DE19735566A1

DE19735566A1 - Spritzenstopfen aus substituiertem Polyethylen

Info

Publication number: DE19735566A1
Application number: DE1997135566
Authority: DE
Inventors: Ralf-Siegbert Dr Hauck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1997-08-11
Filing date: 1997-08-11
Publication date: 1999-02-18

Description

Einführung

Die Erfindung betrifft eine medizinische Spritze zur Aufnahme von einem Medium oder zur Benutzung und ein Verfahren zur terminalen Sterilisierung von diesen befüllten Spritzen. Diese Spritzen sind bevorzugt für den Einsatz von injizierbaren Diagnostika insbesondere Kontrastmitteln vorgesehen die zum Beispiel in Blutgefäße, Organe, Organteile, Höhlungen und andere Gefäße injiziert werden oder dort bildgebende Wirkung entfalten.

Stand der Technik

In der Patentschrift AT-E 68 979 wird eine gefüllte, terminal sterilisierte Spritze beschrieben. Die Spritze besteht aus Kunststoff. Die Spritze weist einen Zylinder mit einem distalen Ende mit einem Spritzenauslaßstück auf. Das Spritzenauslaßstück wird durch einen Verschluß abgedichtet. Vor dem Befüllen wird die Innenwandung der Spritze mit Silikonöl beschichtet. Die Spritze wird nach dem Befüllen mit einem flexiblen Gummistopfen verschlossen, der in dem Zylinder auch wegen des Silikonöls gleitfähig ist.

Das Verfahren zur Herstellung einer befüllten, terminal sterilisierten Spritze beginnt damit, daß Abfallteilchen oder andere Verunreinigungen von dem Verschluß und dem Kolben entfernt werden. Mikrobielle Verunreinigungen auf dem Verschluß und dem Kolben werden zerstört. Der Zylinder wird mit einer Vielzahl von Wasserstrahlen gewaschen, um Pyrogene und Abfallteilchen zu entfernen. Anschließend wird Silikonöl auf die Innenwandung der Spritze aufgetragen. Der Verschluß wird daraufhin auf das Spritzenauslaßstück aufgesteckt. Durch das proximale Ende der Spritze wird das Kontrastmittel in die Spritze gefüllt. Die Spritze wird anschließend mit dem Stopfen verschlossen. Diese zusammengesetzte und befüllte Spritze wird in einem Autoklaven sterilisiert. Dabei wird neben dem üblichen Autoklavendruck noch ein zusätzlicher Stützdruck in dem Autoklaven erzeugt.

Aus der Publikation von Venten und Hoppert (E. VENTEN und J. HOPPERT (1978) Pharm. Ind. Vol. 40, Nr. 6, Seiten 665 bis 671) sind vorgefüllte, terminal sterilisierte Spritzampullen bekannt, welche an der Innenwandung mit einer Silikonölschicht versehen sind. Die Spritzampullen, die einen Stopfen am proximalen Ende aufweisen, werden distal durch den Rollrand befüllt. Der Rollrand wird anschließend durch eine Dichtscheibe abgedichtet, wobei eine Bördelkappe die Dichtscheibe auf dem Rollrand fixiert. (M. JUNGA (1973) Pharm. Ind. Vol. 35, Nr. 11a, Seiten 824 bis 829) Die vorgefüllten Spritzampullen werden dann in einen Autoklaven überführt. Dieser Autoklav ist bezüglich der Temperatur und des Druckes regelbar.

In der DE-GM 19 73 042 vom 23.11.1967 wird eine oben beschriebene Spritze aus Kunstharz beschrieben, welche als wesentliches Merkmal einen schalen- oder napfförmig gestalteten Stopfen besitzt. Der Stopfen besteht aus handelsüblichen Material. Eine derartige Dichtlippe ist jedoch nur in Kombination mit einem Gleitmittel, insbesondere mit Silikonöl, ausführbar. Liegt Silikon nicht vor, würden sich die Dichtlippen aufgrund der hohen Reibung verändern und sie würden der Kraft ausweichend umschlagen.

In der deutschen Patentschrift DE 33 46 351 mit Veröffentlichungstag am 9. April 1992 wird ein Stopfen beschrieben, der wenigstens teilweise mit einem Teflonüberzug versehen ist. Ein solcher Stopfen berührt die Zylinderinnenwandung mit Wülsten, die auf die Zylinderinnenwandung einen spezifischen Druck ausüben, wodurch der Dichteffekt gewährleistet sein soll. Die Patentschrift verwendet Teflon, um eine schützende Fläche zwischen dem Medium und dem Gummiteil des Stopfens zu schaffen. Es handelt sich also in diesem Fall ausschließlich um eine isolierende Funktion, die hervorragenden Gleiteigenschaften von Teflon sind dabei weiter nicht berücksichtigt worden. In dieser Publikation ist der Begriff Silikonisieren nicht erwähnt worden. Somit ist davon auszugehen, daß auch in diesem Fall der Fachmann diesen Text dahingehend liest, daß es sich um eine sonst dem allgemeinen Fachwissen (DIN-Norm 13 098, Teil 1, Punkt 4.4) entsprechende Spritze handelt, welche ebenfalls an der Innenseite des Zylinders silikonisiert ist.

In der finnischen Patentanmeldung FI 93 0405 wird ein Verfahren zum termina len Sterilisieren einer vorgefüllten Plastikspritze oder Glasspritze beschrieben, wobei die Spritze ein Kontrastmittel enthält. Die Spritze besteht aus einem Spritzenzylinder, der ein Spritzenauslaßstück am distalen Ende aufweist. Daneben werden Einmalspritzampullen in der zuvor schon bei Venten und Hoppert beschriebenen Form angeführt. Die Einmalspritzen weisen ein offenes proximales Ende auf, welches durch einen in der Einmalspritze gleitfähigen Stopfen verschließbar ist. Der Stopfen wird mit einem Stempel verbunden. Die Innenwandung der Einmalspritzen ist mit Silikonöl beschichtet.

Die WO 95/12482 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von vorgefüllten Kunststoffspritzen, die mit einem Kontrastmittel gefüllt sind. Die Spritzen be stehen aus einem Zylinder, einem Spritzenauslaßstück am distalen Ende, welches für einen Kanülenansatz vorbereitet ist. Weiterhin umfaßt die Spritze einen Stopfen, der in dem Zylinder gleiten kann. Er dichtet das proximale Ende der Spritze ab. Die Spritze ist nach einem Verfahren hergestellt worden, das zu pyrogenfreien Objekten führt. Ebenso liegen keine Partikel mehr vor. Die Innenwandung der Spritze wird mit Silikonöl beschichtet. Die Spritze wird durch das proximale Ende befüllt, dabei ist das Spritzenauslaßstück mit einem Verschluß abgedichtet. Die befüllte Spritze wird mit dem Stopfen verschlossen.

Nachdem die Spritzenteile aus der Gußform kommen, werden sie mit Gas ab geblasen, um Partikel zu entfernen. Die Spritze wird anschließend gewaschen und mit Gleitmittel versehen. Die Spritze wird danach sterilisiert, so daß die Spritze wahlweise weiterverarbeitet, gelagert oder transportiert werden kann.

Definitionen

Der Begriff Spritze umfaßt die Begriffe Kartusche (großvolumige Spritze mit mindestens 100 ml Volumen), Ampullenspritzen, Einmalspritzen, Einmalspritz ampullen, Einwegspritzampullen, Einwegspritzen, Injektionsampullen, Einmalspritzampullen, spritzfertige Ampulle, Zylinderampulle, Doppelkammer-Spritzampulle, Zweikammer-Spritze, Zweikammer-Spritzampulle, Zweikammer- Spritze und Sofortspritze.

Glasspritzen und Kunststoffspritzen sind in der Publikation von Junga (M. JUNGA (1973) Pharm. Ind. Vol. 35, Nr. 11a, Seiten 824 bis 829) ausführlich beschrieben. Eine Mischung aus Glas und Kunststoff wird in WO 96/00098 (Anmeldetag 23.6.1995) dargestellt.

Kunststoffe werden ausführlich in Römpps Chemie-Lexikon, Herausgeber Jürgen FALBE und Manfred REGITZ, 9. Auflage, Stuttgart, 1990 auf den Seiten 2398 ff dargestellt. Bevorzugt sind COC, PP und Polymethylpenten. [COC = Cycloolefincopolymer mit den Markennamen CZ (Hersteller: Nihon Zeon) und TOPAS (Hersteller: Mitsui Chemicals und Hoechst)]. Diese Kunststoffe sind besonders für den Einsatz bei vorgefüllten, terminal sterilisierten Spritzen ge eignet, weil deren hoher Schmelzpunkt (mindestens 130°C) eine Dampfsterili sation (Standardverfahren 121°C) zulassen. Darüber hinaus sind die opti schen Eigenschaften für eine arzneibuchgemäße visuelle einhundertprozentige Inspektion ausreichend.

Die Begriffe proximal und distal definieren sich aus Sicht des behandelnden Arztes. Am distalen Ende befindet sich das Spritzenauslaßstück, an dem zum Beispiel die Kanüle oder ein Schlauch, der zu einer Kanüle führt, angeschlossen ist. Am proximalen Ende befindet sich der Stopfen, der das Medium durch das distale Ende bei der Applikation drückt. Die Bewegung des Stopfens kann ma nuell oder auch mechanisch erfolgen. Der Ausdruck Stopfen umfaßt auch Kol ben. Für die manuelle Betätigung der Spritze ist es für das Bedienungsperso nal hilfreich, wenn die Spritze am proximalen Ende Fingerhalterungen trägt. Dabei weisen die Fingerhalterungen üblicherweise mindestens eine Fläche als Widerlager für den Zeigefinger und Mittelfinger auf, wobei die Fläche der Fin gerhalterung im wesentlich senkrecht zu der Achse des Spritzenzylinders steht. Bei mechanischen Pumpvorrichtungen sind verschiedene Modell bekannt. Eine Spritze trägt dann bevorzugt eine oder mehrere Gerätehalterungen am vorzugsweise proximalen Ende. Besonders gut ist eine solche mechanische Pumpe in der EP 0 584 531 (Reilly et al. Anmeldetag 21. 07. 1993) beschrie ben. Auch Mischformen aus Fingerhalterung und Gerätehalterung sind mög lich.

Die Spritzen sind üblicherweise drehsymmetrisch, lediglich die Fingerhalterun gen und Gerätehalterungen und bisweilen auch das Spritzenauslaßstück wei chen von der Symmetrie ab. So kann das Spritzenauslaßstück exzentrisch an geordnet sein. Besonders bevorzugt ist der Luer-Lock, da er ausschließlich bei der Applikation von Kontrastmitteln dann zum Tragen kommt, wenn mecha nische Pumpvorrichtungen eingesetzt werden. Auch bei der manuellen Appli kation vermeidet der Luer-Lock und der damit verbundene Schlauch, daß nicht beabsichtigte Bewegungen des Arztes auf die Kanüle direkt übertragen werden. Weiterhin sind der einfache Luer-Ansatz und auch der Record-Ansatz bekannt.

Es ist auch möglich, das Spritzenauslaßstück zu verschweißen und dadurch abzudichten. Vorteilhaft ist dann, daß ein Spritzenauslaßstück eine Soll bruchstelle aufweist, die problemlos ein Öffnen des Spritzenauslaßstückes vor dem Benutzen erlaubt.

Die proximale und das distale Ende der Spritze muß verschließbar sein. Das distale Ende wird durch einen Verschluß abgedichtet, der auf das Spritzenaus laßstück aufsetzbar ist. Das Spritzenauslaßstück umfaßt in diesem Schutz recht die Decke des Spritzenzylinders. Weiterhin umfaßt das Spritzenauslaß stück eine Röhre, die zu der Nadel oder dem Schlauch führt, ein Endstück, wel ches mit der Nadel oder dem Schlauch in Kontakt steht und einem Zylinder mit Gewinde auf der Innenseite, wobei der Zylinder das Endstück umgibt und ein Gewinde für einen zum Beispiel Luer-Lock trägt. Dabei kann das Spritzenauslaßstück einstückig oder mehrstückig sein. Die Decke kann ge wölbt, eben oder pyramidenförmig sein. Auch Mischformen sind denkbar. Der Stopfen verschließt das proximale Ende der Spritze. Er muß in dem Zylin der gleitfähig sein und muß das Medium sicher von der Umgebung zurückhal ten. Er soll möglichst wenig für Gase und Flüssigkeiten permeabel sein. Auch Temperaturschwankungen müssen ohne Funktionsstörung aufzufangen sein. Üblicherweise ist der Stopfen bei dem mechanischen Entleeren der Spritzen nicht mit einem eigenen Stempel versehen. Vielmehr greift ein Stem pel, der Teil der Pumpvorrichtung ist, in einen Verschluß im Inneren des Stopfens ein, so daß eine Bewegung des Stopfens problemlos möglich ist. (vgl. EP 0 584 531).

Das Medium in der befüllten Spritze ist eine Mischung aus einem fluiden Me dium und mindestens einem Gas. Das Medium kann eine Flüssigkeit, eine Lö sung, eine Suspension oder eine Emulsion sein. Diese Erscheinungsformen sind in W. SCHRÖTER et al., (1987) Chemie; Fakten und Gesetze, 14. Auflage, Leipzig auf den Seiten 23 und folgende beschrieben.

Bevorzugt ist ein fluides Medium, welches ein Kontrastmittel ist. Hierbei han delt es sich um die folgenden Kontrastmittel mit den generischen Namen: Ami dotrizoesäure, Gadopentetsäure, Gadobutrol, Gadolinium EOB-DTPA, Iopami dol, Iopromid, Iotrolan und Iotroxinsäure.

Eine Spritze muß von Fremdkörpern gereinigt werden. Fremdkörper sind all die Partikel, die nicht aus dem Material der Spritze und dem Medium und die losgelöste Bruchstücke der Spritze sind.

Pyrogene sind Substanzen, die als Fragmente der Bakterien eine Immunantwort des Menschen provozieren. Insbesondere handelt es sich um Lipopoly saccharide, d . h. Zellwandbestandteile gram-negativer Bakterien.

Gleitmittel dienen dazu, daß der Stopfen ohne größeren Kraftaufwand innerhalb des Zylinders bewegt werden kann. Bevorzugt ist Silikonöl, welches folgende Eigenschaften aufweist: Viskosität mindestens 1000 cSt für Kunststoffspritzen und 300-400 cSt bei Glas (Einbrennsilikonisierung); Qualität: medical grade.

In den Schutzrechten und technisch, wissenschaftlichen Publikationen wird der Schritt des Silikonisierens nicht ausdrücklich erwähnt. Jedoch ist der Schluß falsch, daß auf diesen Schritt verzichtet wurde. Vielmehr ist das Silikonisieren ein obligatorischer Schritt, ohne den die Spritzenanwendung und daher auch die Spritzenproduktion nicht existieren kann.

Alle Publikationen sind somit unter dem Aspekt des allgemeinen Fachwissens zu lesen. Dabei ist zu beachten, daß der Silikonisierungsschritt als obligatorische Prozedur immer mitgelesen wird. Daß er selbstverständlich ist, wird durch die DIN-Norm 13 098, Teil 1 unter Punkt 4.4. deutlich. Hier wird auf das zwangsläufige Silikonisieren von Einmalspritzen hingewiesen. Für vorgefüllte Einmalspritzen ist die Norm nicht obligatorisch, kann jedoch auch verwendet werden, da keine andersartige Norm diese DIN-Norm 13 098 entgegensteht.

Sterilisieren

Nachdem die Spritze teilweise zusammengesetzt worden ist, ist es eventuell möglich, die Spritze erneut von Fremdkörpern zu reinigen. Fremdkörper sind all die Partikel, die nicht aus dem Material der Spritze und dem Medium sind und die losgelöste Bruchstücke der Spritze sind.

Als Sterilisationsverfahren sind besonders geeignet: Strahlensterilisation bezie hungsweise chemische Sterilisationsverfahren.

Als chemische Sterilisierungsverfahren sind die Behandlung mit Ethylenoxid, Propan-3-olid und Diethyldikarbonat, weiterhin Wasserstoffperoxid und ein Ozon/Dampfgemisch bekannt.

Ebenso ist ein Sterilisieren mit energiereicher Strahlung möglich. Hier sind Gamma-Strahlen und Röntgenstrahlen bekannt.

Gegebenenfalls werden die Teile der Spritze in bakteriendichte, aber gasdurch lässige Folie oder Aluminium sterilverpackt. Die Sterilisation erfolgt mit Hilfe von thermischem und/oder chemischem Sterilisieren, mit Gamma-Strahlen oder Röntgenstrahlen, Neutronenstrahlen oder Beta-Strahlen oder einem Gemisch der zuvor genannten Strahlen. Bevorzugt ist die Behandlung mit Wasserstoff peroxid oder Ozon/Dampfgemisch.

Anschließend wird der Spritzenkörper durch das distale oder proximale Ende befüllt, wobei entweder der Stopfen oder der Verschluß das entgegengesetzte Ende abdichten. Anschließend wird die Befüllungsöffnung durch den Ver schluß oder den Stopfen verschlossen.

Das distale Ende wird mit einem Verschluß oder durch Verschweißen des dista len Endes verschlossen. Bei dem Verschweißen weist das distale Ende eine Sollbruchstelle proximal zur Verschweißung auf. Dadurch kann das distale En de problemlos nach dem Verschweißen geöffnet werden.

Im nächsten Schritt wird die Spritze oder Kartusche im Autoklaven oder Sterili sator mit Heißluft oder mittels Mikrowelle thermisch sterilisiert.

Damit der Stopfen nicht innerhalb des Zylinders wandert, ist es vorteilhaft, wenn der Stopfen während des Sterilisierens fixiert ist.

Gegebenenfalls ist es möglich, einen Stützdruck in dem Sterilisationsraum des Autoklaven oder der Sterilkammer durch ein Gas in dem Sterilisationsraum auf zubauen, wobei der Druck auf die Außenoberfläche der Spritze größer, gleich oder geringer als der Druck auf der Innenoberfläche der Spritze ist. Der Stütz druck ist zu definieren als der Druck, welcher der Summe der Partialdrücke im Sterilisationsraum minus dem Partialdruck des Dampfes entspricht.

Vorteilhaft ist, wenn der Stopfen nach dem Sterilisieren rejustiert wird. Hier durch wird gewährleistet, daß der Stopfen sich in einer optimalen Position be findet. Bisweilen ist die Reibung zwischen Stopfen und Zylinder so groß, daß ein Einstellen des Stopfens in die stabile Position, bei der keine Druckdifferenz zwischen Innenseite und Außenseite der Spritze besteht, nicht selbständig er folgt.

An dieser Stelle ist eine optische Kontrolle vorteilhaft. Dadurch wird gewähr leistet, daß Partikel, die sich in der Spritze befinden, aufgefunden werden. Spritzen mit Partikel sind dabei zu verwerfen.

Besonders wesentlich ist das Verpacken der sterilisierten Spritze in einem Be hälter und das Sterilisieren des gefüllten Behälters. Dieser Vorgang kann in einem Sterilraum erfolgen. Dieser Schrift ist besonders vorteilhaft, weil da durch allein eine Sicherheit gegeben ist, dem behandelnden Arzt eine Spritze anzubieten, die auch äußerlich steril ist. Hierdurch kann die Kontaminationsge fahr verringert werden. Auch bei den mechanisch zu entleerenden Spritzen kommt dieser Vorteil zur Geltung, da der Arzt auch hier die Spritze berührt. Häufig werden die mechanisch zu entleerenden Spritzen in sterilen Operations räumen angewendet. In diese Räume dürfen nur sterile oder desinfizierte Materialien eingebracht werden. Somit muß auch eine mechanisch zu entlee rende Spritze äußerlich unbedingt steril sein.

Vorteilhaft ist weiterhin, daß die gefüllte und terminal gefüllte Spritze in sterile Kunststoffolie und/oder Aluminiumfolie unter gegebenenfalls aseptischen Be dingungen verpackt wird. Vorteilhaft ist dabei, daß die Spritze in möglicher weise sterile Blister eingepackt wird, wobei gegebenenfalls aseptische Bedin gungen vorherrschen.

Anschließend wird die Spritze, die in dem Behälter liegt, äußerlich erneut steri lisiert, indem die Spritze mit Ethylenoxid, Propan-3-olid und/oder Diethyldikar bonat behandelt wird. Weiterhin sind Wasserstoffperoxid und ein Ozon/Dampfgemisch bekannt.

Nachteil des Standes der Technik

Bei den im Markt erhältlichen medizinischen Spritzen aus Glas oder Kunststoff ist es erforderlich, daß entweder der Stopfen oder die Innenwandung der Spritze mit einem Gleitmittel versehen wird. Als bevorzugtes Gleitmittel wird bei medizinischen Produkten Silikonöl verwendet. Hierbei handelt es sich um ein im allgemeinen recht inertes Zusatzmittel, jedoch gelangen bei der Injektion der Spritzeninhalte auch Teile und Tropfen des Silikonöls in den Patienten.

Aufgabe

Es stellt sich somit die Aufgabe, eine medizinische Spritze anzubieten, bei der auf den Zusatz eines Gleitmittels in Form von zum Beispiel Silikonöl verzichtet wird, ohne daß dadurch die Gleitfähigkeit des Stopfens in der Spritze beeinträchtigt wird und zugleich eine ausreichende Abdichtung der Inhalte der Spritze gegenüber dem umliegenden Bereich gewährleistet wird.

Lösung der Aufgabe

Die Aufgabe wird durch eine medizinische Spritze mit eingeführtem Stopfen gelöst, wobei die Spritze die folgenden Merkmale umfaßt:

a) die Spritze umfaßt
- i) einen Zylinder, mit einer Zylinderinnerwandung,
- ii) ein proximales Ende, das bevorzugt durch den Stopfen verschließbar ist,
- iii) ein distales Ende, welche bevorzugt durch eine Zylinderdecke verschlossen ist, und
- iv) einen Auslaß, der bevorzugt die Zylinderdecke oder die Zylinderwandung durchdringt,
b) die Spritze ist zur Aufnahme von einem Medium vorbereitet,
c) mindestens die Flächen des Stopfens, die die Innenwandung der Spritze kontaktieren, sind aus substituiertem Polyethylen, Polysilizium und/oder Polybor,
wobei die Wasserstoffatome mindestens teilweise durch Fluoratome substituiert sind,
d) die Fläche des Stopfens, die die Innenwandung der Spritze kon taktieren, liegt dem Material der Innenwandung der Spritze direkt an.

Der Anpreßdruck der Dichtlippen an die Innenwandung der Spritze nimmt bei Druck auf den Stopfen in distale Richtung zu. Bevorzugt ist diese Zunahme des Anpreßdrucks linear, gegebenenfalls bei niedrigen Drücken groß und später geringer ausfallend. Die Dichtlippe entfaltet dabei eine Funktion wie ein Lippenventil oder Segelventil.

Der erfindungsgemäße Stopfen kann bevorzugt komplementär zu der Form des distalen Endes der Spritze ausgestaltet sein, um ein Restvolumen, welches aus der Spritze trotz vollständigem Eindrücken des Stopfens nicht entfernt werden kann, zu minimieren. Dabei sind konvexe, plane oder konkave Ausbildungen möglich. Auch pyramidenförmige, kegelförmige, pyramidenstumpfförmige, kegelstumpfförmige oder halbkugelförmige Ausgestaltungen denkbar, wobei je nach Ausbildung des Endes der Spritze die Ausstülpung nach distal oder proximal weisen kann.

Der Stopfen wird durch den Stempel geführt oder besitzt selbst eine Führung, die ein Verkanten des Stopfens vermeiden soll.

Bevorzugt ist eine medizinische Spritze mit eingeführtem Stopfen, wobei die Spritze die folgenden Merkmale umfaßt:

a) die Spritze umfaßt
- i) einen Zylinder,
- ii) ein proximales Ende,
- iii) ein distales Ende,
- iv) einen Auslaß,
b) die Spritze ist zur Aufnahme von einem Medium vorbereitet,
c) die Flächen des Stopfens, die die Innenwandung der Spritze kontaktieren, sind aus substituiertem Polyethylen, Polysilizium und/oder Polybor,
wobei die Wasserstoffatome mindestens teilweise durch Fluoratome substituiert sind,
d) die Fläche des Stopfens, die die Innenwandung der Spritze kon taktieren, liegt dem Material der Innenwandung der Spritze direkt an,
e) der Stopfen weist mindestens eine ringförmige Dichtlippen auf, die der Innenwandung der Spritze dichtend anliegt,
f) die nach distal weisende Fläche oder Massen resultierende der Dichtlippe bildet mit der Achse der Spritze in distaler Richtung einen Winkel, der kleiner als ein rechter Winkel ist.

Mehr bevorzugt ist eine medizinische Spritze mit eingeführtem Stopfen, wobei die Spritze die folgenden Merkmale umfaßt:

a) die Spritze umfaßt
- i) einen Zylinder
- ii) ein proximales Ende,
- iii) ein distales Ende,
- iv) einen Auslaß,
b) die Spritze ist zur Aufnahme von einem Medium vorbereitet,
c) die Flächen des Stopfens, die die Innenwandung der Spritze kontaktieren, sind aus substituiertem Polyethylen, Polysilizium und/oder Polybor, wobei die Wasserstoffatome mindestens teilweise durch Fluoratome substituiert sind,
d) die Fläche des Stopfens, die die Innenwandung der Spritze kon taktieren, liegt dem Material der Innenwandung der Spritze direkt an,
e) der Stopfen weist mindestens eine ringförmige Dichtlippen auf, die der Innenwandung der Spritze dichtend anliegt,
f) die bei Kompression des Mediums auftretenden Kräfte sind derart ausgeprägt, daß die resultierende Kraft, die auf die Dichtlippe einwirkt, mit der Achse der Spritze in proximale Richtung einen Winkel bildet, der kleiner als ein rechter Winkel ist.

Vorteilhaft ist eine Spritze, bei der der Stopfen geführt wird, so daß die Achse des Stopfens im wesentlichen mit der Achse der Spritze zusammenfällt. Eine Führung kann durch Führungsrippen oder Führungsgleitflächen am Stopfen erreicht werden. Diese Teile haben die Aufgabe, den Stopfen am Verkanten zu hindern, die Ausrichtung des Stopfens so zu gewähren, daß die Achse des Stopfens und die Achse der Spritze nur unwesentlich voneinander abweichen können. Ebenfalls ist es möglich, daß der Stopfen mit einem Stempel befestigt ist, der selbst geführt wird oder der eine Führung aufweist, in der der Stempel beweglich ist. Jedoch sind Abweichung beider Achse (Kolben und Spritzenzylinder) bis zu 10° bevorzugt 5°, mehr bevorzugt 3° problemlos zu verkraften.

Das Polyethylen, Polysilizium und/oder Polybor ist mindestens teilweise substituiert. Dabei sind die Wasserstoffatome mindestens teilweise durch Fluoratome ersetzt. Es kann sich dabei um Polytetrafluorethylen oder ein Derivat davon handeln, bei dem nicht alle Wasserstoffatome substituiert sind.

Bei der Substanz Polytetrafluorethylen handelt es sich um die Substanz, die als Teflon bekannt ist. Teflon hat bemerkenswerte Eigenschaften, so setzt oberhalb von 300°C erst allmählich ein kleiner Gewichtsverlust ein, erst oberhalb von 400°C zersetzt sich Teflon. Das Teflon weist einen niedrigen Reibungskoeffizienten von durchschnittlich 0,3 auf, der Haftreibungskoeffizient ist um den Wert 0,05 bis 0,1 höher. Dabei spielt der Druck und die Gleitgeschwindigkeit keine Rolle. Besonders vorteilhaft ist, daß auch nach längerer Lagerungsdauer keine hohen "Losbrech- und Anfahrmomente" im Vergleich zu anderen Elastomeren entstehen. Aus Teflon hergestellte Teile sind physiologisch unbedenklich. Bei Fütterungsversuchen mit Tieren sind bei der Aufnahme von Teflon keine schädlichen Wirkungen beobachtet worden. Teflon erfüllt die FDA-Vorschriften über Lebensmittelkontakte. Teflon ist extrem hydrophob und weist Wasser nahezu vollständig ab. Hierdurch ist gewährleistet, daß eine Interaktion zwischen Medium und Stopfen ausgeschlossen ist. Aufgrund der Dicke des Stopfens ist die Diffusion von Gasen von außen nach innen und vom Medium von innen nach außen vernachlässigbar.

Das direkte Anliegen des Stopfens an der Innenwandung der Spritze hat zur Folge, daß auf Gleitmittel verzichtet werden kann. Hierbei können Gleitmittel Fette, Silikonöl oder auch feine Granulate sein. Nachteilig bei all diesen Gleitmitteln ist, daß sie mit dem Medium in der Spritze interagieren können. Dieses ist gerade dann von Bedeutung, wenn das Medium über einen langen Zeitraum in direktem Kontakt mit dem Gleitmittel ist. Hierbei ist aufgrund des Standes der Technik üblich, das Gleitmittel auf der Innenwandung der Spritze aufzutragen, wodurch sich eine große Fläche ergibt, welche im Kontakt mit dem Medium ist.

Ebenso ist es möglich, die Innenwandung der Spritze mit einer dünnen Schicht aus Polytetrafluorethylen zu überziehen. Auch hierdurch ergibt sich eine drastische Reduktion des Reibungskoeffizienten, wodurch die Beweglichkeit des Stopfens innerhalb des Spritzenkörpers drastisch erhöht wird.

Die Dichtlippen weisen üblicherweise einen im wesentlichen dreieckigen Querschnitt auf. Die Basis weist zum Zentrum des Stopfens, die beiden Schenkel treffen sich in der Spitze der Dichtlippe. Die Flächen der Dichtlippen können geradlinig geschwungen oder auch gewinkelt sein. Bevorzugt ist es, wenn die Dichtlippen in der Basis deutlich breiter angelegt sind, als in ihrer Spitze. Dieses führt dazu, daß die Dichtung besonders erfolgreich ist, ohne dabei einen hohen Materialaufwand zu leisten. Eine andere Charakterisierung der Richtung der Dichtlippen kann mit Hilfe der Massenresultierenden angegeben werden. Wird die Dichtlippe in ihrem Querschnitt betrachtet, so läßt sich von der Basis der Dichtlippe, welche am Stopfen inseriert ist und der Spitze der Dichtlippe eine Linie ziehen, welche im Zentrum der beiden Seiten liegt. Bezüglich eines Dreiecks würde man in einem solchen Fall von der Winkelhalbierenden sprechen. Dabei wird der Winkel halbiert, der in der Spitze der Dichtlippe liegt. Weist die zuvor beschriebene Linie einen spitzen Winkel mit der Achse der Spritze auf, so ist die Funktion der Dichtlippe gewährleistet. Auch ein integrales Verhalten der "Winkelhalbierenden" oder "Massenhalbierenden" ist denkbar. So können die Flächen der Dichtlippe gewölbt oder eingebuchtet sein, sie können Ausstülpungen oder Einkerbungen besitzen, sie können an der Spitze hammerförmig oder axtförmig verdickt sein. Wesentlich ist die Resultierenden der Kräfte zu vergleichen, die bei Druckbeaufschlagung in distaler Richtung an der Dichtlippe auftreten. Diese resultierenden Kräfte sind leicht zu ermitteln, gleichgültig, welche Form die Dichtlippe aufweist.

Besonders bevorzugt ist eine medizinische Spritze, bei der die Dichtlippe bei Druck in distale Richtung dichtend an die Innenwandung der Spritze gedrückt wird. Hierbei werden die Kräfte sinnvoll zum Abdichten der Dichtlippen benutzt, welche beim Zusammendrücken des Mediums auf die Dichtlippen einwirken. Die Dichtlippen besitzen eine Fläche, welche zum Medium hinweist. Auf diese wird bei einem Druck auf den Stempel in distale Richtung ein Flächendruck ausgeübt. Die von dem Medium wegweisende Fläche der Dichtlippe, liegt mindestens teilweise der Innenwandung der Spritze an, weist jedoch sonst zu Kammern, welche entweder direkt mit der Außenluft in Kontakt stehen, oder welche einen Druck aufweisen, der im wesentlichen gleich oder geringfügig abweichend gegenüber dem Außendruck ist. Da unterschiedliche Kräfte auf die Dichtlippe einwirken, weicht die Dichtlippe aufgrund des elastischen Verhaltens zu der Seite aus, in die die Richtung der Summe der Kräfte weist. Im speziellen Fall bedeutet dieses, daß der Innendruck innerhalb der Spritze auf die zum Medium weisende Fläche der Dichtlippe drückt, so daß die vom Medium wegweisende Fläche an die Innenwandung der Spritze gepreßt wird. Hierdurch wird die Dichtflächenpressung in spezifischen Bereichen deutlich erhöht. Die Kombination aus einer Spritze und einem Teflonstopfen ermöglicht es, einen Stopfen in die Spritze einzuführen, welcher lediglich einen geringen Anpreßdruck gegenüber der Innenwandung der Spritze besitzt. Bei einer ausgewogenen Dichtlippe kann sogar auf eine Vorspannung verzichtet werden, die proximal von der Dichtlippe liegenden Bereiche des Teflonstopfens haben dann lediglich noch Führungsfunktionen, so daß der Stopfen und damit auch die Dichtlippe nicht verkanten kann. Prinzipiell st eine derartige Führung auch im distalen Bereich denkbar, wobei gerade dann die distalen Führungselemente einen Durchtritt des Mediums ermöglichen können.

Die Auswahl des Werkstoffs des Stopfens ist eingeschränkt. Polytetrafluorethylen und dessen Modifizierungen sind besonders geeignet, da die Temperaturbeständigkeit sehr hoch ist. Ein Autoklavieren der erfindungsgemäßen Stopfen ist problemlos möglich. Die Stopfen sind beständig, sie haben zwar ein Kaltfließverhalten, welches jedoch bei den gestellten Anforderungen praktisch zu vernachlässigen ist. Somit sind die Stopfen auch bei direktem Kontakt mit dem Spritzenkörper lange lagerbeständig. Die Dichtfunktion des Stopfens wird nicht beeinträchtigt. Die Stopfen sind für den Menschen verträglich, Polytetrafluorethylen besitzt eine Zulassung bei der US-Gesundheitsbehörde (F DA). Das Zurückstellvermögen des Polytetrafluorethylens ist respektabel, hierdurch wird die Lagerfähigkeit ebenfalls positiv beeinflußt. Polytetrafluorethylen zeigt gute Gleiteigenschaften, wodurch die auf die Spritzeninnenwandung auftretenden Kräfte relativ groß sein können, ohne dabei die Bewegung des Stopfens in distale oder proximale Richtung negativ zu beeinflussen. Das Kaltfließverhalten des Materials ist wünschenswert klein, so daß auch dieser Aspekt förderlich auf die Lagerbeständigkeit einwirkt.

Die Aufgabe wird ebenfalls durch eine medizinische Spritze aus Glas und/oder Kunststoff mit eingeführtem Stopfen gelöst, welche die folgenden Merkmale umfaßt:

a) die Spritze umfaßt
- i) einen Zylinder mit einer Zylinderinnerwandung,
- ii) ein proximales Ende, das durch den Stopfen verschließbar ist,
- iii) ein distales Ende, welche durch eine Zylinderdecke ver schlossen ist, und
- iv) einen Auslaß, der die Zylinderdecke oder die Zylinderwan dung durchdringt und durch einen Auslaßverschluß verschließbar ist,
b) die Spritze ist zur Aufnahme von einem Medium oder zur Be nutzung vorbereitet,
c) mindestens die Flächen des Stopfens, die die Innenwandung der Spritze kontaktieren, sind aus Polytetrafluorethylen,
d) die Fläche des Stopfens, die die Innenwandung der Spritze kon taktieren, liegt dem Material der Innenwandung der Spritze im Be reich des Zylindermantels direkt an,
e) der Stopfen weist mindestens eine ringförmige Dichtlippen auf, die der Innenwandung der Spritze dichtend an liegt, so daß bei Bewegung des Stopfens in distale Richtung kein Medium an der Dichtlippe vorbeigleiten kann, es sei denn, daß die Innenwandung eine Ausbuchtung nach außen aufweist,
f) mindestens die nach distal weisende Fläche oder Massenresultierende der Dichtlippe bildet mit der Achse der Spritze in distaler Richtung einen Winkel der kleiner als ein rechter Winkel ist.

Mehr bevorzugt ist eine medizinische Spritze, bei der die Dichtlippe bei der Bewegung und Druck in distale Richtung dichtend an die Innenwandung der Spritze gedrückt wird, wobei der Druck innerhalb der Spritze größer ist als in dem Kompartiment, welches

α) entweder durch die Spritzeninnenwan dung und Stopfenwandung oder welches
β) durch die Spritzeninnenwandung und dem offenen proximalen Ende gebildet wird.

Bevorzugte Stoffe

Bevorzugt sind medizinische Spritzen, bei denen das Polytetrafluorethylen ein TFM ist. Hierbei handelt es sich um ein Teflon, welches modifiziert worden ist und eine Reißfestigkeit von 41 N/mm² besitzt, eine Reißdehnung von 630% eine Deformation unter Last bei 15 N/mm² innerhalb von 24 Stunden über 8%, einen Void-Gehalt von 2,6‰, einen SVI-Wert von 85, eine Permeabilität von Schwefeldioxyd von 200, bei Salzsäure von 460 und bei Chlorgas von 160 bei einer Foliendicke von 1 mm.

Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Spritze, bei der der Stopfen einstoffig ist. Die Einstoffigkeit hat zur Folge, daß die Herstellung vereinfacht ablaufen kann, daß weiterhin in bezug auf das Recycling eine Erleichterung geschaffen wird. Es ist bequem möglich, Teflon zu recyclen, hierbei ist lediglich darauf zu achten, daß benutzte Spritzen anschließend zerlegt werden, so daß Spritzenkörper und Stopfen voneinander getrennt werden. Die Herstellung der einstoffigen Stopfen kann entweder in Form einer Spritzform erstellt werden, bevorzugt ist jedoch ein spanendes Verfahren. Hierbei werden von einem zylindrischen Kern alle Bereiche abgetragen, welche hinterher nicht mehr Teil des Stopfens sein sollen. Aufgrund von Schneidwerkzeugen, die fast dreidimensional gegenüber den zu spanenden Stopfen geführt werden können ist es möglich, fast alle Formen eines Stopfens zu gestalten.

Bevorzugt sind Spritzen, bei denen der Stopfen ein Elastizitätsmodul von 500 N/mm² ± 100N/mm² bei 25°C besitzt. Das Elastizitätsmodul ist temperaturabhängig. Es ist in den Bereichen zwischen 150°C und 0°C praktisch linear. Es startet bei etwa 600 N/mm² bei 0°C und erstreckt sich auf 170 N/mm² bei 150°C. Hierbei handelt es sich um einen empirischen Wert, der bei Zugabe von Zusätzen zu dem Teflonmaterial und bei Variation der Vernetzungen unterschiedlich ausfallen kann. Mehr bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Spritze, bei der der Stopfen einen Haftreibwert von µ_τ = 0,35 ± 0 05 und einen Gleitreibwert von µ 0,3 ± 0 05 aufweist. Bei diesen Zahlenangaben ist wesentlich, auf welchem Material der Stopfen bewegt wird. Als Referenz dient hier Glas, welches nach DIN . . . erstellt worden ist. Selbstverständlich ergeben sich andere Haftreibwerte und Gleitreibwerte, wenn ein anderer Untergrund gewählt wird. Sehr weiche Kunststoffe führen zu höheren Werten. Erfreulicherweise sind die Haftreibwerte und Gleitreibwerte nicht von dem Druck und der Gleitgeschwindigkeit abhängig. Besonders gute Werte liegen dann vor, wenn eine relativ langsame Gleitgeschwindigkeit verwendet wird, wie sie beim Entleeren von Spritzen üblich ist. Beachtenswert ist auch, daß nach längerer Lagerungsdauer keine hohen "Losbrech- und Anfahrmomente" im Vergleich zu anderen Elastomeren wie Gummi auftreten.

Kräfte bei dem Stopfen

Die Kräfte, welche durch den erfindungsgemäßen Stopfen auf die Zylinderinnenwandung ausgeübt werden, sind deutlich geringer als die Kräfte, die bei anderen herkömmlichen Elastomeren auftreten. Dieses ist aufgrund des verwendeten Materials und der Gestaltung der Dichtlippen möglich. Jedoch reicht eine Formung der Dichtlippen nicht alleine aus, um einen derartigen Effekt zu erzielen. Lediglich bei Hinzugeben von Gleitmitteln auf der Innenwandung der Spritze oder auf der Außenseite des Stopfens lassen derartig gute Proportionen zwischen den Kräften in Richtung Zylinderlängsrichtung und den Kräften in Richtung der Zylinderinnenwandung entstehen.

Vorteilhaft ist eine erfindungsgemäße Spritze, bei der die Dichtlippe in Richtung zum distalen Ende weist und eine zur Achse der Spritze weisende Fläche aufweist, welche die Kraft, welche durch den Spritzeninnendruck (beim Benutzen oder beim Autoklavieren) entsteht, in Richtung zur Innenwandung weiterleitet.

Autoklavieren der Spritze

Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Spritze, wobei diese mit einem Medium gefüllt ist und autoklavierbar ist. Methoden des Autoklavierens sind in den Anmeldungen EP 0 553 926, EP 0 227 401 und dem US-Patent US 5,439,643 beschrieben ist.

Eine Spritze gemäß DE-GM 19 73 042 vom 23.11.1967 ist in vorgefüllter Form nicht zu autoklavieren. Zwar ist es während der Aufheiz- und Sterilisationsphase möglich, daß aufgrund des Innendrucks der napfförmigen Stopfen in proximale Richtung verschoben wird. Dabei ist in diesem Augenblick die Dichtfunktion gewährleistet. Im Zuge der Abkühlung zieht sich die Flüssigkeit und vor allem auch das Restgas in der Spritze wieder zusammen, wodurch ein Unterdruck gegenüber der umgebenden Atmosphäre entsteht. Dieses führt dazu, daß ein Sog auf den Stopfen ausgeübt wird. Auch bei einer silikonisierten Innenwandung führt es dazu, daß eine solche Spritze seitlich an den Dichtlippen Luft zieht. Ein solcher Effekt ist erst recht dann nicht zu vermeiden, wenn auf Silikonöl verzichtet wird.

Die Stopfen in der DE 33 46 351 sind dann nicht zu verwenden, wenn die Spritze in vorgefüllter Form autoklaviert wird. In einer solchen Situation tritt stets ein Erweitern des Materials auf, da die Kunststoffe des Spritzenzylinders oder des Stopfen bei erhöhten Temperaturen Fließeigenschaften besitzen. Hierdurch wird das Kunststoffmaterial mindestens am Stopfen bisweilen auch an der Spritze dauerhaft und bleibend verformt. Auch das Teflon in Form der Beschichtung zählt zu den Substanzen, welche infolge der thermischen Einwirkung während des Autoklavierens verändert werden.

Wegen des Übermaßes, welche der Stopfen besitzen muß, ergeben sich während des Autoklavierenszyklus Ausdehnungen, die aufgrund des Fließverhaltens des Stopfens zu dauerhaften Schädigungen des Stopfens nach dem Autoklavieren führt. Dadurch kommt es in vielen Fällen zu Undichtigkeiten, sei es, daß Material aus der vorgefüllten Spritze austritt oder daß eventuell Luft von dem Außenbereich in die Spritze eindringt. In beiden Fällen handelt es sich um Kontaminationen, welche nicht erwünscht sind. Gerade bei dem letzteren Fall ist das Auftreten von eindringender Luft möglich. Hierdurch kann eine Verunreinigung des Spritzeninhaltes auftreten, der für die Patienten hochgefährlich ist. Aufgrund von Versuchen, die bei uns im Haus gemacht worden sind, hat sich herausgestellt, daß massive Stopfen, welche entweder aus Teflon bestehen oder teflonbeschichtet sind, nicht für solche Spritzen einsetzbar sind, die im vorgefüllten Zustand autoklaviert werden. Auch haben Versuche ergeben, daß sich bei Spritzen, welche als Einmalspritzen nicht vorgefüllt sind, ebenfalls Probleme ergeben.

Die Kombination aus dem Material und den spezifisch geformten Dichtlippen gewährleistet, daß auch sonst problemhafte Spritzen, die in vorgefüllten Zustand autoklaviert werden, ohne Ausfälle hergestellt und gelagert werden können.

Wir haben das Zusammenspiel von drei verschiedenen Parametern.

Zum einen handelt es sich um das Material. Hier ist Teflon aufgrund seines inerten Verhaltens gegenüber Medikamenten besonders vorteilhaft. Weiterhin weist Teflon einen geringen Reibkoeffizienten auf. Folgt man jedoch den technischen Lehren aus dem Stand der Technik und stellt man Stopfen mit herkömmlicher Form aus Teflon her, läßt sich ein zufriedenstellendes Resultat nicht erzielen. Undichtigkeiten und unerwünschtes Einziehen von Flüssigkeit oder Luft ist als Nachteil zu beobachten.

Daher ist das zweite Merkmal auch wichtig. Die Form der Dichtlippe muß so gestaltet sein, daß aufgrund des Kaltfließverhaltens und der daraus resultierenden Elastizität die Dichtlippen ausreichend an die Innenwandung der Spritze gedrückt werden. Hierbei ist, da es sich ja um vorgefüllte, sterilisierte Spritzen handelt, die statische Dichtigkeit von besonderer Bedeutung. Lange Lagerung und thermische Behandlung darf nicht zu Undichtigkeiten führen. Aufgrund der speziellen Ausformungen der Dichtlippen bei der besonderen Auswahl des Material ist gewährleistet, daß eine Dichtigkeit der Stopfen in ausreichender Form vorliegt. Hierbei handelt es sich nicht nur um die Abdichtung in einer Richtung, die z. B. beim Auspressen der Spritze entsteht, sondern auch die Dichtigkeit beim Aufsaugen ist gewährleistet. Dieses ist auch dann besonders von Bedeutung, wenn sich nämlich der Stopfen während des Autoklavierens bewegt. Der Stopfen folgt dabei einem Kräfteparallelogramm, welches sich aus Innendruck der Spritze und Außendruck im Autoklavens zusammensetzt. Um nicht zu hohe Drücke in der Spritze aufkommen zu lassen, wandert der Stopfen während der Aufheiz- und Sterilisationsphase nach außen ab. Während der Abkühlphase ist jedoch die umgekehrte Wanderrichtung zu beobachten.

Als drittes weiteres wesentliches Merkmal ist die fehlende Beschichtung mit Silikonöl zu sehen. Gleitmittel zu verwenden, ist bei Spritzen üblich. Dieses wird aufgrund der DIN-Normen (zum Beispiel DIN-Norm 13 098) ersichtlich.

Bevorzugt ist eine Spritze, die bei einem Stützdruck autoklavierbar ist. Ebenso ist es möglich, daß beim Herstellungsverfahren des Spritzenkörpers derart vorgegangen wird, daß der Spritzenkörper in einem Sterilraum bei mindestens 250°C gegossen oder gespritzt wird. Ausführlich wird ein derartiges Verfahren in der WO 95/12482 beschrieben.

Vorteilhaft ist es, wenn die gegebenenfalls sterile Spritze in einem sterilen Behälter verpackt ist, welcher mindestens eine gasdurchlässige, jedoch nicht keimdurchlässige Wand aufweist. Dabei weisen die Schritte nach dem Befüllen und nach dem gegebenenfalls vorgenommen Sterilisieren folgende Merkmale auf:

- Verpacken der sterilisierten Spritze in einem Behälter, insbeson dere einem Sekundärpackmittel, und
- Sterilisieren der verpackten Spritze mit einer Substanz, die min destens Teile des Behälters, insbesondere des Sekundärpackmittels, permeiert.

Als chemische Sterilisierungsverfahren sind die Behandlung mit Ethylenoxid, Propan-3-olid und Diethyldikarbonat, weiterhin Wasserstoffperoxid und ein Ozon/Dampfgemisch bekannt. Solche Verfahren werden beschrieben in:

G. SPlCHER (1990) Möglichkeiten und Grenzen der Sterilisation mit Gasen und ionisierenden Strahlen im Vergleich mit den klassischen Sterilisationsverfahren, Pharma Technologie, Vol. 11, Nr. 4, Seiten 50-56;
H. HÖRATH (1990) Rechtliche Rahmenbedingungen der Sterilisation mit Ethylenoxid und Formaldehyd, Pharma Technologie, Vol. 11, Nr. 4, Seiten 57-64;
J. SCHUSTER (1990) Die Praxis der betrieblichen Ethylenoxid-Sterilisa tion und Versuche zu ihrer Optimierung, Pharma Technologie, Vol. 11, Nr. 4, Seiten 65-71;
M. MARCZINOWSKI (1990) Praktische Durchführung der Formaldehyd-Sterilisation, Pharma Technologie, Vol. 11, Nr. 4, Seiten 72-76.

Ebenso ist ein Sterilisieren mit energiereicher Strahlung möglich. Hier sind Gamma-Strahlen und Röntgenstrahlen bekannt. Ebenso werden Neutronen strahlen, Beta-Strahlen und Alpha-Strahlen eingesetzt.

Gegebenenfalls werden die Teile der Spritze vor dem Befüllen in bakteriendichte, aber gasdurchlässige Folie oder Aluminium sterilverpackt. Die Sterilisation erfolgt mit Hilfe von thermischem und/oder chemischem Sterilisieren, mit Gamma-Strahlen oder Röntgenstrahlen, Neutronenstrahlen oder Beta-Strahlen oder einem Gemisch der zuvor genannten Strahlen. Bevorzugt ist die Behandlung mit Wasserstoffperoxid oder Ozon/Dampfgemisch.

Das Verpacken der sterilisierten Spritze in einem Behälter und das Sterilisieren des gefüllten Behälters kann in einem Sterilraum erfolgen. Dieser Schritt ist besonders vorteilhaft, weil dadurch allein eine Sicherheit gegeben ist, dem behandelnden Arzt eine Spritze anzubieten, die auch äußerlich steril ist. Hierdurch kann die Kontaminationsgefahr verringert werden. Auch bei den mechanisch zu entleerenden Spritzen kommt dieser Vorteil zur Geltung, da der Arzt auch hier die Spritze berührt. Häufig werden die mechanisch zu entleerenden Spritzen in sterilen Operationsräumen angewendet. In diese Räume dürfen nur sterile oder desinfizierte Materialien eingebracht werden. Somit muß auch eine mechanisch zu entleerende Spritze äußerlich unbedingt steril sein.

Vorteilhaft ist weiterhin, daß die gefüllte und terminal sterilisierte Spritze in sterile Kunststoffolie und/oder Aluminiumfolie unter gegebenenfalls aseptischen Bedingungen verpackt wird. Vorteilhaft ist dabei, daß die Spritze in möglicherweise sterile Blister eingepackt wird, wobei gegebenenfalls aseptische Bedingungen vorherrschen.

Am meisten bevorzugt ist eine Spritze, bei der ein Gleitmittel insbesondere Silikonöl, welches nicht Polytetrafluorethylen ist auf die Kontaktbereiche von Stopfen und Innenwandung der Spritze aufgetragen ist. Ein derartiges Gleitmittel soll ebenfalls auch nicht in der Spritzeninnenwandung eingearbeitet sein oder auch in dem Kolben enthalten sein. Die Erfindung umfaßt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten, sterilen Spritze, welche die folgenden Merkmale umfaßt:

a) sterile Herstellung der Spritzenteile oder Reinigen und Sterilisieren der Spritzenteile,
b) Zusammensetzen der Teile,
- i) dabei wird das distale Ende bei proximalem Befüllen verschlossen oder
- ii) das proximale Ende durch den Stopfen beim distalen Befüllen verschlossen,
c) gegebenenfalls Sterilisieren der zusammengesetzten Spritze,
d) proximale oder distale Befüllen,
e) proximale Verschließen durch den Stopfen oder distales Verschließen durch einen Auslaßverschluß oder ein Verschweißen des Auslasses,
f) Sterilisieren der befüllten und verschlossenen Spritze,
g) gegebenenfalls Sterilverpacken der Spritze in einem Behälter mit mindestens einer Oberfläche, die gaspermeabel, jedoch nicht keimpermeabel ist.

Derartige Verfahren sind ausführlich in der EP 0 227 401, EP 0 553 926 und dem US-Patent US 5,207,983 beschrieben. Ebenso wird auf die Literaturstelle E. Venten und J. Hoppert, Pharm. Ind. Vol. 40, Nr. 6 (1978) verwiesen. In dieser Publikation, einschließlich der darin zitierten Literatur, wird ausführlich auf Sterilisationsmethoden eingegangen. Die Publikation von Venten und Hoppert wird durch Zitat Teil der Anmeldung. Besonders vorteilhaft ist es, wenn eine Kombination aus den erfindungsgemäßen Spritzen und einer Applikationsvorrichtung aus Injektomat und aus Anschlüssen besteht, wobei der Injektomat ein Pumpsystem ist und die Anschlüsse den Auslaß der Spritze mit dem Patienten verbinden. Ein solcher Injektomat wird z. B. in der EP 0 192 786 beschrieben.

Konkrete Ausführungsformen

Die bevorzugten Ausführungsformen einer erfindungsgemäßen Spritze sind in den Figuren zu sehen. Die Erfindung ist nicht auf diese Ausführungen beschränkt.

Fig. 1 zeigt einen Querschnitt durch eine Teflon-Stopfen.

Fig. 2 zeigt im Querschnitt die Kräfteverhältnisse an der Dichtlippe.

Fig. 3 zeigt einen Querschnitt durch einen Stopfenteil mit zwei Dichtlippen.

Fig. 4 zeigt einen Querschnitt durch eine bikonkave Dichtlippe.

Fig. 5 zeigt einen Querschnitt durch zwei in verschiedene Richtungen weisenden Dichtlippen.

Fig. 6 zeigt einen Querschnitt durch zwei dichtende Verdickungen und das dazu gehörende Druck/Flächendiagramm.

Fig. 7 zeigt einen Querschnitt durch eine Dichtlippe und das dazu gehörende Druck/Flächendiagramm.

Die Fig. 1, welche die bevorzugte Ausführungsform ist, zeigt einen Querschnitt durch einen Stopfen 101, der in einem Spritzenzylinder 102 angeordnet ist. Der Stopfen 101 besteht aus einem Kern 103, welcher an dem Stopfenzylinderrand 104 drei Einkerbungen 105 besitzt, welche teilkreisförmig sind. Die Einkerbungen 105 stoßen nicht direkt aneinander, sondern sind durch Stege 106 verbunden, die der Spritzeninnenwandung 107 direkt anliegen.

Nach unten anschließend, das heißt zum Medium weisend und von dem Stempel wegweisend, befinden sich zwei Dichtlippen 108 und 109, welche hintereinander angeordnet sind. Die proximale Dichtlippe 108 bildet ein rechtwinkliges Dreieck, wobei die Ankathete 111 zu dem spitzeren Winkel, der proximal liegt, durch die Zylinderwandung 110 des Stopfen 101 gebildet wird, die Gegenkathete 112 durch eine radial abstehende Seite und die Hypotenuse 113 durch eine schräg zur Stopfenachse 114 weisende Seite. Die Hypotenuse 113 liegt der Spritzeninnenwand 107 lediglich in einem kleinen Bereich an, der an die Gegenkathete 112 anstößt.

Die distale Dichtlippe 109 weist einen dreieckige Form auf, wobei die Basis 115 schräg zu der Stopfenachse 114 angeordnet ist. Von der Basis 115 gehen zwei etwa gleiche Schenkel 116 und 117 ab, wobei lediglich der von der Stopfenachse 114 wegweisende Schenkel die Spritzeninnenwandung 107 berührt.

Aufgrund des Materials sind die beiden Dichtlippen 108 und 109 elastisch, sie pressen sich auch im Ruhezustand leicht der Spritzeninnenwandung 107 an.

Die Fig. 2 zeigt das prinzipielle Kräfteverhältnis bei einem erfindungsgemäßen Stopfen 201. Sie stellt einen Querschnitt durch den Stopfen 201, der in einem Spritzenzylinder 202 angeordnet ist. Der Stopfen 201 besteht aus einem Kern 203, welcher an dem Stopfenzylinderrand 204 zwei Einkerbungen 205 besitzt, welche rechteckig sind. Die Einkerbungen 205 stoßen nicht direkt aneinander, sondern sind durch einen Steg 206 verbunden, der der Spritzeninnenwandung 207 direkt anliegt.

Die Dichtlippe 209 weist einen fast dreieckige Form auf, wobei die Basis 215 schräg zu der Stopfenachse 214 angeordnet ist. Von der Basis 215 gehen zwei etwa gleich Schenkel 216 und 217 ab, wobei lediglich der von der Stopfenachse 214 wegweisende Schenkel die Spritzeninnenwandung 207 berührt. Aufgrund des Materials ist die Dichtlippe 209 elastisch, sie preßt sich auch im Ruhezustand leicht der Spritzeninnenwandung 207 an.

Die Kräfte auf die Dichtlippe 209 sind im dynamischen und statischen Zustand anders ausgebildet. Der dynamische Zustand liegt vor, wenn auf den Stempel ein Druck ausgeübt wird, so daß der Stopfen 201 in distale Richtung gepreßt wird. Dabei wird der Spritzeninnendruck des Mediums erhöht. Beim statischen Zustand übt weder das Medium noch der Stempel einen Druck auf den Stopfen aus, der sich im Gleichgewicht befindet. Wäre der Reibungskoeffizient unendlich klein, befände sich der Stempel, wenn keine Kräfte auf ihn einwirken, freiwillig in dieser Position.

Die Dichtlippe 209 besitzt eine leichte Vorspannung, sie liegt dadurch der Spritzeninnenwandung 207 leicht an. Da die Andruckfläche sehr klein ist, ist der Flächenpreßdruck dennoch relativ hoch. Im statischen Zustand dichtet somit der Stopfen 201 den Innenraum des Spritzenzylinders 202 ausreichend ab. Dabei werden geringe Kräfte aufgewendet. Geringe Kräfte bedeuten aber auch, daß das Kaltfließverhalten des Polytetrafluorethylens nicht strapaziert wird. Eine lange Lagerungszeit einer solchen Spritze ist möglich, ohne daß sich das Material des Stopfens 201 beachtenswert durch das Kaltfließen verformt.

Im dynamischen Zustand wird der Stopfen 201 in distale Richtung gepreßt, in dem Medium wird ein Druck aufgebaut. Dieser drückt auf den nach innen weisenden Schenkel 216, wodurch die Masse der Dichtlippe 209 nach außen gedrückt wird. Die Kraft wird einerseits durch die Basis 215 und andererseits durch den vorderen Teil des äußeren Schenkels 217 aufgefangen. Gerade der zuletzt genannte Teil bewirkt, daß der Druck der Lippe 209 auf die Spritzeninnenwandung 207 pro Flächeneinheit sehr hoch ist. Dabei ist die Fläche ausreichend groß, um einen Übertritt des Mediums aus dem Lumen der Spritze in den Umraum erfolgreich zu verhindern. Das die Stege 206 nicht wesentlich dichtend sind, wird auf den nach außen weisenden Schenkel 217 atmosphärischer Druck ausgeübt, der dem Spritzeninnendruck gegenübersteht.

Die Fig. 3 zeigt einen Querschnitt durch einen Stopfen 301, der in einem Spritzenzylinder 302 angeordnet ist. Der Stopfen 301 besteht aus einem Kern 303, welcher an dem Stopfenzylinderrand 304 drei Einkerbungen 305 besitzt, welche rechteckig sind. Die Einkerbungen 305 stoßen nicht direkt aneinander, sondern sind durch Stege 306 verbunden, die der Spritzeninnenwandung 307 direkt anliegen.

Nach distal anschließend, das heißt zum Medium weisend und von dem Stempel wegweisend, befinden sich zwei Dichtlippen 308 und 309, welche hintereinander angeordnet sind. Diese beiden Dichtlippe 308 und 309 bilden ein rechtwinkliges Dreieck, wobei die Ankatheten 311 zu dem spitzeren Winkel, der nach proximal weist, durch die Zylinderwandung 310 des Stopfen 301 gebildet werden, die Gegenkatheten 312 durch eine radial abstehende Seite und die Hypotenusen 313 durch eine schräg zur Stopfenachse 314 weisende Seite. Die Hypotenusen 313 liegen der Spritzeninnenwand 107 lediglich in einem kleinen Bereich an, der an die Gegenkathete 312 anstößt.

Die Fig. 4 zeigt abweichend eine Dichtlippe 409, welche eine sowohl bei dem äußeren Schenkel 417 als auch bei dem inneren Schenkel 216 eine konvexe Form besitzt.

Die Fig. 5 zeigt drei Dichtlippen, eine die mit beiden Schenkeln 516 und 517 nach distal weist und eine, die mit den beiden Schenkeln 516' und 517' nach proximal weist. Zwischen beiden befindet sich ein schwalbenschwanzförmiger Steg, der bei dynamischer Bewegung des Stopfens 501 ebenfalls dichtend ist, da er aufgrund der elastischen Basis 515'' leicht gegen die Bewegungsrichtung abknickt und durch sein in Bewegungsrichtung weisenden Kontaktbereich auf die Spritzeninnenwandung 507 gedrückt wird.

Die Fig. 6 zeigt eine Dichtung nach dem Stand der Technik. Hierbei wurde die räumliche Aufteilung der Stege in Bezug auf die punktuellen Flächendrück der Stege auf die Spritzeninnenwandung dargestellt. Offensichtlich ist, daß der Flächendruck sich über eine größere Fläche verteilt und dabei einen punktuellen Druck aufweist, der relativ niedrig ist.

Die Fig. 7 zeigt eine erfindungsgemäße Dichtlippe 709, welche aufgrund ihrer Form lediglich eine kleine Kontaktfläche mit der Spritzeninnenwandung 707 besitzt. Hier werden punktuell relativ große Drücke ausgeübt, jedoch ist dabei die Gesamtfläche kleiner, die der Spritzeninnenwandung 707 anliegt.

Die gestrichelten Flächen in den Fig. 6 und 7 sollten bezüglich des Integrals gleich groß sein. Wesentlicher Unterschied ist, daß bei der Fig. 7 der Flächenanpreßdruck größer als in der Fig. 6 ist. Weiterhin, und das ist der wichtigste Punkt, zeigt dieses Druck-Flächen-Diagramm nur den statischen Zustand.

Im dynamischen Zustand, wobei das Medium in der Spritze zusammengedrückt wird, treten bei der Fig. 7 deutlich höhere Werte auf, wogegen die Werte in der Fig. 6 mengenmäßig gleich bleiben, höchstens in ihrer Lage nach proximal verschoben sind.

Claims

1. Medizinische Spritze mit eingeführtem Stopfen, mit den folgenden Merkmalen:

a) die Spritze umfaßt
- i) einen Zylinder,
- ii) ein proximales Ende,
- iii) ein distales Ende,
- iv) einen Auslaß,
b) die Spritze ist zur Aufnahme von einem Medium vorbereitet,
c) die Flächen des Stopfens, die die Innenwandung der Spritze kontaktieren, sind aus substituiertem Polyethylen, Polysilizium und/oder Polybor, wobei die Wasserstoffatome mindestens teilweise durch Fluoratome substituiert sind,
d) die Fläche des Stopfens, die die Innenwandung der Spritze kon taktieren, liegt dem Material der Innenwandung der Spritze direkt an,
e) der Stopfen weist mindestens eine ringförmige Dichtlippen auf, die der Innenwandung der Spritze dichtend anliegt,
f) die nach distal weisende Fläche oder Massen resultierende der Dichtlippe bildet mit der Achse der Spritze in distaler Richtung einen Winkel der kleiner als ein rechter Winkel ist.

2. Medizinische Spritze nach Anspruch 1, wobei der Stopfen komplementär zu der Form des distalen Endes der Spritze ausgestaltet ist, um ein Restvolumen, welches aus der Spritze trotz vollständigem Eindrücken des Stopfens nicht entfernt werden kann, zu minimieren.

3. Medizinische Spritze nach Anspruch 2, wobei der Stopfen konvexe, plane oder konkave Ausbildung aufweist oder auch pyramidenförmige, kegelförmige, pyramidenstumpfförmige, kegelstumpfförmige oder halbkugelförmige Ausgestaltungen besitzt, wobei je nach Ausbildung des Endes der Spritze die Ausstülpung nach distal oder proximal weist.

4. Medizinische Spritze nach Anspruch 1, wobei die Dichtlippe bei Druck in distale Richtung dichtend an die Innenwandung der Spritze gedrückt wird.

5. Medizinische Spritze aus Glas und/oder Kunststoff mit eingeführtem Stopfen, mit den folgenden Merkmalen:

a) die Spritze umfaßt
- i) einen Zylinder mit einer Zylinderinnerwandung,
- ii) ein proximales Ende, das durch den Stopfen verschließbar ist,
- iii) ein distales Ende, welche durch eine Zylinderdecke ver schlossen ist, und
- iv) einen Auslaß, der die Zylinderdecke oder die Zylinderwan dung durchdringt und durch einen Auslaßverschluß verschließbar ist,
b) die Spritze ist zur Aufnahme von einem Medium oder zur Be nutzung vorbereitet,
c) mindestens die Flächen des Stopfens, die die Innenwandung der Spritze kontaktieren, sind aus substituiertem Polyethylen, Polysilizium und oder Polybor,
wobei die Wasserstoffatome mindestens teilweise durch Fluoratome substituiert sind,
d) die Fläche des Stopfens, die die Innenwandung der Spritze kon taktieren, liegt dem Material der Innenwandung der Spritze im Be reich des Zylindermantels direkt an,
e) der Stopfen weist mindestens eine ringförmige Dichtlippe auf, die der Innenwandung der Spritze dichtend anliegt, so daß bei Bewegung des Stopfens in distale Richtung kein Medium an der Dichtlippe vorbeigleiten kann, es sei denn, daß die Innenwandung eine Ausbuchtung nach außen aufweist,
f) mindestens die nach distal weisende Fläche oder Massenresultierende der Dichtlippe bildet mit der Achse der Spritze in distale Richtung einen Winkel, der kleiner als ein rechter Winkel ist.

6. Medizinische Spritze nach Anspruch 5, wobei Dichtlippe bei der Bewegung und Druck in distale Richtung dichtend an die Innenwandung der Spritze gedrückt wird,
wobei der Druck innerhalb der Spritze größer ist als in dem Kompartiment, welches

7. Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Polytetrafluorethylen ein TFM ist.

8. Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Stopfen einstoffig ist.

9. Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Stopfen ein Elastizitätsmodul von 550 ± 100 N/mm² bei 25°C besitzt.

10. Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Stopfen einen Haftreibwert von µ_τ = 0,35 ± 0,05 und einen Gleitreibwert von µ 0,3 ± 0,05 auf weist.

11. Spritze nach Anspruch 10, wobei die Dichtlippe in Richtung zum distalen Ende weist und eine zur Achse der Spritze weisende Fläche aufweist, welche die Kraft, welche durch den Spritzeninnendruck (beim Benutzen oder beim Autoklavieren) entsteht, in Richtung zur Innenwandung weiterleitet.

12. Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Spritze mit einem Medium befüllt ist und autoklavierbar ist.

13. Spritze nach Anspruch 12, wobei die Spritze bei einem Stützdruck auto klavierbar ist.

14. Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei mindestens der Spritzenkörper in einem Sterilraum bei mindestens 250°C gegossen oder ge spritzt wird.

15. Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche 13 bis 14 wobei die sterile Spritze in einem sterilen Behälter verpackbar ist, welcher mindestens eine gas durchlässige, jedoch nicht keimdurchlässige Wand aufweist.

16. Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei ein Gleitmittel (Silikonöl), welches nicht Polytetrafluorethylen ist, nicht auf die Kontaktbereiche von Stopfen und Innenwandung der Spritze aufgetragen ist.

17. Spritze nach Anspruch 16, wobei das Gleitmittel Silikonöl ist.

18. Spritze nach Anspruch 16 oder 17, wobei das Gleitmittel nicht in der Spritzeninnenwandung und/oder dem Kolben enthalten ist.

19. Verfahren zur Herstellung einer vorgefüllten sterilen Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 18, welches die folgenden Merkmale umfaßt:

a) sterile Herstellung der Spritzenteile oder Reinigen und Sterilisieren der Spritzenteile,
b) Zusammensetzen der Teile,
- i) dabei wird das distale Ende bei proximalem Befüllen verschlossen oder
- ii) das proximale Ende durch den Stopfen beim distalen Befüllen verschlossen,
c) gegebenenfalls Sterilisieren der zusammengesetzten Spritze,
d) proximales oder distales Befüllen,
e) proximales Verschließen durch den Stopfen oder distales Verschließen durch einen Auslaßverschluß oder ein Verschweißen des Auslasses,
f) Sterilisieren der befüllten und verschlossenen Spritze,
g) gegebenenfalls Sterilverpacken der Spritze in einem Behälter mit mindestens einer Oberfläche, die gaspermeabel, jedoch nicht keimpermeabel ist.

20. Kombination einer vorgefüllten, terminal sterilisierten Spritze nach einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 18, und einer Applikationsvorrichtung aus Injektomaten und aus Anschlüssen, wobei der Injektomat ein Pumpsystem ist und die Anschlüsse den Auslaß der Spritze mit dem Patienten verbindet.