WO1998016517A1

WO1998016517A1 - Process for producing isoxazole derivatives and intermediates for producing the same

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Publication number: WO1998016517A1
Application number: PCT/JP1997/003584
Authority: WO
Inventors: Hiroyuki Kai; Akira Takase; Minoru Tomida
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1996-10-11
Filing date: 1997-10-07
Publication date: 1998-04-23
Anticipated expiration: 1999-04-11
Also published as: AU4400397A

Description

/JP 584

明細書

ィソォキサゾール誘導体の製造法およびその製造用中間体

技術分野

本発明は、抗真菌剤および農業用殺菌剤などの重要中間体である 3 —ベンゾィルイソォキサゾ一ル、さらに詳しくは、イソォキサゾール環の 4位と 5位が無置換の 3 —べンゾィルイソォキサゾールの新規な製造方法、その製造用中間体、およびそれらを原料にした農業用殺菌剤として有用な 3 — ( ひ一アルコキシィミノベンジル）イソォキサゾール誘導体の新規な製造方法に関する。

背景技術

ィソォキサゾール環の 4 位と 5 位が無置換である 3 —ベンゾィルイソォキサゾールは、抗真菌剤および農業用殺菌剤として有用なィソォキサゾリルエタノール誘導体（特公平 5 — 6 9 8 3 5 号参照）および農業用殺菌剤として有用な 3 — ( α — アルコキシィミノベンジル）イソォキサゾ一ル誘導体（W 0 9 5 Z 2 6 9 5 6 号参照）の重要な中間体である。該中間体の製造法としては、 3 —イソォキサゾールカルボン酸クロリドと置換ベンゼンのフリーデルクラフト反応による方法（特公平 5 — 6 9 8 3 5 号）、 3 —イソォキサゾールカルボン酸クロリドあるいは 3 — シァノイソォキサゾールなど、 3 —イソォキサゾールカルボン酸の反応性誘導体と置換ベンゼンのグリニヤール試薬を反応させる方法（W 0 9 5 Z 2 6 9 5 6 号）、ベンゾィルニトリルオキサイドと 1 ， 4 —エポキシ一 1 ， 4 — ジヒドロナフタレンの双極子付加体を経由する方法（T. Sasaki ら， J. に S. Perkin I, 1972, 2750— 2755 ) 、同じくベンゾイノレニトリノレオキサイドと 2， 3 — ジメトキシカルボニル一 7 —ォキサビシクロ [ 2， 2 , 1 ] へブタジエンの双極子付加体を経由する方法 [ Lubor Fi sera ら、 Collection し zechoslovak し hem. Commun. , 48, 3144一 3153 (1983) ] が知られている。

しかしながら、これらの製造方法には未だ改良の余地があり、より経済的かつ効率的な工業的製造法が望まれている。

発明の開示

本発明は、ィソォキサゾール環の 4位と 5位が無置換である 3 — ベンゾィルイソォキサゾールの工業的に有利な製造法およびその製造用中間体を提供することを目的とする。さらに本発明は、それらを原料にした農業用殺菌剤として有用な 3 — （ α —アルコキシイミノベンジル）ィソォキサゾール誘導体の新規な製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、置換ァセトフエノンから製造したベンゾヒドロキサム酸クロリドを塩基存在下でアセチレンと反応して目的とする 3 —ベンゾィルイソォキサゾールを製造するカあるいはアルキルビュルエーテルと反応して 3 —べンゾイノレー 5 — ァノレコキシ一 2 —イソォキサゾリンを製造した後、これを酸あるいは塩基で処理して 3 — ベンゾィルイソォキサゾールを製造するカあるいは得られた 3 — ( 2 —メチルベンゾィル）イソォキサゾ一ルのノ、ロゲン化により 3 — （ 2 — ノヽロメチルベンゾィノレ）イソォキサゾールを製造し、ついでこれにフエノールあるレ、はケトォキシムなどを反応して目的とする 3 —ベンゾィノレイソォキサゾールを製造する方法を見出した。さらに 3 — ベンゾィルー 5 —アルコキシ一 2 —ィソォキサゾリンをォキシム化して 3 - ( α —アルコキシィミノベンジル）イソォキサゾール誘導体を製造する方法をも見出し本発明を完成した。すなわち本発明は

. 一般式（ I I )

[式中、 ¹ぉょび！^ ²は、それぞれ独立して水素原子、アルキル、ァノレコキシ、ノヽロゲン原子、トリフノレオロメチルまたは一（ C H ₂ )

- M - R ³ ( R ³ は置換されていてもよいァリール、 Mは酸素原子または— O— N = C ( R ⁴ ) 一（ R ⁴は水素原子、アルキル、アルキノレチォ、シァノ、トリフノレオロメチル）、 n は 0 または 1 ) を示す。 ] で表わされる化合物に、アセチレンを塩基性条件下で反応させることを特徴とする、一般式（ I ) ：

[式中、各記号は前記と同意義] で表わされる化合物の製造法、 2 . —般式（ I I ) ：

[式中、各記号は前記と同意義] で表される化合物に、一般式（ I I I ) ：

R⁵OCH=CH₂ III

[式中、 R ⁵はアルキルを示す。 ] で表される化合物を塩基性条件下で反応させて、一般式（ I V ) ：

[式中、各記号は前記と同意義] で表される化合物を得、ついでこれを酸あるいは塩基と反応させることを特徴とする一般式（ I ) ：

[式中、各記号は前記と同意義] で表される化合物の製造法、

3 . —般式（ I I ) ：

R⁵OCH=CH₂ III

[式中、 R ⁵ は前記と同意義] で表される化合物を塩基性条件下で反応させることを特徴とする、一般式（ I V ) ：

[式中、各記号は前記と同意義] で表される化合物の製造方法、 4 . 一般式（ I I ) ：

[式中、各記号は前記と同意義] で表される化合物に、一般式（ I I I ) _:

R⁵OCH=CH₂ III

[式中、 R ⁵ は前記と同意義] で表される化合物を塩基性条件下で反応させて一般式（ I V ) ：

[式中、各記号は前記と同意義] で表される化合物を得、ついでこれ

( 1 ) 酸または塩基を反応させて一般式（ I )

[式中、各記号は前記と同意義] で表される化合物を得たのち、これに一般式（ V ) ：

NH₂OR⁶ V

[式中、 R ⁶ は水素原子またはアルキルを示す。 ] で表される化合物を反応させる力

( 2 ) 一般式（ V ) で表される化合物を反応させて一般式（ V I ) ：

[式中、波線（〜）は E体、 Z体またはこれらの混合物を示し、他の記号は前記と同意義] で表される化合物を得たのち、これに酸または塩基を反応させる力、、または

( 3 ) —般式（ V ) の鉱酸塩と反応させることを特徴とする一般式

( V I I ) ：

[式中、各記号は前記と同意義] で表される 3 — ( a アルコキシィミノベンジル）イソォキサゾール誘導体の製造法、

5 . —般式（ I a ) ：

で表される化合物をハロゲン化して一般式（ X I

[式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ] で表される化合物を得、ついでれに一般式（ X I I )

R³MH XII

[式中、各記号は前記と同意義] で表される化合物を反応させることを特徴とする一般式（ l b ) ：

[式中、各記号は前記と同意義] で表される化合物の製造法に関する本明細書中で用いる「低級」なる語は、別に定めのない限り、炭素数 1 〜 8 個、好ましくは炭素数 1 〜 6 個、より好ましくは炭素数 1 〜 4 個の基を表す。

R 1および R ²で示されるアルキルとしては、例えば、炭素数 1 〜

6 個、好ましくは 1 〜 4 個のアルキル、具体的には、メチル、ェチルプロピノレ、イソプロピノレ、ブチル、イソブチノレ、 s e c —ブチル、 t e r t —ブチルなどが挙げられる。

R 1および R ²で示されるアルコキシとしては、例えば、炭素数 1 〜 6 個、好ましくは 1 〜 4 個のアルコキシ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c —ブトキシ、 t e r t 一ブトキシなどが挙げられる。

R lおよび R ²で示されるノヽロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

R ³ で示される置換されていてもよいァリールのァリールとしては、炭素数 6 〜 1 4 個のァリール、例えばフエニル、ナフチルなどが挙げられる。 T 5

R ³ で示される置換ァリールの置換基としては、例えば、低級アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブトキシなど）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シク口ペンチル、シクロへキシルなど）、ノ、ロゲン化（低級）アルキル

(例、トリフルォロメチルなど）、ノヽロゲン化（低級）アルキルォキシ（例、ジフルォロメチルォキシ、トリフルォロメチルォキシなど）フエニル、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ョゥ素原子）などが挙げられる。これらのうち、低級アルキル、低級ァルコキシ、ノヽロゲン化（低級）アルキル（特に、トリフルォロメチノレ）、ノヽロゲン化（低級）アルコキシ（特に、ジフルォロメチルォキシ）およびハロゲン原子が好ましい。

これら置換基は、該環の置換可能ないずれの位置にあってもよい。該置換基は 1 〜 5 個、好ましくは 1 〜 4 個、さらに好ましくは 1 〜 3 個であり、これらは同一であっても異なっていてもよい。

R ³ の好ましい具体例としては、低級アルキル（好ましくはメチル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、トリフルォロメチルジフルォロメチルォキシおよびハロゲン原子（好ましくは塩素原子）からなる群から選択される 1 〜 3個の置換基を有するフエニル（例、 2 — クロ口フエ二ノレ、 3 — クロ口フエ二ノレ、 4 — クロ口フエ二ノレ、 2 ーメチノレフエ二ノレ、 3 —メチノレフエ二ノレ、 4 —メチノレフエ二ノレ、 2 , 5 —ジメチノレフエ二ノレ、 3 ， 4 — ジメチノレフエ二ル、 4 一クロ口 _ 2 ーメチノレフエ二ノレ、 3 ， 4 ージクロ口フエ二/レ、 3 — トリフノレオロメチノレフェニノレ、 4 一トリフノレオロメチノレフェニノレ、 4 — ジフノレオロメチルォキシフエニル、 4 — メトキシフエニルなど）および非置換のフェニルが挙げられる。 J

R ⁴ 〜 R ⁶ で示されるアルキルとしては、前記 R ¹および R ²で示されるアルキルとして例示したものと同様のものが挙げられる。このうち、 R ⁴ はメチルまたはェチル、 R ⁵ は炭素数 2 〜 5 個のアルキル (例、ェチル、プロピノレ、イソプロピノレ、ブチル、ペンチルなど）、

R ⁶ はメチルが好ましい。

R ⁴ で示されるアルキルチオとしては、例えば、炭素数 1 〜 6 個、好ましくは 1 〜 4 個のアルキルチオ、具体的には、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられる。このうちメチルチオが好ましい。

Xで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

一般式（ V I ) および（ V I I ) で表される化合物には E体および Z体の異性体が存在するが、本発明は、これらの異性体およびこれらの異性体の任意の比率の混合物を包含する。本明細書では、一般式中に波線（〜）を使用してこれを示す。

以下、本発明の製造法の好ましい具体例を各工程毎に説明する。

0 スキーム

(式中、各記号は前記と同じ意味を示す。）

即ち、一般式（ I I ) で示される化合物は、化合物（ V I I I ) を亜硝酸アルキルおょぴ塩化水素と適当な溶媒（単一あるいは混合）中公知方法、例えば、 Η· Brachwitz, Z. Chera.， 6, 313 (1966) に記載の方法に準拠して製造することができる。

使用できる亜硝酸アルキルとしては、例えば、亜硝酸メチル、亜硝酸ェチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸ブチル、亜硝酸イソァミルなどが挙げられ、その使用量は化合物（ V I I I ) に対して 2 当量またはそれ以上、好ましくは 2〜 6 当量使用することができる。

塩化水素は、気体で反応溶液に導入する力適当な溶媒に溶解して添加することもできる。その使用量は化合物（ V I I I ) に対して 1 当量またはそれ以上、好ましくは 1 〜 6 当量使用することができる。使用できる溶媒としては、例えば、エーテル類（例、ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、 1 ， 2 — ジクロロエタン、クロロホノレムなど）および、それらの溶媒と芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）の混合溶媒などが好ましい。。

反応温度は、 — 2 0〜 6 0 °C、好ましくは 0〜 4 0 °Cである。

反応時間は、化合物により異なるが 1 〜 7 2 時間反応させればよい < 得られた所望の化合物（ I I ) は、反応液のままか粗製物で、または再結晶などにより精製して次工程で使用することができるスキーム 2

(式中、各記号は前記と同じ意味を示す。）

即ち、一般式（ I X ) で示される化合物は、化合物（ V I I I ) を塩基の存在下、亜硝酸アルキルと適当な溶媒（単一あるいは混合）中公知方法、例えば、 0. Tousterの総説： Org. React. , 7, 327 (1953)に記載の方法に準拠して製造することができる。

例えば、使用できる亜硝酸アルキルとしては、亜硝酸メチル、亜硝酸ェチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸ブチル、亜硝酸イソァミルなどが挙げられ、その使用量は化合物（ V I I I ) に対して 1 当量またはそれ以上、好ましくは 1 〜 1 . 2 当量使用することができる。

使用できる塩基としては、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）などが挙げられ、その使用量は化合物（ V I I I ) に対して 1 当量またはそれ以上、好ましくは 1 〜 2 当量使用することができる。

使用できる溶媒としては、例えば、エーテル類（例、ジェチルエーテノレ、ジイソプロピルエーテル、ジブチルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、 1 ， 2 —ジクロロェタン、クロ口ホルムなど）、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、アルコール類（例、メタノ一ノレ、エタノーノレ、プノーノレ、イソプノール、ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。

反応温度は、一 2 0 〜 1 2 0 °C、好ましくは 0 〜 5 0 °Cである。反応時間は、化合物により異なるが 3 0 分〜 2 4 時間反応させればよい。

得られた化合物（ I X ) は、反応液のままか粗製物で、または常法 (例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次ェ程で使用することができる。

スキーム 3

(式中、各記号は前記と同じ意味を示す。）

即ち、一般式（ I I ) で示される化合物は、化合物（ I X ) を適当な溶媒（単一あるいは混合）中、塩素化して製造することができる。使用できる塩素化剤としては、塩素、ニトロシルクロリド、 N— クロロこはく酸イミド / N， N — ジメチルホルムアミド、塩化水素 N— ジメチルホルムアミド/ O X O N E (登録商標）などが挙げら、その使用量は化合物（ I X ) に対して 1 当量またはそれ以上、好ましくは 1 〜 2 当量使用することができる。

使用できる溶媒としては、例えば、エーテル類（例、ジェチルエーテノレ、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、 1 ， 2 —ジクロロエタン、クロ口ホルムなど）、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、 N， N— ジメチルホルムァミドおよびそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は、一 2 0〜 8 0 (：、好ましくは 0〜4 0 °Cである。

反応時間は、化合物により異なるが 3 0分〜 2 4 時間反応させればよい。

得られた所望の化合物（ I I ) は、反応液のままか粗製物で、または再結晶などにより精製して次工程で使用することができる。

スキーム 4

(式中、各記号は前記と同じ意味を示す。）

即ち、一般式（ I I ) で示される化合物は、化合物（ X ) を塩化水素の存在下、亜硝酸アルキルと適当な溶媒（単一あるいは混合）中、反応して製造することができる。

使用できる亜硝酸アルキルとしては、亜硝酸メチル、亜硝酸ェチル亜硝酸プロピル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸プチル、亜硝酸イソァミルなどが挙げられ、その使用量は化合物（ X ) に対して 1 当量またはそれ以上、好ましくは 1〜 3 当量使用することができる。

塩化水素は、気体で反応溶液に導入するか適当な溶媒に溶解して添加することもできる。その使用量は化合物（ X ) に対して 0 . 1 当量またはそれ以上、好ましくは 1〜4 当量使用することができる。

使用できる溶媒としては、例えば、エーテル類（例、ジェチルエーテノレ、ジイソプロピノレエ一テル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、 1 , 2 — ジクロロェタン、クロ口ホルムなど）、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）およびそれらの混合溶媒などが好ましい。。

反応温度は、一 2 0 〜： 1 2 0 °C、好ましくは 0 5 0 °Cである。反応時間は、化合物により異なるが 1 7 2 時間反応させればよい得られた所望の化合物（ I I ) は、反応液のままか粗製物で、または再結晶などにより精製して次工程で使用することができる。

なお、化合物（ X ) は、市販品を使用する力、対応する化合物（ V I I I ) の塩素化、対応する置換ベンゼンのグリニャール試薬と市販品の 2 — クロロー N — メトキシ一 N — メチルァセトアミドの反応あるいは置換ベンゼンとクロロアセチルクロリドとのフリーデルクラフト反応など当技術分野で既知の方法により容易に製造することができるなお、上記スキーム 1 3 および 4 の工程で得られた化合物（ I I ) に包含される下記一般式（ I I a )

(式中、 R ⁷ および R ⁸ はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、ァルコキシ、ロゲン原子またはトリフルォロメチルを示す。）で表わされる化合物は新規化合物であり、本発明に包含される。

R ⁷ および R ⁸ で示されるアルキル、アルコキシ、ロゲン原子としては、前記 R ¹および R ²で示される各基として例示したものと同様の基が挙げられる。

スキーム 5

(式中、各記号は前記と同じ意味を示す。）

即ち、一般式（ I ) で示される化合物は、適当な溶媒（単一あるいは混合）中、塩基性条件下、化合物（ I I ) にアセチレンを反応させることにより製造することができる。

アセチレンは気体で導入するか適当な溶媒で希釈して使用する。その使用量は化合物（ I I ) に対して 1 当量またはそれ以上使用することができる。

使用できる塩基としては、例えば、金属重炭酸塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなど）、有機塩基（例、ピリジントリェチルァミンなどの第三級ァミン類など）などが挙げられ、その使用量は化合物（ I I ) に対して 1 当量またはそれ以上、好ましくは 1 〜 5 当量使用することができる。

使用できる溶媒としては、例えば、エーテル類（例、ジェチルエーテノレ、ジイソプロピノレエ一テノレ、ジブチルエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルェチルケトンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、 1 ， 2 — ジクロロェタン、四塩化炭素など）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トゾレエン、キシレンなど）、 N， N— ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例、メタノーノレ、エタノーノレ、プロノヽ。ノール、イソプロパノール、ブタノールなど）およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。

反応温度は、 — 1 0 〜 1 5 0 °C、好ましくは 0 〜 1 0 0 °Cである。反応時間は、化合物により異なるが 3 0分〜 1 2 0時間反応させればよい。

得られた所望の化合物（ I ) は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。

スキーム 6

(式中、各記号は前記と同じ意味を示す。）

即ち、一般式（ I V ) で示される化合物は、適当な溶媒（単一あるいは混合）中、塩基性条件下、化合物（ I I ) に化合物（ I I I ) を反応させることにより製造することができる。

化合物（ I I I ) としては、ェチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテルなどの低級アルキルビニルエーテルが挙げられ、その使用量は化合物（ I I ) に対して 1 当量またはそれ以上、好ましくは 1 〜 8 当量使用することができる。

使用できる溶媒としては、例えば、エーテル類（例、ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルェチルケトンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、 1 ， 2 — ジクロロェタン、四塩化炭素など）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トノレエン、キシレンなど）、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスノレホキシド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロノくノール、イソプロパノール、ブタノールなど）およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。

反応温度は、一 1 0 〜 1 5 0 °C、好ましくは 0 〜 1 0 0 °Cである。反応時間は、化合物により異なるが 3 0分〜 1 2 0 時間反応させればよい。

得られた所望の化合物（ I V ) は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。

スキーム 7

(式中、各記号は前記と同じ意味を示す。）

即ち、一般式（ I ) で示される化合物は、化合物（ I V ) を酸と適当な溶媒（単一あるいは混合）中、反応させ製造することができる。使用できる酸としては、ハロゲン化水素酸類（例、塩酸、臭化水素酸など）、ハロゲン化水素類（例、塩化水素、臭化水素など）、硫酸あるいは芳香族スルホン酸（例、トルエンスルホン酸など）などが挙げられる。

酸の使用量は、化合物（ I V ) に対して 0 . 0 1 〜 1 当量、好ましくは 0 . 0 5 〜 0 . 5 当量である。

使用できる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、トルェン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロへキサン、へキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロ口ホルム、 1 , 2 — ジクロロェタンなど）およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は、 2 0 〜： L 8 0 °C、好ましくは 6 0 〜： 1 3 0 °Cである。反応時間は、化合物により異なるが 0 . 5 〜 4 8 時間反応させれば

'よい。

また、一般式（ I ) で示される化合物は、化合物（ I V ) を塩基と適当な溶媒（単一あるいは混合）中、反応させ製造することもできる。使用できる塩基としては、例えば、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）などが挙げられ、その使用量は化合物

( I V ) に対して 0 . 5 〜 2 当量、好ましくは 1 〜 1 . 5 当量である。使用できる溶媒としては、例えば、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど）、アルコール類（例、メタノール、ェタノール、プロパノールなど）、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。

反応温度は、 0 〜 1 0 0 °C、好ましくは 1 0 〜 5 0 °Cである。

反応時間は、化合物により異なるが ◦ . 5 〜 4 8 時間反応させればよレヽ。

スキーム 8

(式中、 Xはハロゲン原子を示す。）

即ち、一般式（ X I ) で示される化合物は、化合物（ I a ) のベンゼン環のメチル基を公知方法によりノヽロゲン化して製造することがでさる。

例えば、不活性溶媒（例、四塩化炭素、シクロへキサン、ベンゼンクロ口ベンゼンなど）中で、塩素、臭素、 N— クロ口こはく酸イミドあるいは N —プロモこはく酸ィミドなどのハロゲン化剤と必要ならば水銀燈を用いて光照射下で反応するカまたは α ， α ' ーァゾイソブチリロニトリル、過酸化ジベンゾィルなどのラジカル開始剤の存在下で反応して製造することができる。本反応において、ハロゲン化剤は化合物（ l a ) に対して 1 当量またはそれ以上、好ましくは 1 ~ 1 .

5 当量使用することができる。ラジカル開始剤は、化合物（ I a ) に対して 0 . 0 1 当量またはそれ以上、好ましくは 0 . 0 5 〜 0 . 5 当量使用することができる。

反応温度は 2 0 〜 1 2 0 °C、好ましくは 5 0 〜 9 0 °Cである。

反応時間は化合物により異なるが 5 分〜 3 時間反応させればよい。得られた所望の化合物（ X I ) は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。

なお、本反応において原料として用いた化合物（ I a ) および得られた化合物（ X I ) はともに新規化合物であり本発明に包含される。化合物（ I a ) は上記スキーム 5 または 7 の方法に従って製造することができる

スキーム 9

(式中、各記号は前記と同じ意味を示す。）

即ち、一般式（ I b ) で示される化合物は、化合物（ X I ) と化合物（ X I I ) を塩基の存在下、無溶媒または適当な溶媒（単一あるいは混合）中、反応させ製造することができる。

本反応において、化合物（ X I I ) は、化合物（ X I ) に対して 1 当量またはそれ以上、好ましくは 1 〜 2 当量使用することができる。使用することができる塩基としては、例えば、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム一 i e r i —ブトキシドなど）、金属水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）などが挙げられ、化合物（ X I ) に対して 1 当量またはそれ以上好ましくは 1 〜 3 当量使用することができる。

使用できる溶媒としては、例えば、 N， N— ジメチルホルムアミドジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン，ベンゼンキシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロへキサン，へキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン，ジォキサンなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルェチルケトンなど）、二卜リル類（例ァセトニトリルなど）、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる ,

2 反応温度は一 2 0 〜 1 3 0 °Cで、好ましくは 0 〜 1 0 0 °Cである。反応時間は化合物により異なるが 1 0 分〜 7 2 時間反応させればよ得られた所望の化合物（ I b ) は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィー再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。

スキーム 1 0

(式中、各記号は前記と同じ意味を示す。）

ち、化合物（ V I ) は、化合物（ I V ) に化合物（ V ) またはその塩を適当な溶媒中（単一あるいは混合）で反応させることにより製造することができる。

化合物（ V ) は、化合物（ I V ) に対して 1 当量またはそれ以上、好ましくは 1 〜 4 当量使用することができる。

化合物（ V ) の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩などが挙げられる。該塩を使用する場合は、塩基で中和して反応させる。使用することができる塩基としては、例えば、金属水酸化物（例水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、アミン類（ピリジンなど）などが挙げられ、その使用量は化合物（ V ) の塩に対して 1 〜 3 当量、好ましくは 1 〜 2 当量である。

使用できる溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルェン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロ口ホルム 1 ， 2 — ジクロロェタンなど）、ェ一テル類（例、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノールプロパノール、ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。

反応温度は、 0〜 1 3 0 °C、好ましくは 2 0〜 1 1 0 °Cである。反応時間は、通常、 1 5 分〜 4 8 時間程度である。

得られた化合物（ V I ) は、反応液のままか粗製物で、または常法 (例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次ェ程で使用することができる。

スキーム 1 1

(式中、各記号は前記と同じ意味を示す。）

即ち、一般式（ V I I ) で示される化合物は，化合物（ V I ) を酸または塩基と適当な溶媒（単一あるいは混合）中、前記スキーム 7 に記載の方法と同様に反応させ製造することができる。

得られた所望の化合物（ V I I ) は、要すれば常法（例、カラムク口マトグラフィ一、再結晶など）により精製することができる。

スキーム 1 2

(式中、各記号は前記と同じ意味を示す。）

即ち、一般式（ V I I ) で示される化合物は、化合物（ I V ) と化合物（ V ) の塩（例、塩酸塩、硫酸塩など）を、適当な溶媒（単一あるいは混合）中、反応させ製造することができる。

本反応において、化合物（ V ) の塩は、化合物（ I V ) に対して 1 当量またはそれ以上、好ましくは 1 〜 4 当量使用することができる。使用できる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、トルェン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロへキサン、へキサンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、水およびそれら混合溶媒などが挙げられる。

反応温度は 0 〜 1 3 0 °Cで、好ましくは 2 0 〜 1 1 0 °Cである。反応時間は化合物により異なるが 1 5 分〜 4 8 時間反応させればよい。得られた所望の化合物（ V I I ) は、要すれば常法（例、カラムク口マトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。

上記スキーム 1 1 および 1 2 により得られた化合物（ V I I ) は優れた殺菌活性を有しており、農業用殺菌剤として有用である（W 0 9 5 / 2 6 9 5 6 ) 。

発明を実施するための最良の形態

実施例

以下、実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例中に記載した ¹ H - N M R 値は、重クロ口ホルム中、テトラメチルシランを内部標準として、 2 7 0 M H z で測定し、ケミカルシフト値を δ (ppm)で表した。結合定数（ J )は H _Z で標記した。データ中、 s は一重線、 d は二重線、 t は三重線、 q は四重線、 sept は七重線、 m は多重線を意味する。 [実施例 1 ]

3 - [ 2 - ( 2， 5 — ジメチルフヱノキシメチル）ベンゾィル] イソォキサゾールの合成

( a ) 3 - [ 2 — ( 2， 5 —ジメチルフエノキシメチル）ベンゾィル] — 5 —エトキシ一 2 —イソォキサゾリンの合成

2 ' ― ( 2， 5 — ジメチノレフエノキシメチル）ァセトフエノン 7 . 6 3 g ( 0 . 0 3 モノレ）と乾燥エーテル 9 0 m l および 5 N塩酸（ジォキサン溶液） 2 4 m l ( 0 . 1 2 モル）の溶液に亜硝酸ブチル 7 . 0 1 m l ( 0 . 0 6 モル）を氷冷下で 5 分間にわたって加え、室温で 1 9 時間撹拌した。反応後、エーテル 2 0 0 m l を加え、食塩水 1 5 0 m 1 で 2 回洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して 2 — クロ口一 2 ，一 ( 2 , 5 —ジメチルフエノキシメチル）一 2 — ヒドロキシイミノアセトフエノンの粗製物を得た。得られた粗製物をイソプロパノール 9 0 m 1 に溶解し、ェチルビニルェ一テル 8 . 6 1 m l ( 0 . 0 9 モル）と炭酸水素ナトリウム 7 . 5 6 g ( 0 . 0 9 モル）を加えて 4 0〜 4 5 °Cで 4 時間撹拌した。反応後エーテル 2 5 0 m l を加え、食塩水 2 0 0 m l で 2 回洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル n —へキサン）で精製して 3 — [ 2 — （ 2 , 5 —ジメチルフエノキシメチル）ベンゾィノレ] — 5 — エトキシ一 2 —イソォキサゾリン 8 . 1 7 g ( 7 7 . 1 % ) を無色結晶として得た。 1 部を n —へキサンで再結晶して融点 8 7〜 8 8 °Cの結晶を得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.21 (3Η, t, J = 7.3) , 2.18 (3Η, s)， 2.30 (3H, s)， 3.13-3.30 (2H, ra) , 3.55 - 3.67 (1H, m) , 3.83 - 3.94 ( 1H， m) , 5.20 (1H, d, J=13.4) , 5.29 (1H, d, J=13.4) , 5.67 (1H, dd, J-6.1, 3.1), 6.67-6.69 (2H, m) , 7.00 (1H, d, J = 7.9) , 7.43 (1H, d， J = 7.3) 7.57(1H， td, J=7.3, 1, 2)， 7.70(1H, d， J=7.9) , 7.91 (12H, dd, J=7.9, 1.2) .

( b ) 3 — [ 2 - ( 2， 5 — ジメチルフエノキシメチル）ベンゾィル] イソォキサゾールの合成

3 - [ 2 - ( 2， 5 — ジメチルフエノキシメチル）ベンゾィル] ― 5 —エトキシ一 2 _イソォキサゾリン 7 . 0 7 g ( 0 . 0 2 モル）にトルエン 4 O m l と p — トノレエンスノレホン酸—水和物 0 . 3 8 g ( 0 0 0 2 モル）を加えて加熱還流下で 5 時間撹拌した。反応後、トルェン 2 0 0 m l を加え、食塩水 2 0 0 m l で 2 回洗浄し、トルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル — へキサン）で精製して 3 — [ 2 — （ 2， 5 —ジメチルフエノキシメチノレ）ベンゾィノレ] ィソォキサゾール 6 . 0 1 g ( 9 6 . 6 % ) を無色結晶として得た。 1 部を酢酸ェチル / n —へキサンで再結晶して融点 9 0 . 5 ~ ^{9 2} °Cの結晶を得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ ： 2.16(3H, s) , 2.29 (3Η, s) , 5.32 (2Η, s) ,

6.66-6.68 (2Η, m)， 6.86 (1H, d, J=l.8) , 7.00(1H, d, J = 7.3) ,

7.47 (1H, t, J = 7.3) , 7.64(1H, td, J = 7.9， 1.2), 7.81 (1H, d, J = 7.9) , 8.01 (1H, dd, J = 7.3, 1.2), 8.51 (1H, d, J=l.8) .

( b ' ) 3 — [ 2 — ( 2， 5 — ジメチルフエノキシメチル）ベンゾィル] イソォキサゾールの合成

3 - [ 2 — ( 2 , 5 —ジメチルフエノキシメチル）ベンゾィル] ― 5 — エトキシー 2 —イソォキサゾリン ◦ . 1 8 g ( 0 . 5 ミリモル）にテトラヒドロフラン l m l 、エタノール 0 . 5 m l および 1 N水酸化ナトリウム水溶液 0 . 5 m l ( 0 . 5 ミリモル）を加えて室温下で 6 時間撹拌した。反応後、エーテル 5 O m l を加えて、食塩水 5 0 m 1 で洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル

/ n —へキサン）で精製して 3 — [ 2 - ( 2 5 — ジメチルフエノキシメチル）ベンゾィル] イソォキサゾール 0 1 1 g ( 6 8 . 9 % ) を無色結晶として得た。

[実施例 2 ]

3 - ( 4 — クロ口べンゾィノレ）イソォキサゾルの合成

( a ) 3 — （ 4 — クロ口べンゾィノレ）一 5 エトキシー 2 イソォキサゾリンの合成

4 ，一クロロアセトフエノン 3 . 0 9 g ( 0 . 0 2 モル）と乾燥ェ —テル 4 O m l および 5 N塩酸（ジォキサン溶液） 1 6 m l ( 0 . 0 8 モル）の溶液に亜硝酸ブチル 4 . 6 8 m l ( 0 . 0 4 モル）を氷冷下で 5 分間にわたって加え、室温で 4 時間撹拌した。反応後、エーテル 2 0 0 m l を加えて、食塩水 1 5 0 m l で 2 回洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して 2， 4 ' — ジクロロ一 2 — ヒドロキシイミノアセ卜フエノンの粗製物を得た。得られた粗製物をィソプロノ、。ノール 6 0 m 1 に溶解して、ェチルビニルエーテノレ 5 . 7 4 m l ( 0 . 0 6 モル）と炭酸水素ナトリウム 5 . 0 4 g ( 0 . 0 6 モル）を加え、 3 0〜 3 5 °Cで 1 4 時間撹拌した。反応後ェ一テル 2 0 0 m l を加え、食塩水 2 0 0 m l で 2 回洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル / n —へキサン）で精製して 3 — （ 4 — クロ口べンゾィル）一 5 —エトキシ一 2 —イソォキサゾリン 3 . 2 6 g ( 6 4 . 2 %) を無色油状物として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ 1.25 (3Η, t, J = 7.3) , 3.23 (1Η, dd, J=18.3, 2.4)， 3.37 (1H, dd, J=18.3, 6.7), 3.61-3.72 (1H, m) , 3.91- 4.00 (1H, m) , 5.72 (1H, dd, J = 6.7, 2.4), 7.43-7.46 (2H, m) , 8.19- 8.22 (2H, m) .

( b ) 3 — （ 4 — クロ口べンゾィル）イソォキサゾールの合成 3 - ( 4 — クロ口べンゾィル）一 5 —エトキシ一 2 —イソォキサゾリン 2 . 5 4 g ( 0 . 0 1 モノレ）にトゾレエン 2 0 m l と /³— トルエンスルホン酸一水和物 0 . 1 9 g ( 0 . 0 0 1 モル）を加えて加熱還流下で 5時間撹拌した。反応後、トルエン 1 5 O m l を加え、食塩水 1 5 0 m 1 で 2回洗浄し、トルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をエーテル Z n —へキサンで再結晶して 3 — （ 4 一クロ口べンゾィル）イソォキサゾール 1 . 4 8 g ( 7 1 . 3 % ) を無色結晶として得た。融点 5 7 〜 5 8 . 5 °C。

'Η -丽（CDC1₃) δ ： 6.92 (1Η, d, J = 1.8) , 7.48 - 7.53 (2H， m) , 8.28- 8.33 (2H, m) , 8.55 (1H, d) .

[実施例 3 ]

3 — （ 4 ーフノレオ口べンゾィル）イソォキサゾ一ルの合成

( a ) 5 —ブトキシ一 3 — （ 4 — フノレオ口べンゾィル）一 2 —イソォキサゾリンの合成

4 ，一フルォロアセトフエノン 1 3 . 8 1 g ( 0 . 1 モル）と乾燥エーテル 3 0 0 m l および 5 . 6 N塩酸（ジォキサン溶液） 7 1 . 4 3 m l ( 0 . 4 モノレ）の溶液に亜硝酸ブチル 3 5 . 0 7 m l ( 0 . 3 モル）を氷冷下で 2 0分間にわたって加え、室温で 2 0時間撹拌した _c 反応後、エーテル 1 0 0 m 1 を加え、食塩水 4 0 0 m 1 で 2回洗浄し、ェ一テル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して 2 - クロ口一 4 ' — フノレオ口一 2 — ヒドロキシイミノアセトフエノンの粗製物を得た。得られた粗製物をィソプロパノール 2 0 0 m 1 に溶解し、プチルビ二ルェ一テル 3 8 . 8 m 1 ( 0 . 3 モノレ）と炭酸水素ナトリゥム 1 6 . 8 0 g ( 0 . 2 モル）を加えて室温で 4 8 時間撹拌した。反応後、エーテル 4 0 0 m l を加え、食塩水 4 0 0 m l で 2 回洗浄しエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル / n —へキサン）で精製して 5 —ブトキシ一 3 — ( 4 — フルォ口べンゾィル） ― 2 —イソォキサゾリン 1 9 . 3 6 g ( 7 3 . 0 % ) を無色油状物として得た。

-壓（CDC1₃) δ ： 0.93 (3Η, t, J = 7.3) , 1.31-1.47 (2Η, m) , 1.54- 1.64 (2Η, m) , 3.23 (1Η, dd, J=18.3, 1.8), 3.38 (1H, dd, J=18.3, 6.7), 3.54-3.63 (1H, m) , 3.85- 3.93 (1H, m) , 5.70 (1H, dd, J = 6.7, 2.5), 7.11-7. 19 (2H, m) , 8.26-8.36 (2H, m) .

( b ) 3 — （ 4 一フルォロベンゾィル）イソォキサゾールの合成 5 —ブトキシ一 3 — （ 4 ーフノレオ口べンゾィル）一 2 —イソォキサゾリン： 1 5 . 9 2 g ( 0 . 0 6 モノレ）にトルエン 1 2 0 m l と濃硫酸 0 . 5 9 g ( 0 . 0 0 6 モル）を加えて加熱還流下で 4 時間撹拌した反応後、トノレェン 1 0 O m 1 をカ卩え、食塩水 2 0 0 m 1 で 2 回洗浄しトルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル / η —へキサンで再結晶して 3 - ( 4 一フルォ口べンゾィル）イソォキサゾール 1 0 . 0 1 g ( 8 7 . 3 % ) を淡褐色結晶として得た。融点 7 8 〜 7 9 °C。

'H -瞧（CDC1₃) δ ： 6.92 (1H, d, J = l.8) , 7.16-7.25 (2Η, m) , .8.37- 8.45 (2Η, m), 8.55 (1Η, d, J = l.8) .

[実施例 4 ]

3 — （ 2 — メチルベンゾィル）イソォキサゾールの合成

( a ) 5 —ブトキシ一 3 — ( 2 —メチルベンゾィル）一 2 —イソォキサゾリンの合成

2 ，一メチノレアセトフエノン 6 . 7 1 g ( 0 . 0 5 モノレ）をェ一テノレ 1 5 O m l に溶解し、氷冷下で 5 . 6 N塩酸（ジォキサン溶液） 4 4 . 6 m l ( 0 . 1 5 モノレ）を加え、亜硝酸ブチル 1 7 . 5 m l ( 0 1 5 モル）を 1 0 分間で滴下し、室温で 2 3 時間撹拌した。反応後、エーテル 2 5 O m l を加え、食塩水 2 5 O m l で 2 回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して 2 _ クロ口 — 2 — ヒドロキシィミノ一 2 ，一メチルァセトフェノンの粗製物を得た。得られた粗製物 1 5 . 1 6 g にイソプロピノレアルコーノレ 1 5 O m l 、プチルビ二ノレエーテル 1 9 . 4 1 m l ( 0 . 1 5 モル）、炭酸水素ナトリウム 8 . 4 0 g ( 0 . 1 0 モル）を加え、室温で 6 2 時間撹拌した。反応後、エーテル 3 0 0 m l を加え、食塩水 2 0 0 m l で 2 回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた粗製物をシリ力ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル / n —へキサン）で精製して 5 —ブトキシー 3 — ( 2 —メチルベンゾィル）一 2 _イソォキサゾリン 1 0 3 2 g ( 7 9 . 0 % ) を褐色油状物として得た。

-画（CDC1₃) δ ： 0.93(3H, t, J = 7.3) , 1.31-1.41 (2H, m) , 1.54 - 1.64 (2Η, m), 2.44 (3H, s)， 3.22 (1H, dd， J = 18.3， 2.5)， 3.36 (1H, dd, J=18.3, 6.7), 3.53-3.61 (1H, m) , 3.83 - 3.92 ( 1 H, m) , 5.72 (1H, dd, J = 6.7, 2.4) , 7.25-7.44 (3H, m) , 7.75 (1H, dd, J = 7.9, 1.2).

( b ) 3 — ( 2 —メチルベンゾィル）イソォキサゾールの合成 5 —ブトキシー 3 — （ 2 —メチルベンゾィル）一 2 —イソォキサゾリン 0 . 2 6 g ( 1 ミリモル）にトルエン 2 m l 、濃硫酸 0 . 0 1 5 g ( 0 . 1 5 ミリモル）を加え、加熱還流下で 2 時間撹拌した。反応液にエーテル 1 0 0 m l を加え、食塩水 1 0 0 m l で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた粗製物をシリ力ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Z n —へキサン）で精製して、 3 — ( 2 —メチルベンゾィノレ）イソォキサゾーノレ 0 . 1 8 g ( 9 6 .

2 % ) の結晶を得た。融点 3 3〜 3 4 °C。

-丽（CDC1₃) δ ： 2.51 (3Η, s) , 6.90(1Η, d, J=l.2) , 7.28- 7.84 (4Η, m)， 8.54(1Η, d, J=l.8) .

[実施例 5 ]

3 — [ 2 — （ 2， 5 — ジメチルフエノキシメチル）ベンゾィル] イソォキサゾールの合成

( a ) 3 - ( 2 —ブロモメチルベンゾィノレ）イソォキサゾ一ルの合成

3 - ( 2 —メチノレべンゾィル）イソォキサゾール 0 . 5 6 g ( 3 ミリモル）にベンゼン 6 m l 、 N — ブロモこはく酸イミド 0 . 5 9 g ( 3 . 3 ミリモル）と 2， 2 ' —ァゾビスイソブチリロニトリノレ 0 .

0 5 g ( 0 . 3 ミリモル）を加えて加熱還流下で 1 時間撹拌した。反応後、不溶物を除去し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（鲊酸ェチルノ n —へキサン）で精製して 3 — ( 2 一プロモメチルベンゾィル）イソォキサゾール 0 . 5 0 g ( 6 2 .

6 % ) を淡褐色油状物として得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ： 4.80 (2Η, s) , 6.95 (1H, d, J=l.02) , 7.42- 7.57 (3H, m) , 7.93 (1H, d, J = 7.3) , 8.56 (1H, d, J=l.8) .

( b ) 3 - [ 2 — （ 2， 5 — ジメチルフエノキシメチル）ベンゾィル] イソォキサゾールの合成

3 — ( 2 —ブロモメチノレべンゾィル）イソォキサゾール 0 . 2 7 g ( 1 ミリモル）に N， N— ジメチルホルムアミド 2 m l 、 2 , 5 —ジメチルフエノール 0 . 1 6 g ( 1 . 3 ミリモル）および炭酸カリウム 0 . 2 1 g ( 1 . 5 ミリモル）を加えて室温で 1 4時間撹拌した。反応後、エーテル 1 0 0 m l を加え、食塩水 8 0 m l で 2 回洗浄し、ェ一テル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル / n へキサン）で精製して 3 — [ 2 ( 2 5 — ジメチルフエノキシメチノレ）ベンゾィル] イソォキサゾル 0 2 6 g ( 8 4 . 6 % ) を無色結晶として得た。

[実施例 6 ]

2 — クロ口 — 2 ' — （ 2 5 — ジメチルフエノキシメチル） 2 — ヒドロキシイミノアセトフノンの合成

2 クロロー 2 ' — （ 2， 5 — ジメチノレフエノキシメチル）ァセトフエノン 0 . 5 8 g ( 2 ミリモル）をエーテル 6 m l に溶解し、氷冷下で 5 . 6 N塩酸（ジォキサン溶液） 1 . 0 7 m l ( 6 ミリモル）と亜硝酸ブチル 0 . 4 7 m l ( 4 ミリモル）を加え、室温で 2 1 時間撹拌した後、さらに、氷冷下で 5 . 6 N塩酸（ジォキサン溶液） 0 . 3 6 m l ( 2 ミリモノレ）と亜硝酸ブチル 0 . 2 4 m l ( 2 ミリモノレ）を加え、室温で 7 1 . 5 時間撹拌した。反応液にェテール 1 0 0 m 1 を加え、食塩水 8 0 m 1 で 2 回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗結晶を再結晶（酢酸ェチルノ n. へキサン）して 2 クロロー 2 ' — （ 2， 5 ジメチノレフエノキシメチル） 2 ーヒドロキシイミノアセトフエノン 0 . 4 2 g ( 6 6 . 1 %) を淡褐色結晶として得た。融点 1 2 6〜 1 2 8 °C。

'Η -画（CDC1₃) δ ： 2.15 (3Η, s)， 2.30 (3H, s) , 6.6-56.70 (2Η， m) , 7.01 (1Η, d, J = 3.7) , 7.38-7.69 (4Η, in) , 8.39(1Η, s) .

[実施例 7 ]

3 — [ 2 — （ 2， 5 ジメチルフエノキシメチル） α メトキシィミノベンジル] イソォキサゾールの合成 3 - [ 2 — （ 2 ， 5 —ジメチルフエノキシメチル）ベンゾィル] 一 5 —エトキシ一 2 —イソォキサゾリン 0 . 3 5 g ( 1 ミリモル）に n —プロノノール 2 m l とメトキシァミン塩酸塩 0 . 1 7 g ( 2 ミリモル）を加えて加熱還流下で 5時間撹拌した。反応後、エーテル 1 0 0 m 1 を加え、食塩水 8 0 m 1 で洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル / n —へキサン）で精製して 3 — [ 2 — ( 2 ， 5 — ジメチルフエノキシメチル）一ひ一メトキシィミノべンジル] イソォキサゾール 0 . 2 2 g ( 6 5 . 4 % ) を無色結晶として得た。

lH-NMR (CDC1₃) δ ： 2.13(2.15) (3Η, s)， 2.24 (2.25) (3H, s) , 4.01 (4.08) (3H, s), 4.95 (5.01) (2H, s) 6.52-7.64 (8H, m) , 8.39 (8.45) (1H, d, J=l.8) .

[実施例 8 ]

3 - ( α —メトキシィミノー 2 —メチルベンジル）イソォキサゾールの合成

( a ) 5 — エトキシー 3 — ( 2 —メチルベンゾィノレ）一 2 —イソォキサゾリンの合成

2 ' —メチルァセトフエノン 1 . 3 4 g ( 0 . 0 1 モノレ）と乾燥ェ —テル 4 0 m l および 5 N塩酸（ジォキサン溶液） 8 m l ( 0 . 0 4 モル）の溶液に亜硝酸プチル 2 . 3 4 m l ( 0 . 0 2 モル）を氷冷下で 5分間にわたって加え、室温で 1 8時間撹拌した。反応後、エーテル 1 0 O m 1 を加え、食塩水 1 0 O m 1 で 2回洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して 2 — ク口口一 2 — ヒドロキシイミノー 2 ，一メチルァセトフエノンの粗製物を得た。得られた粗製物をィソプロノ、。ノール 3 0 m 1 に溶解し、ェチルビニルェ一テル 2 . 9 m l ( 0 . 0 3 モノレ）と炭酸水素ナトリウム 2 . 5 2 g ( 0 . 0 3 モル）を加えて 4 0〜 4 5 °Cで 6 時間撹拌した。反応後、エーテル 1 5 O m l を加え、食塩水 1 5 O m l で 2 回洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチノレ Z n —へキサン）で精製して 5 —エトキシ一 3 — （ 2 — メチルベンゾィル） — 2 —イソォキサゾリン 1 . 7 8 g ( 7 6 . 3 % ) を無色油状物として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ 1.25 (3Η, t, J=6.7) , 2.44 (3Η, s) ， 3.22 (1Η, dd, J=18.9, 2.4), 3.36 (1H, dd, J = 18.3, 6.7), 3.59-3.71 (1H, m) , 3.87-3.99 (1H, m) , 5.73 (1H, dd, J = 6.7， 2.4) , 7.25 - 7.44 (3H， m)， 7.76 (1H, dd, J = 6.7, 1.8).

( b ) 5 _エトキシ一 3 — （ α —メトキシィミノー 2 —メチルベンジル）一 2 —イソォキサゾリンの合成

5 —エトキシ一 3 — ( 2 — メチルベンゾィノレ）一 2 —イソォキサゾリン 0 . 3 5 g ( 1 . 5 ミリモノレ）にエタノーノレ 3 m l 、メトキシァミン塩酸塩 0 . 1 9 g ( 2 . 2 5 ミリモノレ）およびピリジン 0 , 1 8 g ( 2 . 2 5 ミリモル）を加えて加熱還流下で 3 時間撹拌した。反応後、ェ一テル 1 0 O m l を加え、食塩水 8 O m l で洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Z n —へキサン）で精製して 5 — エトキシー 3 — （ひ一メトキシィミノー 2 —メチルベンジノレ）一 2 —イソォキサゾリン 0 . 3 7 g ( 9 4 . 0 %) を無色油状物として得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.18-1.27 (3Η, m) , 2.26 (2.18) (3Η, s) , 3.22- 3.64 (3H, m)， 3.80-3.92 (1H, ra) , 4.02 (3.94) (3H, s) , 5.61 - 5.67 ( 1H， m)， 7.14-7.31 (4H, m) . ( c ) 3 - ( α —メトキシィミノ一 2 —メチルベンジル）イソォキサゾールの合成

5 —エトキシ一 3 — ( α —メトキシィミノー 2 —メチルベンジル） — 2 —イソォキサゾリン 0 . 3 7 g ( 1 . 4 ミリモル）にベンゼン 2 8 m l と尸一トルエンスルホン酸一水和物 0 . 0 3 g ( 0 . 1 4 ミリモル）を加えて加熱還流下で 3 時間撹拌した。反応後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチルベンゼン）で精製して 3 — ( α — メトキシィミノー 2 —メチルベンジル）ィソォキサゾール 0 . 2 9 g ( 9 5 . 8 % ) を無色油状物として得た。

Ή-N R (CDC1₃) 6 ： 2.20 (3Η, s) , 4.11 (4.01) (3H, s) , 7.01 (6.76) (1H, d， J=l.8) , 7.18-7.36 (4H, m) , 8.49 (8.39) (1H, d, J = l.8) .

[実施例 9 ]

3 — [ 2 — ( 2 , 5 — ジメチルフエノキシメチル）一 α —メトキシィミノベンジル] イソォキサゾールの合成

( a ) 3 - [ 2 — ( 2 , 5 — ジメチルフエノキシメチル）一ひ一メトキシィミノベンジル] 一 5 —ェトキシー 2 —イソォキサゾリンの合成

3 — [ 2 — ( 2 ， 5 —ジメチルフエノキシメチル）ベンゾィノレ ] 一 5 —エトキシ一 2 —イソォキサゾリン 0 . 3 5 g ( 1 ミリモル）に、エタノーノレ 2 m l 、メトキシァミン塩酸塩 0 . 1 7 g ( 2 ミリモノレ），ピリジン 0 . 1 6 m l ( 2 ミリモル）を加え、加熱還流下で 7 . 5 時間撹拌した。反応液に食塩水 8 0 m l を加え、 1 N塩酸で p H 2 以下に調整し、酢酸ェチル 1 0 0 m l で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮して、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル / n —へキサン）で精製して 3 — [ 2 - ( 2， 5 —ジメチルフエノキシメチル）一 α — メトキシィミノべンジノレ ] 一 5 —エトキシ一 2 —イソォキサゾリンの結晶 0 . 3 6 g ( 9 4 1 % ) を得た。

-匿（CDC1₃) δ ： 1. 14-1.23 (3Η, m) , 2.19(2.18) (3Η, s),

2.28 (2.27) (3H, s) , 3.21-3.86 (4H, m) , 4.00 (3.94) (3H, s) ,

5.04 (4.94) (1H, s) , 5.56 - 5.60 (1H， m) , 6.58 - 6.70 (2H， m) , 6.99- 7.01 (1H, m ) 7.35 - 7.56 (4H, m) .

( b ) 3 - [ 2 — ( 2， 5 —ジメチルフエノキシメチル）一ひ一メトキシィミノベンジル] イソォキサゾールの合成

3 — [ 2 - ( 2， 5 — ジメチルフエノキシメチル）一 α —メトキシィミノベンジル] 一 5 —エトキシ一 2 —イソォキサゾリン 0 . 3 6 g ( 0 . 9 4 ミリモル）にトルエン 1 . 9 m l 、濃硫酸 0 . 0 0 9 g ( 0 . 0 9 2 ミリモル）を加え、加熱還流下で 3 0分撹拌した。反応液にエーテル 1 0 O m l を加え、食塩水 8 0 m I で 2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた粗製物をシリカゲノレクロマトグラフィー（ n —へキサン/ トルエン）で精製して、 3 _ [ 2 — ( 2 . 5 — ジメチルフエノキシメチル）一 α — メトキシィミノベンジル] イソォキサゾ一ルの結晶 0 . 2 5 g ( 7 9 . 1 % ) を得た ₍ Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 2.15 (2.12) (3Η, s) , 2.25 (2.23) (3H, s),

4.08 (4.01) (3H, s) , 5.01 (4.95) (2H, s) , 6.54 (6.52) (1H, s) ,

6.64(1H, d, J = 7.3) , 6.93 (6.75) (1H, d, J=l.8) , 6.98 (1H, d, J = 7.9) , 7.26-7.64 (3H, m) , 8.44 (8.39) (1H, d, J=l.8) .

[実施例 1 0 ]

3 - [ 2 — （ 2， 5 — ジメチルフエノキシメチル）ベンゾィル] イソォキサゾールの合成

2 — クロロー 2 ， - ( 2， 5 —ジメチノレフエノキシメチル）一 2 — ヒドロキシイミノアセトフエノン 0 . 9 5 g ( 3 ミリモノレ）をイソプロパノール 9 m 1 に溶解し、室温で撹拌下、アセチレンガスを 5 分間導入した。その溶液に炭酸水素ナトリウム 0 . 7 6 g ( 9 ミリモル）を加え、続いてアセチレンガスを導入しながら、室温で撹拌した。 9 時間後、アセチレンガスの導入を中止し、さらに 1 4 時間撹拌した。反応後、エーテル 1 5 0 m l を加え、水 2 0 0 m l で洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン Z n —へキサン）で精製して 3 — [ 2 — ( 2， 5 — ジメチルフエノキシメチル）ベンゾィル] イソォキサゾール 0 . 7 7 g ( 8 5 . 5 % ) を無色固形物として得た。

[実施例 1 1 ]

3 — （ 2 —メチルベンゾィル）イソォキサゾ一ルの合成

2 ' — メチルァセトフエノン 2 . 6 8 g ( 2 0 ミリモル）をエーテル 4 0 m l に溶解し、氷冷下で 5 . 6 N塩酸（ジォキサン溶液） 1 0 , 7 1 m l ( 6 0 ミリモル）を加えて亜硝酸ブチル 5 . 8 5 m l ( 5 0 ミリモル）を 4 分間で滴下し、室温で 2 1 時間撹拌した。反応後、ェ一テル 1 5 0 m l を加え、食塩水 1 2 0 m l で 3 回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して 2 — クロロー 2 — ヒドロキシィミノ一 2 ' —メチルァセトフヱノンの粗製物を得た。得られた粗製物

4 . 5 g をイソプロパノール 6 O m l に溶解し、室温で撹拌下、ァセチレンガスを 3 0分間導入した。その溶液に炭酸水素ナトリゥム 5 . 0 4 g ( 6 0 ミリモル）を加え、続いてアセチレンガスを導入しながら、室温で撹拌した。 8 時間後、アセチレンガスの導入を中止し、さらに 6 3 時間撹拌した。反応後、エーテル 2 0 0 m l を加え、水 2 0 0 m 1 で洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル n —へキサン）で精製して 3 — （ 2 —メチルベンゾィル）ィソォキサゾール 2 . 8 3 g ( 7 5 . 6 % ) を無色固形物として得た。

[実施例 1 2 ]

3 - ( 2 — クロ口べンゾィノレ）イソォキサゾールの合成

( a ) 5 —ブトキシ一 3 — ( 2 — クロ口べンゾィノレ）一 2 —イソォキサゾリンの合成

2 ' — クロロアセトフエノン 2 4 . 7 4 g ( 0 . 1 6 モノレ）をエーテル 3 2 O m l に溶解し、氷冷下で 5 . 6 N塩酸（ジォキサン溶液） 8 5 . 7 m l ( 0 . 4 8 モル）を加え、亜硝酸ブチル 4 6 . 7 7 m l ( 0 . 4 モル）を 1 時間で滴下し、室温で 2 0時間撹拌した。反応後エーテル 3 0 0 m l を加え、食塩水 6 0 0 m l で 2 回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して 2 ， 2 ，ージクロロー 2 — ヒドロキシィミノアセトフエノンの粗製物を得た。得られた粗製物にィソプロピルアルコーノレ 3 2 0 m 1 、ブチルビニノレエーテノレ 6 2 . 1 1 m l ( 0 . 4 8 モノレ）、炭酸水素ナトリウム 2 6 . 8 8 g ( 0 . 3 2 モル）を加え、室温で 3 日間撹拌した。反応後、不溶物をろ去した後 . 減圧濃縮して得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル / n —へキサン）で精製して 5 —ブトキシ— 3 — （ 2 —クロ口ベンゾィル）一 2 —イソォキサゾリン 3 7 . 3 7 g ( 8 2 . 9 % ) を淡褐色油状物として得た。

!H-NMR (CDC1₃) δ ： 0.92 (3Η, t, J = 7.3) , 1.30-1.64 (4H, m) , 3.22 (1H, dd, J = 18.3, 3.1), 3.33 (1H, dd, J = 18.3, 6.7) , 3.53 - 3.61 (1H， ra) , 3.82-3.90 (1H, m) , 5.76 (1H, dd, J = 6.7, 2.5)， 7.31-7.46 (3H, m) , 7.56 (1H, d， J=7.3) .

( b ) 3 — （ 2 — クロ口べンゾィノレ）イソォキサゾ一ルの合成 JP 7 4

5 —ブトキシ一 3 — （ 2 — クロ口べンゾィノレ）一 2 —イソォキサゾリン 3 6 . 6 3 g ( 0 . 1 3 モノレ）にトルエン 2 6 0 m l 、濃硫酸 1 2 8 g ( 0 . 0 1 3 モル）を加え、加熱還流下で 5 時間撹拌した。反応液にトノレェン 2 0 0 m 1 を加え、食塩水 4 0 0 m 1 で 2 回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた粗製物をシリ力ゲルクロマトグラフィー（齚酸ェチルノ n —へキサン）で精製して 3 - ( 2 — クロ口べンゾィノレ）イソォキサゾール 2 4 . 6 5 g ( 9 1 3 % ) の結晶を得た。酢酸ェチルと n —へキサンで再結晶して融点 6 3 . 5〜 6 4 . 5 °Cの無色結晶を得た。

!H-NMR (CDC1₃) δ ： 6.93 (1Η, d, J=l.8) , 7.35 - 7.50 (3H， m) , 7.64- 7.67(1H, m) , 8.55 (1H, d, J=l.8) .

[実施例 1 3 ]

3 —ベンゾィルイソォキサゾールの合成

( a ) 3 _ベンゾィルー 5 —ブトキシ一 2 —イソォキサゾリンの合成 2 — クロロアセトフエノン 3 0 . 9 2 g ( 0 . 2 モル）をェ一テル

4 0 0 m l に溶解し、氷冷下で 3 N塩酸（ジォキサン溶液） 1 3 3 m 1 ( 0 . 4 モル）を加え、亜硝酸ブチル 3 5 . 0 7 m l ( 0 . 3 モル）を 2 5 分間で滴下し、室温で 1 8 時間撹拌した。反応後、エーテル 1 0 0 m l を加え、食塩水 4 0 0 m l で 3 回洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、滅圧濃縮して 2 — クロ口一 2 — ヒドロキシィミノァセトフエノンの粗製物を得た。得られた粗製物にィソプロピルアルコーノレ 4 0 0 m l 、ブチルビ二ノレエーテル 7 7 . 6 4 m l ( 0 . 6 モル）、炭酸水素ナトリウム 3 3 . 6 g ( 0 . 4 モル）を加え、室温で 5 日間撹拌した。反応後、不溶物をろ去した後、減圧濃縮して得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Z n—へキサン）で精製して 3 —ベンゾィル一 5 —ブトキシ— 2 —ィソォキサゾリン 4 4 . 7 9 g ( 9 0 . 6 % ) を淡褐色油状物として得た。

!H-N R (CDC1₃) δ ： 0.93 (3Η, t, J = 7.3) , 1.31-1.45 (2H, m) , 1.54 - 1.65 (2Η, m) , 3.24 (1Η, dd, J = 18.3, 2.4), 3.39 (1H, dd, J=18.3, 6.7) , 3.59 (1H, dt, J = 9.8, 6.7) , 3.89 (1H, dt， J = 9.2, 6.7)， 5.70 (1H, dd, J = 6.7, 2.4)， 7.58 - 7.64 (1H， m) , 7.45 - 7· 51 (2H， m) , 8.20-8.25 (2H, m) .

( b ) 3 — べンゾイノレイソォキサゾーノレの合成

3 —べンゾイノレー 5 —ブトキシ一 2 —イソォキサゾリン 4 4 . 5 1 g ( 0 . 1 8 モノレ）にトノレェン 3 6 0 m l 、濃硫酸 1 . Ί Ί も ( 0 . 0 1 8 モル）を加え、加熱還流下で 2 時間撹拌した。反応液にトルェン 2 0 0 m 1 を加え、食塩水 4 0 0 m 1 で 2 回洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮して得られた粗製物をシリ力ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Z n—へキサン）で精製して、 3 —ベンゾイノレイソォキサゾ一ル 2 8 . 9 3 g ( 9 2 . 8 %) を淡黄色油状物として得た。

!H-NMR (CDC1₃) δ ： 6.92 (1H, d， J=l.8) , 7.48-7.56 (2H, m) , 7.63- 7.69 (1H, m) , 8.30-8.35 (2H, m) , 8.55 (1H, d, J = l.8) .

産業上の利用可能性

本発明の 3 —べンゾィルイソォキサゾールの製造方法は、従来法と比較して工程数が少なく、原料も容易に入手可能であるので、工業的方法として有用である。

Claims

請求の範囲一

式

[式中、 1¾ ¹ぉょぴ 1^ ²は、それぞれ独立して水素原子、了ノレキノレ、ァノレコキシ、ノヽロゲン原子、トリフノレオロメチゾレまたは一（ C H 。） _n - M - R ³ ( R ³ は置換されていてもょレ、ァリール、 Mは酸素原子または— O— N = C ( R ⁴ ) 一 ( R ⁴ は水素原子、アルキル、アルキルチオ、シァノ、トリフルォロメチル）、 _n は 0または 1 を示す。 ] で表わされる化合物に、アセチレンを塩基性条件下で反応させることを特徴とする、一般式（ I ) ：