WO1998018807A1

WO1998018807A1 - Derives de l'erythromycine a

Info

Publication number: WO1998018807A1
Application number: PCT/JP1997/003683
Authority: WO
Inventors: Toshifumi Asaka; Akiko Matsuura; Masato Kashimura
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-10-31
Filing date: 1997-10-14
Publication date: 1998-05-07
Anticipated expiration: 1999-04-30
Also published as: AU4472697A; JP2000198795A

Description

明細書エリス口マイシン A誘導体技術分野

本発明は、抗生物質ェリスロマイシン Aの新規誘導体に関する。

背景技術

エリスロマイシン Aはグラム陽性菌、マイコプラズマなどに起因する感染症の治療薬として広く使用されている抗生物質である。しかし、エリスロマイシン A は酸に対し不安定であるため胃酸で分解され、体内動態が一定しないという欠点があった。これまで多くのエリスロマイシン A誘導体が、このような生物学的又は薬効学的特性の改良を目的に製造されてきた。例えば 6—0—メチルエリス口マイシン A誘導体（米国特許第 4331803号）は酸に対する安定性が改善され、経口投与時の生体内抗菌活性がエリス口マイシン Aに比較し優れていることが報告されている。

本発明の目的は、強い抗菌力を有する新たなマクロライド系抗生物質である、エリスロマイシン A誘導体又はその塩、及びそれらを有効成分として含有する組成物を提供することである。

本発明の他の目的は、上記エリス口マイシン A誘導体又はその塩の有効量を患者に適用することからなる細菌感染症の治療のための上記エリス口マイシン A誘導体又はその塩の用途を提供するものである。

発明の開示

本発明者等は、エリス口マイシン A誘導体の抗菌力について種々検討した結果、 6位にある特定の基を導入した化合物が強い抗菌活性を有することを見出し、本発明を完成した。

本発明は、式（I )

[式中、 Rは炭素原子数 3— 5のアルキル基、又は水酸基で置換された炭素原子数 3— 5のアルキル基を示す。 ] で表されるエリスロマイシン A誘導体又はその医薬上許容される塩である。

本発明において、炭素原子数 3— 5のアルキル基とは、直鎖状又は分枝鎖状であり、たとえばプロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基などを挙げることができる。水酸基で置換された炭素原子数 3— 5のアルキル基とは、直鎖状又は分枝鎖状であり、 2， 3—ジヒドロキシプロピル基、 2， 3—ジヒドロキシー 3—メチルブチル基などを挙げることができる。また、医薬上許容される塩とは、細菌感染症の化学療法および予防において使用される塩を意味する。それらは、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルォロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クェン酸、ステアリン酸、コハク酸、ェチルコハク酸、ラクトビオン酸、ダルコン酸、ダルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 2—ヒドロキンエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、ァスパラギン酸、グル夕ミン酸、アジピン酸、システィン、 N—ァセチルシスティン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シユウ酸、ピクリン酸、チオシァン酸、ゥンデ力ン酸、アクリル酸ポリマー、力ルボキシビニルポリマ一などの酸との塩を挙げることができる。

本発明の化合物は、例えば次のように製造することができる。

ただし、本発明の化合物の製造方法は、下記に示す方法に限定されるものではない。

(i) ¾ェ

£S9£0/L6d£/lDd ん 0881/86 OAV 工程（1) ；米国特許 4990602号記載の 2 ' ， 4 " 一 0—ビス（トリメチルシリノレ）エリスロマイシン A 9— ( 0 - C 1 - ( 1 一メチルエトキン）シクロへキシル] ォキシム} を不活性溶媒中、塩基存在下、ァリルブロマイドあるいはプレ二ルブロマイドと- 15 °Cから室温で反応させた後、低級アルコール中、酸存在下、亜硫酸水素ナトリウムを用い、脱保護と 9位ケトンの再生を同時に行い、式（a ) (式中、 R ¹ は水素原子又はメチル基を示す。）で表される化合物を得る。ここで不活性溶媒としては N， N—ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドあるいはそれらとテトラヒドロフランとの混合溶媒が用いられる。塩基としては水酸化力リウム、水酸化ナトリウム、水素化力リウム又は水素化ナトリウムなどが用いられる。低級アルコールとしてはメタノール、エタノールあるいはイソプロパノールなどが用いられる。

工程 (2) ；化合物（a ) に対し常法により水素添加を行い、式（b ) (式中、 R ¹ は前記と同じである。）で表される本発明の化合物を得ることができる。工程 (3) ；化合物（a ) に対して四酸化オスミウムを用いる通常のジオール化反応を行うことにより、式（c ) (式中、 R ' は前記と同じである。）で表される本発明の化合物を得ることができる。

本発明のエリスロマイシン A誘導体は、経口投与または非経口投与され、成人を治療する場合で 50〜2000mgであり、これを 1日 2〜3回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重および症状によって適宜増減することができる。本発明化合物は、その薬理作用から適用目的に対する各種の製薬形態で使用可能である。本発明の製薬組成物は活性成分として遊離又は酸付加塩の形態にある有効な量の本発明化合物を、薬理的に許容しうる担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。本発明の製剤形態としては、経口投与する場合は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、界面活性剤、可塑剤、着色剤、矯味矯臭剤などを混合して製造される、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの製剤があげられ、非経口投与する場合は、注射剤、点滴剤などの製剤があげられる。製剤化する際には、通常の製剤化の方法が使用できる。

発明を実施するための最良の形態次に、実施例にて本発明を更に詳細に説明する。

実施例 1 —一。—プロレエリスロマイシン Aの製造

工程（1) 2* , 4" — 0—ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシン A 9一 {0- [ 1 - (1一メチルエトキシ）シクロへキシル] ォキシム 1 (30.0g，0. 027mol) をジメチルスルホキシド一テトラヒドロフラン（1:1； 300ml)に溶解し、氷冷下でァリルプロマイド（9.85g) 、水酸化カリウム（3.17g) を加え、氷冷下で 1.5 時間撹拌した。反応後、 50% ジメチルァミン水溶液 (5ml) を加えて室温で 30 分間撹拌し、水を加えてへキサンで抽出した。へキサン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をェ夕ノール（150 ml) に溶解し、室温で 90% ギ酸 (3.47ml)、水（150ml) を加えて 1時間加熱還流した後、亜硫酸水素ナトリウム（19.8g) を加えてさらに 2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、氷冷下 2規定水酸化ナトリウム水溶液で pHllとした後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、酢酸ェチルを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =94:6:0.6〜 9:1:0.1)で精製後、クロ口ホルム—イソプロピルエーテルより結晶化を行い、 6 — 0—ァリルエリスロマイシン A (3.56g) を得た。

MS(FAB)m/z;774[M+H]⁺

'Η- N R(CDC1₃) δ (ppm) ;2.30 (6H, s， N(CH₃) ₂)， 3.33 (3H, s， 0CH₃)， 3.86， 4.01( 各 1H，各 dd， J=7.4, 11.2Hz， 0CH₂CHCH₂)， 5.16(2H, dd， J=l.5， 17.3Hz， OC^CHC^), 5.90 (1H， dddd, J=l.5， 7.4， 11.2, 17.3Hz, 0CH₂CHCH₂)

¹ C-N R(CDCh) δ (ppm) ;40.22 (Q, N(CH₃) ₂), 65.97 (T, 0CH₂CHCH_Z), 116.74 (T， 0CH₂CHCH₂), 135.91(D, 0CH₂CHCH₂)。

工程 (2) 上記工程（1) で得た化合物 (0.30g，0.39誦 ol)、 10% パラジウムカーボン（50%湿潤， 0.12g) にェタノール (3ml) を加え、水素気流下、室温で 2日間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒留去後、シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =9:1:0.1) で精製後、クロ口ホルム一イソプロピルエーテルより結晶化し、標題化合物（0.21g) を得た。

'H-NMR(CDC1₃) 5(ppm);1.80(3H, t, J=7.5Hz, OCzW ^), 1.2-1.5

(4H, m， OCsHiCHa), 2.40 (6H, s， N(CH₃)₂), 3.31(3H， s， 0CH₃)。

実施例 2 6—0—イソペンチルエリスロマイシン Aの製造

工程（1) 2，， 4" — 0—ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシン A 9— {0— 〔1一（1—メチルエトキシ）シクロへキンル] ォキシム} (37.8g, 0. 037mol) と、プレニルブロマイド（16.36g)、水酸化カリウム（4.28g) を用いて実施例 1の工程（1) と同様に反応を行い 6— 0—プレニルエリス口マイシン A(10. 16g)を得た。

S(FAB)m/z;802[M+H]⁺

'H - NMR(CDC1₃) 6 ( pm)； 1.64, 1.72 ( 各 3H，各 s, 0CH₂CHC(CH₃)₂), 2.30

(6H， s， N(CH₃) ₂)， 3.31 (3H, s， 0CH₃)， 3.9-4.0(2H， m， OC^CHC CH ₂), 5.21(1H, dd, J= 7.5， 7.5Hz, 0CH₂CHC(CH₃)₂)

¹³C-NMR(CDC1₃) δ (ppm)； 17.95, 25.64 ( 各 Q， 0CH₂CHC( H₃) ₂)， 40.30

(Q, N(CH 3 ) ₂ ) , 60.87 (T, OCH 2 CHC (CH 3 ) 2 ) , 122.77 (D, OCH 2 CHC (CH 3 ) 2 ) o

工程 (2) 上記工程（1) で得た化合物(0.30 0.37咖01)、 10%パラジウムカーボン（50!¾湿潤， 0.06g) を用いて、実施例 1の工程 (2) と同様に反応を行うことにより標題化合物 (0.157g、メタノ一ルより結晶化）を得た。

MS(FAB)m/z;804[M+H]⁺

'H- NMR CDC ） S (ppm) ;0.90， 0.91 ( 各 3H，各 d， J=7.5Hz， 0CH₂CH₂CH(CH₃)₂)， 1.4-1.6(4H， m, OC^C^CHCCHJ ₂)， 2.29 (6H, s， N(CH₃) ₂)， 3.06(1H, m, 0CH₂CH₂CH (CH₃)₂),3.32(3H, s，0CH₃) 。

実施例 3 6— O— (2， 3—ジヒドロキシプロピル）エリスロマイシン Aの実施例 1の工程（1) で得た化合物（l.Og, 1.29議 ol) をテトラヒドロフラン（5ml) に溶解し、室温で N—メチルモルホリン N—ォキシド（0.908g)、四酸化ォスミゥム ¾溶液 (3.64ml)を加え、窒素気流下、室温で 15時間撹拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（10ml)を加えて室温で 30分間撹拌した後、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸ェチルを留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ァセトン：へキサン：トリエチルァミン =6 : 10 :0. 2 〜10： 10 :0. 2)で精製し、標題化合物 (0. 23g) を得た。

MS(FAB)m/z ;808 [M+H] ⁺。

実施例 4 6—0— ( 2， 3—ジヒドロキシー 3 —メチルプチル）エリスロマイシン Aの製造

実施例 2の工程（1) で得た化合物（2. 0g， 2. 49瞧 ol) と、四酸化オスミウム ¾溶液 (6. 34ml)を用い、実施例 3と同様の方法により標題化合物（l. Olg) を得た。

MS(FAB)m/z ;836 [M+H] ⁺。

試験例（試験管内抗菌活性）

感受性ディスク用培地（栄研化学製）を用い、本発明の化合物の例として、実施例 1で得られた化合物の各種試験菌に対する試験管内抗菌力を日本化学療法学会 M I C測定法に準じて測定した。

その結果を M I C値（微生物生育最小阻止濃度 / g/m 1 ) で表し、表 1に示した。実施例 1で得られた化合物は強い抗菌活性を示した。

表 1

産業上の利用可能性

本発明の化合物は、強い抗菌活性を有するので、抗菌剤として有用である。したがって、本発明の化合物はヒト及び動物（農園動物を含む）における細菌感染症の治療のための抗菌剤として有用である。

Claims

請求の範囲

1. 式（ I )

[式中、 Rは炭素原子数 3— 5のアルキル基、又は水酸基で置換された炭素原子数 3— 5のアルキル基を示す。 ] で表されるエリスロマイシン A誘導体又はその医薬上許容される塩。

2. 有効量の請求の範囲第 1項に記載のエリスロマイシン A誘導体又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。

3. 請求の範囲第 1項に記載のエリスロマイシン A誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤。

4. 請求の範囲第 1項に記載のエリスロマイシン A誘導体又はその医薬上許容される塩の有効量を患者に適用することからなる細菌感染症の治療方法。

5. 細菌感染症の治療のための請求の範囲第 1項に記載のエリスロマイシン A 誘導体又はその医薬上許容される塩の使用。