WO1998014214A1

WO1998014214A1 - Procedes de prevention, inhibition ou traitement des reactions de rejet de greffes dans la reaction du greffon contre l'hote et les transplantations d'organes

Info

Publication number: WO1998014214A1
Application number: PCT/JP1997/003529
Authority: WO
Inventors: Toshihiko Yamauchi; Akira Ishibashi; Naoki Tokuhara; Mitsuo Nagai
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1996-10-03
Filing date: 1997-10-02
Publication date: 1998-04-09
Anticipated expiration: 1999-04-03
Also published as: EP0930075A4; US6258811B1; JPH10158192A; EP0930075A1

Description

m 糸田 » 移植片対宿主疾患（G V H D ) および臓器移植時 CO移植片拒絶反応を

予防、抑制または治療する方法発明の背景

発明の分野：

本発明は、移植片対宿主疾患および臓器組織の移植時の移植片拒絶反応の予防'、抑制および治療方法に関する。従来の技術：

組織適合性の一致しない他人から骨髄移植や輸血あるいは、臓器移植を受けるとき、提供者のリンパ球が受容者に移入される。受容者が提供者のリンパ球を拒絶できない場合には、提供者のリンパ球は受容者体内に生着し増殖して、受容者だけが持つ抗原を指標にして組織を攻撃して、障害を起こす。

1 959年に Matheらは、骨髄移植後の白血病患者における移植片対宿主疾患（G V H D ) をはじめて報告した。 G V H Dは、頻繁な発熱：皮疹、下痢、悪心、食欲不振、腹痛、肝障害などを主病変とし、非自己の骨髄細胞を移植された患者に発生するもので、時には全身紅皮症、肝不全など致命的にもなる疾患である。免疫不全の患者が免疫担当細胞の多い器官の移植を受けると、移植片対宿主反応が発現する危険性は高い。したがって、免疫系を再形成する目的で骨髄移植が行われる一次免疫不全の乳児または小児および悪性疾患の治療のために骨髄移植を受ける患者には、 G V H Dの予防 ·治療は重大な課題である。骨髄移植とは、受容者の血液系を破壊した上で、健常な提供者から骨髄、すなわち血液系の基となる細胞集団を移植することによって、ホストの体内で提供者由来の血液系を再構築しょうとする治療法である。骨髄移植を成功させるためには、移植片（graft)の生着、移植片対宿主反応のコントロールおよび免疫学的再構築が必要となる。骨髄移植後約 1週間でホストの白血球数は最低となり、細菌や真菌の感染症に対して感染しやすくなる。また、この時期には急性の GVHDが現れやすい。予防として、移植前 1日より免疫抑制剤シクロスポリン A (CsA)の投与、また短期間メト卜レキセート（MTX)の併用が行われている。急性 GVHD発病時には、プレドニゾロンゃシクロスポリン Aが投与されている。急性 GVHDのこれら薬物による治療は、高血圧症、腎機能低下、白血病再発生率上昇等の副作用のために限定されたものとなっている。すなわち、シクロスボリン Aは、腎毒性、骨髄抑制、高血圧症、溶血性尿毒症症候群、高血糖、ショック、低マグネシゥム血症、また、特に心臓移植に際してァテローム性動脈硬化症の発生に関連していると言われている。また、プレドニゾロンでは、誘発感染症や消化性潰瘍等、メトトレキセートでは、骨髄抑制や肝 ·腎機能障害、粘膜障害、精神神経症状、間質性肺炎、肺線維症等が知られている。

一方、慢性 GVHDは移植後 70— 400日にあらわれ、 1) 急性 GVHDに引き続いて起こる progressive onset, 2) 急性 GVHDが一旦消失した後で発症する quiescent, 3) 急性 GVHDがなく新規に起こる de novo, の 3つの夕イブがある。慢性 GVHDは急性型に比較し、広範な臓器障害を引き起こし自己抗体の出現を見ることも多い。骨髄移植におけるは 30-60%の患者に発病することが知られている慢性 GVHDの治療にはシクロスポリン八、プレドニゾロンが使用されているが、その効果は満足のいくものではない。

このようなことから、急性型および慢性型に効果が高く、しかも安全性に優れた G V H Dの治療剤の開発が切望されている。

臓器移植は 1950年代の腎移植で始まった。 1960年までに米 ·仏など約 30例の腎移植がおこなわれたが、当時は移植を受ける患者に放射線をかけることが唯一の移植片拒絶反応の抑制（免疫抑制）法であり、拒絶反応を十分にコントロールすることができず、移植はうまくいかなかった。わずかに、拒絶反応が生じない一卵性双生児間での腎移植が成功したのみであった。その後、今日までァザチォプリンをはじめプレドニゾロン、シクロスポリン八、メトトレキセート、夕クロリムス（FK 506) などの免疫抑制剤が開発された。特に臓器移植においてはシクロスポリン Aの登場によって、移植成績は飛躍的に向上してきているが、免疫抑制剤の長期投与によるさまざまな副作用や合併症を生じ、移植後の Q O Lは必ずしも良好ではない。副作用として，ァザチォプリンでは骨髄抑制、肝障害、脬炎、消化管症状、心悸宂進、呼吸困難等が、夕クロリムス（FK 506) では、腎機能障害、ショック、血圧上昇、心不全、滕炎、溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少症紫斑病、高血糖などが報告されている。プレドニゾロン、シクロスポリ >A、メトトレキセートでも、上述したような副作用が認められている。

レチノイン酸は細胞の分化や増殖に対する特異的調節、脊椎動物の形態形成における関与など動物の生長 ·機能維持に重要な役割を担っている。また、これらの生理作用と関連して、制癌剤もしくは増殖皮膚疾患（乾癬や角化症）に対する特効薬として注目され、多くのレチノイン酸アナログが合成されてきた。そして近年、複数のレチノイン酸レセプターサブタイプの存在が示されたが、その生理的意義は未だ明らかではない (The Re t i no i ds, 2nd ed. , Raven Pres s, L t d. , New York, 1994. Sporn, M. B. , Rober t s, A. B. , Goodman, D. S. )。

一方、ビタミン Aと免疫系の密接な関与は古くから知られている。ビタミン A の酸化代謝物であるレチノイン酸の免疫系に対する作用については、抑制的に働くとする報告が多い。例えば、 Brinckerhoffらは 13-シス-レチノイン酸の投与により、ラットアジュバント関節炎の二次炎症を有意に抑制することを報告している [Science 221, 756, (1983) ] 。また、最近 Kuwabaraらはレチノイン酸レセプ夕一αァゴニストの投与により、ラットコラーゲン関節炎を有意に改善し、その血中抗コラ一ゲン抗体価を抑えることを報告している [FEBS Letters, 378, 153, (1996) ] 。

現在までに、レチノイン酸レセプ夕一ァゴニストを白血病、乳癌、前立腺癌、肺癌、食道および気道の癌、皮膚癌、膀胱癌をはじめとする癌や乾癬、角化症、湿疹、アトピー性皮膚炎、ァクネ、ダリエ一病などの皮膚疾患、慢性関節リウマチ、エリテマトーデスなどの自己免疫疾患や慢性の多発性関節炎、脊椎関節炎、変形性関節炎など広い器官の炎症性、アレルギー性、リウマチ性の免疫学的疾患の治療のために使用することが、 US4703110、 J P— A— 2 - 76862、 J P— A— 63 - 255277、 J P— A— 8- 505359等に開示されている。しかしながら、レチノイン酸レセプターァゴニストの骨髄移植時における GVHDへの適応や、臓器移植時の移植片拒絶反応の抑制作用を示唆する報告はない。発明の開示このような状況から、本発明者らはレチノイン酸レセプ夕一（RAR) ァゴニストの免疫抑制作用について鋭意研究を行ったところ、下記に示すレチノイン酸レセプ夕一（RAR) ァゴニスト、特に RAR αァゴニストが G VHD抑制作用を有すること、および臓器移植時の移植片拒絶反応を抑制する事を見いだし、本発明を完成した。

すなわち本発明は、有効量のレチノイン酸レセプ夕一（RAR) ァゴニストを患者に投与することによつて移殖片対宿主疾患または臓器移植時の移殖片拒絶反応の予防、抑制または治療する方法に関する。また、本発明は、レチノイン酸レセプ夕一（RAR) ァゴニストを移殖片対宿主疾患または臓器移植時の移殖片拒絶反応の予防、抑制または治療剤を製造することへの用途に関する。また、本発明は、レチノイン酸レセプ夕一（RAR) ァゴニストを有効成分とする移殖片対宿主疾患または臓器移植時の移殖片拒絶反応の予防、抑制または治療剤に関する。 1) 一般式（I)

式中、 L環および M環は縮合しており、互いに同一または相異なって、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素または置換基を有していてもよいへテ口環を意味する。 A環および B環は互いに独立して置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環またはへテロ環を意味する。 Dは保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味する。で示される縮合環含有カルボン酸誘導体。

2 ) 一般式（I I)

0

A— B— (D)_nl— C- 式中、 Aは

£0/ム 6JfAlCW ひ Ϊ/86 OAV 式中、 IT〜R³、 R¹⁸〜R²⁸および R³°〜R³⁶は同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいフエニル基を意味する。式は単結合または二重結合を意味する。）で表される基を示す。

Bは置換基を有していてもよいへテロアリーレン基、置換基を有していてもよいァリ一レン基、式- C0NH-で表される基、または式- CR⁶=CR⁷- (式中、

R⁶および R⁷は同一または相異なって、水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子を意味する。

で表される基を示す。

Dは置換基を有していてもよいァリーレン基、置換基を有していてもよいヘテロァリレーン基、または式- CR⁶=CR⁷ (式中、 R⁶および R⁷は前記を意味する。

で表される基を示す。は 0または 1を示す。

Μは水酸基、低級アルコキシ基または式-冊¹⁶R' ⁷ (式中、 R^lfiおよびは R' 7は同一または相異なって、水素原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、または R¹⁶および R¹⁷が結合している窒素原子と一緒になつて形成する酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい環を示す。

で表される基を示す。

で表されるヘテロ環含有カルボン酸誘導体。

3) J P -A- 2 - 240 0 5 8に開示されている 4-[ (5, 6, 7, 8 -テトラヒドロ -5, 5, 8, 8-テトラメチルナフタレン- 2-ニル）ピロリル]安息香酸、 4- [(5, 6, 7, 8-テトラヒドロ- 5, 5, 8, 8 -テトラメチルナフタレン - 2 -二ル）フラニル]安息香酸、 4 - [(5, 6, 7, 8 -テトラヒドロ- 5, 5, 8, 8 -テトラメチルナフタレン - 2 -二ル）チォフエニル]安息香酸または 4 - [(5, 6, 7, 8 -テトラヒドロ- 5, 5, 8, 8 -テトラメチルナフタレン- 2 -二ル）ピラゾリル]安息香酸。

3) J P -A- 2 - 240058に開示されている 4- [(5, 6, 7, 8-テトラヒドロ- 5, 5, 8, 8-テトラメチルナフ夕レン- 2 -二ル）ピ口リル]安息香酸、 4 - [ (5, 6, 7, 8 -テトラヒドロ- 5, 5, 8, 8-テトラメチルナフタレン - 2-ニル）フラニル]安息香酸、 4-[(5, 6, 7, 8-テトラヒドロ- 5, 5, 8, 8-テトラメチルナフタレン- 2-ニル）チォフエニル]安息香酸または 4 - [(5, 6, 7, 8 -テトラヒドロ- 5, 5, 8, 8 -テトラメチルナフ夕レン - 2 -二ル）ピラゾリル]安息香酸。

4) J P— A— 2 - 76862に開示されている 3, 4-ジヒドロ- 2H-卜ベンゾピラニルプロぺニル安息香酸誘導体、 3, 4-ジヒドロ- 2H -卜べンゾチオビラニルプロべニル安息香酸誘導体、 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロキノリニルプロぺニル安息香酸誘導体、（3, 4 ジヒドロ- 2H-卜べンゾピランカルボキサアミド）安息香酸誘導体、

(3, 4-ジヒドロ- 2H-卜ベンゾチォピランカルボキサアミド）安息香酸誘導体または（1, 2, 3, 4 -テトラヒドロキノリンカルボキサアミド）安息香酸誘導体。

5) J P - A- 63- 255277に開示されている 3, 4 -ジヒドロ- 2H-卜べンゾビラニルアセチレン誘導体、 3, 4-ジヒドロ- 2H-卜べンゾチオビラニルアセチレン誘導体または 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロキノリニルアセチレン誘導体。

6) J P - A- 62-267245に開示されているテトラヒドロナフチルプロぺニルフエノール誘導体。

7) J P - A- 49 - 126637に開示されているフエ二ルポリエン誘導体。

8) オールトランスレチノイン酸

本発明に属する化合物において好ましいものはオールトランスレチノイン酸および下記の一般式で示される化合物群である,

式中、 L, M, A, Bおよび Dは前記を意味する,

0

II

A-B— (D)_nI— C- 式中、 A, B, D, Mおよび inは前記を意味する。

更に好ましい化合物は以下の化合物である。

) 4一 { 2 - [5— (5, 8—ジメチルナフタレン一 2—ィル）ピロリル]

2) 4— { 2 - [5— （8—メチルナフタレン一 2—ィル）ピロリル] } 安息香

3) 4 2 - [5 - (8—ェチルナフタレン一 2—ィル）ピロリル] } 安息香

4) 4 2— [ 5— （8—イソプ□ ピロリル]

5) 4— { 2 - [5— (8—ナフタレン一 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

6) 4一 { 2 - [5— (8—フエ二ルナフタレン一 2—ィル）ピロリル] } 安息

7) 4一 { 2— [5— (4, 7—ジメチルベンゾフラン一 2—^ Γル）ピロりル] } 安息香酸

8) 4一 { 2 - [5— (4, 7—ジクロ口べンゾフラン一 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸 9) 4一 { 2 - [5— (5—クロ口一 7—ェチルベンゾフラン— 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

1 0) 4— { 2 - [ 5 - (4, 7—ジメチルベンゾチォフェン— 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

1 1) 4— { 2 - [ 5 - (3—フルオロー 4， 7—ジメチルペンゾフラン— 2— ィル）ピロリル] } 安息香酸

1 2) 4— { 2 - [5— （7—ェチルー 4—メチルベンゾフラン— 2—ィル）ピ口リル] } 安息香酸

1 3) 4— {2— [5— (7—フルオロー 4—トリフルォロメチルベンゾフラン一 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

14) オールトランスレチノイン酸

本発明における「置換基を有していてもよい」とは例えば、水酸基；チオール基；ニトロ基；シァノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピルなどの低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ基などの低級アルコキシ基；フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2, 2, -トリフルォロェチル基などのハロゲン化アルキル基；メチルチオ基、ェチルチオ基、イソプロピルチオ基などのアルキルチオ基；ァセチル基、プ口ピオニル基、ベンゾィル基などのァシル基；ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシアルキル基；ァミノ基；メチルァミノ基、ェチルァミノ基、イソプロピルアミノ基などのモノアルキルアミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基などのジアルキルアミノ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルカルボニル基

；ニル基；力ルバモイル基；メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基などのアルキル力ルバモイル基；ァセチルァミノ基、ベンゾィルァミノ基などのァシルァミノ基；スルファモイル基、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基などのアルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、 p -トルエンスルホニル基などの無置換または置換ァリ一ルスルホニル基；フエニル基、トリル基、ァニソリル基などの無置換または置換ァリール基；ピロール基、ビラゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ビラジニル基などの無置換または置換へテロアリール基；カルボキシアルキル基；メトキシカルボニルメチル基、ェトキシカルボ二ルメチル基、メトキシカルボニルェチル基などのアルキルォキシカルボニルアルキル基；カルボキシメトキシ基などのカルボキシアルコキシ基；ベンジル基、 4 - クロ口べンジル基などのァリールアルキル基；ピリジルメチル基、ピリジルェチル基などのへテロアリールアルキル基；メチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基などのアルキレンジォキシ基をなどから選ばれる基で置換されていてもよいことを意味する。

芳香族炭化水素とはベンゼン、ナフ夕レン、アントラセンなどを意味する。ヘテロ環とは硫黄原子、酸素原子または窒素原子からなる群から選ばれた少なくとも 1種が 1〜 3個含まれている単環から誘導される基を意味する。例えば、ピロール環、チォフェン環、フラン環、チアゾ一ル環、ォキサゾール環、イソチァゾール環、イソキサゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアジアゾ一ル環、ォキサジァゾール環、トリァゾ一ル環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環などを意味する。

ハロゲン原子とはフッ素原子、クロ口原子、ブロモ原子、沃素原子を意味する。低級アルキル基とは C 1〜C6のメチル基、ェチル基、 n-プロピル基、 n-ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、 n-へキシル基などの直鎖または分枝アルキル基を意味する。

ヘテロァリ一レン基とは上記へテ口環から結合手が 2つ出ていることを意味する。

ァリ一レン基とは上記芳香族炭化水素から結合手が 2つ出ていることを意味する。

一般式（I ) で示される化合物は通常用いられる方法または通常用いられる方法を組み合わせることによって、容易に得ることができる。以下にその一例を示す。

環 Aがピロール環である場合は以下の方法で得ることができる。

O

(1) 工程

(2)

工程

) 工程

(6) (工程 1 )

アルデヒド体（ 1 )を通常の方法で有機金属試薬と反応させてァリルアルコール体（2)を得る反応である。

有機金属試薬として例を挙げれば、グリニャール試薬、有機リチウム試薬、有機亜鉛試薬、有機銅錯体などを挙げることができる。反応溶媒としては反応に関与しないあらゆるものが用いられるが、エーテル、テトラヒドロフランなどのェ一テル系溶媒などを例として挙げることができる。反応温度はおよそ一 78°Cから溶媒の沸点までであるが、好ましくはおよそ一 78°Cから 20°Cまでである。

(工程 2 )

工程 1で得られたァリルアルコール体（2)を通常の方法で酸化することによりビニルケトン体（ 3 )を得る工程である。

酸化は通常用いられる方法であれば、いかなる方法でもよいが、適当な酸化剤 'を用いて酸化する方法が好ましい。酸化剤としては活性化された二酸化マンガン、クロ口クロム酸ピリジニゥム、ジクロム酸ピリジニゥム、 Dess- Martin試薬、 Swern酸化等が用いられる。反応溶媒としては反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いることができるが、ジクロロメタン、クロ口ホルム、アセトンなどを好ましいものとして挙げることができる。反応温度はおよそ一 78°Cから溶媒の沸点までであるが、好ましくはおよそ一 78°Cから 20°Cまでである。

(工程 3 )

工程 2で得られたビニルケトン体（3)とアルデヒド（4)を用いて、 Org. Synth. 65, 26記載の Stetter 5の方法により一般式（5)で示されるジケトン体を得る方法である。

本反応はチアゾリゥム塩触媒を用いると好ましい結果を得ることができる。この際、塩基としてトリェチルァミン、酢酸ナトリウムなどを用いることが好ましレ^ 反応溶媒としてはメタノール、エタノール、 N, N—ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度はおよそ 60 °Cから溶媒の沸点までが好ましい。

(工程 4)

工程 3で得られたジケトン体（ 5 )を通常用いられる方法で処理することにより、一般式（6)で示されるピロ一ル体を得る方法である。

例えば、酢酸アンモニゥムなどのアンモニゥム塩または 1級ァミンと反応させることにより目的化合物（6)を得ることができる。この場合、反応溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒や酢酸等が用いられる。反応温度はおよそ 70°Cから溶媒の沸点までが好ましい。

工程 4で得られたピロ一ル体（ 6 )を通常の方法で加水分解することによりカルボン酸体を得ることができる。この場合、塩基を用いると好ましい結果を得ることができる。塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水溶液がよい結果を与える。反応溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒またはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒などが好ましい。反応温度はおよそ 20°Cから溶媒の沸点までが好ましい。

他の化合物群の製造方法は J P— A— 9一 7 1 566、 J P— A— 2 - 240 058、 J P -A- 2 - 76862, J P— A— 63— 25 527 7およびに開示されている。

一般式（ I) で表される化合物がレチノイン酸レセプ夕一（RAR) ァゴニストであることは、レチノイン酸レセプ夕一（RAR) バインディングアツセィぉよび RARを介する転写促進活性から示された。一般式（ I I) で表される化合物については J P—A— 9— 7 1 566に示されている。また、他の化合物の一部については、前述の The Retinoids, 2nd ed. , の 85- 88頁、および

G. Graupner, G. Mai le et al； Biochemical and Biophisical Research Communications, 179巻, 1554- 1561頁（1991)等に記載されている。発明の実施の形態：

本発明化合物は経口もしくは非経口的に投与される。本発明に係わる化合物群は錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、坐剤、注射剤

(点滴用も含む）、軟膏剤、点鼻剤、パップ剤、ローション剤などの形態で投与され得る。

投与量は症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時期、投与間隔、医薬製剤の性質、有効成分によって異なり、特に限定されないが、通常成人として 1日当たり、約 i〜2000mg好ましくは：！〜 lOOOmgである。通常はその 1日量を 1から数回に分けて投与する。注射剤の形態で投与する場合は、通常、約 l〜1000 g/kg、好ましくは l〜300 /ig/kgを投与する。図面の簡単な説明：

図 1は急性 GVHDに対する化合物 Aの効果を示す。

図 2は慢性 GVHDに対する化合物 Aの効果を示す。実施例以下に実施例により本発明の効果を示すが、本発明がこれらの化合物のみに限定されるものではない。

移植片対宿主疾患（GVHD) モデルの実験は、 Durei等が報告している方法 [J. Clin. Invest. 94, 1333 (1994)] に準じた。

(1) 急性 GVHDモデルの指標としてはドナーのホストに対する細胞障害性 T 細胞活性を測定した。（2) 慢性 GVHDモデルの指標としては血中抗 DNA抗体価を用いた。

実施例 1

急性 GVHDモデル：

移植ホストとして BDF1マウス（H- 2bZd)を、ドナ一として C57BL/6Nマウス（H - 2b)を用いた。ホストに、ドナ一の脾臓細胞 5xl07/mouse を尾静脈より移入した。 4— { 2 - [5 - (4, 7—ジメチルペンゾフラン一 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸（化合物 A) は 0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁し、細胞移入初日より細胞障害性 T細胞活性測定の前日まで 1日 1回ホストに経口投与した。対照群には同様に 0.5%メチルセルロース水溶液を投与した。移入 12〜1 3日後、ホス卜から脾臓を摘出し、その脾臓細胞懸濁液を調整しエフェクター細胞として用いた。標的細胞として P- 815(H - 2d)を用い、エフェクター細胞と 4時間共培養し細胞障害性（％) は、その間に培養上清中に遊離した 5 lCrの放射活性の総放射活性に対する百分率として表した。

その結果を図 1に示す。

4一 { 2 - [5— （4, 7—ジメチルペンゾフラン一 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸（化合物 A) は細胞障害性 T細胞活性の誘導を 0. lmg/kgから用量依存的に強く抑制した。

実施例 2

慢性 GVHD ：

移植のホストとして BDF1マウス（H- 2b/d)、ドナ一として DBA/2マウス（H-2 d)を用いた。ホストにドナーの脾臓細胞 5xl07/mouseを尾静脈より移入した。 4 ― { 2 - [5— (4, 7—ジメチルペンゾフラン— 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸は 0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁し、細胞移入初日より採血の前日まで 1日 1回経口投与した。対照群には同様に 0.5%メチルセルロース水溶液を投与した。移入 2週間後、ホストから採血しその血清中の抗 DNA抗体価（IgGクラス）を EL ISA法で測定した。

その結果を図 2に示す。

4一 { 2 - [5 - (4， 7—ジメチルペンゾフラン一 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸は血清中の抗 DNA抗体価を、 0.3mg/kgから用量依存的に強く抑制した。参考例 1

一般式（I) で表される化合物のレチノイン酸レセプ夕一（RAR) バインディングアツセィおよび R A Rを介する転写促進活性。

レセプターバインディングアツセィ

表 1

転写促進活性

表 2

* Relative ED30：まず、オールトランスレチノイン酸 3 Mで誘導される転写活性を 100%とし、その 30%の活性を示す濃度（ED30) を化合物ごとに算出した。各レセプ夕一においてオールトランスレチノイン酸の ED30値を 1とした時の比 ED 30。

この結果から、これらの化合物はレチノイン酸レセプ夕一（RAR) ァゴニストであることは明らかであり、特にサブタイプ αへの選択性は高い。

以下に一般式（I) で示される化合物の合成例を示すが、化合物がこれらに限定されるものでない。

合成例 1

4_{2— [5—（5， 8 _ジメチルナフタレン— 2—ィル）ピロリル; )}安息香酸 (Α) 2—ァクリロイル一 5， 8—ジメチルナフタレン

窒素雰囲気下、 5， 8—ジメチルテトラロン 25gをメタノール 200mlに溶解し、これに水素化ホウ素ナトリウム 3.0gを 0°Cで加えた。 0°Cで 30分撹拌した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液、続いて水を加え、生じる沈殿を濾過、水洗した後乾燥し、 23.7gのアルコール体を得た。窒素雰囲気下、アルコール体 23.7gを N, N ージメチルホルムアミド 60mlに溶解し、 0°Cでォキシ塩化リン 25mlを滴下した。滴下終了後、反応混合物を 101TCで 2時間加熱撹拌した。室温まで放冷後、氷水、酢酸ナトリウム 9 gを加えへキサン（200ml X 4) で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮し 21. 3gのアルデヒド体を粗生成物として得た。

窒素雰囲気下、アルデヒド体 20.9gをジォキサン 300mlに溶解し、ジクロロジシァノベンゾキノン 50.9gを加え、この混合物を 1.5時間加熱還流した。室温まで放冷後トルエン 500mlを加え、析出物を濾過し、更にトルエンで数回洗浄した。濾液を濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 10.3gの 5, 8一ジメチルー 2一ナフタルデヒドを無色結晶として得た。

^!H-NMR(CDC1₃, 400MHz) δ ；

2.69 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 7.31 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.37 (d, 1H, J=7.2Hz),

7.99 (dd, 1H, J = l.6, 8.8Hz), 8. 11 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.51 (d, 1H, J = l.6Hz),

10.2(s, 1H)

5, 8—ジメチルー 2—ナフタルデヒド 3.7gをエーテル 80mlに溶解し、これにビニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（1.0M) 30mlを一 78°Cで加え、ゆっくりと一 30°Cまで昇温した。飽和塩化アンモニゥム水溶液でクェンチし、酢酸ェチルで抽出した（100mlX 2) 。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して 5.0gのァリルアルコールを粗生成物として得た。

これを 30mlのジクロロメタンに溶解し、活性二酸化マンガン 30gを加え、室温で 40時間撹拌した。セライト濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 1.8gの表題化合物を得、同時に 1.2gの出発原料を回収した。

'H-NMR(CDC1₃, 400MHz) δ ；

2.68(s, 3H), 2.74 (s, 3H), 6.00 (dd, 1H, J-l.6, 10.4Hz),

6.50 (dd, 1H, J = l.6, 17.2Hz), 7.27-7.39 (m, 3H), 8.06-8. 10(m, 2H), 8.64(s, 1H) (B) 4一 [4— (5, 8—ジメチルナフタレン一 2—ィル）一 4ーォキソープタノィル]安息香酸メチル

(方法 1 )

2—ァクリロイル一 5， 8—ジメチルナフタレン 1.8g、テレフタルアルデヒド酸メチル 1.4g、酢酸ナトリウム 0.23g、 3—ベンジル— 5—（2—ヒドロキシメチル）一 4ーメチルチアゾリゥムクロリド 0.23g、エタノール 100mlの混合物を 10時間加熱還流した。生じる結晶を濾過し、エタノールで洗浄後乾燥し、 1.26gの表題化合物を無色結晶として得た。

(方法 2)

5, 8—ジメチルー 2—ナフタルデヒド 1.0g、 4—ァクリロイル—安息香酸メチル 1.2g、 3一ベンジル— 5— (2—ヒドロキシメチル）一 4—メチルチアゾリウムクロリド 0.28g、トリェチルァミン 0.88ml、 N， N—ジメチルホルムアミド 20m 1の混合物を 70°Cで 3時間加熱撹拌した。室温まで放冷後、水を加え酢酸ェチルで抽出した（20mlX 3) 。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、濾過後濾液を濃縮して得られた粗結晶を n—へキサン一酢酸ェチルの混合溶媒で洗浄し、 0.82gの表題化合物を無色結晶として得た。

'H-NMRCCDC , 400MHz) δ ；

2.68(s, H), 2.75 (s, 3H), 3.54(t, 2H, J=6.4Hz), 3.66(t, 2H, J=6.4Hz),

3.96 (s, 3H), 7.28 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.33 (d, 1H, ] = 7.2Hz), 8.06-8.18(m, 6H), 8.75 (d, 1H, 1 = 1.6Hz)

(C) 4一 {2— [5— (5, 8—ジメチルナフタレン一 2—ィル）ピロリル ]}安息香酸メチル

4 - [4 - (5, 8—ジメチルナフタレン一 2—ィル）一 4—ォキソ一ブ夕ノィル]安息香酸メチル 0.5g、酢酸アンモニゥム 2.0g、メタノール 20mlの混合物を 5時間加熱還流した。室温ま.で放冷後、黄色の結晶を濾過し、メタノールで洗浄後乾燥し、 0.47gのメチルエステル体を黄色結晶として得た。

'H-NMRCCDC , 400MHz) δ ；

2.67 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.76 (m, 2H), 7.18(d, 1H, J=7.1Hz),

7.23 (d, 1H, ]=7.1Hz), 7.63 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.74 (dd, 1H, J = l.6, 9.2Hz),

8.03-8.09 (m, 4H), 8.84 (s, 1H) '(ΖΗ8 ·8=ί 'HZ 'Ρ) Ι ·8 '(ΖΗ8 '8=Ι 'ΗΖ 'Ρ)ΖΙ "8 '(ΖΗ8 '8 '9 ·1 = ί 'Ηί 'ΡΡ)£0 '8 '(環 ·8=ί 'HI 'Ρ) 10 '8 '(HI 'S) 19 ·ί '(ΗΪ 's)0S ·ί '(HS 's)96 Έ '(2ΗΙ ,9 = f ΉΖ 'DC9 Έ '(ΖΗ1 '9 = [ 'ΗΖ 'D S Έ '(HS 's)9 ·1 '(HS 's) ig 'I

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6ZS€0/L6dT/lDd Wひ Ϊ/86 OAV ノィル]安息香酸メチル

実施例 1の（B) 、方法 2と同様にして得た。

'H-NMRCCDCh, 400MHz) δ ；

2.25 (s, 3H), 3.52(t, 2H, J = 6.4Hz), 3.63(t, 2H, J = 6.4Hz), 3.96 (s, 3H),

5.10 (m, IH), 5.51 (m, IH), 7.40 (dd, IH, J = l.2, 6.8Hz), 7.56(t, IH, J=8. OHz), 7.79 (d, IH, J-8.4Hz), 7.91 (d, IH, J=8.4Hz), 8.06 (dd, IH, 1 = 2.0, 8.8Hz), 8.11 (d, 2H, J=8.4Hz) , 8.16 (d, 2H, J=8.4Hz) , 8.82 (s, IH)

(B) 4 _ {2— [5— (8—イソプロべ二ルナフタレン _ 2—ィル）ピロリル; ]}安息香酸メチル

合成例 1の（C) と同様にして得た。

薩 R(CDC1₃, 400MHz) δ ；

2.28(s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.13(m, IH), 5.49 (m, IH), 6.72 (dd, IH, J = 2.8, 3.6Hz),

6.76 (dd, IH, J = 2.4, 3.6Hz), 7.34 (dd, IH, J = l.6, 7.2Hz),

7.41 (dd, IH, J = 7.2, 8. OHz), 7.62 (d, 2H, J-8.8Hz), 7.70 (dd, IH, J=2.0, 8.8Hz), 7.74 (d, IH, J = 8. OHz), 7.88 (d, IH, J=8.4Hz), 8.07 (d, 2H, J=8.8Hz),

8.14(s, IH), 8.79(brs, IH)

(C) 4一 {2— [5—（8—イソプロぺニルナフ夕レン一 2—ィル）ピロリル] }安合成例 1の（D) と同様にして得た。

-醒 R(DMS0 - ck 400MHz) δ ；

2.23(s, 3H), 5.07 (m, IH), 5.46 (m, IH), 6.70 (m, IH), 6.81 (m, IH),

7.31 (d, IH, J = 7.2Hz), 7.40(t, IH, 1=8. OHz), 7.88-7.95 (m, 6H), 8.23 (s, IH), 11.6(s, IH)

合成例 1 0 4一 {2— [5— (8—フェニルナフタレン一 2— ^ Γル）ピロリル] }安息香酸

(A) 4 - [4一（8—フエ二ルナフタレン一 2—イリレ）一 4ーォキソープ夕ノィル]安息香酸メチル

合成例 1の（B) 、方法 2と同様にして得た。

'H-NMR(CDCl 3, 400MHz) δ ；

3.45 On, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.46-7.54 (m, 6H), 7.66(t, IH, J=8. OHz),

7.90 (d, IH, J=8.4Hz), 7.98 (d, IH, J-8.8Hz), 8.06-8.10 On, 3H),

8.13 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.66 (s, IH)

(B) 4一 {2— [5— (8—フエ二ルナフタレン一 2—イリレ）ピロリル] }安息香酸メチル

合成例 1の（C) と同様にして得た。

'Η-醒 R(CDC1₃, 400MHz) δ ；

3.92 (s, 3H), 6.64 (dd, IH, J=2.4, 3.6Hz), 6.71 (dd, IH, J = 2.4, 3.6Hz),

7.44 (dd, IH, J = l.6, 7.2Hz), 7.48-7.56 (m, 8H), 7.72 (dd, IH, J = l.6, 8.4Hz),

7.84 (d, IH, J=8.4Hz), 7.9 (d, IH, J=8.4Hz), 8, 00 (s, IH), 8.03 (d, 2H, J-8.4Hz),

8.71 (brs, IH)

(C) 4— {2— [5 _ (8—フエ二ルナフタレン— 2—ィル）ピロリル] }安息香酸合成例 1の（D) と同様にして得た。

Ή-NMR (DMSO-de, 400MHz) <5 ；

6.48 (m, 1H), 6.72 (m, IH), 7.41 (dd, IH, J = l.2, 6.8Hz), 7.46-7.58 (m, 6H)

7.78(d, 2H, J = 8.4Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.91 (d, IH, J=8.4Hz),

8.00 (dd, IH, J = l.2, 7.8Hz), 8.02 (d, IH, J=7.8Hz), 8.09(s, IH), 11.6(s, IH) 合成例 1 1

4— {2— [5— (5， 8—ジメチルナフタレン一 2—イリレ）一 1—メチルピロリル] }安息香酸

(A) 4 -{2 -[5 - (5, 8—ジメチルナフタレン一 2—ィル）一 1ーメチルピ口リル ]}安息香酸メチル

窒素雰囲気下、 4— {2— [5— (5， 8—ジメチルナフタレン一 2—ィル）ピロリル] }安息香酸メチル 240mgを N， N—ジメチルホルムアミド 5mlに溶解し、これに水素化ナトリウム（60%) 33mgを加え、 1時間撹拌した。続いてヨウ化メチル 0.06mlを 0°Cで滴下し、室温で 1時間撹拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し（30mlX 2) 、有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮することにより、 300m gの表題化合物を粗生成物として得た。

'H-NMRCCDCh, 400MHz) δ ；

2.70 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.47 (d, IH, J-3.6Hz),

6.49 (d, IH, J = 3.6Hz), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.59 (d, 2H, J=8. OHz),

7.66 (dd, IH, J = l.6, 8.4Hz), 8.06-8.12(m, 4H)

(B) 4一 {2— [5— (5, 8—ジメチルナフタレン一 2—ィル）一 1ーメチルピ口リル] }安息香酸

合成例 1の（D) と同様にして得た。

Ή-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；

2.62(s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 6.48 (m, 2H), 7.24 (d, IH, J = 6.8Hz), 7.26 (d, IH, J = 6.8Hz), 7.68 (d, 2H, J=8. OHz), 7.73 (d, IH, J-7.6Hz),

7.99 (d, 2H, J=8. OHz).8.07 (m, 2H)

合成例 1 2

4一 {2— [5— (5, 8—ジメチルナフタレン一 2—ィル）一 1一イソプロピルピ口リル] }安息香酸 (A) 4— {2— [5—（5， 8—ジメチルナフタレン一 2—イリレ）一 1—イソプロピルピロリル] }安息香酸メチル

4 - [4 - (5, 8—ジメチルナフタレン一 2—ィル）一 4—ォキソープタノィル]安息香酸メチル 0.23gを酢酸 4mlに溶解し、室温でイソプロピルアミン 4mlを加え 2時間加熱還流した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸ェチルで抽出し（30 mix 2) 、有機層をあわせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 95mgの表題化合物を得た。

'H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ ；

1.30 (d, 6H, J=7.0Hz), 2.69 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.96 (s, 3H),

4.58(quint. , 1H, J=7.0Hz), 6.29 (s, 2H), 7.23-7. 8 (m, 2H),

7, 58 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.65 (dd, 1H, J = l.6, 8.4Hz), 8.05 (d, 1H, J=8.4Hz),

8.08-8.11 (m, 3H)

(B) 4ー {2— [5—（5， 8—ジメチルナフタレン一 2—ィル）一 1—イソプロピルピロリル] }安息香酸

合成例 1の（D) と同様にして得た。

'Η -隱 R(DMS0 - d_fi, 400MHz) δ ；

1.22 (d, 6H, J=7.0Hz), 2.63 (s, 6H), 4.50(quint. , 1H, J-7.0Hz), 6.23(s, 2H),

7.27 (q, AB type, 2H, J=6.8Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.0Hz),

7.64 (dd, 1H, J = l.6, 8.8Hz), 7.99 (m, 3H), 8.06 (d, 1H, J = 8.8Hz), 12.9(brs.1H) 合成例 1 3

4— {2— [5—（4， 7—ジメチルペンゾフラン— 2—ィル）ピロリル] }安息香酸 (A) 4— [4— (4， 7—ジメチルベンゾフラン一 2 Tル）一 4ーォキソープ夕ノィル]安息香酸メチル

2 , 5 —ジメチルフエノール 10gの N , N—ジメチルホルムアミド溶液 100mlに、無水炭酸力リゥム 22. 6g、プロモアセ卜アルデヒドジェチルァセタール 14. 8mlを加え、 150°Cで 2. 5時間加熱撹拌した。室温まで放冷後酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エーテル体 18 gを無色油状物として得た。

これをトルエン 100m lに溶解し、ポリリン酸 50gを加え、窒素雰囲気下 90°Cで 1 時間加熱撹拌した。室温まで放冷後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4 , 7—ジメチルペンゾフラン 3. 5gを黄色油状物として得た。

4 , 7—ジメチルベンゾフラン 3. 5gの無水テトラヒドロフラン溶液 50mlに窒素雰囲気下、 — 35°Cで n—ブチルリチウム（1. 56M—へキサン溶液） 1 8. 4mlを加え、 15分間撹拌した後、 N , N—ジメチルホルムアミド 5. 6nilを滴下し、室温まで昇温した。反応溶液に酢酸ェチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた粗結晶を n—へキサンで洗浄し、 4， 7 —ジメチルペンゾフラン一 2 —力ルバアルデヒド 2. 3gを淡黄色固体として得た。

腿 R (CDC 1 ₃, 400MHz) δ ；

2. 53 (s, 6H) , 7. 02 (d, 1H, J = 6. 8Hz) , 7. 20 (d, 1H, J-6. 8Hz) , 7. 59 (s, 1H) ,

9. 85 (s, 1H)

この 4， 7 —ジメチルペンゾフラン— 2—力ルバアルデヒドを用い、合成例 1 の（B ) 、方法 2と同様にして得た。 (HI 's-iq)98 'Zl '(HI 'S-iq)ZO ' l '(ZH ·8 = ί 'PU6 'ί '(， '8=Γ 'm 'Ρ) 16 'L '(HI 's)6S Ί ¹ { i = ί 'HI 'P)8C Ά

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12.00 (s, 1H)

合成例 27

4一 {2— [5—（4, 7—ジフルォロベンゾフラン一 2—ィル）ピロリル] }安息香

2, 5—ジフルオロフェノール 10gをジメチルホルムアルデヒド 120mlに溶解し、室温で炭酸カリウム 21g、臭化ァリル 8.57mlを順次加えた後、 80°Cで 1時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残查をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒； 5%酢酸ェチル Zn—へキサン）に付し、 2,

5—ジフルオロフェノールァリルエーテル 13gを無色油状物として得た。

'Η-丽 R(CDC1₃, 400MHz) 6 ；

4.58 (d, 2H, J = 5.2Hz), 5.33 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4Hz),

5.4 (dd, 1H, d, J = 2.4, 17.2Hz), 5.98-6.10(m, 1H), 6.55-6.60 (m, 1H),

6.70(ddd, 1H, J=3.2, 6.8, 10.0Hz), 7.01 (ddd, 1H, J = 5.2, 8.8, 10.0Hz)

2, 5—ジフルオロフェノールァリルェ一テル 13gを N, N—ジメチルァニリン 90mlに溶解し、窒素気流下 170°Cで 5時間撹拌した。反応溶液を 10%塩化水素水溶液に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残査をシリカゲルクロマトダラフィ一（展開溶媒； 7 %酢酸ェチル Zn—へキサン）に付し、 2—ァリル— 3,

6—ジフルオロフェノール 7.8gを無色油状物として得た。

'Η-國 R(CDC1₃, 400MHz) <5 ；

3.44 (dd, 2H, J = l.2, 6. OHz), 5.05-5.09 (m, 1H), 5.26-5.28 (m, 1H),

5.90-5.99 (m, 1H), 6.56(dt, 1H, J=4.4, 9.2Hz), 6.91 (dt, 1H, J = 5.2, 9.2Hz) 2—ァリル— 3, 6—ジフルオロフエノ一ル 7. Ogをジクロロメタン 100mlに溶解し窒素気流下 0 °Cで 3—クロ口過安息香酸を加えた後、室温で 2時間撹拌した。反応液に水を加えた後ジク口ロメ夕ンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮して 7.2gのエポキシドを粗生成物として得た。このエポキシド 7.2gをジメチルスルホキシド 30mlおよび水 10mlに溶解し室温で水酸化カリウムを加え 4時間撹拌した。反応溶液に酢酸ェチル 'を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残査をシリカゲルクロマトダラフィー（展開溶媒； 20%酢酸ェチル Zn—へキサン）に付し、フルオロー 2， 3 —ジヒドロー 2—ヒドロキシメチルベンゾフラン 1.2gを無色油状物として得た。 'Η- NMR(CDC1₃, 400MHz) δ ；

3.25 (dd, 1H, J=6.7, 16Hz), 3.33 (dd, 1H, J=8.0, 16.0Hz), 3.75—3.83 (m, 1H),

3.90-3.97 (m, 1H), 5.04-5.13(m, 1H), 6.49(ddd, 1H, 1 = 2.8, 10.0, 11.2Hz), 6.87(dt, 1H, J=4.4, 10.0Hz)

4， 7—ジフルオロー 2, 3—ジヒドロ一 2—ヒドロキシメチルベンゾフラン 1.2gをピリジン 6 mlに溶解し窒素気流下 0°Cで無水酢酸 0.73mlを加えた後、室温で 17時間撹拌した。反応溶液を 10 %塩化水素水溶液に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒； 5%酢酸ェチル / n—へキサン）に付し、 2—ァセトキシメチル— 4, 7—ジフルオロー 2， 3— ジヒドロべンゾフラン 750mgを無色油状物として得た。

400MHz) δ ；

2.17(s, 3H), 3.08 (dd, 1H, J=7.2, 15.6Hz), 3.39 (dd, 1H, J = 10.0, 15.6Hz),

4.28(dd, 1H, J = 6.4, 12Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 3.6, 12Hz), 5.13-5.20 (m, 1H), 6.51 (ddd, 1H, 1=2.8, 10.0, 10.8Hz), 6.89 (dt, 1H, J二 4· 4, 10.0Hz) 2—ァセトキシメチルー 4, 7—ジフルオロー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン 750mgを四塩化炭素 15mlに溶解し室温で N—プロモコハク酸イミド 582mg、ァゾジィソプロピル二トリル 10mgを順次加えた後 1時間加熱還流した。反応液をグラスフィル夕一を通して濾過後、濾液を濃縮して得られる油状物に酢酸ェチルを加え有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧下に濃縮して 800mgのブロミドを粗生成物として得た。このブロミドを tert-ブチルアルコール 6mlに溶解し、窒素気流下室温でカリウム tert—ブトキシド（1.0Mの tert—ブチルアルコール溶液） 3.3mlを加え室温で 2時間撹拌した。反応溶液に酢酸ェチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒； 10%酢酸ェチル Zn—へキサン）に付し、 2—ァセトキシメチル— 4, 7—ジフルォ口べンゾフラン 252mgを無色油状物として得た。

-丽 R(CDC1₃, 400MHz) <5 ；

2.14(s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.84(dt, 1H, J = 3.2, 8.8Hz), 6.89 (d, 1H, J = 2.4Hz),

6.98 (ddd, 1H, J=4.0, 8.8Hz)

2—ァセトキシメチルー 4, 7ージフルォロベンゾフラン 252mgをメタノール 5 mlに溶解し室温で炭酸カリウム 455mgを加え、同温で 2時間撹拌した。反応溶液に酢酸ェチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒； 5 %酢酸ェチル /n—へキサン）に付し、 4， 7—ジフルオロー 2—ヒドロキシベンゾフラン 161mgを無色油状物として得た。

'H-NMRCCDCls, 400MHz) δ ；

4.80 (d, 2H, J=4.0Hz), 6.80 (d, 1H, J=2.8Hz), 6.83 (dt, 1H, J = 2.8, 8.4Hz), 6.95(ddd, 1H, J=4.0, 8.4, 10.0Hz)

ジメチルスルホキシド 0, 42m 1及びジクロロメタン 7 m 1に、一 78°Cでォキザリルクロリド 0.26mlを加え 3分間同温で撹拌した。これに 4， 7—ジフルォロ— 2— ヒドロキシベンゾフラン 272mgを同温で加え 40分間撹拌した。反応液にトリエチルァミン 1.2mlを加えた後室温まで昇温させ、さらに室温で 30分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィ一（展開溶媒； 5 %酢酸ェチル Zn—へキサン）に付し、 4, 7—ジフルォ口べンゾフラン一 2—力ルバアルデヒド 169mgを無色固体として得た。

^-NMRiCDCh, 400MHz) δ ；

6.96 (dt, 1H, J = 2.8, 8.8Hz), 7.21 (ddd, 1H, J=4.0, 8.8, 9.6Hz),

7.66 (d, 1H, J=2.4Hz), 9.92 (s, 1H)

このアルデヒド体を用い、合成例 1と同様にして標記化合物を得た。

-匪 R(DMS0- ds, 400MHz) δ ；

6.82 (dd, 1H, J = 2.4, 3.6Hz), 6.86 (dd, 1H, J=2.4, 3.6Hz),

7.08 (dd, 1H, J=3.2, 8.8Hz), 7.19(dd, 1H, J=3.2, 8.8Hz), 7.42 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.92 (d, 2H, 1 = 8.4Hz), 7.96 (d, 2H, J=8.4Hz), 12.08 (s, 1H)

合成例 28

4一 {2— [5—（5—クロ口一 7—イソプロぺニルベンゾフラン一 2—ィル）ピロリル] }安息香酸

合成例 1と同様にして得た。

400MHz) <5 ；

2.25 (s, 3H), 5.48(s, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.88 (d, 2H, ]=8.4Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.4Hz), 11.96 (s, 1H), 9

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合成例 1と同様にして得た。

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6.78-6.80 (m, IH), 6.86-6.87 On, IH), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.57 (d, IH, J=8. OHz),

7.92 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.4Hz), 11.97(s, IH), 1 .87(brs, IH) 合成例 6 1

4一 {2— [5— (5—クロロべンゾフラン— 2—イリレ）ピロリル] }安息香酸

合成例 1と同様にして得た。

-履 R(DMS0 - d₆, 400MHz) δ ；

6.74-6.75 (m, IH), 6.82-6.84 (m, IH), 7.20(s, IH), 7.25 (dd, IH, J = 2.0, 8.4Hz),

7.58 (d, IH, J-8.8Hz), 7.73 (d, IH, J=2. OHz), 7.87(brd, 2H, J=8.4Hz),

7.94(brd, 2H, J=8.4Hz)

合成例 62

4— {2— [5—（4, 7 _ジメチルペンゾフラン一 2一ィル）フリル] }安息香酸合成例 1と同様にして得た。

'H-NMR(DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ ；

2.46 (s, 6H) , 6.97 (d, IH, J=7.6Hz) , 7.04 (d, IH, J=7.6Hz) , 7.11 (d, IH, J=4. OHz) , 7.35 (d, IH, J=4.0Hz), 7.40 (s, IH), 7.95 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.01 (d, 2H, J=8.4Hz) 合成例 63

4-{2-[5 -(4, 7—ジメチルべンゾフラン一 2—ィル）チェニル: 1 }安息香酸合成例 1と同様にして得た。

'H-NMR (DMS0-d_fi, 400 Ηζ) δ ；

2.42 (s, 6H), 6.96 (d, IH, J=7.2Hz), 7.02 (d, IH, J=7.2Hz), 7.38(s, IH), L 9

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-賺（CDC1₃, 400MHz) 6 ；

2.48 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.75-6.79 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.99 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.62 (d, 2H, J-8.4Hz), 8.07 (d, 2H, J=8.4Hz),

8.92(brs, 1H)

(B) 4一 [2— { 5— (3—フルオロー 4， 7—ジメチルベンゾフラン— 2—ィル）ピロリル }] 安息香酸

合成例 1の（D) と同様にして得た。

Ή-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；

2.45 (s, 3H), 2.53(s, 3H), 6.63-6.66 (in, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H),

6.98 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.06 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.93(s, 4H), 11.87(s, 1H),

12.83(brs, 1H)

合成例 15 1

4 - [2 - { 5一（3—ブロモー 4， 7ージメチルベンゾフラン一 2一ィル）ピロリル }] 安息香酸 98 n口； — z—く ^乙く ^ΐΓΐ ^ー L 's—ロロ^一 ε)— — — ^

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2.33 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 6.64-6.67 (m, IH), 6.87-6.90 (m, IH),

6.95 (dd, IH, J = 2.0, 10.4Hz), 7.22 (dd, IH, J=2.0, 10.4Hz), 7.93(s, 4H),

11.73 (s, IH), 12.84(brs, IH)

合成例 157

4 - [2 - { 5 - (5一フルオロー 4， 7—ジメチルベンゾフラン一 2 fル）ピロリル安息香酸

合成例 1と同様にして得た。

^- MR (DMSO-de, 400MHz) δ ；

2.34 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 6.71-6.74 (m, IH), 6.83-6.86 (m, IH),

6.90 (d, IH, J = 10.8Hz), 7.26(s, IH), 7.89 (d, 2H, J=8.4Hz),

7.95 (d, 2H, J=8.4Hz), 11.84 (s, IH), 12.83(brs, IH)

合成例 158

4一 [2— {5—（5—フルオロー 3, 4， 7—トリメチルベンゾフラン一 2—ィリレ）ピロリル }] 安息香酸

合成例 1と同様にして得た。

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2.48 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 6.59-6.62 (m, IH), 6.85-6.88 (m, IH),

6.92 (d, IH, J = 10.8Hz), 7.92(s, 4H), 11.72(s, IH), 12.80(brs, IH)

合成例 159

4-[2-{5 -(3, 5—ジフルオロー 4， 7—ジメチルペンゾフラン— 2一^ ( ル）ピロリル }] 安息香酸

合成例 1と同様にして得た。

^- MR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ ； 68

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I.30(t, 3H, J=8. OHz), 3.00 (q, 2H, J=7.2Hz), 6.90-6.93 (m, IH),

6.98-7.00 (m, IH), 7.12(dd, IH, J=2.9, 10.4Hz), 7.18(dd, IH, 1=2.4, 8.8Hz),

7.93 (d, 2H, J=8. OHz), 7.96 (d, 2H, J=8. OHz), 11.96(brs, IH)

合成例 1 70

4一 [2— {5— (3—クロ口— 5—フルオロー 7—プロピルべンゾフラン一 2—ィル）ピロリル }] 安息香酸

合成例 1と同様にして得た。

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0.96(t, 3H, J=6.8Hz), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.96(t, 2H, J=7.2Hz),

6.90-6.93 (m, IH), 6.98-7.01 (m, IH), 7.10 (dd, IH, J=2.0, 10.4Hz),

7.18(dd, IH, J=2.0, 7.6Hz), 7.92 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.96 (d, 2H, J=8.4Hz),

II.88(brs, IH)

合成例 1 Ί 1

4— [2— {5—（3—クロ口一 5—フルオロー 7—プロピルべンゾフラン一 2—ィル）— 3—クロ口ピロリル }]安息香酸

合成例 1と同様にして得た。

-醒 R(DMS0-d₆, 400MHz) δ

0.94 (t, 3H, J=7.0Hz), 1.73-1.80 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H),

7.01 (d, IH, J=2.8Hz), 7.13(dd, IH, J=2.6, 10.4Hz), 7.22 (dd, IH, J=2.4, 8. OHz), 7.88 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.05 (d, 2H, J=8.4Hz) 合成例 1 72 S6

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Claims

言青求の範囲

1. 有効量のレチノイン酸レセプ夕一（RAR) ァゴニストを患者に投与することによって移殖片対宿主疾患または臓器移植時の移植変拒絶反応の予防、抑制または治療する方法。

2. レチノイン酸レセプター（RAR) ァゴニストがレチノイン酸レセプ夕一サブタイプひ（RARひ）ァゴニストである請求項 1に記載の方法。

3. 下記の群から選ばれるレチノイン酸レセプター（RAR) ァゴニストを有効成分とする請求項 1に記載の方法。

1 ) 一般式（ I )

式中、 L環および M環は縮合しており、互いに同一または相異なって、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素または置換基を有していてもよいへテ口環を意味する。 A環および B環は互いに独立して置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環またはへテロ環を意味する。 Dは保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味する。

で示される縮合環含有カルボン酸誘導体。

2) J P-A- 9 - 71, 566に開示されている一般式（ I I )

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II

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式中、 1^〜1³、 R¹⁸〜R²⁸および R³°〜R³⁶は同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいフエニル基を意味する。式は単結合または二重結合を意味する。

で表される基を示す。

Bは置換基を有していてもよいへテロアリーレン基、置換基を有していてもよいァリ一レン基、式- C0NH-で表される基、または式- CR⁶=CR⁷-：式中、および R⁷は同一または相異なって、水素原子、低級アルキル基または八ロゲン原子を意味する。で表される基を示す。

Dは置換基を有していてもよいァリ一レン基、置換基を有していてもよいヘテロァリレーン基、または式- CR⁶=CR⁷ ：式中、 R⁶および R⁷は前記を意味する。で表される基を示す。は 0または 1を示す。

Μは水酸基、低級アルコキシ基または式- NR¹⁶R¹⁷：式中、 R¹⁶およびは R¹⁷は同一または相異なって、水素原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、または R¹⁶および R¹⁷が結合している窒素原子と一緒になつて形成する酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい環を示す。で表される基を示す。

で表されるヘテロ環含有カルボン酸誘導体。

3) J P-A- 2 - 240 0 5 8に開示されている 4- [(5, 6, 7, 8 -テトラヒドロ- 5, 5, 8， 8- -2 -二ル)ピ口リル]安息香酸、 4- [ (5, 6, 7, 8-テトラヒドロ- 5, 5, 8, 8- -2 -二ル)フラニル]安息香酸、 4 - [ (5, 6, 7, 8 -テトラヒドロ- 5, 5， 8, 8- -2 -二ル）チォフエニル]安息香酸または 4- [(5, 6, 7, 8 -テトラヒドロ- 5, 5, 8, 8 - -2—二ル）ピラゾリル]安息香酸。

4) J P _A— 2 - 76862に開示されている 3, 4-ジヒドロ- 2H-卜ベンゾピラニルプロぺニル安息香酸誘導体、 3, 4-ジヒドロ- 2H-卜べンゾチォピラニルプロべニル安息香酸誘導体、 1, 2, 3, 4-テトラヒドロキノリニルプロぺニル安息香酸誘導体、（3, 4-ジヒドロ- 2H-卜べンゾピランカルボキサアミド）安息香酸誘導体、

5) J P-A- 63 - 255277に開示されている 3, 4-ジヒドロ- 2H-卜べンゾピラニルアセチレン誘導体、 3, 4-ジヒドロ- 2H-卜べンゾチオビラニルアセチレン誘導体または 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロキノリニルアセチレン誘導体。

6) J P-A- 62 - 267245に開示されているテトラヒドロナフチルプロぺニルフエノール誘導体。

7) J P— A— 49 - 126637に開示されているフエ二ルポリエン誘導体。

8) オールトランスレチノイン酸。

4. 下記の群から選ばれるレチノイン酸レセプ夕一（RAR) ァゴニストを有効成分とする請求項 1に記載の方法。

1) 一般式（I)

式中、式

は、低級アルキル基、ハロゲン原子またはハロゲン化低級アルキル基のいずれかあるいはこれらの組み合わせにより置換されていている、ナフチル基、ベンゾフラニル基またはべンゾチオフェニル基、を意味する。 Aはピロール環を、 Bはベンゼン環を意味し、 Dは保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味する。で表される縮合環含有カルボン酸誘導体。

2 ) 一般式（I I)

0

II

A— B— (D)_nl— C- 式中、 Bはピロリレン基またはビラゾリレン基を意味し、 ihは 1を意味し、 A, Dおよび Mは前記を意味する。で表されるヘテロ環含有カルボン酸誘導体。

5. 下記の群から選ばれるレチノイン酸レセプター（RAR) ァゴニストを有効成分とする請求項 1に記載の方法。

1) 4— { 2 - [5— （5, 8—ジメチルナフタレン— 2—ィル）ピロリル] } 2) 4— { 2 - [5 - (8—メチルナフタレン一 2—ィル）ピロリル] } 安息香

3) 4— { 2 - [5— (8—ェチルナフタレン一 2—ィル）ピロリル] } 安息香

4) 4一 { 2 - [5— （8 _イソプロピルナフタレン _ 2—ィル）ピロリル] }

5) 4— { 2 - [5 - (8—ナフタレン一 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

6) 4一 { 2 - [5 - (8—フエ二ルナフタレン— 2—ィル）ピロリル] } 安息

7) 4- { 2 - [5 - （4， 7 - 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

8) 4一 { 2 - [5 - （4, 7 - 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

9) 4一 { 2 - [5— (5—クロ口一 7—ェチルベンゾフラン一 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

1 0) 4— { 2 - [5— (4, 7—ジメチルペンゾチォフェン— 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

1 1) 4— { 2 - { 5 - [2 - (5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロ一 5, 5 , 8, 8—テトラメチルキノキサリル） ] ピロリル } } 安息香酸

1 2) 4- { 2 - { 5 - [3— （1— t e r t—プチル— 5—^ f ソプロピルピラゾリル） ] ピロリル } } 安息香酸

1 3) 4— {4一 { 2 - [2— （5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロー 5, 5, 8, 8—テトラメチルキノキサリル） ] フリル } } 安息香酸

14) 4一 { 2 - { 5— [2- 5, 6—ジイソプロピルピラジニル） ] ピロリル} } 安息香酸

1 5) 4 - {2 - { 5 - [2 - (5, 5, 7， 7 - [b] ピラジニル） ] ピロリル } } 安息香酸

16) 4— { 2 - { 5 - [7— （1， 5, 5—トリメチルー 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1H—ベンゾァゼピニル） ] ピロリル } } 安息香酸

17) 4- { 2 - [5— (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ _ 5， 5, 8， 8—テトラメチルナフタレン一 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

1 8) 9— （4ーメトキシ— 2, 3, 6—トリメチルフエニル）一 7, 8—ジメチル—ノナ— 2, 4, 6, 8—テトラェン _ 1 _オン酸

1 9) 4一 [ (E) - 2 - (5, 6, 7， 8—テ卜ラヒドロ一 5, 5, 8， 8, —テトラメチルナフタレン— 2—ィル）プロべニル] 安息香酸

20) 4— { 2 - [5 - (3—フルォロ一4, 7—ジメチルベンゾフラン一 2— ィル）ピロリル] } 安息香酸

2 1) 4 - { 2 - [5— （7—ェチル—4—メチルベンゾフラン— 2—ィル）ピ口リル] } 安息香酸

22) 4 - { 2 - [5— （7—フルオロー 4一トリフルォロメチルベンゾフラン一 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

23) 6— [2 - (4， 4—ジメチルチオクロマン一 6—ィル）ェチニル] ニコチン酸

24) オールトランスレチノイン酸

6. 下記の群から選ばれるレチノイン酸レセプ夕一（RAR) ァゴニストを有効成分とする請求項 1に記載の方法。

1) 4— { 2— [5— （5, 8—ジメチルナフタレン— 2—ィル）ピロリル] } 2) 4— { 2 - [5— （8—メチルナフタレン— 2—ィル）ピロリル] } 安息香

3) 4一 { 2 - [5 - (8—ェチルナフタレン一 2—ィル）ピロリル] }

4) 4- {2— [5— （8—イソプロピルナフタレン一 2—ィル）ピロリル]

5) 4一 {2- [5— （8—ナフタレン _ 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

6) 4一 { 2 - [5— （8 _フエ二ルナフタレン一 2—ィル）ピロリル] } 安息

7) 4— { 2 - [5 - (4, 7—ジメチルペンゾフラン— 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

8) 4 - { 2 - [5 - （4, 7 - — 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

9) 4 - { 2 - [5 - (5 _クロロー 7—ェチルベンゾフラン— 2 fル）ピロリル] } 安息香酸

10) 4 - { 2 - [5— (4, 7—ジメチルペンゾチォフェン— 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

1 1) 4 - { 2 - [ 5 - (3—フルオロー 4， 7—ジメチルベンゾフラン一 2— ィル）ピロリル] } 安息香酸

12) 4— {2— [5— （7 _ェチル—4一メチルベンゾフラン _ 2 _ィル）ピ口リル] } 安息香酸

1 3) 4 - { 2— [ 5 - (7—フルオロー 4一トリフルォロ

一 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

7. 下記の群から選ばれるレチノイン酸レセプ夕一（RAR) ァゴニストを有効成分とする請求項 1に記載の方法。

1) 4一 { 2 - [5— (4, 7 _ジメチルペンゾフランー 2 _ィル）ピロリル] } 安息香酸

2) 4— { 2 - [ 5 - (5—クロロー 7—ェチルベンゾフラン一 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

3) 4— { 2 - [5— (4, 7—ジメチルベンゾチォフェン— 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

4) 4— { 2 - [5— （3—フルオロー 4, 7—ジメチルベンゾフラン一 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

5) 4一 { 2 - [5 - (7—ェチル—4—メチルベンゾフラン一 2—ィル）ピロリル] ) 安息香酸

6) 4一 { 2 - [5 - (7—フルオロー 4—トリフルォロメチルベンゾフラン一 2—ィル）ピロリル] } 安息香酸

8. 請求項 1に記載のレチノイン酸レセプ夕一（RAR) ァゴニストを移殖片対宿主疾患または臓器移植時の移殖片拒絶反応の予防、抑制または治療剤を製造することへの用途。

9. 請求項 1に記載のレチノイン酸レセプター（RAR) ァゴニストを有効成分とする移植片対宿主疾患および臓器移植時の移植片拒絶反応の予防 ·治療剤。