 Mole der Verbindung der Formel (VIII) pro Mol Carbonsäureamid der Formel (VI) bevorzugt. Wenn in Formel (VIII) R8 für Methyl und/oder in Formel
(VIII) X für ZnR8 mit R8 = Methyl steht ist es im allgemeinen vorteilhaft im Fall a) mindestens 3 Mole einer solchen Verbindung der Formel (VIII) bzw. im Fall b) mindestens 2 Mole einer solchen Verbindung der Formel (VIII) einzusetzen.
Die Zugabe der Verbindung der Formel (VTII) kann beispielsweise bei -40 bis +67°C erfolgen. Vorzugsweise liegt diese Temperatur bei -30 bis +30°C. Nach
Beendigung der Zugabe der Verbindung der Formel (VIII) ist es vorteilhaft noch einige Zeit nachzurühren, z.B. bei +10 bis +70°C für 30 Minuten bis 5 Stunden. Die gesamte Reaktionszeit (seit Beginn der Zugabe der Verbindung der Formel (VIII)) kann z.B. 1 bis 24 Stunden betragen. Die Aufarbeitung des ausreagierten Reaktionsgemisches kann auf verschiedene Weise erfolgen. Beispielsweise kann man die Reaktionsprodukte daraus ab- destillieren. Man kann das ausreagierte Reaktionsgemisch auch mit Wasser versetzen, schwach ansäuern, den dann vorliegenden Niederschlag abfiltrieren und waschen, die vereinigten organischen Phasen extrahieren, aus dem Extrakt das
Lösungsmittel abziehen und den Rückstand gegebenenfalls weiter reinigen. Man kann auch nach der Hydrolyse das Gemisch alkalisch einstellen und die Reaktionsprodukte dann durch eine Wasserdampfdestillation abtrennen. Es sind auch andere Aufarbeitungsmöglichkeiten möglich.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist hoch regioselektiv und liefert in der Regel nur ein Diastereomer des Cyclopropylamins der Formel (I). Wenn man ein cyclisches Olefin der Formel (VII) einsetzt (mit R4 und R5 = gemeinsam eine Brücke der Formeln (II) bis (V)) oder mit R5 und R6 = gemeinsam -CH2-CH2- entstehen in der Regel nur exo-Produkte der Formel (I). In den seltenen Fällen, in denen man Diastereomerengemische erhält, kann man diese gegebenenfalls auf einfache Weise, z.B. durch Säulenchromatographie, trennen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist allgemein anwendbar und liefert, wie aus den folgenden Beispielen ersichtlich ist, ausgezeichnete Ergebnisse.
Beispiele
Beispiel 1
Herstellung von exo-3-Benzyl-6-N,N-benzylamino-3-azabicyclo[3.1.0]-hexan (Formel (I) mit R1 = Wasserstoff, R2 = R3 = Benzyl, R4 und R5 gemeinsam eine Brücke der Formel (IV) mit R6 = Benzyl).
Zu einer Lösung von 19,29 g Tetraisopropyloxytitan in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 10,00 g N-Benzyl-3-pyrrolin (Synth. Commun. 20, 227 (1990)) und 15,29 g N,N-Dibenzylformamid (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band E/5 Teil 2, Thieme- Verlag, Stuttgart, 1985, S. 972) in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf -30°C abgekühlt und 273,8 ml einer 0,62 molaren Lösung von Isopropylmagnesium- bromid in Tetrahydrofuran unter heftigem Rühren bei dieser Temperatur im Verlaufe von 10 Minuten über eine Stahlkanüle zugegeben. Das Gemisch wurde noch 2 Stunden bei -30 bis -10°C heftig gerührt und danach 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch färbte sich dabei schwarzbraun, und es fiel ein Niederschlag aus. Das auf Zimmertemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch wurde langsam mit 150 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und 100 ml Wasser versetzt und bis zur Zersetzung von schwarzen Titankomplexen heftig gerührt (1 Stunde). Der dann vorliegende weiße Niederschlag wurde abfiltriert, der Filterkuchen mit
100 ml Diethylether gewaschen und das Produkt aus dem Filtrat zweimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Zum Ausfällen von polaren Verunreinigungen wurden 200 ml Petrolether zugegeben, die Lösung von Niederschlag abfiltriert und aus dem Filtrat das
Lösungsmittel abgedampft und anschließend fraktioniert destilliert. Es wurden zwei Fraktionen erhalten, nämlich bei 60 bis 90°C und 0,07 mbar 4,59 g unumge- setztes N-Benzyl-3-pyrrolin und bei 90 bis 105°C und 0,07 mbar Nebenprodukte (hauptsächlich (E)- und (Z)-N,N-Dibenzyl-(2-methylcyclopropyl)-amin).
Der Rückstand der Destillation wurde mit 50 ml Petrolether versetzt und das Gemisch durch Kieselgel filtriert. Nach der Entfernung des Petrolethers aus dem Filtrat verblieben 9,16 g (= 39,6 % der Theorie) des Produktes in Form eines gelb- liehen, viskosen Ols Bezogen auf umgesetztes N-Benzyl-3-pyrrolin betrug die Ausbeute 73,2 % der Theorie
Die DC-Kontrolle [Pentan/Diethylether (2 1)] zeigte einen Spot mit Rf = 0,78
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ = 1,27 (s, 2H, H-l, H-5), 2,21 (s, 1H, H-6), 2,31 (d, 2JHH 8,66 Hz, 2H, H-2, H-4), 2,88 (d, 2JHH 8,66 Hz, 2H, H-2, H'-4), 3,56 (s,
2H, =NCH2Ph), 3,65 (s, 4H, N(CH2Ph)2), 7,26-7,33 (m, 15H, Ph)
13C-NMR (62,9 MHz, CDC13) δ = 25,64 (-, C-l, C-5), 44,95 (-, C-6), 54,41 (+, C-2, C-4), 58,82 (+, N(CH2Ph)2); 59,12 (+ =NCH2Ph), 126,67 (-, C-Ph), 126,75 (-, C-Ph), 127,92 (-, C-Ph), 128,06 (-, C-Ph), 128,43 (-, C-Ph), 129,44 (-, C-Ph), 138,91 (quart, 2C, NBn2), 139,52 (quart, =NBn)
Beispiel 2
Herstellung von (£)- und (Z)-7V,7V-Dibenzyl-(2-phenylcyclopropyl)-amιn (Formel (I) mit R1 = Wasserstoff, R2 = R3 = Benzyl, R4 = Phenyl, R5 = Wasserstoff)
Zu einer Losung von 1,13 g N,N-Dibenzylformamid, 1,14 g Tetraethyloxytitan und 0,78 g Styrol in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur im Laufe von 1 Stunde unter Stickstoffatmosphare 5,95 ml einer 2,1 molaren Losung von n-Butylmagnesiumbromid in Diethylether gegeben Das schwarze Reaktionsgemisch wurde noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 30 ml einer gesattigten wäßrigen Ammoniumchloridlosung und 15 ml Wasser versetzt, wobei die Innentemperatur auf 10 bis 20°C gehalten und bis zur
Entfärbung gerührt wurde Danach wurde die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase mit 10 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und das Losungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen
Saulenchromatographie des Ruckstandes an 20 g Kieselgel [Pentan/Diethylether
(50 1)] ergab Fraktion I 366 mg (23,4 %) (Z)-N,N-Dibenzyl-(2-phenylcyclo- propyl)-amin (Rf = 0,63), farbloses Ol 1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 0,75 (m, 1H, 2-H); 0,88 (m, 1H, 2-H); 1,96 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 3,20 (d, 2H = 14,2 Hz, 2H, CHHPh); 3,48 (d, 2H = 14,2 Hz, 2H, CHHPh); 6,90-7,40 (m, 15H, Ph-H).
13C-NMR (62,9 MHz, CDC13, zusätzl. DEPT): δ = 13,60 (-, C-3); 23,84 (+ C-2); 43,76 (+, C-1); 57,43 (-, CH2Ph); 125,52 (+, Ph-C); 126,76 (+, Ph-C); 127,55 (+,
Ph-C); 128,22 (+, Ph-C); 128,59 (+, Ph-C); 129,56 (+, Ph-C); 138,28 (Cquart, Ph-C); 138,41 (Cquart, Ph-C).
Fraktion II: 815 mg (52,0 %) (£)-N,N-Dibenzyl-(2-phenylcyclopropyl)-amin [N,N-Dibenzyltranylcypromin] (Rf = 0,26), farbloses Öl.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 0,95 (m, 1H, 2-H); 1,04 (m, 1H, 2-H); 1,80 (m,
1H); 2,00 (m, 1H); 3,63 (d, 2J = 13,0 Hz, 2H, CHHPh); 3,48 (d, 2J = 13,0 Hz, 2H, CHHPh); 6,74-6,82 (m, 2H, Ph-H); 7,03-7,35 (m, 13H, Ph-H).
13C-NMR (62,9 MHz, CDC13, zusätzl. DEPT): δ = 17,61 (-, C-3); 26,47 (+, C-2); 47,65 (+, C-1); 58,50 (-, CH2Ph); 125,38 (+, Ph-C); 125,78 (+ PhC); 126,90 (+, Ph-C); 128,01 (+, Ph-C); 128,11 (+, Ph-C); 129,40 (+, Ph-C); 138,70 (Cquart,
Ph-C); 142,06 (Cquart, Ph-C).
HRMS C23H23N: Ber. 313.1830 (korrekte HRMS).
Beispiel 3
Herstellung von (£)-N,Λr-Dimethyl-(2-ethenylcyclopropyl)amin (Formel (I) mit R1 = Wasserstoff, R2 = R3 = Methyl, R4 = Ethenyl, R5 = Wasserstoff).
Zu einer bei einer Innentemperatur von -20°C gehaltenen Lösung von 14,6 g N,N-Dimethylformamid, 56,9 g Tetraisopropyloxytitan und 21,6 g 1,3-Butadien in 600 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter heftigem Rühren und Stickstoffatmosphäre bei einer Innentemperatur von -20 bis -10°C im Verlaufe von 2 Stunden 267 ml einer 2,25 molaren Lösung von n-Butylmagnesiumchlorid in
Diethylether gegeben. Das schwarze Reaktionsgemisch wurde noch 1 Stunde bei dieser Temperatur und anschließend eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0°C abgekühlt und durch vorsichtige Zugabe von 600 ml 20 gew.-%iger wäßriger Schwefelsäure bei einer Innentemperatur von 5 bis 10°C zersetzt Nachdem sich alle festen Produkte gelost hatten wurde die saure wäßrige Phase abgetrennt und zur Entfernung nichtbasischer fluchtiger organischer Substanzen (im wesentlichen Tetrahydrofuran und Isopropanol) 30 Minuten bei einem Druck von 26 mbar am Rotationsverdampfer bei 50°C eingeengt Die zurückbleibende Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 40 gew -%iger wäßriger Natronlauge unter Kühlung auf einen pH- Wert von 12 eingestellt Das Produkt (obere Schicht) wurde zweimal mit je 100 ml Pentan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet und das Losungsmittel über eine 30 cm Vigreaux-Kolonne abdestilliert. Die Destillation des Ruck- Standes bei 350 mbar ergab 9,76 g = 43,9 % der Theorie des Produkts mit einem
Siedepunkt von 73°C in Form eines farblosen Ols.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ = 0,63 (m, 1H, 2-H), 0,85 (m, 1H, 2-H), 1,43 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 2,29 (s, 6H, CH3), 4,85 (dd, 2J = 1,5, 3JCIS = 9,7 Hz, 1H, ethenyl-HB), 5,00 (dd, 2J = 1,5, ans = 16,4 Hz, 1H, ethenyl-HA), 5,42 (m, 1H, ethenyl-Hx)
13C-NMR (62,9 MHz, CDC13, zusätzl DEPT) δ = 15,54 (-, C-3), 24,31 (+ C-2), 44,97 (+ CH3), 48,47 (+ C-1), 112,22 (-, C-2'), 139,75 (+, C-1')
Das Produkt war mit 6 Gew -% (£)-N,N-Dimethyl-(2-ethylcyclopropyl)-amin verunreinigt Das Produkt kann als Hydrochlorid durch Umkristallisation aus kochen- dem Dioxan (50 ml auf 1 g) weiter gereinigt werden
Beispiele 4 bis 8
Herstellung von 3-Benzyl-exo-6-(7V,7V-dibenzylamino-3-azabicyclo[3 1 0]-hexan
Beispiel 4
Zu einer gerührten Losung von N-Benzyl-3-pyrrolin (10,0 g) und N, V-Dibenzyl- formamid (14,14 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) gab man bei Raumtemperatur unter Stickstoff innerhalb 5 min Methyltriisopropoxytitan (15,1 g) und dann innerhalb 10 Minuten eine Losung von Cyclohexylmagnesiumbromid in Diethylether (45,23 ml, 2,1 M) Die Mischung wurde bei 60 - 70°C 37 Stunden kraftig gerührt Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gab man zu der Reak- tionsmischung 50 ml H2O, filtrierte von dem weißen Niederschlag ab und wusch ihn mit Diethylether (50 ml). Das Filtrat wurde über MgSO4 getrocknet, die Losung unter vermindertem Druck eingedampft Das unumgesetzte N-Benzyl-3- pyrrolin (1,2 g) wurde unter Vakuum (0,07 mbar, Siedebereich 55 - 60°C), Olbad- temperatur 120 - 140°C) ab destilliert. Der Ruckstand war rohes 3 -Benzyl -exo-6- (N,7V-dibenzylamino)-3-azabicyclo[3 1.0]hexan, verunreinigt mit etwa Dibenzyl- formamid Nach Reinigung per Filtrieren durch ein Bett von Kieselgel (10 g, Eluens Ether/Hexan 1 6) und Eindampfen der resultierenden Lösung erhielt man das Produkt (19,4 g, 84 %) als schwach gelbliches, viskoses Ol)
Beispiel 5
Eine Losung von Methylmagnesiumchlorid (3,4 ml, 3 M in Tetrahydrofuran) wurde zu einer Mi schung von N-B enzyl -3 -pyrroli n ( 1 ,48 g) und Tetraisopropoxytitan (2,72 ml, 9,3 mmol) Tetrahydrofuran innerhalb 10 min bei Raumtemperatur getropft Nachdem man die Losung weitere 10 min gerührt hatte, wurde eine Losung von Dibenzylformamid (2,1 g) in 5 ml Tetrahydrofuran innerhalb 30 Sekunden bei Raumtemperatur zugefugt Man tropfte dann eine Losung von Cyclohexylmagnesiumbromid (5,2 ml, 1,95 M in Diethylether) innerhalb von 2 Stunden hinzu und erhitzte die Mischung noch 4 Stunden unter Ruckfluß. Die noch heiße Reaktionsmischung wurde mit Wasser (5 ml) versetzt (Vorsicht, exotherme Reaktion), der resultierende Niederschlag auf einem Filter gesammelt und mit 20 ml Diethylether gewaschen Die kombinierten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingedampft Vom Ruckstand wurde unter vermindertem Druck 1,3 x 10"4 mbar, Bad-Temperatur 150°C) unumgesetzte N- Benzyl-3-pyrrolin Dibenzylformamid und unidentifizierte Verunreinigungen abdestilliert Die weitere Destillation (Bad-Temperatur 180 - 200°C) ergab 3-
Benzyl-6-(dibenzylamino)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (2,62 g, 90 % Reinheit nach 'H-NEMR, entsprechend 69 % Ausbeute), verunreingt durch Dibenzylformamid, als schwach gelbliches, viskoses Ol
Beispiel 6
Eine Losung von Methylmagnesiumchlorid (3,4 ml, 3 M in Tetrahydrofuran) wurde zu einer Losung von N-Benzyl-3-pyrrolin (1,48 g) und Chloπsopropoxytitan (2,42 g) in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb 10 Minuten bei Raumtemperatur getropft Nachdem man die Mischung weitere 10 Minuten gerührt hatte, gab man eine Losung von Dibenzylformamid (2,1 g) in 6 ml Tetrahydrofuran innerhalb 30 Sekunden bei Raumtemperatur zu Dann tropfte man innerhalb 2 Stunden eine Losung von Cyclohexylmagnesiumbromid (5,2 ml, 1,95 M in
Diethylether) innerhalb 2 Stunden zu und erhitzte die Mischung noch 4 Stunden unter Ruckfluß Die noch heißen Reaktionsmischung gab man 5 ml Wasser (Vorsicht, exotherme Reaktion), filtrierte den ausgefallenen Niederschlag ab und wusch ihn mit 20 ml Diethylether. Die vereinigten Filtrate wurden unter ver- mindertem Druck eingedampft, der Ruckstand wurde unter vermindertem Druck
1,3 x 10"4 mbar, Olbad-Temperatur von 120-150°C) destilliert, um unumgesetztes N-Benzyl-3-pyrrohn, Dibenzylformamid und andere, nicht identifizierte Verunreinigungen zu entfernen Die Destillation des Hauptproduktes bei 180 - 200°C Badtemperatur ergab 3-Benzyl-6-(dibenzylamino)-3-azobicyclo[3 1 Ojhexan (2,52 g, 91 % Reinheit nach 'H-NIVIR, entsprechend 67 % Ausbeute), verunreingt durch Dibenzylformamid, als schwach gelbliches, viskoses Ol).
Beispiel 7
Zu Titantetraisopropylat (6,23 ml) gab man unter Ruhren bei 25-40°C und unter Stickstoffatmosphare Titantetrachlorid (0,77 ml) innerhalb 5 Minuten (Vorsicht, exotherme Reaktion) und erhitzte die Mischung unter Rühren kurz (5 Minuten) auf
80°C Zu dem auf Raumtemperatur abgekühlten, quantitativ gebildeten Chlortriiso- propoxytitan gab man bei Raumtemperatur eine Losung von N-Benzyl-3-pyrrolin (5,2 g) und Dibenzylformamid (7,3 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) wahrend 5 Minuten und dann bei 30-40°C eine Losung von Cyclohexylmagne- siumbromid in Ether (39,2 ml, 2,1 M) innerhalb 30 Minuten (exotherme Reaktion)
Die Mischung wurde 31 Stunden bei 40-45°C gerührt Zur Reaktionsmischung gab man 20 ml Wasser (exotherme Reaktion), der weiße Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt und mit 40 ml Diethylether gewaschen Die vereinigten Filtrate wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, die Losung unter vermindertem Druck eingeengt, das unumgesetzte 7V-Benzyl-3-pyrrolιn (1,35 g) unter vermindertem Druck (0,07 mbar), Siedebereich 55-60°C, Olbadtemperatur 120-140°C) entfernt Der Ruckstand war rohes 3-Benzyl-exo-6"- 7V,JV-Dibenzylamino)-3-aza- bicyclo[3 1 Ojhexan, verunreinigt durch etwas Dibenzylformamid Reinigung erfolgte durch Filtrieren durch ein Bett von Kieselgel (8,0 g, Eluans Hexan), Eindampfen der resultierenden Lösung unter vermindertem Druck, Ausbeute 8,35 g (70 %) als gelbliches viskoses Öl.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von N-Benzyl-3-pyrrolin (87,8 g) und Dibenzylformamid (12,4 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (90 ml) gab man bei Raumtemperatur unter
Stickstoff und Rühren Methyltriisopropoxytitan (13 ml) innerhalb 5 Minuten und dann bei 30-40°C eine Lösung von Cyclohexylmagnesiumbromid in Diethylether (41,5 ml, 2,0 M) (Achtung, exotherme Reaktion) innerhalb von 30 Minuten. Die Mischung wurde bei 65 - 75°C 41 Stunden heftig gerührt. Zu der Reaktions- mischung gab man 25 ml Wasser (exotherme Reaktion) filtrierte den ausgefallenen weißen Niederschlag ab, wusch ihn mit 30 ml Diethylether und trocknete die vereinigten Filtrate über MgSO4. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, das unumgesetzte JV-Benzyl-3-pyrrolin (2,6 g) unter vermindertem Druck (0,07 mbar, Siedebereich 55 - 60°C), Ölbadtemperatur 120 - 140°C) abdestilliert. Der Rückstand war rohes 3-Benzyl-exo-6-(N,7V-dibenzylamino)-3-azabicyclo[3.1. Ojhexan, verunreinigt mit etwas Dibenzylformamid. Man filtrierte durch ein Bett von Kiesel gel (10 g, Eluens/Hexan) engte die resultierende Lösung unter vermindertem Druck ein und erhielt (13,4 g, 66 %) der Titelverbindung als schwach gelbliches, viskoses Öl).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylaminen der Formel
Figure imgf000017_0001
in der
R1 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C C6- Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes C3-C7-Cycloalk(en)yl, gegebenenfalls substituiertes C6-C10- Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C7-C12-Aralkyl und
R2 und R3 unabhängig voneinander für gegebenenfalls substituiertes Cj-C6- Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes C5-C7-Cycloalk(en)yl, gegebenenfalls substituiertes C6-C] 0-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C7-C12-Aralkyl stehen und
R4 und R5 entweder unabhängig voneinander und unabhängig von R1 den gleichen Bedeutungsumfang haben wie R1, wobei R4 zusätzlich auch für N(H) (CrC6-Alkyl) oder O-CrC8-Alkyl stehen kann, oder gemeinsam für eine Brücke der Formeln (II) bis (V) stehen
Figure imgf000017_0002
(ll) (H -CH,
2- n -N t-CH 2j^, — -CH5 — CH=CH— ^CH,-)-
R,7
(IV) (V)
in denen
m für eine ganze Zahl von 2 bis 5 und n und p bzw. p' unabhängig voneinander jeweils für null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 stehen,
wobei die Summe n + p mindestens 2 und höchstens 6 und die Summe n+p' mindestens 1 und höchstens 4 beträgt und
R unabhängig von R den gleichen Bedeutungsumfang wie R hhaatt,, wwoobbeeii I R5 und R6 gemeinsam auch für -CH2-CH2- stehen können und
1 1 1
R unabhängig von R den gleichen Bedeutungsumfang wie R hat, jedoch nicht für Wasserstoff steht,
und wobei in der Formel (IV) gegebenenfalls unabhängig voneinander 1 bis 2 CH2-Gruppen durch Cj- ^-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalk(en)yl, C6-C10-Aryl oder C7-C12-Aralkyl substituiert sein können,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbonsäureamid der Formel
. II , 3 (VI),
R -C-NR R
in der
R1, R2 und R3 die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einem Olefin der Formel
H R
(VI I) ,
R4 R
in der
R4, R5 und R6 die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben unter der Einwirkung von Alkylmagnesiumhalogemden oder Zinkalkylver- bindungen der Formel
R8-X (VIII),
in der
R8 für geradkettiges oder verzweigtes Cj-C6-Alkyl oder C5-C7-
Cycloalkyl und
X für MgCl, MgBr, MgJ, ZnCl, ZnBr, ZnJ oder ZnR8 stehen,
und von Orthometallaten der Formel (IX) umsetzt
Figure imgf000019_0001
in der
R9 für geradkettiges oder verzweigtes Cj-C6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl oder C6-C10-Aryl,
Y für Ti, Zr oder V=O und
Z für Chlor, Brom oder C,-C4-Alkyl stehen,
wobei im Falle Y = Ti oder Zr q für 3 oder 4 und r für Null oder 1 stehen und die Summe q+r = 4 betragt und im Falle Y = V=O q und r für Null stehen
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1 bis
R7, soweit sie für substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalk(en)yl-, Aryl- oder Aralkylgruppen stehen unabhängig voneinander bis zu 4 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogene, Cj-C6-Alkoxy- gruppen, Tri-C1-C4-alkyl-silyloxygruppen, Di-C]-C4-alkylaminogruppen, Di-C6-C10-Arylaminogruppen, Di-C7-C12-Aryalkylaminogruppen und C6-C10-Ar-Cj-C4-alkylgruppen enthalten
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß in den Formeln
R1 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl steht,
R2 und R3 gleich sind und für unsubsti tuiertes C1-C4-Alkyl, Cj-C4-Alkoxy,
Phenyl oder Benzyl stehen,
R4 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Cj-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes C2-C4-Alkenyl oder gegebenenfalls durch Fluor, Tri- fluormethyl und/oder Chlor substituiertes Phenyl steht und
R5 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Cj-C4-Alkyl oder Phenyl steht oder
R4 und R5 gemeinsam für eine Brücke der Formeln (II) bis (IV) stehen, wobei
m für 3 oder 4,
n und p bzw. p' unabhängig voneinander für 1 oder 2 und
R6 für Wasserstoff oder gemeinsam mit R5 für -CH2-CH2-,
R7 für unsubstituiertes Cj-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl stehen,
R8 und R9 unabhängig voneinander für Ethyl, i-Propyl, n-Butyl oder C5-C7- Cycloalkyl
X für MgBr oder ZnR8 stehen.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 1 Mol eines Carbonsäureamids der Formel (VI) 0,7 bis 5 Mole eines Olefins der Formel (VII), auf ein Äquivalent eines Carbonsäureamids der Formel (VI) 0,9 bis 1,5 Äquivalente eines Orthometallats der Formel (IX), auf 1 Mol eines Carbonsäureamids der Formel (VI) a) mindestens 2,4 Mole einer Verbindung der Formel (VIII), bei der X für einen Halogen enthaltenden Rest steht, oder b) mindestens 1,2 Mole einer Verbindung der Formel (VIII) bei der X für ZnR7 steht, einsetzt.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Verbindung der Formel (VIII) bei -40 bis +67°C zufügt.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Beendigung der Zugabe der Verbindung der Formel (VIII) noch für 30 Minuten bis 5 Stunden bei +10 bis +70°C nachrührt.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die gesamte Reaktionszeit (seit Beginn der Zugabe der Verbindung der Formel (VIII)) 1 bis 24 Stunden beträgt.
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