WO1998009956A1 - 2,3-dihydrobenzofuran derivative and hepatopathy remedy comprising the same as active ingredient - Google Patents

Description

2 , 3ージヒ ドロべンゾフラン誘導体および

それを有効成分とする肝疾患治療薬

本発明は 2， 3 —ジヒドロべンゾ明フラン（またはベンゾチオフヱン）誘導体 に関する。 より詳しくは 3 —アミノーまたはイミノー 2 , 3—ジヒ ドロベン 書

ゾフラン（またはベンゾチォフェン）誘導体およびそれを有効成分とする肝疾 患治療薬に関する。

肝疾患には急性肝炎、 慢性肝炎、 劇症肝炎、 肝硬変、 肝不全、 肝癌、 脂肪 肝など種々あり、 その原因も肝炎ウィルス、 アルコール、 薬剤、 自己免疫、 代謝異常などさまざまである。 これらが起因となり発病し、 最終的には肝臓 癌に到るとされている。 肝臓癌の多くが肝硬変を基盤に発生してくることが 明らかになつてきたことから、 急性肝炎治療では剌症化を予防し、 慢性肝炎 治療では肝硬変への進展を阻止するといつた肝炎の早期治療が臨床上重要で あるとされている。 現在、 上記の肝疾患の治療薬として臨床上評価されている代表的な薬剤と してはインタ一フエロン製剤か *挙げられる。 ィンターフェロン製剤はウィル ス性慢性肝炎に有効との知見が得られているが有効率は比較的低い。 また、 インタ一フヱロン製剤は癸熱や白血球減少などの副作用の発現率が高いこと や長期投与になると間質性肺炎 (肺繊維症)、 自己免疫疾患 (甲状腺炎)、 精神 神経障害、 心筋症などの重篤な副作用が発現するので問題となっている。 ま た、 投与方法が静脈注射であり、 経口では無効であるので、 投与形態に制限 がある。 他の薬剤として副腎皮質ステロイ ド、 肝庇護剤、 分岐鎖アミノ酸、 グルカゴン · インスリンなどがある。 肝庇護剤には、 例えばグリチルリチン 製剤（静注用注射剤）、 ゲルマニウム製剤（プロパゲルマニウムなど）、 漢方薬 の小柴胡湯、 胆石溶解剤のウルソデォキシコール酸、 チォプロニン、 マロチ レート、 ポリェンホスファチジルコリンなどがある。 しかしな力 ^sら、 これら の薬剤についてみてもその適応症において一定の成果を挙げているものの、 投与形態に静脈注射の制限があったり、 薬効が不十分であったり、 重篤な副 作用がしばしば発現するなど問題がある。 このような実情にあって、 治療界 では安全性が高く、 経口でも有効な優れた肝疾患治療薬の開発が渴望されて いる。

本発明者らは、 このような実情を鑑み、 新しい肝疾患治療薬を開発するべ く鋭意研究を重ねた結果、 3 —ァミノ一またはイミノー 2 , 3 —ジヒドロべ ンゾフラン（またはベンゾチオフェン）誘導体がこの目的に合致することを見 出した。

3—ァミノ一またはィミノ一 2 , 3 —ジヒドロベンゾフラン誘導体とし て、 Chim. Acta. Turc.， 13, 403-412 (1985)に下記の化合物が開示されて いる力 本発明の化合物とは化学構造が異なる。 また、 該文献にはこれらの 化合物がァドレナリン遮断薬（adrenergic blocking agen の合成中間体と して有用であると記載されているが、 その薬理作用については全く記載され ていない。

また、 米国特許番号 2 , 8 5 5 , 4 0 6号明細書には下記の化合物が開示さ れている。 この米国特許にはこれらの化合物が冠状動脈血管拡張薬

(coronary vasodi lator)の合成中間体として有用であると記載されている が、 その薬理作用については全く記載されていない。

発明の開示

本発明の目的は安全性が高く、 経口でも有効な優れた肝疾患治療薬を提供 することにある。 本発明は医薬として、 特に、 肝疾患治療薬として有用な下 記一般式（ I )で表される新規 2 ， 3—ジヒドロべンゾフラン（またはべンゾチ ォフェン）誘導体またはその生理学的に許容される酸付加塩およびそれらを 有効成分とする肝疾患治療薬としての使用に関する。

〔式中、 R iと R ²は互いに同一または異なって水素原子、 低級アルキル 基、 シクロ低級アルキル基、 ァラルキル基、 ァリール基、 ヒ ドロキシ低級ァ ルキル基、 ァセトキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 力 ルポキシ低級アルキル基、 ァシル基、 低級アルキルスルホニル基または R 1 と R ²がー緖になってメチレン基を形成していてもよく、

R ³と R ⁴は互いに同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 シクロ 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 トリフルォロメチル某、 ハロ ゲン原子、 ヒドロキシ基、 ァシルォキシ基、 低級アルキルスルホニル才キシ 基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルキルォキシ基、 ァラルキルォキシ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 カルボキシル基または低級アルコキシカルボ二ル基を意味し、 R ⁵ aと R 5 b は同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 ァラルキル基または R ⁵ aと R 5 bが一緒になつて環を形成していてもよく、 ^ A— R 6は、 （i) 1^1 が二重結合であるときは = N— R 6を意味し、 （i i ) が単結合であるときは一 N R ⁶ R ⁷を意味し、

R ⁶は水素原子、 一〇R ⁸ (ここで、 R 8は水素原子、 低級アルキル基、 シク 口低級アルキル基、 ァラルキル基、 ァリール基またはァシル基である）、 置 換または非置換 C〗〜 C ₈アルキル基 (該アルキル基の置換基はシクロ低級ァ ルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ 基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 ァシルォキシ基、 アミ ノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 シァノ 基、 力ルバモイル基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 ァリ一ルチオ 基、 低級アルキルスルフィニル基、 ァリールスルフィニル基、 低級アルキル スルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァシル基、 カルボキシル基または低 級アルコキシカルボニル基から選ばれる 1種または 2種以上である）、 シク 口低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 一 C O— R ⁹ (ここ で、 R ⁹は水素原子、 シクロ低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール 基、 低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若 しくジ低級アルキルアミノ基または置換または非置換 C i〜C I ₂アルキル 基（該アルキル基の置換基はシクロ低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァ リール基、 ヒドロキシ基、 ァシルォキシ基、 ァリールォキシ基、 低級アルコ キシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基、 ァシル基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキルァ ミノ基、 ァシルァミノ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 ァリールチ ォ基、 低級アルキルスルフィニル基、 ァリールスルフィニル基、 低級アルキ ルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基またはスルファモイル基から選ばれ る 1種または 2種以上である））、 一 CO— CH = CHR 10 (ここで、 Rio は水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァシル基、 シァノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基または力ルバモイ ル基である）または一 S 0₂R 1 1 (ここで、 Ri iは低級アルキル基、 トリフ ルォロメチル基、 ァラルキル基、 ァリール基またはへテロアリール基である )を意味し、

R 7は水素原子、 低級アルキル基またはシクロ低級アルキル基を意味し、

Xは酸素原子または硫黄原子を意味する。 但し、 ^:Α— R⁶が— NH₂ または =N— OHであるときは、 R 10—および R ²〇一が 4一 0CH₃お よび 7— 0 C H ₃でかつ R 3および R 4の一方が水素原子で他方が 6— 0 H である場合を除く〕

で表される 2, 3—ジヒドロべンゾフラン誘導体またはその生理学的に許容 される酸付加塩。

本発明の化合物は上記一般式（ I )で示されるが、 具体的には下記一般式 (II)または一般式（III)で表される。

〔式中、 R iと R 2は互いに同一または異なって水素原子、 低級アルキル 基、 シクロ低級アルキル基、 ァラルキル基、 ァリール基、 ヒドロキシ低級ァ ルキル基、 ァセトキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 力 ルポキシ低級アルキル基、 ァシル基、 低級アルキルスルホニル基または R 1 と R ²が一緒になつてメチレン基を形成していてもよく、

R 3と R ⁴は互いに同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 シクロ 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 トリフルォロメチル基、 ハロ ゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォキシ基、 低級アルキルスルホニルォキシ 基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルキルォキシ基、 ァラルキルォキシ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 力ルボキシル基または低級アルコキシカルボ二ル基を意味し、

R ⁵ aと R 5 bは同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級 ァルキル基、 ァラルキル基または R ⁵ aと R 5 bが一緒になつて環を形成して いてもよく、

R ⁶は水素原子、 一O R ⁸ (ここで、 R ⁸は水素原子、 低級アルキル基、 シク 口 ί氐級アルキル基、 ァラルキル基、 ァリール基またはァシル基である）、 置 換または非置換 C i〜C 8アルキル基（該アルキル基の置換基はシクロ低級ァ ルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ 基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 シァノ 基、 力ルバモイル基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 ァリ—ルチオ 基、 低級アルキルスルフィニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 低級アルキル スルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 ァシル基、 カルボキシル基または低 級アルコキシカルボニル基から選ばれる 1種または 2種以上である）、 シク 口低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 一 C O— R 9 (ここ で、 R ⁹は水素原子、 シクロ低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール 基、 低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若 しくジ低級アルキルアミノ基または置換または非置換 C 1〜 C 1 ₂アルキル 基（該アルキル基の置換基はシクロ低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァ リール基、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォキシ基、 ァリールォキシ基、 低級アルコ キシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基、 ァシル基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキルァ ミノ基、 ァシルァミノ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 ァリ一ルチ ォ基、 低級アルキルスルフィニル基、 ァリールスルフィニル基、 低級アルキ ルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基またはスルファモイル基から選ばれ る 1種または 2種以上である））、 一 C O— C H = C H R 1 0 (ここで、 R i o は水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァシル基、 シァノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基または力ルバモイ ル基である）または一 S 0 ₂ R i 1 (ここで、 R 1 1は低級アルキル基、 トリフ ルォロメチル基、 ァラルキル基、 ァリール基またはへテロアリール基である )を意味し、

Xは酸素原子または硫黄原子を意味する。 但し、 R ⁶が O Hのときは、 R 1 0—および R 2〇—が 4— 0 C H ₃および 7— O C H ₃でかつ R 3および R 4 の一方が水素原子で他方が 6— 0 Hである場合を除く〕

で表される 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン誘導体またはその生理学的に許容 される酸付加塩。

〔式中、 R 1と R ²は互いに同一または異なって水素原子、 低級アルキル 基、 シクロ低級アルキル基、 ァラルキル基、 ァリール基、 ヒ ドロキシ低級ァ ルキル基、 ァセトキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 力 ルボキシ低級アルキル基、 ァシル基、 低級アルキルスルホ二ル基または R 1 と R ²が一緒になつてメチレン基を形成していてもよく、

R ³と R ⁴は互いに同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 シクロ 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 トリフルォロメチル基、 ハロ ゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォキシ基、 低級アルキルスルホニルォキシ 基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルキルォキシ基、 ァラルキルォキシ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 カルボキシル基または氐級アルコキシカルボ二ル基を意味し、 R 5 aと R 5 bは同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級 アルキル基、 ァラルキル基または R ⁵ aと R 5 bが一緒になつて環を形成して いてもよく、

R ⁶は水素原子、 —O R ⁸ (ここで、 R ⁸は水素原子、 低級アルキル基、 シク 口低級アルキル基、 ァラルキル基、 ァリール基またはァシル基である）、 置 換または非置換 C 1〜 C ₈アルキル基 (該アルキル基の置換基はシクロ低級ァ ルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ 基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 シァノ 基、 力ルバモイル基、 メルカブト基、 低級アルキルチオ基、 ァリ一ルチオ 基、 低級アルキルスルフィニル基、 ァリ—ルスルフィニル基、 低級アルキル スルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァシル基、 カルボキシル基または低 級アルコキシカルボニル基から選ばれる 1種または 2種以上である）、 シク 口低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 —C O— R 9 (ここ で、 R ⁹は水素原子、 シクロ低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール 基、 低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若 しくジ低級アルキルァミノ基または置換または非置換 C 1〜C 1 ₂アルキル 基（該アルキル基の置換基はシクロ低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァ リール基、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォキシ基、 ァリールォキシ基、 低級アルコ キシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基、 ァシル基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキルァ ミノ基、 ァシルァミノ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 ァリールチ ォ基、 低級アルキルスルフィニル基、 ァリールスルフィニル基、 低級アルキ ルスルホ二ル基、 ァリールスルホニル基またはスルファモイル基から選ばれ る 1種または 2種以上である））、 一C O— C H = C H R i o (ここで、 R i o は水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァシル基、 シァノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基または力ルバモイ ル基である）または一 SOzR ^{1 1} (ここで、 R Hは低級アルキル基、 トリフ ルォロメチル基、 ァラルキル基、 ァリール基またはへテロアリール基である )を意味し、

R ⁷は水素原子、 低級アルキル基またはシクロ低級アルキル基を意味し、 Xは酸素原子または硫黄原子を意味する。 但し、 R ⁶および R ⁷が共に水素 原子のときは、 R 10—および R20—が 4一〇CH₃および 7— 0(：11₃で かつ R ³および R 4の一方が水素原子で他方が 6— 0 Hである場合を除く〕 で表される 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン誘導体またはその生理学的に許容 される酸付加塩。

本発明の化合物のうち、 好ましい化合物としては、 上記一般式（II)におい て Xが酸素原子であり、 R ¹と R ²が互いに同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 ァシル基、 低級アルキルスルホニル基または R ¹と R ²力 —緒になってメチレン基であり、 R ³と R ⁴が互いに同一または異なって水 素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ァシルォキシ基、 低級ァルキルスルホニルォキシまたは低級アルコキシ基であり、 R ⁵ aと R

5 bが同一または異なって水素原子または低級アルキル基であり、 R ⁶が水 素原子、 低級アルキル基、 —OR ⁸ (ここで、 R ⁸は低級アルキル基である） 、 —C0— R 9 (ここで、 R 9は置換または非置換 ^〜（： アルキル基 (該 アルキル基の置換基はヒドロキシ基、 ァシルォキシ基または低級アルコキシ 基から選ばれる 1種または 2種以上である）、 一 CO— CH-CHR 10 (こ こで、 R 10は水素原子、 低級アルキル基またはァリール基である）または一 S O R 1 1 (ここで R 1 1は低級アルキル基またはァリール基である）である 化合物またはその生理学的に許容される酸付加塩が挙げられる。 より好ましい化合物としては、 一般式（II)において、 R 1と R²が互いに 同一または異なって水素原子、 C! C^アルキル基、 ァシル基であり、 R

3と R ⁴が互いに同一または異なって水素原子、 ヒドロキシ基、 ァシルォキ シ基または C i Cgアルコキシ基であり、 R 5 aと R 5 bが冋一または異 なって水素原子または C】〜C ₃アルキル基であり、 R ⁶が水素原子または 一 OR ⁸ (ここで、 R⁸は C i〜C₃アルキル基である）である化合物またはそ の生理学的に許容される酸付加塩が挙げられる。

一般式（II)で示される具体的な好ましい化合物としては、

3—ィミノ _4ーヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一 2, 2—ジメチルー 2, 3—ジ ヒ ドロベンゾフラン塩酸塩、

3—イミノー 4—ヒ ドロキシー 5, 6—ジメ トキシ一 2， 2—ジメチルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラン塩酸塩、

3—メ トキシィミノー 5—ヒ ドロキシー 4， 6—ジメ トキシー 2, 3—ジヒ ド 口べンゾフラン、

3—メ トキシィミノ一 5—ヒ ドロキシ一 6， 7—ジメ トキシ一 2 , 3—ジヒ ド πベンソ'、フラン、

3—メ トキシィミノ一 5—ヒ ドロキシ一 6, 7—ジメ トキシ一 2, 2—ジメチ ルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフランおよび

3—メ トキシィミノ一 7—ヒドロキシー 5, 6—ジメ トキシー 2, 3—ジヒ ド 口べンゾフランが挙げられる。

本発明の化合物の他の好ましい化合物としては、 前記一般式（III)におい て Xが酸素原子であり、 R 1と R 2が互いに同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 ァシル基、 低級アルキルスルホニル基または R】と R ²が —緖になってメチレン基であり、 R ³と R ⁴が互いに同一または異なって水 素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ァシルォキシ基、 低級アルキルスルホニルォキシまたは低級アルコキシ基であり、 R ^{5 a}と R ⁵ bが同一または異なつて水素原子または低級アルキル基であり、 R ⁶が水 素原子、 置換または非置換 C 1〜 C ₈アルキル基 (該アルキル基の置換基はヒ ドロキシ基、 ァシルォキシ基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基または低 級アルコキシカルボニル基から選ばれる 1種または 2種以上である）、 — CO— R⁹ (ここで、 R 9は水素原子または置換または非置換 C 〜 C！ ₂ アルキル基（該アルキル基の置換基はヒドロキシ基、 ァシルォキシ基、 ァ リールォキシ基または低級アルコキシ基から選ばれる 1種または 2種以上で ある））、 一 CO— CH二 CHR 10 (ここで、 R 1 0は水素原子、 低級アルキ ル基またはァリール基である）または一 S〇₂R 1 ¹ (ここで、 Ri 1は低級ァ ルキル基またはァリール基である）であり、 R ⁷が水素原子または低級ァル キル基である化合物 (但し、 R⁶および R⁷が共に水素原子であるときは、 R 10—および R²0—が 4 _0( 11₃ぉよび 7— 0CH₃でかつ R 3および R

4の一方が水素原子で他方が 6— 0Hである場合を除く）またはその生理学 的に許容される酸付加塩が挙げられる。

より好ましい化合物としては、 一般式（III)において R ¹と R ²が互いに同 一または異なって水素原子、 Ci C^アルキル基、 ァシル基であり、 R³ と R⁴が互いに同一又または異なって水素原子、 ヒドロキシ基、 ァシルォキ シ基または C i C^アルコキシ基であり、 R ^{5 a}と R 5 bが同一または異 なって水素原子または C】〜C₃アルキル基であり、 R⁶が水素原子、 置換 または非置換 C 〗〜C 3アルキル基 (該アルキル基の置換基はヒドロキシ基、 ァシルォキシ基またはカルボキシル基から選ばれる 1種または 2種以上であ る）、 一 C O— R ⁹ (ここで、 R ⁹は水素原子または置換または非置換 C 〜

C ₃アルキル基（該アルキル基の置換基はヒドロキシ基またはァシルォキシ 基である））または一 S〇₂ R 1 ¹ (ここで、 R ^{1 1}は C ) 〜 C ₃アルキル基また はフエニル基である）であり、 R ⁷が水素原子である化合物 (但し、 R ⁶およ び R ⁷が共に水素原子であるときは、 R 1 0—および R ² 0—が 4—〇 C H ₃ および 7—O C H ₃でかつ R 3および R 4の一方が水素原子で他方が 6—

〇 Hである場合を除く）またはその生理学的に許容される酸付加塩が挙げら れる。

本発明のさらに他の好ましい化合物は、 下記一般式（III一 A )

(式中、 R 1と R ²は互いに同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 ァシル基を意味し、

R ³は水素原子、 低級アルキル基、 ァシルォキシ基、 低級アルキルスルホ二 ルォキシ基または低級アルコキシ基を意味し、

R ⁴は水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ基、 ァシルォキシ基、 低級ァ ルキルスルホニルォキシ基または低級アルコキシ基を意味し、

R ⁵ aと R ⁵ bは同一または異なって、 水素原子または低級アルキル基を意味 し、

R ⁶は水素原子、 置換または非置換 C 〜C₈アルキル基 (該アルキル基の置 換基はヒドロキシ基、 低級アルコキシ基、 置換または非置換ァラルキルォキ シ基、 置換または非置換ァリールォキシ基、 ァシルォキシ基、 カルボキシル 基または低級アルコキシカルボニル基から選ばれる 1種または 2種以上であ る）、 — CO— R 9 (ここで、 R 9は水素原子、 置換または非置換 Ci Ciz アルキル基（該アルキル基の置換基はヒドロキシ基、 ァシルォキシ基、 置換 または非置換ァリールォキシ基または低級ァルコキシ基から選ばれる 1種ま たは 2種以上である））、 または一 S 0₂ R 1 1 (ここで、 R 1 1は低級アルキ ル基、 または置換または非置換ァリ一ル基である）を意味し、

R ⁷は水素原子または低級アルキル基を意味する）

で表される 2, 3—ジヒドロべンゾフラン誘導体またはその生理学的に許容 される酸付加塩である。

一般式（III)および (III一 A)の具体的な好ましい化合物としては、 3—アミノー 4ーヒドロキシ一 5， 6ージメ トキシ一 2， 3—ジヒドロべンゾ フラン塩酸塩、

3—アミノー 4ーヒ ドロキシー 5， 6—ジメ トキシ一 2, 2—ジメチルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラン塩酸塩、

3—メチルアミノー 4—ヒドロキシ一 5, 6—ジメ トキシー 2, 2—ジメチル 一 2， 3—ジヒ ドロベンゾフラン塩酸塩、

3— (2—ヒ ドロキシェチル）ァミノ一 4ーヒ ドロキシー 6—メ トキシ一 2,

2—ジメチル一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン塩酸塩、

3—（2—ヒ ドロキシェチル）アミノー 4ーヒドロキシー 5 , 6—ジメ トキシ - 2 , 2—ジメチルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン塩酸塩、

3 一カルボキシメチルアミノー 4ーヒドロキシ一 6—メ トキシ一 2， 2 —ジ メチル一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン、

3 —カルボキシメチルァミノ一 4—ヒドロキシ一 5 , 6—ジメ トキシー 2， 2 一ジメチルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン、

3 _メタンスルホニルアミノー 4ーヒ ドロキシ一 6—メ トキシー 2， 3—ジ ヒ ドロべンゾフラン、

3—メタンスルホニルァミノ一 4—ァセトキシー 6—メ トキシー 2， 3 —ジ ヒ ドロべンソ *フラン、

3 —メタンスルホニルアミノー 4ーヒ ドロキシ一 6—メ トキシー 2， 2—ジ メチル一 1 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン、

3 —メタンスルホニルアミノー 4 —ァセトキシ一 6 —メ トキシ一 2， 2 —ジ メチル一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン、

3 —メタンスルホニルァミノ一 4ーヒ ドロキシー 5， 6 —ジメ トキシー 2 , 3 —ジヒ ドロベンゾフラン、

3—メタンスルホニルァミノ一 4ーヒ ドロキシ一 5 , 6—ジメ トキシー 2 , 2 —ジメチル一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラン、

3—メ夕ンスルホニルアミノ一 5 —ヒドロキシー 6 , 7—ジメ トキシ一 2， 3 ージヒ ドロベンゾフラン、

3 —メタンスルホニルァミノー 4 , 6 —ジァセトキシ一 2， 2—ジメチルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン、

3—ベンゼンスルホニルァミノ一 6 , 7 —ジメ トキシ一 2 , 3—ジヒ ドロベン ゾフラン、

3—ベンゼンスルホニルアミノー 4ーヒ ドロキシ一 6 —メ トキシー 2 , 3— ジヒ ドロべンゾフラン、

3 —ベンゼンスルホニルアミノー 4ーヒ ドロキシー 6 —メ トキシー 2 , 2— ジメチルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン、

3 —ベンゼンスルホニルアミノー 4 —ヒ ドロキシー 5， 6—ジメ トキシ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン、

3 一ベンゼンスルホニルァミノ一 4ーヒドロキシー 5， 6—ジメ トキシ一 2 , 2 —ジメチルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラン、

3 —ホルミルアミノ一 4ーヒ ドロキシー 6—メ トキシー 2 , 2—ジメチルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン、

3 一ホルミルアミノー 4ーヒ ドロキシー 5， 6—ジメ トキシ一 2， 2 —ジメチ ルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン、

3—ヒ ドロキシメチルカルボニルァミノ一 4， 6 —ジメ トキシー 2 , 2 —ジメ チル一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラン、

3—ヒ ドロキシメチルカルボニルァミノー 4—ヒ ドロキシ一 6—メ トキシー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン、

3—ヒ ドロキシメチルカルボニルアミノ一 4ーァセトキシ一 6—メ トキシ一 2 , 3ージヒ ドロべンゾフラン、

3—ヒドロキシメチルカルボニルァミノ一 4ーヒ ドロキシ一 6—メ トキシー 2， 2 —ジメチルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン、

3—ヒ ドロキシメチルカルボニルァミノ一 4ーァセトキシ一 6—メ トキシー 2 , 2 —ジメチルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン、

3—ヒ ドロキシメチルカルボニルァミノー 4—ヒ ドロキシ一 5 , 6—ジメ ト キシ一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラン、

3—ヒ ドロキシメチルカルボニルアミノー 4ーァセトキシ一 5 , 6—ジメ ト キシー 2， 3—ジヒドロべンゾフランおよび

3—ヒドロキシメチルカルボニルァミノ一 4ーァセトキシ一 5 , 6—ジメ ト キシ一 2 , 2 —ジメチルー 2 , 3 —ジヒドロべンゾフラン

が挙げられる。

本発明化合物の生理学的に許容される酸付加塩としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸との塩、 酢酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フマル酸、 マロン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 クェン酸、 酒石酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 トシル酸、 グルコン酸等の有機酸と の塩、 グリシン、 ァラニン等のアミノ酸との塩が挙げられる。

本明細書中において、 「低級アルキル基」 および 「低級アルキル」 部分は 炭素数 1〜 5個の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 ペンチル基が挙げられ る。 「置換または非置換 C i C gアルキル基」 とは、 上記低級アルキル基 に加えて、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基などを含む直鎖または分岐 鎖の炭素数 1〜 8個のアルキル基であって、 その置換基としてシクロ低級ァ ルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ 基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 シァノ 基、 力ルバモイル基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 ァリ一ルチオ 基、 低級アルキルスルフィニル基、 ァリ—ルスルフィニル基、 低級アルキル スルホ二ノレ基、 ァリ一ルスルホニル基、 ァシル基、 カルボキシル基または低 級アルコキシカルボニル基から選ばれる 1種または 2種以上を有していても よい。 また 「置換または非置換 C i〜C _{1 2}アルキル基」 とは、 上記 ( 〜じ ₈アルキル基に加えて、 ノニル基、 デシル基、 ゥンデシル基、 ドデシル基な どを含む炭素数 1〜 1 2個の直鎖または分岐鎖アルキル基であって、 その置 換基としてシクロ低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 ヒ ドロ キシ基、 ァシルォキシ基、 ァリールォキシ基、 低級アルコキシ基、 カルボキ シル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基、 ァシル 基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキルアミノ基、 ァシルァ ミノ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 ァリールチオ基、 低級アルキ ルスフィニル基、 ァリールスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァ リールスルホニル基またはスルファモイル基から選ばれる 1種または 2種以 上を有していてもよい。 これらの置換基のうち、 ヒドロキシ基、 ァシルォキ シ基、 ァリールォキシ基または低級アルコキシ基が好ましい。 「シクロ低級 アルキル基」 とは炭素数 3〜 7個のシクロアルキル基を意味し、 例えばシク 口プロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シ クロへプチル基が挙げられる。 「ァリール基」 および 「ァリール」 部分は フヱニル基、 ナフチル基等を意味し、 その環は置換基を有していてもよい。 その環の好ましい置換基としてはハロゲン原子、 低級アルキル基、 トリフル ォロメチル基、 低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基が挙 げられる。 「ァラルキル基」 および 「ァラルキル」 部分は上記 「ァリール 基」 が置換した炭素数〗〜 3個の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、 例 えばフエニルメチル基、 1 一フエニルェチル基、 2—フエニルェチル基、 3 —フエニルプロピル基、 ナフチルメチル基、 2—ナフチルェチル基などが挙 げられ、 これらフエニル基またはナフチル基は前記と同様の置換基を有して いてもよい。 「低級アルコキシ基」 および 「低級アルコキシ」 部分は炭素数 1〜 5個の 直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味し、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ 基、 プロポキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブチルォキシ基、 イソプチルォ キシ基、 tert-ブチルォキシ基、 ペンチルォキシ基などが挙げられる。 「ァ シル基」 とは低級アルカノィル基、 ベンゾィル基、 ナフトイル基を意味す る。 「低級アルカノィル基」 は、 炭素数 1 〜 3個のアルカノィル基を意味 し、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基が挙げられる。 「へテ ロアリール基」 とは窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子より選択される 1〜 2個 のへテロ原子を含んでなる 5員若しくは 6員芳香族複素環を意味し、 例え ば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 ピリジ ル、 ピリダジニル、 ピリミジニルなどが挙げられ、 これら複素環基は、 ハロ ゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基か ら選ばれる 1 〜 2個の置換基を有していてもよい。 また、 「ハロゲン原子」 とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する。

本発明の化合物およびその生理学的に許容される酸付加塩は水和物および Zまたは溶媒和物として存在することもある。 従って、 このような形のもの も当然本発明の化合物に包含される。 本発明の化合物は、 ジヒドロべンゾフ ランまたはジヒドロベンゾチォフェン環上に 2個の不斉炭素原子を有する 、 それらは異なる立体異性体として存在しうる。 従って、 これらの立体異 性体も本発明の化合物に包含される。 本発明の化合物がォキシム誘導体であ るときは、 アンチ一シンの幾何異性力 ^?存在するが、 これらの幾何異性体も本 発明の化合物に包含される。 また、 本発明の化合物には、 その側鎖置換基に 不斉炭素原子を有するものが含まれ、 それらは立体異性体として存在しう る。 これらの立体異性体もまた本発明の化合物に包含される。 また、 本発明 の化合物には、 その側鎖置換基に二重結合を有するものが含まれ、 シスート ランスの幾何異性が存在するが、 これらの幾何異性体も本発明の化合物に包 含される。

次に、 本発明の化合物の製造法について以下に説明する。

(製造法 1 )

一般式（I )において A—尺6が= 1^— R 6である一股式（Π)で表さ れる本発明の化合物において、 R ⁶が水素原子、 置換または非置換 _sアルキル基、 シクロ低級アルキル基、 ァラルキル基、 ァリール基、 ヘテロ ァリール基または一 0 R ⁸である化合物は、 下記一般式（IV)で表される化合 物に対応するヒドロキシルアミン誘導体またはアミン誘導体を、 公知の方法 により反応させることにより製造することができる。

(式中、 R i R S a R 5 bおよび Xは前掲に同じ）

上記の方法で製造されるか、 または上記の方法で製造される本発明の化合 物（例えば R ⁶ =ベンジルォキシ基、 ベンジル基）から誘導される本発明の化 合物がォキシム（R 6 = 0 H)またはィミン（R 6 = H)であるときは、 さらに 当該ォキシムまたはィミンを常法によりアルキル化、 ァシル化またはスルホ ニル化して、 他の本発明の化合物 (例えば、 R ⁶がー C O— R 9または— s o 2 R 1 1 )に導くこともできる。 アルキル化の方法としては、 適当な溶媒中塩 基の存在下でのアルキル化剤との置換反応が挙げられ、 アルキル化剤として は、 例えばアルコールの反応性誘導体（ハロゲン化アルキル、 アルキルトシ レート、 アルキルメタンスルホネ一トなど）が挙げられる。 また、 ァシル化 の方法としては、 対応するカルボン酸の反応性誘導体との反応、 例えば活性 エステル、 酸無水物、 酸ハライドなどのァシル化剤との置換反応が挙げられ る。 また、 スルホニル化の方法'としては、 対応するスルホン酸の反応性誘導 体との反応、 例えば活性エステル、 酸無水物、 酸ハライドなどのァシル化剤 との置換反応が挙げられる。 また、 スルホニル化の方法としては、 対応する スルホン酸の反応性誘導体との反応、 例えば低級アルカンスルホニルハライ ド、 ァリールスルホニルハライ ド、 トリフルォロメタンスルホニルハライ ド、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物などのスルホニル化剤との置換反 応が挙げられる。

(製造法 2 )

また一般式（II)において、 R 6が— 0 R ⁸ (R 8は水素原子以外の前記 R 8 基)でかつ R 1が水素原子である化合物（lib)は、 製造法 1の方法でも製造さ れる力 下記反応式に示されるように、 一般式（Ila)で表される本発明の化 合物を適当な不活性溶媒中ルィス酸で処理することにより製造することがで きる。 ルイス酸としては、 例えば無水塩ィ匕アルミニウム、 無水塩化アルミ二 ゥム、 三塩化ホウ素、 三臭化ホウ素および三フッ化ホウ素が挙げられる。 溶 媒としては、 例えば塩化メチレン、 ベンゼンおよびニトロベンゼンが挙げら れる。

(反応式中、 R 、 R ²および R ⁸は水素原子以外の前掲と同じ基であり、 R

3〜R 5 a、 R 5 bおよび Xは前掲に同じ）

(製造法 3 )

さらに、 一般式（II)において、 1¾ ⁶カ^?水素原子、 ヒドロキシ基以外の基 で、 R 1力水素原子以外の前記 R ¹である化合物のある種の化合物は、 R i 力水素原子である下記一般式（lie)で表される化合物を常法により適当な溶 媒中でその水酸基をアルキル化、 ァシル化またはスルホ二ル化することによ り製造することができる。

(式中、 R ⁶は水素原子、 ヒドロキシル基以外の前掲と同じ基であり、 R ²〜

R 5 a、 R 5 bおよび Xは前掲に同じ）

アルキル化の方法としては、 適当な溶媒中塩基の存在下でのアルキル化剤 との置換反応が挙げられ、 アルキル化剤としては、 例えばアルコールの反応 性誘導体（ハロゲン化アルキル、 アルキルトシレート、 アルキルメタンスル ホネートなど）が挙げられる。 また、 ァシル化の方法としては、 対応する力 ルボン酸の反応性誘導体との反応、 例えば活性エステル、 酸無水物、 酸ハラ イドなどのァシル化剤との置換反応が挙げられる。 また、 スルホニル化の方 法としては、 対応するスルホン酸の反応性誘導体との反応、 例えば低級アル カンスルホニルハライ ド、 ァリ一ルスルホニルハライ ド、 トリフルォロメタ ンスルホニルハライ ド、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物などのスルホ 二ル化剤との置換反応が挙げられる。

(製造法 4 )

一般式（ I )においてニニ二 A— R 6が— NR 6 R 7である一般式（III)で表 される本発明の化合物において、 R ⁷が水素原子であり、 R ⁶が水素原子、 — OR 8、 置換または非置換 C i〜C₈アルキル基、 シクロ低級アルキル 基、 ァリール基またはへテロァリ—ル基である化合物は、 製造法 1により製 造される下記一般式 (II)で表される本発明の化合物を文献公知の方法または それに準じた方法により、 不活性溶媒中適当な還元剤で還元することにより 製造することができる。

(式中、 R⁶は水素原子、 — OR8、 置換または非置換 Ci Cgアルキル 基、 シクロ低級アルキル基、 一 CO— R⁹、 ァリール基またはへテロァリ一 ル基であり、 R】〜R 5 a、 R 5 bおよび Xは前掲に同じ）

還元方法としては、 公知の還元法から一般式（Π)で表される化合物の置換 基の種類あるいは他の官能基の性質などにより適宜選択されるが、 例えば、 酸化白金、 パラジウム—炭素、 ラネ一ニッケルなどの触媒を用いた常圧また は加圧下での水素雰囲気下での接触水素還元、 エタノール、 プロパノールな どのアルコール溶媒中での金属ナトリウムによる還元、 ナトリゥムーアマル ガム/酢酸、 アルミニウム一アマルガム Z水、 ボランーテトラヒドロフラン 錯体、 水素化ホウ素ナトリウム Z四塩ィヒチタン、 水素化ホウ素ナトリウム Z 二塩化ニッケル · 6水和物、 水素化ホウ素ナトリウムノ酸化モリブデン、 水 素化トリフルォロアセトキシホウ素ナトリウム、 ラランセッ ト試薬

(Lalancette's Reagent; NaBH₂S₃)、 水素化ビスメ トキシェトキシアルミ二 ゥムナトリウム、 水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用いる方法が 挙げられる。

また、 R ⁶がー OR 8である化合物は、 上述の還元法に代えて、 文献例え ば、 ジャーナル ォブ ケミカル ソサイァティ パーキン I (J. Chem. So ， Perkin I)第 64卷 643頁（ 1979年）に記載の方法またはそれに 準じた方法により、 一般式（Π)で表される本発明の化合物（ R ⁶ =— 0 R ⁸ ) を不活性溶媒中ァミ ン一ボラン錯体 (例えばピリジンーボラン錯体)で還元す ることにより製造することもできる。

(製造法 5 )

また一般式（III)において、 R ⁷が水素原子、 低級アルキル基またはシク 口低級アルキル基であり、 R⁶がー CO— R⁹、 一 CO— CH = CHR i oま たは—S0₂Riiである化合物は、 前記製造法で製造される下記一般式 (V) で表される化合物を常法によりァシル化またはスルホニル化することにより 製造することができる。

(式中、 R ⁷は水素原子、 低級アルキル基またはシクロ低級アルキル基であ り、 R i〜R 5 a、 R 5 bおよび Xは前掲に同じ） ァシル化の方法としては、 対応するカルボン酸の反応性誘導体との反応、 例えばアルキルエステル、 活性エステル、 酸無水物、 酸ハライ ドなどのァシ ル化剤との置換反応あるいは対応する力ルボン酸自体との縮合剤の存在下で の縮合反応が挙げられる。 縮合剤としては、 例えば Ν, Ν' —ジシクロへキ シルカルボジイミ ド、 1 一ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カル ボジイミ ド塩酸塩、 Ν, Ν ' —カルボニルジイミダゾ一ル、 Ν， Ν， 一カルボ 二ルジコハク酸イミ ド、 1 —エトキシカルボ二ルー 2—エトキシ一 1、 2— ジヒ ドロキノリン、 ジフエニルホスホリルァジド、 プロパンホスホン酸無水 物、 ベンゾトリァゾールー 1 一ィルォキシートリス（ジメチルアミノ）ホスホ 二ゥム .へキサフルォロホスフェートが挙げられる。 また、 スルホニル化の 方法としては、 対応するスルホン酸の反応性誘導体との反応、 例えば低級ァ ルキルスルホニルハライ ド、 ァリールスルホニルハライ ド、 トリフルォロメ タンスルホニルハライ ド、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物などのスル ホニル化剤との置換反応が挙げられる。

(製造法 6 )

さらに一般式（III)において、 R ⁷が水素原子、 低級アルキル基またはシ クロ低級アルキル基であり、 R ⁶が置換または非置換 C 〜 C ₈アルキル基 である化合物は下記 A法または B法に示される方法によっても製造すること 力⁵できる。

( A法)前記製造法で製造される下記一般式 (VI)で表される化合物を文献公 知の方法またはそれに準じた方法により、 不活性溶媒中適当な還元剤で還元 することにより製造することができる。

(式中、 R 7は水素原子、 低級アルキル基またはシクロ低級アルキル基であ り、 R l〜R 5 a、 R 5 b、 R 9および χは前掲に同じ）

還元方法としては、 公知の方法から一般式 (III)で表される化合物の置換 基の種類あるいは他の官能基の性質などにより適宜選択される力 例えば、 酸ィ匕白金、 ノ ラジウム一炭素、 ラネ一ニッケル (Raney N ickel )などの触媒を 用いた常圧または加圧下での水素雰囲気中の接触水素還元、 ボランーテトラ ヒドロフラン錯体、 水素化ホウ素ナトリウム/四塩化チタン、 水素化ホウ素 ナトリゥム 二塩化ニッケル、 水素化ホウ素ナトリウム /酸化モリブデン、 水素化トリフルォロアセトキシホウ素ナトリウム、 ラランセッ ト試薬 (Lalancette' s Reagent； NaBH₂S₃)、 水素化ビスメ トキシェトキシアルミ二 ゥムナトリウム、 水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用いる方法が 挙げられる。

( B法）また、 前記製造法で製造される下記一般式 (V)で表される化合物を 常法によりアルキル化するかまたは C H ₂ == C H— Z (ここで、 Zはシァノ 基、 力ルバモイル基、 低級アルコキシカルボニル基など）を付加反応させる ことにより製造することができる。

(式中、 R ⁷は水素原子、 低級アルキル基またはシクロ低級アルキル基であ り、 R l〜R 5 a、 R 5 bおよび Xは前掲に同じ）

アルキル化の方法としては、 適当な溶媒中塩基の存在下でのアルキル化剤 との置換反応が挙げられ、 アルキル化剤としては、 例えば対応するアルコー ルの反応性誘導体（ハロゲン化アルキル、 アルキルトシレート、 アルキルメ タンスルホネ一 トなど）が挙げられる。

(製造法 7 )

一般式（III)で表される本発明の化合物のある種のもの、 例えば R 1また は R ²が水素原子である化合物、 あるいは R ³または R ⁴がヒドロキシル基 である化合物、 あるいは側鎖 R ⁶に官能基を含んでいる化合物は、 常法によ る化学修飾により、 他の本発明の化合物に導くことができる。 化学修飾とし ては、 例えば、 アルキル化、 ァシル化、 スルホニル化、 加水分解、 酸化およ び還元の方法が挙げられる。

上記製造法 1〜 7により製造される本発明化合物は、 各種クロマトグラ フィ一、 再結晶、 再沈澱などの常法により単離 ·精製される。

本発明の化合物のあるものは、 原料化合物の選定、 反応 ·処理条件などに より、 遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。 酸付加塩は常法、 例えば、 炭酸アルカリ、 水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、 遊離塩 基に変えることができる。 また、 遊離塩基は常法に従って各種の酸で処理す ることにより酸付加塩に導くことができる。 また、 本発明の化合物がボラン との錯体の形で得られるときは、 酸で処理することにより酸付加塩に導くこ とができる。

(原料化合物の製造法）

次に、 本発明化合物の製造原料として前記製造法 1に用いられる 2， 3— ジヒドロべンゾフラン（またはベンゾチォフェン）一 3—オン誘導体の製造法 について以下に説明する。

2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 3—オン誘導体は、 市販されているカヽ あるいは公知の方法で合成され得る出発原料から、 例えば総説 (大有機化学 第 14卷第 50—第 52頁、 小竹無二雄監修、 朝倉書店出版初版、 東京、 1959年お よび THE CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS Vol . 29, pp 210-219, M. Ahmed著， John Wi ley and Sons IN 出版， ew York 1954 年）に記載されて いる公知の方法またはこれらに準じた方法により製造することができる。 例えば、 （i ) 0—ォキシ— a —ハロアセトフエノン誘導体を酢酸ナトリウ ム等の塩基の存在下に分子内閉環させる方法、 （i i )置換フエノキシ醉酸また はその酸ク口リ ドを分子内フリ一デル一クラフツ（Friedel- Crafts)反応で分 子内閉環させる方法、 あるいは（i i i) o—メ トキシ一 ω—ジァゾァセトフエ ノンを酸性条件下 (例えば、 氷酢酸、 塩酸)で分子內閉環させる方法により 2 ， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 3—オン誘導体を製造することができる。 また、 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 3—オン誘導体は他の 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 3—オン誘導体から変換することも可能である。 例え ば、 ある種の 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 3—ォン誘導体の 7位へのヒ ドロキシル基の導入は、 η—ブチルリチウムノトリメ トキシボラン試薬を用 いて行うことができる。 また、 ある種の 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 3 ―ォン誘導体の 2位への低級アルキル基の導入は、 強塩基の存在下アルキル 化剤でアルキル化することにより行うことができる。

2 , 3—ジヒ ドロベンゾチォフェン— 3—オン誘導体についても、 市販さ れているカヽ あるいは公知の方法で合成され得る出発原料から、 例えば総説 (THE CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, pp66-75, H. D. Hartough ら 著， Interscience Publ ishers, INC. 出版， New York 1974 年および Advances in HETEROCYCLIC CHEMISTRY Vol . 11, p 225， A. R. Katri tzkyら 編集， Academic Press出版， New York and London, 1970年に記載されてい る公知の方法、 またはこれらに準じた方法により製造することができる。 例えば、 S— ( o —カルボキシルフヱニル）チォグリコール酸誘導体を分子 内閉環した後、 脱炭酸する方法、 あるいは S—多置換フエ二ルチオグリコー ル酸誘導体の分子内閉環反応を利用した方法により 2 , 3—ジヒドロべンゾ チオフヱン一 3—オン誘導体を製造することができる。

薬理試験

次に、 薬理試験方法と本発明の化合物についての薬理試験結果および毒性 試験結果を示し、 本発明の化合物の作用の特徴について以下に説明する。 試験方法としては、 ラッ トにおける D—（ + )—ガラクトサミン誘発肝障害 モデルおょぴマウスにおける D—（ + )—ガラク トサミンノリポポリサッカラ ィ ド誘発肝障害モデルを用いて、 各試験化合物をスクリーニングし、 それら に対する抑制作用を評価した。

試験例 1 D—ガラクトサミン誘発肝障害モデルに対する抑制作用 ： ― s 1 c ： W i s t a r系雄性ラッ ト（体重 2 0 0 g前後、 7— 9週令）に、 注射用生理食塩水で溶解希釈した D—（ + )—ガラクトサミン（2 5 0 m g Z k g)を 1日 1回、 4日間連続皮下投与し、 肝障害を誘発させた。 試験化合 物（投与量： 3 Omg/k g)を 0.5%メチルセルロース液あるいはオリ一 ブオイルに懸濁または溶解させて、 連続 4日間の各誘発 1時間後に経口投与 した。 D—ガラクトサミンの最終投与 24時間後にペントバルビタール麻酔 下で心臓採血し、 血漿中の A S T (G 0 T)および A L T (G P T)を測定し た。 抑制率（％)は下記式より算出した (式中誘発剤は D— ( + )ガラクトサミ ンを意味する）。 結果を表 1、 2に示す。 誘発剤処置群実測値一各試験化合物投与群実測値

抑制率 (%) = X 100 誘発剤処置群実測値一溶媒対照群実測値

D—ガラク トサミン誘発肝障害モデルに対する抑制作用 抑制率（％)

化合物 No A S T A L T

3 4 0 4 0

7 6 8 6 9

29 5 3 5 0

60 4 1 5 3

69 7 0 7 5

72 7 8 7 8

74 5 6 5 7

80 5 6 4 5

83 3 6 3 2

85 5 7 4 5

88 4 2 4 8

89 7 2 7 6

90 5 6 5 6

103 3 2 2 4

119 4 0 4 9

121 5 1 5 2

124 5 8 4 7

131 4 5 5 3

139 4 4 3 4

160 3 3 4 8 表 2 表 1に続く 抑制率（％)

化合物 No AST ALT

162 49 33

172 73 62

201 7 1 66

203 3 1 30

205 60 58

206 4 1 47

225 64 70

238 4 5 30

όοί 0 u 丄

284 67 73

297 38 47

301 7 1 76

305 60 39

308 59 53

321 68 64

326 76 72

344 72 7 1

346 74 57 試験例 2 D—ガラク トサミンノリポポリサッカライ ド誘発肝障害モデ ルに対する抑制作用： 薬効スクリーニングはマウス D— ( + )—ガラクトサミ ン（G a 1 N)/リポ ポリサッカライ ド（LP S)誘発肝障害モデルを用いた。 1 5〜 1 7時間絶食 を施した BALBZc系雄性マウス（体重 20 g前後、 7週令）に 0. 1 %の ゥシ血清アルブミンを含む生理食塩水で溶解した、 G a 1 N(1 4mg/マ ウス）および L P S (40 n _g/ /マウス）を同時に尾静脈投与し、 肝障害を誘 発させた。 試験化合物 (投与量： 10 OmgZk g)は 0.5%カルボキシメ チルセルロース液に懸濁または溶解させて、 肝障害誘発の 2時間前および 3

0分前に経口投与した。 D— ( + )—ガラク トサミン Zリポポリサッカライ ド 投与 6時間後にネンブタ—ル麻酔下で心臓採血し、 血漿中の AST(GOT) および A L T (G P T)を測定した。 抑制率（％)は下記式より算出した（式中 誘発剤は D—（ + )—ガラク トサミンノリポポリサッカライ ドを意味する）。 結果を表 3、 4に示す。 誘発剤処置群実測値 -各試験化合物投与群実測値

抑制率 （％) = ； X 1 00 誘発剤処置群実測値 -溶媒対照群実測値

D—ガラク トサミ ン/リポポリサッカライ ド誘発 肝障害モデルに対する抑制作用 抑制率 (％)

化合物 No A S T A L T

3 8 5 9 3

49 5 0 6 1

60 5 8 6 2

74 8 4 9 4

77 8 0 8 4

85 9 1 9 3

90 7 7 9 3

93 9 0 9 6

97 6 6 6 6

106 9 1 9 6

121 6 5 6 4

164 6 2 6 8

172 4 9 5 1

178 5 0 5 6

184 4 4 3 7

186 6 7 6 9

257 9 9 8 9

282 5 9 5 7 表 4 表 3に続く 抑^率(％)

化合物 No AST ALT

302 78 84

305 72 85

310 39 3 5

317 39 53

322 76 72

326 3 1 34

337 59 6 1

340 45 46

346 45 53

359 46 47 試験例 3 毒性試験：

I CR系雌性マウス（7週令）を使用し、 試験化合物 (化合物番号 3、 8 5、 1 64、 1 72および 305)を 2週間連続経口投与した（投与量： 30 OmgZk gZl日、 1回）。 その結果、 いずれの試験化合物にも死亡例は 認められなかった。 以上の試験結果から明らかなように、 本発明の化合物は D— ( + )—ガラク トサミン誘癸肝障害モデルおよび D—ガラクトサミン/リボポリサッカライ ド誘癸肝障害モデルに対して、 抑制効果を示し、 力つ毒性も極めて低く、 安 全性の高いものであった。 従って、 本発明の化合物は肝疾患治療薬として有 用であり、 ヒトを含む動物の種々の肝障害の治療 ·予防薬として使用するこ とができる。 具体的には、 例えば急性肝炎、 慢性肝炎、 薬物中毒性肝障害、 ウィルス性肝炎、 アルコール性肝炎、 黄疸、 更には肝硬変の治療または予防 に使用することができる。

本発明の化合物を肝疾患治療薬として使用する場合、 剤型としては錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 シロップ剤、 懸濁剤などとして経口投 与され、 又、 注射剤、 点滴剤、 坐剤、 ゲル剤、 タ }·用剤などとして非経口投与 あるいは直腸内投与される。 これらの製剤は常法に従って調製される。 な お、 液体製剤にあっては、 用時、 水または他の適当な媒体に溶解または懸濁 する形であってもよい。 また錠剤、 顆粒剤は周知の方法でコ一ティ ングして もよい。 注射剤の場合には、 主薬を注射用水に溶解させて調製されるが、 必 要に応じて p H調節剤、 緩衝剤、 等張化剤、 安定化剤、 可溶化剤などを添加 してもよく、 常法により皮下、 筋肉内、 静脈内用注射剤とすることができ る。 投与量としては、 投与方法、 患者の症状 N齢、 処置形式 (予防または 治療）等により異なる力、 通常成人 1日あたり 0 . l mg〜 2 0 0 O mg、 好まし くは 2 mg〜8 0 O mgを 1日 1〜数回に分けて投与する。

本発明の化合物を、 医薬品として許容される通常の製剤用担体と混合して 調製した製剤の形で投与される場合、 製剤用担体としては、 賦形剤、 結合 剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 抗酸化剤、 コーティ ング剤、 界面活性剤、 流動性促進 剤、 矯味矯臭剤、 着色剤、 可塑剤、 香料など製剤分野において常用される担 体を用い、 かつ本発明の化合物と反応しない担体が適宜選択され使用され る。

具体的には、 賦形剤として、 例えばブドウ糖、 白糖、 乳糖、 マンニト一 ル、 キシリ トール、 ソルビトール、 結晶セルロース、 カルボキシメチルセル ロースナトリウム、 リン酸水素カルシウム、 デンプン、 カルボキシメチルス ターチナトリウム、 デキス トリン、 。一シクロデキス トリン、 β—シク Ώデ キストリン、 カルボキシビ二ルポリマー、 軽質無水ケィ酸、 酸化チタン、 メ タケイ酸アルミン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール、 中鎖脂肪酸ト リグリセリ ドが挙げられる。

結合剤としては、 例えば結晶セルロース、 メチルセルロース、 ェチルセル ロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、 ボリビニルピロリ ドン、 ポリビニルアルコール、 アラビアゴム、 _α 化デンプン、 プルラン、 ゼラチン、 寒天、 タラガント、 アルギン酸ナトリウ ム、 アルギン酸プロピレングリコールエステルが挙げられる。

崩壊剤としては、 例えば結晶セルロース、 カルボキシメチルセルロース、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセル口一スナト リウム、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロースナト リウム、 デンプン、 ヒ ドロキシプロピルスターチ、 部分な化デンプンカ挙げ られる。

滑沢剤としては、 例えばステアリン酸、 ステアリン酸アルミニウム、 ステ ァリン酸マグネシゥム、 ステアリン酸カルシゥム、 ステアリン酸ポリオキシ ル、 セタノール、 タルク、 硬化植物油、 ショ糖脂肪酸エステル、 ジメチルポ リシロキサン、 ポリエチレングリコール、 ロウ類、 水素添加植物油が挙げら れる。

抗酸化剤としては、 例えば没食子酸プロピル、 ジプチルヒドロキシトルェ ン、 ブチルヒ ドロキシァニソール、 _α—トコフエロール、 クェン酸が挙げら れる。

コ一ティング剤としては、 例えばメチルセルロース、 ェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、 ヒドロキシプロピルメチル セルロースアセテートサクシネート、 力ルボキシメチルェチルセルロース、 酢酸フタル酸セルロース、 ポリビニルァセ夕一ルジェチルァミノァセテ一 ト、 アミノアルキルメタァクリ レートコポリマー、 メタアクリル酸コポリ マー、 セルロースアセテートサフタレート、 セルロースアセテート トリメリ テート、 ポリビニルアセテートサフタレート、 セラックが挙げられる。 界面活 '性剤としては、 例えばポリオキシェチレン硬ィ匕ヒマシ油、 モノステ アリン酸グリセリン、 モノステアリ ン酸ソルビタン、 モノパルミチン酸ソル ビタン、 モノラウリン酸ソルビタン、 ポリソルベート類、 ラウリル硫酸ナト リウム、 マクロゴール類、 ショ糖脂肪酸エステル、 大豆レシチンが挙げられ る。

流動性促進剤としては、 例えば軽質無水ケィ酸、 乾燥水酸化ァルミニゥム ゲル、 合成ケィ酸アルミニウム、 ケィ酸マグネシウムが挙げられる。 矯味矯 臭剤としては、 例えばクェン酸、 アジピン酸、 ァスコルビン酸、 メントール が挙げられる。 着色剤としては、 例えばタール色素、 酸化チタンが挙げられ る。 可塑剤としては、 例えばクェン酸トリメチル、 トリァセチン、 セタノー ルが挙げられる。

これらの製剤は、 本発明の化合物を 0 . 0 1 %以上、 好ましくは 0 . 0 5〜 7 0 %の割合で含有することができる。 これらの製剤はまた、 治療上有効な 他の成分を含有してもよい。

明を実施するための最良の形熊

以下に実施例および参考例を挙げて、 本発明の化合物について具体的に説 明する力 ^s、 本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 化合物の同 定は元素分析値、 質量スぺク トル、 赤外線吸収スぺク トル、 水素核磁気共鳴 吸収スペク トルなどにより行った。 また、 記載の簡略化のために、 以下の実 施例および参考例において次の略号を使用することもある。

M e ： メチル基； E t ：ェチル基； i— P r ： イソプロピル基； c 一

P r ： シクロプロピル基； i— B u ： イソブチル基； c 一 P e n : シクロべ ンチル基； P h e ： フエニル基； B z ： ベンジル基； A c ： ァセチル基；

M s ： メシル基

実施例 1

3 —ヒ ドロキシイミノー 4、 5 , 6 —トリメ トキシ一 2， 3—ジヒ ドロベン ゾフランの製造

4， 5， 6—トリメ トキシー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 3 —オン 3 0 gのメタノール 3 5 O m 1溶液に塩酸ヒ ドロキシルァミン 1 8 . 7 gとピリ ジン 3 2 gを順次加え、 攪拌下 1時間加熱還流する。 反応混合物を減圧下に 濃縮乾固し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和 食塩水で順次洗浄した後無水硫酸マグネシゥム上で乾燥する。 溶媒を減圧留 去し、 得られた粗結晶を酢酸ェチルージェチルェ一テルから再結晶して、 標 記化合物（化合物番号 1 ) 1 1 gを得る。 融点 1 9 4で。

実施例 2

3—メ トキシィミノ一 6 , 7—ジメ トキシ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン の製造

6 , 7 —ジメ トキシ一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラン一 3 —オン 1 0 gのメ タノール 1 5 0 m l溶液に塩酸 0—メチルヒ ドロキシルァミン 8 . 6 gとピ リジン 2 0 gを順次加え、 攪拌下 1時間加熱還流する。 反応混合物を減圧下 に濃縮乾固し、 得られた残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層 を水、 飽和食塩水で順次洗净した後無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶 媒を減圧留去し、 得られた粗結晶を酢酸ェチルージェチルエーテル一 n—へ キサンから再結晶して、 標記化合物 (ィヒ合物番号 2) 1 0 gを得る。 融点 1 0 9〜 1 1 1で。

删 3

3—メ トキシィミノー 5—ヒドロキシー 6, 7—ジメ トキシ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフランの製造

5—ヒ ドロキシ一 6， 7—ジメ トキシ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 3 —オン 1 7 gのメタノール 400m l溶液に塩酸 0—メチルヒ ドロキシルァ ミ ン 2 0 gとピリジン 32 gを加え、 1時間加熱還流する。 反応混合物を減 圧下に濃縮乾固し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶 媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n 一へキサン一酢酸ェチル（2 ： 1)で溶出 '精製して、 標記化合物 (化合物番 号 3) 1 4 gを得る。 融点 88〜92で（酢酸ェチルー n—へキサン—エーテ ルから再結晶）。

寞施.例 4

3—メ トキシィミノー 4, 5， 6— トリメ トキシ一 2， 2—ジメチルー 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフランの製造

2 , 2—ジメチルー 4, 5, 6—トリメ トキシ一 2, 3—ジヒ ドロベンゾフラ ン一 3—オン 4 1 gのメタノール 500 m 1溶液に塩酸 0—メチルヒドロキ シルァミン 27. 1 gとピリジン 5 1.5 gを加え、 一昼夜加熱還流する。 反 応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出す る。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム上で 乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗結晶をジェチルェ—テル— n—へ キサンから再結晶して、 標記化合物 (化合物番号 4 ) 45.7 gを得る。 融点 86〜 87°C。

実施例

3—メ トキシィミノ一 4ーヒドロキシー 5， 6—ジメ トキシー 2， 2—ジメ チルー 2 , 3ージヒ ドロべンゾフランの製造

3—メ トキシィミノ一 4, 5, 6—トリメ トキシー 2, 2—ジメチルー 2 , 3 —ジヒドロべンゾフラン 46 gのベンゼン 800 m l溶液に無水塩化アルミ ニゥム 37 gを加え、 室温で 1. 5時間攪拌する。 水を加え、 酢酸ェチルで 抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗結晶を酢酸ェチルから再結 晶して、 標記化合物 (化合物番号 5) 27 gを得る。 融点 1 25〜 1 26で。

実施例 6

3ーメ トキシィミノー 4一ベンジルォキシー 5， 6—ジメ トキシ一 2, 2一 ジメチル一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフランの製造

3—メ トキシィミノー 4ーヒドロキシー 5, 6_ジメ トキシー 2, 2—ジメ チル一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 26 gのジメチルホルムアミ ド（DMF ) 5 5 Om 1溶液に臭化べンジル 25.6 gおよび炭酸カリウム 4 1.5 gを 加え、 室温で 1時間攪拌する。 水を加え、 トルエンで抽出する。 有機層を 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶 媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチルー _n—へキサン（1 3 ： 1)で溶出 ·精製して、 標記化合物 (化合物 番号 6 ) 36.6 gを得る。 融点 84〜8 5で（酢酸ェチル— n—へキサンか ら再結晶）。

実施例 7

3—イソプチルイミノー 4, 6—ジメ トキシ一 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ン塩酸塩の製造

4， 6—ジメ トキシー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 3—オン 1.3 gの トルエン 20 Om 1 にイソブチルアミン 1 3 gを加え、 24時間加熱還流す る。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固する。 残留物にエーテル 20 Om Iを加 え、 析出不溶物を濾去する。 濾液に酢酸ェチルを加え、 氷冷下 3%(vZv) 塩酸エタノールを滴下する。 析出結晶を濾取し、 メタノール一エーテルから 再結晶して、 標記化合物 (ィヒ合物番号 7)0.3 5 gを得る。 融点 1 62°C。 対応する原料化合物を用いて、 実施例 1〜実施例 7の製造方法と同様にし て、 表 5〜表 7に掲載の化合物番号 8〜 73の化合物を得る。

5

化合物

番号 Ra R_b Rc R5a R5b R6 mp(°C)

8 H -OCH₂0- H H H OH

Q H H OMe UIVIc n u Π un ί

10 OH H OMe OMe H H OH

O e OH OMe H H H OH 1 ^-1 7 ί 0

O e OMe H H H H

13 -0CH₂0 - H H H H OMe

u

14 OMe H OMe H Π Π UMe

OMe H OMe n M6

OBz H OMe H H H OMe 100—101

17 OBz H OMe H Me Me OMe oi l

18 OH H OMe H H H OMe

19 OBz H OBz H H H OMe

20 OH H OH H H H OMe

21 OMs H OMs H H H OMe 143-144

22 OBz H OBz H Me Me OMe 92-95

23 OH H OH H Me Me OMe oi l

24 OAc H OAc H Me Me OMe

25 OMs H OMs H Me Me OMe o i l

26 OMe H H OMe H H OMe 140-141

27 H OMe OMe H H H OMe

28 H OMe OMe H Me Me OMe 6 表 5に続く 化合物

番号 Rc Rd R5a R5b R6 mp ( )

29 H -0CH₂0- H H H OMe

u

Π 0H OH H u n n u 1 1

丄 DID—丄 θδ dec.

on

L Π H OMe OMe «： 1

Me M6 uivie 0 1 1 u

Π H OMe OMe Π u n 0 1 4 n H OMe OMe u n UDZ

o u

OD n H -0CH₂0 - u

Π u Π uivie

*

36 H H OBz OMe H H OMe

37 H H OH OMe H H OMe 84-86

38 H H OMe OH H H OMe 108-110

39 H H OMe OAc H H OMe 131-134

40 H H OH OH H n OMe 150 dec.

r\i

41 H H OAc OAc H H 102-105

42 OMe OMe OMe H H H OMe 83-85

OMe OMe H u n u n

44 OMe OMe OMe H H H OBz 103

45 OMe OMe OMe H Me H OMe 90-92

46 OH OMe OMe H H H OMe 108-110

47 OMs OMe OMe H H H OMe 139-142

48 OBz OMe OMe H H H OMe 94-96

49 OMe OH OMe H H H OMe 113-115

50 OMe OMs OMe H H H OMe 147-152

51 OMe OMe H OMe H H OMe 表 7 表 5に続く 化合物

¾ R5a R5b R6 mp (°C)

52 O e H OMe OMe H H OMe 142-143

53 OH H OMe OMe H H OMe 157-158

54 OBz H OMe OMe H H OBz _

55 H OMe OMe OMe H H OMe ―

56 H -0CH₂0- OMe H H OMe ―

57 H OH OMe OMe Me Me OMe o i l

58 H OAc OMe OMe H H OMe

59 H - 0CH₂CH₂0H OMe OMe H H OMe

60 H OMe OMe OH H H OMe 109-112

61 OMe OMe OMe OMe H H OMe

β9 OH OMe OMe OMe H H OMe

63 OMe OH OMe OMe H H OMe 89-93

64 OMe OMe OH OMe H H OMe 127-130

65 OMe OMe OMe OH H H OMe 119-122

66 OMe H OMe H H H Me/HCl塩 195-197 dec.

67 OMe OMe OMe H H H Me/HCl塩 181 dec.

68 OMe OMe OMe H H H Et/HCl塩 174 dec.

69 OMe OMe OMe H H H ト WHし I 151 dec.

70 OMe OMe OMe H H H - CH (Me) Et HCl塩 94 dec.

71 OMe OMe OMe H H H - (CH₂) ₂0H/HC1塩 104

72 OMe OMe OMe H H H - (CH₂) ₂OMe/HCl塩 141

73 H H OMe OMe Me Me Bz 荬旆例 8 3—イミノ一 6 , 7—ジメ トキシ - 2 2 -ジメチルー 2 , 3一ジヒドロべ ンゾフラン塩酸塩の製造 3—ベンジルイミノー 6 , 7—ジメ トキシー 2， 2—ジメチルー 2 , 3—ジ ヒドロべンゾフラン 1.0 gの酢酸ェチル（ 1 00m l )—エタノール（30 m 1 )混合溶液に触媒の水酸化パラジウム 0.3 gを添加し、 水素雰囲気下常 温常圧で接触水素還元する。 反応後触媒を除まし、 溶媒を減圧留去する。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン一酢酸ェ チル（3 ： 1)で溶出 '精製する。 得られた黄色油状物の酢酸ェチル 1 0m l に 1 0%(vZv)塩酸エタノールを徐々に加え、 析出結晶を冷後濾取し、 メ タノ一ルージェチルェ一テルから再結晶して、 標記化合物（化合物番号 74) 4 3 Om を得る。 融点 1 68〜 1 73 °C。

対応する原料化合物を用いて実施例 8と同様にして下記化合物を得る。

3—イミノー 4ーヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一 2, 2—ジメチルー 2， 3— ジヒドロべンゾフラン塩酸塩 (化合物番号 7 5 )

3—ィミノ一 4—ヒ ドロキシー 5 , 6—ジメ トキシ一 2， 2—ジメチルー 2 ， 3—ジヒドロべンゾフラン塩酸塩 (化合物番号 76 )

実施例 9

3—メタンスルホニルイミノー 6 , 7—ジメ トキシー 2， 2—ジメチルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフランの製造

3—イミノー 6, 7—ジメ トキシー 2, 2—ジメチル一 2 , 3—ジヒドロべ ンゾフラン 260 m gをトリェチルァミン 3 1 0 m gの存在下に塩化メ夕ン スルホニルを反応させ、 標記化合物 (化合物番号 77)を得る。 融点 1 2 1〜 1 24で（酢酸ェチル—n—へキサンから再結晶）。

3—ィミノ一 6 , 7—ジメ トキシー 2 , 2—ジメチル一 2， 3—ジヒ ドロべ ンゾフランを用いて、 実施例 9の塩化メタンスルホニルを塩ィ匕ァセトキシメ チルカルボニルに変えて反応させ、 次いで脱ァセチル化して、 下記化合物を それぞれ得る。

3—ァセトキシメチルカルボ二ルイミノ一 6 , 7—ジメ トキシ一 2 , 2—ジ メチル一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン（化合物番号 78)o 融点 107〜 1 09 °C (酢酸ェチル一n—へキサンから再結晶）。

3—ヒ ドロキシメチルカルボ二ルイミノ _ 6 , 7—ジメ トキシ一 2 , 2—ジ メチル一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン（化合物番号 79)。 融点 143〜 1 45 °C (酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶）。

, 1 0

3—アミノー 4, 5, 6—トリメ トキシー 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン塩 酸塩の製造

3—ヒ ドロキシィミノ一 4, 5， 6— トリメ トキシ一 2, 3—ジヒドロベン ゾフラン 1.0 gのエタノール 1 50m lの懸濁液に酸化白金 50 Omgと 30%(v/v)塩酸エタノール l m 1を順次加え、 室温大気圧下で水素雰囲 気中接触還元する。 理論量の水素を吸収した後触媒を除去し、 反応溶液を減 圧下に濃縮乾固する。 残留物にジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 得ら れた結晶をメタノールージェチルエーテルから再結晶して、 標記化合物（ィ匕 合物番号 80) 352 mgを得る。 融点 187〜： L 93

删 1 1

3—ァミノ一 6, 7—ジメ トキシ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン塩酸塩の

(a法） 3—メ トキシィミノ一 6 , 7—ジメ トキシー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ フラン 7 gのテトラヒドロフラン（THF) l O Om l溶液に室温攪拌下ボラ ンー THF錯体（ 1モル THF溶液） 220 m lを滴下する。 滴下後 3時間加 熱還流する。 冷後反応溶液に氷水を加え、 攪拌下に 10%塩酸水溶液 50 m 1 をゆつく り加える。 この溶液を 20分間加熱還流してアミン一ボラン錯 体を分解した後、 氷冷下 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性 にする。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗净した後無 水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 次いで、 得られた残 留物をジェチルェ一テルに溶かし、 氷冷攪拌下 3 0%(v/v)塩酸エタノー ルを加える。 析出結晶を濾取し、 エタノール一ジェチルェ一テルから再結晶 して、 標記化合物 (化合物番号 8 1) 3. 1 gを得る。 融点 1 98° (：。

(b法） 3—メ トキシィミノ一 6， 7—ジメ トキシ一 2 , 3—ジヒドロべンゾ フラン 1.0 gを実施例 1 0と同様にして、 標記化合物 246 mgを得る。

実施例 1 2

3—アミノー 5—ヒ ドロキシー 6 , 7—ジメ トキシー 2， 3—ジヒ ドロベン ゾフランの製造

5—ヒ ドロキシ一 6, 7—ジメ トキシー 3—メ トキシィミノー 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン 6.0 gの THF 3 Om 1溶液にボラン一 T H F錯体（ 1モ ノレ THF溶液） 1 76m 1 を加え、 4時間加熱還流する。 氷冷後、 発砲が止 むまで氷水を少しずつ加える。 次いで 1 0%塩酸水 1 00m l を加え、 再び 2 0分間加熱還流する。 氷冷後、 1 0%水酸ィヒカリウム水溶液を加え中性に した後、 減圧下に反応溶液を 1Z2まで濃縮する。 水を加え、 酢酸ェチルで 抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ム上で乾燥する。 溶媒を減圧留まし、 得られた結晶を酢酸ェチルージェチル エーテルから再結晶して、 標記化合物 (ィヒ合物番号 82) 4.8 gを得る。 融 点 1 37〜 1 40で。

実施例 1 3

3—メ トキシァミノ一 6， 7—ジメ トキシ一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン 塩酸塩の製造

3—メ トキシィミノ一 6， 7—ジメ トキシー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン 3 gのエタノール 20m lの懸濁液に氷冷攪拌下ピリジン一ボラン錯体（ 8 モル溶液） 6m 1 を滴下する。 次いで 1 Οο/οίνΖν)塩酸エタノール 4 5 m 1をゆつく りに滴下し、 滴下後さらに 1 5分間攪拌し続ける。 反応混合物 に飽和炭酸力リゥム水溶液を加えてアル力リ性にする。 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後無水硫酸マグネシウム上で乾 燥する。 溶媒を減圧留去し、 得られた残留物にジェチルエーテルを加え、 不 溶物を濾去する。 濾液に酢酸ェチルを加え、 水冷攪拌下 30%(v/v)塩酸 エタノールをゆつく り滴下する。 析出結晶を濾取し、 メタノール一ジェチル エーテルから再結晶して、 標記化合物 (化合物番号 83) 2.2 gを得る。 融 点 1 4 7。C。

実施例 1 4

3—アミノー 4—ベンジルォキシ一 5， 6—ジメ トキシー 2 , 2—ジメチル 一 2 , 3—ジヒドロべンゾフランの製造

3—メ トキシィミノ一 4—ベンジルォキシ一 5, 6—ジメ トキシー 2， 2— ジメチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 3 5 gの THF 1 0 Om 1溶液 に、 室温攪拌下ボラン一 THF錯体（1モル THF溶液） 1.8 Lを加え、 1 夜加熱還流する。 氷冷後、 発砲が止むまで氷水を少しずつ加え、 過剰のボラ ン錯体をさせる。 次いで 1 0%塩酸水溶液 2 Lを加え、 氷冷下 2時間攪拌す る。 1 5%水酸化カリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、 酢酸ェチルで 抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 標記化合物 (化合物番号 84) 1 4 gを 油状物として得る。 ま删 1 5

3—ァミノ一 4—ヒドロキシ一 5 , 6—ジメ トキシー 2 , 2—ジメチルー 2 , 3—ジヒドロベンゾフラン塩酸塩の製造

3—アミノー 4—ベンジルォキシ一 5 , 6—ジメ トキシー 2， 2—ジメチル ― 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン 2.8 gのエタノール 200 m l溶液に触媒 量の 1 0%パラジウム一炭素を添加し、 水素雰囲気下室温で接触水素還元す る。 反応終了後触媒を除去し、 3 0%(vZv)塩酸エタノ―ルを加え、 減圧 濃縮する。 冷後析出結晶を濾取し、 エタノールから再結晶して、 標記化合物 (化合物番号 8 5 ) 2.3 gを得る。 融点 1 89〜 1 90 °C。

対応する原料化合物を用い、 実施例 1 0〜実施例 1 5の製造方法と同様に して、 次式で表される、 表 8〜表 1 0に掲載の化合物番号 86〜 1 4 1の化 合物を得る。

Α»Ηπ

ap (°C) 番号 Rc R5a R5b 腕⁷ r

86 OMe OMe H H H H NH₂/HC1塩 220-225

87 -0CH₂0- H H H H NH₂/HC1塩 240 dec.

88 H OMe H H H NH₂/HC1塩 194

89 OMe H OMe H H H 蘭 Me/HC l塩 121

90 H OMe H Me Me NH₂/HC1塩 197-206

91 UDZ H OMe H H H H₂ oi l

92 UDZ H OMe H Me Me NH₂ o i l

93 H OMe H H H NH₂/HCi塩 146-147

94 OMs H OMe H H H NH₂/HCi塩 187-194

95 OBz H OBz H H H NH₂ 54-56

96 OBz H OBz H Me Me NH₂ 100-101

97 OH H OH H Me Me NH₂/HC1塩 220 dec.

98 OMe H H OMe H H NH₂/HC1塩 204

99 H OMe OMe H H H NH₂/HC1塩 174-75

100 H OH OMe H H H NH₂

101 H -0CH₂0- H H H NH₂/HC1塩 175

102 H OMe OMe H H H 画 H/HC1塩 115-17

103 H OMe OMe H H H 励 Me/HCl塩 98

104 H -0CH₂0- H H H NHOH/モ/マレイン酸塩

105 H OMe H OMe H H NH₂

106 H OMe H OMe H H NH₂/HC1塩 195-202

107 H H OMe OMe H H NH₂/モノマレイン酸塩 176

10S H H OMe OMe H H NH0H 146 9 表 8に続く

化合物 ρ D5a R5b MR6R7

Rc mp しノ 番号

109 H H OMe OMe Me Me NH₂/HC1塩 181

110 H H OMe OMe H H NHOEt HCl塩 154 u u u

丄丄丄 n Π OMe OMe Π n Ν 1ΠπΠϋΓ1Γΐ2 PΓΩVi 140 u MU /DU

11ό u u

H Π -OCH₂0- H n iit/Jr loo dec. u u 1 AO 111 丄丄 3 Π rl OH OMe Π Π 丄り 8—丄丄丄 丄丄 4 u Π n OBz OMe U u

Π Π l、

1丄丄 1 ϋ

1 Ifi H OMe OH H 一

1 1 LI

丄丄 7 u

/ n n OH OH u Π u Π ^m2

l ie

Uivl6 UM6 OMe H u₀

Μθ u n Ι Π2 Πし i 丄 丄 34

11Q UlVlc OMe H Up IVlc H / Η 1Π i±^ 17 ί4

1丄 ?0 ivie OMe H i H Η /ίノマレイン西 ：^ 1 3

121 OH OMe OMe H H H NH₂/HC1塩 162-166

122 OBz OMe OMe H H H NH₂

123 OMs OMe OMe H H H NH₂/HC1塩 185-187

124 OMe OH OMe H H H NH₂ 143-149

125 OMe OMs OMe H H H NH₂/HC1塩 183-186

126 OMe OBz OMe H H H N HC1塩 156-159

127 OMe OMe H OMe H H H₂/HC1塩 176-179

128 -0CH₂0 - H OMe H H ₂/¾¾錯体 147 表 1 0 表 8に続く 化合物 R5a R5b NR6R7 mpC )

129 OMe H OMe OMe H H NH₂ HC1塩 181

130 OH H OMe OMe H H H₂/HC1塩

131 H OMe OMe OMe H H H₂ HC1塩 180-185

132 H -0CH₂0- OMe H H NH₂/HC1塩 160

133 H -0CH₂0- OH H H NH₂/B 錯体 173 dec.

134 H - 0CH₂0 - Me H H NH₂/HC1塩 159

135 H -0CH₂0- Br H H NH₂/HC1塩 180

136 H OH OMe OMe Me Me NH₂

137 H OMe OMe OH H H !^₂/¾ 錯体 >250

138 OMe OMe OMe OMe H H NH₂/HC1塩 161

139 OMe OH OMe OMe H H NH₂ 117-121

140 OMe OMe OH OMe H H NH₂/HC1塩 136-139

141 OMe OMe OMe OH H H NH₂ 133-135 mm 1 6

3—メチルアミノー 4， 5, 6—トリメ トキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン塩酸塩の製造

3—ホルミルアミノ一 4 , 5 , 6—トリメ トキシー 2 , 3—ジヒドロべンゾ フラン 1 gの THF 3 0m l溶液に室温攪拌下ボラン一 T H F錯体（ 1モル THF溶液） 2 7. 7m lを滴下する。 滴下後 3時間加熱還流する。 反応溶液 に水冷攪拌下 1 0%塩 溶液 2 0m l を徐々に加える。 この溶液を 2 0分 間加熱還流した後氷冷下水酸化ナトリウム水溶液を加えてアル力リ性にす る。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗诤した後、 無水 硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 次いで得られた残留物 をジェチルェ一テルに溶かし、 氷冷下 30%(vZv)塩酸エタノールを加え る。 析出結晶を濾取し、 エタノール一ジェチルエーテルから再結晶して、 標 記化合物（化合物番号 1 4 2) 1. 1 gを得る。 融点 1 59て。

輸.例 1 7

3—ジメチルアミノー 4， 5 , 6—トリメ トキシ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ フランの製造

3—アミノー 4 , 5， 6— トリメ トキシ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン 1 gの無水 T H F 5 Om 1溶液に氷冷却攪拌下水素化ナトリウム（鉱油中 6 0%分散体） 60 Omgを少しずつ加える。 次いでヨウ化メチル 2.8 gを ゆっく り滴下しする。 滴下後室温でさらに 1時間攪拌し統ける。 反応溶液に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後 無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 1 —へキサン一酢酸ェチル（ 3 ： 1 )で溶出 ·精製した後、 酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶して、 標記化合物 (化合物番号 1 43) 1.3 gを得る。 融点 9 1 。

1 8

3 _ (2—エトキシカルボニルェチル）ァミノ一 6， 7—ジメ トキシー 2, 3 —ジヒドロベンゾフラン塩酸塩の製造

3—ァミノ一 6 , 7—ジメ トキシ _ 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン 2 gのェ 夕ノール 3 Om 1溶液にアクリル酸ェチル 1.5 gを加え、 攪拌下一夜加熱 還流する。 反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、 次いで得られた残留物をジェチ ルエーテルに溶かし、 水冷下 1 0%(v/v)塩酸エタノールを加える。 析出 結晶を濾取し、 エタノールージェチルエーテルから再結晶して、 標記化合物 (化合物番号 1 4 4 ) 0 . 8 gを得る。 融点 1 6 9 °C 対応する原料化合物を用いて、 実施例 1 6〜実施例 1 8の製造方法と同様 にして、 次式で表される、 表 1 1に掲載の化合物番号 1 4 5 1 5 8の化合 物を得る。

表 1 1

化合物

¾ Rc NR6R7 mp (°C)

U n

n Ιχπΐνΐθ/ Π 1 oy Ι Ό

147 OH H OMe H Me Me NHCH₂C00H

148 H -0CH₂0 - H H H 醒 e 50

149 H - 0CH₂O - H H H N( e) ₂ 156-158

150 H -0CH₂0- H H H NHCH₂- 3-ピリシ レ 79 - 80

151 OMe OMe OMe H H H NH(CH₂)₂C00Et/HCl塩 138

152 OMe OMe OMe H H H NHC¾- c-Pen/HCl塩 166

153 OMe OMe OMe H H H NH(CH₂)₂0H HC1塩 131

154 OMe OMe OMe H H H NH(CH₂) ₂O e 133

155 OMe OMe OMe H H H NH(CH₂)₂N(Me)₂/²HC l塩 127

156 OH OMe OMe H Me Me 腦 e/HCl塩

157 OH OMe OMe H Me Me H(CH₂)₂0H/HC1塩

158 OH OMe OMe H Me Me NHCH₂C00H 実施例 1 9

3一ホルミルァミノ一 4 , 5 6—トリメ トキシ一 2 , 3—ジヒドロべンゾ フランの製造

3—ァミノ一 4, 5, 6—トリメ トキシ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン 5 gのトルエン 200 m 1溶液にギ酸ェチル 1 00m l を加え、 1 6時間加熱 還流する。 反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、 得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン一酢酸ェチル（ 1 ： 2)で溶 出 .精製して、 標記化合物（化合物番号 1 5 9) 4.2 gを得る。 融点 1 06 〜 1 09 °C (酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶）。

実施例 20

3—シクロペンチルカルボニルァミノー 4, 5， 6—トリメ トキシー 2, 3 —ジヒ ドロべンゾフランの製造

3—ァミノ一 4 , 5, 6— トリメ トキシ一 2， 3—ジヒ ドロベンゾフラン塩 酸塩 6 gの塩化メチレン 2 50 m 1溶液に氷冷攪拌下ピリジン 1 0 gを加え た後、 シクロペンチルカルボニルクロリ ド 5 gを滴下する。 滴下後さらに 8 時間攪拌し続ける。 反応溶液に水を加え、 齚酸ェチルで抽出し、 有機層を 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒 を減圧留去し、 得られた粗結晶を酢酸ェチル一n—へキサンから再結晶し て、 標記化合物 (化合物番号 1 60) 1.25 gを得る。 融点 1 76 。

実施例 2 1

3—ァセチルアミノー 7—ァセトキシー 6—メ トキシー 2, 3—ジヒ ドロ ベンゾフランの製造

3—アミノー 7—ヒ ドロキシ一 6—メ トキシー 2， 3—ジヒドロべンゾフ ラン 1.0 gをピリジン中無水酢酸と反応させ、 標記化合物 (化合物番号 1 6 1 ) 0.9 gを得る。 融点 1 42〜 1 44で (酢酸ェチルから再結晶）。

実施例 22 3—ァセトキシァセチルアミノー 4 , 5 , 6— トリメ トキシー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフランの製造

3—ァミノ一 4 , 5 , 6—トリメ トキシー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン塩 酸塩 5 gの塩化メチレン 2 0 0 m 1 の懸濁液に室温でピリジン 1 0 gを加え る。 次いで、 ァセトキシ酢酸 6 と 1 ーェチル一 3—( 3—ジメチルアミノ プロピル）カルポジイミ ド（W S C )塩酸塩 1 0 gを加え、 1 . 5時間攪拌す る。 反応溶液に水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水 で順次洗浄した後無水硫酸マグネシゥム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗結晶を酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶して、 標記化合物（ 化合物番号 1 6 2 ) 3 . 8 gを得る。 融点 1 1 8〜 1 2 0 t：。

実施例 2 3

3一べンジルォキシァセチルァミノ一 4一ベンジルォキシー 5， 6ージメ トキシ一 2 , 3ージヒ ドロべンゾフランの製造

3—アミノー 4一ベンジルォキシ一 5 , 6—ジメ トキシ一 2 , 3—ジヒ ドロ ベンゾフラン 9 . 0 gの塩化メチレン 5 0 m 1溶液に、 氷冷攪拌下にトリェ チルァミン 9 . 1 gおよび塩化ベンジルォキシァセチル 6 . 7 を加える。 3 0分間攪拌した後、 水を加え、 塩化メチレンで抽出する。 有機層を水、 飽和 食^ で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を減圧 留去し、 得られた粗結晶を酢酸ェチルから再結晶して、 標記化合物 (化合物 番号 1 6 3 ) 1 2 . 8 gを得る。 融点 1 1 7〜 1 1 8 °C。

2 4

3—ヒドロキシメチルカルボニルアミノー 4—ヒドロキシ一 5 , 6—ジメ トキシー 2 , 3—ジヒドロベンゾフランの製造

3一べンジルォキシァセチルァミノー 4一ベンジルォキシー 5， 6—ジメ トキシー 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン 1 2.8 gのエタノール（1 00m l ) 一酢酸ェチル（ 1 00m l )の混合溶媒に触媒の水酸化パラジウム 3 を添加 し、 水素雰囲気下で接触水素還元する。 反応後触媒を除去し、 溶媒を留去 し、 得られた粗結晶をジェチルエーテルから再結晶して、 標記化合物（化合 物番号 1 64 ) 7. 1 gを得る。 融点 1 89〜 1 94 °C。

細 2 5

3—ァセトキシァセチルアミノー 4—ァセトキシー 5， 6—ジメ トキシー 2， 3ージヒドロべンゾフランの製造

3—ヒ ドロキシメチルカルボニルアミノー 4ーヒ ドロキシー 5 , 6—ジメ トキシー 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン 1.0 gをピリジン中無水酢酸と反応 させて、 標記化合物（化合物番号 1 6 5) 0.9 gを得る。 融点 1 09〜 1 1 1 °C (ジェチルエーテルから再結晶）。

対応する原料化合物を用いて、 実施例 1 9〜実施例 25の製造方法と同様 にして、 次式で表される、 表 1 2〜表 1 8に掲載の化合物番号 1 66〜30 0の化合物を得る。

化合物

¾ Rc RBa R5b NR6R⁷ m CC)

-0CH₂0- n H H H H ΝΗΓΗΟ

丄ゎ ί OMe H U U

Π Π Π Ι uΠrνuΓΐnυ I a oao I C oQo

168 OMe H OMe H H H NHAc 196-197

169 O e H OMe H H H NHCOCH₂O e 119-120

170 OMe H OMe H H H NHCO-c- Pen 170-172

171 OH H OMe H H H NHCOCH₂OAc 121-122

172 OH H OMe H H H NHCOCH₂OH 137-141

173 OAc H OMe H H H NHCOCH₂0H ―

174 OAc H OMe H H H NHAc -

175 OAc H OMe H Me Me NHAc -

176 OAc H OMe H H H NHCOCH₂OAc 98-100

177 OH H OH H H H HCOCH₂OAc 155-158

178 OH H OH H H H 画 CH₂OH 164-166

179 OBz H OBz H H H NHCOCH₂OAc 166

180 OBz H OBz H H H 画 CH₂0Bz

181 O s H OMs H H H NHCOCH₂0Ac 92-94

182 OAc H OAc H H H NHCOCH₂OAc 90-92

183 OMe H OMe H Me Me NHCOCH₂OAc 132-133

184 OMe H OMe H Me Me NHCOCH₂OH 162-163

185 OH H OMe H Me Me NHCHO

186 OH H OMe H Me Me NHCOCH₂0Ac 149-152

187 OH H OMe H Me Me NHC0CH₂0H 159-161

188 OBz H OMe H Me Me 画 CH₂OAc 126-129

189 OAc H OMe H Me Me NHCOCH₂OH 121-125 表 1 3 表 1 2に続く 化合物

Ra ^Rb R^5a R5b NR6R7 rap (°C )

190 OBz H OMe H Me Me NHC0CH₂0Bz 127-129

191 OBz H OBz H Me Me NHC0CH₂0Ac 163-164

192 O s H OMe H Me Me NHCOCH OAc 105-109

193 OH H OMe H Me Me NHC0CH₂0Bz 128-131

194 OBz H OMe H Me Me NHC0CH₂0Bz

195 OAc H OMe H Me Me NHC0CH₂0Bz 98-101

196 OMs H OMe H Me Me NHC0CH₂0H 109-111

197 OAc H OAc H Me Me NHC0CH₂0Ac 133-135

198 OH H OH H Me Me NHC0CH₂0Ac o i l

199 H OMe OMe H H H NHCH0 146-147

200 H OMe OMe H H H NHC0CH₂0Ac 162-165

201 H 一 ΟΓΗ 0 - H H H NHCH0 208-209

202 H -OCHoO- H H H N(Me) CH0 102-104

203 H -ΟΓΗ Ο- H H H 匪 C 200 n Π9 H

205 H -0CH₂0- H H H NHC0CH₂0H 160-162

206 H -0CH₂0- H H H NHC0CH₂0Ac 164-166

207 H - 0CH₂0 - H H H NHC0CH₂0Me 127-128

208 H -0CH₂0- H H H N(Me) C0CH₂0Me 76-78

209 H -0CH₂0- H H H 画 CH₂SPh 148-150

210 H -0CH₂0- H H H NHCOCH₂S0₂Ph

211 H -0CH₂0- H H H NHC0CH₂NHCH0 232-234

212 H -0CH₂0 - H H H NHCOCH (Me)OAc 152-153 表 1 4 表 1 2に続く

化^ *

R_a Rc ¾ R5a R5b 睛 7 mp CC)

H -0CH₂0- H H H HC0(CH,) _?C00H 182—185

214 H - 0CH₂0- H H H NHCO(CH₂) ₂COOMe 146-149

215 H - 0CH₂0- H H H NHC0(CH₂) ₂C0NH₂ 158-159

H -0CH₂0- H H H NHC0(CH₂) ₂0Me 140-142

U C 1 C Π - 0CH₂0- y u u

n n Π ノ 2 1

丄 13 丄 8 Π - 0CH₂0- H u u

n n

上/ D -丄 /8

219 H -0CH₂0- H H H NHC0(CH₂) ₂S0₂Me 217-219

220 H - 0CH₂0- H H H NHC0(CH₂) ₈C00 e 126

221 H -0CH₂0- H H H NHCOCOCH3 157

222 H -0CH₂0- H H H NHCO- 3-ピリシ'ル 181-183

223 H - 0CH₂0 - H H H NHC0CH₂ - 3 -ピリ ル -

224 H H OMe OMe H H NHCH0 117

225 H H - 0CH₂0- H H NHCH0 176

NHC0CH=CH- (3, 4-

226 H H OMe OMe H H 158 ン MeOPh)

997 n H OMe OMe u n u n NHC0CHつ OAr 丄 UOー丄

228 H H OMe OMe H H NHC0CH₂OH 137-140

229 H H OH OMe H H 画 CH₂0Ac 158-160

230 H H OMe OMe Me Me NHC0CH₂0Ac 81-82

231 OMe OMe OMe H H H NHAc 147-149

232 OMe OMe OMe H H H NHCOCOOEt 87

233 OMe OMe OMe H H H NHC0CH₂0H 126-127

234 OMe OMe OMe H H H HC0CH₂0 e 88 - 90 表 1 5 表 1 2に続く 化合物

番号 ¾ ¾ Rc Rd R5a R5b N 6R7 mp(°C)

235 OMe OMe OMe H H H NHCOCH₂NHCHO 193

236 OMe OMe OMe H H H HCOCH₂C00H 143-144

237 OMe OMe OMe H H H NHCOCH₂COOEt 167

238 OMe OMe OMe H H H NHCOCH₂SMe 145

239 OMe OMe OMe H H H NHCOCH₂S0₂ e 164

240 OMe OMe OMe H H H 隱 CH=CH₂ 132

HC0CH=CH-(3,4- 4丄 UMe UMe UMe u U LI N

Π ΙΊ Π 丄 丄ー丄

· MeOPh)

242 OMe OMe OMe H H H NHCOC oH₂CH₂CN 125-126

243 OMe OMe OMe H H H NHCO(CH₂)₂COOEt 113

244 OMe OMe OMe H H H NHCOCH₂NHAc 151

245 OMe OMe OMe H H H HCOCH₂N( e)₂ 88

246 OMe OMe OMe H H H NHCO(CH₂)₃C0CH₃ 116

247 OMe OMe OMe H H H 162

248 OMe OMe OMe H H H NHCO-c-Pr 155

249 OMe OMe OMe H H H HCO(CH₂)₂S e 131

NHC0CH₂0(3,4,5-

250 OMe OMe OMe H H H 154-155 トリ MeOPh)

251 OMe OMe OMe H H H NHCOCH₂0(CH₂)₂OMe oil

252 OMe OMe OMe H H H NHCOCH(Me)OAc 139-140

253 OMe OMe OMe H H H NHCOCH=CHC0OEt 153-154

254 OMe OMe OMe H H H NHCO-2-テトラヒド nフリル 135

255 OMe OMe OMe H H H NHCO- 5-イソキサソ'リル 146-151 表麵 1 6 表 1 2に続く

¾ R5a R5b NR6R7

OMe OMe OMe H Me Me NHCOCH₂OAc 137-138 ά 1 OMe OMe OMe H Me Me NHCOCH₂OH 146-148

OMe OMe OMe H H H HCO-5- (2-才キソピ αリシ' ::ル） 221

259 OMe OMe OMe H H H NHCO- 4- (5- Meイソキサソ 'リル） 169-172

260 OAc OMe OMe H H H 腿 c 一

261 OAc OMe OMe H Me Me NHAc

262 Un UMe UMe n Me Me ίΝϋし HU

263 OH OMe OMe H H H NHCOCHoOAc

264 OAc OMP OMP H H H NHCOCH OH

265 OBz OMe OMe H H H NHCOCHoOAc 96-100

266 OMs OMe OMe H H H NHCOCH7OAC 144-149

267 OMs OMe OMe H H H NHCOCHoOH 1 12-1 14

268 0R₇ OMP OMe H Up Up NHCOCHoOAc 1 12

269 OH OMe OMe H Me Me NHCOCH₂OAc 148-149

270 OH OMe OMe H Me Me NHCOCH₂OH 118-119

271 OMs OMe OMe H Me Me NHCOCH₂OAc 96-97

272 OMs OMe OMe H Me Me NHC0CH₂OH 117-118

273 OAc OMe OMe H Me Me NHC0CH₂0Ac 113-116

274 OAc OMe OMe H Me Me NHCOCH₂OH

275 OMe OH OMe H H H 画 CH₂0Ac 167-170

276 OMe OMs OMe H H H NHCOCH₂OAc 155-158 表 1 7 表 1 2に続く 化合物

- ^l R . R5a R5b NR6R7 ⁱⁱⁱ しノ

277 OMe OMs OMe H H H NHCOCH₂OH 166-168

278 OMe OBz OMe H H H NHCOCH₂OAc 120-123

279 OMe OBz OMe H H H NHCOCH₂OH ―

280 OMe OBz OMe H H H NHCOCH₂OBz 一

281 OMe OAc OMe H H H NHCOCH₂OAc 144-149

282 OMe OH OMe H H H NHCOCH₂OH 157-160

283 OMe OMe H OMe H H NHCHO 125-126

284 OMe H OMe OMe H H NHCHO 132-133

285 OMe H OMe OMe H H NHCOCH₂OAc 154-155

286 OMe H OMe OMe H H NHCO- c- Pen 146-151

287 OMe H OMe OMe H II NHCO- 5- (2-才キソピ nリシ"ニル） 136-143

H OMP H H NHCO - 4一 (5-CH ソキサソ'リル）

289 H OMe OMe OMe H H NHCHO 100-101

290 H OMe OMe OMe H H NHCOCH₂OAc 76-80

291 H OH OMe OMe H H NHCOCH₂0Ac 138-143

292 H OH OMe OMe Me Me NHCOCH₂OH

293 H OH OMe OMe Me Me NHCOCH₂OAc

294 H OAc OMe OMe Me Me HC0CH₂0H

295 H OAc OMe OMe Me Me 隱 CH₂OAc 表 1 8 表 1 2に続く 化合物 _R5a R5b NR6R7 mp (°C )

296 H - 0CH₂0 - OMe H H NHCHO 179-180

297 H -0CH₂0- Me H H NHCHO 170 dec.

298 H -0CH₂0- Br H H NHCHO

299 H -0CH₂0- CH₂0H H H NHCHO 136-137

300 O e O e OMe OMe H H NHCHO 63-65 卖旆.例 2 6

3 —メタンスルホニルァミノ一 6 , 7—ジメ トキシー 2 3 —ジヒ ドロベン ゾフランの製造

3—ァミノ一 6 , 7—ジメ トキシー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラン塩酸塩 4 の塩化メチレン 2 0 0 m 1 の懸濁液に氷冷攪拌下トリェチルァミン 8 gを 加える。 次いで、 メタンスルホニルクロリ ド 3 . 3 gを滴下し、 さらに 1 0 分間攪拌し続ける。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 水、 飽和食塩水で順次洗诤した後無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒 を減圧留まし、 得られた粗結晶を酢酸ェチル—ジェチルエーテルから再結晶 して、 標記化合物 1 , 3 g (化合物番号 3 0 1 )を得る。 融点 1 2 4 °C 実施例 2 7

5 —ヒドロキシー 6 , 7—ジメ トキシー 3 —メタンスルホニルアミノー 2 3—ジヒ ドロべンゾフランの製造

3 —アミノー 5—ヒ ドロキシ一 6 , 7—ジメ トキシー 2 , 3 —ジヒ ドロベン ゾフラン 3 . 8 gの塩化メチレン 5 0 0 m 1溶液に、 室温攪拌下塩化メ夕ン スルホニル 4. 1 gをゆつく り滴下する。 そのまま 1 5分間攪拌した後、 水 を加、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン一酢酸ェチル（ 1 ： 1)で 溶出 ·精製して、 標記化合物 (化合物番号 302) 0.7 gを得る。 融点 1 3 4〜 1 3 6 X： (酢酸ェチル— n—へキサン一エーテルから再結晶）。

実施例 2 $

5—メタンスルホニルォキシ一 6， 7—ジメ トキシー 3—メタンスルホ二 ルァミノー 2, 3—ジヒ ドロべンゾフランの製造

3—アミノー 5—ヒ ドロキシー 6， 7—ジメ トキシ一 2, 3—ジヒ ドロベン ゾフラン 2.0 gの塩化メチレン 200 m 1溶液に、 トリェチルァミン 4.8 gの存在下に室温攪拌下塩化メタンスルホニル 3.2 gをゆつく り滴下す る。 そのまま 1 5分間攪拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機 層を水、 飽和食^Jで順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥す る。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 n—へキサン—酢酸ェチル（1 ： 1)で溶出 .精製して、 標記化合物 (ィ匕 合物番号 303) 2.3 gを得る。 融点 1 30〜 1 32 C (酢酸ェチルー n— へキサンから再結晶）o

実施例 29

4一ベンジルォキシー 6—メ トキシー 3—メタンスルホニルァミノ一 2，

2—ジメチルー 2， 3—ジヒドロべンゾフランの製造

3—ァミノ一 4—ベンジルォキシー 6—メ トキシー 2 , 2—ジメチルー 2 ,

3—ジヒ ドロべンゾフラン 1 2 gの塩化メチレン 300 m 1溶液に、 室温攪 拌下トリェチルアミン 1 6.2 gを加え、 次いで塩化メタンスルホニル 6.9 gをゆっく り滴下する。 そのまま 3 0分間攪拌した後、 水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 得られた結晶をエタノール一 n— へキサンージェチルエーテルから再結晶して、 標記化合物 (化合物番号 3 0 4 ) 6 . 5 を得る。 融点 1 4 1〜 1 4 3 X：。

例 3 0

4 —ヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一 3—メタンスルホニルァミノ一 2 , 2— ジメチルー 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフランの製造

4 一ベンジルォキシー 6—メ トキシー 3 —メタンスルホニルァミノー 2 , 2 —ジメチルー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン 6 . 2 gの酢酸ェチル 5 0 0 m l溶液に、 触媒量の 1 0 %パラジウム一炭素を添加し、 水素雰囲気下室温 で接触水素還元する。 反応終了後触媒を除去し、 溶媒を減圧留去する。 得ら れた結晶をエタノール _ n—へキサン一エーテルから再結晶して、 標記化合 物（化合物番号 3 0 5 ) 4 . 1 gを得る。 融点 1 6 7〜 1 7 0 °C。

m 3 1

4ーァセトキシー 6—メ トキシー 3—メタンスルホニルァミノ一 2 , 2— ジメチルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフランの製造

4—ヒ ドロキシー 6—メ トキシー 3 —メタンスルホニルァミノ一 2， 2— ジメチル一 2 , 3 —ジヒドロべンゾフランをピリジン中無水酢酸でァセチル ィ匕して、 標記化合物（化合物番号 3 0 6 )を得る。 融点 8 9〜 9 3で（酢酸ェ チル— n—へキサンから再結晶）。

対応する原料化合物を用い、 実施例 2 6〜実施例 3 1の製造方法と同様に して、 次式で表される表 1 9〜2 1に掲載の化合物番号 3 0 7〜3 6 1の化 合物を得る。 1 9

化合物

番号 ¾ Rc ¾ R5a R5b 睛 ⁷ mp (°C)

307 OMe OMe H H H H -NHS0₂Me 104

308 OMe H OMe H H H -NHS0₂ e 166

309 OMe H OMe H Me Me -NHS0₂Me 167-172

310 OH H OMe H H H -NHS0₂Me 125-131

311 OH H OMe H Me Me -NHS0₂Me ―

312 OH H OMe H H H -NHS0₂Ph ―

313 OMs H OMe H H H -固 ₂Me 164-167

314 O s H OMs H Me Me -NHS0₂Me 121-123

315 OBz H OBz H Me Me -NHS0₂Me oi l

316 OH H OH H Me Me -醒 ₂Me o i l

317 OAc H OAc H Me Me -睡 ₂Me 156-157

318 OAc H OAc H Me Me -睡 ₂Ph

319 OMe H H OMe H H -垂 ₂Me 177

320 H OMe OMe H H H -誦 ₂Me 137-140

321 H -OCH₂0- H H H - NHS0₂Me 145-147

322 H OMe H OMe H H -NHS0₂ e 124

323 H H OMe OMe Me Me -画 124-128

324 H H OMe OMe H H -藤 ₂Et 96-98

325 H H OMe OMe H H -NHS0₂ i -Pr 76-77

326 H H OMe OMe H H -瞧 ₂Ph 158-159

327 H H OMe OH H H -NHS0₂Me 162-166

328 OMe OMe OMe H H H -NHS0₂Me 127 2 0 表 1 9に続く 化合物

¾：-& ¾ ^R5a ^R5b 睛 7 mp C )

329 OMe OリMe (Me H Me Me -NHS0₂Me 144

H H H -NHSO i -Pr o o

VJlVlc UIVlC n n -NHSO D-MePh i

332 OBz OMe OMe H H H -NHS0₂Me 145- 147

333 OBz OMe OMe H Me Me -NHS0₂ e 1 30- 132

334 OMs OMe OMe H H H -NHS0₂Me 135-138

336 OH OMe OMe H H H -NHS0₂Me 1 70-171

337 OH OMe OMe H Me Me -NHS0₉Me 195-203

338 OH OMe OMe H H H -NHS0₂Ph

339 OH OMe OMe H Me Me -画 ₂Ph

340 OAc OMe OリMe H H H -NHS0₂ e 123-1 27

341 OAc OMe OMe H Me Me -NHS0₂Me 164-166

342 OMe OBz OMe H H H -NHS0₂ e

343 OMe OMs OMe H H H -瞧 ₂Me 135-137

344 OMe OH OMe H H H -NHS0₂Me 157-159

345 OMe OAc OMe H H H -画 ₂Me 122-125

346 OMe OMe H OMe H H -NHS0₂Me 115-118

347 OH OMe H OMe H H -画 ₂Me

348 OH OMe H OMe Me Me -NHS0₂Me

349 OMe H OMe OMe H H -画 ₂Me 138-140 表 2 1 表 1 9に続く 化合物 R R5a R5b M 6R7 (。( ） 番号 H

350 OH H OMe O e H H -NHS0₂Me

35丄 OH H OMe OMe Me Me -NHS0₂Me

352 H OMe OMe OMe H H - NHS(¾Me 120

353 H OH UMe UMe Me Me - NH ^Me

-NH OnPh

355 OMe OMe OMe OMe H H -NHS0₂Me 116 - 117

356 OH OMe OMe OMe H H -NHS0₂Me

357 OH OMe OMe OMe Me Me -NHS0₂Me

358 OMe O s OMe OMe H H -NHS0₂Me 127-129

359 OMe OH OMe OMe H H -NHS0₂Me 154-157

360 OMe OMe OH OMe H H -画 ₂Me

361 OMe OMe OMe OH H H -NHS0₂ e 133-136

参考例 1

4 , 5 , 6— トリメ トキシ一 2 3—ジヒドロべンゾフラン一 3—オンの製

( 1 )市販の 3 , 4 , 5— トリメ トキシフエノール 2 5 gのジメチルホルムァ ミ ド 1 5 0m 1溶液に炭酸カリウム 3 7. 5 g加える。 この混合物に室温攪 拌下ブロモ酢酸ェチル 2 7. 2 gを滴下した後、 8 0でで 3. 5時間加熱攪拌 する。 冷後水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で順 次洗浄した後無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 得ら れた残留物をエタノール 1 0 0m lに溶解し、 1 0 %水酸化ナトリウム水溶 液 2 0 0 m 1 を加えて、 室温で 1時間攪拌する。 氷冷攪拌下に濃塩酸を加え 中和する。 析出結晶を濾取、 水洗した後乾燥して、 3, 4, 5—トリメ トキシ フエノキシ酢酸 26 gを得る。 融点 1 1 4〜 1 1 5で。

(2)上記化合物 36.4 gの塩化メチレン 500 m lの懸濁液に室温攪拌 下に無水トリフルォロ酢酸 47 gを滴下する。 次いで、 トリフルォロボラン —ジェチルエーテル錯体（ 1モル溶液） 32 gを滴下した後、 室温でさらに 4 時間攪拌する。 反応混合物に水を加え、 塩化メチレンで抽出する。 有機層を 水、 炭酸水素ナトリゥム飽和水溶液で順次洗浄した後無水硫酸マグネシゥム 上で乾燥する。 溶媒を減圧留まし、 得られた粗結晶を酢酸ェチルー n—へキ サンから再結晶して、 標記化合物 1 6.4 gを得る。 融点 1 44° (：。

参者例 2

5, 7—ジメ トキシ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 3—才ンの製造

(1 )文献 (薬学雑誌、 99(6) 、 657- 662 (1979))公知の 2—ヒドロキシ— 3, 5—ジメ トキシァセトフエノン 3 7 gのピリジン 60m l溶液に氷冷攪拌下 無水酢酸 53 m 1を加えた後、 室温で一夜放置する。 反応溶液を氷水中に注 ぎ 30分間攪拌した後酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 炭 素ナトリ ゥム飽和水溶液で順次洗浄した後無水硫酸マグネシゥム上で乾燥する。 溶媒 を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n— へキサン—酢酸ェチル（2 ： 1)で溶出 '精製して、 無色結晶の 2—ァセトォ キシ一 3, 5—ジメ トキシァセトフエノン 37 gを得る。

(2)上記化合物 37 gのクロ口ホルム（800m l )—エーテル（ 1. 5 L) 混合溶液に室温攪拌下臭素 28 gを 1時間かけてゆつく り滴下する。 滴下し た後さらに 40分間搅拌し続ける。 反 IS溶液を永水中に注ぎクロ口ホルムで 抽出する。 有機層を水洗した後無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を 減圧留まし、 無色結晶の 2—ァセトキシ一 3, 5—ジメ トキシー。一ブロモ ァセトフエノン 30 gを得、 さらに精製することなく次の反応に使用する。

(3)上記化合物 30 gのメタノール 1 L溶液に 48%臭化水素酸 330 m 1 を加え、 80 、 2時間加熱還流する。 冷後反応溶液を水中に注ぎしば らく攪拌する。 減圧下メタノールを留去した後酢酸ェチルで抽出する。 有機 層を水、 炭酸水素ナトリゥム飽和水溶液で順次洗浄した後無水硫酸マグネシ ゥム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 2—ヒドロキシー 3, 5—ジメ トキ シー。一プロモアセトフエノン 20 gを得、 さらに精製することなく次の反 応に使用する。

(4)上記化合物 20 gのメタノール 400m l溶液に酢酸ナトリウム 7. 2 gを加え、 80で、 1.5時間加熱還流する。 冷後反応溶液を水中に注ぎ しばらく攪拌した後酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 炭酸水素ナトリウ ム飽和水溶液で順次洗浄した後無水硫酸マグネシゥム上で乾燥する。 溶媒を 減圧留去し、 得られた粗結晶を酢酸ェチル一 n—へキサンから再結晶して、 標記化合物 7. 1 gを得る。 融点 1 38〜 1 39 °C。

参考例

5—ヒ ドロキシ一 6, 7—ジメ トキシ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 3 一オンの製造

(1)文献(】. Chem. So 、 662(1941))公知の 2 , 5—ジヒドロキシ一 3 , 4ージメ トキシァセトフエノン 1 02 gのピリジン（233 g)溶液に室温攪 拌下無水酢酸 200 gを加え、 3時間攪拌する。 氷冷下反応溶液に氷水を加 え、 30分間攪拌する。 更に水 500 m l を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後無水硫酸マグネシゥム上で乾燥す る。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 n—へキサン—酢酸ェチル（3 ： 1)で溶出 '精製して、 2, 5—ジァセ トォキシー 3， 4ージメ トキシァセトフエノン 1 40 gを無色の油状物とし て得、 さらに精製することなく次の反応に使用する。

( 2)上記化合物 1 40 gのクロ口ホルム（4 50m l )—エーテル（1.6 L )混合溶液に室温视拌下臭素 8 3 gをゆつく り滴下する。 滴下した後さらに 30分間攪拌し続ける。 反応溶液にチォ硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 で順次洗浄した後無水 硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 2, 5—ジァセトォキ シ一 3， 4ージメ トキシ一 α—プロモアセトフエノンを油状物と して得、 さ らに精製することなく次の反応に使用する。

(3)上記化合物のメタノール 600 m l溶液に 48%臭化水素酸 320 m l を加え、 1時間加熱還流する。 冷後反応溶液を水中に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 2 , 5—ジヒドロキシ一 3， 4—ジメ トキシ一。一プロモアセトフヱノンを得、 さらに精製することなく次の反応 に使用する。

(4)上記化合物のメタノール 500m l溶液に酢酸ナトリウム 78 gを力 Π え、 3 0分間加熱還流する。 冷後溶媒を減圧留去し、 水を加え、 酢酸ェチル で抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 n—へキサン一酢酸ェチル（2 ： 1)で溶出 '精製して、 標記化合物 44 gを得る。 融点 1 23〜 1 25で（n—へキサン一酢酸ェチ ルから再結晶）₀

参考例 4

5—ヒ ドロキシ一 4, 6—ジメ トキシー 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 3 一オン

( 1) 2, 5—ジヒ ドロキシー 4， 6—ジメ トキシァセトフエノン 1 7 5 gの ピリジン（5 2 1 g)溶液に室温攪拌下無水酢酸 42 1 gを加え、 2時間攪拌 する。 氷冷下反応溶液に氷水を加え、 30分間攪拌した後酢酸ェチルで抽出 する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後無水硫酸マグネシウム上で 乾燥する。 溶媒を減圧留まし、 得られた粗結晶を酢酸ェチルー n—へキサン から再結晶して、 2, 5—ジァセトォキシー 4， 6—ジメ トキシァセトフエノ ン 1 85 gを得る。 融点 1 0 1〜 1 03 °C。

( 2)上記化合物 1 8 3 gのクロ口ホルム（2. 1 L)ーェ—テル（580 m l )混合溶液に室温攪拌下臭素 1 0 9 gをゆつく り滴下する。 滴下した後さら に 30分間攪拌した後チォ硫酸ナトリウムの飽和水溶液 1 Lを加え、 ジェチ ルェ—テルで抽出した。 有機層をチォ硫酸ナトリウム飽和水溶液、 水、 飽和 食^ Kで順次洗浄した後,無水硫酸マグネシゥム上で乾燥する。 溶媒を減圧 留去し、 2， 5—ジァセトォキシ一 4, 6—ジメ トキシ一 α—プロモアセト フエノンを油状物として得、 さらに精製することなく次の反応に使用する。

(3)上記ィ匕合物のメタノール 1 L溶液に 48%臭化水素酸 42 1 m 1を加 え、 70分加熱還流する。 冷後反応溶液を水中に注ぎ、 析出結晶を濾取す る。 得られた粗結晶を酢酸ェチル一n—へキサンから再結晶して、 2, 5— ジヒ ドロキシー 4， 6—ジメ トキシ一。一ブロモアセトフエノン 1 30 gを 得る。 融点 1 48〜 1 5 1で。

( 4)上記化合物 1 3 0 gのメタノール 1.3 L溶液に酢酸ナトリウム 73 gを加え、 30分間加熱還流する。 冷後水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネ、シゥム上で乾燥 する。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗結晶を酢酸ェチル—n—へキサンから 再結晶して、 標記化合物 5 1 gを得る。 融点 1 4 5〜 1 4 7で。

参者例 5

5—ヒ ドロキシー 4, 6, 7—トリメ トキシー 2, 3—ジヒ ドロベンゾフラ ン— 3—オンの製造

( 1 )文献0. Chem. So ， 662 (1941))公知の 2、 5—ジヒ ドロキシ— 3, 4, 6—トリメ トキシァセトフヱノン 70 g、 無水酢酸 1 26 g、 ピリジン

1 47 gおよび 4—ジメチルァミノピリジン 6 gの混合物を室温で一昼夜攪 拌する。 反応溶液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を硫酸銅 の飽和水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム上 で乾燥する。 溶媒を減圧留まし、 2、 5—ジァセトォキシー 3， 4， 6—トリ メ トキシァセトフエノン 66 gを得、 さらに精製することなく次の反応に使 用する。

(2)上記化合物 66 gのクロ口ホルム（2 1 2m l )—エーテル（774 m 1 )混合溶液に室温攪拌下臭素 3 5.6 gを 1時間かけてゆつく り滴下す る。 滴下した後さらに 30分間攪拌する。 反応溶液を氷水中に注ぎ、 チォ硫 酸ナトリゥム飽和水溶液 800m l を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層 を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン—酢酸ェチル（2 ： 1)で溶出 '精製して、 2, 5—ジァセトォ キシー 3， 4， 6—トリメ トキシ一 α—ブロモアセトフエノン 50 gを得、 さ らに精製することなく次の反応に使用する。

(3)上記化合物 50 g(0.09モル）のメタノール 375 m l溶液に 4

8 %臭化水素酸 1 2 5m l を加え、 1時間加熱還流する。 冷後反応溶液を水 中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食^ 7]Cで順次洗浄した 後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 2, 5—ジヒ ドロキシー 3, 4, 6— トリメ トキシ一。ーブロモアセトフエノン 3 9 gを 得、 さらに精製することなく次の反応に使用する。

(4)上記化合物 39 g ( 0.084モル）のメタノール 830m l溶液に酢 酸ナトリウム 38 g(0.2 52モル）を加え、 1時間加熱還流する。 冷後溶 媒を減圧留去し、 水を加え、 酢酸ェチル（1 LX 2)で抽出する。 有機層を 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶 媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n 一へキサン—酢酸ェチル（2 ： 1 )で溶出 ·精製して、 標記化合物 1 3 gを得 る。 融点 1 03 °C (ジェチルエーテルから再結晶）。

参考例 Q

6—ヒ ドロキシ一 4， 5 , 7—トリメ トキシ一 2， 3—ジヒ ドロベンゾフラ ン一 3—オンの製造

(1) 2, 4—ジァセトォキシ一 3， 5, 6— トリメ トキシァセトフエノン 3 0 gのクロ口ホルム（96m l )—エーテル（345 m l )混合溶液に室温攪拌 下臭素 1 8.7 gを 1時間かけてゆつく り滴下する。 滴下した後さらに 30 分間攪拌する。 反応溶液を氷水中に注ぎ、 チォ硫酸ナトリウムの飽和水溶液 6 00 m lを力 Πえ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残留 物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン一酢酸ェチ ル（2 ： 1 )で溶出 ·精製して、 2 , 4—ジァセトォキシ一 3 , 5， 6—トリメ トキシ一 _α—プロモアセトフエノン 36.5 gを油状物として得る、 さらに 精製することなく次の反応に使用する。

( 2 )上記化合物 36.5 gのメタノール 2 70 m 1溶液に 48 %臭化水素 酸 89m 1 を加え、 1.5時間加熱還流する。 冷後反応溶液を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫 酸マグネシゥム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 2 , 4—ジヒドロキシ—

3, 5, 6—トリメ トキシー "一プロモアセトフエノン 27 gを得る。 融点 1

1 3〜； I 1 4 °C。

(3)上記化合物 27 gのメタノール 500m l溶液に酢酸ナトリウム 20 .7 gを加え、 1時間加熱還流する。 冷後溶媒を減圧留去し、 水を加え、 酢 酸ェチルで抽出する。 有機層.を水、 飽和食 Dで順次洗浄した後、 無水硫酸 マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 得られた結晶を酢酸ェチル から再結晶して、 標記化合物 1 3. 5 gを得る。 融点 1 36〜 1 3 8で。

参者例 7

7—ヒ ドロキシー 6—メ トキシ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 3—ォ ンの製造

( 1) 2, 3—ジヒドロキシ一 4ーメ トキシァセトフエノン 1 2. 5 gをピリ ジン中無水酢酸でァセチル化して得た 2， 3一ジァセトォキシー 4ーメ トキ シァセトフエノン 1 2 gのクロ口ホルム（80m l )—エーテル（250 m l ) 混合溶液に、 室温攪拌下臭素 7.4 gを 1時間かけてゆつくり滴下する。 滴 下した後さらに 30分間攪拌する。 反応溶液を氷水中に注ぎ、 チォ硫酸ナト リウム飽和水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水 で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去 し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン一 酢酸ェチル（2 ： 1)で溶出 '精製して、 1、 3—ジァセトォキシー 4ーメ ト キシ一 c一プロモアセトフエノン 1 3. 1 gを油状物として得、 さらに精製 することなく次の反応に使用する。 ( 2 )上記化合物 1 3. l gのメタノール 1 3 0m l溶液に 48 %臭化水素 酸 1 3m 1 を加え、 2時間加熱還流する。 冷後反応溶液を水中に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後無水硫酸マグ ネシゥム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 2 , 3—ジヒドロキシ一 4ーメ トキシー α—プロモアセトフエノン 9.6 gを得る。 さらに精製することな く次の反応に使用する。

(3)上記化合物 9.6 gのメタノール 1 00m 1溶液に酢酸ナトリウム 1 2 gを加え、 1時間加熱還流する。 冷後溶媒を減圧留去し、 水を加え、 酢酸 ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マ グネシゥム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 得られた結晶をメタノールか ら再結晶して、 標記化合物 4.4 gを得る。 融点 224〜2 25 °C (分解）。

参考例 8

7—ヒ ドロキシ _ 5， 6—ジメ トキシー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 3 —オンの製造：

(1) 5， 6—ジメ トキシー 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 3—オン 28 g の塩化メチレン 500 m 1溶液にトリェチルァミン 26 gを加え、 次いで氷 冷視拌下に t—ブチルジメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート 50 gをゆつく り滴下する。 滴下した後さらに 1 5分間攪拌する。 水を加え、 エーテルで抽出する。 有機層を水、 飽和食^ 7 で順次洗浄した後、 無水硫酸 マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 n—へキサン一酢酸ェチル（3 ： 1)で溶出 -精 製して、 3— ( t—プチルジメチルシリルォキシ）ー 5, 6—ジメ トキシベン ゾフラン 4 3 gを無色の油状物として得、 さらに精製することなく次の反応 に使用する。 (2)上記化合物 43 gの THF 300 m l溶液に、 一 78で、 窒素気流下 に n—ブチルリチウム（ 1.6モルへキサン溶液） 96m l をゆつく り滴下す る。 滴下した後、 氷冷下 30分間攪拌する。 再び— 78°Cに冷却し、 反応溶 液にトリメ トキシボラン 1 6 gをゆつく り滴下する。 滴下した後、 室温に戻 し、 20分間攪拌する。 次いで、 — 1 0でに冷却し、 反応溶液に過酸化水素 水 1 7.4 gを 30分かけて滴下する。 滴下した後、 室温に戻し、 30分間 攪拌する。 亜硫 素ナトリゥムの飽和水溶液 80 m 1を氷冷下に 30分か けて滴下する。 滴下した後、 氷水を加え、 エーテルで抽出する。 有機層を 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶 媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n 一へキサン一酢酸ェチル（5 ： 1 )で溶出 '精製して、 7—ヒ ドロキシー 3— ( t -ブチルジメチルシリルォキシ）一 5， 6—ジメ トキシベンゾフラン 1 2 gを黄色の油状物として得る。 さらに精製することなく次の反応に使用す る o

(3)上記化合物 1 2 gの THF 1 L溶液に、 氷冷下にテトラプチルアンモ ニゥムフルオライ ド（ 1モル THF溶液） 20m 1をゆつく り滴下する。 5分 間攪拌した後、 氷水および塩ィヒアンモニゥムの飽和水溶液を順次加え、 酢酸 ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マ グネシゥム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 標記化合物 1 0.5 gを得、 さらに精製することなく次の反応に使用する。

参者例 9

4一ベンジルォキシ一 6—メ トキシ一 2 , 2—ジメチル一 2 , 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 3—オンの製造

4一ベンジルォキシ一 6—ジメ トキシー 2 , 3—ジヒドロベンゾフランー 3—オン 40 gのトルエン 800 m 1溶液に、 氷冷攪拌下に t—ブトキシカ リウム 36. 5 gを加える。 次いでヨウ化メチル 92.2m 1を 1 5分かけて 滴下する。 室温で更に 1 5分攪拌した後、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出す る。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後無水硫酸マグネシウム上で乾 燥する。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 n—へキサン—酢酸ェチル（4 ： 1 )で溶出 '精製して、 標記化合物 38.3 を油状物として得る。

参考例 1 0

4， 5, 6—トリメ トキシ一 2 , 2—ジメチルー 2 , 3—ジヒ ドロベンゾフラ ンー 3—オンの製造

4, 5， 6— トリメ トキシ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 3—オン 1 0 0 gのトルエン 1. 5 L溶液に、 氷冷攪拌下に t一ブトキシカリウム 433 gを加える。 次いでヨウ化メチル 9 99 gを加え、 1.5時間攪拌する。 水 を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後 無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン一酢酸ェチル（3 ： 1)で 溶出 ·精製して、 標記化合物 7 1 gを得る。 融点 70〜73°C (酢酸ェチル — n—へキサンから再結晶）。

参者例 1 1

4—ヒドロキシー 5 , 6—ジメ トキシ一 2， 2—ジメチルー 2， 3—ジヒ ド 口ベンゾフラン一 3—オンの製造

4， 5, 6 -トリメ トキシ一 2, 2—ジメチルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ン一 3—オン 20 gのベンゼン 400m l溶液に無水塩化アルミニウム 2 1 を加え、 5 Otで 3時間攪拌する。 氷冷下反応混合物に 1 0%塩酸水溶液 4 0 0 m 1 をカロえ、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で順次 洗浄した後無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 標記化 合物 8 . 5 gを淡黄色の油状物として得る。 さらに精製することなく次の反 応に使用する。

対応する原料化合物から、 参考例 1〜 1 1の対応する方法と同様にして表 2 2〜 2 3掲載の化合物が製造できる。

2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 3—オン

¾ K ¾ R5a _R5b 再結溶媒 ^a)

OMe OMe H H H H 99 H/AC

OH OMe H H H H

OMe OH H H H H 一

OH H OH H H H 一

OBz H OBz H H H 一

OBz H OBz H Me Me o i l

OMe H OMe H H H

OMe H OMe H Me Me 124-126 H/AC

OH H OMe H H H

OBz H OMe H H H

OMe H OH H H H

OMe H OBz H H H

OMe H H OMe H H 161-162 H/AC

OH H H OMe H H

OMe H H OH H H

H OMe OMe H H H

H OH OMe H H H

H OMe OH H H H

H OH OH H H H >250

H H OMe OMe H H

H H OMe OMe Me Me 101-103 H/AC 2 3 表 2 2に続く

¾ Rc ¾ R2a R2 mp CC) 再結溶媒 ^a)

H H OH OMe H H ―

H H OH OH H H ―

- 0CH₂0 - H H H H ―

H -OCH₂0- H H H 一

H H OCH₂0- H H 一

OMe OMe OMe H Me H 一

OH OMe OMe H H H ―

OMe OBz OMe H H H ―

OMe OMe H OMe H H 85-86 H/AC

OH OMe H OMe H H ―

- OCH₂0 - H Me H H 一

- OCH₂0- H OMe H H ―

-OCH₂0- H Br H H ―

-OCH₂0- H CH₂OH H H

O e H OMe OMe H H 143-144 H/AC

OMe H OMe OMe Me Me 79-80 H/AC

OH H OMe OMe H H

OMe H OH OMe H H ―

H OMe OMe OMe H H

H OH OMe OMe Me Me oi l

H OBz OMe OMe H H 82-83

H OBz OMe OMe Me Me oi l

H -OCH₂0- OMe H H

OMe OMe OMe OMe H H

OH OMe OMe OMe H H

OMe OMe OMe OH H H 88-91 H/AC 脚注： a)略号： H = n—へキサン ； A C =酢酸ェチル

Claims

1 . 下記一般式（ I )

一主冃

の

〔式中、 R 1と R ²は互いに同一または異なって水素原子、 低級アルキル

0

基、 シクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァラルキル基、 置換または非 置換ァリール基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 ァセトキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 ァシル基、 低 級アルキルスルホニル基または R ¹と R ²が一緒になってメチレン基を形成 していてもよ く、

R 3と は互いに、 同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 シク 口低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 トリフルォロメチル基、 ノヽ ロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォキシ基、 低級アルキルスルホ二ルォキ シ基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルキルォキシ基、 置換または非置換 ァラルキルォキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 ス ルファモイル基、 カルボキシル基または低級ァルコキシカルボニル基を意味 し、

R 5 aと R 5 bは同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級 アルキル基、 置換または非置換ァラルキル基または R ⁵ aと R 5 bがー緒に なって環を形成していてもよく、 八_尺6は（0 ^^:がニ重結合でぁるときは= 1^— 1^ 6を意味し、 （i i) が単結合であるときは一 N R 6 R ⁷を意味し、

R ⁶は水素原子、 —O R ⁸ (ここで、 R ⁸は水素原子、 低級アルキル基、 シク 口低級アルキル基、 置換または非置換ァラルキル基、 置換または非置換ァ リール基またはァシル基である）、 置換または非置換 C！〜C _sアルキル基（ 該アルキル基の置換基はシクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァリール 基、 置換または非置換へテロアリール基、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ 基、 置換または非置換ァラルキルォキシ基、 置換または非置換ァリールォキ シ基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキル アミノ基、 ァシルァミノ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 メルカプト基、 低 級アルキルチオ基、 置換または非置換ァリ一ルチオ基、 低級アルキルスル フィニル基、 置換または非置換ァリ一ルスルフィニル基、 低級アルキルスル ホニル基、 置換または非置換ァリールスルホニル基、 ァシル基、 カルボキシ ル基または低級アルコキシカルボニル基から選ばれる 1種または 2種以上で ある）、 シクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァリール基、 置換または 非置換へテロアリール基、 — C O— R 9 (ここで、 R 9は水素原子、 シクロ低 級アルキル基、 置換または非置換ァリール基、 置換または非置換へテロア リール基、 低級アルコキシ基、 置換または非置換ァリールォキシ基、 ァミノ 基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキルアミノ基または置換または非置 換 C i〜C！ ₂アルキル基 (該アルキル基の置換基はシクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァリール基、 置換または非置換へテロアリール基、 ヒドロ キシ基、 ァシルォキシ基、 置換または非置換ァリールォキシ基、 低級アルコ キシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基、 ァシル基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキルァ ミノ基、 ァシルァミノ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 置換または 非置換ァリールチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 置換または非置換ァ リールスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換または非置換ァ リ一ルスルホニル基またはスルファモイル基から選ばれる 1種または 2種以 上である））、 — CO— CH二 CHR 10 (ここで、 Rioは水素原子、 低級ァ ルキル基、 置換または非置換ァリール基、 置換または非置換へテロアリール 基、 ァシル基、 シァノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基ま たは力ルバモイル基である）または一 S0₂R ¹ ここで、 R ^{1 1}は低級アル キル基、 トリフルォロメチル基、 置換または非置換ァラルキル基、 置換また は非置換ァリ一ル基または置換または非置換へテロアリール基である）を意 味し、

R ⁷は水素原子、 低級アルキル基またはシクロ低級アルキル基を意味し、 Xは酸素原子または硫黄原子を意味する。 但し、 i^A— R⁶がー NH₂ または N— OHであるときは、 R¹0—ぉょびR 2〇ーが4—OCH₃ぉ よび 7—〇 C H ₃でかつ R ³および R ⁴の一方が水素原子で他方が 6— 0 H である場合を除く〕

で表される 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン誘導体またはその生理学的に許容 される酸付加塩。

2. 下記一般式 (II)

〔式中、 R 1と R ²は互いに同一または異なって水素原子、 低級アルキル 基、 シクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァラルキル基、 置換または非 置換ァリール基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 ァセトキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 ァシル基、 低 級アルキルスルホニル基または R ¹と R ²が一緒になつてメチレン基を形成 していてもよく、

R 3と R ⁴は互いに、 同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 シク 口低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 トリフルォロメチル基、 ノヽ ロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォキシ基、 低級アルキルスルホ二ルォキ シ基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルキルォキシ基、 置換または非置換 ァラルキルォキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 ス ルファモイル基、 力ルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を意味 し、

R 5 aと R 5 bは同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級 アルキル基、 ァラルキル基または R ⁵ aと R 5 bが一緒になつて環を形成して いてもよく、

R ⁶は水素原子、 一 O R ⁸ (ここで、 R ⁸は水素原子、 低級アルキル基、 シク 口低級アルキル基、 置換または非置換ァラルキル基、 置換または非置換ァ リール基またはァシル基である）、 置換または非置換 C i〜C ₈アルキル基（ 該アルキル基の置換基はシクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァリ一ル 基、 置換または非置換へテロアリール基、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ 基、 置換または非置換ァラルキルォキシ基、 置換または非置換ァリ—ルォキ シ基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキル アミノ基、 ァシルァミノ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 メルカプト基、 低 級アルキルチオ基、 置換または非置換ァリ一ルチオ基、 低級アルキルスル フィニル基、 置換または非置換ァリールスルフィニル基、 低級アルキルスル ホニル基、 置換または非置換ァリ一ルスルホニル基、 ァシル基、 カルボキシ ル基または低級アルコキシ力ルボニル基から選ばれる 1種または 2種以上で ある）、 シクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァリール基、 置換または 非置換へテロアリール基、 一 C O— R ⁹ (ここで、 R ⁹は水素原子、 シクロ低 級アルキル基、 置換または非置換ァリール基、 置換または非置換へテロア リール基、 低級アルコキシ基、 置換または非置換ァリールォキシ基、 ァミノ 基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキルアミノ基または置換または非置 換。 〜C！ ₂アルキル基 (該アルキル基の置換基はシクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァリール基、 置換または非置換へテロアリール基、 ヒドロ キシ基、 ァシルォキシ基、 置換または非置換ァリールォキシ基、 低級アルコ キシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基、 ァシル基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキルァ ミノ基、 ァシルァミノ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 置換または 非置換ァリールチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 置換または非置換ァ リールスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換または非置換ァ リールスルホニル基またはスルファモイル基から選ばれる 1種または 2種以 上である））、 一CO— CH = CHR i o (ここで、 Rioは水素原子、 低級ァ ルキル基、 置換または非置換ァリール基、 置換または非置換へテロアリール 基、 ァシル基、 シァノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基ま たは力ルバモイル基である）または一 S 0₂R ^{1 1} (ここで、 R ^{1 1}は低級アル キル基、 トリフルォロメチル基、 置換または非置換ァラルキル基、 置換また は非置換ァリ一ル基または置換または非置換へテロアリール基である）を意 味し、

Xは酸素原子または硫黄原子を意味する。 但し、 R⁶が OHのときは、 Ri 〇一および R20—が 4一 OCH₃および 7— OCH₃でかつ R 3および R 4 の一方が水素原子で他方が 6— 0 Hである場合を除く〕

で表される請求項 1記載の化合物またはその生理学的に許容される酸付加

3. 一般式（II)において 1^⁶カ水素原子、 一 OR⁸ (ここで、 R⁸は低級ァ ルキル基またはァラルキル基である）、 置換または非置換 C！〜C ₈アルキル 基 (該アルキル基の置換基はシクロ低級ァルキル基、 置換または非置換ァ リール基、 置換または非置換へテロアリール基、 ヒドロキシ基、 低級アルコ キシ基、 置換または非置換ァラルキルォキシ基、 置換または非置換ァリール ォキシ基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アル キルアミノ基、 ァシルァミノ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 メルカプト 基、 低級アルキルチオ基、 置換または非置換ァリールチオ基、 低級アルキル スルフィニル基、 置換または非置換ァリ一ルスルフィニル基、 低級アルキル スルホニル基、 置換または非置換ァリールスルホニル基、 ァシル基、 カルボ キシル基または低級アルコキシカルボニル基から選ばれる 1種または 2種以 上である）、 一 C O— R ⁹ (ここで、 R 9は水素原子、 シクロ低級アルキル 基、 置換または非置換ァリール基、 置換または非置換へテロアリール基、 低 級アルコキシ基、 置換または非置換ァリールォキシ基、 アミノ基、 モノ低級 アルキル若しくジ低級アルキルアミノ基または置換または非置換 C f〜C i

2ァルキル基（該ァルキル基の置換基はシクロ低級ァルキル基、 置換または 非置換ァリール基、 置換または非置換へテロアリール基、 ヒドロキシ基、 ァ シルォキシ基、 置換または非置換ァリールォキシ基、 低級アルコキシ基、 力 ルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基、 ァシル基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキルアミノ基、 ァ シルァミノ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 置換または非置換ァ リールチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 置換または非置換ァリ一ルス ルフィニル基、 低級アルキルスルホ二ル基または置換または非置換ァリール スルホニル基から選ばれる 1種または 2種以上である））、 - C O - C H = C H R i o (ここで、 R 1 0は水素原子、 低級アルキル基、 置換または非置換 ァリール基、 置換または非置換へテロアリール基、 ァシル基、 シァノ基、 低 級アルコキシ力ルボニル基、 力ルボキシル基または力ルバモィル基である） または一 S 0 ₂ R ^{1 1} (ここで、 R ^{1 1}は低級アルキル基、 トリフルォロメチ ル基、 置換または非置換ァラルキル基、 置換または非置換ァリール基または 置換または非置換へテロァリール基である）であり、 Xが酸素原子である請 求項 2記載の化合物またはその生理学的に許容される酸付加塩。

4 . 一般式（II)において R ¹と R ²は互いに同一または異なって水素原 子、 低級アルキル基、 ァシル基、 低級アルキルスルホニル基または R ¹と R 2がー緒になってメチレン基であり、 R 3と R 4は互いに同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲ ン原子、 ヒドロキシ基、 ァシルォキシ基、 低級アルキルスルホニルォキシ基 または低級アルコキシ基であり

R ⁵ aと R ⁵ bは同一または異なって水素原子または低級アルキル基であり、

R ⁶は水素原子または一 O R ⁸ (ここで、 R sは低級アルキル基）である 請求項 3記載の化合物またはその生理学的に許容される酸付加塩。

5 . 一般式（Π)において R ¹と R ²は互いに同一または異なって水素原 子、 C i〜c，アルキル基またはァシル基であり、

R ³と R ⁴は互いに同一または異なって水素原子、 ヒドロキシ基、 ァシルォ キシ基または C 〜じ：^アルコキシ基であり、

R ⁶は水素原子または一 O R ⁸ (ここで、 R i C 1〜C ₃アルキル基）である 請求項 4記載の化合物またはその生理学的に許容される酸付加塩。

6 . 下記一皎式 (III)

〔式中、 R 1と R ²は互いに同一または異なって水素原子、 低級アルキル 基、 シクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァラルキル基、 置換または非 置換ァリール基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ァセトキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 ァシル基、 低 級アルキルスルホニル基または R 1と R ²が一緒になってメチレン基を形成 していてもよく、 R 3と R ⁴は、 互いに同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 シク 口低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 トリフルォロメチル基、 ノヽ ロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォキシ基、 低級アルキルスルホ二ルォキ シ基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルキルォキシ基、 置換または非置換 ァラルキルォキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 ス ルファモイル基、 カルボキシル基または低級アルコキシカルボ二ル基を意味 し、

R ⁵ aと R 5 bは同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級 アルキル基、 置換または非置換ァラルキル基または R ⁵ aと R 5 bがー緒に なって環を形成していてもよく、

R ⁶は水素原子、 一 O R ⁸ (ここで、 R ⁸は水素原子、 低級アルキル基、 シク 口低級アルキル基、 置換または非置換ァラルキル基、 置換または非置換ァ リ一ル.基またはァシル基である）、 置換または非置換 C 1〜 C ₈アルキル基

(該アルキル基の置換基はシクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァリー ル基、 置換または非置換へテロアリール基、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ 基、 置換または非置換ァラルキルォキシ基、 置換または非置換ァリ—ルォキ シ基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキル アミノ基、 ァシルァミノ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 メルカプト基、 低 級アルキルチオ基、 置換または非置換ァリールチオ基、 低級アルキルスル フィニル基、 置換または非置換ァリールスルフィニル基、 低級アルキルスル ホニル基、 置換または非置換ァリ一ルスルホニル基、 ァシル基、 カルボキシ ル基または低級アルコキシカルボニル基から選ばれる 1種または 2種以上で ある）、 シクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァリール基、 置換または 非置換へテロアリール基、 — CO— R⁹ (ここで、 R 9は水素原子、 シクロ低 級アルキル基、 置換または非置換ァリール基、 置換または非置換へテロア リール基、 低級アルコキシ基、 置換または非置換ァリールォキシ基、 ァミノ 基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキルアミノ基または置換または非置 換 Ci〜C ₂アルキル基 (該アルキル基の置換基はシクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァリール基、 置換または非置換へテロアリール基、 ヒドロ キシ基、 ァシルォキシ基、 置換または非置換ァリール才キシ基、 低級アルコ キシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基、 ァシル基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキルァ ミノ基、 ァシルァミノ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 置換または 非置換ァリ一ルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 置換または非置換ァ リ一ルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換または非置換ァ リ一ルスルホニル基またはスルファモイル基から選ばれる 1種または 2種以 上である））、 — CO— CH = CHR ^{1 0} (ここで、 R¹⁰は水素原子、 低級ァ ルキル基、 置換または非置換ァリール基、 置換または非置換へテロアリール 基、 ァシル基、 シァノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基ま たは力ルバモイル基である）または一 S 0₂R ^{1 1} (ここで、 R ^{1 1}は低級アル キル基、 トリフルォロメチル基、 置換または非置換ァラルキル基、 置換また は非置換ァリール基または置換または非置換へテロアリール基である）を意 味し、

R 7は水素原子、 低級アルキル基またはシクロ低級アルキル基を意味し、

Xは酸素原子または硫黄原子を意味する。 但し、 R⁶および R⁷が共に水素 原子のとき、 R 1 Q—および R 2 Q—が 4— OCH₃および 7— OCH₃でか つ R ³および R 4の一方が水素原子で他方が 6— 0 Hである場合を除く〕 で表される請求項 1記載の化合物またはその生理学的に許容される酸付加

7 , —般式（III)において R ⁶は水素原子、 一 O R 8 (ここで、 R 8は水素 原子、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァラルキ ル基、 置換または非置換ァリール基またはァシル基である）、 置換または非 置換 C i〜C sアルキル基（該アルキル基の置換基はシクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァリール基、 置換または非置換へテロアリール基、 ヒドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 置換または非置換ァラルキルォキシ基、 置換ま たは非置換ァリールォキシ基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 モノ低級アルキ ル若しくジ低級アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 シァノ基、 力ルバモイ ル基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 置換または非置換ァリールチオ 基、 低級アルキルスルフィニル基、 置換または非置換ァリ—ルスルフィニル 基、 低級アルキルスルホニル基、 置換または非置換ァリールスルホニル基、 ァシル基、 力ルボキシル基または低級ァルコキシカルボニル基から選ばれる

1種または 2種以上である）、 シクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァ リール基、 置換または非置換へテロアリール基であり、 Xが酸素原子である 請求項 6記載の化合物またはその生理学的に許容される酸付加塩。

8 . 一般式（III)において R ¹と R ²は互いに同一または異なって水素原 子、 低級アルキル基、 ァシル基、 低級アルキルスルホニル基または R ¹と R 2が一緒になつてメチレン基であり、 R ³と R ⁴は互いに同一または異なつ て水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ基、 ァシルォキシ基、 低級アルキ ルスルホニルォキシ基または低級アルコキシ基であり、 R ⁵ aと R ⁵ bは同一 または異なって水素原子または低級アルキル基であり、 R ⁶は水素原子また は置換または非置換 C i C gアルキル基 (該アルキル基の置換基はヒドロキ シ基、 ァシルォキシ基またはカルボキシル基から選ばれる 1種または 2種以 上である）であり、 R ⁷が水素原子または低級アルキル基である請求項 7記 載の化合物またはその生理学的に許容される酸付加塩。

9 . 一般式（III)において R 1と R ²は互いに同一または異なって水素原 子、 低級アルキル基、 ァシル基、 低級アルキルスルホニル基または R 1と R ²が一緒になつてメチレン基であり、

R ³と は互いに同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロ キシ基、 ァシルォキシ基、 低級アルキルスルホニルォキシ基または低級アル コキシ基であり、

R ⁵ aと R 5 bは同一または異なって水素原子または低級アルキル基であり、

R ⁶は一 C O— R 9 (ここで、 R ⁹は水素原子、 シクロ低級アルキル基、 置換 または非置換ァリール基、 置換または非置換へテロアリール基、 低級アルコ キシ基、 置換または非置換ァリ一ルォキシ基、 アミノ基、 モノ低級アルキル 若しくジ低級アルキルアミノ基または置換または非置換 C 1〜（： 1 ₂アルキ ル基 (該アルキル基の置換基はシクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァ リール基、 置換または非置換へテロアリール基、 ヒドロキシル基、 ァシルォ キシ基、 置換または非置換ァリールォキシ基、 低級アルコキシ基、 カルボキ シル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基、 ァシル 基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキルアミノ基、 ァシルァ ミノ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 置換または非置換ァリールチ ォ基、 低級アルキルスルフィニル基、 置換または非置換ァリ一ルスルフィ二 ル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換または非置換ァリールスルホニル基 またはスルファモイル基から選ばれる 1種または 2種以上である））、 または — SC^R^{1 1} (ここで、 R ^{1 1}は低級アルキル基、 トリフルォロメチル基、 置換または非置換ァラルキル基、 置換または非置換ァリ—ル基または置換ま たは非置換へテロァリール基である）であり、

•R 7は水素原子または低級アルキル基であり、

Xが酸素原子である請求項 6記載の化合物またはその生理学的に許容される 酸付加塩。

10. —般式（ΠΙ)において R 6は一 C〇一 R 9 (ここで、 R 9は水素原 子、 置換または非置換 C i〜C 1 ₂アルキル基 (該アルキル基の置換基はヒド ロキシ基、 ァシルォキシ基、 置換または非置換ァリ一ルォキシ基または低級 アルコキシ基から選ばれる 1種または 2種以上である）、 または一 S0₂R 1 ι(ここで、 Ri〗は低級アルキル基または置換または非置換ァリール基であ る）であり、 R ⁷が水素原子である請求項 9記載の化合物またはその生理学 的に許容される酸付加塩。

1 1. 一般式（III)において R ¹と R ²は互いに同一または異なって水素原 子、 C 〜じ^アルキル基またはァシル基であり、 R³と R⁴は互いに同一ま たは異なって水素原子、 ヒドロキシ基、 ァシルォキシ基または C 1〜(： ₃ァ ルコキシ基であり、 R ⁶は一 CO— R ⁹ (ここで、 R ⁹は水素原子または置換 または非置換 C i ^アルキル基 (該アルキル基の置換基はヒドロキシ基ま たはァシルォキシ基である））、 または一 S〇₂R 1 1 (ここで、 R iCi〜 C 3アルキル基またはフヱニル基である）である請求項 10記載の化合物ま たはその生理学的に許容される酸付加塩。

12. 下記一般式（III一 A)

(式中、 R 1と R ²は互いに同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 ァシル基を意味し、

R ³は水素原子、 低級アルキル基、 ァシルォキシ基、 低級アルキルスルホ二 ルォキシ基または低級アルコキシ基を意味し、

R⁴は水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォキシ基、 低級ァ ルキルスルホニルォキシ基または低級アルコキシ基を意味し、

R 5 aと R 5 bは同一または異なって、 水素原子または低級アルキル基を意味 し、

R 6は水素原子、 置換または非置換 C 1〜C ₈アルキル基 (該アルキル基の置 換基はヒドロキシ基、 低級アルコキシ基、 置換または非置換ァラルキルォキ シ基、 置換または非置換ァリールォキシ基、 ァシルォキシ基、 カルボキシル 基または低級アルコキシカルボニル基から選ばれる 1種または 2種以上であ る）、 一 CO— R ここで、 R 9は水素原子、 置換または非置換 Ci C^z アルキル基 (該アルキル基の置換基はヒドロキシ基、 ァシルォキシ基、 置換 または非置換ァリールォキシ基または低級アルコキシ基から選ばれる 1種ま たは 2種以上である））、 または一 SOsR^{1 1} (ここで、 Riiは低級アルキ ル基、 または置換または非置換ァリール基である）を意味し、 R ⁷は水素原子または低級アルキル基を意味する）

で表される請求項 7または 9記載の化合物またはその生理学的に許容される 酸付加塩。

1 3 . —般式（ΙΠ— Α)において R ¹と R ²は互いに同一または異なって水 素原子、 C 丄〜じ ₃アルキル基またはァシル基であり、 R ³は水素原子、 ァ シルォキシ基または C j〜C ₃アルコキシ基であり、 R ⁴は水素原子、 ヒド ロキシ基、 ァシルォキシ基または C i〜C ₃アルコキシ基である請求項 1 2 記載の化合物またはその生理学的に許容される酸付加塩。

1 4 . 3 —イミノー 4—ヒ ドロキシ一 6 —メ トキシー 2 , 2 —ジメチルー

2 , 3 —ジヒ ドロベンゾフラン塩酸塩、

3 —イミノー 4 —ヒ ドロキシ一 5 , 6 —ジメ トキシ一 2， 2—ジメチルー 2 , 3—ジヒ ドロベンゾフラン塩酸塩、

3—メ トキシィミノ一 5 —ヒ ドロキシ一 4 , 6—ジメ トキシ一 2 , 3 —ジヒ ド 口ベンゾフラン、

3 —メ トキシィミノー 5 —ヒ ドロキシ一 6 , 7—ジメ トキシー 2， 3 —ジヒ ド 口ベンゾフラン、

3—メ トキシィミノー 5—ヒ ドロキシー 6， 7—ジメ トキシ一 2 , 2—ジメチ ルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラン、

3—メ トキシィミノー 7—ヒドロキシー 5 , 6—ジメ トキシ一 2 , 3—ジヒド 口ベンゾフラン、

3—ァミノ一 4—ヒドロキシ一 5 , 6—ジメ トキシ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ フラン塩酸塩、

3 —アミノー 4ーヒ ドロキシー 5， 6ージメ トキシ一 2， 2 —ジメチルー 2 , 3—ジヒ ドロベンゾフラン塩酸塩、

3—メチルアミノー 4ーヒ ドロキシ一 5 , 6—ジメ トキシー 2 , 2—ジメチル — 2 , 3—ジヒドロベンゾフラン塩酸塩、

3— ( 2—ヒ ドロキシェチル）アミノー 4 —ヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一 2，

2 —ジメチルー 2 , 3 —ジヒドロべンゾフラン塩酸塩、

3— ( 2—ヒ ドロキシェチル）アミノー 4 —ヒドロキシー 5 , 6—ジメ トキシ - 2 , 2 —ジメチルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラン塩酸塩、

3—カルボキシメチルアミノー 4ーヒ ドロキシー 6 —メ トキシー 2， 2 —ジ メチルー 2， 3 —ジヒドロベンゾフラン、

3—カルボキシメチルァミノ一 4ーヒドロキシ一 5 , 6—ジメ トキシー 2 , 2 一ジメチルー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン、

3 —メタンスルホニルァミノ一 4ーヒ ドロキシ一 6—メ トキシー 2， 3 —ジ ヒ ドロベンゾフラン、

3 —メタンスルホニルアミノー 4ーァセトキシ一 6—メ トキシー 2 , 3 —ジ ヒ ドロべンゾフラン、

3—メタンスルホニルアミノ一 4 —ヒ ドロキシー 6—メ トキシー 2 , 2 —ジ メチルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン、

3 —メタンスルホニルァミノ一 4—ァセトキシー 6—メ トキシー 2 , 2—ジ メチルー 2， 3 —ジヒドロべンゾフラン、

3 —メタンスルホニルアミノ一 4ーヒドロキシー 5 , 6—ジメ トキシー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラン、

3 —メタンスルホニルアミノー 4 —ヒドロキシー 5 , 6—ジメ トキシー 2 , 2 ージメチル一 2 , 3 —ジヒドロべンゾフラン、

3—メタンスルホニルアミノー 5 —ヒ ドロキシー 6 , 7—ジメ トキシ一 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラン、

3ーメタンスルホニルアミノ一 4 , 6 —ジァセトキシー 2， 2—ジメチルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン、

3 —ベンゼンスルホニルァミノ _ 6， 7 —ジメ トキシー 2， 3—ジヒ ドロベン ゾフラン、

3 —ベンゼンスルホニルァミノ一 4 —ヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一 2 , 3— ジヒ ドロベンゾフラン、

3 —ベンゼンスルホニルァミノ一 4 —ヒ ドロキシー 6 —メ トキシー 2， 2— ジメチルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン、

3 一ベンゼンスルホニルァミノー 4ーヒ ドロキシ一 5 , 6—ジメ トキシー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン、

3 一ベンゼンスルホニルァミノ一 4 —ヒ ドロキシー 5， 6 —ジメ トキシー 2 ,

2 —ジメチルー 2 , 3ージヒ ドロべンゾフラン）、

3 —ホルミルアミノー 4—ヒ ドロキシ一 6—メ トキシ一 2 , 2—ジメチル一

2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラン、

3 —ホルミルァミノ一 4ーヒ ドロキシ一 5 , 6—ジメ トキシー 2 , 2 —ジメチ ルー 2 , 3 —ジヒドロべンゾフラン、

3 —ヒ ドロキシメチルカルボニルァミノー 4 , 6 —ジメ トキシ一 2， 2 —ジメ チルー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン、

3—ヒ ドロキシメチルカルボニルアミノー 4—ヒドロキシ一 6—メ トキシ一 2 . 3—ジヒ ドロべンゾフラン、

3—ヒ ドロキシメチルカルボニルァミノ _ 4ーァセトキシー 6—メ トキシ一

2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン、

3—ヒドロキシメチルカルボニルァミノ一 4ーヒドロキシー 6—メ トキシ一 2 , 2—ジメチルー 2 , 3—ジヒドロベンゾフラン、

3—ヒドロキシメチルカルボニルァミノ一 4ーァセトキシー 6—メ トキシー

2 , 2—ジメチルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン、

3—ヒ ドロキシメチルカルボニルアミノー 4—ヒドロキシー 5， 6ージメ ト キシ一 2， 3ージヒ ドロべンゾフラン、

3—ヒ ドロキシメチルカルボニルァミノ一 4—ァセトキシ一 5 , 6—ジメ ト キシー 2， 3—ジヒドロべンゾフランおよび

3—ヒ ドロキシメチルカルボニルアミノー 4ーァセトキシ一 5 , 6—ジメ ト キシ一 2 , 2—ジメチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフランの群から選ばれるレ、 ずれか 1つの化合物。

1 5. 3—メ トキシィミノ一 5—ヒ ドロキシー 6， 7—ジメ トキシー 2, 3 —ジヒ ドロべンゾフラン

1 6. 3_アミノー 4—ヒ ドロキシ一 5, 6—ジメ トキシ一 2， 2—ジメチ ル一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン塩酸塩

1 7. 3—メタンスルホニルァミノ一 4ーヒ ドロキシ一 6—メ トキシー 2 , 2—ジメチル一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン

1 8. 3—ヒ ドロキシメチルカルボニルァミノー 4—ヒドロキシ一 6—メ トキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

1 9. 下記一般式（I)

〔式中、 R ¹と R²は互いに同一または異なって水素原子、 低級アルキル 基、 シクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァラルキル基、 置換または非 置換ァリール基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 ァセトキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 ァシル基、 低 級アルキルスルホニル基または R 1と R ²が一緒になつてメチレン基を形成 していてもよく、

R 3と R ⁴は互いに、 同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 シク 口低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 トリフルォロメチル基、 ノヽ ロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォキシ基、 低級アルキルスルホ二ルォキ シ基、 低級アルコキシ基、 シクロ低級アルキルォキシ基、 置換または非置換 ァラルキルォキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 ス ルファモイル基、 カルボキシル基または低級アルコキシ力ルポ二ル基を意味 し、

R 5 aと R 5 bは同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級 ァルキル基、 置換または非置換ァラルキル基または R ⁵ aと R ⁵ bがー緒に なって琛を形成していてもよく、

z^: A— R 6は（i) ^^が二重結合であるときは- N— R 6を意味し、 （ )

^^が単結合であるときは一 N R 6 R 7を意味し、

R ⁶は水素原子、 一O R ⁸ (ここで、 R ⁸は水素原子、 低級アルキル基、 シク 口低級アルキル基、 置換または非置換ァラルキル基、 置換または非置換ァ リール基またはァシル基である）、 置換または非置換 C i〜C ₈アルキル基（ 該アルキル基の置換基はシクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァリール 基、 置換または非置換へテロアリール基、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ 基、 置換または非置換ァラルキルォキシ基、 置換または非置換ァリールォキ シ基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキル アミノ基、 ァシルァミノ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 メルカプト基、 低 級アルキルチオ基、 置換または非置換ァリ—ルチオ基、 低級アルキルスル フィニル基、 置換または非置換ァリールスルフィニル基、 低級アルキルスル ホニル基、 置換または非置換ァリ一ルスルホニル基、 ァシル基、 カルボキシ ル基または低級アルコキシカルボニル基から選ばれる 1種または 2種以上で ある）、 シクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァリ一ル基、 置換または 非置換へテロアリール基、 一 C O— R ⁹ (ここで、 R 9は水素原子、 シクロ低 級アルキル基、 置換または非置換ァリール基、 置換または非置換へテロア リール基、 低級アルコキシ基、 置換または非置換ァリールォキシ基、 ァミノ 基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキルアミノ基または置換または非置 換〇 〜Cュ ₂アルキル基（該アルキル基の置換基はシクロ低級アルキル基、 置換または非置換ァリール基、 置換または非置換へテロアリール基、 ヒドロ キシ基、 ァシルォキシ基、 置換または非置換ァリールォキシ基、 低級アルコ キシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基、 ァシル基、 アミノ基、 モノ低級アルキル若しくジ低級アルキルァ ミノ基、 ァシルァミノ基、 メルカブト基、 低級アルキルチオ基、 置換または 非置換ァリールチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 置換または非置換ァ リールスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換または非置換ァ リールスルホニル基またはスルファモイル基から選ばれる 1種または 2種以 上である））、 一 C O— C H - C H R 1 0 (ここで、 R 1 0は水素原子、 低級ァ ルキル基、 置換または非置換ァリール基、 置換または非置換へテロアリール 基、 ァシル基、 シァノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基ま たは力ルバモイル基である）または一 S〇₂ R l i (ここで、 R ^{1 1}は低級アル キル基、 トリフルォロメチル基、 置換または非置換ァラルキル基、 置換また は非置換ァリ一ル基または置換または非置換へテロァリール基である）を意 味し、

R ⁷は水素原子、 低級アルキル基またはシクロ低級アルキル基を意味し、 Xは酸素原子または硫黄原子を意味する〕

で表される 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン誘導体またはその生理学的に許容 される酸付加塩を有効成分とする肝疾患治療薬。

2 0 . 請求項 1〜1 8のいずれか一項に記載の化合物またはその生理学的 に許容される酸付加塩を有効成分とする肝疾患治療薬。

2 1 . 請求項 1〜1 8のいずれか一項記載の化合物と製剤用担体からなる 医薬組成物。