JPH07116197B2 - ４′−０−デメチル−１−エピポドフィロトキシン誘導体 - Google Patents
４′−０−デメチル−１−エピポドフィロトキシン誘導体Info
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- JPH07116197B2 JPH07116197B2 JP11599787A JP11599787A JPH07116197B2 JP H07116197 B2 JPH07116197 B2 JP H07116197B2 JP 11599787 A JP11599787 A JP 11599787A JP 11599787 A JP11599787 A JP 11599787A JP H07116197 B2 JPH07116197 B2 JP H07116197B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明の４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロトキ
シン誘導体は抗癌活性を有し、抗癌剤として有用なもの
である。
シン誘導体は抗癌活性を有し、抗癌剤として有用なもの
である。
４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロトキシンが抗
癌活性を有することは公知である（例えば特公昭46-691
0など）。またその誘導体であるエトポシド（Etoposid
e）が優れた抗癌活性を有することは公知であり（例え
ば特公昭45-38258,USP313351など）、現在すでに医薬と
して販売されている。
癌活性を有することは公知である（例えば特公昭46-691
0など）。またその誘導体であるエトポシド（Etoposid
e）が優れた抗癌活性を有することは公知であり（例え
ば特公昭45-38258,USP313351など）、現在すでに医薬と
して販売されている。
エトポシド（Etoposide）は４′−ｏ−デメチル−１−
エピポドフィロトキシンのグルコース配糖体であり、優
れた抗癌活性を示すが原料の糖自体非常に高価である
上、保護基の導入など、合成に非常に多くの工程を要す
る。
エピポドフィロトキシンのグルコース配糖体であり、優
れた抗癌活性を示すが原料の糖自体非常に高価である
上、保護基の導入など、合成に非常に多くの工程を要す
る。
また、水に対する溶解度が極めて小さく、注射および経
口投与において極めて苦労しているのが現状である。
口投与において極めて苦労しているのが現状である。
本発明者らは、上記問題点を解決すべく、種々研究の結
果、下記一般式〔Ｉ〕で表わされる４′−ｏ−デメチル
−１−エピポドフィロトキシン誘導体およびその塩が優
れた抗腫瘍活性を示しかつ水に対する溶解度もよいこと
を見い出し、本発明を完成した。また糖を含まないので
保護基の導入などの工程がほとんどなく、極めて安価に
製造できる。
果、下記一般式〔Ｉ〕で表わされる４′−ｏ−デメチル
−１−エピポドフィロトキシン誘導体およびその塩が優
れた抗腫瘍活性を示しかつ水に対する溶解度もよいこと
を見い出し、本発明を完成した。また糖を含まないので
保護基の導入などの工程がほとんどなく、極めて安価に
製造できる。
即ち、本発明は （１）下記一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒはアルキレン基、R1およびR2はそれぞれ水素
原子、低級アルキル基、フエニル置換アルキル基もしく
は両者が結合して窒素原子とともに （ｎは２−６の整数を示す。）または を示す。〕で表わされる４′−ｏ−デメチル−１−エピ
ポドフィロトキシン誘導体もしくはその薬理学的に許容
される塩および （２）下記一般式〔II〕 （式中、Ｙは水素原子またはヒドロキシ基の保護基を示
す。）で表わされる４′−ｏ−デメチル−１−エピポド
フィロトキシンもしくはそのｏ−保護体に下記一般式
〔III〕 〔式中、Ｒはアルキレン基、R3およびR4はそれぞれ水素
原子、低級アルキル基、フエニル置換アルキル基または
アミノ基の保護基もしくは両者が結合して （ｎは２〜６の整数を示す）または を示す。〕で表わされるアルコールを反応させ、保護基
がある場合には次で保護基を除去することを特徴とする
一般式〔Ｉ〕で表わされる４′−ｏ−デメチル−１−エ
ピポドフィロトキシン誘導体もしくはその薬理学的に許
容される塩の製造法に関するものである。
原子、低級アルキル基、フエニル置換アルキル基もしく
は両者が結合して窒素原子とともに （ｎは２−６の整数を示す。）または を示す。〕で表わされる４′−ｏ−デメチル−１−エピ
ポドフィロトキシン誘導体もしくはその薬理学的に許容
される塩および （２）下記一般式〔II〕 （式中、Ｙは水素原子またはヒドロキシ基の保護基を示
す。）で表わされる４′−ｏ−デメチル−１−エピポド
フィロトキシンもしくはそのｏ−保護体に下記一般式
〔III〕 〔式中、Ｒはアルキレン基、R3およびR4はそれぞれ水素
原子、低級アルキル基、フエニル置換アルキル基または
アミノ基の保護基もしくは両者が結合して （ｎは２〜６の整数を示す）または を示す。〕で表わされるアルコールを反応させ、保護基
がある場合には次で保護基を除去することを特徴とする
一般式〔Ｉ〕で表わされる４′−ｏ−デメチル−１−エ
ピポドフィロトキシン誘導体もしくはその薬理学的に許
容される塩の製造法に関するものである。
一般式〔Ｉ〕におけるＲのアルキレン基としては例え
ば、炭素数１〜10のアルキレン基があげられ、より具体
的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基およびブ
チレン基などである。
ば、炭素数１〜10のアルキレン基があげられ、より具体
的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基およびブ
チレン基などである。
本発明における低級アルキル基としては炭素数１〜４の
低級アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロ
ピル基などをあげることができる。
低級アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロ
ピル基などをあげることができる。
また本発明におけるフエニル置換アルキル基としては、
例えばフエニル置換の炭素数１ないし４のアルキル基、
より具体的にはベンジル基、フエニルエチル基などがあ
げられる。
例えばフエニル置換の炭素数１ないし４のアルキル基、
より具体的にはベンジル基、フエニルエチル基などがあ
げられる。
また （ｎは前記と同じ意味を表わす。）で表わされる基とし
ては、 などの基があげられる。
ては、 などの基があげられる。
一般式〔Ｉ〕の化合物の代表的化合物を下表に示す。な
お表においては「４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフ
ィロトキシン」の語を「DEMEP」なる略号で示す。
お表においては「４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフ
ィロトキシン」の語を「DEMEP」なる略号で示す。
一般式〔II〕の４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフィ
ロトキシンもしくはその保護体と一般式〔III〕で表わ
されるアルコールの反応は通常不活性溶媒中で、好まし
くはルイス酸の存在下で行われる。
ロトキシンもしくはその保護体と一般式〔III〕で表わ
されるアルコールの反応は通常不活性溶媒中で、好まし
くはルイス酸の存在下で行われる。
本発明で使用される溶媒は、不活性なものなら何でも良
く通常、ジクロロメタン、クロロホルム1,2−ジクロロ
エタンなどが使用される。使用される一般式〔III〕で
表わされるアルコールの量は、一般式〔II〕で表わされ
る４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロトキシンも
しくはそのｏ−保護体１モルに対し通常0.5〜５モルの
割合で使用される。また、使用されるルイス酸は主とし
て三弗化ホウ素エチルエーテルであり、その量は一般式
〔II〕で表わされる４′−ｏ−デメチル−１−エピポド
フィロトキシンもしくはそのｏ−保護体とアルコールの
合計１モルに対し通常0.5〜３モルの割合で使用され
る。反応温度は通常−100℃〜100℃好ましくは−80℃〜
室温より好ましくは−30℃〜０℃で行われる。
く通常、ジクロロメタン、クロロホルム1,2−ジクロロ
エタンなどが使用される。使用される一般式〔III〕で
表わされるアルコールの量は、一般式〔II〕で表わされ
る４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロトキシンも
しくはそのｏ−保護体１モルに対し通常0.5〜５モルの
割合で使用される。また、使用されるルイス酸は主とし
て三弗化ホウ素エチルエーテルであり、その量は一般式
〔II〕で表わされる４′−ｏ−デメチル−１−エピポド
フィロトキシンもしくはそのｏ−保護体とアルコールの
合計１モルに対し通常0.5〜３モルの割合で使用され
る。反応温度は通常−100℃〜100℃好ましくは−80℃〜
室温より好ましくは−30℃〜０℃で行われる。
一般式〔II〕におけるｏ−保護基としては一般に使用さ
れるものが使用でき、例えばアセチル基、クロロアセチ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基などが使用できる。
これらの保護基の除去は常法により、例えば、加水分
解、接触還元などの方法で行われる。
れるものが使用でき、例えばアセチル基、クロロアセチ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基などが使用できる。
これらの保護基の除去は常法により、例えば、加水分
解、接触還元などの方法で行われる。
また一般式〔III〕におけるアミノ基の保護基として
は、一般に使用されるアミノ基の保護基が使用でき、ア
セチル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基な
どがあげられる。
は、一般に使用されるアミノ基の保護基が使用でき、ア
セチル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基な
どがあげられる。
これらの保護基の除去は不活性溶媒中で、例えば−100
℃〜溶媒の沸点で行うことができる。保護基の除去が加
水分解であるときは、酸またはアルカリの存在下で行わ
れ、接触還元の場合には常法、即ち、Pd黒、Ptなどの存
在下で行うことができる。
℃〜溶媒の沸点で行うことができる。保護基の除去が加
水分解であるときは、酸またはアルカリの存在下で行わ
れ、接触還元の場合には常法、即ち、Pd黒、Ptなどの存
在下で行うことができる。
また一般式〔Ｉ〕のR1が水素原子、低級アルキル基、ま
たはフエニル置換アルキル基を示し、R2が低級アルキル
基またはフエニル置換アルキル基を示す化合物は次の方
法によっても得ることができる。
たはフエニル置換アルキル基を示し、R2が低級アルキル
基またはフエニル置換アルキル基を示す化合物は次の方
法によっても得ることができる。
即ち、下記一般式〔IV〕 〔式中、ＲおよびＹは前記と同じ意味を示し、R5はアミ
ノ基、モノ低級アルキルアミノ基、モノ（フエニル置換
アルキル）アミノ基またはモノＮ−保護アミノ基を示
す。〕 で表わされる４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロ
トキシン誘導体もしくはそのｏ−保護体に下記一般式
〔Ｖ〕 R6−CHO （式中、R6は水素原子、低級アルキル基、フニエル基、
フエニル置換アルキル基を示す。）で表わされるアルデ
ヒドを不活性溶媒中で反応させ、生成したシッフ塩基
を、金属水素錯化合物、例えばシアン化水素化ホウ素ナ
トリウムなどで還元し、保護基のある場合には次いで保
護基を除去することにより得ることができる。この化合
物は次の一般式〔VI〕で示される。
ノ基、モノ低級アルキルアミノ基、モノ（フエニル置換
アルキル）アミノ基またはモノＮ−保護アミノ基を示
す。〕 で表わされる４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロ
トキシン誘導体もしくはそのｏ−保護体に下記一般式
〔Ｖ〕 R6−CHO （式中、R6は水素原子、低級アルキル基、フニエル基、
フエニル置換アルキル基を示す。）で表わされるアルデ
ヒドを不活性溶媒中で反応させ、生成したシッフ塩基
を、金属水素錯化合物、例えばシアン化水素化ホウ素ナ
トリウムなどで還元し、保護基のある場合には次いで保
護基を除去することにより得ることができる。この化合
物は次の一般式〔VI〕で示される。
（式中、ＲおよびR6は前記と同じ意味を示す。R7は水素
原子、低級アルキル基、フエニル置換アルキル基を示
す。） 金属水素錯化合物として、主として、シアン化水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛などの水素化ホウ素
化合物が使用される。またその使用量は、一般式〔IV〕
で表わされる４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロ
トキシンもしくはそのｏ−保護体１モルに対し、通常１
〜５等量が使用される。
原子、低級アルキル基、フエニル置換アルキル基を示
す。） 金属水素錯化合物として、主として、シアン化水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛などの水素化ホウ素
化合物が使用される。またその使用量は、一般式〔IV〕
で表わされる４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロ
トキシンもしくはそのｏ−保護体１モルに対し、通常１
〜５等量が使用される。
反応温度は通常０℃〜30℃で行われる。
溶媒は、不活性なものなら何でもよく、通常、アセトニ
トリル、メタノール、ジクロロメタン等が使用される。
使用されるアルデヒドの量は一般式〔IV〕で表わされる
４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロトキシン誘導
体もしくはそのｏ−保護体１モルに対し、通常0.5〜５
モルの割合で使用され一般式〔IV〕のR5がアミノ基の場
合0.5〜1.5モル程度用いる時は主としてモノアルキル化
が生じ、1.5モル以上使用する場合には主としてジアル
キル化が生じる。
トリル、メタノール、ジクロロメタン等が使用される。
使用されるアルデヒドの量は一般式〔IV〕で表わされる
４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロトキシン誘導
体もしくはそのｏ−保護体１モルに対し、通常0.5〜５
モルの割合で使用され一般式〔IV〕のR5がアミノ基の場
合0.5〜1.5モル程度用いる時は主としてモノアルキル化
が生じ、1.5モル以上使用する場合には主としてジアル
キル化が生じる。
本発明の化合物は常法により酸と塩を形成することもで
き、それらの塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、クエン酸などの無機酸または有機酸との塩があげら
れる。
き、それらの塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、クエン酸などの無機酸または有機酸との塩があげら
れる。
（１）本発明の化合物No.1（１−ｏ−（２−ジメチルア
ミノエチル）−DEMEP）の塩酸塩の水に対する溶解性は2
mg/ml（30℃）以上であった。
ミノエチル）−DEMEP）の塩酸塩の水に対する溶解性は2
mg/ml（30℃）以上であった。
（２）本発明化合物の抗腫瘍作用を次のようにして調べ
た。
た。
マウス白血病L1210細胞105個をマウスの腹腔内に接種
し、24時間後より１日１回９日間連続で、本発明の化合
物を生理食塩水に懸濁させ、腹腔内に投与した。30日間
飼育観察して次式により延命率を求めた。
し、24時間後より１日１回９日間連続で、本発明の化合
物を生理食塩水に懸濁させ、腹腔内に投与した。30日間
飼育観察して次式により延命率を求めた。
なお対照群には生理食塩水のみを投与した。この対照群
の平均生存日数は8.6〜10日であった。
の平均生存日数は8.6〜10日であった。
その結果、化合物No.1（１−ｏ−（２−ジチルアミノエ
チル）−DEMEP）を1.25mg/kg/日投与したとき、その延
命率は270以上であった。
チル）−DEMEP）を1.25mg/kg/日投与したとき、その延
命率は270以上であった。
この結果から明らかなように本発明化合物は非常に優れ
た抗腫瘍効果を示す。
た抗腫瘍効果を示す。
次に本発明化合物の合成法を実施例により具体的に示
す。
す。
実施例1. １−ｏ−（２−アミノエチル）−４′−ｏ−デメチル−
１−エピポドフィロトキシンの（化合物No.4）の製造法 ４′−ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４′−ｏ−デメ
チル−１−エピポドフィロトキシン（一般式〔II〕Ｙ＝
COOCH2Ph）320mg、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルエタ
ノールアミン〔一般式〔III〕（R3＝H,R4＝CO2CH2P
h）〕142mgを無水ジクロロメタン8mlに溶解し−10℃に
冷却する。三弗化ホウ素エチルエーテル200μｌを滴下
し、１時間−10℃で攪拌した後、ピリジン200μｌを滴
下し、反応液を水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた粗生成物を酢酸
エチル−メタノールの１対１混合液30mlに溶解し10％パ
ラジウム／炭素40mgを加えて、室温、常圧下水素ガスで
１時間還元した。触媒をロ去した後溶媒を減圧濃縮して
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒メタノール／クロロホルム＝1/4）により
単離することにより191mg（72％）の一般式〔Ｉ〕（R1
＝R2＝Ｈ）の化合物が得られた。
１−エピポドフィロトキシンの（化合物No.4）の製造法 ４′−ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４′−ｏ−デメ
チル−１−エピポドフィロトキシン（一般式〔II〕Ｙ＝
COOCH2Ph）320mg、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルエタ
ノールアミン〔一般式〔III〕（R3＝H,R4＝CO2CH2P
h）〕142mgを無水ジクロロメタン8mlに溶解し−10℃に
冷却する。三弗化ホウ素エチルエーテル200μｌを滴下
し、１時間−10℃で攪拌した後、ピリジン200μｌを滴
下し、反応液を水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた粗生成物を酢酸
エチル−メタノールの１対１混合液30mlに溶解し10％パ
ラジウム／炭素40mgを加えて、室温、常圧下水素ガスで
１時間還元した。触媒をロ去した後溶媒を減圧濃縮して
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒メタノール／クロロホルム＝1/4）により
単離することにより191mg（72％）の一般式〔Ｉ〕（R1
＝R2＝Ｈ）の化合物が得られた。
mp181〜４℃（メタノールから再結晶） ▲〔α〕23 D▼＝−46°（C:0.4メタノール） M.S.（FAB-MS）444（Ｍ＋H+） 実施例2. １−ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−４′−ｏ−デ
メチル−１−エピポドフィロトキシン（化合物No.1）の
製造法 実施例１で得られた１−ｏ−（２−アミノエチル）−
４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロトキシン（一
般式〔Ｉ〕R1＝R2＝Ｈ）88mgをメタノール3mlに溶解
し、室温で37％ホルマリン水溶液（一般式〔Ｖ〕R6＝
Ｈ）0.05mlを加えた後、シアン化水素化ホウ素ナトリウ
ム30mgを徐々に加え、30分間攪拌した。反応終了後ジク
ロロメタン10mlを加え水洗後、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた粗生成物
をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール／ク
ロロホルム＝1/3）で分離し、85mg（90％）の一般式
〔Ｉ〕（R1＝R2＝CH3）の化合物が得られた。
メチル−１−エピポドフィロトキシン（化合物No.1）の
製造法 実施例１で得られた１−ｏ−（２−アミノエチル）−
４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロトキシン（一
般式〔Ｉ〕R1＝R2＝Ｈ）88mgをメタノール3mlに溶解
し、室温で37％ホルマリン水溶液（一般式〔Ｖ〕R6＝
Ｈ）0.05mlを加えた後、シアン化水素化ホウ素ナトリウ
ム30mgを徐々に加え、30分間攪拌した。反応終了後ジク
ロロメタン10mlを加え水洗後、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた粗生成物
をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール／ク
ロロホルム＝1/3）で分離し、85mg（90％）の一般式
〔Ｉ〕（R1＝R2＝CH3）の化合物が得られた。
mp:195〜７℃（メタノールから再結晶） ▲〔α〕22 D▼＝−57°（C:0.5メタノール） M.S.（FAB-MS）472（Ｍ＋H+） 実施例3. １−ｏ−（２−ピロリジノエチル）−４′−ｏ−デメチ
ル−１−エピポドフィロトキシン（化合物No.7）の製造
法 １−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン 35mgを無水ジクロロメタン1mlに溶解し、−15℃に冷却
した後、三弗化ホウ素エチルエーテル110μｌを滴下し1
0分間攪拌した。この溶液中に４′−ｏ−ベンジルオキ
シカルボニル−４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフィ
ロトキシン108mgを無水ジクロロメタン1mlに溶解した溶
液を15分を要して滴下し、−10℃〜−15℃でさらに30分
間攪拌した後、ピリジン100μｌを滴下した。反応液を
水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧濃縮して得られた粗生成物を酢酸エチル−メタノ
ールの１対１混合液10mlに溶解し、10％パラジウム／炭
素15mgを加えて室温、常圧下、水素ガスで１時間還元し
た。触媒をロ去した後溶媒を減圧濃縮して得られた粗生
成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒メ
タノール／クロロホルム＝1/3）で分離することにより8
1mg（81％）の一般式〔Ｉ〕 の化合物が得られた。
ル−１−エピポドフィロトキシン（化合物No.7）の製造
法 １−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン 35mgを無水ジクロロメタン1mlに溶解し、−15℃に冷却
した後、三弗化ホウ素エチルエーテル110μｌを滴下し1
0分間攪拌した。この溶液中に４′−ｏ−ベンジルオキ
シカルボニル−４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフィ
ロトキシン108mgを無水ジクロロメタン1mlに溶解した溶
液を15分を要して滴下し、−10℃〜−15℃でさらに30分
間攪拌した後、ピリジン100μｌを滴下した。反応液を
水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧濃縮して得られた粗生成物を酢酸エチル−メタノ
ールの１対１混合液10mlに溶解し、10％パラジウム／炭
素15mgを加えて室温、常圧下、水素ガスで１時間還元し
た。触媒をロ去した後溶媒を減圧濃縮して得られた粗生
成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒メ
タノール／クロロホルム＝1/3）で分離することにより8
1mg（81％）の一般式〔Ｉ〕 の化合物が得られた。
mp227〜８℃（メタノールから再結晶） ▲〔α〕22 D▼＝−48°（C:0.5メタノール） M.S.（FAB-MS）498（Ｍ＋H+） 実施例4. １−ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−４′−ｏ−デ
メチル−１−エピポドフィロトキシン（化合物No.6）の
製造法 実施例３において１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロ
リジンの代りに２−ジエチルアミノエタノール一般式
〔III〕（R3＝R4＝C2H5）35mgを用いて同様に反応、後
処理を行ったところ、80mg（80％）の一般式〔Ｉ〕（R1
＝R2＝C2H5）の化合物が得られた。
メチル−１−エピポドフィロトキシン（化合物No.6）の
製造法 実施例３において１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロ
リジンの代りに２−ジエチルアミノエタノール一般式
〔III〕（R3＝R4＝C2H5）35mgを用いて同様に反応、後
処理を行ったところ、80mg（80％）の一般式〔Ｉ〕（R1
＝R2＝C2H5）の化合物が得られた。
mp:196〜８℃（メタノールから再結晶） ▲〔α〕21 D▼＝−73°（C:0.5,クロロホルム） M.S.（FAB-MS）500（Ｍ＋H+） 実施例5. １−ｏ−（２−モルホリノエチル）−４′−ｏ−デメチ
ル−１−エピポドフィロトキシン（化合物No.2）の製造
法 実施例３において１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロ
リジンの代りにＮ−２−ヒドロキシエチルモルホリン39
mg（一般式〔III〕 を用いて同様に反応、後処理を行ったところ83mg（80
％）の一般式〔Ｉ〕 の化合物が得られた。
ル−１−エピポドフィロトキシン（化合物No.2）の製造
法 実施例３において１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロ
リジンの代りにＮ−２−ヒドロキシエチルモルホリン39
mg（一般式〔III〕 を用いて同様に反応、後処理を行ったところ83mg（80
％）の一般式〔Ｉ〕 の化合物が得られた。
mp:220〜４℃（メタノールから再結晶） ▲〔α〕20 D▼＝−73°（C:0.6,クロロホルム） M.S.（FAB-MS）514（Ｍ＋H+） 実施例6. １−ｏ−（２−ベンジルアミノエチル）−４′−ｏ−デ
メチル−１−エピポドフィロトキシン（化合物No.3）の
製造法 実施例１においてＮ−ベンジルオキシカルボニルエタノ
ールアミンの代りにＮ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルエタノールアミン（一般式〔III〕R3＝CH2Ph
・R4＝CO2CH2Ph）205mgを用いて同様に反応、後処理を行
ったところ224mg（70％）の一般式〔Ｉ〕（R1＝H,R2＝C
H2Ph）の化合物が得られた。
メチル−１−エピポドフィロトキシン（化合物No.3）の
製造法 実施例１においてＮ−ベンジルオキシカルボニルエタノ
ールアミンの代りにＮ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルエタノールアミン（一般式〔III〕R3＝CH2Ph
・R4＝CO2CH2Ph）205mgを用いて同様に反応、後処理を行
ったところ224mg（70％）の一般式〔Ｉ〕（R1＝H,R2＝C
H2Ph）の化合物が得られた。
mp:146〜８℃（メタノールから再結晶） ▲〔α〕20 D▼＝−50°（C:0.5クロロホルム） M.S.（FAB-MS）534（Ｍ＋H+） 実施例7. １−ｏ−（２−メチルアミノエチル）−４′−ｏ−デメ
チル−１−エピポドフィロトキシン（化合物No.5）の製
造法 実施例１においてＮ−ベンジルオキシカルボニルエタノ
ールアミンの代りにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルエタノールアミン（一般式〔III〕R3＝CH3，R4
＝CO2CH2Ph）150mgを用いて同様に反応、後処理を行っ
たところ200mg（73％）の一般式〔Ｉ〕（R1＝H,R2＝C
H3）の化合物が得られた。
チル−１−エピポドフィロトキシン（化合物No.5）の製
造法 実施例１においてＮ−ベンジルオキシカルボニルエタノ
ールアミンの代りにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルエタノールアミン（一般式〔III〕R3＝CH3，R4
＝CO2CH2Ph）150mgを用いて同様に反応、後処理を行っ
たところ200mg（73％）の一般式〔Ｉ〕（R1＝H,R2＝C
H3）の化合物が得られた。
mp:182°（エタノールから再結晶） ▲〔α〕23 D▼＝−60°（C:0.5メタノール） M.S.（FAB-MS）458（Ｍ＋H+）
Claims (2)
- 【請求項１】下記一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒはアルキレン基、R1およびR2はそれぞれ水素
原子、低級アルキル基、フェニル置換アルキル基もしく
は両者が結合して窒素原子とともに （ｎは２−６の整数を示す。）または を示す。〕で表わされる４′−ｏ−デメチル−１−エピ
ポドフィロトキシン誘導体もしくはその薬理学的に許容
される塩、 - 【請求項２】下記一般式〔II〕 （式中、Ｙは水素原子またはヒドロキシ基の保護基を示
す。）で表わされる４′−ｏ−デメチル−１−エピポド
フィロトキシンもしくはそのｏ−保護体に下記一般式
〔III〕 〔式中、Ｒはアルキレン基、R3およびR4はそれぞれ水素
原子、低級アルキル基、フェニル置換アルキル基または
アミノ基の保護基もしくは両者が結合して （ｎは２〜６の整数を示す）または を示す。〕で表わされるアルコールを反応させ、保護基
がある場合には次の保護基を除去することを特徴とする
下記一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒはアルキレン基、R1およびR2はそれぞれ水素
原子、低級アルキル基、フェニル置換アルキル基もしく
は両者が結合して窒素原子とともに （ｎは２−６の整数を示す。）または を示す。〕で表される４′−ｏ−デメチル−１−エピポ
ドフィロトキシン誘導体もしくはその薬理学的に許容さ
れる塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11599787A JPH07116197B2 (ja) | 1987-05-14 | 1987-05-14 | ４′−０−デメチル−１−エピポドフィロトキシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11599787A JPH07116197B2 (ja) | 1987-05-14 | 1987-05-14 | ４′−０−デメチル−１−エピポドフィロトキシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0193589A JPH0193589A (ja) | 1989-04-12 |
| JPH07116197B2 true JPH07116197B2 (ja) | 1995-12-13 |
Family
ID=14676294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11599787A Expired - Lifetime JPH07116197B2 (ja) | 1987-05-14 | 1987-05-14 | ４′−０−デメチル−１−エピポドフィロトキシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07116197B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE186302T1 (de) * | 1989-02-23 | 1999-11-15 | Univ North Carolina | Etoposidanaloge |
| US5300500A (en) * | 1989-02-23 | 1994-04-05 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | 4 beta-amino podophyllotoxin analog compounds and methods |
| US5024269A (en) * | 1989-08-24 | 1991-06-18 | Zexel Corporation | Laminated heat exchanger |
| US5338867A (en) * | 1992-04-24 | 1994-08-16 | Genelabs Technologies, Inc. | Preparation of 4β- amino podophyllotoxin compounds |
-
1987
- 1987-05-14 JP JP11599787A patent/JPH07116197B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0193589A (ja) | 1989-04-12 |
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