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WO1998019715A1 - Verfahren zur herstellung einer vorgefüllten, sterilen spritze - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer vorgefüllten, sterilen spritze Download PDF

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Publication number
WO1998019715A1
WO1998019715A1 PCT/EP1997/006258 EP9706258W WO9819715A1 WO 1998019715 A1 WO1998019715 A1 WO 1998019715A1 EP 9706258 W EP9706258 W EP 9706258W WO 9819715 A1 WO9819715 A1 WO 9819715A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
syringe
stopper
prefilled
producing
sterile
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1997/006258
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Schnegotzki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to AU53210/98A priority Critical patent/AU5321098A/en
Publication of WO1998019715A1 publication Critical patent/WO1998019715A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B7/00—Closing containers or receptacles after filling
    • B65B7/16—Closing semi-rigid or rigid containers or receptacles not deformed by, or not taking-up shape of, contents, e.g. boxes or cartons
    • B65B7/28—Closing semi-rigid or rigid containers or receptacles not deformed by, or not taking-up shape of, contents, e.g. boxes or cartons by applying separate preformed closures, e.g. lids, covers
    • B65B7/2821—Closing semi-rigid or rigid containers or receptacles not deformed by, or not taking-up shape of, contents, e.g. boxes or cartons by applying separate preformed closures, e.g. lids, covers applying plugs or threadless stoppers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
    • A61L2/04—Heat
    • A61L2/06—Hot gas
    • A61L2/07—Steam
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B3/00—Packaging plastic material, semiliquids, liquids or mixed solids and liquids, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
    • B65B3/003—Filling medical containers such as ampoules, vials, syringes or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M2005/3123—Details having air entrapping or venting means, e.g. purging channels in pistons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2207/00—Methods of manufacture, assembly or production

Definitions

  • the invention relates to a method for producing prefilled syringes which are terminally sterilized.
  • the focus here is in particular on the problem-free insertion of the plunger into the syringe body.
  • These syringes are preferably provided for the use of injectable diagnostic agents, in particular contrast media, which are injected, for example, into blood vessels, organs, organ parts, cavities and other vessels or which have an imaging effect there.
  • injectable diagnostic agents in particular contrast media
  • Publication EP 0 227 401 describes a method for producing a filled, terminally sterilized plastic syringe.
  • the syringe has a cylinder with a distal end with a syringe outlet.
  • the syringe outlet piece is sealed by a closure.
  • the syringe is closed with a flexible rubber stopper that is slidable in the cylinder.
  • the process begins with removing debris or other contaminants from the closure and the plunger. Microbial contaminants on the cap and piston are destroyed.
  • the cylinder is washed with a variety of water jets to remove pyrogens and waste particles.
  • silicone oil is applied to the inner wall of the syringe.
  • the closure is placed on the syringe outlet piece.
  • the contrast medium is filled into the syringe through the proximal end of the syringe.
  • the syringe is then closed with the stopper. Inserting the stopper involves evacuating air from the cylinders using a vacuum system so that the stopper can be inserted into the proximal end of the cylinder with a selected amount of inert gas above the level of the liquid content.
  • a vacuum system so that the stopper can be inserted into the proximal end of the cylinder with a selected amount of inert gas above the level of the liquid content.
  • EP 0 553 926 describes a terminal sterilization process for prefilled syringes, in which no autoclave is used, but only a pressure-resistant stenciling chamber is used.
  • the distally or proximally filled syringe is introduced into this plunger chamber.
  • the chamber is heated by means of heating gas This heating gas also ensures a pressure that is intended to compensate for the pressure rise in the syringe.
  • water vapor may also be introduced in addition to the heating gas.It is represented in the property right that the same safety with regard to sterilization occurs, as can be achieved with an autoclave
  • WO 95/12482 describes a method for producing prefilled plastic syringes that are filled with a contrast agent.
  • the syringes consist of a cylinder, a syringe outlet piece at the distal end, which is prepared for a cannula attachment. Furthermore, the syringe comprises a stopper that slides in the cylinder can He seals the proximal end of the syringe.
  • the syringe has been manufactured using a process that leads to pyrogen-free objects. There are also no more particles.
  • the syringe is filled through the proximal end, and the syringe outlet piece is sealed with a closure.
  • the filled syringe is then with that Plug closed
  • the particle status of the premises corresponds to the conditions of class 100
  • the syringe parts come out of the mold, they are blown off with gas to remove particles.
  • the syringe is then washed.
  • the syringe is then sterilized so that the syringe can be processed, stored or can be transported
  • the stopper usually consists of an elastic rubber material. This stopper is pushed into the interior of the pre-filled body. For this purpose, it is necessary that a compression device specially made for this purpose compresses the stopper with respect to the cylinder wall.
  • a compression device specially made for this purpose compresses the stopper with respect to the cylinder wall.
  • plugs are also suitable which have a modulus of elasticity which is significantly larger than the modulus of elasticity of rubber
  • the residual air quantity in the syringe is said to be so be in such a way that a disability does not occur during the stabilization and the application.
  • the stopper should have a higher modulus of elasticity than conventional rubber stoppers
  • the first three alternative forms of the solution differ only in the point in time at which the negative pressure is created. A partial evacuation before filling the medium is preferred
  • the object is achieved by a method for producing a prefilled, sterile syringe made of glass or plastic or a mixture of glass and plastic, furthermore a glass syringe with an associated plastic film and a plastic syringe with an associated glass coating, which includes Syringe a cylindrical tip body with a closable proximal and a closable distal end a syringe outlet piece at the distal end a closure sealing the syringe outlet piece, a stopper which is slidable in the syringe body, the stopper being movable by a plunger, and a fluid and a gaseous medium, the fluid medium being a liquid, a solution, a
  • a suspension or an emulsion comprising the following steps:
  • the stopper which is free from germs, pyrogens and / or endotoxins and is low in particles, application of a lubricant, - creating a negative pressure, the negative pressure being built up in a setting tube (17) which lies sealingly against the syringe body (1), which is connected to a vacuum system and which can be sealed by the stopper (11) at its end pointing away from the syringe,
  • An alternative embodiment consists of a method for producing a prefilled, sterile syringe made of glass or plastic or a mixture of glass and plastic, furthermore a glass syringe with an associated plastic film and a plastic syringe with an associated glass coating, the syringe comprising a cylindrical syringe body with a closable proximal and a closable distal end, a syringe outlet piece at the distal end, a closure sealing the syringe outlet piece, a stopper which is slidable in the syringe body, the stopper being movable by a plunger, and a fluid and a gaseous medium, the fluid medium being a liquid, a solution, a
  • a suspension or an emulsion comprising the following steps:
  • a negative pressure the negative pressure being built up in a setting tube (17) which lies sealingly against the syringe body (1), which is connected to a negative pressure system and which can be sealed by the stopper (11) at its end pointing away from the syringe the syringe through the proximal end sealing the proximal end by inserting the stopper into the syringe body,
  • a third embodiment consists in a method for producing a prefilled, sterile syringe made of glass or plastic or a mixture of
  • Plastic film and a plastic syringe with a glass coating connected to it comprising a cylindrical syringe body with a closable proximal and a closable distal end, a syringe outlet piece at the distal end, a closure sealing the syringe outlet piece, a stopper which is slidable in the syringe body, the stopper being movable by a plunger, and a fluid and a gaseous medium, the fluid medium being a liquid, a solution, a
  • a suspension or an emulsion comprising the following steps:
  • the setting tube comprises a filling opening with which the syringe can be filled.
  • the methods according to the invention are advantageous for all stopper shapes and stopper materials. Through this procedure, the residual air in the filled syringe kept to a minimum. This has considerable advantages both for terminal sterilization and for later application. Air residues are always a hindrance when a syringe content is to be injected into a patient. Residual air in a syringe with thermal sterilization always leads to an increased pressure, the sum of which consists of the partial pressure which is attributable to the water vapor and a gas partial pressure which is brought about by the residual volume of the gas in the syringe.
  • Syringe plugs can be made of very different materials. In the case of small volumes, the aforementioned rubber-elastic stoppers are preferred. However, if larger pressures are applied to the stopper during application, undesirable deformations of the rubber-elastic stopper may occur. Therefore, plugs made of a less elastic material are preferred. More preferred are plugs which have a relatively inelastic, plate-shaped core, made of a plastic material with a coating of rubber-elastic material. Such plugs can be designed in several pieces. The solid core consists of a cylindrical disc, which sits in a rubber-elastic plug hollowed out on the inside.
  • the rubber-elastic part has a relatively thin wall thickness, which guarantees a tight fit of the stopper against the inner wall of the syringe.
  • compression devices for rubber stoppers can no longer be used. Either the applied compression pressures are no longer sufficient, or the stoppers are no longer reversible.
  • syringe includes the terms cartridge (large-volume syringe with a volume of at least 100 ml), ampoule syringes, disposable syringes, disposable syringe ampoules, disposable syringes, injection ampoules, spray ampoules, ready-to-use ampoules, cylindrical ampoules and immediate syringes.
  • proximal and distal are defined from the perspective of the treating doctor.
  • the syringe outlet piece to which, for example, the cannula or a hose leading to a cannula is connected.
  • the stopper that pushes the medium through the distal end during application.
  • the plug can be moved manually or mechanically.
  • stopper also includes pistons. For the manual actuation of the syringe, it is helpful for the operating personnel if the syringe carries finger holders at the proximal end.
  • the finger holders usually have at least one surface as an abutment for the index and middle fingers, the surface of the finger holder being essentially perpendicular to the axis of the syringe barrel.
  • Various models are known for mechanical pump devices.
  • a syringe then preferably carries one or more device holders at the preferably proximal end.
  • Such a mechanical pump is described particularly well in publication EP 0 584 531 (filing date July 21, 1993). Mixed forms of finger holder and device holder are also possible.
  • the syringes are usually rotationally symmetrical, only the finger holder and device holder and sometimes also the syringe outlet piece deviate from the symmetry. So the syringe outlet piece can be arranged eccentrically.
  • the Luer lock is particularly preferred since it is only used when contrast agents are applied when mechanical pump devices are used. Even with manual application, the Luer Lock and the tubing connected to it prevent unintentional movements of the doctor from being transmitted directly to the cannula.
  • the simple Luer approach and the record approach are also known.
  • the proximal and distal ends of the syringes must be closable. The distal end is sealed by a closure which can be placed on the syringe outlet piece.
  • the syringe outlet piece covers the ceiling of the syringe barrel.
  • the syringe outlet piece further comprises a tube leading to the needle or the hose, an end piece which is in contact with the needle or the hose and a threaded cylinder on the inside, the cylinder surrounding the end piece. there and carries a thread for a Luer lock, for example.
  • the syringe outlet piece can be single-story or multi-story.
  • the ceiling can be flat or pyramid-shaped. Mixed forms are also conceivable.
  • the stopper closes the proximal end of the syringe. It must be slidable in the cylinder and must keep the medium away from the environment. It should be as little permeable to gases and liquids as possible.
  • the stopper is usually not provided with its own stamp when the syringe is mechanically emptied. This is not mandatory. Rather, a plunger, which is part of the pump device, engages in a closure inside the stopper, so that movement of the stopper is possible without any problems (see publication EP 0 584 531).
  • the plug can be made of a material that is less elastic than the usual rubber material, especially for mechanical application. Such plugs are necessary because the pressure which is caused by the pump devices leads to a deformation of the otherwise usual rubber material. The otherwise usual rubber material evades the occurring loads, there are undesired leaks between the rubber plug and
  • a method for producing a prefilled, sterile syringe is preferred, the syringe being filled in a steam atmosphere.
  • a method for producing a prefilled, sterile syringe is more preferred, the vapor being hotter than the fluid medium, in particular the liquid.
  • Most preferred is a method for producing a prefilled, sterile syringe, in which the difference between normal pressure and the negative pressure has a value of 800 to 970 mbar, the steam having a temperature of 20 to 70 ° C and wherein the fluid medium has a .Temperature of 20 to 70 ° C.
  • a method for producing a prefilled, sterile syringe is preferred, the sterilization chamber being an autoclave or sterilizer, with steam, hot air and / or a microwave. Such sterilization chambers are described in detail in the cited prior art.
  • the additional support pressure that can be built up in the sterilization chamber is of particular interest.
  • a method for producing a prefilled, sterile syringe is most preferred, wherein a support pressure is built up by a gas in the sterilization chamber, the pressure on the outer surface of the syringe being equal to, greater than or less than the pressure on the inner surface of the syringe.
  • the medium in the filled syringe is a mixture of a fluid medium and at least one gas.
  • the medium can be a liquid, a solution, a suspension or an emulsion.
  • Lubricants are used so that the plug can be moved within the cylinder without great effort.
  • Preferred is silicone oil, which has the following property: viscosity of at least 1000 cSt; Quality: Medical grade.
  • Figure 1 shows an unfilled syringe.
  • Figure 2 shows an unfilled syringe in a vacuum chamber
  • FIG. 3 shows a filled syringe in a vacuum chamber
  • Figure 4 shows a filled syringe in a vacuum chamber
  • Figure 5 shows a filled syringe into which the stopper is inserted and which is still in the vacuum chamber.
  • Figure 6 shows a fully filled syringe.
  • Figure 7 shows a syringe before filling.
  • FIG. 8 shows a filled syringe.
  • FIG. 9 shows a syringe with a seat tube attached and a stopper in the
  • Figure 10 shows a syringe with a set tube and a stopper in the proximal end of the syringe.
  • FIG. 1 shows a syringe according to the invention with a cylindrical syringe body 1 which has a closable proximal end 2 and a closable distal end 3.
  • a syringe outlet piece 4 is arranged at the distal end. It is sealed by a closure 5, which is preferably a tip-cap.
  • Such a syringe has previously undergone several process steps. The syringe body, closure and stopper have been cleaned or were made under sterile conditions. High temperatures when processing the plastic ensure that even pyrogens are no longer detectable. The three parts are thus freed of germs, produced without pyrogens and without endotoxins. Furthermore, they are preferably low in particles and even free of particles. In addition, a lubricant has already been applied.
  • the syringe from FIG. 1 is then transferred to a vacuum chamber 7 shown in FIG.
  • This vacuum space seals the space in which the syringe is arranged in a gas-tight manner.
  • a valve 8 is used to selectively extract gas from the vacuum chamber, or gas can also be conducted into the vacuum chamber.
  • the interior of the vacuum chamber is evacuated. A pressure of 100 mbar is built up.
  • FIG. 9 A further stage of the filling process is shown in FIG. Through an additional valve 9, liquid is filled into the lumen of the syringe 1. The filling continues until the level designated 10 is reached. Above this level there is a gas space which has a pressure of approximately 100 mbar.
  • FIG. 4 shows the step of the filling process in which the stopper 11 is transferred into the lumen of the syringe 1.
  • the plug 11 consists of a pyramid-shaped core 12 and a rubber-elastic jacket 13 which is open towards the proximal end. Through this opening of the rubber-elastic jacket 13, the relatively firm and rigid core 12 can be inserted into the jacket.
  • the plug 11 is now inserted through the proximal end 2 of the syringe 1.
  • the pressure is then increased from 100 mbar to a normal pressure atmosphere, as a result of which the stopper 11 migrates further into the syringe, so that there is only a small residual volume between the stopper 11 and the surface of the liquid, as can be seen from FIG.
  • Figure 6 shows a filled syringe, which is now outside the vacuum chamber.
  • FIGS. 7 to 10 show the preferred embodiment, different stages of the filling being shown.
  • FIG. 7 shows a syringe body 1 which is not filled with medium and whose proximal end 2 points upwards.
  • the device holder 6 points in the horizontal direction.
  • the syringe outlet piece 4 is sealed with a closure 5.
  • the distal end 3 rests in a lifting device 16.
  • FIG. 8 shows a syringe according to FIG. 7 which is filled with medium which forms an interface between liquid and air at level 10.
  • the filling process is to be controlled via a filling valve 15.
  • FIG. 9 shows the syringe body 1 which is meanwhile filled with contrast medium and which rests with its distal end 3 on a lifting device 16.
  • the lifting device 16 moves the syringe body 1 in the direction of a setting tube 17, which consists of a setting tube cylinder 18. It (18) has an inside diameter in the lower riser tube area 19 which essentially corresponds to the inside diameter of the syringe body 1.
  • the setting tube has an O-ring 22 on the downward-facing cylinder edge, which lies sealingly against the edge of the syringe body 1.
  • the riser cylinder 18 has a riser outlet 24 which is connected to a vacuum system by means of a riser valve 25.
  • the plug 11 In the lower riser pipe area 19 is the plug 11, which rests with its rubber beads on the jacket 13 sealingly against the inner edge of the riser pipe.
  • the plug 11 is transferred into its position by a holder 26, which fixes reversibly in the core 12, and held there.
  • the syringe body 1 is positioned under the setting tube 17 by means of the lifting device 16, so that the axis of the setting tube 17 coincides with the axis of the syringe body 1. Then the moves
  • FIG. 10 shows the last stage when inserting the stopper 11 into the syringe body 1.
  • the stopper is located in the proximal end 2 of the syringe body 1, a part of the stopper 11 being immersed in the contrast medium.
  • the setting tube 17 is still in sealing contact with the syringe body.
  • the holder 26 has released the core 12 of the plug.
  • the plug 11 is now in the syringe body 1, the residual volume of gas corresponding to the residual gas which is achieved in other filling processes.

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Abstract

Die Erfindung besteht aus einem Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten sterilen Spritze. Die Spritze umfasst einen Spritzenkörper (1) mit einem proximalen (2) und einem distalen Ende (3), einem Spritzenauslassstück (4) am distalen Ende (3), einen Verschluss (5), einen Stopfen (11), ein fluides und ein gasförmiges Medium. Das fluide Medium ist ein Kontrastmittel. Das Verfahren umfasst die folgenden Schritte: Spritzenkörper (1), Verschluss (5) und Stopfen (11) werden bereitgestellt. Die Spritze wird in eine Unterdruckkammer überführt, ein Unterdruck wird aufgebaut. Anschliessend wird die Spritze durch das proximale Ende (2) befüllt und der Stopfen (11) wird ebenfalls durch das proximale Ende (2) eingeführt. Danach wird die Unterdruckkammer wieder erneut mit Normaldruck beaufschlagt. Nach dem Befüllen wird die Spritze in einer Sterilisationskammer unter Stützdruck sterilisiert.

Description

Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von vorgefüllten Spritzen, die terminal sterilisiert werden. Dabei wird insbesondere auf ein problemloses Einführen des Kolbens in den Spritzenkörper abgestellt. Diese Spritzen sind bevorzugt für den Einsatz von injizierbaren Diagnostika, insbesondere Kontrastmittel, vorgesehen, die zum Beispiel in Blutgefäße, Organe, Organteile, Höhlungen und andere Gefäße gespritzt werden oder dort bildgebende Wirkung entfalten. Die internationale Anmeldung nimmt die Hinterlegung der deutschen Patentanmeldung DE 196 47 694 mit dem Anmeldetag vom 5. November 1996 in Anspruch.
In der Publikation EP 0 227 401 wird ein Verfahren zum Herstellen einer gefüll- ten, terminal sterilisierten Kunststoffspritze beschrieben. Die Spritze weist einen Zylinder mit einem distalen Ende mit einem Spritzenauslaßstück auf. Das Spritzenauslaßstück wird durch einen Verschluß abgedichtet. Die Spritze wird nach dem Befüllen mit einem flexiblen Gummistopfen verschlossen, der in dem Zylinder gleitfähig ist. Das Verfahren beginnt damit, daß Abfallteilchen oder andere Verunreinigungen von dem Verschluß und dem Kolben entfernt werden. Mikrobielle Verunreinigungen auf dem Verschluß und dem Kolben werden zerstört. Der Zylinder wird mit einer Vielzahl von Wasserstrahlen gewaschen, um Pyrogene und Abfallteilchen zu entfernen. Anschließend wird Siliconöl auf die Innenwandung der Spritze aufgetragen. Danach wird der Verschluß auf das Spritzenauslaßstück aufgesteckt. Durch das proximale Ende der Spritze wird das Kontrastmittel in die Spritze eingefüllt. Die Spritze wird anschließend mit dem Stopfen verschlossen. Das Einsetzen des Stopfens umfaßt die Evakuierung der Luft aus den Zylindern mit Hilfe eines Vakuumsystems, so daß der Stopfen in das proximale Ende des Zylinders mit einer gewählten Inertgasmenge über dem Niveau des flüssigen Inhalts eingesezt werden kann. Eine Beschreibung, wie das Vakuumsystem arbeitet, wird in der Publikation nicht offenbart. Diese zusammengesetzte und befüllte Spritze wird in einem Autoklaven sterilisiert. Dabei wird neben dem üblichen Autoklavendruck noch ein zusätzlicher Stützdruck in dem Autoklaven erzeugt. Dadurch wird der Druck auf der Außenoberfläche der Spritze gleich oder größer als der Druck auf der Innenoberfläche der Spritze. Aus der Publikation von Venten und Hoppert (E Venten und J Hoppert (1978) Pharm Ind Vol 40, Nr 6, Seiten 665 bis 671) ist ein terminales Sterilisieren von vorgefullten Spritzampullen bekannt Die Spritzampullen, die einen Stopfen am proximalen Ende aufweisen, werden distal durch den Rollrand befullt Der Roll- rand wird anschließend durch eine Dichtscheibe abgedichtet, wobei eine Bor- delkappe die Dichtscheibe auf dem Rollrand fixiert (M Junga (1973) Pharm Ind Vol 35, Nr 11 a, Seiten 824 bis 829) Die vorgefullten Spritzampullen werden dann in einen Autoklaven überfuhrt, der bezuglich der Temperatur und des Drucks regelbar ist Damit die Dichtscheibe sich nicht von der Spritzampulle lost, wird in dem Autoklav ein Stutzdruck erzeugt Der Stutzdruck wird durch ein zusätzliches Gas aufgebaut Dadurch ist es möglich, den Druck auf der Innenseite der Dichtscheibe annähernd gleich dem Druck auf der Außenseite der Dichtscheibe zu halten Hierdurch wird auch eine Bewegung des bereits eingesetzten Kolbens vermieden Infolge der guten Regelung ist es selbst möglich, Zweikammerspntzampullen, die mit zwei Losungen gefüllt sind terminal zu sterilisieren, ohne daß eine unzulässige Stopfenbewegung oder Dichtschei- benundichtigkeit auftritt
In der EP 0 553 926 wird ein terminales Sterihsationsverfahren für vorgefullte Spritzen beschrieben, bei dem kein Autoklav verwendet wird, sondern lediglich eine druckfeste Stenlisationskammer zum Einsatz gelangt In diese Steπlisa- tionskammer wird die distal oder proximal befullte Spritze eingebracht Die Kammer wird mittels Heizgas erwärmt Zugleich sorgt dieses Heizgas auch für einen Druck, der den Druckanstieg in der Spritze kompensieren soll Um ein Verdampfen von Flüssigkeit, die durch Kunststoff dringen kann, zu vermeiden, wird gegebenenfalls neben dem Heizgas auch Wasserdampf eingebracht Es wird in dem Schutzrecht dargestellt, daß dieselbe Sicherheit bezüglich der Sterilisation auftritt, wie sie bei einem Autoklaven erzielt werden kann
Die WO 95/12482 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von vorgefullten Kunststoffspritzen, die mit einem Kontrastmittel gefüllt sind Die Spritzen bestehen aus einem Zylinder, einem Spritzenauslaßstück am distalen Ende, welches für einen Kanulenansatz vorbereitet ist Weiterhin umfaßt die Spritze einen Stopfen der in dem Zylinder gleiten kann Er dichtet das proximale Ende der Spritze ab Die Spritze ist nach einem Verfahren hergestellt worden daß zu pyrogenfreien Objekten fuhrt Weiterhin liegen auch keine Partikel mehr vor Die Spritze wird durch das proximale Ende befullt, dabei ist das Spritzenauslaßstück mit einem Verschluß abgedichtet Die befullte Spritze wird dann mit dem Stopfen verschlossen Der Partikelstatus der Räumlichkeiten entspricht den Bedingungen der Klasse 100 Nachdem die Spritzenteile aus der Gußform kommen, werden sie mit Gas abgeblasen, um Partikel zu entfernen Die Spritze wird anschließend gewaschen Die Spritze wird danach sterilisiert, so daß die Spritze wahlweise weiterverarbeitet, gelagert oder transportiert werden kann
Der Stopfen, der zuvor beschriebenen Spritzen, besteht üblicher Weise aus einem elastischen Gummimateπal Dieser Stopfen wird in das Innere des bereits vorgefullten Spntzenkorpers geschoben Dafür ist es notwendig, daß eine eigens dafür hergestellte Kompressionsvorrichtung den Stopfen in Hinblick auf die Zylinderwandung zusammenpreßt Bei elastischem Gummimaterial stellt dieses kein Problem dar Neben diesem sehr flexiblen Gummimateπal sind auch Stopfen geeignet, welche ein Elastizitätsmodul besitzt, welches deutlich großer als das Elastizitätsmodul von Gummi ist
Es stellt sich die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung einer terminal sterilisierten Spritze anzubieten, welche mit einem Medium vorgefullt ist und nach dem Befullen verschlossen wird, wobei sich das Medium dauerhaft ohne Qua tatseinbuße in der Spritze befindet Dabei soll insbesondere die Restluftmenge in der Spritze so geπng sein daß eine Behinderung wahrend des Steπlisierens und des Applizierens nicht auftritt Dabei soll der Stopfen ein höheres Elastizitätsmodul als herkömmliche Gummistopfen aufweisen
Die ersten drei Alternativformen der Losung unterscheiden sich lediglich in dem Zeitpunkt, zu dem der Unterdruck geschaffen wird Bevorzugt ist ein Teileva- kuieren vor dem Einfüllen des Mediums
Die Aufgabe wird gelost durch ein Verfahren zur Herstellung einer vorgefullten, sterilen Spritze aus Glas oder Kunststoff oder eine Mischung aus Glas und Kunststoff, weiterhin einer Glasspritze mit einer damit verbundenen Kunststoffolie und einer Kunststoffspritze mit einer damit verbundenen Glasbeschich- tung, gelost, dabei umfaßt die Spritze einen zylinderformigen Spπtzenkorper mit einem verschließbaren proxi- malen und einem verschließbaren distalen Ende ein Spritzenauslaßstück am distalen Ende ein das Spritzenauslaßstück abdichtenden Verschluß, einen Stopfen, der in dem Spritzenkörper gleitfähig ist, dabei ist der Stopfen durch einen Stempel bewegbar, und ein fluides und ein gasförmiges Medium, wobei das fluide Medium eine Flüssigkeit, eine Lösung, eine
Suspension oder eine Emulsion ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
Bereitstellen von dem Spritzenkörper, der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist, - Bereitstellen von dem Verschluß, der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist,
Bereitstellen von dem Stopfen, der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist, Auftragen eines Gleitmittels, - Schaffen eines Unterdrucks, wobei der Unterdruck in einem Setzrohr (17) aufgebaut wird, welches dichtend dem Spritzenkörper (1) anliegt, welches mit einem Unterdrucksystem verbunden ist und welches durch den Stopfen (11) an seinem von der Spritze wegweisenden Ende abdichtbar ist,
Abdichten des distalen Endes durch den Verschluß des Spritzen- auslaßstückes
Befüllen der Spritze durch das proximale Ende Abdichten des proximalen Endes durch Einführen des Stopfens in den Spritzenkörper,
Abbau des Unterdrucks, und thermisches Sterilisieren in einer Sterilisationskammer.
Eine Alternative Ausführungsform besteht aus einem Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze aus Glas oder Kunststoff oder eine Mischung aus Glas und Kunststoff, weiterhin einer Glasspritze mit einer damit verbundenen Kunststoffolie und einer Kunststoffspritze mit einer damit verbundenen Glasbeschichtung, dabei umfaßt die Spritze einen zylinderförmigen Spritzenkörper mit einem verschließbaren proximalen und einem verschließbaren distalen Ende, ein Spritzenauslaßstück am distalen Ende, ein das Spritzenauslaßstück abdichtenden Verschluß, einen Stopfen, der in dem Spritzenkörper gleitfähig ist, dabei ist der Stopfen durch einen Stempel bewegbar, und ein fluides und ein gasförmiges Medium, wobei das fluide Medium eine Flüssigkeit, eine Lösung, eine
Suspension oder eine Emulsion ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
Bereitstellen von dem Spritzenkörper, der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist, - Bereitstellen von dem Verschluß, der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist,
Bereitstellen von dem Stopfen, der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist, Auftragen eines Gleitmittels, - Abdichten des distalen Endes durch den Verschluß des Spritzen- auslaßstückes
Schaffen eines Unterdrucks, wobei der Unterdruck in einem Setzrohr (17) aufgebaut wird, welches dichtend dem Spritzenkörper (1 ) anliegt, welches mit einem Unterdrucksystem verbunden ist und welches durch den Stopfen (11) an seinem von der Spritze wegweisenden Ende abdichtbar ist, Befüllen der Spritze durch das proximale Ende Abdichten des proximalen Endes durch Einführen des Stopfens in den Spritzenkörper,
Abbau eines Unterdrucks, und thermisches Sterilisieren in einer Sterilisationskammer.
Eine dritte Ausführungsform besteht in einem Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze aus Glas oder Kunststoff oder eine Mischung aus
Glas und Kunststoff, weiterhin einer Glasspritze mit einer damit verbundenen
Kunststoffolie und einer Kunststoffspritze mit einer damit verbundenen Glasbe- schichtung, dabei umfaßt die Spritze einen zyiinderförmigen Spritzenkörper mit einem verschließbaren proximalen und einem verschließbaren distalen Ende, ein Spritzenauslaßstück am distalen Ende, ein das Spritzenauslaßstück abdichtenden Verschluß, einen Stopfen, der in dem Spritzenkörper gleitfähig ist, dabei ist der Stopfen durch einen Stempel bewegbar, und ein fluides und ein gasförmiges Medium, wobei das fluide Medium eine Flüssigkeit, eine Lösung, eine
Suspension oder eine Emulsion ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
Bereitstellen von dem Spritzenkörper, der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist, - Bereitstellen von dem Verschluß, der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist,
Bereitstellen von dem Stopfen, der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist, Auftragen eines Gleitmittels, - Abdichten des distalen Endes durch den Verschluß des Spritzen- auslaßstückes
Befüllen der Spritze durch das proximale Ende Schaffen eines Unterdrucks, wobei der Unterdruck in einem Setzrohr (17) aufgebaut wird, welches dichtend dem Spritzenkörper (1 ) anliegt, welches mit einem Unterdrucksystem verbunden ist und welches durch den Stopfen (11) an seinem von der Spritze wegweisenden Ende abdichtbar ist,
- Abdichten des proximalen Endes durch Einführen des Stopfens in
~ den Spritzenkörper,
Abbau eines Unterdrucks, und thermisches Sterilisieren in einer Sterilisationskammer.
Dieses Verfahren erfodert nur kleine zu evakuierende Hohlräume, dadurch sind auch die auftretenden Kräfte geringer. Weiterhin ist es vorteilhaft, daß das Teilvakuum die Dichtung zwischen Setzrohr und Spritzenkörper verstärkt.
Ein weiteres Verfahren besteht darin, daß das Setzrohr eine Befüllungsöffnung umfaßt, mit der die Spritze befüllbar ist.
Vorteilhaft sind die erfindungsgemäßen Verfahren für alle Stopfenformen und Stopfenmaterialien. Durch diese Vorgehensweise wird die Restluft in der gefüll- ten Spritze minimal gehalten. Dieses hat erhebliche Vorteile sowohl bei einer terminalen Sterilisierung als auch bei der späteren Applikation. Luftreste sind stets hinderlich, wenn ein Spritzeninhalt einem Patienten injiziert werden soll. Restluft in einer Spritze bei termischem Sterilisieren führt immer zu einem er- höhten Druck, wobei die Summe aus dem Partialdruck besteht, der auf den Wasserdampf zurückzuführen ist, und einem Gaspartialdruck, der durch das in der Spritze befindliche Restvolumen des Gases bewirkt wird.
Stopfen für Spritzen können aus sehr unterschiedlichen Materialien sein. Bei kleinem Volumina sind die zuvor genannten gummielastischen Stopfen bevorzugt. Werden jedoch größere Drücke auf den Stopfen während des Applizierens angewendet, kann es zu unerwünschten Deformationen des gummielastischen Stopfens kommen. Daher sind Stopfen aus einem weniger elastischen Material bevorzugt. Mehr bevorzugt sind Stopfen, welche einem relativ unelastischen, plattenförmigen Kern, aus einem Kunststoffmaterial mit einem Überzug aus gummielastischen Material, besitzen. Solche Stopfen können mehrstückig ausgelegt sein. Der feste Kern besteht aus einer Zylinderscheibe, welche in einem innen ausgehöhlten gummielastischen Stopfen sitzt. Der gummielastische Teil besitzt eine relativ dünne Wandstärke, welche einen dichten Sitz des Stopfens gegenüber der Spritzeninnenwandung garantiert. Nachteilig ist jedoch, daß wie sonst üblicher Weise verwendeten Kompressionsvorrichtungen für Gummistopfen nicht mehr eingesetzt werden können. Entweder reichen die aufgewendeten Kompressionsdrücke nicht mehr aus, oder es kommt zu nicht mehr reversiblen Deformierungen des Stopfens.
Der Begriff Spritze umfaßt die Begriffe Kartusche (großvolumige Spritze mit mindestens 100 ml Volumen), Ampullenspritzen, Einmalspritzen, Einmalspritz- ampullen, Einwegspritzen, Injektionsampullen, Spritzampullen, spritzfertige Ampulle, Zylinderampulle und Sofortspritze.
Glasspritzen und Kunststoffspritzen sind in der Publikation von M. Junga ausführlich beschrieben. Eine Mischung aus Glas und Kunststoff wird in WO 96/00098 (Anmeldetag 23.6.1995) dargestellt.
Kunststoffe werden ausführlich in Römpp-Chemie-Lexikon, Herausgeber Jürgen Falbe und Manfred Regitz, 9. Auflage, Stuttgart, 1990 auf den Seiten 2398 ff dargestellt. Bevorzugt sind COC, TPXPP, PC und Polymethylpenten (COC = Cycloolefincopolymer). Diese Kunststoffe sind besonders für den Einsatz bei vorgefüllten, terminal sterilisierten Spritzen geeignet, weil deren hoher Schmelzpunkt von mindestens 130°C eine Dampfsterilisation gemäß dem Standardverfahren bei 121 °C zulassen. Darüber hinaus sind die optischen Eigenschaften für eine arzneibuchgemäße, visuelle Inspektion ausreichend.
Die Begriffe proximal und distal definieren sich aus der Sicht des behandelnden Arztes. Am distalen Ende befindet sich das Spritzenauslaßstück, an dem zum Beispiel die Kanüle oder ein Schlauch, der zu einer Kanüle führt, angeschlossen ist. Am proximalen Ende befindet sich der Stopfen, der das Medium durch das distale Ende bei der Applikation drückt. Die Bewegung des Stopfens kann manuel oder auch mechanisch erfolgen. Der Ausdruck Stopfen umfaßt auch Kolben. Für die manuelle Betätigung der Spritze ist es für das Bedienungspersonal hilfreich, wenn die Spritze am proximalen Ende Fingerhalterungen trägt. Dabei weisen die Fingerhalterungen üblicherweise mindestens eine Fläche als Widerlager für den Zeige- und Mittelfinger auf, wobei die Fläche der Fingerhal- terung im wesentlichen senkrecht zu der Achse des Spritzenzylinders steht. Bei mechanischen Pumpenvorrichtungen sind verschiedene Modelle bekannt. Eine Spritze trägt dann bevorzugt eine oder mehrere Gerätehalterungen am vorzugsweise proximalen Ende. Besonders gut ist eine solche mechanische Pumpe in der Publikation EP 0 584 531 (Anmeldetag 21.7.1993) beschrieben. Auch Mischformen aus Fingerhalterung und Gerätehalterung sind möglich.
Die Spritzen sind üblicherweise drehsymmetrisch, lediglich die Fingerhalterung und Gerätehalterung und bisweilen auch das Spritzenauslaßstück weichen von der Symmetrie ab. So kann das Spritzenauslaßstück exzentrisch angeordnet sein. Besonders bevorzugt ist der Luer - Lock, da er ausschließlich bei der Applikation von Kontrastmitteln dann zum Tragen kommt, wenn mechanische Pumpenvorrichtungen eingesetzt werden. Auch bei der manuellen Applikation vermeidet der Luer - Lock und der damit verbundene Schlauch, daß nicht be- absichtigte Bewegungen des Arztes auf die Kanüle direkt übertragen werden. Weiterhin sind der einfache Luer-Ansatz und auch der Record-Ansatz bekannt. Die proximalen und die distalen Enden der Spritzen müssen verschließbar sein. Das distale Ende wird durch einen Verschluß abgedichtet, der auf das Spritzenauslaßstück aufsetzbar ist. Das Spritzenauslaßstück umfaßt in diesem Schutzrecht die Decke des Spritzenzylinders. Weiterhin umfaßt das Spritzenauslaßstück eine Röhre, die zu der Nadel oder dem Schlauch führt, ein Endstück, welches mit der Nadel oder dem Schlauch in Kontakt steht und einem Zylinder mit Gewinde auf der Innenseite, wobei der Zylinder das Endstück um- gibt und ein Gewinde für ein zum Beispiel Luer - Lock trägt. Dabei kann das Spritzenauslaßstück einstöckig oder mehrstöckig sein. Die Decke kann gewölbt eben oder pyramidenförmig sein. Auch Mischformen sind denkbar. Der Stopfen verschließt das proximale Ende der Spritze. Er muß in dem Zylinder gleitfähig sein und muß das Medium sicher von der Umgebung fernhalten. Er soll möglichst wenig für Gase und Flüssigkeiten permeabel sein. Auch Temperaturschwankungen müssen ohne Funktionsstörung aufzufangen sein. Üblicherweise ist der Stopfen bei dem mechanischen Entleeren der Spritze nicht mit einem eigenen Stempel versehen. Dieses ist nicht obligatorisch. Vielmehr greift ein Stempel, der Teil der Pumpenvorrichtung ist, in einen Verschluß im Inneren des Stopfens ein, so daß eine Bewegung des Stopfens problemlos möglich ist (Vergleiche Publikation EP 0 584 531). Der Stopfen kann gerade bei der mechanischen Applikation aus einem Material sein, welches weniger elastisch ist als das sonst übliche Gummimaterial. Derartige Stopfen sind notwendig, da der Druck, welcher durch die Pumpenvorrichtungen hervorgerufen wird, zu einer Deformation des sonst üblichen Gummimaterials führt. Das sonst übliche Gummimaterial weicht den auftretenden Belastungen aus, es kommt zu nicht gewünschten Undichtigkeiten zwischen Gummistopfen und
Spritzeninnenwandung. Derartige Fehler können die gesamte Applikationsform hochgradig gefährden. Das Volumen und ebenfalls der auftretende Druck sind nicht mehr klar definiert. Besonders bevorzugt ist dieses Verfahren bei Stopfen, welche nicht mehr einstückig ausgebildet sind. Solche Stopfen besitzen eine Zylinderscheibe aus einem relativ wenig elastischen Material und einem darübergestülpten Dichtungsteil, welches aus zum Beispiel einem gummielastischen Material entsteht. Bei der Verwendung dieses zweiteiligen Stopfens oder eines Stopfens mit ähnlicher wenig elastischer Funktion ergibt sich die Schwierigkeit, mit herkömmlichen Kompressionsvorrichtungen den Gummistopfen zusammenzudrücken. Dadurch verbleibt ein nicht gewünschtes Restvolumen an Luft in der Spritze. Diese Luft kann nicht mehr ohne Weiteres bei dem Einführen des Stopfens in den Spritzenkörper entweichen.
Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze, wobei in einer Dampfatmosphäre die Spritze befüllt ist. Mehr bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze, wobei der Dampf heißer als das fluide Medium, insbesondere die Flüssigkeit, ist. Am meisten bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze, bei dem die Differenz zwischen Normaldruck und dem Unterdruck einen Wert von 800 bis 970 mbar besitzt, wobei der Dampf eine Temperatur von 20 bis 70 °C aufweist und wobei das fluide Medium eine .Temperatur von 20 bis 70 °C besitzt.
Das Arbeiten in einer Dampfatmosphäre hat den besonderen Vorteil, daß beim Abkühlen des Dampfes dieser kondensiert und somit ein kleines Restvolumen an Gas zwischen Flüssigkeit und Stopfen in der befüllten Spritze vorliegt. Durch eine geschickte Wahl an Unterdruck und Temperaturdifferenz zwischen Dampf und fluiden Medium kann der Restluftgehalt minimiert werden.
Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze, wobei die Sterilisationskammer ein Autoklav oder Sterilisator, mit Dampf, Heißluft und / oder Mikrowelle ist. Derartige Sterilisationskammern sind ausführlich in dem zitierten Stand der Technik beschrieben. Der zusätzliche Stützdruck, der in der Sterilisationskammer aufgebaut werden kann, ist von besonderem Interesse. Am meisten bevorzugt ist dabei ein Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze, wobei ein Stützdruck durch ein Gas in der Sterilisationskammer aufgebaut wird, wobei der Druck auf die Außenoberfläche der Spritze gleich, größer oder kleiner als der Druck auf die Innenoberfläche der Spritze ist.
Das Medium in der befüllten Spritze ist eine Mischung aus einem fluiden Medium und mindestens einem Gas. Das Medium kann eine Flüssigkeit, eine Lösung, eine Suspension oder eine Emulsion sein. Diese Erscheinungsformen sind in W. Schröter et al., (1987) Chemie; Fakten und Gesetze, 14. Auflage, Leipzig auf den Seiten 23 ff beschrieben. Bevorzugt ist ein fluides Medium, welches ein Kontrastmittel ist . Sterile und reine Produktionsprozesse sind in DAB 1996 oder Ph. EUR beschrieben.
Gleitmittel dienen dazu, daß der Stopfen ohne größeren Kraftaufwand innerhalb des Zylinders bewegt werden kann. Bevorzugt ist Siliconöl, welches folgende Eigenschaft aufweist: Viskosität von mindestens 1000 cSt; Qualität: Medical grade.
Damit der Stopfen beim Sterilisieren nicht innerhalb des Zylinders wandert, kann es vorteilhaft sein, wenn der Stopfen während des Sterilisierens fixiert ist. Dadurch kann eine Druckdifferenz zwischen dem Volumen in der Spritze und dem Volumen um die Spritze herum aufgebaut werden. Ausführlich wird ein solches Fixieren des Stopfens in der französischen Pateritschrift mit der Publi- kationsnummer 2,258,866 beschrieben, welche am 30.1.1974 eingereicht worden ist.
Beispiele:
Die Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden exemplarisch in der
Zeichnung dargestellt. Die Zeichnung umfaßt die folgenden Figuren: Die Figur 1 zeigt eine ungefüllte Spritze.
Die Figur 2 zeigt eine ungefüllte Spritze in einer Unterdruckkammer
Die Figur 3 zeigt eine befüllte Spritze in einer Unterdruckkammer
Die Figur 4 zeigt eine befüllte Spritze in einer Unterdruckkammer, wobei der
Stopfen im Begriff ist, eingesetzt zu werden. Figur 5 zeigt eine befüllte Spritze, in die der Stopfen eingesetzt ist und die sich noch in der Unterdruckkammer befindet.
Figur 6 zeigt eine fertig abgefüllte Spritze.
Figur 7 zeigt eine Spritze vor dem Befüllen.
Figur 8 zeigt eine befüllte Spritze Figur 9 zeigt eine Spritze mit aufgesetztem Setzrohr und einem Stopfen im
Setzrohr.
Figur 10 zeigt eine Spritze mit aufgesetztem Setzrohr und einem Stopfen im proximalen Ende der Spritze.
In der Figur 1 ist eine erfindungsgemäße Spritze mit einem zylinderförmigen Spritzenkörper 1 abgebildet, der ein verschließbares proximales Ende 2 und ein verschließbares distales Ende 3 besitzt. An dem distalen Ende ist ein Spritzenauslaßstück 4 angeordnet. Es wird durch ein Verschluß 5 abgedichtet, der vorzugsweise ein Tip-cap ist. Am proximalen Ende befindet sich eine Gerätehalte- rung 6. Eine derartige Spritze hat zuvor einige Verfahrensschritte durchlaufen. Der Spritzenkörper, der Verschluß und der Stopfen sind gereinigt worden oder sind unter sterilen Bedingungen hergestellt worden. Hohe Temperaturen bei der Verarbeitung des Kunststoffs gewähren, daß selbst Pyrogene nicht mehr nachweisbar sind. Somit werden die drei Teile von Keimen befreit, ohne Pyrogene und ohne Endotoxine hergestellt. Weiterhin sind sie partikelarm bevorzugt sogar partikelfrei. Darüber hinaus ist zuvor schon ein Gleitmittel aufgetragen worden.
Anschließend wir die Spritze aus der Figur 1 in einen in der Figur 2 dargestellten Unterdruckraum 7 überführt. Dieser Unterdruckraum verschließt gasdicht den Raum, in dem die Spritze angeordnet ist. Durch ein Ventil 8 ist gezielt Gas aus der Unterdruckkammer abzusaugen oder es kann ebenfalls auch Gas in die Unterdruckkammer geleitet werden. Zu dem Stadium, welches die Figur 2 wie- dergibt, wird der Innenraum der Unterdruckkammer evakuiert. Hierbei wird ein Druck von 100 mbar aufgebaut.
In der Figur 3 wird ein weiteres Stadium des Befüllungsprozesses abgebildet. Durch ein zusätzliches Ventil 9 wird Flüssigkeit in das Lumen der Spritze 1 eingefüllt. Die Befüllung erfolgt solange, bis daß mit 10 bezeichnete Niveau erzielt ist. Oberhalb dieses Niveaus befindet sich ein Gasraum, welcher einen Druck von etwa 100 mbar aufweist.
In der Figur 4 wird der Schritt des Verfahrens des Befüllens abgebildet, in dem der Stopfen 11 in das Lumen der Spritze 1 überführt wird. Der Stopfen 11 besteht aus einen pyramidenförmigen Kern 12 und einem gummielastischen Mantel 13, der zum proximalen Ende geöffnet ist. Durch diese Öffnung des gummielastischen Mantels 13 ist der relativ feste und rigide Kern 12 in den Mantel einführbar. Der Stopfen 11 wird nun durch das proximale Ende 2 der Spritze 1 eingeführt. Anschließend wird der Druck von 100 mbar auf Nor- maldruckatmoshäre erhöht, wodurch der Stopfen 11 weiter in die Spritze einwandert, so daß lediglich ein kleines Restvolumen zwischen dem Stopfen 11 und der Oberfläche der Flüssigkeit vorliegt, wie dieses aus der Figur 5 zu sehen ist.
Die Figur 6 zeigt dann eine gefüllte Spritze, welche sich nun außerhalb des Unterdruckraumes befindet.
Vorteilhaft ist es, den Unterdruckraum nicht kontinuierlich zu beschicken, sondern chargenweise mit den Spritzen zu versehen, um sie anschließend bei Unterdruck zu befüllen und mit dem Stopfen zu versehen.
Die Figuren 7 bis 10 zeigen die bevorzugte Ausführungsform, wobei unterschiedliche Stadien der Befüllung abgebildet sind.
In der Figur 7 ist ein nicht mit Medium gefüllter Spritzenkörper 1 abgebildet, dessen proximales Ende 2 nach oben weist. Die Gerätehalterung 6 weist in horizontale Richtung. Das Spritzenauslaßstück 4 ist mit einem Verschluß 5 abgedichtet. Das distale Ende 3 ruht in einer Hubvorrichtung 16. Die Figur 8 zeigt eine Spritze gemäß der Figur 7, die mit Medium gefüllt ist, welche auf dem Niveau 10 eine Grenzfläche zwischen Flüssigkeit und Luft bildet. Über dem proximalen Ende 2 befindet sich ein Abfüllstutzen 14, aus dem das Konrastmittel beim Befüllen strömt. Über ein Abfüllventil 15 ist der Befüllungsvorgang zu steuern.
Die Figur 9 zeigt den mit Kontrastmittel mittlerweile gefüllte Spritzenkörper 1 , der mit seinem distalen Ende 3 auf einer Hubvorrichtung 16 ruht. Die Hubvorrichtung 16 bewegt den Spritzenkörper 1 in Richtung eines Setzrohres 17, das aus einem Setzrohrzylinder 18 besteht. Er (18) weist in dem unteren Setzrohrbereich 19 einen Innendurchmessen, der im wesentlichen dem Innendurchmesser des Spritzenkörpers 1 entspricht. Das Setzrohr weist am nach unten weisenden Zylinderrand einen O-Ring 22 auf, der dem Rand des Spritzenkörpers 1 dichtend anliegt. Der Setzrohrzylinder 18 besitzt einen Setzrohrauslaß 24, der mit einem Unterdrucksystem mittels eines Setzrohrventils 25 verbunden ist.
In dem unteren Setzrohrbereich 19 befindet sich der Stopfen 11 , welcher mit seinen Gummiwülsten des Mantels 13 dem Setzrohrinnenrand dichtend anliegt. Der Stopfen 11 wird durch eine Halterung 26, die in den Kern 12 reversibel fi- xiert, in seine Position überführt und dort gehalten.
Mittels der Hubvorrichtung 16 wird der Spritzenkörper 1 unter das Setzrohr 17 positioniert, so daß die Achse des Setzrohres 17 mit der Achse des Spritzenkörpers 1 zusammenfällt. Anschließend bewegt sich die
Hubvorrichtung 16 in Richtung des Setzrohres 17, bis der O-Ring 22 die den Rand des Spritzenkörpers 1 berührt. Hierdurch wird ein Hohlraum ausgeformt, der von dem Spritzenkörper 1 , dem Setzrohr 17 und dem Stopfen 11 , der sich in dem Setzrohr befindet, gebildet wird. Anschließend wird das Setzrohrventil 25 geöffnet, so daß der Hohlraum mit dem Unterdrucksystem verbunden wird. Der Hohlraum wird teilevakuiert. Der Stopfen 11 wird in seiner Position durch die Halterung 26 fixiert. Der evakuierte Hohlraum führt dazu, daß das Setzrohr 17 sich über den O-Ring 22 noch stärker an den Rand des Spritzenkörpers 1 drückt. Hierdurch wird das Abdichten gesichert.
Die Figur 10 zeigt die letzte Stufe beim Einführen des Stopfen 11 in den Spritzenkörper 1. Der Stopfen befindet sich in dem proximalen Ende 2 des Spritzenkörpers 1 , wobei ein Teil des Stopfen 11 in das Kontrastmittel taucht. Das Setzrohr 17 ist liegt dem Spritzenkörper weiterhin dichtend an. Die Halterung 26 hat den Kern 12 des Stopfens freigegeben. Der Stopfen 11 befindet sich nun in dem Spritzenkörper 1 , wobei das Restvolumen an Gas dem Restgas entspricht, welches bei anderen Abfüllverfahren erzielt wird.
Bezugszeichenliste:
1 Spritzenkörper
2 proximale Ende
3 distale Ende
4 Spritzenauslaßstück
5 Verschluß
6 Gerätehalterung
7 Unterdruckraum
8 Ventil
9 zusätzliches Ventil
10 Niveau
11 Stopfen
12 Kern
13 Mantel
14 Abfüllstutzen
15 Abfüllventil
16 Hubvorrichtung
17 Setzrohr
18 Zylinder
19 untere Setzrohrbereich
22 O-Ring
24 Setzrohrauslaß
25 Setzrohrventil
26 Halterung

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze aus Glas oder Kunststoff oder eine Mischung aus Glas und Kunststoff, weiterhin einer Glasspritze mit einer damit verbundenen Kunststoffolie und einer Kunststoffspritze mit einer damit verbundenen Glasbeschichtung, dabei umfaßt die Spritze einen zylinderförmigen Spritzenkörper (1) mit einem verschließbaren proximalen (2) und einem verschließbaren distalen Ende (3), ein Spritzenauslaßstück (4) am distalen Ende (3), ein das Spritzenauslaßstück (4) abdichtenden Verschluß (5), einen Stopfen (11), der in dem Spritzenkörper (1) gleitfähig ist, dabei ist der Stopfen (11 ) durch einen Stempel bewegbar, und ein fiuides und ein gasförmiges Medium, wobei das fluide Medium eine Flüssigkeit, eine Lösung, eine Suspension oder eine Emulsion ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
Bereitstellen von dem Spritzenkörper (1), der von Keimen, Pyro- genen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist,
Bereitstellen von dem Verschluß, der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist,
Bereitstellen von dem Stopfen (11), der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist, - Auftragen eines Gleitmittels,
Schaffen eines Unterdrucks, wobei der Unterdruck in einem Setzrohr (17) aufgebaut wird, welches dichtend dem Spritzenkörper (1) anliegt, welches mit einem Unterdrucksystem verbunden ist und welches durch den Stopfen (11) an seinem von der Spritze wegweisenden Ende abdichtbar ist, Abdichten des distalen Endes (3) durch den Verschluß (5) des Spritzenauslaßstückes (4),
Befüllen der Spritze durch das proximale Ende (2) - Abdichten des proximalen Endes (2) durch Einführen des Stopfens
(11) in den Spritzenkörper (1),
Abbau des Unterdrucks, und thermisches Sterilisieren in einer Sterilisationskammer.
2. Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze aus Glas oder Kunststoff oder eine Mischung aus Glas und Kunststoff, weiterhin einer Glasspritze mit einer damit verbundenen Kunststoffolie und einer Kunststoffspritze mit einer damit verbundenen Glasbeschichtung, dabei umfaßt die Spritze einen zylinderförmigen Spritzenkörper (1) mit einem verschließbaren proximalen (2) und einem verschließbaren distalen Ende (3), ein Spritzenauslaßstück (4) am distalen Ende (3), ein das Spritzenauslaßstück (4) abdichtenden Verschluß, einen Stopfen (11), der in dem Spritzenkörper (1) gleitfähig ist, dabei ist der Stopfen (11) durch einen Stempel bewegbar, und ein fluides und ein gasförmiges Medium, wobei das fluide Medium eine Flüssigkeit, eine Lösung, eine
Suspension oder eine Emulsion ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
Bereitstellen von dem Spritzenkörper (1), der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist, - Bereitstellen von dem Verschluß, der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist,
Bereitstellen von dem Stopfen (11), der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist, Auftragen eines Gleitmittels, - Abdichten des distalen Endes (3) durch den Verschluß (5) des
Spritzenauslaßstückes (4), Schaffen eines Unterdrucks, wobei der Unterdruck in einem Setzrohr (17) aufgebaut wird, welches dichtend dem Spritzenkörper (1) anliegt, welches mit einem Unterdrucksystem verbunden ist und welches durch den Stopfen (11) an seinem von der Spritze wegweisenden Ende abdichtbar ist,
Befüllen der Spritze durch das proximale Ende (2) - Abdichten des proximalen Endes (2) durch Einführen des Stopfens
(11) in den Spritzenkörper (1),
Abbau eines Unterdrucks, und thermisches Sterilisieren in einer Steriiisationskammer.
3. Verfahren zur Herstellungeiner vorgefüllten, sterilen Spritze aus Glas oder Kunststoff oder eine Mischung aus Glas und Kunststoff, weiterhin einer Glasspritze mit einer damit verbundenen Kunststoffolie und einer Kunststoffspritze mit einer damit verbundenen Glasbeschichtung, dabei umfaßt die Spritze einen zylinderförmigen Spritzenkörper (1) mit einem verschließbaren proximalen (2) und einem verschließbaren distalen Ende (3), ein Spritzenauslaßstück (4) am distalen Ende (3), ein das Spritzenauslaßstück (4) abdichtenden Verschluß (5), einen Stopfen (11 ), der in dem Spritzenkörper (1) gleitfähig ist, dabei ist der Stopfen (11) durch einen Stempel bewegbar, und ein fluides und ein gasförmiges Medium, wobei das fluide Medium eine Flüssigkeit, eine Lösung, eine
Suspension oder eine Emulsion ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
Bereitstellen von dem Spritzenkörper (1), der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist, - Bereitstellen von dem Verschluß, der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist,
Bereitstellen von dem Stopfen (11), der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist, Auftragen eines Gleitmittels, - Abdichten des distalen Endes (3) durch den Verschluß (5) des
Spritzenauslaßstückes (4),
Befüllen der Spritze durch das proximale Ende (2) Schaffen eines Unterdrucks wobei der Unterdruck in einem Setzrohr (17) aufgebaut wird, welches dichtend dem Spritzenkörper (1) anliegt, welches mit einem Unterdrucksystem verbunden ist und welches durch den Stopfen (11) an seinem von der Spritze wegweisenden Ende abdichtbar ist, Abdichten des proximalen Endes (2) durch Einführen des Stopfens (11) in den Spritzenkörper (1),
Abbau eines Unterdrucks, und thermisches Sterilisieren in einer Sterilisationskammer.
4. Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Setzrohr (17) eine Befüllungsöffnung umfaßt, mit der die Spritze befüllbar ist.
5. Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei in einer Dampfatmosphäre die Spritze befüllt ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze nach Anspruch 5, wobei der Dampf heißer als das fluide Medium ist.
7. Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze nach dem Anspruch 6, wobei die Differenz zwischen Normaldruck und dem Unterdruck einen Wert von 800 bis 970 mbar besitzt, wobei der Dampf eine Temperatur von 20 bis 70 °C aufweist und wobei das fluide Medium eine Temperatur von 20 bis 70 °C besitzt.
8. Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Sterilisationskammer ein Autoklav oder
Sterilisator, mit Dampf, Heißluft und / oder Mikrowelle ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei ein Stützdruck durch ein Gas in der Sterilisationskammer aufgebaut wird, wobei der Druck auf die Außenoberfläche der Spritze gleich, größer oder kleiner als der Druck auf die Innenoberfläche der Spritze ist.
10. Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Spritzen umfassen: Kartuschen,
Ampullenspritzen, Einmalspritzen, Einmalspritzampullen, Einwegspritzampullen, Einwegspritzen, Injektionsampullen, Spritzampullen, spritzfertige Ampullen, Zylinderampullen oder Sofortspritzen.
11. Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Kunststoff der Polyolefine aus der Gruppe COC, TPX, Polymethylpenten und PP ist.
12. Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Spritze einen Luer - Lock am distalen Ende aufweist.
13. Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Medium in der befüllten Spritze eine Mischung aus einem fluiden Medium und mindestens einem Gas ist.
14. Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze nach Anspruch 13, wobei das Medium eine Flüssigkeit, eine Lösung, eine
Suspension oder eine Emulsion ist.
15. Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze nach Anspruch 14, wobei das Medium ein Kontrastmittel ist.
16. Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Stopfen (11) während des Sterilisierens fixiert ist.
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