CZ176599A3

CZ176599A3 - Způsob výroby cyklopropylaminů

Info

Publication number: CZ176599A3
Application number: CZ991765A
Authority: CZ
Inventors: Meijere Armin De; Vladimir Chaplinski; Alexandre Kourdioukov
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-11-18
Filing date: 1997-11-05
Publication date: 1999-08-11
Also published as: HUP0000456A2; IL129761A0; WO1998022425A8; DE19647615A1; EP0938466A1; HUP0000456A3; AU5317398A; JP2001504125A; WO1998022425A1; CA2271945A1; US6043393A; KR20000053332A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby cyklopropylaminů z amidů karboxylových kyselin a olefinů.

Dosavadní stav techniky

Z důležitých biologicky aktivních derivátů cyklopropanu mají nejnětší význam cyklopropylaminy. Řada aminocyklopropankarboxylových kyselin se vyskytuje v přírodě. Mnohé cyklopropylaminy se v poslední době používají jako stavební prvky nových léčiv (viz Pharmakologie und Toxikologie, Vissenschaftverlag Mannheim, 1993, str. 655). Zajímavé jsou například cyklopropanaminokyseliny jako inhibitory enzymů a pro jiná použití ve farmakologii a v ochraně rostlin. Kromě toho se může zabudováním cyklopropylaminů v. klíčové posici peptidových řetězců cíleně měnit jejích sekundární a terciární struktura. Zabudováním cyklopropylových skupin se dosáhne v odpovídajícím peptidu na centru latentní nestability a toto může reagovat s elektrofilními nebo nukleofilnimi centry receptorů a enzymů (1. Org. Chem. ,54, 5866 (1989)). Pro tento účel se například vyrobí namísto důležité proteinogenní aminokyseliny valinu konformativně zjištěný analog cyklopropanu 2,3-methanovalin.

Také pro ostatní bioaktivní aminy, například pro acetylcholin a 2,5-dimethoxy-4-methylamfetamin, se mohou syn«4 ·* ·

tetisovat konformativně zjištěná analoga cyklopropanu pro studium geometrie receptorů a mechanismu účinku a sice zády jako cis- nebo trans-diastereomery (J . Med. Chem. 17. 1100 (1974); 18, 1027 (1975); 22 526, 817 (1983) a Chem. Pharm. Bull. 27, 1893 (1979)).

Nejdůležitější dosud známé cesty pro výrobu derivátů aminocyklopropanu jsou shrnuty v přehledu v The Chemistry of the Cyclopropyl Group, Viley Interscience 1987, 1342 až 1454). Avšak pouze málo z nich je možno generálně použít pro výrobu různých substituovaných cyklopropylaminů.

Vyvstává tedy potřeba vypracovat všeobecné použitelný, rychlý a cenově výhodný způsob výroby široké palety cyklopropylaminů .

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu tedy je způsob výroby cyklopropylaminů obecného vzorce I

(I), ve kterém

Rl značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkylovou • v * ·«« *♦ skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupí nu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu se 7 až 12 uhlíkovým atomy,

R² a R² značí nezávisle na sobě popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkenylovou skupinu s 5 až uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu se 7 až 12 uhlíkovými atomy,

R⁴ a r5 mají buď nezávisle na sobě a nezávisle na Růstej né významy jako R^ , přičemž R⁴ značí dodatečně také N(H)-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovým atomy nebo 0-alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nebo společně značí můstek vzorců II až V

m (í!)

-ch<4—o (ΠΙ)

X-CH<)—N (-CHv)—

- ⁿ j ² p ^Rz

Ů CH ₂-)— c H - C H —4- C Η A^{n 2} p· (iv) (V) ve kterých

♦ Φ φ · φφφ

Φ ΦΦ

Φ

ΦΦ m značí celé číslo 2 až 5 , nap, popř. p’ značí nezávisle na sobě nulu nebo celé číslo 1 až 4, přičemž suma n + p činí alespoň 2 a maximálně 6 a suma n + p’ činí alespoň 1 a maximálně 4 a

R⁷ má nezávisle na R¹ stejný význam jako R¹, avšak neznačí vodíkový atom a

R⁶ má nezávisle na R¹ stejný význam jako R¹, přičemž r5 a r6 mohou také společně značit skupinu -CH₂-CH₂a přičemž ve vzorci IV mohou být popřípadě nezávisle na sobě 1 až 2 CH₂-skupiny substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo aralkylovou skupinou se 7 až 12 uhlíkovými, atomy, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat amid karboxylové kyseliny obecného vzorce VI

O

JI 2 3

R-C-NRR (VI), ve kterém maj i

R¹, R² a R³ u vzorce I uvedený význam, s olefinem obecného vzorce VII

R⁴

R~ (VH),

*« ···♦ ve kterém mají R⁴, R⁵ a R⁶ u vzorce I uvedený význam, za působení alkylmagnesiumhalogenidů nebo alkylzinečnatých sloučenin vzorce VIII

R⁸ - X (VIII), ve kterém

R⁸ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupiu s 5 až 7 uhlíkovými atomy a

X značí MgCl, MgBr, MgJ, ZnCl, ZnBr, ZnJ nebo ZnR⁸, a orthometalátů obecného vzorce IX (R⁹O)_q-Y-(-Z)_r (IX), ve kterém

R⁹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, značí Ti , Zr nebo V=O a

ΦΦΦΦ • ·· » φφ · φ φφφ · · · · • ·· φ · φ * * · · * · « « « φ » · * ·♦·♦· • a · · · · · · «·· ·· «Φ ΦΦ* ·φ

Z značí atom chloru nebo bromu nebo alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, přičemž v případě Y = Ti nebo Zr značí q 3 nebo 4 a r nulu nebo 1 a suma q + r = 4 a v případě Y = V=0 značí q a r nulu.

Pokud zbytky R¹ až R? značí alkylové a alkenylové skupiny, mohou být tyto, pokud je to počtem uhlíkových atomů možné, přímé nebo rozvětvené, stejně jako alkylová část aralkylových skupin.

Pokud zbytky R¹ až R? značí substituované alkylové, alkenylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, arylové a aralkylové skupiny, přicházejí jako substituenty například v úvahu halogeny, halogenalkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trialkylsilyloxyskupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, diarylaminoskupiny se 6 až 10 uhlíkovými atomy v každém arylu, diarylalkylaminoskupiny se 7 až 12 uhlíkovými atomy v každém aralkylu a aralkylové skupiny se 6 až 10 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu. Z těchto substituentů mohou být například přítomné až 4 stejné nebo různé.

R-*- značí výhodně vodíkový atom nebo popřípadě fluorem a/nebo chlorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.

a R^ jsou výhodně stejné nebo různé a výhodně značí nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, feΒ 99 99 9999 «« • * Β V · · ♦ · • Ι> · · ··· «

Β Β · · * » * · ·· • Β · · · • ΒΒ Μ 99 999 99 nylovou nebo benzylovou skupinu.

R⁴ značí výhodně vodíkový atom, popřípadě fluorem a/nebo chlorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě fluorem a/nebo chlorem substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy nebo popřípadě fluorem, trifluormethylovou skupinou a/nebo chlorem substituovanou fenylovou skupinu.

R^ značí výhodně vodíkový atom, popřípadě fluorem a/nebo chlorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu.

Je také výhodné, když R⁴ a R^ značí společně můstek vzorců II až V , přičemž m značí výhodně 3 nebo 4 , n a p , popřípadě p’ značí nezávisle na sobě 1 nebo 2 a R? značí výhodně nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.

r6 značí výhodně vodíkový atom nebo společně s skupinu -CH2-CH2- .

R® a značí nezávisle na sobě výhodně ethylovou, í-propylovou, n-butylovou nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy.

X značí výhodně MgBr nebo ZnR .

Obzvláště výhodně se při způsobu podle předloženého vynálezu používá dimethylformamid nebo dibenzylformamid jako amid karboxylové kyseliny; 1,3-butadien, styren nebo N-benzyl-3-pyrrolin jako olefin; n-propyl-magnesiumbromid,

i-propyl-magnesíumbromid, n-butyl-magnesiumbromid, cyklopentylmagnesiumchlorid, cyklopentylmagnesiumbromid, cyklohexylmagnesiumchlorid nebo cyklohexylmagnesiumbromid jako sloučenina obecného vzorce VIII a tetraethyloxytitan nebo tetraisopropyloxytitan jako orthometalát.

Způsob podle předloženého vynálezu se může například provádět tak, že se nejprve předloží roztok orthometalátu obecného vzorce IX , přidá se roztok olefinu obecného vzorce VII a amidu karboxylové kyseliny obecného vzorce VI a následuje přídavek roztoku sloučeniny obecného vzorce VIII.

Může se také postupovat tak, že se se k roztoku, obsahujícímu amid karboxylové kyseliny obecného vzorce VI, orthometalát obecného vzorce IX a olefin obecného vzorce VII, přidá roztok sloučeniny obecného vzorce VIII.

Vedle toho jsou možné ještě jiné formy provedení.

Jako rozpouštědla v úvahu například ethery, jako jsou dialkylethery a tetrahydrofuran. Výhodný je tetrahydrofuran a směsi tetrahydrofuranu a diethyletheru, které obsahují alespoň 70 % hmotnostních tetrahydrofuranu. Rozpouštědlo je výhodně bezvodé.

Na jeden mol amidu karboxylové kyseliny obecného vzorce VI se může použít například 0,7 až 5 mol olefinu obecného vzorce VII . Výhodně činí toto množství 0,9 až 2,5 mol.

Na jeden ekvivalent amidu karboxylové kyseliny obecného vzorce VI se může použít například 0,9 až 1,5 ekvivalentu orthometalátu obecného vzorce IX . Výhodně činí • * · • 0 toto množství 1 až 1,3 ekvivalentu.

Na jeden mol amidu karboxylové kyseliny obecného vzorce VI se může použít například a) alespoň 2,4 mol sloučeniny obecného vzorce VIII , u které značí X halogen obsahující zbytek, nebo b) alespoň 1,2 mol sloučeniny o

obecného vzorce VIII , u které značí X ZnR° . V případě a) j^e výhodné použití 2,5 až 3,5 mol, v případě b) je výhodné použiti 1,5 až 2 mol sloučeniny obecného vzorce VIII pro jeden mol amidu karboxylové kyseliny obecného

O vzorce VI . Když ve vzorci VIII značí R methylovou

Q Q skupinu a/nebo ve vzorci VIII značí X ZnR° , přičemž R° = methylová skupina, je všeobecně výhodné v případě a) použití alespoň 3 mol takové sloučeniny obecného vzorce VIII, popřípadě v případě b) použití alespoň 2 mol takové sloučeniny obecného vzorce VIII.

Přídavek sloučeniny obecného vzorce VIII se může provádět například při teplotě v rozmezí -40 °C až 67 °C , výhodně v rozmezí -30 °C až 30 °C . Po ukončení přídavku sloučeniny obecného vzorce VIII je výhodné reakční směs ještě nějakou, dobu míchat, například při teplotě v rozmezí 10 °C až 70 °C po dobu 30 minut až 5 hodin. Celková reakční doba (od počátku přidáváni sloučeniny obecného vzorce VIII může činit například 1 až 24 hodin.

Zpracování zreagované reakční směsi se může provádět různými způsoby. Například se z ni mohou reakční produkty oddestilovat. Zreagovaná reakční směs se může také smísit s vodou, slabě okyselit, při tom vytvořená sraženina odfiltrovat a promýt, spojené organické fáze extrahovat, z extraktu odtáhnout rozpouštědlo a získaný zbytek popřípadě dále čistit. Je možné také po hydrolyse směs zalkalisovat

Μ 44» 44 «4 a reakční produkty potom oddělit destilací s vodní parou. Možné jsou také jiné možnosti zpracování.

Způsob podle předloženého vynálezu je vysoce regioselektivní a poskytuje zpravidla pouze jeden diastereomer cyklopropylaminu obecného vzorce I . Když se použije cyklický olefin obecného vzorce VII (R⁴ a R⁵ = společně můstek vzorců II až V , nebo R$ a R^ = společně -CH2^_CH2^_), vznikají zpravidla pouze exo-produkty obecného vzorce I .

Ve vzácných případech, při kterých se získají diastereomerní směsi, se mohou tyto popřípadě rozdělit jednoduchým způsobem, například sloupcovou chromatografii.

Způsob podle předloženého vynálezu je všeobecně použitelný a poskytuje výborné výtěžky, jak je patrné z následujících příkladů provedeni.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Výroba exo-3-benzyl-6-N,N-benzylamino-3-azabicyklo[3.1.0]hexanu (vzorec I , kde R-^vodík, R²=R^=benzyl, R⁴ a spoléčně tvoří můstek vzorce IV , kde R -benzyl)

K roztoku 19,29 g tetraisopropyloxytitanu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti a pod dusíkovou atmosférou přidá roztok 10,00 g N-benzyl-3-pyrrolinu (Synth. Commun. 20, 227 (1990)) a 15,29 g N,N-dibenzylformámidu (Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, Band E/5 díl 2, Thierae Verlag, Stuttgart, 1985, str. 972) ve 200 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Získaný roz11 « 0 ·

I

0 0 tok se ochladí na teplotu -30 °C a za silného míchání se při této teplotě přidá v průběhu 10 minut ocelovou kanylou 273,8 ml. 0,62 molárního roztoku isopropylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá ještě po dobu dvou hodin při teplotě -30 °C až -10 °C a potom se zahřívá po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Směs se při tom zbarví hnědočerně a vypadne sraženina. Reakční směs, ochlazená na teplotu místnosti se pomalu smísí se 150 ml nasyceného vodného roztoku amoniaku a 100 ml vody a silně se míchá až do rozložení černého titanového komplexu (1 hodinu) . Při tom vzniklá bílá sraženina se odfiltruje, filtrační koláč se promyje 100 ml diethyletheru a produkt se z filtrátu dvakrát extrahuje vždy 200 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a rozpouštědlo se odtáhne na rotační odparce. Pro vysráženi polárních znečištěnin se přidá 200 ml petroletheru, sraženina se z roztoku odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a produkt se frakcionovaně destiluje. Získají se dvě frakce, totiž při teplotě 60 °C až 90 °C a 7 Pa 4,59 g nezreagovaného N-benzyl-3-pyrrolinu a při teplotě 90 °C až 105 °C a 7 Pa vedlejší produkty (převážně (E)- a (Z)-Ν,Ν-dibenzyl-(2-methylcyklopropyl)-amin).

Zbytek po destilaci se smísi s 50 ml petroletheru a směs se filtruje přes silikagel. Po odstranění petroletheru z filtrátu zbyde 9,16 g (= 39,6 % teorie) produktu ve formě žlutavé viskosni olej ovité látky. Vztaženo na zreagovaný N-benzyl-3-pyrrolin činí výtěžek 73,2 % teorie.

DC-kontrola (pentan/diethylether (2 : 1)) vykazuje spot s R_f = 0,78 .

* · ’Η-NMR (250 MHz, CDC1₃): δ = 1,27 (s, 2H, H-l, H-5); 2,21 (s, IH, H-6); 2,31 (d, ^2JHH 8,66 Hz, 2H, H-2, H-4); 2,88 (d, ^2ÍHH 8,66 Hz, 2H, H-2, H'-4); 3,56 (s, 2H, =NCH₂Ph); 3,65 (s, 4H, N(CH₂Ph)₂), 7,26-7,33 (m, 15H, Ph).

¹³C-NMR (62,9 MHz, CDC1₃): δ = 25,64 (-, C-1, C-5); 44,95 (-, C-6); 54,41 (+, C-2, C-4); 58,82 (+, N(CH₂Ph)₂); 59,12 (+, =NCH₂Ph); 126,67 (-, C-Ph); 126,75 (-, C-Ph); 127,92 (-, C-Ph); 128,00 (-, C-Ph); 128,43 (-, C-Ph); 129,44 (-, C-Ph), 138,91 (quart, 2C, NBn₂), 139,52 (quart, =NBn).

Příklad 2

Výroba (E)- a (Z)-N,N-dibenzyl-(2-fenylcyklopropyl)-aminu (vzorec I , kde R¹=vodík, R^=R^=benzyl, R^=fenyl, R^=vodík)

K roztoku 1,13 g N,N-dibenzylformamidu, 1,14 g tetraethyloxytitanu a 0,78 g styrenu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se dá při teplotě místnosti v průběhu jedné hodiny pod dusíkovou atmosférou 5,95 ml 2,1 molárního roztoku n-butylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Černnů reakční směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se smísí se 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 15 ml vody, přičemž se vnitřní teplota udržuje na 10 až 15 °C a směs se míchá až do odbarvení. Potom se organická fáze oddělí, vodná fáze se extrahuje 10 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odtáhne.

Po sloupcové chromatografii získaného zbytku na 20 g silikagelu [pentan/diethylether (50 : 1)j se získá frakce 1 : 366 mg (23,4 %) (Z)-N,N-dibenzyl-(2-fenyí13 cyklopropyl)-aminu (R_f = 0,63) ve formě bezbarvé olej ovité látky.

‘H-NMR (250 MHz, CDC1₃): Ď = 0,75 (m, IH, 2-H); 0,88 (m, IH, 2-H); 1,96 (m, IH), 2,05 (m, IH), 3,20 (d, ²H = 14,2 Hz, 2H, CHHPh); 3,48 (d, ²H = 14,2 Hz, 2H, CHHPh); 6,90-7,40 (m, 15H, Ph-K).

ⁱ³C-NMl< (62,9 MHz, CDC1₃, DEPT): δ = 13,60 (-, C-3); 23,84 (+, C-2);

43,76 (+, C-l); 57,43 (-, CH₂Ph); 125,52 (+, Ph-C); 126,76 (+, Ph-C); 127,55 (+, Ph-C), 128,22 (+, Ph-C); 128,59 (+, Ph-C); 129,56 (+, Ph-C); 138,28 (C_quart, Ph-C), 138,41 (C_quart, Ph-C).

frakce 2 : 815 mg (52,0 %) (E)-N,N-dibenzyl-(2-fenylcyklopropyl)-aminu (N,N-dibenzyltranylcypromin) (Rf = 0,26) ve formě bezbarvé olej ovité látky.

H-NMR (250 MHz, CDC1₃): δ = 0,95 (m, IH, 2-H); 1,04 (m, IH, 2-H), 1,80 (m, IH); 2,00 (m, IH); 3,63 (d, ²J = 13,0 Hz, 2H, CHHPh); 3,48 (d, ²J = 13,0 Hz, 2H, CHHPh), 6,74-6,82 (m, 2H, Ph-H); 7,03-7,35 (m, 13H, Ph-H).

¹³C-NMR (62,9 MHz, CDC1₃, DEPT): δ = 17,61 (-, C-3), 26,47 (+, C-2);

47,65 (+ C-l); 58,50 CH₂Ph); 125,38 (+, Ph-C); 125,78 (+, PhC), 126,90 (+, Ph-C); 128,01 (+, Ph-C); 128,11 (+, Ph-C); 129,40 (+, Ph-C); 138,70 (C_quart, Ph-C); 142,06 (C_quar1, Ph-C).

HRMS C23H23N : vypočteno 313.1830 (korektní HRMS).

Příklad 3

Výroba (E)-N,Ν-dimethyl-(2-ethenylcyklopropyl)-aminu (vzorec I , kde R-^vodík, R²=R³=methyl, R⁴=ethenyl, R⁵=vodík)

K roztoku 14,6 g Ν,Ν-dimethylformamidu, 56,9 g tetraisopropoxytitanu a 21,6 g 1,3-butadienu v 600 ml bezvodého tetrahydrofuranu, udržovanému při vnitřní teplotě -20 °C , se za silného míchání a pod dusíkovou atmosférou, přidá při vnitřní teplotě v rozmezí -20 °C až -10 °C v průběhu 2 hodin 267 ml 2,25 molárního roztoku n-butylmagnesiumchloridu v diethyletheru. Černá reakční směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny při této teplotě a potom další hodinu při teplotě místnosti, načež se ochladí na teplotu 0 °C a rozloží se opatrným přídavkem 600 ml 20% vodné kyseliny sírové při vnitřní teplotě v rozmezí 5 až 10 °C . Po tom, co se všechny pevné produkty nechají rozpustit, se vodná fáze oddělí a pro odstranění nebasických těkavých organických látek (v podstatě tetrahydrofuran a isopropylalkohol) se zahušťuje po dobu 30 minut za tlaku 2,6 kPa na rotační odparce při teplotě 50 °C . Zbylý roztok se ochladí na teplotu 0 °C a. hodnota pH se za chlazení upraví pomocí 40% vodného hydroxidu sodného na 12 . Produkt (výše uvedený krok) se dvakrát extrahuje vždy 100 ml pentanu, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu draselného a rozpouštědlo se přes třiceticentimetrovou

Vigreaux-kolonu oddestiluje. Destilací získaného zbytku při 35 kPa se získá 9,76 g (43,9 % teorie) produktu s teplotou varu 73 °C ve formě bezbarvé olej ovité látky.

Úi-NMR (250 MHz, CDC1₃): δ = 0,63 (m, IH, 2-H); 0,85 (m, 1H; 2-H); 1,43 (m, IH); 1,52 (m, IH); 2,29 (s, 6H, CH₃); 4,85 (dd, ²J = 1,5, ³Jcjs = 9,7 Hz, IH, ethenyl-Hg), 5,00 (dd, ²J = 1,5, ³Jtrans = 16,4 Hz, IH, ethenyl-H_A); 5,42 (m, IH, ethenyl-H_x).

4·ΐ

I 4 4 » 4 · · I

4

4 ⁱ³C-NMR (62,9 MHz, CDCI₃, DEPT): δ = 15,54 (-, C-3); 24,31 (+, C-2);

44,97 (+, CH₃); 48,47 (+, C-l); 112,22 (-, C-2j; 139,75 (+, C-l')Produkt je znečištěn 6 % hmotnostními (E)-N,N-dimethyl-(2-ethylcyklopropyl)-aminu. Produkt se může dále čistit jako hydrochlorid krystalisací z vroucího dioxanu (50 ml na 1 g).

Příklad 4 až 8

Výroba 3-benzyl-exo-6-(N,N-dibenzylamino-3-azabicyklo[3.1.0]hexanu

Příklad 4

K míchanému roztoku 10,0 g N-benzyl-3-pyrrolinu a 14,14 g N,N-dibenzylformamidu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou v průběhu 5 minut 15,1 g methyltriisopropoxytitanu a potom v průběhu 10 minut 45,23 ml 2,1 M roztoku cyklohexylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Reakční směs se silně míchá pří teplotě v rozmezí 60 °C až 70 °C po dobu 37 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá k reakční směsi 50 ml vody, bílá sraženina se odfiltruje a promyje se 50 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a roztok se za sníženého tlaku odpaří. Nezreagovaný N-benzyl-3-pyrrolin (1,2 g) se za vakua (7 Pa, rozmezí varu 55 až 60 °C , teplota olejové lázně 120 až 140 °C) oddestiluje. Získaný zbytek je surový 3-benzyl-exo-6-(N,N-dibenzylamino)- 3-azabicyklo[3.1.0]hexan, znečištěný zřejmě dibenzylformamidem.

Po čištění filtrací přes lože silikagelu (10 g, eluční

činidlo diethylether/hexan 1:6) a odpaření výsledného roztoku se získá 19,4 g produktu (84 %) ve formě žlutavé viskosní olejovité látky.

Příklad 5

Roztok methylmagnesiumchloridu (3,4 ml, 3 M v tetrahydrofuranu) se přikape v průběhu 10 minut při teplotě místnosti ke směsi N-benzyl-3-pyrrolinu (1,48 g) a tetraisopropoxytitanu (2,72 ml, 9,3 mmol) v tetrahydrofuranu. Potom se roztok míchá dalších 10 minut a potom se v průběhu 30 sekund při teplotě místnosti přikape roztok

2,1 g dibenzylformamidu v 5 ml tetrahydrofuranu. Dále se přikape 5,2 ml 1,95 M roztoku cyklohexylmagnesiumbromidu v diethyletheru v průběhu 2 hodin a reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Ještě horká reakční směs se smísí s 5 ml vody (opatrně, exotermní reakce), vytvořená sraženina se shromáždí na filtru a promyje se 20 ml diethyletheru. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Ze získaného zbytku se za sníženého tlaku 1,3 x 10^-2 Pa a při teplotě lázně 150 °C oddestiluje nezreagovaný N-benzyl-3-pyrrolin, dibenzylformamid a neidentifikované nečistoty. Další destilací při teplotě lázně 180 až 200 °C se získá 3-benzyl-6-(dibenzylamino)-3-azabicyklo[3.1.0]hexan (2,62 g, 90% čistota podle ^H-NMR, což odpovídá 69 % výtěžku) , znečištěný dibenzylformamidem, ve formě slabě žlutavé viskosní olejovité kapaliny.

Přiklad 6

Roztok methylmagnesiumchloridu (3,4 ml, 3 M v tetrahydrofuranu) se přikape k roztoku N-benzyl-3-pyrrolinu (1,48 g) a chlorisopropoxytitanu (2,42 g) ve 4 ml

Φφ ···· ·· ♦♦ «φφφ * φ · · φ φ · • φ · · φ · φ · * · · · φ φ φ φ φ φ ♦ ♦ ···♦·!

φ * φ φ φ φ φ φ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφ bezvodého tetrahydrofuranu v průběhu 10 minut při teplotě místnosti. Po tom, co se směs míchá po dobu dalších 10 minut, přidá se roztok dibenzylformamidu (2,1 g) v 6 ml tetrahydrofuranu v průběhu 30 sekund při teplotě místnosti. Potom se přikape v průběhu 2 hodin roztok cyklohexylmagnesiumbromidu (5,2 ml, 1,95 M v diethyletheru) a směs se zahřívá ještě po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Do ještě horké reakční směsi se opatrně přidá 5 ml vody (exotermní reakce) , odfiltruje se vypadlá sraženina a promyje se 20 ml diethyletheru. Spojené filtráty se za sníženého tlaku odpaří a získaný zbytek se za sníženého tlaku 1,3 x IQ^-2 Pa a při teplotě olejové lázně 120 až 150 °C destiluje, aby se odstranil nezreagovaný N-benzyl-3-pyrrolin, dibenzylformamid a jiné neidentifikované nečistoty. Destilace hlavního produktu při teplotě lázně 180 až 200 °C poskytne 3-benzyl-6-(dibenzylamino)-3-azabicyklo[3.1.0]hexan (2,52 g, čistota 91 % podle ^H-NMR, výtěžek 67 %), znečištěný dibenzylformamidem, ve formě slabě žlutavé viskosní olej ovité kapaliny.

Příklad 7

K titanisopropylátu (6,23 ml) se přidá za míchání při teplotě v rozmezí 25 až 40 °C a pod dusíkovou atmosférou opatrně (exotermní reakce) v průběhu 5 minut chlorid titaničitý (0,77 ml) a směs se krátce zahřeje (5 minut) za míchání na teplotu 80 °C . Ke kvantitativně vytvořenému a na teplotu místnosti ochlazenému chlortriisopropoxytitanu se při teplotě místnosti dá během 5 minut roztok N-benzyl-3-pyrrolinu (5,2 g) a dibenzylformamidu (7,3 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (80 ml) a potom při teplotě v rozmezí 30 až 40 °C během 30 minut roztok cyklohexylmagnesiumbromidu v diethyletheru (39,2 ml, 2,1 M) (exotermní « ** ··««·« ·· ·♦ • · · · *·· · · · · * + · · · · · · * · · · • * »·· « · ♦ ······ ···*· · · * «·* «« ·· ··· ·· t* reakce). Směs se míchá po dobu 31 hodin při teplotě v rozmezí 40 až 45 °C . K reakční směsi se přidá 20 ml vody (exotermni reakce), bílá sraženina se shromáždí na filtru a promyje se 40 ml diethyletheru. Filtráty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého, roztok se za sníženého tlaku zahustí a nezreagovaný N-benzyl-pyrrolin (1,35 g) se za sníženého tlaku (7 Pa, teplota varu 55 až 60 °C, teplota olejové lázně 120 až 140 °C) odstraní. Získaný zbytek je surový 3-benzyl-exo-6-(N,N-dibenzylamino)- 3-azabicyklo[3.1.0]hexan, znečištěný malým množstvím dibenzylformamidu. Čištění se provádí filtrací přes lože ze silikagelu (8,0 g, eluční činidlo hexan) a odpařením získaného roztoku za sníženého tlaku. Výtěžek činí 8,35 g (70 %) produktu ve formě žlutavé viskosní olej ovité kapaliny .

Příklad 8

K roztoku N-benzyl-3-pyrrolinu (87,8 g) a dibenzylformamidu (12,4 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (90 ml) se při teplotě místnosti, pod dusíkovou atmosférou a za míchání přidá během 5 minut methyltriisopropoxytitanu (13 ml) a potom při teplotě v rozmezí 30 až 40 °C během 30 minut roztok cyklohexylmagnesiumbromidu v diethyletheru (41,5 ml, 2,0 M)(pozor, exotermni reakce), načež se reakční směs důkladně míchá při teplotě v rozmezí 65 až 75 °C po dobu 41 hodin. K reakční směsi se potom přidá' 25 ml vody (exotermní reakce) , vytvořená bílá sraženina se odfiltruje a promyje se 30 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého, roztok se za sníženého tlaku zahustí a nezreagovaný N-benzyl-3-pyrrolin (2,6 g) se za sníženého tlaku (7 Pa, teplota varu 55 až 60 °C , teplota olejové lázně 120 až 140 °C) oddestiluje.

• ft ft* fl ·

Získaný zbytek je surový 3-benzyl-exo-6-(N,N-dibenzylamino)-3-azabicyklo[3.1.0]-hexan, znečištěný malým množstvím dibenzylformamidu. Tento zbytek se přefiltruje přes lože silikagelu (10 g, eluční činidlo hexan) , získaný roztok se za sníženého tlaku zahustí a získá se v názvu uvedená sloučenina (13,4 g, 66 %) ve formě slabě žlutavé viskosní olejovité látky.

A A • AA AA A··· AA

AAAA AAA AAAA

A AA A AAAA A AA A

A A AAA A ·· AAAAAA • AAAA A A A ··· AA ·· AAA AA ··

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1.

Způsob výroby cyklopropylaminů obecného vzorce I (I), ve kterém

R* značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu se 7 až 12 uhlíkovými atomy, a značí nezávisle na sobě popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až

6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkenylovou skupinu s 5 až

7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu se 7 až 12 uhlí» · · « ··φ φ ·' « φ φ φ · φ

Φ · ΦΦΦΦ kovýmí atomy, a R.5 mají buď nezávisle na sobě a nezávisle na R^ stejné významy jako , přičemž R⁴ značí dodatečně také N(H)-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo O-alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nebo společně značí můstek vzorců II až V hCH;

(H)z

N(IV)

-(-CH-?—O (-CH,-)chPP (lil) ,

-í-CH.rJ— CH— CH—(-CH, ² n J (V) nezávisle na sobě nulu nebo ííslo 1 až 4, ve kterých m značí celé číslo nap, popř. p’ značí celé ' přičemž suma n + p činí alespoň 2 a maximálně 6 a suma n + p’ činí alespoň 1 a maximálně 4 a má nezávisle na R⁴ stejný význam jako , avšak neznačí vodíkový atom a r6 má nezávisle na R^ stejný význam jako R⁴ , přičemž ff yr

R^J a R° mohou také společně značit skupinu -CH2-CH2-, a přičemž ve vzorci IV mohou být popřípadě nezávisle na • 0 00 *·** 0* «0 0» 00* *000 00 0 0000 0 0« · 0 000 0 00 000 000 0 « 0 0 0 0 0 • 10 0« 000 00 00 sobě 1 až 2 CH₂-skupiny substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo aralkylovou skupinou se 7 až 12 uhlíkovými atomy, vyznačující se tím, že se nechá reagovat amid karboxylové kyseliny obecného vzorce VI

O

JI 2 3

R-C-NRR (VI), ve kterém mají R¹, R² a R³ u vzorce I uvedený význam, s olefinem obecného vzorce VII (Vil),

R⁴ R“ ve kterém maj í R⁴, R⁵ a R⁶ u vzorce I uvedený význam, za působení alkylmagnesiumhalogenidů nebo alkylzinečnatých sloučenin vzorce VIII

R⁸ - X (VIII), ve kterém

X značí MgCl, MgBr, MgJ, ZnCl, ZnBr, ZnJ nebo ZnR⁸, a orthometalátů obecného vzorce IX (R⁹0)_q-Y-(-Z)_r (IX) , ve kterém

R⁹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy,

Y značí Ti , Zr nebo V=0 a

Z značí atom chloru nebo bromu nebo alkylovou skupinu s

1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž v případě Y = Ti nebo Zr značí q 3 nebo 4 a r nulu nebo 1 a suma q + r = 4 a v případě Y - V=0 značí q a r nulu.

2. Způsob podle nároku 1 ,

1 7 vyznačující se tím, že zbytky R až R pokud značí substituovanou alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu, obsahují nezávisle na sobě až čtyři stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trialkyls!lyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, diaryl24 aminoskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy v každém arylu, diarylalkylaminoskupinu se 7 až 12 uhlíkovými atomy v každém aralkylu a aralkylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu.

3. Způsob podle nároku 1 a 2 , vyznačující se tím, že se při reakci použijí sloučeniny, ve kterých r! značí vodíkový atom nebo popřípadě fluorem a/nebo chlorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

R² a R² jsou stejné a značí nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R⁴ značí vodíkový atom, popřípadě fluorem a/nebo chlorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě fluorem a/nebo chlorem substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy nebo popřípadě fluorem, trifluormethylovou skupinou a/nebo chlorem substituovanou fenylovou skupinu, r5 značí vodíkový atom, popřípadě fluorem a/nebo chlorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uh]íkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo

R⁴ a R⁵ společně značí můstek vzorců II až IV , přičemž m značí číslo 3 nebo 4 a • · · nap, popí. p’ značí nezávisle na sobě 1 nebo 2 , značí vodíkový atom nebo společně s skupinu

-ch₂-ch₂- ,

R? značí nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R⁸ a R^ znáči nezávisle na sobě ethylovou, i-propylovou, n-butylovou nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy a

X značí MgBr nebo ZnR⁸ .

4. Způsob podle nároků 1 až 3 , vyznačující se tím, že se na jeden mol amidu karboxylové kyseliny obecného vzorce VI použije 0,7 až 5 mol olefinů obecného vzorce VII , na jeden ekvivalent amidu karboxylové kyseliny obecného vzorce VI se použije 0,9 až 1,5 ekvivalentu orthometalátu obecného vzorce IX , na jeden mol amidu karboxylové kyseliny obecného vzorce VI se použije a) alespoň 2,4 mol sloučeniny obecného vzorce VIII , u které značí X halogen obsahující zbytek, nebo b) alespoň 1,2 mol sloučeniny obecného vzorce VIII , u které značí X ZnR^ .

5. Způsob podle nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VIII přidává při teplotě v rozmezí -40 °C až 67 °C .

6,

Způsob podle nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, ze se po ukončení přídavku sloučeniny obecného vzorce VIII míchá ještě po dobu 30 minut až 5 hodin při teplotě v rozmezí 10 °C až 70 °C .

7. Způsob podle nároků 1 až 6 , vyznačující se tím, že celková reakční doba od počátku přídavku sloučeniny obecného vzorce VIII