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WO1998006720A1 - Derives de benzopiperidine - Google Patents

Derives de benzopiperidine Download PDF

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Publication number
WO1998006720A1
WO1998006720A1 PCT/JP1997/002787 JP9702787W WO9806720A1 WO 1998006720 A1 WO1998006720 A1 WO 1998006720A1 JP 9702787 W JP9702787 W JP 9702787W WO 9806720 A1 WO9806720 A1 WO 9806720A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
substituent
ring
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1997/002787
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshihiko Kaneko
Richard Clark
Norihito Ohi
Fumihiro Ozaki
Tetsuya Kawahara
Atsushi Kamada
Kazuo Okano
Hiromitsu Yokohama
Kenzo Muramoto
Tohru Arai
Masayoshi Ohkuro
Osamu Takenaka
Jiro Sonoda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Priority to JP50958998A priority Critical patent/JP4028894B2/ja
Priority to US09/230,852 priority patent/US6518423B1/en
Priority to EP97934750A priority patent/EP0934941A1/en
Priority to CA002262569A priority patent/CA2262569A1/en
Priority to AU37849/97A priority patent/AU3784997A/en
Publication of WO1998006720A1 publication Critical patent/WO1998006720A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to benzopiperidine derivatives or salts thereof or hydrates thereof useful for prevention and treatment of immune diseases and the like, medicaments containing them, and production methods and intermediates for producing them. You.
  • adhesion molecules such as ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin have been implicated in the process of leukocyte extravasation in inflamed tissues, metastasis of cancer cells, and antigen recognition and proliferation of immune cells. Is considered important. In fact, for example, in rheumatoid arthritis, increased expression of adhesion molecules at joint sites, infiltration of lymphocytes into synovial membrane, and neutrophil infiltration into synovial fluid are observed. In addition, the involvement of adhesion molecules has been reported in asthma, nephritis, ischemia-reperfusion injury, psoriasis, atopic dermatitis, rejection after organ transplantation, and metastasis.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • NSA IDs such as indomethacin have serious side effects such as gastric acne, and have been reported to be ineffective against tissue damage and disease progression associated with chronic inflammation. Steroids also have serious side effects that are often a problem. Furthermore, no immunomodulators have yet been obtained that are sufficiently satisfactory in both therapeutic effects and side effects. Therefore, development of excellent drugs suitable for both symptomatic and causal therapies is desired.
  • JP-A-60-115524 discloses that a 1,4-diazaphenothiazine derivative exhibits 5-lipoxygenase inhibitory activity. ing. However, despite the broad claims, there are few examples and, therefore, the claims are not explicitly backed by specification harm.
  • the present inventors have proposed a medicament effective for preventing or treating these various inflammatory diseases and immune diseases (eg, rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, psoriasis, asthma, rejection after organ transplantation, etc.).
  • these various inflammatory diseases and immune diseases eg, rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, psoriasis, asthma, rejection after organ transplantation, etc.
  • a benzopiperidine derivative having a novel structure has excellent anti-inflammatory and anti-immune disease effects, and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R ′ to R 3 are the same or different
  • X and Y each may be a lower alkylene group which may have a substituent or may have a hetero atom, and may have a hetero atom which may have a substituent.
  • Ring A may have a substituent or may have one or more heteroatoms (cycloalkyl), and B may have one or more double bonds in the ring.
  • X ′ is a lower alkylene group which may have a substituent or may have a hetero atom, or has a hetero atom which may have a substituent.
  • X 2 is a lower alkylene group which may have a substituent or may have a hetero atom, a hetero atom which may have a substituent or Optionally substituted lower alkenylene group which may have a or the may have a substituent group which may have a hetero atom lower alkynylene group.
  • 1 2 is 0 or 1
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 7 and R 8 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, W
  • R 7 or lower alkyl group, trifluoromethyl group, aryl group, or
  • R 72 and R 73 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, or an aryl group].
  • R 81 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group.
  • R 74 and R 7 S are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group).
  • R 7e is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyano group, a pyridyl group
  • R 77 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), or a group represented by a protecting group for an amino group.
  • R 82 represents a protecting group for a hydrogen atom, a lower alkyl group or a mercapto group.
  • R 83 and R 84 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a cyano group, a aryl group, or a group represented by the formula
  • R 85 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, or a aryl group
  • R 83 and R 84 A lower cycloalkyl group which may have one or more heteroatoms
  • m snorehoninole
  • R 86 , R 87 and R 88 are the same or different and are a hydrogen atom, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkyl group which may have a substituent, a hydroxy lower alkyl group; , Cyano group, amino group, nitro group, acetyl group, formula
  • R 89 represents an aryl group, a hydroxyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, a trifluoromethyl group or an amino group), or R 86 and R 87 may together have a substituent, and represent a lower cycloalkyl group which may have one or more hetero atoms.
  • R E ° and R 91 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • X 3 may be a hetero atom which may have a substituent; a lower alkylene group which may have an atom; and a hetero atom which may have a substituent.
  • X 4 may be a lower alkylene group which may have a substituent or may have a hetero atom, or may have a substituent or may have a hetero atom.
  • R 11 represents a protecting group for a hydrogen atom, a lower alkyl group or a carboxyl group.
  • R 4 represents the same group as the group defined by 1) to 11) in the definition of R ′ to R 3 above],
  • R ′ 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a protecting group for an amino group.
  • R 'all to R 3 are hydrogen atoms, E is CH, Z is 0, S, a S 0 2 or NH, and substituents on the ring G is optionally have a substituent phenylene group, pyridinium Jiniru group, thienyl group, two collected by filtration group.
  • R 'all ⁇ R 3 is Ri Oh a hydrogen atom, E is CH, Z is Ri NH der, and ring G is no substituent (i.e. substituent is a hydrogen atom Te to base ) Pyridazine,
  • R 'all ⁇ R 3 is Ri Oh a hydrogen atom
  • an E is CH
  • R is a group other than a hydrogen atom
  • Z is the formula NR 1 2' (wherein, R 12 'is a lower An alkyl group or an amino group-protecting group)
  • the ring G may have a substituent or may have at least one nitrogen atom. Excluding the case of a ring. ]
  • the present invention relates to a benzopiperidine derivative represented by or a salt or hydrate thereof, a method for producing the same, and a medicament comprising the same.
  • the content of the present invention is as set forth above, but preferably, in the above general formula (I), a benzopiperidine derivative or a salt thereof or a hydrate thereof, wherein Z is S.
  • a pharmaceutical comprising the same, more preferably a compound of the general formula (II)
  • R, E, Z and ring G represent the same groups as defined above t
  • Ring 2 represents a cycloalkyl ring which may have a substituent and has one or more hetero atoms.
  • R, E, Z and ring G represent the same groups as defined above (
  • ring A 3 represents the same group as defined above.
  • the ring represented by the general formula (II) or (III) G is a benzopiperidine derivative or a salt or hydrate of the benzopiperidine derivative which is a virazine ring which may have a substituent, a process for producing the same, and a medicament comprising the same.
  • a benzopiperidine derivative or a salt or hydrate thereof, a production method thereof, and a medicament comprising the same.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but the present invention includes all geometric isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, It includes isomers such as stereoisomers, tautomers, and isomer mixtures, and is not limited to the description of formulas for convenience.
  • R ' ⁇ R 4
  • said of the good is sea urchin defined (where R 4 is Ri Ah a group that is defined in the E, R' ⁇
  • substituent means, specifically, for example, a hydroxyl group; a thiol group; a nitro group; a nitroso group; a morpholino group; a thiomorpholino group; Halogen atom such as atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; nitrile group; isocyano group; cyanate group; isocyanate group; thiocyanate group; isothiocyanate group; Do group; forminole group; thioforminole group; alkyl group such as methinole group, ethynole group, propyl group, isopropyl group and butyl group; alkenyl group such as vinyl group, aryl group and propylenyl group; ethynyl group , Butyninole group, Alkoxy groups such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group and butoxy group corresponding to alkyn
  • substituents may be arbitrarily combined, and may be, for example, a hydroxyl group, a thiol group, a nitro group, a morpholino group, Anolequinole group substituted by thiomorpholino group, halogen atom, trilinole group, azide group, honoleminole group, amino group, alkylamino group, dialkylamino group, carbamoyl group, sulfonyl group, etc. An anorecheninole group; an alkyninole group; an alkoxy group and the like are also included in the present invention.
  • a lower alkyl group refers to a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, a methyl group (however, 2 in the definition of R ′ to R 4 ) is a methyl group.
  • the lower alkenyl group refers to a linear or branched alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, and refers to a compound residue having a double bond in the alkyl group.
  • 3-pentene 2-inole 4-pentene-2-inole, 1-pentene-3-yl, 2-pentene-3-yl, 1-pentene-1-yl, 2- Pentene-1-yl, 3-pentene-1-yl, 4-pentene-1-yl, 1-pentene-2-yl, 2-pentene-2-yl, 3 -Pentene-2-yl group, 4-pentene-2-yl group, 1-pentene-3-yl group, 2-penten-3-yl group, 1-methyl-1 -pentene -1-yl group, 2-methyl-1-pentene-1-yl group, 3-methyl-1-pentene-1-yl group, 4-methyl-1-pentene-1-yl 1-methyl-2-pentene-1-inole group, 2-methyl-2-pentene-1-inole group, 3-methyl 2-pentene- 1-inole group, 4-methylen- 2-pentene- 1-inole group, 1-methyl-3-pentene-1-yl group, 2-
  • a 1-butene-4-yl group, a 2-butene-tolyl group, and a 2-butene-2-inole group A 1-butene-4-yl group, a 2-butene-tolyl group, and a 2-butene-2-inole group.
  • the lower alkynyl group refers to a linear or branched alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms, and refers to a compound residue having a double bond in the alkyl group. Specifically, for example, an ethynyl group, a 1-propyn-1-yl group,
  • 2-hexyne 4-inole group 2-hexine 5-inole group, 2-hexine 6-inole group.
  • 3-hexyn-1-yl group 3-hexyn-2-yl group, 3-hexyn-3-yl group and the like, preferably ethenyl group, 1-propynyl group 2-propyn-1-yl, 3-propyn-1-yl, 1-butyn-1-yl,
  • the lower cycloalkenyl group includes a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexenyl group and the like.
  • the C 2 -C 6 alkoxy group refers to the lower alkyl group corresponding to the residue having 2 to 6 carbon atoms, specifically, for example, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n -Butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentynoleoxy, i-pentyloxy, sec-pentyloxy, t-pentynoleoxy, neopentynoleoxy, 1-methyl Tilbutoxy, 2-methylbutoxy, 1,1-dimethylpropoxy, 1,2-dimethylpropoxy, n-hexyloxy, i-hexyloxy, 1-methylpentyloxy, 2-methylpentyl Roxy, 3-methylpentyloxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,3- Dimethylbutoxy, 3,3-di Til
  • the lower alkylene group in X and Y refers to a divalent group derived by removing one hydrogen atom from each of the carbon atoms at both chain ends of a straight-chain saturated hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples include a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a butylene group, a pentylene group and a hexylene group.
  • they are a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a butylene group and a pentylene group, and more preferably, they are a methylene group, an ethylene group, a propylene group and a butylene group.
  • the lower alkenylene group similarly refers to a divalent group derived by removing one hydrogen atom from each of carbon atoms at both chain ends of a linear unsaturated hydrocarbon having 2 to 6 carbon atoms. Represents a vinylene group, a propenylene group, a butenylene group, a pentenylene group, a hexenylene group and the like.
  • it is a vinylene group, a propenylene group, a butenylene group, a pentenylene group, more preferably a vinylene group, a propenylene group, a butenylene group, and more preferably It is a vinylene group or a propenylene group, most preferably a vinylene group.
  • the lower alkynylene group refers to a divalent group derived by removing one hydrogen atom from each of carbon atoms at both chain ends of a linear unsaturated hydrocarbon having 2 to 6 carbon atoms.
  • it is an ethyninole group, a propynyl group, a butynyl group, a pentinole group, and more preferably, an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group. More preferred are an ethynyl group and a propynyl group, and most preferred are an ethynyl group.
  • 1 and m are the same or different and each represents 0 or 1.
  • a ⁇ lower alkylene group which may have a substituent or may have a hetero atom, or a substituent which may have a substituent represented by X '' A lower alkenylene group which may have a heteroatom or a lower alkynylene group which may have a substituent and may have a heteroatom '', wherein the ring A is directly bonded without intervening Means the compound of
  • m a lower alkylene group which may have a substituent or may have a hetero atom represented by Y.
  • Bridgehead on B means the following compounds with carbon atoms attached.
  • Ring A means a cycloalkyl ring which may have a substituent and may have one or more hetero atoms.
  • hetero atom examples include an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, phosphorus, arsenic, antimony, silicon, germanium, tin, lead boron, mercury, and the like. Sulfur atom and nitrogen atom, more preferably nitrogen atom.
  • hetero atom or “hetero atom”
  • the hetero atom in “may have a mouth atom” has the above definition.
  • the cycloalkyl ring means a saturated monocyclic hydrocarbon, and therefore, when ring A is specifically shown, it may have a substituent or may have one or more hetero atoms.
  • the ring represented by the following structural formula is exemplified.
  • a ring represented by the following structural formula which may have a substituent and may have one or more hetero atoms,
  • a ring represented by the following structural formula which may have a substituent and may have one or more heteroatoms,
  • a ring represented by the following structural formula which may have a substituent and may have one or more telo atoms,
  • a piperidine ring which may have a substituent and may have one or more heteroatoms.
  • Ring B is the following ring which may have one or more double bonds in the ring, a) a cycloalkyl ring which may have a substituent and may have a hetero atom , B) ⁇ substituents in which different atoms (bridgehead atoms) in B are bonded by an alkylene group having 1 or more carbon atoms which may or may not have a substituent.
  • a bicycloalkyl ring which may have or may have a heteroatom; ) Both ends of an alkylene group having 1 or more carbon atoms which may have a substituent or may have a hetero atom on one carbon atom (bridgehead carbon atom) in ring B And a spiro hydrocarbon ring which may have a substituent or may have a hetero atom. Therefore, when ring B is specifically exemplified, for example, the ring may have one or more double bonds, may have a substituent, may have a hetero atom, And a ring represented by the following structural formula.
  • X 1 is a lower alkylene group which may have a substituent or may have a hetero atom
  • a lower alkyl group which may have a substituent or may have a hetero atom May have an alkenylene group or a substituent It represents a lower alkynylene group which may have a hetero atom.
  • the hetero atom in the definition of X 1 is not particularly limited, but is preferably a nitrogen atom.
  • the ring A ′ is a) a cycloalkyl ring optionally having a substituent and optionally having one or more hetero atoms, b) one or more heteroalkyl optionally having a substituent
  • the following structural formula which may have a substituent or may have a hetero atom, and may have a double bond in the ring
  • the following structural formula which may have a substituent or may have a hetero atom, and may have a double bond in a ring
  • the following structural formula, which may have a substituent may have a hetero atom, and may have a double bond in the ring
  • the following structural formula which may have a substituent may have a hetero atom, and may have a double bond in the ring:
  • the following structural formula which may have a substituent may have a hetero atom, or may have a double bond in a ring,
  • piperidine and pyrrolidine rings which may have a substituent, may have a heteroatom, and may have a double bond in the ring.
  • X 2 may have an S substituent or may have a hetero atom, a lower alkylene group, or may have a substituent or may have a hetero atom. May have a lower alkenylene group or a substituent It represents a lower alkynylene group which may have a hetero atom. These have the same meanings as those described above for X.
  • Q is defined as above, and in the definition of Q, a) a heteroaryl group composed of one or more rings which may have a substituent is specifically exemplified. Then, for example, a ring represented by the following structural formula which may have a substituent may be mentioned.
  • the aryl group composed of one or more rings which may have a substituent is, for example, a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a tamyl group, a mesityl group. And naphthyl groups.
  • the quaternary ammonium group which may have a substituent means a group containing a quaternary nitrogen which may have a substituent.
  • the group can be acyclic, cyclic, or a combination of the two, nitrogen.It may have one or more heteroatoms selected from sulfur and oxygen (as an acyclic quaternary ammonium group).
  • R 2 3 ⁇ R 2 S may be the same or different lower alkyl groups, lower ⁇ Turkey alkoxy-lower alkyl group, hydroxycarboxylic lower alkyl group, carboxy lower alkyl group, ⁇ Mi-lower-alkyl group, the force Rubamoiru lower An alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a halogeno lower alkyl group, a halogeno lower alkenyl group, a halogeno lower alkynyl group or an aryl group). For example, it may have a substituent,
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • Pr represents a propyl group
  • Bu represents a butyl group.
  • It may have a substituent, preferably
  • the cyclic quaternary ammonium group is represented by the general formula
  • R 2 ⁇ is a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a carboxy lower alkyl group, an amino lower alkynole group, a carbamoyl lower alkyl group, a lower alkenyl group, or a lower alkyninole group.
  • R 2 7 is a lower alkyl group, a lower alkoxy-lower alkyl group, human Dorokishi lower alkyl group, carboxy lower alkyl group, A Mi Roh lower alkyl group, a force Rubamoi Le lower alkyl group, a lower alkenyl group, lower alkynyl group, halogeno-lower alkyl group, a halogeno-lower alkenyl group, a halo genomic lower alkynyl group or ⁇ Li Lumpur group, ring a 5 are optionally have one or more heteroatoms rather it may also be substituted A heteroaryl ring) or a group represented by the general formula
  • ring A 6 represents a Tekoa Li Lumpur ring to which may optionally possess one or more heteroatoms rather it may also be substituted. And specifically, for example, may have a substituent or may have one or more hetero atoms.
  • R 2E and R 27 represent the same groups as defined above], and the like. Preferably, they may have a substituent or may have the above hetero atoms.
  • R 26 and R 27 represent the same groups as defined above], and more preferably they may have a substituent or may have one or more hetero atoms.
  • R 26 represents the same group as defined above], and more preferably, it has a substituent and may have at least one hetero atom.
  • R 26 represents the same group as defined above, and particularly preferably, may have a substituent or may have one or more hetero atoms.
  • R 26 represents the same group as defined above], and most preferably may have a substituent and may have one or more hetero atoms.
  • R 26 represents the same group as defined above.
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • the lower alkyl group is as defined above. Therefore, c) general formula
  • R 5 and R ⁇ represent the same groups as defined above.
  • the group represented by is specifically represented by the following structural formula
  • a lower acetyl group is specifically, for example, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, an isoparerinole group, a bivaloyl group, a hexanoyl group, an acryloyl group
  • examples thereof include a tac-ylonole group, a crotoninole group, a chlorophonoleminole group, a pinolevoinole group, an oxa group, a methoxalyl group, an ethoxyl group, and a benzoyl group.
  • the lower acryloxy group corresponds to the lower acryl group described above, and specifically includes, for example, a formyloxy group, an acetyloxy group, a pentionyloxy group, a petityloxy group, an isoptyryloxy group, a valerinoleoxy group, an isono group.
  • a formyloxy group an acetyloxy group, a pentionyloxy group, a petityloxy group, an isoptyryloxy group, a valerinoleoxy group, an isono group.
  • R 7 and R B are defined as above, and the definitions of the lower alkyl group and the lower cycloalkyl group in the definitions of R 7 and R 8 are the same as the above definitions.
  • R 7 1, R 72, R 73, R 7 ⁇ R 75, R 76, R 77, defining the lower alk kill groups in R 8 ', and R 72, the definition of lower a cycloalkyl group in R 73 are each Same as above definition.
  • R 7 1, R 72, R 73, R 8 1, R 83, R a 4, ⁇ Li Lumpur group in R 85 Specific examples, full et Examples include a benzyl group, a tolyl group, a xylyl group, a cumenyl group, a mesityl group, and a naphthyl group.
  • the amino-protecting group is, for example, any group which is generally known as a protecting group for an amino group in organic synthesis, and is particularly limited.
  • Elimination of these protecting groups can be carried out by a conventional method such as hydrolysis or reduction, depending on the type of protecting group used.
  • a hydroxyl group protected by a protecting group means a hydroxyl group protected by a protecting group for a hydroxyl group.
  • a hydroxyl group is usually protected by a group known as a protecting group for a hydroxyl group in organic synthesis. Any group may be used as long as it is a hydroxyl group which is not particularly limited.
  • hydroxyl-protecting group examples include a lower alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group and a t-butyldimethylsilyl group; for example, methoxymethyl A lower alkoxymethyl group such as a 2-methoxyethoxymethyl group; for example, tetrahydrobilanyl group; for example, a benzyl group, a P-methoxybenzyl group, a 2,4-dimethoxybenzyl group, an o- Aralkyl groups such as nitrobenzinole, p-nitrobenzinole and tritinole; groups such as formyl and acetyl; and tert-butoxycanoleboninole, 2- Lower alkoxycarbonyl groups such as iodoethoxycarboninole group and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group; for example, 2_propenyloxycarbonyl group; Alkenyl radicals such as nino
  • R 8 2 represents a protecting group of a hydrogen atom, a lower alkyl group or a mercapto bets group.
  • the definition of the lower alkyl group is the same as the above definition.
  • the protecting group for the mercapto group is not particularly limited as long as it is generally a mercapto group protected by a group known as a protecting group for a mercapto group in organic synthesis.
  • a protective group used as a protective group for the hydroxyl group, a disulfide derivative, or the like can be used as a protective group for a mercapto group.
  • the protected carboxyl group means a carboxyl group protected by a carboxyl group-protecting group.
  • Specific examples include a group generally known as a carboxyl-protecting group in organic synthesis. Any group may be used as long as it is a carbonyl group, but the protective group for the carbonyl group may be, for example, a methyl group, an ethyl group, a isopropyl group, or a t-butyl group.
  • Linear or branched carbon number 1-4 lower alkyl groups for example, halogeno lower alkyl groups such as 2-hydroxyethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, for example, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, a Lower alkoxymethyl groups such as butoxymethyl group, lower aliphatic acetyloxymethyl groups such as butylinoreoxymethyl group and bivaloyloxymethyl group, for example, 1-methoxycarbonyloxethyl 1-lower alkoxycarbonyloxethyl groups such as 1-ethoxycarbonyldioxyl group, for example, benzinole, p-methoxybenzinole group, 0-nitrobenzinole group, p-nitrobenzyl group And aralkyl groups, benzhydryl groups, and phthalidyl groups.
  • halogeno lower alkyl groups such as 2-hydroxyethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group,
  • W represents an oxygen atom or a sulfur atom. Therefore, when W represents an oxygen atom, the general formula:
  • RR 8 4 shows the same group as defined above] shows the group represented by ( Also, when W represents a sulfur atom, the general formula.
  • W and RR 84 represent the same group as defined above; a group represented by the general formula:
  • R 83 and R 84 represent the same groups as defined above].
  • R 83 and R 84 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a cyano group,
  • R 85 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkyl group, or R 83 and R 84 may have a substituent at any time;
  • the lower cycloanolequinolene group which may have a hetero atom described above is shown.
  • the lower alkyl group for R 83 , R 84 and R 8 S and the lower cycloalkyl group for R 83 and R ′′ have the same meaning as defined above.
  • R 83 and R may have a substituent at any time.
  • the lower cycloalkyl group optionally having one or more hetero atoms includes, for example, a group having a substituent and a group having one or more hetero atoms.
  • Good pyrrolidyl group, imidazolidyl group, piperazolidyl group, piperidyl group, piperazyl group, morpholino group and the like can be mentioned.
  • R 8 e , R 87 and R 88 are defined as above, and the lower alkyl group in R 86 , R 87 , R 88 and R 89 has the same meaning as defined above.
  • Hydroxy lower alkyl means a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • R ee and R 87 may have a substituent at any time, and the lower cycloalkyl group which may have one or more hetero atoms includes the aforementioned R 83 and R 87 Refers to the same groups as defined in section 84 .
  • R 9 ° and R 31 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • the lower alkyl group is the same as defined above.
  • R is defined as above, but in the definition of R, a lower alkyl group means the same group as defined above.
  • the aryl group which may have a substituent means an alkyl group which may be substituted and which is substituted with an aryl group which may have a substituent.
  • aryl groups include benzene, pentalene, indene, naphthalene, azulene, heptalene, biphenylene, indacene, asenaphthylene, phneolelen, phenalene, phenanthrene, and anthracene. And the like, preferably benzene, pentalene, indene, naphthalene, and azulene.
  • an alkyl group is specifically exemplified, even if it has a substituent, The same groups as the above-mentioned lower alkyl groups may be mentioned.
  • heteroarylalkyl group optionally having a substituent means an alkyl group optionally having a substituent, which is substituted by a heteroaryl group optionally having a substituent. I do.
  • Specific examples of heteroaryl groups include pyridine, thiophene, furan, pyrrol, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, triazonole, pyrazole, furazane, and thiadiazole.
  • Specific examples of the alkyl group include the same groups
  • the amino-protecting group is the same as defined above.
  • the lower alkylene group, lower alkenylene group, or lower alkynylene group for X 3 is the same as defined above.
  • Lower alkylene group, lower alkenylene group, or lower group for X 4 The alkynylene group is as defined above.
  • the definition of the protecting group for the lower alkyl group and the carboxyl group in R 11 is the same as the above definition.
  • E is defined as above, and R 4 in the definition of E is as described above for R ′ to R 3 .
  • Z is defined as above, and the lower alkyl group in R 12 and the protecting group for the amino group in the definition of Z are the same as defined above. Next, the definition of ring G will be described.
  • Ring G means a heteroaryl ring having one or more nitrogen atoms which may have a substituent.
  • a heteroaryl group having one or more nitrogen atoms include pyridine, pyrrole, oxazole, isoxazoline, thiazole, isothiazonole, imidazonole, triazole, pyrazole, furazan, Thiadiazole, oxaziazole, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, indole, isindole, indazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, naphthyrin Gin, Phthalazine, Brine, Pteridine, Imidazothiazole, Benzoxazole, Benzazole, Benzthiadiazole, Benzimidazole, Imidazopyridin, Pyropyridin, Pyropyridin And pyridine, pyridopyr
  • Desperately Are pyridine, pyrrole, imidazole, triazole, pyrazole, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, and more preferably pyridine, imidazole, triazole, pyridazine, pyrimidine.
  • pyrazine particularly preferably pyridine, pyridazine, pyrimidine and pyrazine, and most preferably pyrimidine and pyrazine.
  • R ′ to R 3 are hydrogen atoms
  • E is CH
  • Z is 0, S
  • R ′ to R 3 are all hydrogen atoms
  • E is Ri CH der
  • Z is 0, S
  • ring G substituents force a substituent a phenyl group which may have a pyridyl Jiniru Group, chenyl group, nitro group, cyano group, halogen atom, acetyl group, methyl group, ethyl group, t-butyl group, ethoxy group, N-methylbiperazyl group, naphthyl group, protecting group A) a carboxyalkyl group or an amino group which may be optionally selected, c
  • R 'all ⁇ R 3 is a hydrogen atom
  • E is CH
  • R is a group other than a hydrogen atom
  • Z is a general formula NR ' 2 ' (wherein, R 12 'represents a lower alkyl group or an amino group-protecting group), and the ring' G may have a substituent.
  • Benzopiperidine derivatives having a heteroaryl ring which may have at least one nitrogen atom are excluded from the present invention.
  • the carboxyalkyl group optionally protected by a protecting group refers to a carboxyalkyl group which may have a protecting group which is usually used as a protecting group for a carboxy group in organic synthesis.
  • benzopiperidine derivative in which Z is S in the general formula (I) or a salt or hydrate thereof is useful.
  • a benzopiperidine derivative in which ring G is a pyrazine ring which may have a substituent, a salt thereof, or a hydrate thereof is useful.
  • a benzopiperidine derivative or a salt thereof or a hydrate thereof, in which Z is S and ring G is a pyrazine ring which may have a substituent is useful. .
  • R, Z, E, and ring G are the same as the above definitions, and the definition of U will be described.
  • U 1 is defined as described above, and X, Y, ⁇ , m, ring A, ring B, X 1 , and ring A ′ used in the definition in U 1 are also defined in the above general formula (I). Is the same as the definition.
  • the type of salt is not particularly limited, but specific examples thereof include, for example, hydrofluoric acid, hydrochloride, sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate, heavy Carbonate, hydrobromide, hydroiodic acid
  • inorganic acids such as salts; acetate, maleate, fumarate, oxalate, lactate, tartrate, trifluoroacetate, etc .
  • addition salts of organic carboxylic acids methanesulfonate Organic substances such as trifluoromethansulfonate, ethanesulfonate, hydroxymethansulfonate, hydroxyethanesulfonate, benzenesnolenate, toluenesulfonate, and taurine salts Sulfonic acid addition salts; trimethylamine, triethylamine, pyridine, proforce, picolin, dicyclohexynoleamine, N, N
  • R ′ to R 3 is a hydrogen atom.
  • the above compounds wherein ring G is pyrazine, most preferably a compound of formula
  • the compound of the present invention the benzopiperidine derivative represented by the above general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is useful as a medicament.
  • an inflammatory or autoimmune disease comprising the benzopiberidine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, Specifically, prevention and treatment of inflammatory immune diseases such as asthma, nephritis, ischemia / reperfusion injury, psoriasis, atopic dermatitis, and rejection of organ transplantation, and autoimmune diseases such as rheumatism and collagen disease. It is a drug, and preferably further comprises a benzopiperidin rust conductor represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. It is a preventive and remedy for rheumatism.
  • the use of the benzopiperidine derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof for the manufacture of a medicament can be achieved by using the above general formula (I) for the treatment of an immune disease.
  • Benzopi represented by It is also very useful to use a W-lysine derivative or a salt or a hydrate thereof.
  • the benzopiperidine derivative represented by the above general formula (I) or a salt or hydrate thereof is very useful as a therapeutic agent for an immune disease for which administration of such a compound is effective. It is.
  • the dosage of the medicament according to the present invention varies depending on the severity of symptoms, age, gender, body weight, administration form, type of disease, etc., but is usually 10 ⁇ g to 50 g per adult per day, and 1 to several g / day. Administer in divided doses.
  • the administration form of the medicament according to the present invention is not particularly limited, and can be orally or parenterally administered by a commonly used method.
  • excipients for these preparations, commonly used excipients, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc., and if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption enhancers, surfactants, etc., should be used. It is formulated by a conventional method by blending components generally used as raw materials for pharmaceutical preparations.
  • These components include, for example, animal and vegetable oils (soy oil, tallow, synthetic glyceride, etc.), hydrocarbons (liquid paraffin, squalane, solid paraffin, etc.), ester oils (octyl dodecyl myristate).
  • inorganic acids such as hydrochloric acid and phosphoric acid
  • alkali metal salts of inorganic acids such as sodium phosphate
  • inorganic bases such as sodium hydroxide
  • Use organic acids lower fatty acids, quinic acid, lactic acid, etc.
  • alkali metal salts of organic acids sodium citrate, sodium lactate, etc.
  • organic bases arginine, ethanolamine, etc.
  • the pharmacologically acceptable salts are not particularly limited, but include, for example, inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, carbonate, bicarbonate, hydrobromide, and hydroiodide.
  • Addition salts of organic carboxylic acids such as acetate, maleate, lactate, tartrate, and trifluoroacetate; metastannoleonate, hydroxymethan sulfonate, hydroxyxeta
  • Addition salts of organic sulfonic acids such as snolephonate, benzenesnolefonate, tonoleensnolefonate, and tadolinate; trimethylamine, triethylamine, pyridine, Potassium salt, picoline salt, dicyclohexynoleamine salt, ⁇ , ⁇ '— dibenzylethylenediamine salt, ⁇ — methyldanolecamine salt, diethanolamine salt, trieta No Lamine salt
  • ring B may be protected with a protecting group Ri by the desired.
  • a benzopiperidine derivative represented by or a salt thereof or a hydrate thereof can be produced.
  • R '3 represents a hydrogen atom, a protecting group of a lower alkyl group or ⁇ Mi amino group
  • RR 15 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group
  • a salt thereof or a hydrate thereof is useful as a production intermediate.
  • ev. Represents a leaving group
  • specific examples of the leaving group include any group that is generally known as a leaving group in organic synthesis.
  • examples thereof include a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom; an alkylthio group such as a methylthio group, an ethylthio group and a propylthio group; an example such as a phenylthio group, a toluylthio group;
  • An arylthio group such as -pyridylthio group; for example, an anolequino group such as methans olephoninoleoxy group, triphenylenoleometanes olephoninoleoxy group, ethanesulfonyloxy group, propanesulfonyloxy group; Resnorlephoninoleoxy group; for example, benzenesnorlephoninoleoxy group
  • alkanoyloxy groups such as, for example, acetooxy and trifluoroacetoxy groups
  • alkoxy groups such as for example methoxy, ethoxy, and propoxy groups
  • methylamino, ethylamino, and pyramido Alkylamino groups such as amino group and butylamino group; for example, dimethylamino group, getylamino group, dipropylamino group, methylethylamino group, ethynolepropinoleamino group, methinolepropinoleaminino group, etc.
  • a substituted phosphoryloxy group such as a diphenoxyphosphoryloxy group.
  • the protective group of a lower alkyl group or ⁇ Mi amino group in R '3 are the same groups as defined above, also lower alkyl group for R 1 4, R 1 5 the same groups as defined above , Other Y, m, ring A 2 , ring B, etc. mean the same group as defined above.
  • Y, m, ring A 2 , ring B and R 13 represent the same group as defined above.
  • X 5 is a lower group which may have a substituent or may have a hetero atom.
  • Alkynylene group, 15 is 0 or 1
  • Q 1 is oleboxinole group, anorecoxinorecanolevoninole group, snorefamoyl group, amide group, optionally protected hydroxyl group, may be protected Represents an amino group.
  • R 13, X 5, I s and Q ' represents the same group as defined above,
  • R '4', R 15 ' represents a hydrogen atom or a lower alkyl group the same or different.
  • Q 1 is a carboxyl group or an ethoxycarbonyl group
  • ( XI) of, by R 13 is a methyl group
  • 1 5 1, X s form a carbon double bond in the ring attached thereto by 1 carbon atoms
  • l s 1, X s is an unsubstituted methylene group
  • Q ′ is an ethoxycarbonyl group.
  • R 13 represents the same group as defined above, and R 18 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a carboxyl group-protecting group. However, this excludes the case where R 13 is a methyl group and R 18 is an ethyl group in the compound of 1). Or a salt thereof or a hydrate thereof is particularly useful.
  • the protecting group for the lower alkyl group or amino group in R 13 means the same group as defined above, and the protecting group for the lower alkyl group or carboxyl group in R 18 means the same group as defined above.
  • R ′ 3 , X 5 , and 1 Q 1 represent the same groups as defined above.
  • R 13 , X 5 , I 5 , and R 18 represent the same groups as defined above. Or a salt thereof or a hydrate thereof, and a compound represented by the general formula:
  • R 13 and R 18 represent the same groups as defined above.
  • a piperidine derivative selected from the compounds represented by or a salt thereof or a hydrate thereof is also a novel compound and is useful as a synthetic intermediate of the compound of the present application.
  • step VIII zi s X Hal '( ⁇ ) [Wherein, R a, R a, and R a are carboxyl-protecting groups, H a 1 is a halogen atom, ⁇ 3 is a substituent of ring 0 (here, a pyrazine ring), and R ′ is
  • the compound shown in (2) can be obtained.
  • sulfurizing agent sodium disulfide, lithium disulfide and the like can be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably in the range of 25 ° C to 120 ° C. [Process ⁇ ]
  • a metal such as tin is allowed to act on an intermediate represented by the formula (2) in the presence of an acid such as hydrochloric acid in a solvent such as ethanol to produce a compound of the formula (3).
  • a compound represented by the formula (4) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (3) with an appropriate alcohol or orthoester in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • the compound represented by the formula (7) or (10) is obtained.
  • the compound shown can be obtained.
  • an anhydrous ether-based solvent for example, anhydrous tetrahydrofuran can be used, and it is desirable to carry out the reaction at a temperature in the range of 50 ° C to 50 ° C.
  • a compound of formula (7) or (10) is treated with a halogenating agent such as methanesulfonyl chloride in a solvent such as anhydrous N, N-dimethylformamide in the presence of a suitable base such as pyridine.
  • a halogenating agent such as methanesulfonyl chloride
  • a solvent such as anhydrous N, N-dimethylformamide
  • a suitable base such as pyridine
  • the compound represented by the formula (9) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (6) with a base such as sodium hydride and a protecting reagent such as methoxymethyl chloride in a solvent. .
  • the compound represented by the formula (8) can be produced by reacting the compound represented by the formula (11) with an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in a solvent.
  • ring A 2 , ring B, Y, m, ring G, R ′, Z, E, X, 1 and Ha 1 each mean the same group as defined above.
  • R '3' means the coercive Mamorumoto of lower alkyl group or ⁇ Mi cyano group.
  • the compound of formula (12) is reacted with an acid chloride such as 1-chloroethyl, chloroethyl formate or the like in a solvent or without solvent in a solvent and a suitable alcohol solvent. Or by treating with an appropriate solvent containing hydrochloric acid or hydrobromic acid, and then heating in an alcoholic solvent, or by methanol / ethanol / tetrahydrofuran / ethyl acetate.
  • the compound represented by the formula (13) can be obtained by performing a reduction reaction under normal pressure and hydrogen pressure of hydrogen in a solvent such as a metal catalyst using a metal catalyst.
  • the compound represented by formula (8) or (11) can be obtained by reacting the compound of formula (14).
  • an anhydrous solvent such as anhydrous ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide or the like is preferable, and it is preferable to perform the reaction at a temperature in the range of 25 ° C to 150 ° C.
  • the compound represented by the formula (14) can be separated into each enantiomer as needed by optical resolution using a chiral column or the like.
  • the compound represented by the formula (14) When the compound represented by the formula (14) has an ester as a substituent, the compound represented by the formula (14) is reacted with an appropriate base in a water-containing solvent and hydrolyzed to form a carboxylic acid. Producing compound (16) having an acid be able to.
  • the functional group is synthesized using a protecting group ordinarily used in organic synthesis, and purified by a conventional method such as column chromatography using an appropriate silica gel or the like. It can be subjected to a protective reaction.
  • the ester represented by the formula (14) is added to an anhydrous solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, or dimethoxetane.
  • anhydrous solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, or dimethoxetane.
  • a reducing agent such as medium hydrogenated aluminum is allowed to act from 0 ° C. to room temperature, a compound represented by the formula (15) having a terminal alcohol can be obtained.
  • Step XI I Cyclization reaction (Step XI I) Wherein R 13a , ring A 2 and ring B are the same groups as defined above, R ′ is a lower alkyl group or a carboxyl protecting group, and R d and R ′ are the same or different lower alkyl groups.
  • T represents a lower alkylene group which may have a substituent, a lower alkylene group which may have a substituent, a lower alkynylene group which may have a substituent, or Represents an arylene group which may have a substituent.) Wherein T represents a lower alkylene group which may have a substituent, a lower alkenylene group which may have a substituent, The lower alkynylene group which may have a substituent has the same meaning as defined above, and the arylene group which may have a substituent means a divalent aromatic ring which may have a substituent. Represents an o-phenylene group, m Full et two alkylene groups, p - off et two alkylene groups, main Chirufue two alkylene groups include etc. naphthylene group.
  • Step XIII The compound represented by the formula (18) is reacted with a suitable Wittig Horner-Emmons reagent in a solvent in the presence of a suitable base to give a compound represented by the formula (19).
  • the solvent used include non-aqueous solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, tetrahydrofuran, and getyl ether, and examples of suitable bases include sodium hydride and calcium.
  • Tert-butoxide, nonoremal butyllithium, or the like can be used, and the reaction can be performed within a range of 100 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (20) can be obtained by subjecting the compound represented by the formula (19) to a reduction reaction using a suitable metal or a suitable metal catalyst in a solvent.
  • a suitable metal or a suitable metal catalyst for example, by using a catalyst such as palladium under normal pressure and pressure of hydrogen in a solvent such as methanol, ethanol, and ethyl acetate, or by reacting magnesium in a solvent such as methanol. It is. -[Process XV]
  • a compound represented by the formula (20), (24) or the like is reacted with a base such as lithium diisopropylamine in an anhydrous solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran, and then reacted with an alkyl halide.
  • a base such as lithium diisopropylamine
  • an anhydrous solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran
  • compounds represented by the formulas (21) and (25) can be obtained. It is desirable to carry out the reaction at a temperature in the range of 100 ° C to 25 ° C.
  • a compound such as dimethoxetane, tetrahydrofuran, or dimethyl ether, and an alcohol solvent such as tert-butanol are mixed with a compound represented by the formula 8) in a mixed solvent of a base such as potassium tert-butoxide.
  • a cyanating reagent such as TosMic (tosylmethyl isocyanide).
  • TosMic tosylmethyl isocyanide
  • a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide is allowed to act on an alcoholic solvent such as ethanol, propanol, ethylene glycol, diethylene dalichol, etc. on a cyano compound such as formula (22).
  • an alcoholic solvent such as ethanol, propanol, ethylene glycol, diethylene dalichol, etc.
  • a cyano compound such as formula (22).
  • a carboxylic acid of the formula (23) or the like can be obtained.
  • the reaction temperature is preferably from 0 ° C to room temperature.
  • Lithium amides such as lithium 2,2,6,6-tetramethylbiperidine are allowed to act on dihalomethanes such as dibromomethane and methane diiodide, and an ester such as formula (24) is acted on. Then, the resulting composition is acid-hydrolyzed with a base to give an ester represented by the formula (26) or the like.
  • the solvent tetrahydrofuran, getyl ether, and the like are preferable, and the reaction can be performed at a temperature ranging from ⁇ 90 ° C. to room temperature.
  • a base such as sodium hydride or sodium methoxide is allowed to act on the alcohol represented by the formula (33) to react with a halogenated acetate such as an alkyl acetate, for example, an ethyl acetate.
  • a halogenated acetate such as an alkyl acetate, for example, an ethyl acetate.
  • an ether compound represented by the formula (34) can be obtained.
  • a phenol derivative is used as an alkylating agent
  • a condensing agent such as phenolic nitrate or trifconylphosphine
  • a base such as hydrogenated sodium or sodium methoxide is allowed to act on the alcohol represented by the formula (27) to give dimethoxetane, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or the like.
  • An ether compound represented by the formula (28) can be obtained by reacting an alkyl halide such as methyl iodide or chloro iodide in a solvent.
  • an alkyl halide such as methyl iodide or chloro iodide
  • a so-called Mitsunobu reaction using a condensing agent such as getylazadicarboxylate and triphenylphosphine is shown in (28). Can be obtained.
  • 2-Trimethylsilinole 1, 3-Dithiane or other dithiane is reacted with a strong base such as butyllithium to react with an aldehyde represented by the formula (29) to give crude dithia.
  • a strong base such as butyllithium
  • an aldehyde represented by the formula (29) to give crude dithia.
  • an ester represented by the formula (32) can be obtained.
  • the compound represented by the formula (29) can be prepared in a solvent in the presence of a suitable base and a suitable window. Tich. Horner 'Reaction of the Emmons reagent gives the compound of formula (30).
  • the solvent used include non-aqueous solvents such as N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, and getyl ether, and hydrogenated sodium hydrogenated as a suitable base.
  • Potassium tert-butoxide, normal butyllithium, or the like can be used, and the reaction can be performed within a range of 100 ° C to the boiling point of the solvent.
  • a compound represented by the formula (31) can be obtained by subjecting the compound represented by the formula (30) to a reduction reaction using a suitable metal or a suitable metal catalyst in a solvent.
  • a suitable metal or a suitable metal catalyst for example, by using a catalyst such as palladium under normal pressure to hydrogen under pressure of hydrogen in a solvent such as methanol, ethanol or ethyl acetate, or by applying magnesium in a solvent such as methanol. Can be obtained.
  • R ′ 3 b is a lower alkyl group or an amino protecting group
  • a c Represents an acetyl group.
  • the amino group shown in formula (20) can be protected from solvent at 0 ° C without solvent or in an appropriate solvent such as 1,2-dichloroethane with an amino group such as butyl chloroformate.
  • an amino group such as butyl chloroformate.
  • a bulformate-protected amine represented by the formula (38) is obtained.
  • R '3 b are laid preferred protecting group ⁇ Mi emissions of Karubame Totaipu, arbitrariness particularly preferred are vinyl Ruo alkoxycarbonyl group.
  • a compound (39) having a carboxylic acid By reacting the compound represented by the formula (38) with a suitable base in a water-containing solvent and hydrolyzing the compound, a compound (39) having a carboxylic acid can be produced.
  • N-hydroxysuccinimide and N, N-dicyclohexylcarbodiimide or a base such as triethylamine and a carboxylic acid represented by the formula (39) are esterified with an active ester such as ethyl chloroformate.
  • an active ester such as ethyl chloroformate.
  • An ester represented by the formula (35) can be obtained by allowing pyridine to be present as a base in an appropriate solvent in an alcohol represented by the formula (33) and then reacting with acetic anhydride or acetyl chloride.
  • an amide group represented by the formula (35) may be treated with a solvent-free or amino-protecting group such as bininolec-rohonolemate in an appropriate solvent such as 1,2-dichlorobenzene at 0 ° C.
  • a solvent-free or amino-protecting group such as bininolec-rohonolemate
  • an appropriate solvent such as 1,2-dichlorobenzene at 0 ° C.
  • R '3 b is not particularly limited, arbitrarily favored protecting groups force Rubame bets types.
  • the compound represented by the formula (36) is reacted with a suitable base in a water-containing solvent and hydrolyzed to produce a compound (37) having a hydroxyl group.
  • an activating reagent such as methanol-lenoninolechloride or p-norenoenorehoninolechloride is added to an alcohol represented by the formula (37).
  • a cyanating agent such as sodium cyanide or lithium cyanide
  • a non-protonic polar solvent such as dimethyl sulfoxide
  • the cyano compound of the formula (40) may be added to a solvent such as ethanol, propanol, ethylene glycol, diethylene glycol, or the like in a solvent such as a base such as a sodium hydroxide or a hydroxylase.
  • a solvent such as ethanol, propanol, ethylene glycol, diethylene glycol, or the like
  • a solvent such as a base such as a sodium hydroxide or a hydroxylase.
  • the carboxylic acid of the formula (41) can be obtained by heating and refluxing under the action of
  • the reaction temperature is preferably from 0 ° C to room temperature.
  • a base such as triethylamine
  • the compound represented by the formula (43) is reacted with a suitable Wittig 'Horner' Emmons reagent in a solvent in the presence of a suitable base to give a compound represented by the formula (44).
  • a suitable solvent used include non-aqueous solvents such as N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, and getyl ether, and examples of suitable bases include sodium hydride and calcium.
  • Tert-butoxide, nonoremalbutyllithium, or the like can be used, and the reaction can be performed within a range of 100 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (45) is heated by heating in an alcoholic solvent. Obtainable.
  • a compound represented by the formula (46) can be obtained by subjecting a compound represented by the formula (45) to a reduction reaction using a suitable metal or a suitable metal catalyst in a solvent.
  • a suitable metal or a suitable metal catalyst for example, by using a catalyst such as palladium under normal pressure and pressure of hydrogen in a solvent such as methanol, ethanol, and ethyl acetate, or by applying magnesium in a solvent such as methanol. available.
  • a lower alkylene group which may have a g substituent and may have a hetero atom may have a substituent and may have a hetero atom
  • a lower alkenylene group, a lower alkynylene group which may have a substituent and may have a hetero atom has the same group as defined above, and has a hetero atom which may have a substituent.
  • the optionally substituted arylene group indicates a divalent aromatic ring group which may have a substituent or may have a hetero atom, and specific examples of the divalent aromatic ring group Examples thereof include o-phenylene group, diphenylene group, p-phenylene group, methylphenylene group, naphthylene group and the like.
  • a thioketal represented by the formula (48) can be obtained. Can be.
  • a compound represented by the formula (49) can be obtained by reacting a thioketal represented by the formula (48) with a reducing reagent such as Raney nickel or the like. Ethanol, methanol, and the like can be used as the solvent, and the reflux temperature of the solvent is desirable as the reaction temperature.
  • a dihalomethane such as dibromomethane or methaneiodide is reacted with a lithium amide such as lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidine to give an ester of formula (49)
  • the ester represented by the formula (50) can be obtained by acid-hydrolyzing the resulting composition to form an ester.
  • the solvent is preferably tetrahydrofuran, getyl ether, or the like, and the reaction can be performed at a temperature in the range of 190 ° C to room temperature.
  • V -c (Wherein, ring A 2 , ring B, R 13 ⁇ R ′ 3 b , R ⁇ and n each mean the same group as defined above)
  • Formula (18) is obtained by reacting methyltriphenylphosphonium bromide with a suitable base such as tert-butoxide and butyllithium in a solvent such as toluene, xylene, or tetrahydrofuran.
  • a suitable base such as tert-butoxide and butyllithium
  • the reaction temperature is preferably from ⁇ 78 ° C. to room temperature.
  • the compound represented by the formula (51) is reacted with an acid chloride such as 1-chloroethyl chloroformate or vinylinoleformyl chloride in a solvent or without solvent in the presence of a solvent.
  • an acid chloride such as 1-chloroethyl chloroformate or vinylinoleformyl chloride
  • the compound represented by the formula (52) can be obtained by performing a reduction reaction under normal pressure of hydrogen under a pressurized condition using a metal catalyst in a solvent such as hydrofuran / ethyl acetate.
  • the compound represented by the formula (52) is preferably added to an appropriate solvent such as methanol in the presence of a base such as pyridine, diisopropylpropylamine, or triethylamine, preferably in the range of 0 ° C to room temperature.
  • a compound represented by the formula (53) can be obtained.
  • R 13 b may be any protecting group for the lower alkyl group or A Mi amino group, but if the protective group of R 13 b there Mi amino group, the protecting group introduced after power Rubame DOO, A Mi de , Sulfone
  • the amino-protecting group in any form is preferred, for example, butoxycarbonyl.
  • a crude dichlorobutanone compound is produced by reacting a compound represented by the formula (53) with a zinc-copper alloy or trifluoromethylacetate in an anhydrous solvent such as getyl ether, dimethyloxetane, or tetrahydrofuran. Can be obtained.
  • a reducing agent such as zinc in ammonium chloride in methanol
  • a spiroketone compound represented by the formula (54) can be obtained.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 0 ° C to 50 ° C.
  • An appropriate borane compound such as a borane-tetrahydrofuran complex is allowed to act on an exomethylene compound represented by the formula (55) in a suitable solvent such as anhydrous tetrahydrofuran or dimethoxetane. Then, when an oxidizing agent such as hydrogen peroxide is allowed to act on the alkaline solution, an alcohol form represented by the formula (56) can be obtained.
  • Bromine is preferably added to the compound represented by the formula (57) in a suitable alcohol solvent such as methanol or ethanol in the presence of an alkaline base such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate.
  • a suitable alcohol solvent such as methanol or ethanol
  • an alkaline base such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate.
  • Anhydrous solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethinoreformamide, tetrahydrofuran, and getyl ether are suitable bases such as sodium hydride, potassium tert-butoxide, and the like.
  • Nonoremal butyllithium or the like can be used, and the reaction can be performed within the range of 100 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (60) can be obtained by subjecting the compound represented by the formula (59) to a reduction reaction using a suitable metal or a suitable metal catalyst in a solvent.
  • a suitable metal or a suitable metal catalyst for example, by using a catalyst such as palladium under normal pressure and pressure of hydrogen in a solvent such as methanol, ethanol and ethyl acetate, or by applying magnesium in a solvent such as methanol. Yes, you can.
  • a compound such as sodium hydride or sodium methoxide is allowed to act on the compound of formula (61) to give dimethoxetane, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc.
  • a compound of the formula (63) can be obtained.
  • the cyclized product represented by the formula (64) can be obtained by reacting trifluoromethanesulfonic acid with a base such as collidine. Manufacturing method 6
  • Equation (69) can be synthesized from equation (67 ') under the same conditions. It is desirable to carry out the reaction in the range of 100 ° C to 200 ° C.
  • a thioamidating agent such as a Lawson reagent in a solvent such as benzene, toluene or xylene
  • a crude thioamide is formed. can get.
  • This crude product is reacted with an alkylating agent such as methyl iodide in a solvent such as tetrahydroblan, dimethoxetane, or getyl ether, preferably at room temperature, and then reacted with sodium borohydride.
  • a reducing agent such as platinum is allowed to act, reduced products represented by the formulas (70), (73), and (74) can be obtained.
  • the compound represented by the formula (71) or (72) is added to the compound represented by the formula (68) or (69) by a reduction reaction using a suitable metal or a suitable metal catalyst in a solvent.
  • a suitable metal or a suitable metal catalyst in a solvent.
  • Obtainable for example, the ability to use a catalyst such as palladium under normal pressure and pressure of hydrogen in a solvent such as methanol, ethanol, and ethyl acetate, or a magnesium catalyst in a solvent such as methanol It can be obtained by applying a rubber. Manufacturing method 7 — 1
  • a compound represented by the formula (20) may be added to an alkyllithium such as methyllithium or ethyllithium or a Grignard reagent such as methylmagnesium halide in a solvent such as anhydrous tetrahydrofuran, getylether, or dimethoxetane.
  • a solvent such as anhydrous tetrahydrofuran, getylether, or dimethoxetane.
  • the compound represented by the formula (37) is reacted with an acid chloride such as 1-chloroforminole and chlorolinoleformate in a solvent or in the absence of a solvent.
  • An appropriate solvent is added and reacted, or the mixture is treated with an appropriate solvent containing hydrochloric acid or hydrobromic acid, and then heated in an alcoholic solvent to obtain a compound represented by the formula (78).
  • a reducing agent such as aluminum hydride in an anhydrous solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, or dimethoxetane is added to the acid represented by the formula (16) from 0 ° C. to room temperature.
  • an alcohol form represented by the formula (84) can be obtained.
  • ring 2 , ring B, R 13 ′, and R e each represent the same group as defined above, and represents a lower alkyl group.
  • the compound represented by the formula (20) or (21) can be used in a solvent or without a solvent in the presence of an acid chloride such as 1-chloroethyl chloroformate and vinyl vinyl chloroformate. And reacting it with an appropriate alcoholic solvent, or treating with an appropriate solvent containing hydrochloric acid or hydrobromic acid, followed by heating in an alcoholic solvent to obtain the formula ( The compound shown in 76) can be obtained.
  • an acid chloride such as 1-chloroethyl chloroformate and vinyl vinyl chloroformate.
  • an appropriate alcoholic solvent or treating with an appropriate solvent containing hydrochloric acid or hydrobromic acid, followed by heating in an alcoholic solvent to obtain the formula ( The compound shown in 76) can be obtained.
  • R p the hydroxyl-protecting group in R p is the same as defined above.
  • a reducing agent such as aluminum hydride is applied to an aldehyde represented by the formula (29) in an anhydrous solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, and dimethoxetane at 0 ° C. to room temperature. Then, an alcohol form represented by the formula (79) can be obtained.
  • the amide group represented by the formula (80) is protected without a solvent or in an appropriate solvent such as 1,2-dioctane or ethane to protect the amino group such as vinyl chloride or formate.
  • a vinylformate-protected amide represented by the formula (81) is obtained.
  • R 1 3 b is Karupame Totaipu of ⁇ Mi emissions protecting groups good or properly, arbitrariness particularly preferred vinyl O alkoxycarbonyl group.
  • the compound represented by the formula (81) is reacted with a suitable base in a water-containing solvent and hydrolyzed to produce a compound (82) having a hydroxyl group.
  • Step IX After treating the formula (82) with a suitable solvent containing hydrochloric acid or hydrobromic acid, the compound represented by the formula (83) can be obtained by heating in an alcoholic solvent. it can.
  • the compounds of the present application can be synthesized by combining the above methods and known organic synthesis methods, and specific synthesis methods of preferred compounds are shown below.
  • This compound can be synthesized by combining the above methods.
  • the compound represented by the formula (18a) is reacted with an appropriate reagent, Horner-Emmons reagent in a solvent in the presence of an appropriate base to give a compound represented by the formula (19a).
  • the solvent to be used include anhydrous solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, tetrahydrofuran, and methyl ether, and sodium hydride as a suitable base.
  • Potassium tert-butoxide, normal butyllithium and the like can be used, and the reaction can be carried out within the range of —100 to the boiling point of the solvent.
  • a compound represented by the formula (20a) can be obtained by subjecting the compound represented by the formula (19a) to a reduction reaction using a suitable metal or a suitable metal catalyst in a solvent.
  • a suitable metal or a suitable metal catalyst for example, the ability to use a catalyst such as palladium under normal pressure of hydrogen in a solvent such as methanol, ethanol, and ethyl acetate under a pressurized condition, or the action of magnesium in a solvent such as methanol. available.
  • reaction temperature should be in the range of 100 eC to 25 ° C.
  • the compounds of formulas (20a) and (21a) are reacted with an acid chloride such as chlorochloroformyl chloride and butyl chloroformate in a solvent or without solvent in the presence of a solvent.
  • the reaction is carried out by adding a solvent such as an appropriate alcohol or by treating with an appropriate solvent containing hydrochloric acid or hydrobromic acid, followed by heating in an alcoholic solvent to obtain the formula (85).
  • the compound shown can be obtained.
  • the compound represented by the formula (8) obtained by the method shown in the production method 1 is prepared by adding the compound represented by the formula (85) in a solvent in the presence of an appropriate base such as anhydrous potassium carbonate or diisopiramide.
  • the compound represented by the formula (86) can be obtained by reacting the compound. None of the solvents used Anhydrous solvents such as aqueous ⁇ and ⁇ -dimethylformamide are preferred; It is desirable that this be done in the range of C to 150.
  • Each enantiomer of the compound represented by the formula (86) can be resolved by optical resolution using a chiral column or the like, if necessary.
  • the compound represented by the formula (86) can be reacted with a suitable base in a water-containing solvent and hydrolyzed to produce the formula (87).
  • the functional group is synthesized using a protecting group ordinarily used in organic synthesis, and then purified and deprotected by a conventional method using column chromatography using an appropriate silica gel or the like. It is also possible to carry out a reaction.
  • a compound represented by the formulas (90) and (92) is reacted with a base such as sodium hydride to form a halogen compound (89) in a solvent such as anhydrous ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and tetrahydrofuran.
  • a base such as sodium hydride
  • a solvent such as anhydrous ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and tetrahydrofuran.
  • compounds represented by the formulas (91) and (93) can be produced.
  • (92) and (95) can be derived from (96).
  • a reducing agent such as iron is allowed to act on a nitrous compound represented by the formula (91) in a mixed solvent of alcohol and tetrahydrofuran monohydrate in the presence of ammonium chloride, or tetrahydrofuran monohydrate is mixed.
  • a reducing agent such as iron
  • a nitrous compound represented by the formula (91) in a mixed solvent of alcohol and tetrahydrofuran monohydrate in the presence of ammonium chloride, or tetrahydrofuran monohydrate is mixed.
  • an amine represented by the formula (93) can be produced.
  • the alcohol methanol, ethanol, isopropanol, or the like can be used.
  • the intermediate (93) is closed, and the tricycloheteroaryl derivative represented by the formula (94) can be directly obtained.
  • the compound represented by the formula (96) is obtained.
  • the tricycloheteroaryl derivative shown in 94) can be obtained.
  • Iodine or sulfur as an oxidizing agent, acetic acid or the like as an acid, sodium hydride as a base, diphenyl ether as a solvent, anhydrous N, N — Dimethylformamide or the like can be used.
  • the reaction is 0. It can be performed within the range of 200 ° C from the same.
  • a base such as sodium hydride is allowed to act on the compound represented by the formula (92) to form a halogen compound (97) in a solvent such as anhydrous ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or tetrahydrofuran.
  • a compound represented by the formula (98) can be produced.
  • ⁇ is 1 in the amide represented by the formula (98)
  • pyridin, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropyretic in a suitable solvent or without solvent.
  • An amide represented by the formula (99) can be obtained by reacting a carboxylic acid anhydride, a phosphoric anhydride, or an acid halide in the presence of a suitable base such as luminin. Can be.
  • Anhydrochloromethane or the like can be used as a solvent, and the reaction can be carried out in the range of 0 ° C to reflux temperature.
  • the compound represented by the formula (1) By reacting the compound represented by the formula (99) in a suitable solvent by heating in the presence of an oxidizing agent and an acid or by reacting in a suitable solvent in the presence of an oxidizing agent and a base, the compound represented by the formula (1)
  • the tricycloheteroaryl derivative shown in (00) can be obtained.
  • Dimethylformamide or the like can be used.
  • the reaction can be performed in the range of 0 to 200.
  • Step VI (Step XXIX) (Step VI) (Step XXIX)
  • a compound represented by the formula (105) can be obtained by reacting a amide represented by the formula (101) with a base such as sodium hydride and a protecting reagent such as methoxymethyl chloride in a solvent. it can.
  • the compound represented by (106) can be obtained.
  • anhydrous tetrahydrofuran, anhydrous getyl ether, or the like can be used, and the reaction can be performed from ⁇ 50 ° C. to the reflux temperature.
  • An alcohol represented by the formula (102) or (106) can be added to a solvent such as anhydrous N, N-dimethylformamide or a suitable solvent such as pyridine, triethylamine, or N, N-diisopropylethylamine.
  • a halogenating agent such as methansulfonyl chloride in the presence of a base, the compound represented by the formula (103) or (107) can be obtained.
  • the compound of formula (104) can be obtained by treating with pyridinium dimethromethane in a solvent such as lomethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or by reacting manganese dioxide in a solvent such as diclomethane. Or, the aldehyde shown in (108) can be obtained.
  • R '3' is such as an alkyl group, in a solvent or without solvent click throat formic acid 1 Ichiku b Roechiru, click throat formic acid Bulle etc. And then reacting with an appropriate alcohol solvent, or treating with an appropriate solvent containing hydrochloric acid or hydrobromic acid, followed by refluxing in an appropriate alcohol solvent In this case, or 2) when R 13 "is a tert-butylcarbonyl group or the like, in a suitable solvent or without a solvent, use a suitable acid (dichloromethane, tetrahydrofuran, etc. as a solvent).
  • Acetic acid, trifluoroacetic acid, or hydrochloric acid can be used as the acid), or 3) R 13 ′ is removed by reduction such as benzyl.
  • R 13 ′ is removed by reduction such as benzyl.
  • For protecting groups that can be protected use gold in a suitable solvent.
  • a catalyst e.g., methanol, ethanol, ethyl diethyl pentoxide, tetrahydrofuran, etc. can be used as a solvent, and palladium, platinum (IV) oxide, etc. can be used as a catalyst.
  • a compound represented by the formula (111) or (118) can be obtained by performing a hydrogenation reaction under normal pressure to pressurized condition.
  • a compound represented by the formula (112) is added to a compound represented by the formula (111) or (118) in a solvent in the presence of a suitable base such as potassium carbonate anhydrous or ⁇ , ⁇ -diisopropylpyrethylamine.
  • a suitable base such as potassium carbonate anhydrous or ⁇ , ⁇ -diisopropylpyrethylamine.
  • a compound represented by the formula (113) or (119) can be obtained.
  • Non-aqueous ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc. can be used as the solvent. Can be performed at 150 ° C.
  • R of the compound represented by the formulas (113), (116), (119), and (122) is a methoxymethyl group
  • the compound may be used in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran monohydrate, or without a solvent.
  • Compounds represented by formulas (114), (115), (120), and (121) can be obtained by treating with an appropriate acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, or hydrochloric acid. The reaction can be performed in a range from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the compound represented by the formula (113), (114), (119) or (120) has an ester in the molecule
  • the compound is reacted with an appropriate base in a water-containing solvent to obtain a compound having a carboxylic acid (116) , (115), (122), and (121) can be obtained respectively.
  • a solvent an alcoholic solvent such as methanol or ethanol or a mixed solvent such as alcohol-tetrahydrofuran-water can be used, and as a base, sodium hydroxide or calcium hydroxide can be used. Can be used.
  • the reaction can be performed in a range from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • rings A 3 , M and R 13 ′ each have the same meaning as defined above, R j is hydrogen, fluorine or a lower alkyl group which may have a substituent, and EWG is esters, two preparative Lil, and good full Eniru group which may have a substituent, a 7 1 a) a 3 and the same or 2) ⁇ position carbon atom is directly bonded Bishiku port ring AB Show.
  • R ′ has a substituent Represents an alkylene group having 0 to 6 carbon atoms, R 'represents hydrogen or a lower alkyl group, or R' and R 'are not present in some cases, and R' and R 'are linked in the figure carbon of the side chain is meant that it is a part of a ring a 7.
  • the compound represented by the formula (124) is reacted with a suitable Horner-Emmons reagent in a solvent in the presence of a suitable base to give a compound represented by the formula (125).
  • the solvents used are anhydrous solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, tetrahydrofuran, and geethylether, and suitable bases are hydrogenated sodium and calcium.
  • Ammonia tert-butoxide, normal butyllithium, lithium diisopropylamide, or the like can be used, and the reaction can be performed within the range of 100 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • a compound represented by the formula (126) can be obtained by a reduction reaction using a suitable metal catalyst in a solvent for the compound represented by the formula (125).
  • a suitable metal catalyst for the compound represented by the formula (125).
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, or the like
  • palladium, platinum (IV) oxide, or the like as a catalyst under conditions of normal pressure to pressurized hydrogen pressure.
  • MR, 3 "A 3 R ', and R l denotes the same groups as defined above, respectively.
  • a compound represented by the formula (128) or (130) is obtained by reacting a compound represented by the formula (127) or (129) with a reducing agent such as lithium aluminum hydride in a solvent.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, or dimethoxetane can be used, and the reaction can be performed at a temperature of 150 ° C. to a reflux temperature.
  • An appropriately protected 3 -aminomethylviridine derivative is added to a compound represented by the formula (131) in a solvent in the presence of a suitable base such as carbon dioxide anhydride, N, N-diisopropylpropylamine, or the like.
  • the compound represented by (132) can be obtained.
  • Ethanol, anhydrous ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and the like can be used as the solvent, and the reaction can be performed at 0 ° C to 150 ° C.
  • a compound represented by the formula (133) By reacting a compound represented by the formula (132) with a reducing agent such as sodium borohydride in a solvent, a compound represented by the formula (133) can be obtained.
  • a solvent methanol, ethanol, or the like can be used, and the reaction can be performed at a temperature from 0 to the reflux temperature.
  • a compound represented by the formula (134) By reacting a compound represented by the formula (133) with a reducing agent such as sodium borohydride in a solvent, a compound represented by the formula (134) can be obtained. It is preferable to use isopropyl alcohol as the solvent, and it is preferable to carry out the reaction at a temperature from 50 ° C. to the reflux temperature.
  • the compound represented by the formula (134) can be treated with a suitable acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, or hydrochloric acid in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran monohydrate or without a solvent.
  • a suitable acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, or hydrochloric acid
  • a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran monohydrate or without a solvent.
  • the reaction can be carried out at a temperature ranging from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, but is most preferably carried out at 80 ° C in acetic acid.
  • a suitable base such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine
  • a suitable solvent such as dichloromethane or without a solvent in the amine represented by the formula (135)
  • the compound represented by the formula (136) can be obtained by reacting methanesulfonic anhydride or an acid halide.
  • G, Z, E, X ',, M, R' 3 a, R 13 b, A 3 and H al are referring to the same residues as defined above, respectively.
  • the compound represented by the formula (137) is preferably added to methanol at 0 ° C to room temperature in the presence of a suitable base such as pyridin, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropyrethylamine.
  • a suitable base such as pyridin, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropyrethylamine.
  • ditert-butyl dicarbonate as a protecting group for an amino group in a suitable solvent such as ethyl or dimethyl methane
  • R 13 b may be any protecting group for a lower alkyl group or an amino group, but an alkyl group is most preferred.
  • R 13 ′ is an alkyl group or the like in the compound represented by the formula (138)
  • an acid chloride such as 1-chloroethyl formate or vinyl vinyl chloroformate in a solvent or without solvent
  • R 13a is tert-butylcarbonyl or the like, it is possible to use an appropriate acid (dichloromethane, tetrahydrofuran or the like as a solvent) in a suitable solvent or without a solvent.
  • Acetic acid, trifluoroacetic acid, or hydrochloric acid can be used as the acid), or 3) R 13 can be deprotected by reduction such as benzyl.
  • R 13 can be deprotected by reduction such as benzyl.
  • a metal catalyst in a suitable solvent (solvent and Methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, etc., and palladium, platinum (IV) oxide, etc. can be used as a catalyst).
  • the compound represented by the formula (139) is allowed to react with a halide represented by the formula (140) in a solvent in the presence of a suitable base such as anhydrous potassium carbonate or ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine.
  • a suitable base such as anhydrous potassium carbonate or ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine.
  • Anhydrous, dimethylformamide and the like can be used as a solvent, and the reaction can be carried out at 50 ° C to 150 ° C.
  • R ' 3 b is such as an alkyl group, click in a solvent or without solvent B port formic acid 1 Ichiku b Roechiru, acids such as click throat technique Sanbi sulfonyl
  • the reaction is carried out by adding a suitable alcoholic solvent to the mixture and reacting with a suitable solvent containing hydrochloric acid or hydrobromic acid, followed by refluxing in an alcoholic solvent.
  • R 13 b is tert-butylcarbonyl or the like, a suitable acid (with dichloromethane, tetrahydrofuran or the like as a solvent) in a suitable solvent or without a solvent.
  • R , 3b can be obtained by reacting sulfuric acid, trifluoroacetic acid, or hydrochloric acid as the acid).
  • protecting groups that can be deprotected by reduction such as benzyl
  • use a metal catalyst in an appropriate solvent Methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, etc. can be used as a solvent, and palladium, platinum (IV) oxide, etc. can be used as a catalyst).
  • the compound represented by the formula (142) can be obtained by performing the hydrogenation reaction under normal pressure to pressurized condition. 3a RN A)
  • M mean the same groups as R 13 a, A and M are defined respectively,
  • L 1 is an optionally substituted lower alkyl group, Application Benefits Furuo Romechiru groups, substituted An aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent, R k and R 1 may be the same or different, and may be hydrogen or a hetero atom; C> to C, which may constitute a ring that may have A lower alkyl group, R) represents hydrogen, a lower alkyl group, an amino group or a protected carboxyl group, and V 1 represents a nitrile group or a methanesulfonyl group. ]
  • the amine represented by the formula (137) can be added to an appropriate solvent such as pyridine, triethylamine, ⁇ , ⁇ ⁇ -diisopropylethylamine in a suitable solvent such as dichloromethane or without solvent.
  • an appropriate solvent such as pyridine, triethylamine, ⁇ , ⁇ ⁇ -diisopropylethylamine in a suitable solvent such as dichloromethane or without solvent.
  • the amine represented by the formula (137) can be added to an appropriate solvent such as dichloromethane or a suitable base such as pyridin, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine in a suitable solvent such as dichloromethane.
  • a suitable acid halide of sulfamic acid in the presence or the ability to act on a suitable sulfamic acid-activated ester under reflux in a solvent such as 1,4-dioxane, or the ability to react with sulfamate at 100 in dimethoxetane
  • the compound represented by the formula (144) can be obtained by reacting the mid.
  • R 13a NA 3 M—N to N C0 2 R a
  • the compound represented by the formula (148) By reacting the compound represented by the formula (137) with ethyl isocyanate in a suitable solvent, the compound represented by the formula (148) can be obtained. Tetrahydrofuran or the like can be used as the solvent, and the reaction can be carried out within the range of room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the amine represented by the formula (149) can be obtained in the presence of a suitable base such as pyridin, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine in a suitable solvent or without a solvent, in the presence of a carboxylic acid anhydride or carboxylic acid.
  • a suitable base such as pyridin, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine
  • a carboxylic acid anhydride or carboxylic acid By reacting an activated ester such as an acid anhydride or an acid halide, the formula (149)
  • the amide shown in (150) can be obtained.
  • anhydrous dichloromethane or the like can be used, and the reaction can be carried out in the range of 0 ° C to the reflux temperature.
  • An amide represented by the formula (151) can be obtained by reacting an appropriate halogenated alkyl having a carboxylic acid or ester in a solvent such as ⁇ -dimethylformamide.
  • Amine represented by the formula (149) can be added to an appropriate solvent such as dimethromethane or a suitable base such as pyridine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine in a suitable solvent such as dimethromethane.
  • a suitable solvent such as dimethromethane or a suitable base such as pyridine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine in a suitable solvent such as dimethromethane.
  • T, L 1, R 13 ", A 3, V ', R J, and R ° means the same groups as, respectively therewith defined.
  • the amine represented by the formula (153) can be obtained in the presence or absence of a suitable base such as pyridin, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine in a suitable solvent or without a solvent, in the presence of a carboxylic acid anhydride.
  • the amide represented by the formula (154) can be obtained by reacting a carboxylic acid with a phosphoric anhydride or an acid halide.
  • anhydrous dichloromethane or the like can be used, and the reaction can be carried out in the range of 0 ° C to the reflux temperature.
  • an amine represented by the formula (153) can be prepared in the presence of dik-mouth-methane, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ .
  • a solvent such as dimethylformamide
  • a suitable base such as pyridine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine in an appropriate solvent such as dimeth-lomethane or without solvent
  • the compound represented by the formula (156) can be obtained by reacting an appropriate sulfonic acid anhydride or acid halide.
  • the compound represented by the formula (157) is obtained.
  • the reaction is preferably carried out within the range of 0 ° C to 40 :.
  • the formula (158) is obtained.
  • the compound shown can be obtained.
  • the reaction is preferably performed in the range from 0 ° C to room temperature.
  • the compound represented by the formula (159) can be obtained by a reduction reaction of the compound represented by the formula (158) using a suitable metal catalyst in a solvent.
  • a suitable metal catalyst for example, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, etc.
  • the compound represented by the formula (159) is allowed to react with a halide represented by the formula (133) in a solvent in the presence of a suitable base such as anhydrous potassium carbonate or ⁇ ', ⁇ -diisopropylpropylamine.
  • a suitable base such as anhydrous potassium carbonate or ⁇ ', ⁇ -diisopropylpropylamine.
  • Anhydrous, dimethylformamide or the like can be used as a solvent, and the reaction can be carried out at 50 ° C to 150 ° C.
  • M, T, R 13 ′, A 3 , and R ′ each represent the same group as defined above, and ⁇ represents a nucleophilic atom such as oxygen, nitrogen, and sulfur.
  • Compounds represented by the formula (162) may be added to a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or the like in a solvent such as pyridine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylamine.
  • a solvent such as pyridine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylamine.
  • an appropriate base such as dimethoxetane, tetramethrohydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or a base such as sodium hydride or sodium methoxide.
  • the carbonyl compound represented by the formula (166) can be obtained by treating manganese dioxide in a solvent such as dichloromethane or dichloromethane, which is treated with pyridinium dichromate in a solvent such as mouth methane. It can be.
  • a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium borohydride is formed on the compound represented by the formula (171) in a solvent such as anhydrous tetrahydrofuran or anhydrous ethyl ether.
  • the alcohol (172) can be obtained by applying a reducing force such as sodium borohydride or the like in an alcohol-based solvent.
  • Bromine is added to the compound represented by the formula (169) in a suitable alcoholic solvent such as methanol or ethanol in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, preferably at 0 ° C to room temperature.
  • a suitable alcoholic solvent such as methanol or ethanol
  • a suitable alcoholic solvent such as methanol or ethanol
  • force in a suitable alcoholic solvent such as methanol or ethanol
  • sodium cyanide in a suitable alcoholic solvent such as methanol or ethanol.
  • an activator such as thionyl chloride is allowed to act on a reaction force or a suitable alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ester compound represented by the formula (170) can be obtained.
  • a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium borohydride is prepared from the compound represented by formula (167) in a solvent such as anhydrous tetrahydrofuran or anhydrous ethyl ether.
  • a solvent such as anhydrous tetrahydrofuran or anhydrous ethyl ether.
  • the ester of (175) can be obtained.
  • the reaction temperature is preferably from 0 ° C to room temperature.
  • H a 1, R 13 ' , A 3, and R d means the same groups as defined above respectively.
  • the compound represented by the formula (178) can be obtained by heating the compound represented by the formula (177) and an amine protecting reagent such as benzyl chloride in a solvent. Then, anhydrous N, N-dimethylformamide, acetone, ethanol and the like can be used, and the reaction can be carried out within a range from 50 ° C. to a reflux temperature.
  • a solvent sodium borohydride is added to the compound represented by the formula (178).
  • the compound represented by the formula (179) can be obtained by allowing any reducing agent to act.
  • ethanol, isopropyl alcohol, or the like can be used, and the reaction can be performed from 50 ° C to a reflux temperature.
  • M, R 13 ', A 3, and R a means the same groups as defined above respectively.
  • a compound represented by the formula (182) can be obtained by a reduction reaction using a suitable metal catalyst in a solvent for the compound represented by the formula (181).
  • a suitable metal catalyst for the compound represented by the formula (181).
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, etc.
  • a hydrogenation reaction under pressure to pressurization conditions can be used.
  • Methyllithium or methylmagnesium halide is allowed to act on the compound represented by the formula (147) in a solvent such as anhydrous tetrahydrofuran, getyl ether, or dimethoxetane in a temperature range from 178 ° C to the boiling point of the solvent.
  • a solvent such as anhydrous tetrahydrofuran, getyl ether, or dimethoxetane in a temperature range from 178 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the alcohol represented by the formula (183) can be obtained.
  • M, R 13 *, A 3 , and R ° each represent the same group as defined above, and X n is an alkylene side chain having a length of n carbons. Means that it is bonded to the ring. ]
  • Formula (184) is reacted with dimethyl methacrylate in a solvent such as pyridine from room temperature to the boiling point of the solvent, and the intermediate is treated with diazomethane in a solvent such as geethylether to obtain Formula (185).
  • the compound shown can be obtained.
  • Step LV The aldehyde represented by the formula (184) is allowed to act on carbon tetrabromide and a phosphine such as triphenylphosphine in a solvent such as anhydrous dichloromethane to obtain the compound represented by the formula (186).
  • the molybdenum derivative of dibu mouth shown in the following formula can be obtained.
  • Step LVI A strong base such as normal butyllithium is allowed to act on the compound represented by the formula (186) in an anhydrous solvent such as tetrahydrofuran and getyl ether at a temperature in the range of 100 ° C to 0 ° C to give an intermediate.
  • anhydrous solvent such as tetrahydrofuran
  • getyl ether at a temperature in the range of 100 ° C to 0 ° C to give an intermediate.
  • Black body Ethyl mouthwash, Carbonic acid When treated with a reagent such as getyl, the compound represented by the formula (187) can be obtained.
  • Step XV The compound represented by the formula (188) is added to an anhydrous solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, triamide hexamyl phosphite, etc. at — 100 ° C to 0 ° C.
  • anhydrous solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, triamide hexamyl phosphite, etc.
  • a strong base such as lithium diisopropyl amide
  • a derivative represented by the formula (189) can be obtained by reacting with a dihalogenated compound such as dibromoethane.
  • a compound represented by the formula (189) is reacted with potassium tert-butoxide in an anhydrous solvent such as tetrahydrofuran, a cyclopropyl derivative represented by the formula (190) can be obtained. It can.
  • the reaction can be carried out within the range of 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • Compounds of formula (188) can be added to an anhydrous solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, triamide hexamyl phosphite in the range of-100 ° C to 0 ° C.
  • Formula (191) shows that after a strong base such as malbutyllithium or lithium diisopropylamide is allowed to act, trioxyamide peroxymolybdenum (pyridin) hexamethylphosphite is reacted.
  • a compound can be obtained.
  • the compound represented by the formula (192) is added to an anhydrous solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, and hexanemethyl phosphite triamide in a temperature range from ⁇ 100 ° C. to 0 ° C.
  • anhydrous solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, and hexanemethyl phosphite triamide in a temperature range from ⁇ 100 ° C. to 0 ° C.
  • a strong base such as isopropylamide
  • an alkylating agent such as methyl iodide
  • Alcohol (194) can be obtained by applying the agent.
  • an alcohol represented by the formula (194) is allowed to react with methans-norefoninolechloride, p-tonorenesnoreffoninolechloride, etc., and this is reacted with dimethyl sulfoxide,
  • a cyanating agent such as sodium cyanide or potassium cyanide
  • a non-protonic polar solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide
  • R , 3a is an alkyl or the like in the compound represented by the formula (195)
  • acid chlorides such as monochloroethyl formate and vinyl vinyl chloroformate are used.
  • R ′ 3a is tert-butylcarbonyl.
  • an appropriate acid dichloromethane, tetrahydrofuran, or the like can be used as a solvent in an appropriate solvent or in the absence of a solvent, and acetic acid or trifluoroacetic acid can be used as the acid.
  • Ri by the and this is reacted with hydrochloric acid can and Mochiiruko), or the 3) R '3' Gabe Njiru etc.
  • the metal in a suitable solvent Using a catalyst (e.g., methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, etc. can be used as a solvent, and palladium, platinum (IV) oxide, etc. can be used as a catalyst. ), Hydrogenation from normal pressure to pressurized condition Ri by the and this performing response, it is possible to obtain a compound of the formula (196).
  • a catalyst e.g., methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, etc.
  • palladium, platinum (IV) oxide, etc. can be used as a catalyst.
  • the compound represented by the formula (196) is preferably added to methanol in the presence of a suitable base such as pyridin, triethylamine, N, N-diisopropylpyrethylamine in a temperature range from 0 ° C to room temperature.
  • a suitable base such as pyridin, triethylamine, N, N-diisopropylpyrethylamine
  • R 13 b may be any protecting group for a lower alkyl group or an amino group, and benzyl is most preferred.
  • R 13a NQ_ -C0 2 Synthesis of R a (7)
  • an aldehyde represented by the formula (200) By heating the compound represented by the formula (199) in a suitable solvent, an aldehyde represented by the formula (200) can be obtained.
  • Benzonitrile, decalin, nitrobenzene and the like can be used as the solvent, and the reaction can be carried out within the range of 100 ° C to reflux temperature.
  • the compound of formula (200) is reacted with pyridinodimethane in a suitable alcoholic solvent such as methanol or ethanol to give the compound of formula (200).
  • the ester form represented by (201) can be obtained.
  • a compound represented by the formula (202) can be obtained by a reduction reaction using a suitable metal catalyst in a solvent for the compound represented by the formula (201).
  • a suitable metal catalyst such as palladium or platinum (IV) oxide as a catalyst to change the pressure from normal pressure to hydrogen under pressure.
  • An addition reaction can be used. Synthesis of R 13a NA 3 -M- C0 2 R a
  • B 2 is meaning of hydrogen, a lower alkyl group, a lower alkoxy group. Or a payment de group To taste.
  • aryl Grignard obtained by halogen-metal exchange reaction or lithiation reaction or By reacting aryl lithium, a compound represented by the formula (203) can be obtained.
  • an anhydrous solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, dimethoxetane or the like can be used, and the reaction can be carried out within a range from 1100 to the reflux temperature of the solvent.
  • the compound represented by the formula (203) can be treated with a suitable acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, or hydrochloric acid in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran monohydrate or without a solvent.
  • a suitable acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, or hydrochloric acid
  • a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran monohydrate or without a solvent.
  • the reaction can be performed in a range from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the aldehyde represented by the formula (204) is added to a non-aqueous solvent such as tetrahydrofuran or the like in a solvent-free atmosphere at a temperature of from 100 ° C to room temperature.
  • the resulting dithian is reacted with a metal salt such as mercuric chloride or a metal salt such as mercuric chloride, or in a solvent such as methanol or the like.
  • a metal salt such as mercuric chloride or a metal salt such as mercuric chloride
  • a solvent such as methanol or the like.
  • the reaction of methylinolemethylsinolefininolemethylsulfoxide in the presence of benzyl trimethylammonium hydroxide in the range of room temperature to reflux temperature, and the resulting intermediate is treated under acidic conditions such as hydrogen chloride and methanol.
  • an ester represented by the formula (205) can be obtained.

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Description

糸田 · ベンゾピペ リ ジン誘導体 発明の属する技術分野
本発明は、 免疫疾患等の予防 · ^療に有用なベンゾピペリ ジン誘 導体も しく はその塩またはそれらの水和物およびそれらを含有する 医薬ならびにそれらを製造するための製造方法および中間体に関す る。
従来の技術
近年、 炎症組織における白血球の血管外への浸潤過程、 癌細胞の 転移過程及び、 免疫細胞の抗原認識や増殖反応において、 I CAM- 1、 VCAM - 1、 E -セ レクチン等の接着分子の関与が重要視されている。 実 際例えば慢性関節リ ゥマチでは、 関節部位における接着分子の発現 亢進、 関節滑膜へのリ ンパ球の浸潤、 滑液への好中球の浸潤が認め られる。 また、 喘息、 腎炎、 虚血再灌流時の障害、 乾癬、 ア ト ピー 性皮膚炎、 臓器移植後の拒絶反応、 瘙転移においても接着分子の関 与が報告されている。 従って、 白血球、 リ ンパ球や癌細胞等の血管 内皮細胞への接着を抑制すること、 抗原認識過程を制御するこ とが できるならば、 喘息、 胬炎、 乾癬、 ア トピー性皮膚炎、 炎症、 虚血 再灌流障害、 臓器移植拒絶反応などの炎症性免疫疾患、 リ ウマチ、 膠原病などの自己免疫疾患、 癌転移を抑制することが期待される。
従来、 種々 の炎症性疾患並びに免疫疾患 （慢性関節リ ウマチ等） に対する治療には、 イン ドメ タシン、 イブプロフェン等の非ステロ イ ド性抗炎症剤（NSAI D) や、 ステロイ ドなどによって炎症を抑制す る 「対症療法」 が主と して行われてきた。
また、 最近では 「原因療法」 と して、 免疫異常を早期から改善す る目的で、 リ ゥマチ · ウィルソン病治療剤である D-ぺニシラ ミ ンゃ T細胞を活性化する免疫賦活剤であるレバミ ゾール等の免疫調節剤 が用いられ始めている。
しかし、 イ ン ドメ タシンなどの NSA I Dでは胃憒瘡などの重篤な副作 用がみられ、 また、 炎症の慢性化に伴う組織障害や病態進展には効 果がないと されている。 ステロイ ドにおいても重篤な副作用がしば しばみられ問題となっている。 さらに免疫調節剤もその治療効果お よび副作用の両面で未だ十分に満足するものは得られていない。 そ れ故、 対症療法及び原因療法と もに適する優れた薬剤の開発が望ま れている。
本発明化合物に近似の構造を有する化合物と しては、 特開昭 60- 1 1 5524号公報 に 1 , 4ージァザフエノチアジン誘導体が 5-リポキシ ゲナーゼ阻害作用を示すことが開示されている。 しかし、 その広範 な特許請求の範囲にかかわらず、 実施例はほとんどなく、 従って、 その特許請求の範囲は明細害による明確な裏付けがないものである。
さらに、 本願発明のよ うな細胞接着阻害作用による種々の疾患の 予防および治療に有用であるという記載はなく、 それを示唆する記 載もない。
また、 ジャーナル ' ォブ ' メデイ シナル ' ケミ ス ト リ ー（J . Med . Ch em. , 26 (4)， 564 , ( 1983) )では神経弛緩薬と して、 米国特許第 3663 543号、 米国特許第 3746707号、 米国特許第 3808208号、 米国特許第 3 82 12 1 3号、 米国特許第 3845044号では抗菌剤、 殺虫剤、 除草剤と して 近縁の化合物の報告がなされている。 発明の開示
本発明者らは、 これら種々の炎症性疾患並びに免疫疾患 （例えば. 慢性関節リ ウマチ、 ア ト ピー性皮膚炎、 乾癬、 喘息、 臓器移植後の 拒絶反応等） の予防や治療に有効な医薬の提供を目的と し、 鋭意研 究を行った結果、 新規な構造を有するベンゾピペリ ジン誘導体が、 優れた抗炎症及び抗免疫疾患作用を有することを見いだし、 本発明 を完成した。
すなわち本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000005_0001
〔式中、
R '〜 R 3は、 それぞれ同一または異なって、
1 ) 水素原子、
2 ) 置換基を有していてもよい低級アルキル基、
3 ) 置換基を有していてもよい低級アルケニル基、
4 ) 置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
5 ) 置換基を有していてもよい低級シク ロアルキル基、
6 ) 置換基を有していてもよい低級シク ロアルケニル基.
7 ) 置換基を有していてもよい C 2〜 C eアルコキシ基、
8 ) —般式
Figure imgf000006_0001
〔式中、 X、 Yは置換基を有していてもよ く へテロ原子を有し ていてもよい低 級アルキレン基、 置換基を有していてもよ くへ テロ原子を有していてもよい低 級ァルケ二レ ン基、 または置換 基を有していてもよ く へテロ原子を有していて もよい低級アル キニレン基、 1 ， mはそれぞれ同一または異なって 0 または 1、 環 Aは置換基を有していてもよ く 1 以上のへテロ原子を有してい てもよぃシク ロアルキル瑭、 ¾ Bは、 環中に 1 以上の 2重結合を 有していてもよい以下の環、
a ) 置換基を有していてもよ くへテロ原子を有していてもよいシ ク ロアノレキル環、
b ) 環 B中の相異なる原子 （橘頭原子） が置換基を有していても よ く へテロ原子を有していてもよい炭素数 1 以上のアルキ レン 基で結合された、 置換基を有していてもよ く へテロ原子を有し ていても よいビシク 口アルキル環、 または
c ) 環 B中の 1 つの炭素原子 （橘頭炭素原子） 上に、 S換基を有 していてもよ く へテロ原子を有していてもよい炭素数 1 以上の アルキ レン基の両端が結合した、 置換基を有していてもよ く へ テロ原子を有していてもよいス ピロ炭化水素環を示す〕 で表さ れる基、 9 ) 一般式
Figure imgf000007_0001
〔式中、 X 'は篋換基を有していてもよ く へテロ原子を有していて もよい低級 アルキ レン基、 置換基を有していてもよ く へテロ原子 を有していてもよい低級 アルケニレン基、 または置換基を有し ていてもよ く ヘテロ原子を有していても よい低級アルキニレン 基、
1 1は 0 または 1、
環 A 'は
a ) 置換基を有していてもよ く 1 以上のへテロ原子を有していて も よぃシク ロ アルキル環、
b ) 置換基を有していてもよ く 1 以上のへテロ原子を有してい てもよぃシク ロアルケニル環、 または
c ) 環 A 1中の 1 つの炭素原子 （橘頭炭素原子） 上に、 置換基を有 していてもよ くへテロ原子を有していてもよい炭素数 1 以上のァ ルキレン基の両端が結合した、 置換基を有していてもよ く へテロ 原子を有していてもよいスピロ炭化水素環を示す〕 で表される基. または、
1 0 ) 一般式
—— (X2)^-Q
〔式中、 X 2は置換基を有していてもよくへテロ原子を有していて もよい低級 アルキ レン基、 置換基を有していてもよ く へテロ原子 を有していてもよい低級アルケニレン基、 または置換基を有して いてもよくへテロ原子を有していても よい低級アルキニレン基. 1 2は 0または 1 、
Qは
a ) 置換基を有していてもよい 1 以上の環で構成されるへテロァ リール基、 も しく は置換基を有していてもよい 1以上の環で構 成されるァ リ一ル基、
b ) 置換基を有していてもよい四級アンモニォ基、
c ) —般式
Figure imgf000008_0001
〔式中、 R 5、 R 6はそれぞれ同一または異なって水素原子または 低級アルキル基を示す〕 で表される基、
d ) 低級ァシル基、
e ) 低級ァシルォキシ基、
f ) カノレノくモイノレ基、
g ) —般式
Figure imgf000008_0002
〔式中、 R 7 、 R 8 はそれぞれ同一または異なって水素原子、 低 級アルキル基、 式
Figure imgf000008_0003
W
(式中、 R 7 ま低級アルキル基、 ト リ フルォロ メ チル基、 ァ リ ー ル基、 または、 式
R72 R73
〔式中、 R 72, R 73はそれぞれ同一または異なって水素原子、 低 級アルキル基、 低級シク ロアルキル基、 またはァ リール基を示す〕 で表される基を示す） で表される基、 式
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 81は水素原子、 低級アルキル基またはァ リ ール基を示 す） で表される基、 式
Figure imgf000009_0002
(式中、 R 74、 R 7 Sは同一または異なって水素原子または低級ァ ルキル基を示す） で表される基、 式
Figure imgf000009_0003
(式中、 R 7eは水素原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 ピリ ジル 基または低級アルキルス ルホ二ル基を示し、 R 77は水素原子また は低級アルキル基を示す） で表される基、 またはァ ミ ノ基の保護 基を示す〕 で表される基、
h ) 保護基で保護された水酸基、
i ) 一般式
— S— R82
〔式中、 R 82は水素原子、 低級アルキル基またはメルカプ ト基の 保護基を示す〕 で表される基、
j ) 力ノレボキシノレ基、
k ) 保護されたカルボキシル基、
1 ) 一般式
Figure imgf000010_0001
〔式中、 Wは酸素原子または硫黄原子、 R 83 , R 84は同一または 異なって水素原子、 低級アルキル基、 低級シク ロ アルキル基、 シ ァノ基、 ァ リ 一ル基、 または式
― S02R85
(式中、 R 85は水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 またはァ リ —ル基、 を示す） で表される基を示すか、 または R 83と R 84がい つ しよ になって置換基を有していてもよ く、 1 以上のへテロ原子 を有していてもよい低級シク 口アルキル基を示す〕 で表される基, m ) ス ノレホ ニノレ 、
n ) ス ノレホ ニノレア ミ ド基、 o ) アジ ド基、
p ) ホノレ ミ ノレ基.
q ) 一般式
Figure imgf000011_0001
〔式中、 R 86， R 87, R 88は同一または異なって水素原子、 ァ リ —ル基、 ヘテロァ リ ール基、 置換基を有してもよい低級アルキル 基、 ハイ ドロ キシ低級アルキル基、 シァ ノ基、 ア ミ ノ基、 ニ ト ロ 基、 ァセチル基、 式
— SO2R89
(式中、 R 89はァ リ ール基、 水酸基、 置換基を有してもよい低級 アルキル基、 ト リ フルォロ メチル基またはア ミ ノ基を示す） で表 される基を示すか、 または R 86と R 87がいつ しょになって置換基 を有していてもよ く、 1 以上のへテロ原子を有していてもよい低 級シク ロアルキル基を示す〕 で表される基、
r ) グァニジノ基、
s ) ヒ ドラ ジノ基、
t ) イ ソシァノ基、
u ) シァネー ト基、
V ) イ ソシァネー ト基、
w) チオシァネー ト基、
X ) イ ソチオシァネー ト基、
y ) ニ ト ロ ソ基、 または、 z ) —般式
Figure imgf000012_0001
〔式中、 RE°， R 91は水素原子または低級アルキル基を示す〕 で 表される基を示す〕 で表される基を意味し （但し上記 R '〜R 3の 定義中、 2 ) の場合はメ チル基である場合を除く もの とする） 、 Rは、
1 ) 水素原子、
2 ) 低級アルキル基、
3 ) 置換基を有していてもよいァ リ ールアルキル基、
4 ) 置換基を有していてもよいへテロア リ 一ルアルキル基、
5 ) ァ ミ ノ基の保護基、
6 ) —般式
Figure imgf000012_0002
〔式中、 X3は置換基を有していてもよ く へテロ.原子を有していて もよい低級アルキレン基、 置換基を有していてもよ くへテロ原子 を有していてもよい低級アルケニレン基、 または置換基を有して いてもよ くへテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基、 R 9, R '°はそれぞれ同一または異なって水素原子、 低級アルキル 基またはァ ミ ノ基の保護基を示す〕 で表される基、 または、 7 ) 一般式 一 X4— CChR11
〔式中、 X 4は置換基を有していてもよくへテロ原子を有していて もよい低級アルキ レン基、 置換基を有していてもよくへテロ原子 を有していてもよい低級アルケニレン基、 または置換基を有して いてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基、
R 11は水素原子、 低級アルキル基またはカルボキシル基の保護基 を示す〕 で表される基を意味し、
Eは、
Nまたは一般式
C一 R4
〔式中、 R 4は上記 R '〜R 3の定義中の、 1 ) 〜 1 1 ) で定義され る基に同じ基を示す〕 で表される基を意味し、
Zは、
o、 s、 s o、 s o2または一般式
N-R12
〔式中、 R '2は水素原子、 低級アルキル基、 またはァミ ノ基の保 護基を示す〕 で表される基を意味し、
環 Gは、
置換基を有していてもよい 1 以上の窒素原子を有するヘテロァ リ 一ル環を意味する。
但し、 ィ） R '〜R 3のすべてが水素原子であり、 Eが C Hであり、 Zが 0、 S、 S O 2であり、 かつ環 Gが置換基を有さない （即ちすベ ての置換基が水素原 子である） 1以上の窒素原子を有するヘテロァ リール環である場合、
口） R '〜R 3のすべてが水素原子であり、 Eが C Hであり、 Zが 0、 S、 S 02または N Hであり、 かつ環 Gの置換基が、 置換基を有 していても よいフエ二 ル基、 ピリ ジニル基、 チェニル基、 ニ ト ロ基. シァノ基、 ハロゲン原子、 ァセチル基、 メチル基、 ェチル基、 t-ブ チル基、 エ トキシ基、 N—メ チルビペラジル基、 ナフチル基、 保護 基で保護されていてもよいカルボキシアルキル基、 またはアミ ノ基 である場合、
ハ） R ' 〜 R 3 のすべてが水素原子であ り、 Eが C Hであり、 Z が N Hであ り、 かつ環 Gが置換基を有さない （即ちすベての置換基 が水素原子である） ピリ ダジンである場合、
および二） R '〜 R 3のすべてが水素原子であ り、 Eが C Hであり、 Rが水素原子以外の基であり、 Zが一般式 N R 1 2' (式中、 R 12'は 低級アルキル基、 ま たはア ミ ノ基の保護基を示す） であり、 かつ環 Gが置換基を有していてもよ く 1 以上の窒素原子を有していてもよ いへテロァ リ ール環である場合を除く ものとする。 〕
で表されるベンゾピペリ ジン誘導体も しく はその塩またはそれらの 水和物およびそれらの製法ならびにそれらからなる医薬に関する。
以下本発明の内容について詳細に説明する。
本発明の内容は上記に示したとお り であるが、 好ま しく は上記一 般式 （ I ) において、 Zが Sであるべンゾピペリ ジン誘導体も しく はその塩またはそれらの水和物およびそれらの製法ならびにそれら からなる医薬、 ならびに上記一般式 （ I ) において、 環 Gが置換基 を有していてもよいピラジン環であるべンゾピペリ ジン誘導体も し く はその塩またはそれらの水和物およびそれらの製法ならびにそれ らからなる医薬であり、 よ り好ま しく は一般式 （II)
Figure imgf000015_0001
〔式中、 R、 E、 Zおよび環 Gは前記定義に同じ基を示す t
Uは、
1 ) 一般式
Figure imgf000015_0002
(式中、 X、 Y、 1 、 m、 環 Aおよび環 Bは前記定義に同じ基を 示す。 ）
で表される基、 または、
2 ) 一般式
Figure imgf000015_0003
(式中、 Χ '、 および環 A 1 は前記定義に同じ基を示す。 ） で表される基を意味する。 〕
で表されるベンゾピペリ ジン誘導体も しく はその塩またはそれらの 水和物およびそれらの製法ならびにそれらからなる医薬であり、 さ らに好ま しく は上記一般式 （I I ) において
Uが、
1 ) 一般式
Figure imgf000016_0001
〔式中、 X、 Y、 1 、 mおよび環 Βは前記定義に同 じ基を示す。 環 Α 2は置換基を有していてもよ く 1 以上のへテロ原子を有するシ ク ロアルキル環を示す。 〕 で表される基、 または、
2 ) 一般式
Figure imgf000016_0002
〔式中、 X ' および I 1は前記定義に同じ基を示す。
環 A 3は
a ) 置換基を有していてもよ く 1 以上のへテロ原子を有するシク ロアノレキノレ環、
b ) 置換基を有していてもよ く 1 以上のへテロ原子を有するシク ロアルケニル環、 または
c ) 環 A 3中の 1 つの炭素原子 （橋頭炭素原子） 上に、 置換基を 有していてもよく へテロ原子を有していてもよい炭素数 1 以上 のアルキ レン基の両端が結合した、 置換基を有していてもよ く 1以上のへテロ原子を有するスピロ炭化水素環 を示す〕 で表される基
で表される基であるべンゾピペリ ジン誘導体も しく はその塩または それらの水和物およびそれらの製法ならびにそれらからなる医薬で あり、 と りわけ好ましく は、 一般式 （I I I )
Figure imgf000017_0001
〔式中、 R、 E、 Zおよび環 Gは前記定義に同じ基を示す (
U 1は、
1 ) 一般式
Figure imgf000017_0002
(式中、 Y、 m、 環 A 2 および環 Bは前記定義に同じ基を示す。 ） で表される基、 または、
2 ) 一般式
Figure imgf000017_0003
(式中、 環 A3は前記定義に同じ基を示す。 ）
で表される基を意味する。 〕
で表されるベンゾピペリ ジン誘導体も しく はその塩またはそれらの 水和物およびそれらの製法ならびにそれらからなる医薬であり、 さ らに好ま しく は、 上記一般式 （II) または （III)において、 環 Gが 置換基を有していてもよいビラジン環であるべンゾピペリ ジン誘導 体も しく はその塩またはそれらの水和物およびそれらの製法ならび にそれらからなる医薬であり、 最も好ましく は、 下記式
1 )
Figure imgf000018_0001
2 )
Figure imgf000018_0002
または 3 )
Figure imgf000019_0001
から選ばれるベンゾピペリ ジン誘導体も しく はその塩またはそれら の水和物およびそれらの製法ならびにそれらからなる医薬である。 本明細書中においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異性体を 表すこ とがあるが、 本発明には化合物の構造上生ずる全ての、 幾何 異性体、 不斉炭素に基づく 光学異性体、 立体異性体、 互変異生体な どの異性体および異性体混合物を含み、 便宜上の式の記載に限定さ れるものではなレ、。
次に本明細書中で使用される語句について詳細に説明する。
まず一般式 （ I ) の定義について説明する。 R '〜： R 4は、 前記の よ うに定義される （ここで R 4は E中で定義される基であ り、 R '〜
R 3と同定義であり こ こで 一緒に説明する） 。
ここで、 Γ置換基を有していてもよい」 とは、 具体的には例えば, 水酸基 ； チオール基 ； ニ ト ロ基 ； ニ ト ロ ソ基 ； モルホ リ ノ基 ； チォ モルホリ ノ基 ； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子など のハロゲン原子 ； 二 ト リ ル基 ； イ ソシァノ基 ； シアナ一ト基 ； イ ソ シアナ一ト基 ； チオシアナー ト基 ； イ ソチオシアナ一 ト基 ； アジ ド 基 ； ホルミノレ基 ； チォホルミノレ基 ； メチノレ基、 ェチノレ基、 プロ ピル 基、 イ ソプロ ピル基、 ブチル基などのアルキル基 ； ビニル基、 ァ リ ル基、 プロぺニル基などのアルケニル基 ； ェチニル基、 ブチニノレ基、 プロパルギル基などのアルキニル基、 低級アルキル基に対応するメ トキシ基、 エ トキシ基、 プロポキシ基、 ブ トキシ基などのアルコキ シ基 ； フノレオロ メチゾレ基、 ジフノレオロメ チノレ基、 ト リ フノレオロ メチ ノレ基、 フ ノレオロェチノレ基などのノヽロゲノアノレキノレ基 ： ヒ ドロキシメ チル基、 ヒ ドロキシェチノレ基、 ヒ ドロキシプロ ピノレ基などのヒ ドロ キシアルキル基 ； グァニジノ基 ； ヒ ドラジノ基 ； ヒ ドラゾノ基 ； ゥ レイ ド基 ； ゥ レイ レン基 ； ア ミ ジノ基 ； ホルムイ ミ ドィノレ基 ； ァセ ト イ ミ ドィ ノレ基 ； カ ノレバモイ ノレ基 ； チォカルバモイル基 ； カルバモ イ ノレメチル基、 カ ノレノくモイ ノレェチル基などの力ノレノ モイ ノレアノレキル 基 ； メチルカルバモイル基、 ジメ チルカルバモイル基などのアルキ ノレ力ルバモイ ノレ基 ； 力ノレノく ミ ド基 ； スノレフ ォ ア ミ ノ基 ； スノレフ ァ モ イ ノレ基 ； スノレファモイ ノレメ チノレ基、 スノレファモイ ノレェチノレ基などの スノレフ ァ モイ ノレアノレキル基 ； メ チノレスノレフ ァ モイ ノレ基、 ジメチルス ノレフ ァ モイ ノレ基などのァノレキノレスノレフ ァ モイ ノレ基 ； スノレフ ア ミ ド基 ； N — メ チノレス ノレフ ア ミ ド基、 N—ェチノレスノレフ ア ミ ド基などの N 一 アルキルスノレフ ア ミ ド基 ； N— フ エ ニノレスノレフ ア ミ ド基などのァ リ ールスルフア ミ ド基 ； ァセチル基、 プロ ピオニル基、 ブチリ ル基 などのァノレカノ イノレ基 ； チオアセチノレ基 ； ア ミ ノ基 ； ヒ ドロキシァ ミ ノ基 ； メチノレア ミ ノ基、 ェチルァ ミ ノ基、 イ ソプロ ピルアミ ノ基 などのアルキノレア ミ ノ基 ； ジメチルァミ ノ基、 メ チルェチルァ ミ ノ 基、 ジェチルア ミ ノ基などのジアルキルア ミ ノ基 ； ァセチルァ ミ ノ 基、 ベンソィノレア ミ ノ基などのァシルア ミ ノ基 ； ア ミ ノ メチル基、 ア ミ ノエチル基、 ァ ミ ノプロ ピル基などのア ミ ノアノレキル基 ； カル ボキシ基 ； メ トキシカルボニル基、 エ トキシカルボニル基、 プロボ キシカノレポ二ノレ基などのァノレコキシ力ノレボニル基 ； メ トキシカノレポ ニノレメチノレ基、 エ トキシカノレボニノレメ チノレ基、 プロポキシカノレボニ ルメ チル基、 メ トキシカノレボニルェチル基、 エ トキシカルボニルェ チル基、 プロポキシカノレボニノレエチノレ基などのアルコキシカルボ二 ルァルキノレ基 ； メチノレオキシメ チノレ基、 メ チルォキシェチル基、 ェ チルォキシメチル基、 ェチルォキシェチル基などのアルキルォキシ アルキル基 ； メ チルチオメチル基、 メ チルチオェチル基、 ェチルチ オメチル基、 ェチルチオェチル基などのアルキノレチォアルキル基 ； ア ミ ノ メ チノレア ミ ノ メチノレ基、 ア ミ ノエチノレア ミ ノ メ チル基などの ア ミ ノアルキルア ミ ノアルキル基 ； メチルカルボニルォキシ基、 ェ チノレカノレポニノレオキシ基、 ィ ソプロ ピルカノレボニノレオキシ基などの アルキルカルボニルォキシ基 ； ォキシメチル基、 ベンジルォキシェ チノレオキシェチノレ基などのァ リ ーノレアノレコ キシァノレコ キシァノレキノレ 基 ； ヒ ドロ キシェチルォキシメチル基、 ヒ ドロキシェチルォキシェ チル基などのヒ ドロキシアルコキシアルキノレ基 ； ベンジルォキシメ チノレ基、 ペンジノレオキシェチル基、 ペンジノレオキシプロ ピル基など のァ リ ーノレァノレコキシァノレキル基 ； ト リ メチルアンモニォ基、 メ チ ルェチルメ チノレアンモニォ基、 ト リ ェチルアンモニォ基などの第四 級アンモニォ基 ； シク ロプロ ピル基、 シク ロブチル基、 シク ロペン チル基、 シク 口へキシノレ基などのシク ロアノレキノレ基 ； シクロプロぺ 二ノレ基、 シク ロブテニノレ基、 シク ロペンテ二ノレ基、 シク ロへキセニ ル基などのシク ロアルケニル基 ； フエニル基、 ピリ ジニル基、 チェ ニル基、 フ リル基、 ピロ リ ル基などのァ リ ール基 ； メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロ ピルチオ基、 ブチルチオ基などのアルキルチオ 基 ； フヱニノレチォ基、 ピリ ジニルチオ基、 チェニノレチォ基、 フ リノレ チォ基、 ピロ リルチオ基などのァ リ ールチオ基 ； ベンジル基、 ト リ チル基、 ジメ トキシ ト リ チル基などのァ リ 一ル低級アルキル基 ； ス ルホニノレ基、 メ シノレ基、 p- ト ノレエ ンスノレホ ニル基などの置換ス ノレホ 二ノレ基 ； ス ノレフ イ エ /レ基、 メ チノレスノレフ ィ ニノレ基、 ェチノレス ノレフ ィ 二ノレ基、 フ エ ニノレスノレフ ィ ニノレ基などの置換スルフ ィ ニノレ基 ； スノレ フ エ 二ノレ基、 メ チノレスノレフ エ 二ノレ基、 工チノレスノレフ エ 二ノレ基、 フ エ ニノレスルフ エ 二ノレ基などの置換スノレフ エ 二ノレ基 ； ベンゾィノレ基、 ト ルオイル基、 シンナモイル基などのァ リ ロイノレ基 ； フルオロフェニ ノレ基、 ブロモフエ二ノレ基などのノ、ロゲノア リ ーノレ基 ； メ チレンジォ キシ基などのォキシアルコキシ基などの置換基で置換されていても よいこ と を意味する。
1 以上の置換基を有していてもよいとは、 これら基を任意に組み 合わせて有していてもよいこ とを意味し、 例えば水酸基， チオール 基， ニ ト ロ基， モルホ リ ノ基， チオモルホ リ ノ基， ハロゲン原子， 二 ト リ ノレ基， アジ ド基， ホノレミノレ基， ア ミ ノ基， アルキルア ミ ノ基， ジアルキルアミ ノ基， 力ルバモイル基， スルホニル基などで置換さ れたァノレキノレ基 ； ァノレケニノレ基 ； アルキニノレ基 ； アルコキシ基など も本願発明中に含まれる。
以下本明細書中において 「置換基を有していてもよい」 の意味は 前記意味に同様である。
低級アルキル基とは、 炭素数 1 〜 6の直鎖も しく は分岐鎖状のァ ルキル基を示し、 具体的には例えばメチル基 （但し R '〜 R 4の定義 中の 2 ) からはメチル基は除かれる） 、 ェチル基、 n-プロ ピル基、 i -プロ ピル基、 n-ブチル基、 i -ブチノレ基、 se c-ブチノレ基、 t -ブチル 基、 π-ペンチノレ基、 i ペンチノレ基、 sec ペンチノレ基、 t-ペンチノレ基 ネオペンチル基、 1 -メチルブチル基、 2-メチルブチル基、 1， 1 -ジメ チルプロ ピノレ基、 1, 2-ジメチノレプロ ピノレ基、 n-へキシル基、 i-へキ シル基、 1-メ チルペンチル基、 2-メ チルペンチル基、 3-メチルペン チル基、 1， 1-ジメ チルブチル基、 1, 2-ジメチルブチル基、 2,2-ジメ チルブチル基、 1, 3-ジメ チルブチル基、 2, 3-ジメ チルプチル基、 3， 3-ジメ チルブチル基、 1-ェチルブチル基、 2-ェチルブチル基、 1， 1, 2 -ト リ メチルプロ ピル基、 1, 2, 2-ト リ メチルプロ ピル基、 1-ェチル - 1—メ チルプ口 ピル基、 1-ェチノレ- 2—メチルプロ ピル基などが挙げ られ、 好ま しく は、 メチル基、 ェチル基、 n-プロ ピル基、 i -プロ ピ ノレ基、 n ブチノレ基、 iーブチノレ基、 sec ブチノレ基、 tーブチノレ基、 n ぺ ンチノレ基、 i -ペンチル基、 sec-ペンチノレ基、 t -ペンチノレ基、 ネオペ ンチノレ基、 1-メ チノレブチル基、 2-メチノレブチル基、 1, 1-ジメチノレプ 口 ピル基、 1, 2 -ジメチルプロ ピル基、 n-へキシル基、 i-へキシル基 であり、 よ り好ま しく はメチル基、 ェチル基、 n-プロ ピル基、 i -プ 口 ピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 t-ブチル基で あ り、 もっ と も好ま しく はメチル基、 ェチル基、 n-プロ ピル基、 i- プロ ピル基である。
低級アルケニル基とは、 炭素数 1 〜 6 の直鎖も しく は分岐鎖状の アルケニル基を示し、 上記アルキル基中に 2重結合を有する化合物 残基をいう。 具体的には例えばェテニル基、 卜プロペン- 1-ィル基、 2-プロペン- 1-イノレ基、 3-プロペン- 1 - ィル基、 1-ブテン- 1-ィル基、 1 -ブテン- 2-ィル基、 1-ブテン- 3-ィル基、 卜ブテ ン- 4-ィル基、 2 - ブテン- 1-ィル基、 2-ブテン- 2-ィル基、 1-メチル - 1-プロペン- 1-ィ ノレ基、 2-メチノレ— 1—プロペン- 1—イ ノレ基、 1—メチノレ— 2-プロペン— 1—ィ ル基、 2- メ チル -2-プロペン- 1-ィル基、 1-メチル -1-ブテン-卜ィノレ 基、 2 -メチル -1 -ブテ ン -1-ィル基、 3-メチル -1 -ブテン- 1-ィル基、 1-メ チル -2-ブテン- 1 -ィル基、 2- メ チル -2-ブテ ン- 1-ィル基、 3-メ チル- 2-ブテン- 1-ィル基、 1-メ チル -3-ブテン- 1-ィル基、 2-メ チル -3 -ブテン- 1-ィル基、 3-メ チル -3 -ブテン- 1-ィル基、 1-ェチル -1-ブ テン- 1-イ ノレ基、 2-ェチル -1-ブテン- 1-ィル基、 3-ェチノレ- 1-ブテン -1-ィル基、 1-ェチル -2-ブテン- 1-ィル基、 2-ェチル -2-ブテン- 1-ィ ノレ基、 3—ェチノレ— 2—ブテン一 1ーィノレ基、 1ーェチノレ— 3—フ、'テン一 1ーィ ノレ基、
2 -ェチル -3-ブテン-卜ィル基、 3-ェチル -3-ブテン- 1-ィル基、 1, 1 - ジメ チル- 1-ブテン- 1-ィル基、 1, 2-ジメ チル- 1-ブテン- 1-ィル基、
1, 3-ジメ チル-卜ブテン- 1-ィル基、 2, 2-ジメ チル- 1-ブ テン- 1-ィル 基、 3, 3-ジメ チル- 1 -ブテン- 1-ィル基、 1， 1-ジメ チル- 2 -ブテン-卜 ィル基、 1, 2-ジメ チル- 2-ブテン- 1-ィル基、 1, 3-ジメ チル- 2 -ブテ ン-卜ィル基、 2, 2-ジメ チル- 2 -ブテン-卜ィル基、 3， 3-ジメ チル -2 - ブテン- 1-イノレ基、 1, 1-ジメ チル- 3 -ブテン- 1-ィル基、 1, 2-ジメ チル -3-ブテン- 1 -ィル基、 1, 3-ジメ チル- 3 - ブテン- 1-ィル基、 2, 2-ジメ チル- 3-ブテン- 1-ィル基、 3， 3-ジメ チル -3-ブテン- 1-ィル基、 1 -ぺ ンテン- 1-イノレ基、 2-ペンテン- 1-ィ ル基、 3 -ペンテン- 1-ィル基、 4 —ペンテン— 1-イ ノレ基、 1—ペンテン— 2—イノレ基、 2—ペンテン- 2—イ ノレ基、
3 -ペンテ ンー 2—イノレ基、 4—ペンテン— 2—イノレ基、 1—ペンテン— 3—ィル 基、 2-ペンテン- 3-ィル基、 1-ペンテン- 1-ィル基、 2-ペンテン- 1 -ィ ル基、 3-ペンテン- 1-ィル基、 4-ぺ ンテン- 1-ィル基、 1-ペンテン- 2 -ィル基、 2-ペンテン- 2-ィ ル基、 3-ペンテン- 2-ィル基、 4-ペンテ ン -2-ィル基、 1-ペンテン- 3-ィル基、 2-ペンテ ン- 3 -ィ ル基、 1-メ チ ル -1 -ペンテン- 1-ィル基、 2-メ チル -1-ペンテン- 1-ィル基、 3-メ チ ル- 1 -ペンテン- 1-ィル基、 4-メ チル -1 -ペンテン- 1-ィ ル基、 1-メ チ ル- 2-ペンテン- 1-ィ ノレ基、 2-メ チル -2-ペンテン- 1-イ ノレ基、 3-メ チ ル— 2—ペンテン— 1—イ ノレ基、 4—メ チノレ— 2—ペンテン— 1—イノレ基、 1-メ チ ル- 3 -ペンテン- 1-ィル基、 2-メ チル -3-ペンテ ン- 1-ィル基、 3-メ チ ル -3-ペンテン-卜ィル基、 4-メ チル -3-ペンテン-卜ィル基、 1-メ チ ル- 4-ペンテン- 1-ィル基、 2-メ チル -4-ペンテン- 1-ィル基、 3-メ チ ノレ一 4-ペンテン一 1—イノレ基、 4—メ チノレー 4—ペンテン一 1-イノレ基、 1ーメ チ ノレ一 1一ペンテ ン一 2—イノレ基、 2—メ チノレ一 1—ペンテン一 2—イノレ基、 3—メ チ ノレ- 1—ペンテン— 2—イノレ基、 4_メ チル—1—ペンテン— 2-イノレ基、 1-メチ ル- 2-ペンテン- 2-ィル基、 2-メ チノレ- 2-ペン テン- 2-ィル基、 3-メ チ ノレ一 2—ペンテン— 2—イノレ基、 4—メ チノレ— 2—ペンテン— 2—ィノレ 基、 1-メ チ ノレ一 3—ペンテ ン一 2—イノレ基、 2—メ チノレー 3—ペンテン一 2—イノレ基、 3—メチ ノレ一 3—ペンテン一 2—ィノレ基、 4—メチノレー 3_ペンテン一 2—ィノレ基、 1—メチ ノレ- 4—ペ ンテン— 2-イ ノレ基、 2—メ チノレ— 4—ペ ンテン— 2—イ ノレ基、 3—メ チ ノレ— 4—ペンテン一 2—イノレ基、 4—メ チノレー 4—ペンテン一 2—ィノレ基、 1—メ チ ノレ一 1一ペンテン一 3—イノレ基、 2-メ チノレー 1-ぺ ンテン一 3—イノレ基、 3—メ チ ノレ- 1-ペンテン— 3-イノレ基、 4-メ チノレ- 1—ペンテン- 3-ィ ノレ基、 1-メ チ ノレ- 2-ペンテン— 3-イ ノレ基、 2—メ チル -2—ペンテン- 3-イ ノレ基、 3-メ チ ノレ一 2-ペンテン一 3-イノレ基、 4—メ チノレー 2_ペンテン _3—ィノレ基、 1-へキ セン- 1-ィノレ 基、 1 ^キセン- 2-イ ノレ基、 1-へキセン— 3-イ ノレ基、 1一 へキセン- 4-イノレ基、 1-へ キセン- 5-イ ノレ基、 1-へキセン- 6-イ ノレ基、 2-へキセン- 1-ィル基、 2-へキセン- 2-ィル基、 2-へキセン- 3-ィル基、
2-へキセン- 4-ィル基、 2-へキセン- 5-ィル基、 2 ^キセン- 6-イノレ基、
3-へキセン- 1-ィル基、 3-へキセン- 2-ィル基、 3-へキセン- 3-ィル基 などが挙げられ、 好ま しく はエテュル基、 1-ブロペン- 1-ィル基、 2 -プロペン- 1-ィル基、 3-プロペン- 1-ィル基、 1-ブテン- 1-ィル基、 1-ブテン- 2-ィル基、 1-ブテン- 3-ィル基、 卜ブテン- 4-ィル基、 2 -ブ テ ン- 1-イ ノレ基、 2-ブテン- 2—イ ノレ基、 1-メ チル -1-プロペン- 1-ィノレ 基、 2—メ チル—卜プロペン— 1—イ ノレ基、 1—メ チル—2—プロペン-卜イ ノレ 基、 2—メ チノレ- 2—プロペン— 1—イ ノレ基、 1-メ チル -1—ブテ ン—卜ィノレ基、
2-メ チル -1-ブテン- 1 -ィル基、 3 -メ チル -1-ブテン- 1 -ィル基、 1- メ チル- 2 -ブテン- 1-ィル基、 2-メ チル -2 -ブテン - 1-ィル基、 3_メ チル -2-ブテン- 1-ィル基、 1-メ チル -3 -ブテン- 1-ィル基、 2-メ チル -3-ブ テン- 1 -ィル基、 3-メ チル -3-ブテン- 1-ィル基、 1-ェチル -1-ブテン - 1-ィル基、 2-ェチル -1-ブテン- 1-ィル基、 3-ェチル -1-ブテン- 1-ィ ル基、 1-ェチル -2-ブテン- 1-ィル基、 2-ェチル -2-ブテン- 1 -ィ ノレ基、
3-ェチル -2-ブテン-卜ィル基、 1-ェチル -3-ブテン-卜イ ノレ基、 2 ェ チノレ一 3—ブテン一 1ーィ ノレ基、 3—ェチノレ一 3—ブテン一 1—ィ ノレ基、 1, 1ージメ チル- 1-ブテ ン- 1-ィル基、 1, 2-ジメ チル -1-ブテン- 1-ィル基、 1, 3- ジメ チル -1-ブテン- 1 -ィル基、 2, 2-ジメ チル- 1-ブテン- 1-ィル基、 3, 3—ジメ チノレ一 1—フ、'テン一 1—ィ ノレ基、 1, 1—ジメ チノレー 2—フ"テンー 1—ィノレ 基、 1, 2-ジメ チル- 2-ブテン- 1 -ィル基、 1, 3-ジメ チル- 2-ブテン - 1- ィル基、 2， 2-ジメ チル -2-ブテン- 1 -ィ ノレ基、 3, 3-ジメ チル- 2 -ブテン - 1-ィル基、 1, 1-ジメ チル- 3 -ブテン- 1 -ィル基、 1， 2-ジメ チル_3-ブ テン-卜ィ ル基、 1, 3-ジメ チル -3 -ブテン-卜ィル基、 2, 2-ジメ チル- 3 -ブテン- 1-ィル基、 3, 3-ジメ チル- 3-ブテン-卜ィル基であ り、 よ り 好ま し く はェテニル基、 1-プロペン- 1-ィル基、 2-プロペン- 1-ィル 基、 3-ブロペン- 1-ィル基、 1-ブテン-卜ィル基、 1-ブテン- 2-ィル基， 1 -ブテン- 3-ィル基、 1-ブテ ン- 4-ィル基、 2-ブテン-卜ィル基、 2 -ブ テン- 2-イノレ基、 1—メ チノレ— 1—プロペン— 1—イ ノレ基、 2-メ チル—1—プロ ペ ン- 1—イ ノレ基、 1-メ チル -2 -プロペ ン- 1-ィ ル基、 2-メ チノレ- 2-プロ ペン- 1-ィル 基、 1-メ チル -1-ブテン- 1 -ィル基、 2-メ チル -1-ブテ ン - 1-ィル基、 3-メチル -1- ブテン- 1-ィル基、 1-メ チル -2-ブテン - 1 - イ ノレ基、 2—メ チノレ— 2 ブテン— 1—イ ノレ基、 3—メ チノレ— 2 ブテン—1_イ ノレ 基、 1 -メ チル -3-ブテン- 1-ィル基、 2-メチル- 3-ブ テン-卜ィル基、 3 -メチル -3-ブテン- 1 -ィル基であり、 もっ と も好ま しく はェテ ニル 基、 1—プロペン- 1-イ ノレ基、 2-プロペン— 1-イ ノレ基、 3-プロペン- 1 -ィ ル基、 1-ブテン- 1-ィル基、 1-ブテン- 2-ィル基、 1-ブテン- 3-ィル基,
1 -ブテン- 4-ィル 基、 2 -ブテン-卜ィル基、 2-ブテン- 2-イ ノレ基であ る。
低級アルキニル基とは、 炭素数 1 〜 6 の直鎖も しく は分岐鎖状の アルキニル基を示し、 上記アルキル基中に 2重結合を有する化合物 残基をいう。 具体的には例えばェチニル基、 1-プロ ピン- 1-ィル基、
2 -プロ ピン- 1-ィル基、 3-プロ ピン- 1- イ ノレ基、 1-ブチン- 1-ィル基、 1 -ブチン- 2-ィル基、 1-ブチン- 3-イ ノレ基、 1-ブチ ン- 4-イ ノレ基、 2- ブチン- 1-ィル基、 2-ブチン- 2-ィル基、 1-メチル -1-プロ ピン- 1 -ィ ル基、 2-メチル -1-プロ ピン - 1-ィル基、 1-メチル -2 -プロ ピン- 1 -ィ ノレ基、 2— メ チノレ— 2 プロ ピン— 1—イノレ基、 1-メチノレ— 1—ブチン- 1-ィノレ 基、 2-メチル -1 -ブチ ン- 1-ィル基、 3-メチル -1-ブチン- 1-ィル基、
1-メチル -2-ブチン- 1-ィル基、 2- メ チル- 2 -ブチン- 1-ィル基、 3 -メ チル- 2 -ブチン-卜ィル基、 1-メ チル -3-ブチン- 1 -ィル基、 2-メチル —3 -ブチン— 1—イ ノレ基、 3—メ チノレ— 3 ブチン— 1—イ ノレ基、 1—ェチノレ— 1—ブ チン- 1-ィル基、 2-ェチ 1-ブチン- 1-ィル基、 3-ェチル -1-ブチン — 1—ィ ノレ基、 1—ェチノレ- 2 ブチン— 1—イ ノレ基、 2 ェチノレ— 2—ブチン- 1—ィ ル基、 3-ェチル -2-ブチン- 1-ィル基、 1-ェチル -3-ブチン- 1-ィル基、
2-ェチル -3-ブチン- 1-イノレ基、 3-ェチル -3 -ブチン- 1-ィル基、 1, 1- ジメチル- 1 -ブチン- 1 -ィル基、 1, 2 -ジメチル- 1-ブチン- 1-ィル基、 1, 3-ジメ チル- 1-ブチン- 1 -ィル基、 2, 2-ジメ チル _1 -ブチン- 1-ィル 基、 3, 3-ジメ チノレ- 1-ブチン- 1-ィル基、 1, 1-ジメ チル- 2 -ブチ ン- 1 -ィル基、 1, 2-ジメ チル- 2-ブチン- 1-ィル基、 1, 3-ジメ チル- 2-ブチ ン- 1 -ィ ノレ基、 2, 2-ジメ チル -2-ブチン- 1 -ィル基、 3, 3-ジメ チル- 2 -ブチン- 1-ィル基、 1, 1-ジメ チル- 3-ブチン- 1-イ ノレ基、 1, 2-ジメ チ ル -3-ブチン- 1-ィル基、 1， 3-ジメ チル- 3-ブチン- 1-ィル基、 2, 2-ジ メ チル -3-ブチン- 1-ィル基、 3， 3-ジメ チノレ- 3-ブ チン- 1 -ィル基、 1 -ペンチン— 1—イノレ基、 2-ペンチン-卜イノレ基、 3—ペンチン— 1-イ ノレ基、 4-ペンチン— 1-イノレ基、 1-ペンチン- 2-イノレ基、 2-ペンチン- 2-イノレ基、 3- ペンチン— 2-イノレ基、 4-ペンチン— 2—イノレ基、 1—ペンチン— 3—ィノレ 基、 2-ペンチン- 3-イ ノレ基、 1-ペンチン- 1-イ ノレ基、 2-ペンチン- 1-ィ ル基、 3-ペンチン- 1-イノレ基、 4-ペンチン- 1-イノレ基、 1-ペンチン - 2 ーィ ノレ基、 2-ペ ンチン一 2—ィ ノレ基、 3-ペ ン チン一2—イ ノレ基、 4_ペンチ ン- 2-イ ノレ基、 1 -ペンチン— 3-ィル基、 2-ペンチン— 3-イ ノレ基、 1-メ チ ノレ— 1—ペンチン— 1—イ ノレ基、 2—メ チノレ— 1—ペンチン— 1—イ ノレ基、 3-メ チ ル -1-ペンチン- 1-ィル基、 4-メ チル -1-ペンチン- 1-ィル基、 1-メ チ ノレ— 2—ペン チン一 1—イ ノレ基、 2—メ チノレー 2—ペンチン一 1ーィノレ基、 3—メ チ ノレ一 2—ペンチン一 1—ィノレ 基、 4—メ チノレー 2—ペンチン一 1ーィノレ基、 1—メ チ ル- 3-ペンチン- 1—イ ノレ基、 2—メ チノレ—3-ペンチン- 1-イ ノレ基、 3-メ チ ノレ—3-ペンチン— 1—イ ノレ基、 4—メ チノレ— 3—ペンチン— 1—イ ノレ基、 1-メ チ ノレ- 4一ペンチン一 1—イ ノレ基、 2—メ チノレ一 4—ペンチン一 1—イ ノレ基、 3—メ チ ノレ— 4—ペンチン—卜ィノレ基、 4—メ チノレ— 4-ペンチン-卜イ ノレ基、 1-メ チ ノレ一 1—ぺ ンチン— 2—イ ノレ基、 2—メ チノレ—1—ペ ンチン— 2—イ ノレ基、 3—メ チ ノレ一 1—ペンチン— 2—ィ ノレ基、 4—メ チノレ— 1—ペンチン— 2—イノレ基、 1—メ チ ノレ一 2-ペンチン一 2—ィノレ基、 2—メ チノレ一 2—ペンチン一 2—イノレ基、 3—メ チ ル—2 ；ンチン— 2-イ ノレ基、 4-メ チル -2-ペンチ ン -2-ィル基、 1-メ チ ル- 3-ペンチン- 2-ィル基、 2-メ チル -3-ペンチン- 2-イ ノレ基、 3-メ チ ル -3-ペンチン- 2-ィル基、 4_メ チル -3 -ペンチン- 2-ィル基、 1-メ チ ル- 4-ペンチン- 2-イ ノレ基、 2-メ チル -4-ペンチン- 2-ィル基、 3-メ チ ル- 4-ペンチン- 2-イ ノレ基、 4-メ チル -4-ペンチン- 2-イ ノレ基、 1-メ チ ル- 1-ペンチン— 3-イ ノレ基、 2-メ チル -1-ペンチン- 3-ィル基、 3-メ チ ル -1-ペンチン- 3-ィル基、 4 -メ チル -1-ペン チン- 3-ィル基、 1 -メ チ ノレ— 2—ペンチン— 3-イ ノレ基、 2—メ チノレ— 2—ペンチン— 3—ィノレ 基、 3—メ チ ノレ一 2-ペ ンチン一 3—ィ ノレ基、 4ーメ チノレ一 2—ペ ンチン一 3—イ ノレ基、 1一へキ シン-卜イ ノレ基、 1-へキシン- 2-ィル基、 1-へキシン- 3-イ ノレ基、 1 -へ キシン- 4-イ ノレ基、 1-へキシン- 5-ィル基、 1-へキシン- 6 -ィル基、 2 -へキシン- 1—イ ノレ基、 2-へ キシン- 2-イ ノレ基、 2-へキシン- 3-イ ノレ基.
2-へキシン一 4—イ ノレ基、 2—へキシン一 5—ィノレ基、 2-へキシン一 6-イ ノレ基.
3-へキシン- 1-ィル基、 3-へキシン -2-ィル基、 3-へキシン- 3-ィル基 などが挙げられ、 好ま しく はェテニル基、 1-プロ ピン-卜ィ ル基、 2-プロ ピン- 1-ィル基、 3-プロ ピン- 1-ィル基、 1-ブチン- 1-ィル基、
1 -ブ チン- 2-イ ノレ基、 1-ブチン- 3-ィル基、 1-ブチン- 4 -ィル基、 2- ブチン- 1-イ ノレ基、 2-ブチン- 2-イ ノレ基、 1-メ チル -1-プロ ピン- 1 -ィ ル基、 2-メ チノレ- 1-プロ ピン- 1- ィル基、 1-メ チル -2-プロ ピン-卜ィ ル基、 2-メ チノレ- 2-プロ ピン- 1-ィル基、 1-メ チル -1-ブチン- 1-ィル 基、 2-メ チル -1-ブチン- 1-ィル基、 3-メ チル -1-ブチン- 1-イ ノレ基、 1-メ チル -2-ブチン-卜ィル基、 2-メ チル- 2-ブチン- 1-ィル基、 3 -メ チル- 2-ブチン- 1-ィル基、 1-メ チル -3-ブチン- 1 -ィル基、 2-メ チル -3-ブチン- 1-ィル基、 3-メ チル -3-ブチン- 1-ィル基、 1-ェチル - 1-ブ チン- 1-ィル基、 2-ェチル - 1- ブチン- 1 -ィル基、 3-ェチル -1-ブチン -卜ィル基、 1-ェチル -2-ブチン- 1-ィル基 、 2-ェチル -2-ブチン- 1- イ ノレ基、 3—ェチノレ— 2—ブチン— 1—イ ノレ基、 1—ェチノレ— 3—ブ チン— 1—ィノレ 基、 2-ェチル -3-ブチン- 1-ィル基、 3-ェチル -3-ブチン- 1-ィル基、 1, 1-ジメ チル- 1-ブチン- 1-イ ノレ基、 1, 2-ジメ チノレ- 1-ブチン- 1-ィノレ 基、 1, 3-ジメ チル- 1-ブチン- 1-ィル基、 2， 2 -ジメ チル -1 -ブチン- 1 - ィル基、 3, 3-ジメ チル- 1-ブチン- 1-ィル基、 1, 1-ジメ チル- 2-ブチン - 1-ィル基、 1, 2-ジメ チル -2- ブチン- 1-ィル基、 1, 3-ジメ チル -2-ブ チン- 1-ィ ル基、 2, 2-ジメ チル- 2 -ブチン- 1-ィル基、 3, 3-ジメ チル- 2-ブチン- 1 -ィル基、 1, 卜ジメ チル -3-ブチン- 1-ィル基、 1, 2-ジメ チ ノレ一 3—プチン一 1一イ ノレ基、 1, 3—ジメ チノレ一 3—ブチン一 1—イ ノレ基、 2， 2—ジ メ チル- 3-ブチン- 1-ィル基、 3， 3-ジメ チル- 3-ブチン- 1 -ィル基であ り、 よ り 好ま し く はェテニル基、 1-プロ ピン- 1-ィル基、 2-プロ ピン -1-ィル基、 3 -プロ ピン- 1-ィ ル基、 卜ブチン- 1-ィ ル基、 1-ブチン - 2-ィル基、 1-ブチン- 3-ィル基、 1-ブチン- 4-ィル基、 2-ブチン- 1 -ィ ル基、 2-ブチン- 2 -ィル基、 1-メ チル -1-プロ ピン- 1 -ィル基、 2-メ チ ル- 1-プロ ピン- 1 -ィノレ基、 1-メ チル -2-プロ ピン- 1 -ィル基、 2- メ チ ル- 2-プロ ピン- 1-イ ノレ基、 1-メ チル -1-ブチン- 1 -ィル基、 2-メ チノレ - 1—ブチ ン- 1-イ ノレ基、 3-メ チル -1 - ブチン- 1-ィル基、 1 -メ チノレ- 2 -ブチン-卜ィル基、 2-メ チル -2-ブチン- 1-ィル基、 3-メ チル -2-ブチ ン -1-ィル基、 1-メ チル -3-ブチン- 1-ィ ル基、 2-メ チル -3-ブチン - 1 -ィル基、 3-メ チル -3-ブチン-卜ィル基であ り 、 も っ と も好ま し く は ェテニル基、 1-プロ ピン - 1-ィル基、 2-プロ ピン- 1 -ィル基、 3-プロ ピン- 1-ィ ル基、 1-ブチン- 1-ィル基、 1-ブチン- 2-ィル基、 1-ブチン - 3-ィル基、 1-ブチン- 4-ィル基、 2-ブチン- 1-ィル基、 2-ブチン- 2- イ ノレ基である。 低級シク ロアノレキル基とは、 シク ロプロ ピル基、 シク ロブチル基. シク 口ペンチル基、 シク 口へキシル基などが挙げられる。
低級シク ロアルケニル基とは、 シク ロプロぺニル基、 シク ロブテ ニル基、 シク ロペンテュル基、 シク ロへキセニル基などが挙げられ る。
C 2〜 C 6アルコキシ基とは前記低級アルキル基で炭素数 2〜 6の 残基に対応するものをいい、 具体的には例えばエ トキシ基、 n-プロ ポキシ基、 i-プロポキシ基、 n-ブ トキシ基、 i-ブ トキシ基、 sec -ブ トキシ基、 t-ブ トキシ基、 n-ペンチノレォキシ基、 i-ペンチルォキシ 基、 sec-ペンチルォキシ基、 t-ペンチノレォキシ基、 ネオペンチノレオ キシ基、 1-メ チルブ トキシ基、 2-メチルブ トキシ基、 1, 1-ジメ チル プロポキシ基、 1, 2-ジメチルプロポキシ基、 n-へキシルォキシ基、 i -へキシルォキシ基、 1-メチルペンチルォキシ基、 2-メチルペンチ ルォキシ基、 3-メチルペンチルォキシ基、 1， 1-ジメチルブ トキシ基、 1, 2-ジメ チルブ トキシ基、 2, 2-ジメチルブ トキシ基、 1, 3-ジメ チル ブ トキシ基、 2， 3-ジメチルブ トキシ基、 3, 3-ジメチルブ トキシ基、 1-ェチルブ トキシ基、 2-ェチルブ トキシ基、 1， 1, 2-ト リ メチルプロ ポキシ基、 1, 2,2-ト リ メチルブロポキシ基、 1-ェチル -1—メチルプ 口ポキシ基、 1-ェチル -2—メチルプロポキシ基などが挙げられ、 好 ま しく はエ トキシ基、 n-プロポキシ基、 i-プロポキシ基、 n-ブ トキ シ基、 i-ブ トキシ基、 sec-ブ トキシ基、 t-ブ トキシ基、 n-ペンチル ォキシ基、 i-ペンチノレォキシ基、 sec-ペンチノレォキシ基、 t-ペンチ ルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 1-メ チルブ トキシ基、 2-メチ ルブ トキシ基、 1, 1-ジメチルプロポキシ基、 1， 2-ジメ チルプロポキ シ基、 n-へキシルォキシ基、 i-へキシルォキシ基であり、 よ り好ま しく はエ トキシ基、 n-プロポキシ基、 i -プロポキシ基、 n -ブ トキシ 基、 i -ブ トキシ基、 sec-ブ トキシ基、 t-ブ トキシ基である。
X， Yにおける低級アルキ レン基とは、 炭素数 1 〜 6 の直鎖飽和 炭化水素の両鎖端の炭素原子から水素原子 1 個ずつを除いて誘導さ れる二価の基をいい、 具体的にはメ チ レン基、 エチレン基、 プロ ピ レン基、 ブチレン基、 ペンチレン基、 へキシレン基などが挙げられ る。 好ま し く はメ チレン基、 エチ レン基、 プロ ピ レン基、 ブチ レン 基、 ペンチレン基であ り、 よ り好ま しく はメ チ レン基、 エチ レン基, プロ ピレン基、 ブチレン基であ り、 さ らに好ま しく はメチレン基、 エチ レン基、 プロ ピレン基であり、 最も好ま しく はメチ レン基であ る。
低級アルケニレン基とは、 同様にして炭素数 2 〜 6の直鎖不飽和 炭化水素の両鎖端の炭素原子から水素原子 1 個ずつを除いて誘導さ れる二価の基をいい、 具体的にはビニレン基、 プロぺニレン基、 ブ テニレン基、 ペンテ二レン基、 へキセニレン基などが挙げられる。 好ま しく はビニレン基、 プロぺニレン基、 ブテニ レン基、 ペンテ二 レン基であ り、 よ り好ま しく はビニレン基、 プロぺニレン基、 ブテ 二レン基であり、 さ らに好ま しく はビニレン基、 プロぺニレン基で あり、 最も好ま しく はビニレン基である。
低級アルキニレン基とは、 同様にして炭素数 2 〜 6の直鎖不飽和 炭化水素の両鎖端の炭素原子から水素原子 1 個ずつを除いて誘導さ れる二価の基をいい、 具体的にはェチニル基、 プロ ピニル基、 プチ ニル基、 ペンチニル基、 へキシニル基などが挙げられる。 好ま しく はェチニノレ基、 プロ ピニル基、 ブチニル基、 ペンチ二ノレ基であ り、 よ り好ま しく はェチュル基、 プロ ピニル基、 プチニル基であり、 さ らに好ま しく はェチニル基、 プロ ピニル基であり、 最も好ま しく は ェチニル基である。
1， mはそれぞれ同一または異なって 0または 1 を意味する。
1 が 0 を意味する と きは、 Xで示される 「置換基を有していても よ く へテロ原子を有していてもよい低級アルキ レン基、 置換基を有 していてもよ く へテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基. または置換基を有していてもよ く へテロ原子を有していてもよい低 級アルキニレン基」 を介さず直接環 Aが結合した以下の化合物を意 味する。
Figure imgf000033_0001
〔式中、 Y， m , 環 A， 環 Bは前記定義に同じ〕
また、 同様に mが 0 を意味する ときは、 Yで示される 「置換基を 有していてもよ く へテロ原子を有していてもよい低級アルキ レン基. 置換基を有していてもよく へテロ原子を有していてもよい低級アル ケニレン基、 または置換基を有していてもよ く へテロ原子を有して いてもよい低級アルキニレン基」 を介さず直接環 Aと環 B上の橋頭 炭素原子が結合した以下の化合物を意味する。
Figure imgf000033_0002
〔式中、 X， 1， 環 A， 環 Bは前記定義に同じ〕
従って、 1 および mが同一であり、 0を示すときは、 Xで示され る 「置換基を有していてもよくへテロ原子を有していてもよい低級 アルキ レン基、 置換基を有していてもよくへテロ原子を有していて もよい低級アルケニレン基、 または置換基を有していてもよくへテ 口原子を有していてもよい低級アルキニレン基」 を介さず直接環 A が結合し、 かつ Yで示される 「置換基を有していてもよくへテロ原 子を有していてもよい低級アルキ レン基、 置換基を有していてもよ くヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、 または置換 基を有していてもよくへテ口原子を有していてもよい低級アルキニ レン基」 を介さず直接環 Aと環 B上の橋頭炭素原子が結合した以下 の化合物を意味する。
Figure imgf000034_0001
〔式中、 環 A， 環 Bは前記定義に同じ〕
環 Aは置換基を有していてもよく 1以上のへテロ原子を有してい てもよぃシク ロアルキル環を意味する。
ここで、 ヘテロ原子とは、 具体的には酸素原子、 硫黄原子、 窒素 原子、 リ ン、 砒素、 アンチモン、 ケィ素、 ゲルマニ ウム、 スズ、 鉛 ホウ素、 水銀などが挙げられ、 好ましく は酸素原子、 硫黄原子、 窒 素原子であり、 よ り好ましく は窒素原子である。
以下本明細書中において、 「ヘテロ原子を有する」 または 「へテ 口原子を有していてもよい」 におけるヘテロ原子とは、 上記定義を 意味する。
シク ロアルキル環とは、 飽和単環炭化水素を意味し、 従って、 環 Aを具体的に示すと、 置換基を有していてもよ く 1 以上のへテロ原 子を有していてもよい以下構造式で表される環が挙げられる。
Figure imgf000035_0001
好ま しく は、 置換基を有していてもよ く 1 以上のへテロ原子を有 していてもよい以下構造式で表される環、
Figure imgf000035_0002
であり、 よ り好ま しく は、 置換基を有していてもよ く 1 以上のへテ 口原子を有していてもよい以下構造式で表される環、
Figure imgf000035_0003
であり、 さ らに好ま しく は、 置換基を有していてもよ く 1 以上の テロ原子を有していてもよい以下構造式で表される環、
Figure imgf000036_0001
であり、 最も好ま しく は、 置換基を有していてもよ く 1 以上のへテ 口原子を有していてもよいピぺリ ジン環が挙げられる。
環 Bは、 環中に 1 以上の 2重結合を有していてもよい以下の環、 a ) 置換基を有していてもよ くへテロ原子を有していてもよいシク 口アルキル環、 b ) 瑭 B中の相異なる原子 （橋頭原子） が置換基を 有していてもよ く へテロ原子を有していてもよい炭素数 1 以上のァ ルキレン基で結合された、 置換基を有していてもよ く へテロ原子を 有していてもよいビシク ロアルキル環、 または 。 ） 環 B中の 1 つの 炭素原子 （橋頭炭素原子） 上に、 置換基を有していてもよ く へテロ 原子を有していてもよい炭素数 1 以上のアルキ レ ン基の両端が結合 した、 置換基を有していても よ く ヘテロ原子を有していてもよいス ピロ炭化水素環を示す。 従って、 具体的に、 環 B を例示すれば、 例 えば、 環中に 1 以上の 2重結合を有していてもよ く、 置換基を有し ていてもよ く、 ヘテロ原子を有していてもよい以下の構造式で表さ れる環が挙げられる。
Figure imgf000037_0001
.8/,Z0/I6df/X3d 0 90/86 OAV 好ま しく は、 置換基を有していてもよ く へテロ原子を有していて もよい以下の構造式、
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
であり、 よ り 好ま しく は、 置換基を有していてもよ く へテロ原子を 有していてもよい以下の構造式、
Figure imgf000039_0001
であり、 さ らに好ま しく は、 置換基を有していてもよ く へテロ原子 を有していてもよい以下の構造式、
Figure imgf000039_0002
であり、 特に好ま しく は、 置換基を有していてもよ く へテロ原子を 有していてもよい以下の構造式
Figure imgf000040_0001
であり、 もっ と も好ま しく は、 置換基を有していてもよ く へテロ原 子を有していてもよい以下の構造式
Figure imgf000040_0002
が挙げられる。
X 1は、 置換基を有していてもよ くへテロ原子を有していてもよい 低級アルキ レン基、 置換基を有していてもよ く へテロ原子を有して いてもよい低級アルケニレ ン基、 または置換基を有していてもよ く ヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基を示す。 これら は上記 Xで示したものと同義である。 この X 1の定 義中のへテロ原 子は特に限定されないが窒素原子が好ま しい。
1 'は、 0 または 1 を示す。
従って、 1 1が、 0 を示すと きは、 一般式
Figure imgf000041_0001
〔式中、 X '， I 1， 環 A 1は前記定義に同じ〕
は、 以下の一般式
Figure imgf000041_0002
〔式中、 環 A 1は前記定義に同じ〕
を意味するものとする。
環 A 'は、 a ) 置換基を有していてもよ く 1 以上のへテロ原子を有 していても よいシク ロアルキル環、 b ) 置換基を有していてもよ く 1 以上のへテロ原子を有していてもよいシク ロアルケニル環、 また は じ ） 環 A '中の 1 つの炭素原子 （橋 頭炭素原子） 上に、 置換基を 有していてもよ く ヘテロ原子を有していてもよい炭素数 1 以上のァ ルキ レン基の両端が結合した、 置換基を有していてもよ く へテロ原 子を有していてもよいス ピロ炭化水素環を示す。 従って、 具体的に、 環 A 1を 例示すれば、 例えば、 置換基を有していてもよ くへテロ原 子を有していてもよく、 環内に二重結合を有していてもよい以下の 構造式で表される環が挙げられる。
Figure imgf000042_0001
好ま しく は、 置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していて もよく、 環内に二重結合を有していてもよい以下の構造式、
Figure imgf000043_0001
であり、 よ り好ま しく は、 置換基を有していてもよ くへテロ原子を 有していてもよ く、 環内に二重結合を有していてもよい以下の構造 式、
Figure imgf000043_0002
であり、 さ らに好ま しく は、 置換基を有していてもよくへテロ原子 を有していてもよく 環内に二重結合を有していてもよい以下の構造 式、
Figure imgf000044_0001
であり、 特に好ま しく は、 置換基を有していてもよ く へテロ原子を 有していてもよ く 環内に二重結合を有していてもよい以下の構造式,
Figure imgf000044_0002
であり、 もっ と も好ま しく は、 置換基を有していてもよ くへテロ原 子を有していてもよく環内に二重結合を有していてもよい以下の構 造式、
Figure imgf000044_0003
および置換基を有していてもよ くへテロ原子を有していてもよ く環 内に二重結合を有していてもよいピペリ ジン、 ピロ リ ジン環である。
X 2は、 S換基を有していても よく へテロ原子を有していてもよい 低級アルキ レン基、 笸換基を有していてもよ くへテロ原子を有して いてもよい低級アルケニレン基、 または置換基を有していてもよ く ヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレ ン基を示す。 これら は上記 Xで示したものと同義である。
1 2は、 0 または 1 を示す。
従って、 1 2が、 0 を示すときは、 一般式
— (X2),2— Q
〔式中、 X 2， 1 Qは前記定義に同じ〕
は、 以下の一般式
— Q
〔式中、 Qは前記定義に同じ〕
を意味するものとする。
Qは、 前記のよ うに定義されるが、 Qの定義中、 a ) 置換基を有 していてもよい 1 以上の環で構成されるへテロァ リ ール基とは、 具 体的に例示すれば、 例えば、 置換基を有していてもよい以下の構造 式で表される環が挙げられる。
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
好ましく は、
、
Figure imgf000046_0002
であり、 よ り好ましく は
Figure imgf000046_0003
、
であり、 さらに好ましくは
Figure imgf000047_0001
であり、 特に好ま しく は
Figure imgf000047_0002
であり、 最も好ま しく は
Figure imgf000047_0003
、
が挙げられる。 また、 置換基を有していてもよい 1 以上の環で構成 されるァ リール基とは、 具体的に例示すれば、 例えばフエニル基、 ト リル基、 キシリル基、 タメ 二ル基、 メ シチル基、 ナフチル基等が 挙げられる。
b ) 置換基を有していてもよい四級アンモニォ基とは、 置換基を 有していてもよい四価の窒素を含む基を示し、 この四級アンモニォ 基は非環式、 環式または 2つの組み合わせである こ とができ、 窒素. 硫黄および酸素から選んだ 1 以上のへテロ原子を有していてもよい ( 非環式四級アンモニォ基と しては、 一般式
Figure imgf000048_0001
〔式中、 R 2 3〜 R 2 Sは同一または異なって低級アルキル基、 低級ァ ルコ キシ低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ低級アルキル基、 カルボキシ 低級アルキル基、 ァ ミ ノ低級アルキル基、 力ルバモイル低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ハロ ゲノ低級アルキ ル基、 ハロ ゲノ低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルキニル基また はァ リ ール基、 を示す〕 で表される基が挙げられ、 具体的には例え ば置換基を有していてもよレ、、
Me t t r Me u
― N-Me ― N— Et ― N-Et ― N— Pr ― N— Pr ― γ— Et ― IjJ-Bu
Me Me Et Et Pr Pr Bu
〔式中、 M e はメチル基、 E t はェチル基、 P r はプロ ピル基、 B uはブチル基を示す。 以下同じ〕 などが挙げられる。 好ま しく は置換基を有していてもよい、
Figure imgf000048_0002
であり、 よ り好ま しく は置換基を有していても ょレ'
Figure imgf000049_0001
であり、 最も好ま しく は置換基を有していてもよい
Figure imgf000049_0002
である。
環式四級アンモニォ基と しては、 一般式
Figure imgf000049_0003
〔式中、 R 2 βは低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 ア ミ ノ低 級アルキノレ基、 力ルバモイル低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニノレ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ノヽロゲノ低級アルケ ニル基、 ハロゲノ低級アルキニル基またはァ リ ール基、 環 Α Ίま置換 基を有していてもよ く、 環内に二重結合を有していてもよいシク 口 アルキル環を示す〕 で表される基、 一般式
Figure imgf000050_0001
〔式中、 R 2 7は低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 ア ミ ノ低 級アルキル基、 力ルバモイ ル低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルケ ニル基、 ハロ ゲノ低級アルキニル基またはァ リ ール基、 環 A 5は置換 基を有していてもよ く 1 以上のへテロ原子を有していてもよいへテ ロア リ ール環を示す〕 で表される基、 または一般式
Figure imgf000050_0002
〔式中、 環 A 6は置換基を有していてもよ く 1 以上のへテロ原子を有 していても よいへテコア リ ール環を示す。 〕 で表される基が挙げら れ、 具体的には例えば置換基を有していてもよ く 1 以上のへテロ原 子を有していてもよい、
Figure imgf000050_0003
N
Figure imgf000051_0001
N
厂、s
Figure imgf000051_0002
〔式中、 R 2E， R 27は前記定義に同じ基を示す〕 などが挙げられる, 好 しく は置換基を有していてもよ く 以上のへテロ原子を有して いてもよレヽ、
一 6 0
Figure imgf000051_0003
Figure imgf000052_0001
〔式中、 R 26， R 27は前記定義に同 じ基を示す〕 などであり、 よ り 好ま しく は置換基を有していてもよ く 1 以上のへテロ原子を有して いてもよレヽ、
、
Figure imgf000052_0002
1 N ,
Figure imgf000053_0001
〔式中、 R 2 6は前記定義に同 じ基を示す〕 などであ り、 さ らに好ま しく は置換基を有して sいてもよ く 1 以上のへテロ原子を有していて
、
もよい、 一 ΝΗ
N一H
N、
一 NH
Figure imgf000053_0002
〔式中、 R 2 6は前記定義に同じ基を示す〕 などであり、 特に好ま し く は置換基を有していてもよ く 1 以上のへテロ原子を有していても よい、
— N
Figure imgf000053_0003
Figure imgf000053_0004
〔式中、 R 2 6は前記定義に同じ基を示す〕 などであり、 最も好ま し く は置換基を有していてもよ く 1 以上のへテロ原子を有していても よい、
Figure imgf000054_0001
〔式中、 R 2 6は前記定義に同じ基を示す〕 などが挙げられる。 R 5、 R 6はそれぞれ同一または異なって水素原子または低級アル キル基を示す。 ここで低級アルキル基とは前記定義に同 じである。 従って、 c ) 一般式
Figure imgf000054_0002
〔式中、 R 5、 R βは前記定義に同じ基を示す。 〕 で表される基とは, 具体的には、 以下の構造式で表される
Figure imgf000054_0003
O ,OMe 0 ,OEt O DPr 0 OH .OMe ,0Et .OPr
P 一 P 一 P P pz —— p'
\ \
OPr OPr OPr OBu OBu OBu OBu
Figure imgf000054_0004
が例示される。 好ま しく は
Figure imgf000055_0001
であり、 よ り好ま しく は、
i pf,, 0H \ OPr
Figure imgf000055_0002
であり、 もっ と も好ま しく は、
Figure imgf000055_0003
である。
低級ァシル基とは、 具体的には例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 ブチリル基、 イ ソプチリル基、 バレリル基、 イ ソ パレリノレ基、 ビバロイル基、 へキサノィル基、 ァク リ ロイル基 メ タ ク リ ロイノレ基、 ク ロ トニノレ基、 ク ロ ロホノレミノレ基、 ピノレボイノレ基、 ォキザ口基、 メ トキサリ ル基、 エ トキサリ ル基、 ベンゾィル基など が挙げられる。
低級ァ シルォキシ基とは、 上記低級ァシル基に対応するものであ り、 具体的には例えば、 ホルミルォキシ基、 ァセチルォキシ基、 プ 口 ピオニルォキシ基、 プチリ ルォキシ基、 イ ソプチリルォキシ基、 バレリ ノレオキシ基、 イ ソノく レ リ ルォキシ基、 ビバロイルォキシ基、 へキサノィルォキシ基、 アタ リ ロイノレォキシ基、 メ タク リ ロイノレオ キシ基、 ク ロ ト ニノレォキシ基、 ク ロ ロホノレ ミ ノレオキシ基、 ピノレボイ ルォキシ基、 ォキザ口ォキシ基、 メ トキサリルォキシ基、 エ トキサ リルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基などが挙げられる。
R 7、 R Bは前記のよ う に定義されるが、 R 7および R 8の定義中で 低級アルキル基、 および低級シク 口アルキル基の定義は前記定義に 同じである。
R 7 1 , R 72, R 73 , R 7 \ R 75, R 76, R 77, R 8 '中の低級アル キル基の定義、 および R 72， R 73中の低級シク ロアルキル基の定義 はそれぞれ前記定義に同じである。
また、 R 7 1， R 72， R 73 , R 8 1， R 83, R a 4, R 85中のァ リ ール 基とは芳香族環基をいい、 具体的に例示する と、 フ エ ニル基、 ト リ ル基、 キシリ ル基、 クメ ニル基、 メ シチル基、 ナフチル基などが挙 げられる。
次に、 ァ ミ ノ基の保護基とは、 具体例を挙げる と、 通常、 有機合 成上アミ ノ基の保護基と して知られている基であればいかなる基で もよ く 特に限定されないが、 たと えばホルミル基、 ァセチル基、 ク ロ ロァセチノレ基、 ジク ロ ロアセチノレ基、 プロ ピオニル基、 フ エ ニル ァセチル基、 フエノ キシァセチル基、 チェニルァセチル基などの置 換または非置換の低級アルカ ノィル基 ； ベンジルォキシカルボニル 基、 t -ブ トキシカノレボニノレ基、 p-ニ ト ロペンジノレオキシカルボ二ノレ 基などの置換または非置換の低級アルコキシカルボニル基 ； メチル 基、 t -ブチル基、 2 , 2 , 2-ト リ ク ロ 口ェチル基、 ト リ チル基、 p-メ ト キシベンジル基、 P-ニ ト ロべンジル基、 ジフエニルメチル基、 ビバ ロイルォキシメ チル基、 メ トキシメチル基、 エ トキシメ チル基など の置換低級アルキル基 ； ト リ メ チルシリル基、 t -ブチルジメチルシ リ ル基などの置換シ リ ル基 ； ト リ メ チルシ リ ノレメ トキシメ チル基、 ト リ メ チノレシ リ ノレエ ト キシメ チノレ基、 t -ブチノレジメ チノレシ リ ノレメ ト キシメ チル基、 t-ブチルジメ チノレシリノレエ トキシメチル基などの置 換シリルアルコキシアルキル基 ； ベンジリデン基、 サリ チリデン基、 P-ニ ト ロべンジリデン基、 m-ク ロルべンジリ デン基、 3 , 5-ジ （t -ブ チル） -4-ハイ ドロキシ ベンジリ デン基、 3 , 5-ジ （t-ブチル） ベン ジリデン基などの置換または非置換のベンジリ デン基などを挙げる こ とができる。
これらの保護基の脱離は、 使用 した保護基の種類に応じ、 加水分 解、 還元など常法によ り行う こ とができる。
保護基で保護された水酸基とは、 水酸基の保護基で保護された水 酸基を意味し、 具体例を挙げる と、 通常、 有機合成上水酸基の保護 基と して知られている基で保護された水酸基であればいかな.る基で もよく 特に限定されないが、 例えば水酸基の保護基と しては ト リ メ チルシ リ ノレ基、 t-ブチルジメ チルシリル基等の低級アルキルシリ ル 基 ； 例えばメ トキシメチル基、 2-メ トキシエ トキシメチル基等の低 級アルコキシメ チル基 ； 例えばテ ト ラ ヒ ドロ ビラニル基 ； 例えばべ ンジル基、 P-メ トキシベンジル基、 2 , 4 -ジメ トキシベンジル基、 o - ニ ト ロべンジノレ基、 p-ニ ト ロべンジノレ基、 ト リ チノレ基等のァラルキ ル基 ； 例えばホルミル基、 ァセチル基等のァシル基 ； 例えば t -ブ ト キシカノレボニノレ基、 2-ョー ドエ トキシカルボ二ノレ基、 2 , 2 , 2 -ト リ ク ロ ロェ トキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基 ； 例え ば 2_プロぺニルォキシカルボニル基、 2 -ク 口 口 - 2 -プロべニノレオキシ カルボ二ノレ 基、 3 -メ ト キシカノレボニル -2-プロぺニルォキシカルボ ニル基、 2-メチル -2-プロぺニルォキシ力ノレボニル基、 2 -ブテニルォ キシカルボニル基、 シンナ ミ ノレオキシカルボニル基等のアルケニル ォキシカノレボニノレ基 ； 例えばべンジノレオキシカノレボニル基、 p-メ ト キシベンジスレオキシカノレボニノレ基、 0 -二 ト ロペンジノレオキシカノレボ 二ノレ基、 P-二 ト ロべンジルォキシカノレボニノレ基等のァ ラノレキノレオキ シカルボニル基等が挙げられる。
R 8 2は水素原子、 低級アルキル基またはメルカプ ト基の保護基を 示す。 こ こで、 低級アルキル基の定義は前記定義に同じである。 メ ルカプ ト基の保護基とは、 通常、 有機合成上メルカプ ト基の保護基 と して知られている基で保護されたメルカプ ト基であればいかなる 基でもよ く 特に限定されないが、 具体的には上記水酸基の保護基と して用いられている保護基やジスルフイ ド誘導体などをメルカプ ト 基の保護基と して用いるこ とができる。
保護されたカルボキシル基とは、 カルボキシル基の保護基で保護 されたカルボキシル基を意味し、 具体例を挙げる と、 通常、 有機合 成上カルボキシル基の保護基と して知られている基で保護された力 ルポキシル基であればいかなる基でもよ く 特に限定されないが、 力 ルポキシル基の保護基と しては、 例えばメ チル基、 ェチル基、 イ ソ プ口 ピル基、 t -ブチル基のよ う な直鎖状若しく は分岐鎖状の炭素数 1 〜 4の低級アルキル基、 例えば 2-ョ ゥ化工チル基、 2, 2 , 2-ト リ ク ロ ロェチル基のよ う なハロゲノ低級アルキル基、 例えばメ トキシメ チル基、 エ トキシメ チル基、 イ ソブ トキシメチル基のよ うな低級ァ ルコキシメ チル基、 ブチリノレオキシメチル基、 ビバロイルォキシメ チル基のよ う な低級脂肪族ァシルォキシメチル基、 例えば、 1 -メ ト キシカルボニルォキシェチル基、 1 -ェ トキシカルボ二ルォキシェチ ル基のよ う な 1 -低級アルコキシカルボニルォキシェチル基、 例えば ベンジノレ、 p—メ トキシベンジノレ基、 0-ニ ト ロべンジノレ基、 p -ニ ト ロ ベンジル基のよ う なァラルキル基、 ベンズヒ ドリル基およびフタ リ ジル基等を挙げる ことができ る。
Wは酸素原子または硫黄原子を示す。 従って、 Wが酸素原子を示 す場合は、 一般式、
Figure imgf000059_0001
〔式中、 W、 R R 8 4は前記定義に同じ基を示す〕 で表される基 は、 一般式、
Figure imgf000059_0002
〔式中、 R R 8 4は前記定義に同じ基を示す〕 で表される基を示 す ( また、 Wが硫黄原子を示す場合は、 一般式.
Figure imgf000060_0001
〔式中、 W、 R R 84は前記定義に同じ基を示す〕 で表される基 は、 一般式、
Figure imgf000060_0002
〔式中、 R 83、 R 84は前記定義に同じ基を示す〕 で表される基を示 す。
R 83, R 84は同一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 低 級シク ロアルキル基、 シァノ基、 式
― SO2R85
(式中、 R 85は水素原子、 水酸基または低級アルキル基を示す） で 表される基を示すか、 または R 83と R 84がいつ しょになって置換基 を有していてもよく、 1 以上のへテロ原子を有していてもよい低級 シク ロ アノレキノレ基示す。
こ こで R 83、 R 84および R 8 Sにおける低級アルキル基、 R 83およ び R "における低級シク ロアルキル基は前記定義に同じ基を意味す る。
また、 R 83と R "がいつ しょになって置換基を有していてもよ く 1 以上のへテロ原子を有していてもよい低級シク 口アルキル基とは 具体的には、 例えば、 置換基を有していてもよ く、 1 以上のへテロ 原子を有していてもよいピロ リ ジル基、 イ ミ ダゾ リ ジル基、 ピペラ ゾ リ ジル基、 ピペリ ジル基、 ピペラジル基、 モルホ リ ノ基などが挙 げられる。
R 8 e, R 87, R 88は前記のよ うに定義されるが、 R 86, R 87, R 88および R 89において低級アルキル基とは前記定義に同じ基を意 味する。 ハイ ドロキシ低級アルキルとは、 水酸基で置換された低級 アルキル基を意味する。 また、 R e eと R 87がいつ しょになって置換 基を有していてもよ く、 1 以上のへテロ原子を有していてもよい低 級シク ロアルキル基とは、 前記 R 83と R 84のと ころで定義したもの と同じ基を意味する。
R 9°, R 31は水素原子または低級アルキル基を示す。 こ こで低級 アルキル基とは前記定義に同じ基を示す。
次に Rの定義について説明する。
Rは前記のよ う に定義されるが、 Rの定義中、 低級アルキル基は 前記定義に同じ基を意味する。
置換基を有していてもよいァ リ ールアルキル基とは、 置換基を有 していてもよいァ リ ール基で置換された、 置換基を有していてもよ いアルキル基を意味する。 具体的にァ リ ール基を例示する と、 ベン ゼン、 ペンタ レン、 イ ンデン、 ナフタ レン、 ァズレン、 ヘプタ レン、 ビフエ二 レン、 イ ンダセン、 ァセナフチレン、 フノレオレン、 フエナ レン、 フエナン ト レン、 アン トラセンなどが挙げられ、 好ま しく は ベンゼン、 ペンタ レン、 イ ンデン、 ナフタ レン、 ァズレンな どであ る。 また具体的にアルキル基を例示すると、 置換基を有していても よい前記の低級アルキル基と同じ基を挙げるこ とができる。
置換基を有していてもよいへテロア リールアルキル基とは、 置換 基を有していてもよいへテロア リ ール基で置換された、 置換基を有 していてもよいアルキル基を意味する。 具体的にヘテロァ リール基 を例示する と、 ピリ ジン、 チォフェン、 フラン、 ピロ一ル、 ォキサ ゾ一ル、 イ ソキサゾール、 チアゾール、 イ ソチアゾール、 イ ミ ダゾ ール、 ト リ ァゾーノレ、 ピラゾール、 フラザン、 チアジアゾール、 ォ キサジァゾール、 ピリ ダジン、 ピリ ミ ジン、 ピラジン、 イ ン ドール、 イ ソイ ン ドール、 イ ンダゾール、 ク ロ メ ン、 キノ リ ン、 イ ソキノ リ ン、 シンノ リ ン、 キナゾリ ン、 キノ キサリ ン、 ナフチリ ジン、 フタ ラジン、 プリ ン、 プテ リ ジン、 チエノ フラン、 イ ミ ダゾチアゾ一ル、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンズォキサゾーノレ、 ベンズチ ァゾール、 ベ ンズチアジアゾ一ノレ、 ベンズイ ミ ダゾーノレ、 イ ミ ダゾ ピリ ジン、 ピロ 口 ピリ ジン、 ピロ 口 ピリ ミ ジン、 ピリ ドピリ ミ ジン などが挙げられ、 好ま しく はピリ ジン、 チォフェン、 チアゾール、 チアジアゾ一ル、 イ ミ ダゾール、 ピリ ミ ジン、 ベンズイ ミ ダゾール、 イ ミ ダゾピリ ジン、 プリ ンなどである。 また具体的にアルキル基を 例示する と、 置換基を有していてもよい前記の低級アルキル基と同 じ基を挙げるこ とができる。
ァミ ノ基の保護基とは、 上記定義に同じである。
X 3における低級アルキ レン基、 低級アルケニ レン基、 または低級 アルキニ レ ン基は、 前記定義に同じである。
R 9 , R 1 (1における低級アルキル基、 およびァ ミ ノ基の保護基の定 義は前記定義に同じである。
X 4における低級アルキ レン基、 低級アルケニ レン基、 または低級 アルキニレ ン基は、 前記定義に同じである。
R 1 1における低級アルキル基、 およびカルボキシル基の保護基の 定義は前記定義に同じである。
次に、 Eの定義について説明する。
Eは前記のよ うに定義されるが、 Eの定義中の R 4は前記 R ' 〜 R 3のと ころで 説明 したとおり である。
次に、 Z の定義について説明する。
Zは前記のよ うに定義されるが、 Zの定義中の R 1 2における低級 アルキル基、 およびァ ミ ノ基の保護基は、 前記定義に同じである。 次に、 環 Gの定義について説明する。
環 Gは、 置換基を有していてもよい 1 以上の窒素原子を有するへ テロアリ ール環を意味する。 具体的に 1 以上の窒素原子を有するへ テロア リ ール基を例示する と、 ピリ ジン、 ピロール、 ォキサゾール、 イ ソキサゾ一ノレ、 チアゾール、 イ ソチアゾーノレ、 イ ミ ダゾーノレ、 ト リ アゾール、 ピラゾール、 フラザン、 チアジアゾール、 ォキサジァ ゾール、 ピリ ダジン、 ピリ ミ ジン、 ピラジン、 イ ン ドール、 イ ソィ ン ドール、 イ ンダゾール、 キノ リ ン、 イ ソキノ リ ン、 シンノ リ ン、 キナゾ リ ン、 キノ キサ リ ン、 ナフチ リ ジン、 フタ ラジン、 ブリ ン、 プテ リ ジン、 イ ミ ダゾチアゾール、 ベンズォキサゾール、 ベンズチ ァゾ一ル、 ベンズチアジアゾール、 ベンズイ ミ ダゾ一ル、 イ ミ ダゾ ピリ ジン、 ピロ 口 ピリ ジン、 ピロ 口 ピリ ミ ジン、 ピリ ドピリ ミ ジン などが挙げられ、 好ま しく はピリ ジン、 ピロール、 ォキサゾール、 イ ソキサゾール、 チアゾール、 イ ソチアゾール、 イ ミ ダゾール、 ト リ アゾ一ル、 ピラゾール、 フラザン、 チアジアゾール、 ォキサジァ ゾール、 ピリ ダジン、 ピリ ミ ジン、 ピラジンであり、 よ り好ま しく はピリ ジン、 ピロール、 イ ミ ダゾール、 ト リ ァゾール、 ピラゾール、 ピリ ダジン、 ピリ ミ ジン、 ピラジンであり、 さ らに好ま しく はピリ ジン、 イ ミ ダゾール、 ト リ アゾール、 ピリ ダジン、 ピリ ミ ジン、 ピ ラジンであり、 特に好ま しく はピリ ジン、 ピリ ダジン、 ピリ ミ ジン、 ピラジンであ り、 最も好ま しく はピリ ミ ジン、 ピラジンが挙げられ る。
以上一般式 （ I ) で表される化合物の定義を行ったが、 但し、 ィ） R '〜 R 3のすべてが水素原子であり、 Eが C Hであり、 Zが 0、 S、 S 02であり、 かつ環 Gが置換基を有さない （即ちすベての置換基 が水素原子である） 1 以上の窒素原子を有するヘテロァ リ ール環で ある場合、 口） R '〜 R 3のすべてが水素原子であり、 Eが C Hであ り、 Zが 0、 S、 S 02または N Hであり、 かつ環 Gの置換基 力 置換基を有していてもよいフエニル基、 ピリ ジニル基、 チェニル基、 ニ トロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ァセチル基、 メチル基、 ェチ ル基、 t-ブチル基、 エ トキシ基、 N—メチルビペラジル基、 ナフチ ル基、 保護基で保護されていてもよいカルボキシアルキル基、 また はァ ミ ノ基である場合、 ハ） R l〜R 3のすべてが水素原子であ り、 Eが C Hであ り、 Zが N Hであり、 かつ環 Gが置換基を有さない
(即ちすベての置換基が水素原子である） ピリ ダジンである場合、 および二） R '〜 R 3のすべてが水素原子であり、 Eが C Hであり、 Rが水素原子以外の基であり、 Zが一般式 N R ' 2' (式中、 R 12'は 低級アルキル基、 またはァ ミ ノ基の保護基を示す） であり、 かつ環 ' Gが置換基を有していてもよ く 1 以上の窒素原子を有していてもよ いへテロァ リ ール環である場合のベンゾピペリ ジン誘導体は本願発 明から除かれる。 ここで、 置換基を有していてもよいフエニル基と は、 置換基であるメ トキシ基、 ハロゲン原子をいう。 また、 保護基 で保護されていてもよいカルボキシアルキル基とは、 通常有機合成 上カルボキシ基の保護基と して用いられる保護基を有していてもよ いカルボキシアルキル基をレヽう。
特に、 一般式 （ I ) において、 Zが Sであるべンゾピペリ ジン誘 導体も しく はその塩またはそれらの水和物が有用である。
特に、 一般式 （ I ) において、 環 Gが置換基を有していてもよい ピラジン環であるべンゾピペリ ジン誘導体も しく はその塩またはそ れらの水和物が有用である。
特に、 一般式 （ I ) において、 Zが Sであり、 環 Gが置換基を有 していてもよいピラジン環であるべンゾピペリ ジン誘導体も しく は その塩またはそれらの水和物が有用である。
前記一般式 （II) で表される化合物の定義中、 R， Z, E, 環 G は上記定義に同じであり、 Uの定義ついて説明する。
Uは前記のよ うに定義される力 S、 Uの定義で使用される X、 Y、 1 , m、 環 A、 漯ョ、 X 1、 、 環 A 'も前記一般式 （ I ) 中の定義 と同様である。
前記一般式（III) で表される化合物の定義中、 R， Z, E, 環 G は上記定義に同じであり、 U 'の定義ついて説明する。
U 1は前記のよ うに定義されるが、 U 1中の定義で使用される X、 Y、 〗 ， m、 環 A、 環 B、 X 1 、 、 環 A ' も前記一般式 （ I ) 中 の定義と同様である。
本願発明において塩とは、 種類は特に限定されないが具体的に挙 げる と、 例えばフッ化水素酸塩、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 過塩素 酸塩、 リ ン酸塩、 炭酸塩、 重炭酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨ ウ化水素酸 塩などの無機酸の付加塩 ； 酢酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマール酸塩、 蓚酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩などの有機カルボ ン酸の付加塩 ； メ タ ンスルホン酸塩、 ト リ フルォロ メ タ ンスルホン 酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ヒ ドロキシメ タンスルホン酸塩、 ヒ ド ロ キシエタ ンスルホン酸塩、 ベンゼンスノレホン酸塩、 トルエンスル ホン酸塩、 タ ウ リ ン塩などの有機スルホン酸の付加塩 ； ト リ メ チル ア ミ ン塩、 ト リ ェチルァミ ン塩、 ピリ ジン塩、 プロ力イ ン塩、 ピコ リ ン塩、 ジシク ロへキシノレア ミ ン塩、 N , N ' ージべ ンジルェチレ ンジァ ミ ン塩、 N —メチルダルカ ミ ン塩、 ジェタ ノ一ルァ ミ ン塩、 ト リ エタ ノ ールア ミ ン塩、 ト リ ス （ ヒ ドロ キシメ チルァ ミ ノ ） メ タン塩、 フエネチルベンジルアミ ン塩などのア ミ ンの付加塩 ； ナ ト リ ゥム塩、 力 リ ゥム塩などのアル力 リ金属の付加塩 ； マグネシウム 塩、 カルシウム塩などのアル力 リ 土類金属の付加塩 ； アルギニン塩、 リ ジン塩、 セ リ ン塩、 グ リ シン塩、 ァスパラギン酸塩、 グルタ ミ ン 酸塩などのア ミ ノ酸の付加塩などを挙げるこ とができる。
本発明化合物は、 前記一般式 （ I ) で表されるベンゾピペ リ ジン 誘導体も しく はその塩またはそれらの水和物であるが、 好ま しく は '〜 1 3の 1 以上が、 一般式
Figure imgf000066_0001
〔式中、 X、 Y、 1 , m、 環 A、 環 Bは前記定義に同じ〕
で表される基であ り、 R '〜 R 3の残り の基が水素原子であるべンゾ ピペリ ジン誘導体も しく はその塩またはそれらの水和物であり、 よ り好ま しく は、 前記一般式 （I I ) で表されるベンゾピペリ ジン誘導 体も しく はその塩またはそれらの水和物であり、 さ らに好ま しく は, 前記一般式（I I I ) で表されるベンゾピペリ ジン誘導体も しく はその 塩またはそれらの水和物であり、 特に好ま しく は、 Zが Sである上 記化合物であ り、 と り わけ好ま しく は、 環 Gがピラジンである上記 化合物であ り、 最も好ま しく は、 式
1 )
Figure imgf000067_0001
2 )
Figure imgf000067_0002
または 3 )
Figure imgf000067_0003
で表されるベンゾピ リ ジン誘導体も しく はその塩またはそれらの 水和物である。
*Wに 1 Lェ 、
Figure imgf000068_0001
〔式中、 R '〜 R 4は前記定義に同じ〕
で表される 10H -ビラジノ [2, 3-b] [1, 4]ベンゾチアジン誘導体が有用 である。
次に、 本発明化合物である前記一般式 （ I ) で表されるベンゾピ ペリ ジン誘導体も しく はその薬理学的に許容される塩またはそれら の水和物は医薬と して有用である。
特によ り好ま しく は上記一般式 （ I ) で表されるベンゾピベリ ジ ン誘導体も しく はその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和 物を含有してなる炎症性または自己免疫疾患、 具体的には、 喘息、 腎炎、 虚血再灌流障害、 乾癬、 ア ト ピー性皮膚炎、 臓器移植拒絶反 応などの炎症性免疫疾患、 リ ウマチ、 膠原病などの自己免疫疾患の 予防 · 治療薬であり、 さ らに好ま しく は上記一般式 （ I ) で表され るべンゾピペリ ジン銹導体も しく はその薬理学的に許容される塩ま たはそれらの水和物を含有してなる リ ゥマチの予防 · 治療薬である。
また、 医薬品製造のために上記一般式 （ I ) で表されるベンゾピ ペリ ジン誘導体も しく はその塩またはそれらの水和物を使用するこ と、 免疫疾患治療のための上記一般式 （ I ) で表されるベンゾピぺ W リ ジン誘導体も しく はその塩またはそれらの水和物を使用するこ と も非常に有用である。 さ らには、 上記一般式 （ I ) で表されるベン ゾピペリ ジン誘導体も しく はその塩またはそれらの水和物は、 それ らの化合物投与が有効な免疫疾患の治療剤と して大変有用である。 本発明に係る医薬の投与量は症状の程度、 年齢、 性別、 体重、 投 与形態、 疾患の種類等によ り異なるが、 通常成人 1 日 当たり 1 0 μ g 〜 50 gであり 1 〜数回に分けて投与する。
本発明に係る医薬の投与形態は特に限定されず、 通常用いられる 方法によ り経口または非経口的に投与するこ とができる。
これら製剤化には通常用いられる賦形剤， 結合剤， 滑沢剤， 着色 剤， 矯味矯臭剤等， および必要によ り安定化剤， 乳化剤， 吸収促進 剤， 界面活性剤等を使用する こ とができ、 一般に医薬品製剤の原料 と して用いられる成分を配合して常法によ り製剤化される。
これらの成分と しては例えば、 動植物油 （大豆油、 牛脂、 合成グ リ セライ ドなど） 、 炭化水素 （流動パラフィ ン、 スク ヮラン、 固形 パラフィ ンなど） 、 エステル油 （ミ リ スチン酸ォクチル ドデシル、 ミ リ スチン酸イ ソプロ ピルなど） 、 高級アルコール （セ トステア リ クレアノレ コ ーノレ、 ベへニノレアノレコ ーノレなど） 、 シ リ コ ン樹月旨、 シ リ コ ン油、 界面活性剤 （ポリ オキシエチレン脂肪酸エステル、 ソルビタ ン脂肪酸エステル、 グリセ リ ン脂肪酸エステル、 ポリ オキシェチレ ンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリ オキシエチレン硬化ひま し油、 ポリオキシエチレンポリオキシプロ ピレンプロ ック コポリマーなど） 、 水溶性高分子 （ ヒ ドロキシェチルセル ロ ース、 ポリ アク リル酸、 力 ルボキシビニルポリマー、 ポリ エチレングリ コール、 ポリ ビニルビ ロ リ ドン、 メ チノレセノレロースなど） 、 ァノレ コ ーノレ （エタノ ーノレ、 ィ ソプロパノ 一ノレなど） 、 多価アルコール （グ リ セ リ ン、 プロ ピ レン グリ コール、 ジプロ ピレングリ コール、 ソルビ トールなど） 、 糖
(グルコース、 シ ョ糖など） 、 無機粉体 （無水ケィ酸、 ケィ酸アル ミ ニゥムマグネシウム、 ケィ酸アルミニウムなど） 、 精製水などが 挙げられる。 p H調製のためには無機酸 （塩酸、 りん酸など） 、 無 機酸のアルカ リ金属塩 （り ん酸ナ ト リ ウムなど） 、 無機塩基 （水酸 化ナ ト リ ゥムなど） 、 有機酸 （低級脂肪酸、 クェン酸、 乳酸など） 、 有機酸のアルカ リ金属塩 （クェン酸ナ ト リ ウム、 乳酸ナ ト リ ウムな ど） 、 有機塩基 （アルギニン、 エタノールァミ ンなど） などを用い るこ とができ る。 また、 必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤などを添 加するこ とができる。
薬理学的に許容できる塩と しては、 特に種類は限定されないがた と えば塩酸塩、 硫酸塩、 炭酸塩、 重炭酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨ ウ化 水素酸塩などの無機酸の付加塩 ； 酢酸塩、 マレイ ン酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩 ； メ タ ンスノレホン酸塩、 ヒ ドロ キシメ タ ンスルホン酸塩、 ヒ ドロ キシェ タ ンスノレホン酸塩、 ベンゼンスノレホン酸塩、 トノレエンスノレホン酸塩、 タ ゥ リ ン塩などの有機スルホン酸の付加塩 ； ト リ メ チルアミ ン塩、 ト リ ェチルァ ミ ン塩、 ピリ ジン塩、 プロ力イ ン塩、 ピコ リ ン塩、 ジ シク ロへキシノレア ミ ン塩、 Ν , Ν ' — ジベンジルエチレンジァ ミ ン塩、 Ν —メ チルダノレカ ミ ン塩、 ジエタ ノールア ミ ン塩、 ト リ エタ ノール ア ミ ン塩、 ト リ ス （ヒ ドロキシメ チルァ ミ ノ） メ タン塩、 フエネチ ルベンジルァ ミ ン塩などのァ ミ ンの付加塩 ； アルギニン塩、 リ ジン 塩、 セ リ ン塩、 グリ シン塩、 ァスパラギン酸塩、 グルタ ミ ン酸塩な どのア ミ ノ酸の付加塩などを挙げることができる。 本発明化合物は例えば、 一般式 （IV) または（IV' )
Figure imgf000071_0001
〔式中、 R、 E、 Z、 環 G、 Xおよび 1 は前記定義に同じ基を示す c Lev.は脱離基を意味する。 〕 で表される化合物と、 一般式 （V)
Figure imgf000071_0002
〔式中、 Y、 m、 環 A 2 および環 Bは前記定義に同 じ基を示し、 環 Bは所望によ り保護基で保護されていてもよい。 〕 で表される化合 物とを反応させ、
所望によ り保護基を脱保護するこ と を特徴とする一般式 （VI)
Figure imgf000071_0003
〔式中、 R、 E、 Z、 環 G、 X、 Y、 1 、 m、 環 A 2 、 および環 B は前記定義に同じ基を示す。 〕
で表されるベンゾピペリ ジン誘導体も しく はその塩またはそれらの 水和物を製造することができる。
従って本発明化合物を製造するにあたっては、 次の一般式 （IV— 1 ) または （ IV'— 1 )
Figure imgf000072_0001
〔式中、 Lev.は前記定義に同じ〕
で表される 10H -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン誘導体も しく はその塩またはそれらの水和物、 および次の一般式（VII)
Figure imgf000072_0002
〔式中、 Y、 m、 環 A 2および環 Bは前記定義に同じ基を示す。 R '3は水素原子、 低級アルキル基またはァ ミ ノ基の保護基、 R R 15は同一または異なって水素原子、 低級アルキル基を示す〕 で表される ビシク 口アルキル誘導体も しく はその塩またはそれらの 水和物が、 製造中間体と して有用である。
ここで、 し ev . とは脱離基を示すが、 脱離基と しての具体例を挙げ る と、 通常、 有機合成上脱離基と して知られている基であればいか なる基でもよ く 特に限定されないが、 例えば塩素原子， 臭素原子， ョ ゥ素原子などのハロゲン原子 ； 例えばメチルチオ基， ェチルチオ 基， プロ ピルチオ基などのアルキルチオ基 ； 例えばフエ二ルチオ基, トルイルチオ基， 2-ピリ ジルチオ基などのァ リ一ルチオ基 ； 例えば メ タンス ノレホニノレォキシ基， ト リ フノレオロメ タンスノレホニノレォキシ 基， エタ ンスルホニルォキシ基， プロパンスルホニルォキシ基など のァノレキノレスノレホニノレオキシ基 ； 例えばベンゼンスノレホニノレォキシ 基， p- ト ノレエ ンスノレホ ニノレォキシ基などのァ リ一ノレスルホニノレオキ シ基 ； 例えばァセ トキシ基， ト リ フルォロアセ トキシ基などのアル カノィルォキシ基 ； 例えばメ トキシ基， エ トキシ基， プロポキシ基 などのアルコキシ基 ； 例えばメチルァ ミ ノ基， ェチルァ ミ ノ基， プ 口 ピルア ミ ノ基， ブチルァ ミ ノ基などアルキルァ ミ ノ基 ； 例えばジ メ チルァ ミ ノ基， ジェチルァ ミ ノ基， ジプロ ピルア ミ ノ基， メチル ェチルァ ミ ノ基， ェチノレプロ ピノレア ミ ノ基， メチノレプロ ピノレア ミ ノ 基などのジアルキルア ミ ノ基 ； ジフエノ キシホスホ リルォキシ基な どの置換ホスホ リ ルォキシ基などが挙げられる。
また一般式 （V I I )中、 R ' 3における低級アルキル基またはァ ミ ノ 基の保護基は前記定義に同じ基を、 R 1 4， R 1 5における低級アルキ ル基も前記定義に同じ基を、 その他 Y、 m、 環 A 2 、 環 Bなども前 記定義に同じ基を意味する。
本願化合物の製造中間体と しては、 一般式（V I I ) の中でも次の一 般式 （X) (X)
Figure imgf000074_0001
〔式中、 Y、 m、 環 A2、 環 Bおよび R 13は前記定義に同じ基を示し. X 5は置換基を有していてもよ く へテロ原子を有していてもよい低級 アルキ レン基、 置換基を有していてもよ く ヘテロ原子を有していて もよい低級アルケニレン基、 または置換基を有していてもよ く へテ 口原子を有していてもよい低級アルキニレン基、 1 5は 0または 1、 Q 1 は力ノレボキシノレ基、 ァノレコキシノレカノレボニノレ基、 スノレファモイ ル基、 ア ミ ド基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていても よいア ミ ノ基を示す。 〕
で表される ビシク 口アルキル誘導体も しく はその塩またはそれらの 水和物、 特に一般式 （XI)、 (XII) , (XIII) , (XIV) N (XV)または（XV I)
Figure imgf000074_0002
(XI) (ΧΠ)
Figure imgf000075_0001
(XV) (XVI)
〔式中、 R 13、 X 5、 Is および Q 'は前記定義に同 じ基を示し、
R '4'、 R 15' は同一または異なって水素原子または低級アルキル基 を示す。 ただし、 （XI)、 (XII) のう ち、 R 1 S'、 R '4'が水素原子で、 かつ 15 = 0、 Q 1がカルボキシル基、 エ トキシカルボニル基である場 合、 および （XI) のうち、 R 13がメチル基で、 15= 1、 X sが炭素数 1 でこれと結合している環上の炭素と二重結合を形成し、 Q 1がエ ト キシカルボニル基または 4 ーメ トキシフエ二ルカルポニル基または ホルミル基である場合、 R 13がメチル基で ls= 1、 X sが置換基を有 しないメチ レン基、 Q 'がエ トキシカルボニル基である場合、 （XIII) のうち、 R 13がベンジル基またはベンゾィル基で、 15= 0、 Q 1 エ トキシカルボニル基である場合を除く。 〕
で表される ビシク 口アルキル誘導体も しく はその塩またはそれらの 水和物、 さ らに一般式
1 )
Figure imgf000076_0001
2 )
Figure imgf000076_0002
または 3 )
Figure imgf000076_0003
〔式中、 R 13は前記定義に同じ基を示し、 R 18は水素原子、 低級ァ ルキル基またはカルボキシル基の保護基をそれぞれ示す。 但し、 1 ) の化合物において R 13がメチル基であり、 R 18がェチル基である場 合を除く ものとする。 〕 で表される化合物から選ばれる ビシク ロア ルキル誘導体も しく はその塩またはそれらの水和物が特に有用であ る。 ここで、 R 13における低級アルキル基またはァ ミ ノ基の保護基 は前記定義に同じ基を、 R 18における低級アルキル基またはカルボ キシル基の保護基についても前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。 〕 で表されるビシク 口アルキル誘導体も しく はその塩またはそれらの 水和物、 また一般式 （XVII)または（XVIII)
Figure imgf000077_0001
(XVIII)
Figure imgf000077_0002
〔式中、 R ' 3、 X 5、 1 Q 1は前記定義に同 じ基を示す。 ただし、 (XVII)の う ち、 X 5が炭素数 1 〜 4 の置換基を有さないアルキ レン基 で、 15 = 0または 1 で、 かつ Q 1がエ トキシカルボニル基である場 合、 X s が炭素数 1 〜 3 の置換基を有 さないアルキレン基で、 15== 0または 1 で、 かつ Q ' がカルボニル基で保護されたァ ミ ノ基であ る場合、 （XVIII) のう ち、 = 0で、 Q ' が tert—ブ トキシカルボ ニル基で保護されていてもよいァ ミ ノ基またはメ タンスルホニル基 で保護されていてもよい水酸基は除く。 〕
で表される ピペリ ジン誘導体も しく はその塩またはそれらの水和物、 特に一般式（XIX)、 （XX)または（XXI)
Figure imgf000077_0003
Figure imgf000077_0004
Figure imgf000078_0001
〔式中、 R 13、 X 5 、 I5、 R 18は前記定義に同じ基を示す。 〕 で表される ピぺリ ジン誘導体も しく はその塩またはそれらの水和物 さ らに、 一般式
)
Figure imgf000078_0002
2 )
Figure imgf000078_0003
または 3 )
Figure imgf000078_0004
〔式中、 R 13および R 18は前記定義に同じ基を示す。 〕
で表される化合物から選ばれる ピぺリ ジン誘導体も しく はその塩ま たはそれらの水和物も新規化合物であり、 本願化合物の合成中間体 と して有用である。
次に、 よ り具体的に本発明化合物の一般的合成方法を述べる。 製造法
（工程 I)
程 II)
Figure imgf000079_0001
SH
I
(3) エステル化反応 （工程 III)
SH
NH,CI
(4)
Hal.
縮合反応 （工程 IV) Zs% (5)
Figure imgf000079_0002
(9)
(7)
還元反応 （工程 V)
(10)
Figure imgf000079_0003
Λロケ'ン化反応 （工程 VI) ΛΠケ'；化反応 （工程 VI)
- l! Hal- (ID
N H ^ 脱保 ¾反応 （工程 VIII) z isX Hal' (β) 〔式中、 R a、 R a ， はカルボキシル基の保護基を、 H a 1 . はハ ロゲン原子を、 ∑ 3 は環0 (こ こではピラジン環） の置換基を、 R ' は、
1 ) 低級アルキル基、
2 ) 置換基を有していてもよいァ リ ールアルキル基、
3 ) 置換基を有していてもよいへテロア リ 一ルアルキル基、
4 ) ァ ミ ノ基の保護基、
5 ) 一般式 が
— X3-N
Rio
(式中、 X 3, R 9 および R 1 Dは前記定義に同 じ基を示す。 ） で表される基、 または、
6 ) 一般式
- X 4 - C O 2 R 1 1 (式中、 X 4 および R 1 1は前記定義に同じ基を示す。 ） で表される基を意味する〕
[工程 I ]
式（1) に示される化合物にエタ ノールなどの溶媒中、 水酸化ナ ト リ ウム等のアルカ リ 存在下硫黄化剤を作用させるこ とによって、 式
(2) に示される化合物を得る こ とができる。 硫黄化剤と しては、 二 硫化ニナ ト リ ウム、 二硫化二リ チウム等が使用できる。 反応温度と しては、 特に限定されないが好ま しく は 25°Cから 120 °Cの範囲が望 ま しい。 [工程 π ]
次に、 式（2) に示される中間体にエタノールなどの溶媒中塩酸な どの酸存在下錫等の金属を作用させて、 式（3) の化合物を製造する こ とができ る。
[工程 I I I ]
続いて、 式（3) に示される化合物に塩酸、 硫酸などの酸存在下適 当なアルコール、 あるいはオル トエステルを反応させて式（4) に示 される化合物を得るこ とができる。
[工程 I V]
式（4 ) に示される化合物に無水 Ν, Ν—ジメチルホルムア ミ ド等の 溶媒中、 2 , 3 —ジク ロ ロ ビラジンなどのジハロゲン化ピラジン [式 (5) ] を反応させる と、 式（6) に示される化合物を得る こ とができ る。
[工程 V ]
式（6) または（9) に示される化合物に溶媒中、 水素化ジイ ソプチ ルアルミ ニウム、 水素化アルミ ニウム リ チウム等の還元剤を作用さ せるこ とによって、 式（7) または（10)に示される化合物を得る こ と ができる。 溶媒と しては無水のエーテル系の溶媒、 例えば無水テ ト ラ ヒ ドロ フランなどを用いるこ とができ、 一 50°Cから 50¾：の範囲の 温度で行う こ とが望ま しい。
[工程 V I ]
式（7) または（10)に示す化合物に無水 N, N —ジメチルホルムア ミ ドなどの溶媒中、 ピリ ジンなどの適当な塩基存在下、 メ タンスルホ ニルク ロ リ ドなどのハロゲン化剤を作用させるこ とによ り、 式（8) または（1 1 )に示す化合物を製造するこ とができる。 [工程 VII]
式（6) に示される化合物に溶媒中、 水素化ナ ト リ ウムなどの塩基 と メ トキシメ チルク ロ リ ドなどの保護試薬を作用させ式（9)に示した 化合物を得るこ とができ る。
[工程 VIII]
式（11)に示す化合物に塩酸、 ト リ フルォロ酢酸などの酸を溶媒中 作用させ、 式（8) に示す化合物を製造するこ とができる。
製造法 2
Figure imgf000082_0001
脱保 S反応 （工程 IX)
Figure imgf000082_0002
〔式中、 環 A 2、 環 B、 Y、 m、 環 G、 R'、 Z、 E、 X、 1 、 H a 1 .は、 それぞれ前記定義に同じ基を意味する。 R ' 3'は低級アルキ ル基またはァ ミ ノ基の保 護基を意味する。 〕
[工程 IX]
式（12)に示される化合物に溶媒中または無溶媒でク ロ ロ ぎ酸 1 — ク ロ ロェチル、 ク ロ 口 ぎ酸ビニルなどの酸ク ロ リ ドを作用させ、 こ れに適当なアルコール溶媒を加え反応させるかまたは、 塩酸、 臭化 水素酸を含有する適当な溶媒で処理した後、 アルコール性の溶媒中 加熱するこ とによって、 またはメ タ ノール /エタノールノテ ト ラ ヒ ドロフラ ン/酢酸ェチルなどの溶媒中、 金属触媒を用いて、 水素の 常圧から加圧条件下還元反応を行う こ とによって式（13)に示す化合 物を得るこ とができる。
[工程 X ]
式（13)に示される化合物に溶媒中、 無水炭酸カ リ ウム、 ジイ ソプ 口 ピルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 製造法 1 に示す方法によ り 得られる式（8) または（11)で示される化合物を作用させる こ とによ り式（14)に示される化合物を得るこ とができる。 使用される溶媒と しては、 無水 Ν,Ν—ジメチルホルムア ミ ド等の無水溶媒が好ま しく、 25°Cから 150°Cの範囲で行われるこ とが望ま しい。 式（14)に示され る化合物は必要に応じてキラルカラムなどを用いた光学分割によつ て各ェナンチォマ一を分割するこ とができ る。
[工程 XI]
式（14)に示される化合物が置換基と してエステルを有する場合は、 式（14)に示される化合物を含水溶媒中、 適当な塩基と反応させ、 加 水分解するこ と によ り カルボン酸を有する化合物式（16)を製造する こ とができる。
上記の反応には、 必要によ り官能基に有機合成において通常用い られる保護基などを用いて合成し、 適当なシリ 力ゲル等によるカラ ムク ロマ ト グラフィー等によって常法によ り精製後脱保護反応に付 すこ と も可能である。
[工程 XX I V]
式（14)に示される化合物が置換基と してカルボン酸、 またはエス テルを有する場合は、 式（14)で示されるエステルにテ トラ ヒ ドロフ ラン、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン等の無水溶媒中水素化 アルミ ゥム リ チウムなどの還元剤を 0 °Cから室温で作用させる と、 末端アルコ ールを有する式（1 5)で示される化合物を得る こ とができ る。
製造法 3 —
Figure imgf000085_0001
環化反応 （工程 XI I)
Figure imgf000085_0002
〔式中、 R 13 a、 環 A 2 および環 Bはそれぞれ前記定義に同じ基を、 R 'は低級アルキル基またはカルボキシル基の保護基を、 R d、 R 'は それぞれ同一または異なって低級アルキル基を、 Tは置換基を有し ていてもよい低級アルキ レン基、 置換基を有していてもよい低級ァ ルケ二レン基、 置換基を有していてもよい低級アルキニレン基、 ま たは置換基を有していてもよいァ リ ーレン基をそれぞれ意味する〕 ここで Tにおいて、 置換基を有していてもよい低級アルキレン基、 置換基を有していてもよい低級アルケニレン基、 置換基を有してい てもよい低級アルキニレン基は前記下定義に同 じ基を、 置換基有し ていてもよいァ リーレン基とは、 置換基を有していてもよい 2価の 芳香環基を示し、 具体的には例えば o —フ エ二レ ン基、 m— フ エ二 レン基、 p —フ エ二 レン基、 メ チルフエ二 レン基、 ナフチレン基な どが挙げられる。
[工程 XII]
市販及び、 ブルタン ' ドウ ' ラ ' ソシェテ ' シミ ク ' ドウ · フラ ンス （Bull. Soc. Chim. Fr, 2981 (1989)) 等に記載されている方法と同 様にして得られる式（17)の化合物を、 溶媒中、 適当なァ ミ ン、 適当 なアルデヒ ドと ジャーナル ' ォブ ' ァメ リ カン · ケ ミカノレ ' ソサェ テ ィ ー（J. A. C. S. , 84, 3139 (1962))、 ケ ミ カル · ア ン ド ' フ ァルマシ ユ ーティ カル · ブレタ ン（Chem. Pharm. Bui 1. , 11, (3) , 333, (1963) )等 に記載されているマ ンニッ ヒ反応を行う こ と によ り式（18)に示す化 合物を製造するこ とができる。 使用される溶媒と しては、 エタ ノー ル、 メ タ ノール、 酢酸などを用いるこ とができ、 25°Cから還流温度 の範囲で行われるこ とが望ま しい。
[工程 XIII] 式（18)に示す化合物は溶媒中、 適当な塩基の存在下、 適当なウイ ティ ッ ヒ . ホーナー · エモンズ試薬を反応させるこ とによ り式（19) に示す化合物を与える。 使用される溶媒と しては、 Ν, Ν—ジメチルホ ルムアミ ド、 テ トラ ヒ ドロ フラン、 ジェチルエーテルなどの無水溶 媒を、 適当な塩基と しては、 水素化ナ ト リ ウム、 カ リ ウム t er t—ブ トキシ ド、 ノノレマルブチルリ チウム等を用いるこ とができ、 一 100 °Cから溶媒の沸点の範囲内で行う こ とができる。
[工程 X I V]
式（19)に示す化合物に、 溶媒中適当な金属、 または適当な金属触 媒を用いる還元反応によ り、 式（20)に示す化合物を得るこ とができ る。 例えば、 メ タノール、 エタ ノール、 酢酸ェチルなどの溶媒中水 素の常圧から加圧条件下パラジウムなどの触媒を用いるか、 または、 メ タノールなどの溶媒中マグネシウムを作用させるこ とによ り えら れる。 - [工程 XV]
式（20)、 （24 )などに示される化合物にジェチルェ一テル、 テ トラ ヒ ドロフランなどの無水溶媒中 リ チウムジイ ソプロ ピルア ミ ド等の 塩基を作用させた後、 ハロゲン化アルキルと反応させるこ とによ り、 それぞれ式（21 )、 ( 25) などに示される化合物を得るこ とができる。 反応温度と しては一 100°Cから 25°Cの範囲で行う こ とが望ま しい。
[工程 XVI ]
式 8)に示される化合物にジメ トキシェタン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジェチルエーテル等の溶媒と tert—ブタ ノ ール等のアルコール 溶媒の混合溶媒中、 カ リ ウム t ert—ブトキシ ド等の塩基存在下、 TosM i c ( トシルメチルイ ソシアニ ド） 等のシァノ化試薬を作用させ る と、 式（22)に示されるシァノ化合物を得るこ とが出来る。 反応温 度と しては、 0 °Cから l OOtの範囲で行う こ とが望ま しい。
[工程 XV I I ]
式（22)等のシァ ノ化合物にエタ ノ ール、 プロパノ ール、 エチ レン グリ コール、 ジエチレンダリ コール等のアルコール溶媒中水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム等の塩基を作用させて加熱還流する と、 式（23)等のカルボン酸を得るこ とが出来る。
[工程 XV I I I ]
式（23 )等に、 メ タ ノール、 エタノール等のアルコール溶媒中、 塩 化チォニル等の活性化剤を作用 させる と、 式（24 )等のエステルを得 るこ とが出来る。 反応温度は、 0 °Cから室温が好ま しい。
[工程 X I X]
ジブロモメ タ ン、 ジヨ ウ化メ タンなどのジハロ メ タンにリ チウム 2, 2, 6， 6—テ ト ラメ チルビペリ ジン等のリ チウムア ミ ドを作用させ、 式（24)等のエステル体を作用させ、 更に、 塩基を作用させ、 得られ た組成生物を酸加水分解する と、 式（26)等に示したエステルを得る こ とができる。 溶媒と しては、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジェチルェ一 テルなどが好ま しく、 反応温度は、 — 90°Cから室温の範囲で行う こ とができる。
[工程 XX I ]
式（33)で示されるアルコールに水素化ナ ト リ ゥム、 ナ 卜 リ ゥムメ トキシ ドなどの塩基を作用させ、 アルキルョー ドアセテー トなど、 例えばェチルョー ドアセテ一 トなどのハロゲン化ァセテ一トを反応 させ、 式（34)で示されるエーテル体を得る こ とができる。 また、 ァ ルキル化剤と してフエノール誘導体を用いた場合、 ジェチルァザジ 力ノレボキシ レー ト、 ト リ フ コ ニルホス フ ィ ン等の縮合剤を使う、 レ、 わゆる光延反応を利用 して、 (34)で示されるエーテルを得るこ と力; できる。
製造法 3 — 2
Figure imgf000089_0001
〔式中、 環 A 2、 環 B、 R 1 3\ R '、 R および R *はそれぞれ前記 定義に同 じ基を意味する〕
[工程 XX]
酢酸メ チノレ、 酢酸ェチルな どのエステルに、 リ チウムジイ ソプロ ピルア ミ ドなどの塩基を作用させ、 式（18)で示されるケ ト ン体を反 応させる と式（27)に示される β 一 ヒ ドロ キシ酢酸エステルを得る こ と ができ る。 溶媒と しては、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンなどが適当であり、 反応温度は、 一 78。Cから室温で行う こ がで さる。
[工程 XX I]
式（27)で示されるアルコールに水素化ナ ト リ ゥム、 ナ ト リ ゥムメ トキシ ドなどの塩基を作用させ、 ジメ トキシェタ ン、 テ トラ ヒ ドロ フラン、 Ν, Ν—ジメチルホルムア ミ ド等の溶媒中 ヨ ウ化メ チル、 ヨ ウ 化工チルなどのハロゲン化アルキルを反応させ、 式（28)で示される エーテル体を得るこ とができる。 また、 アルキル化剤と してフエノ ール誘導体を用いた場合、 ジェチルァザジカルボキシレー ト、 ト リ フエニルホスフ ィ ン等の縮合剤を使う、 いわゆる光延反応を利用 し て、 （28)で示されるエーテルを得る こ とができ る。
[工程 XX I I ]
(メ トキシメ チル） ト リ メ チルシラ ン、 メ ト キシメチルジメ チル ホスホネー ト等にテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン、 ジメ トキシェタ ン、 ジェチ ルエーテルなどの無水溶媒中ブチルリ チウム等の強塩基を作用 させ、 ェノールエーテルを得るこ とができ る。 これをメ タ ノール、 ェタ ノ —ルなどのアルコール溶媒中で、 塩酸、 硫酸、 酢酸などの酸で加水 分解する こ とによって、 式（29)などで示される 1 炭素增炭したアル デヒ ド体を得る こ とができ る。
[工程 XX I I I ]
2 — ト リ メチルシリノレ 一 1 , 3 —ジチアン等のジチアンにブチルリ チウムなどの強塩基を作用 させて得られたァニオンに、 式（29)で示 されるアルデヒ ドを反応させ、 得られた粗ジチア ンを塩化水銀等の 金属塩で処理する と、 式（32)に示したエステルを得るこ とができ る。
[工程 X I I I ]
式（29)に示す化合物は溶媒中、 適当な塩基の存在下、 適当なウイ ティ ッ ヒ . ホーナー ' エモンズ試薬を反応させる こ とによ り式（30) に示す化合物を与える。 使用される溶媒と しては、 N， N—ジメ チルホ ルムア ミ ド、 テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン、 ジェチルエーテルなどの無水溶 媒を、 適当な塩基と しては、 水素化ナ ト リ ウム、 カ リ ウム tert—ブ トキシ ド、 ノルマルブチルリ チウム等を用いる こ とができ、 一 100 °Cから溶媒の沸点の範囲内で行う こ とができ る。
[工程 XIV]
式（30)に示す化合物に、 溶媒中適当な金属、 または適当な金属触 媒を用いる還元反応によ り、 式（31)に示す化合物を得るこ とができ る。 例えば、 メ タノール、 エタ ノール、 酢酸ェチルなどの溶媒中水 素の常圧から加圧条件下パラジウムなどの触媒を用いる力 、 または、 メ タノ一ルなどの溶媒中マグネシウムを作用 させる こ とによ り得ら れる。
製造法 4
Figure imgf000092_0001
90
差替え用紙 （規則 26) 〔式中、 環 A 2、 環 B、 R '3'、 R \ および R dはそれぞれ前記定義 に同じ基を、 R '3 bは低級アルキル基またはア ミ ノ基の保護基を、 A c はァセチル基をそれぞれ意味する〕
[工程 XXV]
式（20)に示されるァ ミ ン体に無溶媒または、 1, 2 —ジク ロ 口エタ ンなどの適当な溶媒中例えばビュルク ロ ロホルメー トなどのア ミ ノ 基の保護基を 0°Cから還流 温度の範囲で作用させる と、 式（38)に示 されるビュルホルメ一 トで保護されたアミ ンが得られる。 こ こで R '3 bはカルバメー トタイプのァ ミ ンの保護基が好ま しく、 特にビニ ルォキシカルボニル基が好ま しい。
[工程 XI]
式（38)に示される化合物を含水溶媒中、 適当な塩基と反応させ、 加水分解するこ とによ り カルボン酸を有する化合物式（39)を製造す るこ とができ る。
[工程 XXVI]
式（39)で示されるカルボン酸に、 N— ヒ ドロキシこはく イ ミ ドと N, N—ジシク ロへキシルカルボジィ ミ ドまたは ト リ エチルア ミ ンな ど塩基と ク ロ ロ ギ酸ェチルなどの活性エステル化剤を作用させ、 活 性な酸無水物と した後、 水素化ホウ素ナ ト リ ウムなどの適当な還元 剤を作用させる と、 式（37)に示されるアルコール体を得る こ とがで さる。
[工程 XXIV]
前記のよ う に式（20)で示されるエステルにテ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン等の無水溶媒中水素化アルミ ゥム リ チウムなどの還元剤を 0。Cから室温で作用させる と、 式（33) で示されるアルコール体を得るこ とができる。
[工程 XXVII]
式（33)に示されるアルコールに、 適当な溶媒中ピリ ジンを塩基と して存在させ、 無水酢酸や塩化ァセチルを作用させる と、 式（35)に 示されるエステルを得るこ とができる。
[工程 XXV]
前記と同様に式（35)に示されるァ ミ ン体に無溶媒または、 1, 2 — ジク 口 ロェタンなどの適当な溶媒中ビニノレク 口 ロホノレメー トなどの ァ ミ ノ基の保護基を 0 °Cから還流温度の範囲で作用させる と、 式 (36)に示される ビニルホルメー トで保護されたァ ミ ンが得られる。 ここでも R ' 3 b は特に限定されないが、 力ルバメー ト タイプの保護 基が好ま しい。
[工程 XI]
前記と同様に式（36)に示される化合物を含水溶媒中、 適当な塩基 と反応させ、 加水分解するこ とによ り水酸基を有する化合物式（37) を製造するこ とができ る。
[工程 XXVIII]
式（37)で示されるアルコールに、 ピリ ジンなどの適当な塩基存在 下、 メ タ ンスノレホニノレク ロ ライ ド、 p — ト ノレエ ンスノレホニノレク ロ ラ ィ ド等の活性化試薬を作用 させ、 これにジメチルスルホキシ ドなど の非プロ トン性極性溶媒中、 シアン化ナ ト リ ウム、 シア ン化力 リ ウ ムなどのシァノ化剤を作用させると、 式（40)で示したシァノ化合物 へ誘導するこ とができる。 反応は、 室温から溶媒の沸点の範囲で行 う ことができる。
[工程 XVII] 前記と同様に して式（40)のシァノ化合物にエタ ノール、 プロパノ 一ノレ、 エチレングリ コーノレ、 ジエチレングリ コーノレ等のァノレコーノレ 溶媒中水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化力 リ ゥム等の塩基を作用させて加 熱還流する と、 式（41)のカルボン酸を得るこ とが出来る。
[工程 XVIII]
前記と同様に して式（41)に、 メ タノール、 エタ ノール等のアルコ ール溶媒中、 塩化チォニル等の活性化剤を作用させる と、 式（42)の エステルを得る こ とが出来る。 反応温度は、 0 °Cから室温が好ま し レ、。
[工程 XXIX]
式（37)で示されたアルコールの塩化メチレンなどの溶液を、 塩化 ォキザリルと ジメ チルスルホキシ ドょ り得た反応液に加え、 ト リ エ チルァ ミ ンなどの塩基で処理する、 いわゆるスワン酸化を行う と、 式（43)で示されるアルデヒ ドを得るこ とができる。
[工程 XIII]
式（43)に示す化合物は溶媒中、 適当な塩基の存在下、 適当なウイ ティ ッヒ ' ホーナー ' ェモンズ試薬を反応させる こ と によ り式（44) に示す化合物を与える。 使用される溶媒と しては、 N, N—ジメチルホ ルムア ミ ド、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジェチルエーテルなどの無水溶 媒を、 適当な塩基と しては、 水素化ナ ト リ ウム、 カ リ ウム tert—ブ トキシ ド、 ノノレマルブチルリ チウム等を用いるこ とができ、 一 100 °Cから溶媒の沸点の範囲内で行う こ とができる。
[工程 IX]
式（44)を塩酸、 臭化水素酸を含有する適当な溶媒で処理した後、 アルコール性の溶媒中加熱するこ とによつて式（45)に示す化合物を 得るこ とができ る。
[工程 X I V]
前記と同様に して式（45)に示す化合物に、 溶媒中適当な金属、 ま たは適当な金属触媒を用いる還元反応によ り、 式（46)に示す化合物 を得るこ とができる。 例えば、 メ タノール、 エタ ノール、 酢酸ェチ ルなどの溶媒中水素の常圧から加圧条件下パラジウムなどの触媒を 用いる力 または、 メ タノールなどの溶媒中マグネシウムを作用さ せるこ とによ り えられる。
製造法 5一 1
Figure imgf000097_0001
チオケタール化反応 (工程 XXX)
Figure imgf000097_0002
95
差替え用紙 （規則 26) 〔式中、 環 A 2、 環 B、 R 1 3 '、 R \ R dおよび 1 はそれぞれ前記定 義に同じ基を、 Mは置換基を有していてもよ く へテロ原子を有して いてもよい低級アルキ レン基、 置換基を有していてもよ く へテロ原 子を有していてもよい低級アルケニレン基、 置換基を有していても よ く ヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニ レン基、 または置 換基を有していてもよ く へテロ原子を有していてもよいァ リ ーレン 基をそれぞれ意味する〕
ここで Mにおいて、 g換基を有していてもよ く ヘテロ原子を有し ていてもよい低級アルキ レ ン基、 置換基を有していてもよ く ヘテロ 原子を有していてもよい低級アルケニレン基、 置換基を有していて もよ く ヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基は前記定 義に同じ基を、 置換基有していてもよ く へテロ原子を有していても よいァ リ ーレン基とは、 置換基を有していてもよ くへテロ原子を有 していてもよい 2価の芳香環基を示し、 2価の芳香環基とは具体的 には例えば o —フエ二レン基、 ' ΙΏ一フエ二レ ン基、 p —フエ二レン 基、 メ チルフエ二レン基、 ナフチレン基などが挙げられる。
[工程 XXX]
式（47 )で示されるケ トンに、 エタンジチオール等のチオアルコ一 ルを三フッ化ホウ素錯体存在下、 ジク ロ ロメ タンなどの溶媒中反応 させると、 式（48)に示されるチオケタールを得る こ とができる。
[工程 XXX I ]
式（48)に示されるチオケタールにラネ一ニッケルなどの還元試薬 を作用させる と式（49)で示される化合物を得るこ とができ る。 溶媒 と しては、 エタ ノール、 メ タ ノール等を使用でき、 反応温度と して は、 溶媒の還流温度が望ま しい。 [工程 XIX]
前記と 同様にしてジブロモメ タン、 ジョ ゥ化メ タンなどのジハロ メ タンに リ チウム 2,2, 6,6 —テ トラメチルピペリ ジン等のリ チウ ムア ミ ドを作用させ、 式（49)のエステル体を作用させ、 更に、 塩基 を作用させ、 得られた組成生物を酸加水分解する と、 式（50)に示し たエステルを得るこ とができる。 溶媒と しては、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジェチルエーテルなどが好ま しく、 反応温度は、 一 90°Cから室 温の範囲で行う こ とができ る。
製造法 5 — 2
Figure imgf000100_0001
酸化反応 （工程 XXVI)
B
R,36 2 X C02RC (58)
V -c、 〔式中、 環 A 2、 環 B、 R 13\ R '3 b、 R εおよび nはそれぞれ前記 定義に同じ基をそれぞれ意味する〕
[工程 XXXII]
メチル ト リ フエニルホスホニゥムブロ ミ ドにカ リ ゥム tert—ブ ト キシ ド、 ブチルリ チウム等の適当な塩基を トルエン、 キシレン、 テ トラ ヒ ドロ フランなどの溶媒中作用させ式（18)、 （54)で示されるケ ト ン体を反応させると、 式（51)、 （55)に示される化合物を得る こ と ができる。 反応温度は、 —78°Cから、 室温が好ま しい。
[工程 IX]
前記と同様に して式（51)に示される化合物に溶媒中または無溶媒 でク ロ 口 ぎ酸 1 —ク ロ ロェチル、 ク ロ 口ぎ酸ビニノレなどの酸ク ロ リ ドを作用させ、 これに適当なアルコール溶媒を加え反応させるかま たは、 塩酸、 臭化水素酸を含有する適当な溶媒で処理した後、 アル コール性の溶媒中加熱するこ と によって、 またはメ タノール/エタ ノールノテ ト ラ ヒ ドロフラン/酢酸ェチルなどの溶媒中、 金属触媒 を用いて、 水素の常圧から加圧条件下還元反応を行う こ とによって 式（52)に示す化合物を得るこ とができる。
[工程 ΧΧΧΙΙΙϋ
式（52)に示される化合物に、 好ま しく は 0 °Cから室温の範囲で、 ピリ ジン、 ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ンなどの 塩基存在下メ タノールなどの適当な溶媒中、 ア ミ ノ基の保護基と し て例えば二炭酸ジー tertブチルを反応させる と式（53)に示される化 合物を得るこ とができる。 R 13 bは低級アルキル基またはア ミ ノ基の 保護基であればいかなるものでもよいが、 R 13 bがア ミ ノ基の保護基 の場合は、 保護基導入後力ルバメー ト、 ア ミ ド、 スルホンア ミ ドな どの形となるァ ミ ノ基の保護基が好ま しく、 例えばブ トキシカルボ ニル基などが好ま しい。
[工程 XXX I V]
式（53)に示される化合物にジェチルエーテル、 ジメ 卜キシェタン、 テ ト ラ ヒ ドロ フラン等の無水溶媒中、 亜鉛銅合金、 塩化 ト リ ク ロ 口 ァセチルを作用 させて粗ジク ロ ロブタノ ン体を得るこ とができ る。 得られた粗生成物を塩化アンモニゥム メ タノール中亜鉛などの還 元剤を作用させると、 式（54 )に示したス ピロケ ト ン体を得るこ とが できる。 反応温度と しては、 0 °Cから 50°Cの範囲が好ま しレ、。
[工程 XXXV]
式（55)に示される exoメチ レン化合物に無水テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン、 ジメ トキシェタンなどの適当な溶媒中、 ボラン一テ トラ ヒ ドロ フラ ン錯体のよ う な適当なボラン化合物を作用させ、 その後アルカ リ溶 液中過酸化水素などの酸化剤を作用 させる と式（56)に示したアルコ —ル体を得るこ とができる。
[工程 XX I X]
前記と同様にして式（56)で示されたアルコールの塩化メチレンな どの溶液を、 塩化ォキザリ ルとジメチルスルホキシ ドょ り得た反応 液に加え、 ト リ ェチルァ ミ ンなどの塩基で処理する、 いわゆるス ヮ ン酸化を行う と、 式（57)で示されるアルデヒ ドを得る こ とができる。
[工程 XXXV I ]
式（57)に示される化合物にメ タノ ール、 エタノール等の適当なァ ルコール溶媒中、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウムなどのアル力 リ性塩基存在下、 臭素を好ま しく は 0 から室温で作用させるこ と によ り式（58 )で示されるエステル体を得るこ とができる。 [工程 X I I I ]
前記と同様にして式（54 )に示す化合物は溶媒中、 適当な塩基の存 在下、 適当なウィティ ッ ヒ ' ホーナー ' エモンズ試薬を反応させる こ とによ り式（59)に示す化合物を与える。 使用される溶媒と しては、
Ν, Ν—ジメチノレホルムア ミ ド、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジェチルェ一 テルなどの無水溶媒を、 適当な塩基と しては、 水'素化ナ ト リ ウム、 カ リ ウム tert—ブ トキシ ド、 ノノレマルブチルリ チウム等を用いるこ とができ、 一 100°Cから溶媒の沸点の範囲内で行う こ とができる。
[工程 X I V]
前記と同様にして式（59)に示す化合物に、 溶媒中適当な金属、 ま たは適当な金属触媒を用いる還元反応によ り、 式（60)に示す化合物 を得るこ とができる。 例えば、 メ タノール、 エタ ノール、 酢酸ェチ ルなどの溶媒中水素の常圧から加圧条件下パラジウムなどの触媒を 用いる力 、 または、 メ タノールなどの溶媒中マグネシウムを作用さ せるこ とによ り えられる。
製造法 5 — 3
Figure imgf000104_0001
¾化 （工程 XXXVII)
(64)
〔式中、 環 A 2、 環 B、 および R 13'はそれぞれ前記定義に同じ基を それぞれ意味する〕
[工程 XXI]
式（61)の化合物に水素化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムメ トキシ ドなど の塩基を作用させ、 ジメ ト キシェタ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 Ν, Ν— ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中化合物式（62)を反応させ、 式（63) で示される化合物を得るこ とができる。
[工程 XXXVII]
式（63)で示される化合物に、 1, 2 —ジク 口 ロェタ ン溶媒中無水 卜 リ フルォロ メ タ ンスルホン酸を作用させ、 コ リ ジンなどの塩基を作 用させると、 式（64)に示される環化生成物を得るこ とができる。 製造法 6 の製造方法
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0002
現化反応 （工程 XXXIX)
現化反応 （工程 XXXIX)
C02 c
、¾ί (68) (69)
、¾
Figure imgf000105_0003
) 〔式中、 環 A 2、 環 B、 R 13°、 R \ Yおよび mはそれぞれ前記定義 に同 じ基をそれぞれ意味する〕
[工程 XXXVIII]
式（65)で示されるクマリ ン酸エステル誘導体と式（66)で示される 化合物を加熱下、 好ま しく は 80°Cから 150¾：で反応させる と式（67)、 (67' ) で示される環化生 成物を得るこ とができ る。
[工程 XXXIX]
式（67)で示される化合物を無溶媒または適当な溶媒で加熱環化さ せる と式（68)に示される三環性化合物を得る こ とができる。 式（69) は同じ条件で式（67' ) から合成でき る。 反応は 100°Cから 200°Cの 範囲で行う こ とが望ま しい。
[工程 XXXX]
式（68)、 （71)、 （72)で示されるア ミ ド体にベンゼン、 トルエン、 キシレン等の溶媒中ローソ ン試薬などのチォア ミ ド化剤を作用させ る と粗チォア ミ ド体が得られる。 この粗生成物にテ トラ ヒ ドロ ブラ ン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテル等の溶媒中、 好ま しく は 室温でョ ゥ化メ チル等のアルキル化剤を反応させ、 後に水素化ホウ 素ナ ト リ ゥムなどの還元剤を作用させる とそれぞれ式（70〉、 (73)、 (74)で示される還元体を得るこ とができる。
[工程 XIV]
前記と同様にして式（68)、 （69)に示す化合物に、 溶媒中適当な金 属、 または適当な金属触媒を用いる還元反応によ り、 式（71)、 (72) に示す化合物を得るこ とができる。 例えば、 メ タ ノール、 エタ ノー ル、 酢酸ェチルなどの溶媒中水素の常圧から加圧条件下パラジウム などの触媒を用いる力 、 または、 メ タ ノールなどの溶媒中マグネシ ゥムを作用させる こ と によ り得られる。 製造法 7 — 1
Figure imgf000107_0001
アルキル化反応 (工程 XXXXI)
Figure imgf000107_0002
脱保護反応 (工程 IX)
Figure imgf000107_0003
3)
Figure imgf000107_0004
105
差替え用紙 （規則 26) 〔式中、 環 A 2、 環 B、 環 G、 R、 R '3'、 R 13 b、 R c、 R *、 Z、 E、 Xおよび 1 はそれぞれ前記定義に同じ基をそれぞれ意味する〕
[工程 XXXXI]
式（20)で示される化合物にメチルリ チウム、 ェチルリ チウムなど のアルキルリ チウムまたは、 メチルマグネシウムハライ ドなどの、 グ リ ニャール試薬を無水テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン等の溶媒中一 78°Cから溶媒の沸点の範囲で作用さ せると式（75)に示されるアルコールを得るこ とができる。
[工程 IX]
前記と同様にして式（37)に示される化合物に溶媒中または無溶媒 でク ロ 口 ぎ酸 1 —ク ロ ロェチノレ、 ク ロ 口 ぎ酸ビニノレなどの酸ク ロ リ ドを作用させ、 これに適当な溶媒を加え反応させるかまたは、 塩酸、 臭化水素酸を含有する適当な溶媒で処理した後、 アルコール性の溶 媒中加熱する こ とによつて式（78)に示す化合物を得る こ とができる。
[工程 XXVI]
前記と同様にして式（16)で表される酸にテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン、 ジ ェチルエーテル、 ジメ トキシェタン等の無水溶媒中水素化アルミ ゥ ム リ チウムなどの還元剤を 0 °Cから室温で作用させる と、 式（84)で 示されるアルコール体を得るこ とができる。
製造法 7— 2
(20) or (2!)
Figure imgf000109_0001
K保 ¾反応（ェ SIX)
(7 )
Figure imgf000109_0002
a元 £ίε (工程 X IV)
Figure imgf000109_0003
〔式中、 環 Α 2、 環 B、 R 13'、 および R eはそれぞれ前記定義に同じ 基を、 は低級アルキル基をそれぞれ意味する〕
[工程 IX]
前記と同様にして式（20)または（21)に示される化合物に溶媒中ま たは無溶媒でク ロ口ぎ酸 1 一ク ロ ロェチル、 ク ロ 口ぎ酸ビニルなど の酸ク ロ リ ドを作用させ、 これに適当なアルコール性溶媒を加え反 応させるかまたは、 塩酸、 臭化水素酸を含有する適当な溶媒で処理 した後、 アルコール性の溶媒中加熱するこ とによつて式（76)に示す 化合物を得るこ とができる。
[工程 XXIV]
前記と同様にして式（76)で表されるエステルにテ トラ ヒ ドロ フラ ン、 ジェチルェ一テル、 ジメ トキシェタン等の無水溶媒中水素化ァ ルミ ゥム リ チウムなどの還元剤を 0 °cから室温で作用させる と、 式 (77 )で示されるアル コ ール体を得るこ とができ る。
製造法 7 — 3
(29)
Figure imgf000110_0001
a元反応 （ェ ιιχλ'ιν)
xxvii)
(80)
Figure imgf000110_0002
保 a基交換 (ΐϊΐχχν)
R,M (81 )
Figure imgf000110_0003
加水分 ?反応 （ェ a xi)
ix)
Figure imgf000110_0004
H A H B、 (83) 〔式中、 環 A 2、 環 B、 R 13 a、 および R '3 bはそれぞれ前記定義に同 じ基を、 R pは水酸基の保護基をそれぞれ意味する〕
こ こで R pにおいて水酸基の保護基とは、 前記定義に同じ基を示す。
[工程 XXIV]
前記と同様にして式（29)で表されるアルデヒ ドにテ トラ ヒ ドロフ ラン、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン等の無水溶媒中水素化 アルミ ゥムリ チウムなどの還元剤を 0 °Cから室温で作用させる と、 式（79)で示されるアルコール体を得るこ とができ る。
[工程 XXVII]
前記と同様に して式（79)に示されるアルコールに、 適当な溶媒中 ピリ ジンを塩基と して存在させ、 水酸基の保護基と して例えば無水 酢酸や塩化ァセチルを作用させる と、 式（80)に示されるエステルを 得るこ とができ る。
[工程 XXV]
前記と同様にして式（80)に示されるァ ミ ン体に無溶媒または、 1, 2 —ジク 口 口エタンなどの適当な溶媒中例えばビニルク 口 口ホルメ ー トなどのァ ミ ノ基の保護基を 0 °Cから還流温度の範囲で作用させ る と、 式（81 )に示される ビニルホルメー トで保護されたァ ミ ンが得 られる。 ここで R 1 3 bはカルパメー トタイプのァ ミ ン の保護基が好 ま しく、 特にビニルォキシカルボニル基が好ま しい。
[工程 XI]
前記と同様に式（81)に示される化合物を含水溶媒中、 適当な塩基 と反応させ、 加水分解するこ とによ り水酸基を有する化合物式（82) を製造するこ とができる。
[工程 IX] 式（82 )を塩酸、 または臭化水素酸を含有する適当な溶媒で処理し た後、 アルコール性の溶媒中加熱するこ とによつて式（83)に示す化 合物を得るこ とができる。
製造法 8
以上の方法や、 公知の有機合成法を組み合わせるこ とによ り、 本 願化合物群を合成するこ とができるが、 好ま しい化合物の具体的な 合成法を以下に示す。
Figure imgf000113_0001
マンニ 71反応 (工程 XII)
Figure imgf000113_0002
ウイブテ しホ-ナ -ェそンス'反応 (工程 XIII)
Figure imgf000113_0003
〔式中、 R '3 a、 R \ および H a 1 . 前記定義に同じ基を、 R f ， R R hは環 A， 環 B (こ こではそれぞれピぺリ ジン環， Q a を有 するシク ロへキシル環） の置換基 [前記定義に同 じ] を、 Z a は環 G (ここではピラジン環） の置換基 [前記定義に同じ] をそれぞれ 意味する。 〕
この化合物は前記の方法を組み合わせるこ と によ り合成できる。
[工程 XII]
市販及び、 ブルタン ' ドウ ' ラ ' ソシェテ ' シミ ク ' ドウ ' フラ ンス （Bull. Soc. Chim. Fr, 2981 (1989)) 等に記載されている方法と同 様にして得られる式（17a) の化合物を、 溶媒中、 適当なァ ミ ン、 適 当なアルデヒ ドと ジャーナル ' ォブ ' ァメ リ カン · ケミカル . ソサ エティ一（J. A. S.， 84, 3139 (1962))、 ケミ カノレ ' アン ド ' フ ァ ノレマ シユ ーティカル · ブレタン（Chem. Pharra. Bull. , 11, (3), 333, (1963)) 等に記載されているマンニッ ヒ反応を行う こ とによ り式（18a)に示す 化合物を製 造することができる。 使用される溶媒と しては、 ェタノ ール、 メ タ ノール、 酢酸などを用いるこ とができ、 25°Cから還流温 度の範囲で行われるこ とが望ま しい。
[工程 XIII]
式（18a) に示す化合物は溶媒中、 適当な塩基の存在下、 適当なゥ ィティ ッ ヒ · ホーナー · エモンズ試薬を反応させる こ とによ り 式 (19a)に示す化合物を与える 。 使用される溶媒と しては、 Ν,Ν—ジ メ チルホルムア ミ ド、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジェチルェ一テルなど の無水溶媒を、 適当な塩基と しては、 水素化ナ ト リ ウム、 カ リ ウム tert—ブ トキシ ド、 ノルマルブチルリ チウム等を用いるこ とができ、 — 100 から溶媒の沸点の範囲内で行う こ とができ る。 [工程 X I V]
式（19a)に示す化合物に、 溶媒中適当な金属、 または適当な金属触 媒を用いる 還元反応によ り、 式（20a)に示す化合物を得るこ とがで きる。 例えば、 メ タノ一 ノレ、 エタ ノール、 酢酸ェチルなどの溶媒中 水素の常圧から加圧条件下パラジウムなどの触媒を用いる力 また は、 メ タノールなどの溶媒中マグネシウムを作用させるこ とによ り えられる。
[工程 XV]
式（20a)に示される化合物にジェチルエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラ ンなどの無 水溶媒中 リ チウムジイ ソプロ ピルア ミ ド等の塩基を作用 させた後、 ノヽロゲン化アルキルと反応させるこ とによ り、 式（2 1 a)に 示される化合物を得るこ とができる 。 反応温度と しては— 100eCか ら 25°Cの範囲で行う こ とが望ま しい。
[工程 I X]
式（20a)、 （21 a)に示される化合物に溶媒中または無溶媒でク ロ 口 ぎ酸 1 一ク ロ ロェチル、 ク ロ 口ぎ酸ビュルなどの酸ク ロ リ ドを作用 させ、 これに適当なアルコールなどの溶媒を加え反応させるかまた は、 塩酸、 臭化水素酸を含有する適当な溶媒で処理した後、 アルコ ール性の溶媒中加熱するこ とによつて式（85)に示す化合物を得る こ とができる。
[工程 X ]
式（85)に示される化合物に溶媒中、 無水炭酸カ リ ウム、 ジイ ソプ 口 ピルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 製造法 1 に示す方法によ り 得られる式（8)で示される 化合物を作用させるこ とによ り式（86)に 示される化合物を得ることができ る。 使用される溶媒と しては、 無 水 Ν, Ν—ジメチルホルムア ミ ド等の無水溶媒が好ま しく、 25。Cから 150 の範囲で行われるこ とが望ま しい。 式（86)に示される化合物 は必要に応じてキラルカラムなどを用いた光学分割によって各ェナ ンチォマーを分割するこ とができる。
[工程 X I ]
式（86)に示される化合物を含水溶媒中、 適当な塩基と反応させ、 加水分解する こ とによ り式（87 )を製造するこ とができる。
上記の反応には、 必要によ り官能基に有機合成において通常用い られる保護基などを用いて合成し、 適当なシリ カゲル等によるカラ ムク ロマ ト グラフィー等によって常法によ り精製後脱保護反応に付 すこ と も可能である。
の合成法
Figure imgf000116_0001
(88a)
Figure imgf000116_0002
(91) (93) (94) (96)
114
差替え用紙 （規則 26) [式中、 G、 Z、 E、 X 2、 I2、 Q、 および H a 1 はそれぞれ前記定 義に同じ基を、 B 1 はヒ ドロキシメ チル基、 ハライ ド基、 メ トキシ 基、 メ トキシメ チル基、 シァノ基、 低級アルキル基またはアルコキ シカルボ二ル基を意味する。 ]
[工程 XXXXII]
式 （90) 、 (92) に示される化合物に水素化ナ ト リ ウム等の塩基を 作用させ、 無水 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド、 テ トラ ヒ ドロ フラン 等の溶媒中ハロゲン化合物 （89) を反応させる と、 式 （91) 、 (93) でそれぞれ示される化合物を製造するこ とができる。 同様に （92) と （95) 力 ら （96) を得る こ とができる。
[工程 IV]
式 （92) に示される化合物に無水 Ν, Ν—ジメチルホルムア ミ ド等 の溶媒中、 式 （89) に示されるよ う なジハロゲン化へテロァリ ール 化合物を反応させると、 式 （94) に示される化合物を得る ことがで さる。
[工程 ΧΧΧΧΠΙ]
式 （91) に示されるニ ト ロ化合物にアルコール—テ トラ ヒ ドロ フ ラン一水の混合溶媒中、 塩化アンモニゥムの存在下、 鉄などの還元 剤を作用させるかまたはテ トラ ヒ ドフラン一水の溶媒中ハイ ドロサ ルファイ トナ ト リ ウムを作用させることによ り、 式 （93) に示され るアミ ンを製造するこ とができる。 アルコールと してメ タノール、 エタノール、 イ ソプロパノ ール等を用いるこ とができる。 または場 合によ り反応中、 中間体 （93) が閉環し、 式 （94) に示される ト リ シク ロへテロア リール誘導体を直接に得ることができる。
[工程 XXXXIV〕 式 （93 ) に示されるア ミ ンを適当な溶媒中で加熱するこ とによ り、 式 （94 ) に示される ト リ シク ロへテロア リ ール誘導体を得るこ とが できる。 溶媒と してメ タノール、 エタノール等のアルコール、 また は無水 N， N—ジメチルホルムァ ミ ド、 テ トラ ヒ ドロフラン等を用レヽ るこ とができ、 触媒と して塩酸、 酢酸、 p — トルエンスルホン酸な どの酸を用いるこ とができ、 50°Cから還流温度の範囲で行われるこ とが望ま しい。
[工程 XXXXV]
式 （96) に示される化合物を適当な溶媒中で酸化剤および酸の存 在下で加熱するか、 または適当な溶媒中で酸化剤および塩基の存在 下で反応させるこ とによ り、 式 （94 ) に示される ト リ シク ロへテロ ァ リ ール誘導体を得るこ とができ る。 酸化剤と してヨ ウ素、 硫黄な ど、 酸と して酢酸など、 塩基と して水素化ナ ト リ ウムを用いる こ と ができ、 溶媒と してジフエニルエーテル、 無水 N，N —ジメチルホル ムア ミ ド等を用いるこ とができる。 反応は 0。じから 200°Cの範囲で行 う こ とができる。
の合成法
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0002
(100)
〔式中、 G、 Z、 E、 X 2 、 l Q、 および B l はそれぞれ前記定 義に同じ基を意味し、 αは 0または 1 である。 ]
[工程 ΧΧΧΧΙΙ]
式 （92) に示される化合物に水素化ナ ト リ ゥム等の塩基を作用さ せ、 無水 Ν，Ν —ジメチルホルムアミ ド、 テ トラ ヒ ドロ フラン等の溶 媒中ハロゲン化合物 （97) を反応させると、 式 （98) で示される化 合物を製造する こ とができる。
[XSXXXXVI]
式 （98) に示されるァミ ンで αが 1 の場合は適当な溶媒中または 無溶媒でピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν,Ν —ジイ ソプロ ピルェチ ルァ ミ ンなど.の適当な塩基存在下、 カルボン酸の無水物、 リ ン酸無 水物、 酸ハロゲン化物を反応させるこ とによ り式 （99) に示される ア ミ ドを得るこ とができる。 溶媒と して無水ジク ロ ロメ タンなどを 用いるこ とができ、 反応は 0 °Cから還流温度の範囲で行う こ とがで きる。
[工程 XXXXV]
式 （99) に示される化合物を適当な溶媒中で酸化剤および酸の存 在下で加熱する力 または適当な溶媒中で酸化剤および塩基の存在 下で反応させる こ とによ り、 式 （1 00)に示される ト リ シク ロへテロ ァ リ ール誘導体を得るこ とができる。 酸化剤と してヨ ウ素、 硫黄な ど、 酸と して酢酸など、 塩基と して水素化ナ ト リ ウムを用いる こ と ができ、 溶媒と してジフエニルエーテル、 無水 Ν , Ν —ジメチルホル ムア ミ ド等を用いるこ とができる。 反応は 0 から 200 の範囲で 行う こ とができ る。
R
の合成法
Figure imgf000121_0001
(88b)
Figure imgf000121_0002
還元反応 通兀反 ίΐ、
(工程 V) (工程 V)
Figure imgf000121_0003
(102) (106)
ハロゲンィ匕反応, 酸化反応 ハロゲン化反応 酸化反応
(工程 VI) (工程 XXIX) (工程 VI) (工程 XXIX)
Figure imgf000121_0004
(103) (104) (107) (108)
[式中、 G、 Z、 E、 X 2 、 \ Q、 R、 R ' 、 および R ' はそれ ぞれ前記定義に同 じ基を意味する。 ]
[工程 VII]
式 （101)に示されるァ ミ ンに溶媒中、 水素化ナ ト リ ウムなどの塩 基とメ トキシメチルク ロライ ドなどの保護試薬を作用させ、 式（105) に示した化合物を得るこ とができる。
[工程 V]
119 差替え用紙 （規則 26) 式 （101 )または （105 )に示される化合物に溶媒中、 水素化ジイ ソ ブチルアルミ ニウム、 水素化アルミ ニウム リ チウム、 水素化ホウ素 リ チウムなどの還元剤を作用させるこ とによって、 式 （ 102)または
( 106)に示される化合物を得るこ とができる。 溶媒と して、 無水テ トラ ヒ ドロフラン、 無水ジェチルエーテル等を用いる こ とができ、 — 50°Cから還流温度まで行う こ とができる。
[工程 V I ]
式 （102)または （ 106)に示されるアルコールに無水 N，N—ジメ チ ルホルムア ミ ドなどの溶媒中、 ピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N，N —ジィ ソプロ ピルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 メ タンス ルホニルク ロ ライ ドなどのハロゲン化剤を作用させるこ とによ り、 式 （1 03)または （1 07)に示した化合物を得るこ とができる。
[工程 XX I X]
式 （102)または （ 1 06)に示されるアルコールの塩化メチレンなど の溶液を、 塩化ォキザリルと ジメチルスルホキシ ドょ り得た反応液 に加え、 ト リ ェチルァミ ンなどの塩基で処理する力 またはジク ロ ロメ タン、 Ν, Ν—ジメチルホルムア ミ ド等の溶媒中ピリ ジニゥムジ ク ロメ一トで処理するかまたはジク 口 ロメ タンなどの溶媒中二酸化 マンガンを作用させるこ とによ り、 式 （104 )または （108)に示され るァルデヒ ドを得るこ とができる。 の合成法
Figure imgf000123_0001
(109)
Figure imgf000123_0002
脱保護反応 脱保護反応 (工程 IX) (工程 IX)
Figure imgf000123_0003
Figure imgf000123_0004
121 差替え用紙 （規則 26) [式中、 環 A ' 、 環 A3 、 G、 Z、 E、 X ' 、 l'、 M、 R、 R ' 、 R '3' 、 および H a 1 はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ] [工程 IX]
式 （110)または （117)に示される化合物に 1) R '3' がアルキル 基などの場合、 溶媒中または無溶媒でク ロ 口 ぎ酸 1 一ク ロ ロェチル、 ク ロ 口ぎ酸ビュルなどの酸ク ロ ライ ドを反応させ、 これに適当なァ ルコール溶媒を加え、 反応させるかまたは、 塩酸、 臭化水素酸を含 有する適当な溶媒で処理し、 続いて適当なアルコール溶媒中還流さ せるこ と によ り、 または 2) R 13" が tert—ブチルカルボニル基な どの場合、 適当な溶媒中または無溶媒で適当な酸 （溶媒と してジク ロ ロメ タン、 テ トラ ヒ ドロ フランなどを用いるこ とができ、 酸と し て酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 塩酸を用いるこ とができる） を反応さ せるこ と によ り、 または 3) R 13' がべンジルなど還元によ り脱保 護できる保護基の場合、 適当な溶媒中で金属触媒を用いて （溶媒と してメ タ ノール、 エタノール、 齚酸ェチル、 テ トラ ヒ ドロフランな どを用いるこ とができ、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)など を用いるこ とができる） 、 常圧から加圧条件下水素添加反応を行う ことによ り、 式 （111)または （118)に示される化合物を得る こ とが できる。
[工程 X]
式 （111)または （118)に示される化合物に溶媒中、 無水炭酸カ リ ゥム、 Ν,Ν—ジィ ソプロ ピルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 式 （112)に示されるハロゲン化物を作用させるこ とによ り式 （113) または （119)に示される化合物を得るこ とができ る。 溶媒と して無 水 Ν, Ν—ジメ チルホルムア ミ ドなどを用いるこ とができ、 反応を 0 でから 150°Cで行う こ とができる。
[工程 VIII]
式 （113)、 （116)、 （119)、 （122)に示される化合物の Rがメ ト キシメチル基の場合、 ジク ロ ロメ タン、 テ トラ ヒ ドロフラン一水な どの溶媒中、 または無溶媒で酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 塩酸などの 適当な酸で処理するこ とによ り、 式 （114)、 （115)、 （120)、 （121) に示される化合物を得るこ とができ る。 反応を 0 °Cから溶媒の還流 温度までの範囲で行う ことができる。
[工程 XI]
式 （113)、 （114)、 （119)、 （120)に示される化合物のう ち分子 内にエステルを有する場合は含水溶媒中、 適当な塩基と反応させ、 カルボン酸を有する化合物 （116)、 （115)、 （122)、 （121)をそれ ぞれ得るこ とができる。 溶媒と してメ タノール、 エタノールなどの アルコール系溶媒またはアルコールーテ トラ ヒ ドロフ ラ ン一水など の混合溶媒を用いるこ とができ、 塩基と して水酸化ナ ト リ ウム、 水 酸化カ リ ゥムなどを用いるこ とができる。 反応を室温から溶媒の還 流温度までの範囲で行う こ とができ る。
の合成法
Figure imgf000126_0001
(110)
R13AN AV -EWG 中間体
の合成法
(123)
Figure imgf000126_0002
ホーナーエモンズ反応
(工程 xm)
Figure imgf000126_0003
S元反 M：、
(工程 XIV)
Figure imgf000126_0004
[式中、 環 A3、 M、 および R 13'はそれぞれ前記定義に同じ基を意 味し、 R j は水素、 フッ素、 または置換基を有してもよい低級アル キル基を、 EWGはエステル、 二 ト リル、 置換基を有してもよいフ ェニル基などを、 A7 は 1) A 3 と同じかまたは 2) 撟頭位の炭素 原子が直接結合している ビシク 口環 A Bを示す。 R 'は置換基を有し ても良い炭素数 0〜 6のアルキレン基を示し、 R 'は水素または低級 アルキル基を示すか、 または場合によって R 'と R 'がなく て、 図で R 'と R 'の結合している側鎖の炭素は環 A 7の一部であるこ とを意味 している。 ]
[工程 XIII]
式 （124)に示される化合物は溶媒中、 適当な塩基の存在下、 適当 なホーナーエモンズ試薬を反応させるこ とによ り式 （125)に示され る化合物を与える。 使用する溶媒と しては、 Ν, Ν—ジメチルホルム ア ミ ド、 テ ト ラ ヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テルの無水溶媒を、 適 当な塩基と しては水素化ナ ト リ ゥム、 カ リ ゥム tert—ブ トキシ ド、 ノルマルブチルリ チウム、 リ チウムジィ ソプロ ピルァ ミ ド等を用レヽ るこ とができ、 一 100°Cから溶媒の還流温度の範囲内で行う こ とがで きる。
[工程 XIV]
式 （125)に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （126)に示される化合物を得るこ とができる。 例え ば、 メ タ ノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロ フランな どの溶媒中、 常圧から加圧の水素圧条件下、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いるこ とができる。
Figure imgf000128_0001
(127) (129) 逸元反応 兀反
(工程 XIV) (工程 XXIV)
Figure imgf000128_0002
(128) (130)
[式中、 M R , 3" A 3 R ' 、 および R l はそれぞれ前記定義 と同じ基を意味する。 ]
[工程 XXIV]
式 （127)または （129)に示される化合物に溶媒中、 水素化アルミ ニゥム リ チウム、 などの還元剤を作用させるこ とによって、 式（128) または （130)に示される化合物を得るこ とができる。 溶媒と して、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタ ン等の無 水溶媒を用いる ことができ、 一 50°Cから還流温度で行う こ とができ る。
Figure imgf000129_0001
縮合反応 (工程 X)
Figure imgf000129_0002
脱保護反応
(工程 vm)
Figure imgf000129_0003
スルホニル化反応
(工程 χχχχνπ)
Figure imgf000129_0004
[式中、 G、 Z、 E、 X 1 、 l'、 R ' 、 および H a 1 はそれぞれ前 記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 X ]
式 （131)に示される化合物に溶媒中、 無水炭酸力 リ ゥム、 N，N— ジィ ソプロ ピルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 適当に保護 された 3 —ア ミ ノ メチルビリ ジン誘導体を作用させるこ とによ り式
(132)に示される化合物を得るこ とができる。 溶媒と してエタ ノー ル、 無水 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ドなどを用いるこ とができ、 反 応を 0 °Cから 150°Cで行う こ とができる。
[工程 XXIV]
式 （132)に示される化合物に溶媒中、 水素化ホウ素ナ ト リ ウムな どの還元剤を作用させるこ とによって、 式 （133)に示される化合物 を得るこ とができる。 溶媒と して、 メ タノール、 エタノール等を用 いるこ とができ、 0 から還流温度で行う こ とができる。
[工程 XXIV]
式 （133)に示される化合物に溶媒中、 水素化ホウ素ナ ト リ ウムな どの還元剤を作用させるこ とによって、 式 （134)に示される化合物 を得るこ とができる。 溶媒と して、 イ ソプロ ピルアルコールを用い る こ とが好ま しく、 50°Cから還流温度で行う こ とが好ま しい。
[工程 VIII]
式 （134)に示される化合物をジク ロ ロメ タン、 テ トラ ヒ ドロ フラ ン一水などの溶媒中、 または無溶媒で酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 塩 酸などの適当な酸で処理する ことによ り、 式 （135)に示される化合 物を得るこ とができる。 反応は 0 °Cから溶媒の還流温度までの範囲 で行う こ とができるが酢酸中 80°Cで行う こ とが最も望ま しい。 〔工程 XXXXVIU
式 （135)に示されるァ ミ ンにジク ロ ロメ タンなどの適当な溶媒中 または無溶媒でピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N, N—ジイ ソプロ ピ ルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 メ タンスルホン酸無水物 または酸ハロゲン化物を作用させるこ とによ り、 式 （136)に示され る化合物を得るこ とができる。
R13a| A3ナ M-NH (137) ァミノ保護反応
(工程 ΧΧΧΠΓ)
Rl3aN A3 -VM-NHR13b (138) 脱保護反応
(工程 IX)
HN A5十 M- NHR 13b (139) 縮合反応
(I¾X) CGJL7£5(xVHii (140)
X V~ ,A3†M-NHR13b (141)
Figure imgf000131_0001
脱保護反応
(工程 K)
Figure imgf000131_0002
[式中、 G、 Z、 E、 X ' 、 、 M、 R ' 3 a 、 R 13 b 、 A 3 および H a l はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 XXXIII]
式 （137)に示される化合物に、 好ま しく は 0 °Cから室温の範囲で ピ リ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν,Ν—ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン などの適当な塩基存在下メ タ ノ一ル、 ジク 口 ロ メ タ ン等の適当な溶 媒中、 ァ ミ ノ基の保護基と して例えば二炭酸ジ tert—ブチルを反応 させる と式 （138)に示される化合物を得るこ とができ る。 R 13 b は 低級アルキル基またはァ ミ ノ基の保護基であればいかなる ものでも よいが、 アルキル力ルバメー トが最も好ま しい。
[工程 IX]
式 （138)に示される化合物に 1) R 13' がアルキル基などの場合、 溶媒中または無溶媒でク ロ 口 ぎ酸 1 一ク ロ ロェチル、 ク ロ 口ぎ酸ビ ニルなどの酸ク ロライ ドを反応させ、 これに適当なアルコ一ル溶媒 を加え、 反応させるかまたは、 塩酸、 臭化水素酸を含有する適当な 溶媒で処理し、 続いてアルコール溶媒中で還流する こ とによ り、 ま たは 2) R 13 a が tert—ブチルカルボニルなどの場合、 適当な溶媒 中または無溶媒で適当な酸 （溶媒と してジク ロ ロメ タン、 テ ト ラ ヒ ドロフランなどを用いるこ とができ、 酸と して酢酸、 ト リ フルォロ 酢酸、 塩酸を用いるこ とができる） を反応させる こ とによ り、 、 ま たは 3) R 13·がべンジルなど還元によ り脱保護できる保護基の場合 適当な溶媒中で金属触媒を用いて （溶媒と してメ タ ノール、 ェタ ノ —ル、 酢酸ェチル、 テ トラ ヒ ドロ フランなどを用レヽるこ とができ、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いる こ とができる） 、 常圧から加圧条件下水素添加反応を行う こ とによ り、 式 （139)に示 される化合物をそれぞれ得るこ とができる。
[工程 X ]
式 （139)に示される化合物に溶媒中、 無水炭酸カ リ ウム、 Ν, Ν— ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 式 （140)に 示されるハロゲン化物を作用させるこ とによ り式 （14 1 )に示される 化合物を得るこ とができる。 溶媒と して無水 Ν, Ν—ジメ チルホルム ア ミ ドなどを用いるこ とができ、 反応は 50°Cから 150 °Cで行う こ と ができる。
[工程 I X]
式 （14 1 )に示される化合物に 1 ) R ' 3 b がアルキル基などの場合、 溶媒中または無溶媒でク ロ 口 ぎ酸 1 一ク ロ ロェチル、 ク ロ 口ぎ酸ビ ニルなどの酸ク 口 ライ ドを反応させ、 これに適当なアルコール溶媒 を加え、 反応させるかまたは、 塩酸、 臭化水素酸を含有する適当な 溶媒で処理し、 続いてアルコール溶媒中で還流するこ とによ り、 ま たは 2) R 1 3 b が t er t—プチルカルボニルなどの場合、 適当な溶媒 中または無溶媒で適当な酸 （溶媒と してジク ロ ロ メ タン、 テ トラ ヒ ドロフランなどを用レヽるこ とができ、 酸と して齚酸、 ト リ フルォロ 酢酸、 塩酸を用いるこ とができ る） を反応させる こ とによ り、 、 ま たは 3) R , 3 b がべンジルなど還元によ り脱保護できる保護基の場 合、 適当な溶媒中で金属触媒を用いて （溶媒と してメ タ ノール、 ェ タノール、 酢酸ェチル、 テ トラ ヒ ドロ フランなどを用いるこ とがで き、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いるこ とができ る） 、 常圧から加圧条件下水素添加反応を行う こ とによ り、 式（142) に示される化合物を得るこ とができる。 3aRN A ) の合成法
(110)
Figure imgf000134_0001
縮合反応 ァシル化反応 (工程 xxxxvm) スルホニル化反応 (工程 XXXXVI)
(工程 XXXXVI1)
R3aN A3 -M-NH2S02 RkR' R13aN 3 - -NH2S02L1 R13aN A 4-M-NHCOL1
(144) (145) (146)
〔式中、 M、 R 13 a、 A および Mはそれぞれ前記定義と同じ基を 意味し、 L 1 は置換基を有してもよい低級アルキル基、 ト リ フルォ ロメチル基、 置換基を有してもよいァ リ ール基、 または置換基を有 してもよいへテロア リール基を、 R k 、 R 1 はそれぞれ同じまたは 異なって、 水素または置換基を有してもよ く、 ヘテロ原子を有して もよい環を構成してもよい C > 〜 C ,。低級アルキル基を、 R ) は水 素、 低級アルキル基、 アミ ノ基または保護されたカルボキシル基を、 V 1 は二 ト リ ル基またはメ タンスル-ホ二ル基をそれぞれ意味する。 〕
[工程 XXXXVI]
132
差替え用紙 （規則 26) 式 （ 1 37 )に示されるァ ミ ンに適当な溶媒中または無溶媒でピリ ジ ン、 ト リ エチノレア ミ ン、 N, N—ジイ ソプロ ピノレエチルァ ミ ンな どの 適当な塩基存在下、 カルボン酸無水物、 カルボン酸のリ ン酸無水物, 酸ハロ ゲン化物を反応させる こ とによ り式 （146)に示されるア ミ ド を得るこ とができる。 溶媒と して無水ジク ロ ロメ タンなどを用いる こ とができ、 反応は 0 °Cから還流温度の範囲で行う こ とができる。
[工程 XXXXV I I ]
式 （1 37)に示されるア ミ ンにジク ロ ロメ タンなどの適当な溶媒中, または無溶媒でピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν, Ν—ジイ ソプロ ピ ルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下適当なスルホン酸の無水物 または酸ハロゲン化物を作用させるこ とによ り、 式 （145)に示され る化合物を得る こ とができ る。
[工程 XXXXV I I I ]
式 （137)に示されるア ミ ンにジク ロ ロメ タンなどの適当な溶媒中， または無溶媒でピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν, Ν—ジイ ソプロ ピ ルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下適当なスルフ ァ ム酸の酸ハ ロゲン化物を作用させる力 または 1 , 4 一ジォキサンなどの溶媒中 で還流下適当なスルファム酸活性化エステルを作用させる力 、 また はジメ トキシェタン中 100 でスルフア ミ ドを反応させるこ とによ つて式 （144)に示される化合物を得るこ とができ る。
[工程 XXXX I XJ
式 （1 37)に示されるァ ミ ンにァセ トニ ト リル、 メ タノール等の溶 媒中適当なィ ミデー トまたはチオイ ミデー トを反応させるこ と によ り、 式 （ 143)に示される化合物を得ることができる。 反応は 0 か ら 40°Cまでの範囲内で行う こ とが好ま しレ、。 R13aN^- -C02Ra の合成法
(1 7)
Ri3aN ^_M_NH2
( 37)
縮合反応
(工程"
O
R13aN A3 M— N人 Nへ C02Ra
\ H H 2
(148)
[式中、 M、 R 13' 、 A 3 、 および R ' はそれぞれ前記定義と同 じ 基を意味する。 ]
[工程 L ]
式 （137)に示される化合物に適当な溶媒中イ ソシアナ一 ト酢酸ェチ ルを作用させるこ とによ り、 式 （148)に示される化合物を得るこ と ができ る。 溶媒と してテ トラ ヒ ドロフランなどを用いる こ とができ 反応は室温から溶媒の還流温度の範囲内で行う こ とができる。
Figure imgf000137_0001
(149)
スルホニル化反応
ァシル化反応
(工程 XXXXVI) (工程〉
アルキル化反応
(工程 XXI) S02L1
Figure imgf000137_0002
(150) (151) (152)
[式中、 M、 丁、 L 1 、 R 1 3 ' 、 A 3 、 および R ' はそれぞれ前記 定義と同 じ基を意味する。 ]
[工程 XXXXV I ]
式 （149)に示されるアミ ンは適当な溶媒中または無溶媒でピリ ジ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N, N—ジイ ソプロ ピルェチルァミ ンなどの 適当な塩基存在下、 カルボン酸無水物、 カルボン酸のリ ン酸無水物 などの活性化エステル、 酸ハロゲン化物を反応させるこ とによ り式
( 150)に示されるア ミ ドを得るこ とができる。 溶媒と して無水ジク ロ ロメ タンなどを用いるこ とができ、 反応は 0 °Cから還流温度の範 囲で行う こ とができる。
[工程 XX I ]
式（149) で示されるァ ミ ンにピリ ジン、 ト リェチルァ ミ ン、 Ν, Ν —ジィ ソプロ ピルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 ジク 口 口 メ タン、 テ ト ラ ヒ ドロフラン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド等の溶 媒中、 カルボン酸またはエステルを有する適当なハロゲン化アルキ ルを反応させ、 式（151 ) で示されるア ミ ン体を得ることができる。
135
差替え用紙 （規則 26) W
[工程 XXXXVII]
式 （ 149)に示されるア ミ ンにジク 口 ロメ タンなどの適当な溶媒中、 または無溶媒でピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν, Ν —ジイ ソプロ ピ ルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下適当なスルホン酸の無水物 または酸ハロ ゲン化物を作用させるこ とによ り、 式 （152)に示され る化合物を得るこ とができる。
ァシル化反応
(工程 XXXXVI)
Figure imgf000138_0001
R13aN' A3ト R13aN A3}l~T - C。2Ra R13aN MM AA A333 N NSSO, (154) (155) (156)
[式中、 T、 L 1 、 R 13" 、 A 3 、 V ' 、 R J 、 および R ° はそれ ぞれ前記定義と同じ基を意味する。 ]
[工程 XXXXVI]
式 （153)に示されるアミ ンは適当な溶媒中または無溶媒でピリ ジ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν, Ν—ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ンなどの 適当な塩基存在下、 カルボン酸の無水物、 カルボン酸のリ ン酸無水 物、 酸ハロゲン化物を反応させるこ と によ り式（154) に示されるァ ミ ドを得るこ とができる。 溶媒と して無水ジク ロ ロメ タンなどを用 いる こ とができ、 反応は 0 °Cから還流温度の範囲で行う こ とができ る。 [工程 XX I ]
式（153) で示されるァ ミ ンにピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N，N ージィ ソプロ ピルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 ジク 口 口 メ タン、 テ トラ ヒ ドロフラン、 Ν, Ν—ジメチルホルムア ミ ド等の溶 媒中、 カルボン酸またはエステルを有する適当なハロゲン化アルキ ルを反応させ、 式（155) で示されるア ミ ン体を得るこ とができる。
[工程 XXXXVI I ]
式 （ 153)に示されるアミ ンにジク 口 ロメ タンなどの適当な溶媒中、 または無溶媒でピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν, Ν—ジイ ソプロ ピ ルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下適当なスルホン酸の無水物 または酸ハロゲン化物を作用させるこ とによ り、 式 （156)に示され る化合物を得るこ とができる。
[工程 ΧΧΧΧ Ι Χϋ
式 （153)に示されるァ ミ ンにァセ トニ ト リル、 メ タノール等の溶 媒中適当なィ ミデー トまたはチオイ ミデー トを反応させるこ とによ り、 式 （157)に示される化合物を得るこ とができ る。 反応は 0 °Cか ら 40 :までの範囲内で行う こ とが好ま しい。
Figure imgf000140_0001
(137) (158) 脱保護反応
(工程【X)
Figure imgf000140_0002
(161)
[式中、 G、 Z、 E、 X 1、 I1、 M、 R 13 a、 R'、 A3および H a l はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 XXXXVII]
式（137) に示されるァ ミ ンにジク ロ ロメ タン、 ジェチルエーテル などの適当な無水溶媒中、 適当なスルホン酸ハロ ゲン化誘導体を作 用させるこ とによ り、 式 （158)に示される化合物を得る こ とができ る。 反応は 0 °Cから室温までの範囲内で行う こ とが好ま しい。
[工程 IX]
式 （158)に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （ 159)に示される化合物を得る こ とができる。 例え ば、 メ タ ノール、 エタ ノール、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロフランな
138
差替え用紙 （規則 26) どの溶媒中、 常圧から加圧の水素圧条件下、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（ IV)などを用いる こ とができ る。
[工程 X]
式 （159)に示される化合物に溶媒中、 無水炭酸カ リ ウム、 Ν', Ν— ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 式 （133)に 示されるハロゲン化物を作用させるこ とによ り式 （160)に示される 化合物を得るこ とができる。 溶媒と して無水 Ν, Ν—ジメチルホルム ア ミ ドなどを用いる こ とができ、 反応を 50°Cから 150 °Cで行う こ と ができる。
[工程 LI]
式 （160)に示される化合物にテ トラ ヒ ドロフランなどの無水溶媒 中フッ化テ トラー η—ブチノレアンモニゥム、 フ ッ化セシウムなどの 試薬を作用させると、 式 （161)に示されるカルボン酸を得るこ とが できる。 反応は 0 °Cから室温までの範囲内で行う こ とが好ま しい。
R 13A A3 M- C02Ra の合成法
(1 7)
R13aN A3 -M— NuH アルキル化反応
(工程 XI) 尿素化反応
(工程 LII)
Figure imgf000141_0001
Rl3aH A3)-M-Nu-T-C02R-
Figure imgf000141_0002
(163)
(164) [式中、 M、 T、 R 1 3 ' 、 A 3 、 および R ' はそれぞれ前記定義と 同じ基を意味し、 Ν ιι は酸素、 窒素、 硫黄などの求核原子を意味す る。 ]
[工程 XX I ]
式（162) に示される化合物にジク ロ ロメ タン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 Ν, Ν—ジメ チルホルムア ミ ド等の溶媒中ピリ ジン、 ト リ ェチル ァ ミ ン、 Ν, Ν—ジィ ソプロ ピルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在 下、 またはジメ トキシェタン、 テ トラ ヒ ドロ フラン、 Ν, Ν—ジメチ ルホルムア ミ ド等の溶媒中水素化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムメ トキシ ドなどの塩基を作用させた後、 カルボン酸またはエステルを有する 適当なハロゲン化アルキルを反応させる と式（163) で示される誘導 体を得る こ とができる。 また、 N uが酸素でハロゲン化アルキルの 代わり にフエノ ール誘導体を用いた場合、 ジェチルァザジカルボキ シレー ト、 ト リ フエニルホスフ ィ ン等の縮合剤を用レ、、 光延反応を 利用 して、 （163) で示されるエーテルを得る こ とができる。
[工程 L I I ]
式 （ 1 62)に示される化合物に水、 エタノールなどの溶媒中イ ソシ アン酸ナ ト リ ウム、 イ ソシアン酸カ リ ウムなどを反応させる と、 式 ( 164)に示される化合物を得るこ とができ る。
Figure imgf000143_0001
(165) (166)
Figure imgf000143_0002
(167) (168)
Figure imgf000143_0003
(169)
還元反応 (170)
(工程 XXTV
Figure imgf000143_0004
(171) (172)
加水分解反応
(工程 XVII)
Figure imgf000143_0005
(173) (174) エステル化反応
(工程 χνπι)
Figure imgf000143_0006
(175) [式中、 M、 R 1 3 ' 、 A 7、 R s 、 および R '' はそれぞれ前記定義と 同じ基を意 味する。 ]
[工程 XX I X ]
式（165) に示されるアルコールの塩化メ チレンなどの溶液を、 塩 化ォキザリ ノレと ジメチルスルホキシ ドよ り得た反応液に加え、 ト リ ェチルァ ミ ンなどの塩基で処理する力 、 またはジク 口 ロメ タン等の 溶媒中ピリ ジニゥムジク ロメ ー トで処理するカ またはジク ロ ロ メ タンなどの溶媒中二酸化マンガンを作用させる こ とによ り、 式（1 66) に示されるカルボニル化合物を得る こ とができ る。
[工程 XX I V]
式 （17 1 )に示される化合物に無水テ トラ ヒ ドロ フラン、 無水ジェ チルエーテル等の溶媒中、 水素化ジイ ソブチルアルミニウム、 水素 化アルミ ニウム リ チウム、 水素化ホウ素リ チウムなどの還元剤を作 用させる力 またはアルコール系の溶媒中水素化ホウ素ナ ト リ ゥム などの還元剤を作用させる こ と によってアルコール （1 72)を得るこ とができ る。
[工程 XXXV I ]
式（169) に示される化合物にメ タ ノール、 エタ ノール等の適当な アルコール溶媒中、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウムなどの塩基 存在下臭素を、 好ま しく は 0 °Cから室温で作用させる力 、 またはメ タノ一ル、 エタ ノール等の適当なアルコール溶媒中、 ピリ ジニゥム ク ロメー トを作用させる力 、 またはメ タノール、 エタノール等の適 当なアルコール溶媒中、 シアン化ナ ト リ ゥムおよび酢酸の存在下二 酸化マンガンで処理した後、 メ タノール、 エタ ノール等の適当なァ ルコール溶媒中、 硫酸、 塩酸、 塩化チォニルなどを作用 させる力、、 または水—ジメ チルスル ホキシ ドの混合溶媒中、 リ ン酸二水素ナ ト リ ウムの存在下、 亜塩素酸ナ ト リ ウムを作用 させた後、 メ タノール などの溶媒中 ト リ メチルシリ ノレジァゾメ タンを反応させる力 また はメ タ ノ一ノレ、 エタノール等の適当なアルコール溶媒中塩化チォニ ル等の活性剤を作用させる と、 式（170) で示されるエステル体を得 るこ とができ る。
[工程 XX IV]
式 （167)に示される化合物に無水テ ト ラ ヒ ドロ フラン、 無水ジェ チルエーテル等の溶媒中、 水素化ジイ ソブチルアルミニウム、 水素 化アルミ ニウム リ チウム、 水素化ホウ素リ チウムなどの還元剤を作 用させるこ と によってァノレコ一ル （168)を得る こ とができる。
[工程 XV I I ]
式 （ 173)のシァノ化合物にエタノール、 プロパノール、 エチレン グリ コール、 ジエチレングリ コール等のアルコ一ル溶媒中水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム等の塩基を作用させて加熱還流する と、 式 （174)のカルボン酸を得る ことが出来る。
[工程 XVI I I ]
式 （ 174)に示されるカルボン酸にメ タノール、 エタノール等のァ ルコール溶媒中、 塩化チォニル等の活性化剤を作用させる と、 式
( 175)のエステルを得るこ とができる。 反応温度は、 0 °Cから室温 が好ま しレ、。 の合成法
Figure imgf000146_0001
(110)
中間体
R13aN A3 :0
の合成法
(176)
Figure imgf000146_0002
(177) (178) (179) (180；
[式中、 H a 1 、 R 13' 、 A 3 、 および R d はそれぞれ前記定義と 同じ基を意味する。 ]
[工程 X]
式 （ 177)に示される化合物をべンジルク ロライ ドなどのア ミ ン保 護試薬と溶媒中加熱するこ とによ り式 （178〉に示される化合物を得 るこ とができ る。 溶媒と して無水 N, N—ジメ チルホルムァ ミ ド、 ァ セ トン、 エタ ノールなどを用いるこ とができ、 反応は 50°Cから還流 温度までの範囲内で行う こ とができ る。
[工程 XXIV]
式 （178)に示される化合物に溶媒中、 水素化ホウ素ナ ト リ ウムな どの還元剤を作用 させるこ とによって、 式 （179) に示される化合物 を得る こ とができる。 溶媒と して、 エタノール、 イ ソプロ ピルアル コール等を用いる こ とができ、 50°Cから還流温度まで行う こ とがで き る。
[工程 VIII]
式 （179) に示される化合物をジク ロ ロメ タン、 テ トラ ヒ ドロ フラ ン一水などの溶媒中、 または無溶媒で酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 塩 酸などの適当な酸の存在下で処理するこ とによ り、 式 （180) に示さ れる化合物を得るこ とができる。 反応を 0でから溶媒の還流温度ま での範囲で行う こ とができ る。
13a RN の合成法
(110) 3aRN A3)=0 R13aN A3 -C02Ra
(176) (147)
アルキル化反応 アルキル化反応 (工程 Lin) (工程 XXXXI)
Figure imgf000147_0001
遼兀 R応
(工程 xrv)
Figure imgf000147_0002
(182) [式中、 M、 R 13' 、 A 3 、 および R a はそれぞれ前記定義と同じ 基を意味する。 ]
[工程 LIII]
式 （176) に示されるケ トンとテ トラ ヒ ドロ フラン、 ジェチルエー テルなどの無水溶媒中、 アルキンをノルマルブチルリ チウム、 リ チ ゥムジィ ソプロ ピルア ミ ドなどの強塩基で処理するこ とによ り得た ァニオンを反応させる と式 （181) に 示される化合物を得るこ とが できる。 反応は— 100°Cから室温までの範囲内で行 う こ とができる。
[工程 XIV]
式 （181)に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （182) に示される化合物を得るこ とができる。 例え ば、 メ タノール、 ェタノ ール、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロ フランな どの溶媒中、 水素の常圧から加圧条件下、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いた常圧から加圧条件下の水素添加反応を利 用するこ とができる。
[工程 XXXXI]
式 （147) で示される化合物にメチルリ チウムまたはメ チルマグネ シゥムハライ ドを無水テ ト ラ ヒ ドロ フラン、 ジェチルエーテル、 ジ メ トキシェタ ン等の溶媒中一 78°Cから溶媒の沸点の範囲で作用させ る と式 （183) に示されるアルコール を得るこ とができる。 R13a aNN' AA33 +-r M-C〇2Ra の合成法
(1 7)
R " (184) 增炭反応
(工程 LIV)
Figure imgf000149_0001
[式中、 M、 R 13* 、 A 3 、 および R ° はそれぞれ前記定義と同じ 基を意味し、 X nは長さ n炭素のアルキ レン側鎖で nが 0の場合、 置換基が直接に環に結合しているこ と を意味する。 ]
[工程 LIV]
式 （184) にピリ ジンなどの溶媒中室温から溶媒の沸点の範囲でマ 口 ン酸ジメ チルエステルを反応させ、 中間体をジェチルェ一テルな どの溶媒中ジァゾメ タンで処理する と式 （185) に示される化合物を 得るこ とができる。
R"eN A5ナ M-C02H- の甘 (1 7)
R13aN A3 x
^ ^ J H
(184)
メチレン化反応
(工程 LV)
Figure imgf000150_0001
(186)
アルキル化反応
(工程 LVI)
Figure imgf000150_0002
(187)
[式中、 M、 R , 3' 、 A 3 、 X n および R ' はそれぞれ前記定義と 同 じ基を意味する。 ]
[工程 LV] 式 （184) に示されるアルデヒ ドに無水ジク ロ ロメ タンなどの溶媒 中四臭化炭素および ト リ フエニルホスフィ ンなどのホスフィ ンを作 用させるこ とによ り、 式 （186) に示されるジブ口モアルケン誘導体 を得ることができる。
[工程 LVI] 式 （186) に示される化合物にテ トラ ヒ ドロ フラン、 ジェチルエー テルなどの無水溶媒中、 一 100°Cから 0 °Cの範囲でノ ルマルブチルリ チウムなどの強塩基を 作用させ、 中間体をク ロ 口ぎ酸ェチル、 炭酸 ジェチルなどの試薬で処理する と式 （187) に示される化合物を得る こ とができ る。
R 13a A3 ) - -C02Ra の合成法
(147)
Figure imgf000151_0001
(188)
アルキル化反応
(工程 XV)
Figure imgf000151_0002
(189)
環化反応
(工程 LVD)
Figure imgf000151_0003
(190)
[式中、 M、 R '3' 、 A 3 、 H a 1 、 および R ' はそれぞれ前記定 義と同じ基を意味する。 ]
[工程 XV] 式 （188)に示される化合物にテ ト ラ ヒ ドロ フラン、 ジェチルェ一 テル、 へキサメ チル亜リ ン酸 ト リ ア ミ ドなどの無水溶媒中、 — 100°C から 0 °Cの範囲でリチウムジイ ソプロ ピルア ミ ド等の強塩基を作用 させた後、 ジブロモェタン等のジハロゲン化工タンを反応させると 式 （189)に示される誘導体を得るこ とができ る。 [工程 LVII]
式 （ 189)に示される化合物にテ ト ラ ヒ ドロ フラ ンなどの無水溶媒 中カ リ ウム tert—ブ トキシ ドを作用させる と式 （ 190)に示されるシ ク ロプロ ピル誘導体を得る こ とができる。 反応は 0 °Cから溶媒の還 流温度の範囲内で行う こ とができる。
R13aN A3 -M-C02Ra の合成法
(147)
Figure imgf000152_0001
酸化反応
(工程 Lvm)
Figure imgf000152_0002
[式中、 M、 R , 3* 、 A 3 、 および R ' はそれぞれ前記定義と 同じ 基を意味する。 ]
[工程し VIII]
式（188)に示される化合物にテ トラ ヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テ ル、 へキサメ チル亜リ ン酸 ト リ ア ミ ドなどの無水溶媒中、 ― 100°Cか ら 0 °Cの範囲でノル マルブチルリ チウム、 リ チウムジイ ソプロ ピル ア ミ ド等の強塩基を作用させた後、 ペルォキシモ リ ブデニゥム （ピ リ ジン） へキサメチル亜リ ン酸 ト リ ア ミ ドを作用 させる と式 （191) に示される化合物を得るこ とができ る。
Figure imgf000153_0001
アルキル化反応
(工程 XV)
Figure imgf000153_0002
3兀反応
(工程 XXIV)
Figure imgf000153_0003
シァノ化反応
(ェ gxxvm)
R13aN ?N)-M-i-Rd (195) 脱保護反応
(工程 DC)
HN A7 (196)
CN ァミン保護反応
(工程 ΧΧΧΠΙ)
Figure imgf000153_0004
[式中、 M、 R 13' 、 A 7 、 R d 、 R k 、 および R ' はそれぞれ前 記定義と同じ基を意味する。 ]
[工程 XV]
式 （192) に示される化合物にテ トラ ヒ ドロ フラン、 ジェチルエー テル、 へキサメ チル亜リ ン酸 ト リ ア ミ ドなどの無水溶媒中、 ― 100°C から 0 °Cの範囲でリ チ ゥムジイ ソプロ ピルア ミ ド等の強塩基を作用 させた後、 ヨ ウ化メチルなどのアルキル化剤を反応させる と式 （19 3) に示される誘導体を得る こ とができ る。
[工程 XXIV]
式 （ 193)に示される化合物に無水テ ト ラ ヒ ドロ フラン、 無水ジェ チルェ一テル等の溶媒中、 水素化ジィ ソブチルアルミ 二ゥム、 水素 化アルミ ニウム リ チウム、 水素化ホウ素リ チウムなどの還元剤を作 用させるこ とによってアルコール （ 194)を得るこ とができ る。
[工程 XXVIII]
式（194)で示されるアルコールに、 ピリ ジンなどの適当な塩基存在 下、 メ タンス ノレホニノレク ロ ライ ド、 p — トノレエンスノレホニノレク ロ ラ イ ド等を作用させ、 これをジメ チルスルホキシ ド、 Ν,Ν—ジメ チル ホルムア ミ ドなどの非プロ トン性極性溶媒中、 シアン化ナ ト リ ウム、 シアン化カ リ ウムなどのシァノ化剤を作用させる と、 式（ 195) で示 したシァノ化合物へ誘導する こ とができる。 反応は、 室温から溶媒 の沸点の範囲で行う こ とができる。
[工程 IX]
式 （195) に示される化合物に 1) R , 3 a がアルキルなどの場合、 溶媒中または無溶媒でク ロ 口 ぎ酸 1 一ク ロ ロェチル、 ク ロ 口ぎ酸ビ ニルなどの酸ク ロライ ドを反応させ、 これに適当なアルコール溶媒 を加え、 反応させるかまたは、 塩酸、 臭化水素酸を含有する適当な 溶媒で処理し続いて適当なアルコール溶媒中還流させるこ とによ り、 または 2) R ' 3 a が tert—ブチルカルボニルなどの場合、 適当な溶 媒中または無溶媒で適当な酸 （溶媒と してジク ロ ロメ タン、 テ トラ ヒ ドロフランなどを用いるこ とができ、 酸と して酢酸、 ト リ フルォ ロ齚酸、 塩酸を用いるこ とができる） を反応させる こ とによ り、 ま たは 3) R '3' がべンジルなど還元によ り脱保護できる保護基の場 合、 適当な溶媒中で金属触媒を用いて （溶媒と してメ タノール、 ェ タノール、 酢酸ェチル、 テ トラ ヒ ドロフランなどを用いる こ とがで き、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いるこ とができ る） 、 常圧から加圧条件下水素添加反応を行う こ と によ り、 式（196) に示される化合物 を得るこ とができる。
[工程 XXXIII]
式 （196) に示される化合物に、 好ま しく は 0 °Cから室温の範囲で ピ リ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N, N— ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン などの適当な塩基存在下メ タ ノール、 ジク 口 ロメ タン等の適当な溶 媒中、 ァ ミ ノ基の保護基と して例えば塩化ベンジルを反応させると 式 （197) に示される化合物を得るこ とができ る。 R 13 b は低級ァ ルキル基またはァミ ノ基の保護基であればいかなる ものでもよいが、 ベンジルが最も好ま しい。 R13aNQ_ -C02Ra の合成法 ( 7)
OH
R13aN
' (198)
ビニールイヒ反応
(工程 UX)
Figure imgf000156_0001
転 fe:®:じ、
(工程 ）
R 3aN - (200) 酸化反応
(工程 XXXVI)
Figure imgf000156_0002
■ATC U-C- (工程 XTV
Figure imgf000156_0003
[式中、 M、 R ' A および R 'はそれぞれ前記定義と同じ基を 意味する。 ] [工程 LIX]
式 （198) に示される化合物に、 好ま しく は 0 °Cから室温の範囲で 無溶媒で第二水銀塩の存在下ェチルビニルエーテルを反応させる と、 式 （199) に示される エーテルを得るこ とができ る。 触媒と して ト リ フルォロ酢酸第二水銀が最も好ま しい。
[工程 LX]
式（199)に示される化合物を適当な溶媒中、 加熱する と、 式（200) に示されるアルデヒ ドを得るこ とができ る。 溶媒と してベンゾニ ト リル、 デカ リ ン、 ニ トロベンゼン等を用いるこ とができ、 反応は 100°Cから還流温度の範囲内で行う こ とができる。
[工程 XXXVI]
式 （200) に示される化合物にメ タノール、 エタ ノ ール等の適当な アルコール溶媒中、 ピリ ジニゥムジク ロメ一トを作用させる と式
(201) で示されるエステ ル体を得ることができる。
[工程 XIV]
式 （201)に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （202) に示される化合物を得る こ とができる。 例え ば、 メ タ ノ ーノレ、 ェタ ノ ール、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ンな どの溶媒中、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いた常 圧から加圧下水素添加反応を利用するこ とができる。 R13a N A3 -M- C02Ra の合成法
(1 7)
R 13a N A3 )=0
(176)
ァリール化反応
(工程 LXI
Figure imgf000158_0001
脱保護反応
(工程 vm)
坩炭
(工程 xxm)
Figure imgf000158_0002
Figure imgf000158_0003
[式中、 M、 R '3' 、 A 3 、 R d 、 および R ' はそれぞれ前記定義 と同じ基を意味し、 B 2は水素、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基. またはハライ ド基を意 味する。 ]
[工程 LXI]
式 （176)に示される化合物に適当な溶媒中、 ハロ ゲン一金属交換 反応、 またはリチォ化反応によって得たァ リールグ リ ニャールまた はァ リ ールリ チウムを反応させる と、 式 （ 203)に示される化合物を 得るこ とができる。 溶媒と してテ トラ ヒ ドロフラン、 ジェチルェ一 テル、 ジメ トキシェタン等の無水溶媒を用いるこ とができ、 反応は 一 100 から溶媒の還流温度までの範囲内で行う こ とができる。
[工程 V I I I ]
式 （203) に示される化合物をジク ロ ロメ タン、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン一水などの溶媒中、 または無溶媒で酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 塩 酸などの適当な酸で処理するこ とによ り、 式 （204) に示される化合 物を得る こ とができる。 反応は 0 °C から溶媒の還流温度までの範囲 で行う こ とができ る。
[工程 XX I I I ]
式 （204)に示されるアルデヒ ドにテ トラ ヒ ドロフラン等の無水溶 媒中、 一 100°C力 ら室温の範囲内で 2 — ト リ メチルシリノレ一 1 , 3 —ジ チアン等のジチアンにブチルリ チウムなどの強塩基を作用させて得 られたァニオンを反応させ、 得られたジチアンをメ タ ノール—水な どの溶媒中、 塩化水銀等の金属塩で処理するか、 またはメ タ ノール 等の溶媒中、 室温から還流温度の範囲内で水酸化ベンジル ト リ メチ ルア ンモニゥムの存在下、 メチノレ メチルスノレフ ィ ニノレメチルスル ホキシ ドを反応させ、 得られた中間体を塩化水素一メ タノール等の 酸性条件で処理する と、 式（205)に示したエステルを得る こ とができ る。 R13a/R13bN A3 -M-C02Ra および R13a/R13bN A3 M - OHの合成法
Figure imgf000160_0001
(111) (147) (206)
Figure imgf000160_0002
[式中、 M、 R '3' 、 R 13 b 、 A 3 、 B 2 、 および R ' はそれぞれ 前記定義と同じ基を意味し、 R p 'はべンジル基、 メ トキシメ チル基 など、 アルコールの保護基、 または水素を意味する。 ]
158
差替え用紙 （規則 26) [工程 LXI]
式 （176) に示される化合物に適当な溶媒中、 ハロ ゲン一金属交換 反応、 または水素—金属交換反応によって得たァ リ ールグリ ニヤー ルまたはァ リ ールリ チウムを反応させる と、 式 （ 207)、 （211)、 (215)に示される化合物を得る こ とができ る。 溶媒と してテ トラ ヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ジメ トキシェタ ン等の無水溶媒を 用いるこ とができ、 反応は— 100°Cから溶媒の還流温度までの範囲 内で行う こ とができる。
[工程 LXVII]
式 （207)、 （211)、 （215)に示される化合物を酸触媒存在下、 適 当な溶媒中加熱還流し脱水反応を行う と式 （208)、 （212)、 (216) にそれぞれ示される化合物を得るこ とができる。 溶媒と してべンゼ ン、 トルエン等を用いる こ とができ る。
[工程 XIV]
式 （208)、 （213)、 （216)に示される化合物に溶媒中適当な金属 触媒を用いる還元反応によ り、 式 （209)、 （214)、 （217)にそれぞ れ示される化合物を得る こ とができ る。 例えば、 メ タ ノール、 エタ ノ ール、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンな どの溶媒中、 常圧から 加圧の水素圧条件下、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを 用いるこ とができる。
[工程 XXXIII]
式 （209)、 （217)に示される化合物に、 好ま しく は 0 °Cから室温 の範囲でピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N, N—ジイ ソプロ ピルェチ ルアミ ンなどの適当な塩基存在下メ タノール、 ジク 口 ロメ タン等の 適当な溶媒中、 ァ ミ ノ基の保護基と して例えば二炭酸ジ tert—プチ ルを反応させる と式 （210)、 （218)に示される化合物を得るこ とが できる。 R '3 b は低級アルキル基またはァ ミ ノ基の保護基であれば いかなる ものでもよいが、 アルキルカルバメー トが最も好ま しレ、。
[工程 LXIII]
式 （212)に示される化合物にテ ト ラ ヒ ドロフラン等の無水溶媒中、 一 100°Cから 0 °Cの範囲内でノルマルブチルリ チウムを作用させ、 得 られたァニオンを炭酸ジェチル、 ク 口 口 ぎ酸ェチル等の試薬で処理 する式と （213) に示される化合物 を得るこ とができる。
の合成法
Figure imgf000162_0001
(173)
CI
R13AN (219)
CI 現化反応
(工程 LXTV)
Figure imgf000162_0002
[式中、 R ' 3· 、 A 7 、 B R ' 、 および R ' はそれぞれ前記定 義と同 じ基を意味する。 ] [工程し XIV]
式 （219) に示される化合物に適当な相間移動触媒の存在下、 澳ァ ルカ リ水中、 適当なシア ン化ベンジルを反応させる と式 （220) に示 される ピペリ ジン誘導体を得るこ とができる。 反応は室温から lOOt の範囲内で行う こ とができる。
R13aN COzRa の合成法
(147)
Figure imgf000163_0001
(221) (224)
縮合反応 異性化反応
(工程 LXV) (工程 LXVI)
アル
Figure imgf000163_0002
キル化反応 |
(工程 XXI)
Figure imgf000163_0003
(223)
[式中、 R 13' 、 A 3 、 R k 、 R ' 、 および R ' はそれぞれ前記定 義と同じ基を意味する。 ]
[工程 LXV]
式 （221)に示されるカルボニル誘導体にエタノール等の溶媒中、 酢酸ナ ト リ ゥムなどの触媒の存在下で適当なヒ ドロキシルア ミ ンを 反応させる と、 式 （ 222) に示されるォキシムを得るこ とができる。 反応は室温から還流温度の範囲內で行う こ とができる。
[工程 XXI]
式 （222)で示されるォキシムに水素化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムメ トキシ ドなどの塩基を作用させ、 ジメ トキシェタン、 テ ト ラ ヒ ドロ フラン、 Ν, Ν—ジメチルホルムア ミ ド等の溶媒中ハロゲン化アルキ ルを反応させる と、 式 （223) で示され る誘導体を得るこ とができ る。 反応は 0でから室温の範囲内で行う こ とが好ま しい。
[工程 LXVI]
式（224)に示される α , β —不飽和エステルに室温から還流温度の 範囲内で トルエンなどの適当な溶媒中、 1,8—ジァザビシク ロ [5. 4.0] 一 7 —ゥンデセ ン等の塩基を作用させる と、 式 （225) に示さ れる J3， y —誘導体を得る こ と力 S でき る。
の合成法
Figure imgf000164_0001
(206)' (171)
ゥイツティヒ反応
(ΙίΙΧΧΧΠ)
Figure imgf000164_0002
¾化反応
(工程 XXXIV) W
Figure imgf000165_0001
[式中、 M、 R '3 a 、 A 7、 R ' 、 R d 、 R k 、 R s 、 および R【 は それぞれ前 記定義と同じ基を意味する。 ]
[工程 XXXII]
メ チノレ ト リ フエ二ノレホスホニ ゥムブロ ミ ドにカ リ ゥム tert—ブ ト キシ ド、 ブチルリ チウム等の適当な塩基を トルエン、 キシレン、 テ トラ ヒ ドロ フランなどの溶媒中作用させ式 （167)、 ( 228)で示され るケ トン体を反応させる と、 式 （226)、 （229)にそれぞれ示される 化合物を得る こ とができ る。 反応温度は、 —78^から、 室温が好ま しい。
[工程 XXXIV]
式 （226)に示される化合物にジェチルエーテル、 ジメ トキシエタ
163
差替え用紙 （規則 26) ン、 テ ト ラ ヒ ドロフラン等の無水溶媒中、 亜鉛銅合金、 塩化 ト リ ク 口 ロアセチルを作用させる と、 式 （227)に示したシク ロプチルケ ト ン誘導体を得るこ とができ る。 反応温度と しては、 0 °Cから 50°Cの 範囲が好ま しレ、。
[工程 LXVI I ]
式 （227)に示されるジク 口 ロケ ト ンにメ タノ一ル等のアルコ ール 系の溶媒中、 塩化ア ンモニゥムの存在下、 亜鉛などの還元剤を作用 させる と、 式 （228)に示されるケ ト ン体を得るこ とができる。 反応 温度と しては、 0 °Cから 50°Cの範囲が好ま しい。
[工程 XXXV]
式 （229) に示される exoメチレン化合物に無水テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジメ トキシェタ ンなどの適当な溶媒中、 ボランーテ トラ ヒ ドロ フラン錯体のよ うな適当なボラン化合物を作用させ、 その後アル力 リ溶液中過酸化水素などの酸化剤を作用させる と式 （ 230) に示した アルコール体を得るこ とができる。
[工程 X I I I ]
式 （228)に示される化合物は溶媒中、 適当な塩基の存在下、 適当 なホーナーエモンズ試薬を反応させる こ とによ り式 （231 )に示され る化合物を与える。 使用する溶媒と しては、 N, N—ジメチルホルム ア ミ ド、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル等の無水溶媒を、 適当な塩基と しては水素化ナ ト リ ゥム、 力 リ ゥム tert—ブ トキシ ド、 ノノレマルブチルリ チウム、 リ チウムジイ ソプロ ピルア ミ ド等を用い るこ とができ、 一 100°Cから溶媒の還流温度の範囲内で行う こ とがで き る。
[工程 LXVI I I ] 式 （231 ) に示される α、 3 —不飽和エステルにジェチルエーテル などの無水溶媒中、 塩化 ト リ メチルシランなどの適当な活性剤の存 在下、 アルキル銅錯体を反応させる と、 式 （232 ) に示される化合物 を得るこ とができる。 反応は一 80°C から 0 °Cの範囲内で行う こ とが 好ま しい。
[工程 XV I ]
式 （228) に示される化合物にジメ トキシェタ ン、 テ ト ラ ヒ ドロフ ラン、 ジェチルエーテル等の溶媒と t ert—ブタノ ール等のアルコー ルの混合溶媒中、 カ リ ウム t er t—ブ トキシ ド等の塩基存在下、 トシ メチルイ ソシアニ ド等のシァノ化試薬を作用させる と、 式 （233) に 示されるシァ ノ化合物を得るこ とができる。 反応 温度と しては、 0 °Cから 100°Cの範囲で行う こ とが好ま しレ、。
[工程 I X]
式 （233) に示される化合物に 1 ) R 1 3 0 がアルキルなどの場合、 溶媒中または無溶媒でク ロ 口ぎ酸 1 一ク ロ 口ェチル、 ク ロ 口ぎ酸ビ ニルなどの酸ク ロ ライ ドを反応させ、 これに適当なアルコール溶媒 を加え、 反応させるかまたは、 塩酸、 臭化水素酸を含有する適当な 溶媒で処理し、 続いて適当なアルコール溶媒中で還流するこ とによ り、 または 2) R ' 3 " が t er t—ブチルカルボニルなどの場合、 適当 な溶媒中または無溶媒で適当な酸 （溶媒と してジク ロ ロメ タン、 テ トラヒ ドロフランなどを用いるこ とができ、 酸と して酢酸、 ト リ フ ルォロ酢酸、 塩酸を用いるこ とができる） を反応させるこ とによ り、 または 3 ) R 1 3 0 がべンジルなど還元によ り脱保護できる保護基の 場合、 適当な溶媒中で金属触媒を用いて （溶媒と してメ タノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テ トラ ヒ ドロフランなどを用いるこ と力； でき、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いるこ とがで きる） 、 常圧から加圧条件下水素添化反応を行う こ とによ り、 式
(234) に示される化 合物を得るこ とができ る。
[工程 ΧΧΧΙΙΠ
式 （234) に示される化合物に、 好ま しく は 0 °Cから室温の範囲で ピ リ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N, N— ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン などの適当な塩基存在下メ タ ノール、 ジク ロ ロメ タ ン等の適当な溶 媒中、 ァ ミ ノ基の保護基と して例えば塩化ベンジルを反応させると 式 （ 235) に示される化合物を得るこ とができる。 R 13 b は低級ァ ルキル基またはァ ミ ノ基の保護基であればいかなる ものでもよいが、 ベンジルが最も好ま しレ、。
R13aN A3 - M-C02Ra の合成法
(147)
Figure imgf000168_0001
酸化反応
(工程 LXK)
Figure imgf000168_0002
Figure imgf000169_0001
[式中、 M、 R 1 3 ' 、 A 3 、 R * 、 R k 、 R ' 、 および R l はそれ ぞれ前記定義と同じ基を意味する。 ]
[工程 LXIX]
式 （236) に示されるケ トン体にジク ロ ロメ タ ン等の適当な溶媒中. 炭酸水素ナ ト リ ゥムなどの存在下、 3 —ク ロ 口過安息香酸などの過 酸化物を作用させる と、 式 （237) に示される ラク トン体を得るこ と ができる。 反応温度と しては、 室 温から 40°Cの範囲が好ま しい。
[工程 LXX]
式 （237) に示される ラ ク ト ン体に トルエン、 ジク ロ ロ メ タ ン等の 適当な溶媒中、 水素化ジイ ソブチルアルミニウムを作用させる と、 式 （238) に示されるラ ク トール体を得るこ とができる。 反応温度 と しては、 一 100°Cから 0 °Cの範囲が 好ま しい。
[工程 X I I I ]
式 （238)に示される化合物は溶媒中、 適当な塩基の存在下、 適当 なホーナーエモンズ試薬を反応させるこ とによ り式 （239)に示され る化合物を与える。 使用する溶媒と しては、 Ν, Ν—ジメ チルホルム ア ミ ド、 テ ト ラ ヒ ドロフラン、 ジェチノレエ一テノレの無水溶媒を、 適 当な塩基と しては水素化ナ ト リ ゥム、 力 リ ゥム t ert—ブ トキシ ド、 ノルマルブチルリ チウム、 リ チウムジイ ソプロ ピルア ミ ド等を用い るこ とができ、 ― 100°Cから溶媒の還流温度の範囲内で行う ことがで さる。
[工程 X IV]
式 （239)に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （240)に示される化合物を得る こ とができる。 例え ば、 メ タ ノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テ トラ ヒ ドロ フランな どの溶媒中、 常圧から加圧の水素圧条件下、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（I V)などを用いるこ とができる。
R13a A M-OH の合成法 (206)
Figure imgf000170_0001
シクロブ口ピル化反応
(工程 LXXI)
Figure imgf000170_0002
42)
[式中、 M、 R ' 3 ' 、 A 3 、 および X„ はそれぞれ前記定義と同じ 基を意味する。 ] [工程 LXXI]
式 （241)に示されるアルケン体にジク ロ ロ メ タン等の適当な溶媒 中、 ジェチル亜鉛とジョー ドメ タンを作用させる と、 式 （242)に示 されるシク ロプロ ピル誘導体を得る こ とができ る。 反応温度と して は、 0 °Cから室温の範囲が好ま しい。
R13a Μ-ΟΗ の合成法
(206)
R13aN 0 (176) アルキル化反応
(工程 XXXXI)
Figure imgf000171_0001
エポキシ化反応
(工程 LXXII)
Figure imgf000171_0002
[式中、 M、 R 13 および A 3 はそれぞれ前記定義と同 じ基を意 味する。 ] [ ^ΧΧΧΧΙ]
式 （176) で示される化合物にァ リノレリ チウムまたはァ リルマグネ シゥムノ、ライ ドを無水テ ト ラ ヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジ メ トキシエタン等の溶媒中一 78°Cから溶媒の沸点の範囲で作用 させ る と式 （ 243) に示されるアルコール を得るこ とができる。
[工程 LXXII]
式 （243) に示されるアルケン体にジク ロ ロ メ タ ン等の適当な溶媒 中、 炭酸水素ナ ト リ ウムなどの存在下、 3 —ク ロ 口過安息香酸など の過酸化物を作用させる と、 式 （244) に示されるエポキシ ドを得る こ とができ る。 反応温度と しては、 室温から 40°Cの範囲が好ま しい c [工程 LXXIII]
式 （244) に示される化合物にジメチルスルホキシ ド—水の混合溶 媒中、 水酸化リ チウムなどの塩基を作用させる と、 式 （245) に示さ れる化合物を得るこ と ができる。 反応温度と しては、 50°Cから 150 °Cの範囲が好ま しい。
R13aN A3 M-OH の合成法
(246)
Figure imgf000173_0001
保護,
(工程
Figure imgf000173_0002
還元反応
(工程 XXIV)
Figure imgf000173_0003
現化反応
(工程 LXXTV)
Figure imgf000173_0004
脱保 S反応
(工程 νπι)
i3aR_N0 "oH (251) [式中、 M、 R 131 、 A 3 、 および R a はそれぞれ前記定義と同じ 基を意味する。 ]
[工程 VII]
式 （246) に示されるアルコールに溶媒中、 水素化ナ ト リ ウムなど の塩基と メ トキシメチルク ロ ライ ドなどの保護基を作用させ、 式 (247) に示した化合物を 得るこ とができ る。
[工程 XXIV]
式 （247)に示される化合物に無水テ トラ ヒ ドロフラ ン、 無水ジェ チルエーテル等の溶媒中、 水素化ジイ ソブチルアルミ ニウム、 水素 化アルミ ニウム リ チウム、 水素化ホウ素リ チウムなどの還元剤を作 用させる こ と によってァノレコール （248)を得るこ とができる。
[工程 XXXXVII]
式 （248) に示されるジオールにジク ロ ロメ タンなどの適当な溶媒 中、 または無溶媒でピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N，N —ジイ ソプ 口 ピルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 メ タ ンスルホン酸の 無水物または酸ハロゲン化物を作用 させる こ とによ り、 式 （ 249) に 示される化合物を得る こ とができる。
[工程し XXIV〕
式 （249) に示される化合物にジフエ二ルエーテル等の適当な溶媒 中、 無水炭酸カ リ ウム等の塩基存在下、 ベンジルァ ミ ン等のよ う な 一級アミ ンを作用するこ と によ り、 式 （250)に示されるス ピロ体を 得るこ とができる。 反応は 100°Cから 還流温度の範囲内で行う こ と ができる。
[工程 VIII]
式 （250) に示される化合物をアセ ト ン、 ジク ロ ロ メ タ ン、 テ トラ ヒ ドロフ ラ ン一水などの溶媒中、 または無溶媒で塩酸、 醉酸、 ト リ フルォロ酢酸などの適当な酸で処理するこ とによ り、 式 （251 ) に示 される化合物を得ることができ る。 反応を 0 °Cから溶媒の還流温度 までの範囲で行う こ とができる。
Figure imgf000176_0001
ァミノ保護反応
(工程 XXXIII)
Figure imgf000176_0002
兀反じ、
(工程 XXIV)
Ph O (254) ハイ ドロボレーション反応
(工程 XXXV)
Figure imgf000176_0003
脱保護反応
(工程 IX)
Figure imgf000176_0004
アミン保 S反応
(工程 ΧΧΧΠΙ)
R，3aN Γ (257) [式中、 M、 R 13'、 および A 7はそれぞれ前記定義と同 じ基を意味 する。 ]
[工程 XXXIII]
式 （252) に示される化合物にピ リ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N ージィ ソプロ ピルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下メ タノ一ル、 ジク ロ ロメ タン、 トルエン等の適当な溶媒中、 塩化ベンジルを反応 させる と式 （253) に示される化合 物を得るこ とができる。
[工程 XXIV]
式 （253) に示される化合物に 0 °Cから 50eCの範囲で無水テ ト ラ ヒ ドロフラン、 無水ジェチルエーテル等の溶媒中、 水素化ジイ ソプチ ルアルミ ニウム、 水素化アルミ ニウム リ チウム、 水素化ホウ素リ チ ゥムなどの還元剤を作用させる こ と によってアルコール （254) を得 るこ とができる。
[ gXXXV]
式 （254) に示されるアルケン化合物に無水テ トラ ヒ ドロ フラン、 ジメ トキシェタ ンなどの適当な溶媒中、 ボランーテ トラ ヒ ドロ フラ ン錯体のよ う な適当なボラン化合物を作用させ、 その後アル力 リ溶 液中過酸化水素などの酸化剤を作用させる と式 （255) に示したアル コール体を得ることができ る。
[工程 IX]
式 （ 255) に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （256) に示される化合物を得るこ とができる。 例え ば、 メ タ ノール、 エタ ノール、 酢酸ェチル、 テ トラ ヒ ドロフランな どの溶媒中、 常圧から加圧の水素圧条件下、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いるこ とができる。 [工程 XXXIII]
式 （256) に示される化合物に、 好ま しく は 0 °Cから室温の範囲で ピ リ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N，N —ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン などの適当な塩基存在下メ タ ノール、 ジク 口 ロ メ タ ン等の適当な溶 媒中、 ァ ミ ノ基の保護基と して例えば二炭酸ジ tert—ブチルを反応 させる と式 （257) に示される化合物を得る こ とができる。 R '3bは 低級アルキル基またはァ ミ ノ基の保護基であればいかなるものでも よいが、 ァノレキル力ルバメー トが最も好ま しレヽ。
R13aN A34- -OH の合成法
Figure imgf000179_0001
マイケル反応 (工程 LXXV)
Figure imgf000179_0002
還元反応 (工程 XIV)
Figure imgf000179_0003
逸元反応
(Xgxxiv)
Figure imgf000179_0004
元反応 (工程 XIV)
Figure imgf000179_0005
ァミン保護反応 (工程 ΧΧΧΙΠ)
Figure imgf000179_0006
[式中、 M、 R ' 3 ' 、 A 3 、 および R a はそれぞれ前記定義と同 じ 基を意味する。 ]
[工程し XXV]
式 （259) に示される ひ， —不飽和エステルにジメチルスルホキ シ ド等の溶媒中、 炭酸カ リ ウム等の塩基存在下、 ニ ト ロメ タ ンを反 応させる と、 式 （ 260) に示される化合物を得るこ とができる。 反応 は室温から 1 50°Cの範囲内で行う こ とができ る。
[工程 X I V]
式 （260)に示される化合物に溶媒中、 ぎ酸アンモニゥムの存在下、 適当な金属触媒を用いる還元反応によ り、 式 （26 1 )に示される化合 物を得る こ とができ る。 例えば、 メ タ ノール、 エタ ノール、 酢酸ェ チル、 テ トラ ヒ ドロフランなどの溶媒中、 常圧から加圧の水素圧条 件下、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（I V)などを用いるこ とがで きる。 反応温度と しては、 40°Cから 80°Cの範囲が好ま しい。
[工程 XX I V]
式 （261 ) に示される化合物に 0°Cから 50°Cの範囲で無水テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン、 無水ジェチルェ一テル等の溶媒中、 水素化ジイ ソブチ ルアルミ ニウム、 水素化アルミ ニウム リ チウム、 水素化ホウ素 リ チ ゥムなどの還元剤を作用させるこ とによってアルコール （262) を得 るこ とができ る。
[工程 X I V]
式 （262) に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （263) に示される化合物を得るこ とができる。 例え ば、 メ タノール、 エタ ノール、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロフランな どの溶媒中、 常圧から加圧の水素圧条件下、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いるこ とができ る。 反応温度と しては、 室温 から 60°Cの範囲が好ま しい。
[工程 XXXIII]
式 （263) に示される化合物に、 好ま しく は 0°Cから室温の範囲で 無水炭酸カ リ ゥムなどの適当な塩基存在下テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン —水 等の適当な溶媒中、 ク ロ 口 ぎ酸エステル等のア ミ ン保護基を反応さ せる と式 （ 264) に示される化合物を 得る こ とができる。 R '3 b は 低級アルキル基またはァ ミ ノ基の保護基であればいかなるものでも よい力 ァノレキノレカ ノレバメー ト、 またはべンジノレカ ノレバメー トが最 も好ま しレ、。
Figure imgf000182_0001
ホルミル化反応
(工程 LXXVI)
-CHO (266)
Figure imgf000182_0002
脱保護 RIS
(工程 K)
Figure imgf000182_0003
加水分解反応
(工程 Lxxvm)
Figure imgf000182_0004
[式中、 G、 Z、 E、 X ' 、 、 R 13 ' 、 H a 1 、 および R a はそ れぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程し χχνΐϋ
式 （ 265) に示されるチォフェ ン誘導体にテ トラ ヒ ドロフラン、 ジ ェチルエーテル、 へキサメ チル亜リ ン酸 ト リ ア ミ ドなどの無水溶媒 中、 一 100°Cから 0 °Cの 範囲でノルマルブチルリ チウム、 リ チウム ジイ ソプロ ピルア ミ ド等の強塩基を作用させ、 得られたァニオンを
N, N—ジメ チルホルムア ミ ド等のホルミル化剤で処理すると、 式
( 266) に示されるアルデヒ ドを得る こ とができる。
[工程 LXXVII]
式 （ 266)に示されるアルデヒ ドにテ トラ ヒ ドロ フラン等の無水溶 媒中、 一 lOOtから室温の範囲内で 2 — ト リ メチルシリル一 1, 3 —ジ チアン等のジチアンにブチルリ チウムなどの強塩基を作用させて得 られたァニオンを反応させる と、 式 （267) に示されるメチ レンチア ジンを得るこ とができる。
[工程 IX]
式 （267) に示される化合物をジク ロ ロメ タン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン等の適当な溶媒中、 または無溶媒で塩酸、 ト リ フルォロ酢酸、 酢 酸などの適当な酸で処理する と、 式 （268) に示されるア ミ ンを得る こ とができる。
[工程 X ]
式 （268) に示される化合物に溶媒中、 無水炭酸カ リ ウム、 Ν, λ'— ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 式 （140) に 示されるハロゲン化物を作用させるこ とによ り式 （269) に示される 化合物を得る こ とができる。 溶媒 と して無水 Ν, Ν—ジメチルホルム ア ミ ドな どを用いるこ とができ、 反応は 0 °Cから 150°Cで行う こ とが でき る。
[工程し XXVIII]
式 （269) に示されるメチレンジチアジンをメ タノール一水などの 溶媒中、 塩化水銀等の金属塩で処理する と、 式 （270) に示されるェ ステル体を得る こと力 S できる。
1\1 Hal (131) χ')' 縮合反応
(工程 X) )
Figure imgf000185_0001
還元
(工程 XXIV)
Figure imgf000185_0002
脱保護 S
(工程 LI)
Figure imgf000185_0003
酸化反応
(工程 XXK)
(274)
Figure imgf000185_0004
酸化反応
(工程 XXXVI)
Figure imgf000185_0005
[式中、 G、 Z、 E、 X 1 、 I 1、 R ' 、 R " および H a 1 はそれぞ れ前記定義に同 じ基を意味する。 ]
[工程 X]
式 （131) に示される化合物に溶媒中、 無水炭酸カ リ ウム、 N， N— ジィ ソプロ ピルェチルア ミ ンなどの適当な塩基存在下、 保護された 3 — （ヒ ドロキシメチル） 一 ピリ ジンの誘導体を反応させるこ とに よ り式 （271) に示される化合物を得ることができる。 溶媒と して無 水 N, N—ジメ チルホルムア ミ ドなどを用いるこ とができ、 反応を 0 °Cから 150°Cで行う こ とができる。
[工程 XXIV]
式 （271) に示される化合物に溶媒中、 水素化ホウ素ナ ト リ ウムな どの還元剤を作用させるこ とによって、 式 （272) に示される化合物 を得る こ とができる。 溶媒と して、 メ タ ノール、 エタ ノール等を用 いるこ とができ、 0 °Cから還流温度まで行う こ とができ る。
[工程 LI]
式 （ 272) に示される化合物にテ ト ラ ヒ ドロ フランなどの無水溶媒 中フ ッ ί匕テ ト ラー η—ブチノレアンモニゥム、 フ ッ ί匕セシウムなどの 試薬を作用させる と、 式 （273) に示されるアルコールを得るこ とが 'できる。 反応は 0 °Cから室温までの範囲内で行う こ とが好ま しレ、。
[工程 XXIX]
式（273) に示されるアルコールの塩化メ チレンなどの溶液を、 塩 化ォキザ リ ルと ジメチルスルホキシ ドよ り得た反応液に加え、 ト リ ェチルァ ミ ンなどの塩基で処理するカ またはジク ロ ロメ タン、 N, N—ジメ チルホルムア ミ ド等の溶媒中 ピリ ジニゥムジク ロ メ一トで処 理する力 またはジク ロ ロ メ タンなどの溶媒中二酸化マンガンを作 用させる こ と によ り、 式 （ 274 ) に示されるアルデヒ ドを得る こ と ができる。
[工程 XXXV I ]
式（274 ) に示される化合物にメ タ ノール、 エタ ノール等の適当な アルコール溶媒中、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウムなどの塩基 存在下臭素を、 好ま しく は 0 °Cから室温で作用させる力 またはメ タノ ール、 エタノール等の適当なアルコール溶媒中、 ピリ ジニゥム ク ロメー トを作用させる力 またはメ タ ノール、 エタノール等の適 当なアルコール溶媒中、 シアン化ナ ト リ ゥムおよび酢酸の存在下二 酸化マンガンで処理した後、 メ タノール、 エタ ノール等の適当なァ ルコール溶媒中、 硫酸、 塩酸、 塩化チォニルなどを作用させる力 または水一ジメチルスルホキシ ドの混合溶媒中、 リ ン酸ニ水素ナ ト リ ウムの存在下、 亜塩素酸ナ ト リ ウムを作用させた後、 メ タノール などの溶媒中 ト リ メチルシリルジァゾメ タ ンを反応させる力 、 また はメ タノール、 エタノール等の適当なアルコール溶媒中塩化チォニ ル等の活性剤を作用させる と、 式（275) で示されるエステル体を得 るこ とができ る。
の合成法
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000188_0002
(131)
縮合反応 HN
(工程 LXXD) ひ。
Figure imgf000188_0003
(277)
兀 i¾
(IgXXTV)
Figure imgf000188_0004
(278)
[式中、 G、 Z、 A 1 、 E、 X ' 、 I1、 H a 1 および R' はそれぞ れ前記定義に同 じ基を意味する。 ]
[工程し ΧΧΙΧϋ
4 — ヒ ドロ キシピ リ ジンにテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 Ν，Ν— ジメ チル ホルムア ミ ド等の無水溶媒中、 水素化ナ ト リ ウム、 リ チウムジイ ソ プロ ピルア ミ ド等の強塩基を作用させ、 得られたァニオンに 0 °Cか ら 100°Cの範囲でハロゲン化合物 （131 )を作用させる と、 式 （277 ) に示される ピリ ドンを得る こ とができる。
[工程 XX I V]
式 （277)に示される ピリ ドンに 0 °Cから 50°Cの範囲で無水テ ト ラ ヒ ドロ フラン、 無水ジェチルエーテル等の溶媒中、 水素化アルミ 二 ゥム リ チウムなどの還元剤を作用させるこ と によ り、 α , β —不飽 和ェノ ン （278)を得るこ とができる。
Figure imgf000190_0001
(131)
COaR'
HN (279)
縮合反応
(工程 LXXDC)
Figure imgf000190_0002
(280)
脱保護
(i¾vm)
Figure imgf000190_0003
Figure imgf000190_0004
[式中、 G、 Z、 R ' 、 E、 X ' 、 1'、 H a 1 および R' はそれぞ れ前記定義に同 じ基を意味する。 ] [工程 LXXIX]
式 （ 279)に示される化合物にテ トラヒ ドロフ ラ ン、 N, N—ジメチ ルホルムア ミ ド等の無水溶媒中、 水素化ナ ト リ ウム、 リ チウムジィ ソプロ ピルア ミ ド等の強塩基を作用させ、 得られたァニオンに 0 eC から 100°Cの範囲でハロゲン化合物（131)を作用させる と、 式 （280) に示される化合物を得るこ とができる。
[工程 VIII]
式 （280) に示される化合物をジク ロ ロ メ タン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン等の適当な溶媒中、 または無溶媒で塩酸、 ト リ フルォロ酢酸、 酢 酸などの適当な酸で処理する と、 式 （281) に示されるア ミ ンを得る こ とができる。
I：工程し XXX]
式 （281) に示されるエステル体にジメ チルスルホキシ ド等の無水 溶媒中、 水および過剰なカ リ ウム tert—ブ トキシ ド等の強塩基を作 用させる と、 式 （282) に示されるカルボン酸を得る こ とができる。 反応は 0 °Cから 50°Cの範囲内で行う こ とが望ま しレ、。
J(xV— ^) の合成法
(109)
Figure imgf000192_0001
(283) 付加反応
(工程 XI)
Figure imgf000192_0002
[式中、 A 3 、 G、 Z、 R ' 、 E、 X 1 、 I1、 H a 1 および R' は それぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 XI]
式 （283) に示される化合物に含水エタ ノール溶媒中、 適当な塩基 を反応させ、 加水分解するこ とによ り カルボン酸を有する化合物
(284) を得るこ とができる。 塩基と して水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化 カ リ ウムなどを用いるこ とができる。 反応を室温から溶媒の還流温 度までの範囲で行う こ とができる。
Figure imgf000193_0001
アシノ fkS^
(H3©(XXXVI)
Figure imgf000193_0002
脱保護反応
(工程 IX)
Figure imgf000193_0003
191
差替え用紙 （規則 26) [式中、 G、 Z、 M、 E、 X 1 、 、 H a 1 、 A 3 、 および R ' は それぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 χχχχνιϋ
式 （137) に示されるア ミ ンは適当な溶媒中、 ジケテンを反応させ るこ とによ り、 式 （285) に示されるア ミ ドを得るこ とができる。 溶 媒と して トルエンなどを用いるこ とができ、 反応は 0 °Cから還流温 度の範囲で行う こ とができ る。
[工程 IX]
式 （ 285) に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応を行う こ と によ り、 式 （286) に示される化合物を得るこ とがで き る。 例えば、 メ タ ノ ール、 ェタ ノール、 酢酸ェチル、 テ トラ ヒ ド 口フランなどの溶媒中、 常圧から加圧の水素圧条件下、 触媒と して パラジウム、 酸化白金（IV)などを用いるこ とができる。
[工程 X]
式 （286) に示される化合物に溶媒中、 無水炭酸カ リ ウム、 N， N— ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 式 （131) に 示されるハロゲン化合 物を作用させるこ とによ り式 （287) に示さ れる化合物を得るこ とができる。 溶媒と して無水 Ν, Ν—ジメ チルホ ルムア ミ ドなどを用いるこ とができ、 反応を 0 °Cから 150°Cで行う こ とができ る。
[工程し XXXI]
式 （ 287)に示されるジカルボニル体に トルエン等の適当な溶媒中 50°Cから 100 °Cの範囲で Ν,Ν—ジメ チルホルムァ ミ ドジメチルァセ タールを作用 させる と、 式 （288) に示される化合物を得る こ とがで さる。 [工程し XXXII]
式 （288) に示される化合物にメ タ ノール等のアルコール溶媒中、 室 温から還流温度の範囲でヒ ドロキシルァ ミ ン塩酸塩を反応させる と、 式 （ 289) に示される ォキサゾ一ルを得るこ とができ る。
[工程 VIII]
式 （289) に示される化合物をジク ロ ロメ タン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン等の適当な溶媒中、 または無溶媒で塩酸、 ト リ フルォロ酢酸、 酢 酸などの適当な酸で処理する と、 式 （ 290) に示されるア ミ ンを得る こ とができ る。
[工程し XXXIII]
式 （ 290) に示されるイ ソォキサゾールにテ トラ ヒ ドロ フラン等の 無水溶媒中、 室温から還流温度の範囲で Ν,Ν —ジメ チルホルムア ミ ドジメチルァセタールを作用させる と、 式 （291) に示される化合物 を得るこ とができる。
の合成法
Figure imgf000196_0001
(109)
Figure imgf000196_0002
[式中、 G、 Z、 E、 X ' 、 l'、 A ' 、 R k 、 および R 1 はそれぞ れ前記定義に同 じ基を意味する。 ]
[工程 LXXXIV]
式 （292) に示されるァ ミ ンに Ν,Ν—ジメ チルホルムア ミ ド、 エタ ノール、 メ タ ノール、 ジク ロ ロメ タン等の適当な溶媒中、 場合によ つて ト リ エチルァ ミ ン等の塩基存在下、 室温から還流温度の範囲で 3,4—ジメ トキシー 3—シク ロブテン一 1, 2 —ジオンを反応させる と、 式 （ 293) に示される化合物を得る こ とができ る。
[工程し XXXIV]
式 （ 293) に示される化合物に N, N—ジメ チルホルムア ミ ド、 エタ ノール、 メ タ ノール、 ジク ロ ロメ タン等の適当な溶媒中、 場合によ つて ト リ エチルァミ ン等の塩基存在下、 室温から還流温度の範囲で 適当なァ ミ ン、 またはア ンモニアを反応させる と、 式 （294) に示さ れる化合物を得るこ とができる。
Figure imgf000197_0001
(153) (295) (296)
[式中、 R 13' 、 R および R 1はそれぞれ前記定義と同じ基を意 味する。 ]
[：工程し XXXIV：！
式 （153) に示されるァ ミ ンに N， N—ジメチルホルムア ミ ド、 エタ ノール、 メ タノール、 ジク ロ ロメ タン等の適当な溶媒中、 場合によ つて ト リ ェチルァミ ン等の塩基存在下、 室温から還流温度の範囲で
3, 4—ジメ トキシー 3 —シク ロブテン一 1, 2 —ジオンを反応させる と、 式 （295) に示される化合物を得るこ とができ る。
[工程し XXXIV]
式 （295) に示される化合物に Ν,Ν —ジメチルホルムア ミ ド、 エタ ノール、 メ タノール、 ジク ロ ロ メ タン等の適当な溶媒中、 場合によ O 9 つて ト リ エチルァ ミ ン等の塩基存在下、 室温から還流温度の範囲で 適当なァ ミ ン、 またはアンモニアを反応させる と、 式 （296 ) に示さ れる化合物を得るこ とができる。
Figure imgf000198_0001
(299) (302) アルコール付加反 応
(工程 LXXXV)
Figure imgf000198_0002
(300)
アミジネ一ション反 応
(工程し XXXVI)
Figure imgf000198_0003
(301)
196
差替え用紙 （規貝リ26) [式中、 G、 Z、 E、 X 1 、 、 A 3 、 R ' 、 R d 、 X 、 および V 1 はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 X ]
式 （297) に示される化合物に溶媒中、 無水炭酸カ リ ウム、 N ー ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 式 （1 3 1 ) に 示されるハロゲン化物を作用させるこ とによ り式 （298) に示される 化合物を得るこ とができる。 溶媒 と して無水 Ν, Ν—ジメ チルホルム ア ミ ドなどを用いるこ とができ、 反応を 0 °Cから 1 50°Cで行う こ とが できる。
[工程 V I I I ]
式 （298) に示される化合物をジク ロ ロ メ タ ン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン等の適当な溶媒中、 または無溶媒で塩酸、 ト リ フルォロ酢酸、 酢 酸などの適当な酸で処理する と、 式 （299) に示される化合物を得る こ とができる。
[工程し XXXV]
式 （299) に示される二 ト リル体をアルコール溶媒中、 適当な酸で 処理する と、 式 （ 300) に示されるイ ミデー トを得るこ とができる (いわゆる ピンァー反応） 。 酸と して、 塩酸を用いるこ とが好ま し く、 反応を 0 °Cから 10°Cの範囲でメ タノ一ル中で行う こ とが好ま し レ、。
[：工程し XXXV I ]
式 （300)に示されるィ ミデー トに適当な溶媒中ァ ミ ンまたはア ミ ド等を反応させる と、 式 （301 )に示される化合物を得るこ とができ る。 溶媒と してはァセ トニ ト リルが最も好ま しく、 反応を室温から 40°Cの範囲で行う こ とが好ま しい。 [：工程し XXXV II]
式 （298) に示される二 ト リ ノレにジメチルスルホキシ ド、 Ν, Ν—ジ メチルホルムア ミ ド、 1 ーメ チルー 2 — ピロ リ ドンなどの無水溶媒 中、 50でから反応の還流温度の範囲内で塩化ア ンモニゥム等の触媒 の存在下、 アジ化ナ ト リ ウム等のアジ化剤を作用させる と、 式 （30 2) に示されるテ ト ラゾ一ル誘導体を得るこ とができる。
Figure imgf000200_0001
(306) 保護反応
(工程 LXXXV1II)
C02H C02SiMe3 (304) (305)
[式中、 G、 Z、 E、 X 1 、 、 R k 、 R 1 、 および H a 1 はそれ ぞれ前記定義に同じ基を意味し、 A 8 は N Hなどの酸性プロ ト ンを 有しないヘテロァ リ ール基を、 Ψは低級アルキル基、 または酸素を それぞれ意味する。 ]
198
差替え用紙 （規則 26) [工程 X ]
式 （1 40) に示されるハロゲン化合物に溶媒中、 ピリ ジンなどの酸 性プロ ト ンを有しないヘテロァ リ ール化合物、 または式 （305 ) に示 されるァ ミ ン化合物、 または三級ア ミ ンまたは Ν, Ν—ジアルキルヒ ドロキシルァ ミ ンを作用させるこ と によ り式 （ 303)、 （306)、 ( 307) にそれぞれ示される化合物を得るこ とができる。 溶媒と してエタ ノ ール、 無水 Ν, Ν—ジメチルホルムア ミ ドなどを用いるこ とができ、 反応を 50°Cから 1 50°Cで行う こ とができる。
[工程し XXXV I I I ]
式 （ 304 ) に示されるカルボン酸に適当な溶媒中、 場合によっては ィ ミ ダゾ一ノレ、 ピリ ジン、 N, N—ジィ ソプロ ピノレエチノレア ミ ン等の 塩基存在下、 塩化 ト リ メチルシラン、 ト リ フルォロ酢酸 ト リ メ チル シ リ ル、 N—メチノレ一 N— ( ト リ メチ ノレシ リ ル） ト リ フルォロ アセ タ ミ ド等のシリ ル化剤を反応させる と、 式 （305 ) に示されるエス テル体を得るこ とができる。 溶媒と しては、 N, N—ジメ チルホルム ア ミ ド、 ァセ トニ ト リ ル、 ジク ロ ロメ タン等の無水溶媒を用いるこ とができ、 反応は 0 °Cから 40°Cの範囲内で行う こ とができる。
Ri3a の合成法
( 1 1 0)
N\\ M-S02CI
(308) 縮合反応
(工程 LXXXK)
N、、 ^- -SQ2NRkR'
(309) 還元反 fc、
(工程 XIV)
HN M-S02NRkR'
(310)
[式中、 A 3、 M、 R および R 'はそれぞれ前記定義に同じ基を意 味する。 ]
[工程し XXX IX]
式 （ 308) に示される酸ハロゲン化物にジク ロ ロ メ タ ン、 メ タノー ルなどの適当な溶媒中、 または無溶媒でピリ ジン、 ト リ ェチルア ミ ン、 N, N—ジィ ソプロ ピルェチルア ミ ンなどの適当な塩基存在下、 適当なア ミ ンを作用させるこ とによ り、 式 （ 309) に示される化合物 を得るこ とができ る。
[工程 XIV]
式 （309) に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （310) に示される化合物を得る こ とができる。 例え ば、 メ タ ノール、 エタ ノール、 酢酸ェチル、 テ トラ ヒ ドロフランな どの溶媒中、 常圧から加圧の水素圧条件下、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いる こ とができる。
—
、
Figure imgf000203_0001
311) アルキル化反応
(工程 Lxvm)
Figure imgf000203_0002
ホーナーエモンズ反
(工程 xm)
Figure imgf000203_0003
還元
(工程:
Figure imgf000203_0004
(314) [式中、 M、 R 13" 、 および A 3 はそれぞれ前記定義に同 じ基を意 味する。 ]
[工程 LXVIII]
式 （311) に示される化合物にテ ト ラ ヒ ドロフラン、 ジェチルエー テル、 へキサメチル亜リ ン酸 ト リ ア ミ ドなどの無水溶媒中、 — 100°C から の範囲でノ ルマルブチルリ チウム、 リ チ ウムジィ ソプロ ピ ルア ミ ド等の強塩基を作用させ、 得られたァニオンをヨ ウ化第二銅 などの金属塩で処理し、 金属交換反応を行い、 得られた銅錯体に適 当な酸ハロゲン化物を反応させる と、 式 （312) に示される化 合物 を得るこ とができる。
[工程 XIII]
適当に保護された 4 — ピぺリ ジンカルバルデヒ ドに溶媒中、 適当 な塩基の存在下、 式 （312)に示されるホーナーエモンズ試薬を反応 させるこ とによ り式 （313)に示される化合物を与える。 溶媒と して は、 Ν,Ν— ジメ チルホノレムア ミ ド、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジェチル エーテルの無水溶媒を、 適当な塩基と しては水素化ナ ト リ ウム、 力 リ ウム tert—ブ トキシ ド、 ノノレマルブチルリ チウム、 リ チウムジィ ソプロ ピルア ミ ド等を用いる こ とができ、 一 100°Cから溶媒の還流温 度の範囲内 で行う ことができる。
[工程 XIV]
式 （313) に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （314) に示される化合物を得る こ とができ る。 例え ば、 メ タ ノール、 エタ ノール、 酢酸ェチル、 テ トラ ヒ ドロフランな どの溶媒中、 常圧から加圧の水素圧条件下、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いるこ とができる。 R 13a Aリ の合成法 (110)
R13AN AJ -M-C02RA
\__/
(147) 加水分解反応
(工程 XI)
R 13a, N AA3。V"MM--<C02H
(315) ァミド化
(工程 LXXXX)
R13AN A3)-M-CONHL2
(316)
[式中、 M、 R 13'、 R 'および A3はそれぞれ前記定義に同じ基を意 味し、 L 2はメ チノレスノレホニル基、 二 ト リ ノレ基、 テ ト ラ ゾーノレ一 5 — ィル基、 または 8— メ チル一8—ァザビシク ロ 〔3.2.1] オク タ ン一 3—ィル基の置換基を意味する。 ]
[工程 XI]
式 （147) に示される化合物に含水溶媒中、 適当な塩基と反応させ. 加水分解するこ とによ り カルボン酸を有する化合物 （315) を得るこ とができ る。 溶媒と してメ タノール、 エタノールなどのアルコ ール 系溶媒またはアルコ一ルーテ トラ ヒ ドロ フラ ン一水などの混合溶媒 を用いる こ とができ、 塩基と して水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウ ムなどを用いるこ とができる。 反応を室温から溶媒の還流温度まで の範囲で行う こ とができ る。
[工程し XXXX ]
式 （31 5 )に示されるカルボン酸に N, N—ジメチルホルムア ミ ド、 テ トラ ヒ ドロ フラン、 ァセ トニ ト リ ル、 ジク ロ ロ メ タンなどの適当 な無水溶媒中、 場合によってはピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν, Ν —ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 適当なジ イ ミ ド、 または適当なク ロ 口 ぎ酸エステル、 または適当なク ロ ロホ スホン酸ジエステル、 またはカルボ二ルジィ ミ ダゾ一ルを 0°Cから 6 0°Cの範囲内で反応させ、 得られた活性化エステルに適当なァ ミ ン、 またはァ ミ ン誘導体を反応させる と、 式 （3 1 6)に示されるア ミ ドを 得る こ とができる。
Figure imgf000207_0001
シァノ化反応
(工程 XXVffl)
Figure imgf000207_0002
(317)
加水分解反応
(工程 XVII)
Figure imgf000207_0003
(318)
転位反応
(工程 LXXXXI)
^ R
Figure imgf000207_0004
(319)
[式中、 G、 Z、 E、 X ' 、 I1、 R k 、 R 1 、 R' 、 および H a 1 はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 XXVIII]
式 （131) に示されるハロゲン化物にジメ チルスルホキシ ドなどの 適当な溶媒中シアン化ナ ト リ ゥム、 シアン化力 リ ゥム等のシアン化 剤を反応させる と、 式 （317) に示される二 ト リ ルを得る ことができ る。 反応は室温から lOOtの範囲で行う こ とができる。
[工程 XVII] '
式 （317) のシァ ノ化合物にエタ ノ ール、 プロパノ ール、 エチ レン グリ コール、 ジエチレングリ コール等のアルコール溶媒中水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム等の塩基を作用させて加熱環流する と、 式 （318) のカルボン酸を得るこ とが 出来る。
[：工程し ΧΧΧΧΙϋ
式 （318) のカルボン酸にテ ト ラ ヒ ドロフラン等の適当な無水溶媒 中、 ト リ エチルア ミ ン等の適当な三級ア ミ ン塩基の存在下アジ化リ ン酸ジフエニルを作用させ、 得られた中間体に適当な二級、 または 一級ア ミ ンを作用させる と、 式 （319)に示される尿素誘導体を得る こ とができ る。
の合成法
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000209_0002
(276)
ァシルイヒ反応
(工程 XXXVI)
Figure imgf000209_0003
(320) 縮合反応
(工程 LXXXK) 1
Figure imgf000209_0004
(321)
[式中、 G、 Z、 E、 X 1 、 、 A 1 、 R k 、 R ' 、 R' 、 および H a 1 はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 XXXXVI]
式 （276)に示されるァミ ンは適当な溶媒中または無溶媒でピ リ ジ ン、 ト リ ェチノレア ミ ン、 Ν, Ν— ジイ ソプロ ピノレエチルァ ミ ンなどの 適当な塩基存在下、 ク ロ ロアセチルク ロ ライ ドを反応させる こ とに よ り式 （ 320)に示されるァ ミ ドを得る こ とができ る。 溶媒と して無 水 N, N—ジメチルホルムア ミ ド、 無水ジク ロ ロ メ タンなどを用いる こ とができ、 反応は 0 °Cから室温の範囲で行う こ とができる。
[工程 LXXXIX] 式 （320) に示されるハロゲン化合物にジク ロ ロメ タン、 無水 N, N—ジメ チルホルムア ミ ドなどの適当な溶媒中、 または無溶媒で無水 炭酸カ リ ウム、 ピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N，N—ジイ ソプロ ピ ルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 適当なア ミ ンを作用させ るこ とによ り、 式 （321) に示される化合物を得る こ とができ る。
の合成法
Figure imgf000210_0001
(109)
Figure imgf000210_0002
ァミド化反応
(工程 LXXXX)
Figure imgf000210_0003
[式中、 G、 Z、 E、 X 1 、 I 1、 A 1 、 R k 、 R 1 、 R ' 、 および H a l はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程し XXXX3
式 （318)に示されるカルボン酸に N, N—ジメチルホルムア ミ ド、 テ トラ ヒ ドロ フラン、 ァセ トニ ト リル、 ジク ロ ロメ タンなどの適当 な無水溶媒中、 場合によってはピリ ジン、 ト リ ェチルァミ ン、 Ν, Ν ージィ ソプロ ピルェチルア ミ ンなどの適当な塩基存在下、 適当なジ イ ミ ド、 または適当なク ロ 口 ぎ酸エステル、 または適当なク ロ ロホ スホン酸ジエステル、 またはカルボ二ルジィ ミ ダゾールを 0。Cから 60DCの範囲内で反応させ、 得られた活性化エステルに適当なァ ミ ン、 またはァ ミ ン誘導体を反応させる と、 式 （ 322)に示されるア ミ ドを 得るこ とができ る。
Figure imgf000212_0001
(109)
Figure imgf000212_0002
(323) ハロゲン化反応
(工程 LXXXXH)
Figure imgf000212_0003
(324) 縮合反応
(工程 LXXXDQ
Figure imgf000212_0004
(325)
[式中、 G、 Z、 E、 X 1 、 1'、 A 1 、 R k 、 R ' 、 R' 、 および H a 1 はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程し χχχχιη
式 （ 323) に示されるケ ト ンにメ タノールージク ロ ロメ タン等の混 合溶媒またはテ トラ ヒ ドフ ラ ン等の溶媒中、 テ ト ラ n —プチルアン モニゥム ト リ ブ口マイ ド、 N—ブロモス ク シンイ ミ ドな どのブロ ム 化剤を作用させる と、 式 （ 324) に示されるハロゲン化合物を得るこ とができ る。
[工程 LXXXIX]
式 （324) に示されるハロゲン化合物にジク ロ ロメ タン、 無水 ：\', N—ジメ チルホルムアミ ドなどの適当な溶媒中、 または無溶媒で無水 炭酸カ リ ウム、 ピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν, Ν—ジイ ソプロ ピ ルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 適当なア ミ ンを作用させ る こ とによ り、 式 （325) に示される化合物を得る こ とができ る。
Figure imgf000213_0001
マイケル じ'
(工程 LXXXXffl)
(327)
Figure imgf000213_0002
[式中、 G、 Z、 E、 X ' 、 、 および Α 3 はそれぞれ前記定義に 同じ基を意味する。 ]
[工程し ΧΧΧΧΙΠ]
式 （326) に示される α , /3 —不飽和ケ トン体にジク ロ ロメ タン、 テ トラ ヒ ドロフ ラ ン等の適当な無水溶媒中水素化ナ ト リ ゥム等の強 塩基の存在下メ ルカプ ト酢酸を作用させる と、 式 （327) に示される 化合物を得る こ と ができ る。 反応は o :から室温の範囲内で行 つ こ と が好ま しレ、
の合成法
Figure imgf000214_0001
(88a)
Q
Figure imgf000214_0002
(332) [式中、 G、 z、 E、 X 2 、 l 2および Rはそれぞれ前記定義に同 じ 基を意味する。 ]
[工程 LXX I X]
式 （258)に示される求核性のへテロ原子を有する化合物にテ トラ ヒ ドロフ ラ ン、 N， N —ジメチルホルムア ミ ド等の無水溶媒中、 水素 化ナ ト リ ウム、 リ チウムジイ ソプロ ピルア ミ ド等の強塩基を作用さ せ、 得られたァニオンに 0 °Cから 100°C の範囲でハロ ゲン化合物
( 328)を作用させる力 またはエタノール、 メ タ ノール等のアルコ —ル溶媒中場合によって ト リ エチルア ミ ン等の塩基存在下室温から 還流温度の範囲で反応させる と、 式 （ 329)に示される化合物を得る こ とができる。
[工程 LXXXXIV]
式 （258)に示される化合物が一級ァ ミ ンの場合、 トルエン、 ベン ゼン等の適当な溶媒中、 室温から還流温度の範囲で式 （ 330)に示さ れるアルデヒ ドを作用させ、 得られた中間体をエタ ノール、 メ タ ノ —ル等の適当なアルコール溶媒中、 またはエタ ノール一テ トラ ヒ ド 口フラン等の適当な混合溶媒中、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 シアン 水素化ホウ酸ナ ト リ ゥムなどの適当な還元剤で処理する こ とによ り . 式 （ 329) に示される化合物を得るこ とができる。
[工程 VI I I ]
式 （329)、 （333)に示される化合物をジク ロ ロ メ タン、 テ ト ラ ヒ ドロフラン等の適当な溶媒中、 または無溶媒で塩酸、 ト リ フルォロ 酢酸、 酢酸などの適当な酸で処理する と、 式 （331 )、 （332)にそれ ぞれ示されるア ミ ンを得る こ とができる。
[工程 X I ] 式 （ 329)、 （33 1 )に示される化合物のう ち分子内にエステルを有 する場合は含水溶媒中、 適当な塩基と反応させ、 カルボン酸を有す る化合物 （ 333)、 （332 )をそれぞれ得るこ とができ る。 溶媒と して メ タノール、 エタ ノールなどのアルコール系溶媒またはアルコール ーテ トラ ヒ ドロ フ ラ ン一水などの混合溶媒を用いるこ とができ、 塩 基と して水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウムなどを用いることがで きる。 反応を室温から溶媒の還流温度までの範囲で行う こ とができ る。
(X')|2Q の合成法
(334)
Figure imgf000217_0001
(341)
215
差替え用紙 （規則 26) [式中、 G、 Z、 E、 X 2、 I 2、 X n、 H a 1 および R 'はそれぞれ前 記定義に同 じ基を意味する。 D 1はピリ ジン、 プリ ンなどのへテロア リ ール環を意味する。 1 は 0または 1 である。 R m は水素、 または 置換基を有してもよ く、 ヘテロ原子を有してもよ く、 置換基を有し てもよぃァ リ ール環またはへテロア リ 一ル潔またはへテロ シク ロア ルキル環を有してもよいアルキル基、 または置換基を有してもよい ァ リール基、 または置換基を有してもよいへテロア リ ール基、 また は置換基を有してもよいへテロシク 口アルキル基を意味する。 ]
[工程 LXXXXV]
式 （ 335)に示されるハロ ゲン化物に N, N—ジメ チルホルムア ミ ド 等の無水溶媒中、 室温から 120°Cの範囲でジク ロ ロ ビス （ ト リ フエ二 ルホスフ ィ ン） パラジウムと ト リ フ エニルホス フ ィ ン等の触媒、 お よびョ ゥ化第 1 銅などの酸化剤、 および ト リ ェチルアミ ン等の塩基 存在下適当なアルキンを反応させる と式 （ 336)、 ( 338) に示される 化合物を得るこ とができ る。
[工程 X I V]
式 （ 336)、 （ 339)に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用 いる還元反応によ り、 式 （ 337 )、 （ 342)にそれぞれ示される化合物 を得るこ とができる。 例えば、 メ タ ノール、 エタノール、 酢酸ェチ ル、 テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ンなどの溶媒中、 常圧から加圧の水素圧条件 下、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（I V)などを用いるこ とができ る。
[工程 U ]
式 （ 338)に示される化合物にテ ト ラ ヒ ドロフランなどの無水溶媒 中フッ化テ トラ一 n —ブチルアンモニゥム、 フッ化セシウムなどの W /06720 試薬を作用させる と、 式 （ 339)に示されるカルボン酸を得るこ とが できる。 反応は 0 °Cから室温までの範囲內で行う こ とが好ま しい；
[工程し χχχχν ι ;)
式 （339)に示されるアルキンに Ν, Ν—ジメ チルホルムア ミ ド等の 無水溶媒中または無溶媒で、 室温から 120°Cの範囲でジク ロ ロ ビス ( ト リ フエニルホスフィ ン） ノ ラジウムと ト リ フエニルホスフィ ン 等の触媒、 およびヨ ウ化第 1 銅などの酸化剤、 および ト リ ェチルァ ミ ン等の塩基存在下ジメチルカルバモイルク 口 リ ドを反応させる と 式 （340) に示されるアミ ドを得るこ とができ る。
[工程 LXXXXV I I ]
式 （ 339)に示されるアルキンにテ トラ ヒ ドロフラン等の無水溶媒 中、 — 100°Cから 0 °Cの範囲でノルマルブチルリ チウム等の強塩基を 反応させ、 得られたァニオンを ドライアイスで処理する と式 （341 ) に示される化合物を得るこ とができ る。
HN ® の合成法 Qのうちプリン誘¾体 ¾合
ほ以下のように合成できる。
(343)
Figure imgf000220_0001
縮合反応 縮合反応
(工程 Lxxxxvm) (344) (工程 LIL)
Figure imgf000220_0002
(345) (346)
[式中、 L 1 、 および R d はそれぞれ前記定義に同じ基を意味し， A 9 は N Hなどの酸性プロ トンを有するヘテロァ リ ール基 （具体的 にはイ ミ ダゾ一ル、 プリ ン等があげられる） を意味する。 ]
[工程し XXXXVIII ]
式 （ 344)に示される化合物にァセ トニ ト リル、 Ν,Ν—ジメチルホ ルムア ミ ド等の無水溶媒中 0 °Cから還流温度の範囲で Ν, N'—ジスク シンィ ミ ジルカーボネー ト、 カルボ二ルジィ ミ ダゾール等を反応さ せる と式 （ 345) に示される化合物を得 る こ とができる。
[工程 LIL]
式 （ 344)に示される化合物に 50°Cから 150°Cの範囲で加圧条件下、 ト リ フルォ 口酢酸無水物等の酸無水物を反応させる と、 式 （346) に示されるブリ ン誘導体 を得ることができ る。 の合成法 ¾ うちブリン誘導体の場合
Figure imgf000221_0001
は以下のように合成できる。
(343)
Figure imgf000221_0002
すずカプリング反応
(工程 Q
Figure imgf000221_0003
加水分解反応
(工程 vm)
;1兀 Λ応
(工程 XXIV)
保設反応
(ェ LXXXVIII)
Figure imgf000221_0004
[式中、 A 9 、 H a 1 、 R ά 、 および R ' はそれぞれ前記定義に同 じ基を意味し、 R p bはシリ ル原子を有するアルコール保護基を意味 する。 ]
[工程 C ]
式 （ 347)に示されるハロゲン化物に N, N—ジメチルホルムア ミ ド等 の無水溶媒中、 室温から 120°Cの範囲でジク ロ ロ ビス （ ト リ フエニル ホス フ ィ ン） パラジゥ ム と ト リ フエニルホス フ ィ ン等の触媒の存在 下適当なビニルー ト リ — n —ブチルすず（IV)誘導体を反応させる と 式 （ 348) に示されるアルケンを得るこ とができ る。
[工程 VIII]
式 （ 348) に示される化合物をジク ロ ロ メ タ ン、 テ トラ ヒ ドロ フラ ン等の適当な溶媒中、 または無溶媒で塩酸、 ト リ フルォロ齚酸、 酢 酸などの適当な酸で処理する と、 式 （349) に示されるケ ト ンを得る こ とができる。
[工程 XXIV]
式 （349) に示される化合物に溶媒中、 水素化ホウ素ナ ト リ ウムな どの還元剤を作用させるこ とによって、 式 （350) に示される化合物 を得るこ とができる。 溶媒と して、 メ タ ノール、 エタノール等を用 いるこ とができ、 0 °Cから還流温度で行う こ とができる。
[工程し XXXVIII]
式 （ 350) に示されるアルコールに適当な溶媒中、 場合によっては イ ミ ダゾ一ル、 ピ リ ジン、 N, N — ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン等の 塩基存在下、 塩化 tert—ブチルジメチルシラン、 ト リ フルォロ酢酸 (tert—ブチルジメチルシリ ル） 、 N —メチルー N — （tert—ブチル ジメチルシリノレ） ト リ フルォロアセタ ミ ド等のシリル化剤を反応さ せる と、 式 （351) に示される化合物を得る こ とができる。 溶 媒と しては、 N， N —ジメチノレホノレムア ミ ド、 ァセ トニ ト リノレ、 ジク ロ ロ メ タン等の無水溶媒を用いるこ とができ、 反応は 0 °Cから 40°Cの範 囲内で行う こ とができる。
(X2 ),2Qの合成法 — 式 287のうち Qがァミノ
プリンの場合は以下のよつ
Figure imgf000223_0001
に合成できる。
(334)
Figure imgf000223_0002
縮合反応
(工程 LXXD)
Figure imgf000223_0003
[式中、 G、 Z、 E、 X 2、 I2、 Q、 H a l 、 R k、 R 1および R 'は それぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 LXXIX]
適当なプリ ン誘導体にテ ト ラ ヒ ドロ フラン、 Ν,Ν —ジメチルホルム ア ミ ド等の無水溶媒中、 水素化ナ ト リ ウム、 リ チウムジイ ソプロ ピ ルア ミ ド等の強塩基を作用させ、 得られたァニオンに 0°Cから 100。C の範囲でハロゲン化合物 （ 352) を作用させる と、 式 （ 353)、 (354) に示される化合物を得るこ とができ る。
I：工程し XXXIX]
式 （353)、 （ 354)に示されるハロゲン化物にジク ロ ロ メ タン、 メ タノ一ルなどの適当な溶媒中室温から還流温度の範囲で、 または無 溶媒で適当なア ミ ンを作用 させるこ とによ り、 式 （ 355)、 （ 356)に それぞれ示される化合物を得るこ とができ る。
一般式 287のうち Qがチォ、
X2 ),2Qの合成法 プリンの場合は以下のよつ
Figure imgf000225_0001
に合成できる。
Figure imgf000225_0002
脱保護反応 脱保護反応 (工程 C1)
(工程 α)
Figure imgf000225_0003
[式中、 G、 Z、 E、 X 2 、 I2、 Q、 H a I 、 M、 R ' および R' はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 LXXIX]
式 （ 357) に示されるプリ ン誘導体にテ トラ ヒ ドロ フラン、 Ν,Ν' — ジメチルホルムア ミ ド等の無水溶媒中、 水素化ナ ト リ ウム、 リ チウ ムジイ ソプロ ピルア ミ ド等の強塩基を作用させ、 得られたァニオン に 0 °Cから 100°Cの範囲でハロゲン化 合物 （ 352)を作用させる と、 式 （ 358)、 （ 359)に示される化合物を得る こ とができる。
[工程 CI]
式 （ 358)、 （ 359)に示される化合物にジク ロ ロ メ タン等の適当な 無水溶媒中 0 °Cから還流温度の範囲で三臭化ホウ素を作用させるこ とによ り、 式 （360)、 (361) にそれぞれ示される化合物を得るこ と ができる。
W
( X2 ),2Qの合成法 —般式 28の レ、キル 、 ブリンの場合は以下のよつ
Figure imgf000227_0001
に合成できる。
(334)
(354)
Figure imgf000227_0002
すずカプリング反応
(工程。
Figure imgf000227_0003
[式中、 G、 Z、 E、 X 2 、 I2、 Q、 H a l , R k および R' はそ れぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 C ]
式 （354) に示されるノヽロゲン化物に N, N—ジメ チルホルムァ ミ ド 等の無水溶媒中、 室温から 120°Cの範囲でジク ロ ロ ビス （ ト リ フ -ニ ルホス フ ィ ン） パラジゥ ム と ト リ フ エニルホス フ ィ ン等の触媒の存 在下適当なビニルー ト リ — n —ブチルすず（I V)誘導体を反応させる と式 （ 362) に示されるアルケンを得るこ とができ る。
[工程 X I V]
式 （ 362) に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （ 363 ) に示される化合物を得るこ とができる。 例え ば、 メ タ ノ ール、 ェタ ノ 一ル、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンな どの溶媒中、 常圧から加圧の水素圧条件下、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（I V)などを用いる こ とができる。
(X2)|2Q の合成法
一般式 287のうち Qがアルキ
(88b) プリンの場合は以下のように 合成できる。
Figure imgf000229_0001
227
差替え用紙 （規貝 IJ26) [式中、 G、 Z、 E、 X 2、 、 Q、 H a 1 、 R R eおよび R 'は それぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 C ]
式 （353) 、 ( 354) に示されるハロゲン化物に N, N—ジメ チルホルム ア ミ ド等の無水溶媒中、 室温から 120°Cの範囲でジク ロ ロ ビス （ ト リ フエニルホスフ ィ ン） ノ、。ラ ジウム と ト リ フ エニルホスフ ィ ン等の触 媒の存在下適当なビニルー ト リ ー n —ブチルすず（IV)誘導体を反応 させる と式 （ 364) 、 ( 366) にそれぞれ示されるアルケンを得る こ とができ る。
[工程 VIII]
式 （ 364) 、 ( 366) に示される化合物をジク ロ ロメ タ ン、 テ トラ ヒ ドロフラン等の適当な溶媒中、 または無溶媒で塩酸、 ト リ フルォ 口酢酸、 酢酸などの適当な酸で処理する と、 式 （ 365) 、 (367) に それぞれ示されるケ トンを得るこ とができ る。
[工程 VII]
式（367)に示されるア ミ ンに溶媒中、 水素化ナ ト リ ゥムなどの塩基 と メ トキシメチルク ロ ライ ドなどの保護試薬を作用させ、 式 （ 368) に示した化合物を得 るこ とができ る。
[工程 XXIV]
式 （368) に示される化合物に溶媒中、 水素化ホウ素ナ ト リ ウムな どの還元剤を作用させるこ とによって、 式 （ 369) に示される化合物 を得るこ とができる。 溶媒と して、 メ タノール、 エタノール等を用 いるこ とができ、 0 °Cから還流温度で行う こ とができる。
[工程 XXXXI]
式 （ 368) で示される化合物にメチルリ チウムまたはメ チルマグネ シゥムハライ ドを無水テ ト ラ ヒ ドロ フラン、 ジェチルエーテル、 ジ メ トキシェタ ン等の溶媒中— 78°Cから溶媒の沸点の範囲で作用させ る と式 （ 370 ) に示されるアルコール を得るこ とができる。
( X2 )|2Qの合成法
Figure imgf000232_0001
—般式 287のうち Qがアルキル プリンの場合は以下のよう に合成できる。
Figure imgf000232_0002
縮合反応
(工程 LXXDQ
Figure imgf000232_0003
脱保護反応
(工程 U)
Figure imgf000232_0004
[式中、 G、 Z、 E、 X 2、 I2、 Q、 H a 1 、 R p b、 R 'および R' はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 LXXIX]
式 （351) に示されるプリ ン誘導体にテ ト ラ ヒ ドロ フラン、 Ν,Ν — ジメ チルホルムア ミ ド等の無水溶媒中、 水素化ナ ト リ ウム、 リ チウ ムジィ ソプロ ピルァ ミ ド等の強塩基を作用させ、 得られたァニオン に 0 °Cから 100°Cの範囲でハロゲン化合物 （352) を作用させる と、 式 （371) に示される化合物を得るこ とができる。
[工程 VIII]
式 （371) に示される化合物をジク ロ ロ メ タン、 テ トラ ヒ ドロ フラ ン等の適当な溶媒中、 または無溶媒で塩酸、 ト リ フルォロ酢酸、 酢 酸などの適当な酸で処理する と、 式 （ 372) に示される化合物を得る こ とができ る。 酸と しては ト リ フル ォロ酢酸が最も好ま しく、 反応 は 0 °Cから室温の範囲で行う こ とが好ま しい。
[工程 LI]
式 （ 372) に示される化合物にテ ト ラ ヒ ドロフランなどの無水溶媒 中フッ化テ ト ラ— n —ブチルアンモニゥム、 フッ化セシウムなどの 試薬を作用させる と、 式 （ 373) に示されるアルコールを得るこ とが できる。 反応は 0 °Cから室温までの 範囲内で行う こ とが好ま しい。
( X2 ),2Q の合成法
Figure imgf000234_0001
(334) —投式 287のうち Qがァミノ プリンの場合は以下のよう に合成できる。
Figure imgf000234_0002
縮合反応
(工程 LXXXIX)
Figure imgf000234_0003
[式中、 G、 Z、 E、 X 、 Q、 H a 1 、 R R 'および R'は それぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 LXXXIX]
式 （374) に示されるハロゲン化物にメ タ ノール、 エタノール、 テ トラ ヒ ドロ フランなどの適当な溶媒中、 またはこれらの溶媒の混合 溶媒中、 50°Cから 150°C の範囲で、 加圧条件下、 適当なア ミ ンを作 用させるこ とによ り、 式 （ 375) に示 される化合物を得るこ とがで き る。 )i2Qの合成法
Figure imgf000235_0001
(88b)
Figure imgf000235_0002
[式中、 G、 Z、 E、 X 2、 I2、 X n、 Q、 R R '、 R Rmおよ び Rはそれぞれ前記定義に同 じ基を意味し、 V 2はシァノ、 メチルス ルホニルまたは 2 — ピリ ジルを意味する。 X n 1が長さ n炭素のアル キレン側鎖で nが 0の場合置換基が直接 D 2 または X„ に結合する こ とを意味する。 D 2 はイ ミ ダゾール、 プリ ン、 4 —フエニルイ ミ ダゾールのへテロァ リール環を意味し、 1 は 0または 1 である。 ]
[工程 CII]
式 （376) に示されるァミ ンにテ トラ ヒ ドロ フラン一メ タノールの 混合溶媒中、 室温から還流温度の範囲で Ν, Ν —ジメ チルホルムア ミ ドジメチルァセタ一ルを作用させる と、 式 （ 377) に示されるア ミ ジ ンを得る こ とができ る。
[ ^ΧΧΧΧΙΧ]
式 （ 376) に示されるァ ミ ンにァセ トニ ト リル、 メ タノール等の溶 媒中適当なィ ミデ一 トまたはチオイ ミデー トを反応させるこ と によ り、 式 （ 378) に示され る化合物を得るこ とができ る。 反応は 0 C から 40°Cまでの範囲内で行う こ とが好ま しレ、。
(X2))2Q の合成法
(88b)
Figure imgf000237_0001
235
差替え用紙 （規則 26) [式中、 G、 Z、 E、 X 2、 I2、 Q、 R k、 R '、 Rm、 N u、 X n、 X„\ D 1 および Rはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ] [工程 CIII]
式 （ 379) に示される二 ト リル誘導体に トルエン、 ベンゼン等の無 水溶媒中 50°Cから還流温度の範囲で ト リ メ チルアルミ 二ゥムの存在 下塩化アンモニゥム、 または適当な一級ァ ミ ンの塩酸塩、 または適 当な二級ァ ミ ンの塩酸塩を反応させる と、 式 （ 380) に示されるア ミ ジンを得るこ とができる。
[工程 XXIV]
式 （ 379) に示される化合物に無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 無水ジェ チルエーテル等の溶媒中、 水素化アルミ ニウム リ チウム、 水素化ホ ゥ素リ チウムなどの還元剤を作用させるこ とによってァ ミ ン （381) を得るこ とができ る。 反応は 0 °Cか ら還流温度の範囲で行う こ とが できる。
[工程し XXXV〕
式 （ 379) に示される二 ト リル体をアルコール溶媒中、 適当な酸で 処理する と、 式 （ 382) に示されるイ ミデー トを得るこ とができる (いわゆる ピンァー反応） 。 酸と して、 塩酸を用いるこ とが好ま し く、 反応を一 20。C力 ら 0 °Cの範囲でメ タノール一ジク ロ ロメ タン中 で行う こ とが好ま しレ、。
[工程 CIV]
式 （382) に示されるイ ミデー トに適当な溶媒中、 リ ン酸一水素ナ ト リ ゥムおよびリ ン酸ニ水素ナ ト リ ゥムの存在下シァナミ ドを反応 させる と、 式 （ 383) に示される誘導体を得るこ とができる。 溶媒と してはァセ トニ ト リルが好ま しく、 反応は 0°Cから室温の範囲で行う こ とが好ま しい。
[工程 LXXXV I ]
式 （ 383) に示されるィ ミデー トに適当な溶媒中ア ミ ンまたはア ミ ド等を反応させる と、 式 （ 384) 、 ( 385) に示される化合物を得る こ とができる。 溶媒と してはァセ トニ ト リル、 テ トラ ヒ ドロフラン 等を用いる こ とができ、 反応を 0 °Cから還流温度の範囲で行う こ と ができる。
R の合成法
Figure imgf000240_0001
(88b)
Figure imgf000240_0002
(389) (390)
238
差替え用紙 （規則 26) [式中、 G、 Z、 E、 X 2 、 I2、 Q、 R k、 R '、 Rm 、 N u、 X 、 X 、 D 1 および Rはそれぞれ前記定義に同じ基を意味し、 V 3 は二 ト リ ノレ基、 メ チノレスノレホニノレ基、 フ エ ニルスノレホニル基、 ト リ フノレオロ メ チノレスノレホニノレ基、 スノレフ ァ モイ ノレ基または N, N —ジメ チルカルバモイル基を意味し、 A 5は置換基を有してもよいテ ト ラ ヒ ドロ ピリ ミ ジン基を意味する。 ]
[工程 CV]
式 （ 379) に示される二 ト リノレにメ タノール等の適当なアルコ ール 溶媒中— 30°Cから 100°Cの範囲で加圧条件下、 水硫化ナ ト リ ウムおよ び硫化水素を反応させ る と、 式 （386) に示されるチォア ミ ドを得 るこ とができる。
[工程 CVI]
式 （386) に示されるチォア ミ ドにアセ ト ン等の適当な溶媒中ヨ ウ 化メチル等のアルキル化剤を反応させ、 得られたチオイ ミデー 卜に メ タノール等の適当なアルコール溶媒中室温から 60°Cの範囲で適当 なァ ミ ンまたはア ミ ド、 スルホンア ミ ドのァ ミ ン誘導体を反応させ る と、 式 （387) 、 (388) 、 ( 389) 、 ( 390) に示される誘導体を 得るこ とができ る。
)i2Q の合成法
Figure imgf000242_0001
(88a)
Figure imgf000242_0002
(334)
脱保護反応
(工程 vm)
Figure imgf000242_0003
(88a)
[式中、 G、 Z、 E、 X 2、 1 Q、 および R 'はそれぞれ前記定義 に同じ基を意味する。 ]
[工程 VIII] 式 （334) に示される化合物をジク ロ ロ メ タン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン等の適当な溶媒中、 または無溶媒で塩酸、 ト リ フルォロ酢酸、 酢 酸などの適当な酸で処理する と、 式 （88a) に示されるア ミ ンを得る こ とができ る。 (X2)|2Q の合成法
(334)
Figure imgf000243_0001
[式中、 G、 Z、 E、 X 2 、 I2、 Q、 R d 、 R m および R' はそれ ぞれ前記定義に同じ基を意味し、 A r は酸性プロ トンを有しないァ リ ール基または酸性プロ ト ンを有しないヘテロァ リ ール基を意味す る。 ]
[工程 XXXXI〕
式 （108) で示される化合物にメチルリ チウムまたはメ チルマグネ シゥムハライ ドを無水テ トラ ヒ ドロ フラン、 ジェチルェ一テル、 ジ メ トキシェタン等の溶媒中— 78°Cから溶媒の沸点の範囲で作用させ る と式 （391) に示されるアルコール を得ることができる。
[工程 LXI]
式 （108) に示される化合物に適当な溶媒中、 ハロゲン—金属交換
241
差替え用紙 （規則 26) 反応、 または水素—金属交換反応によって得たァ リ ールグリ ニヤ ー ルまたはァ リ ールリ チウムまたは前者に塩化第三セ リ ゥムを作用 さ せるこ と によって得られたァ リ ールセ リ ウム錯体を反応させる と、 式 （392) に示される化合物を得るこ とができる。 溶媒と してテ ト ラ ヒ ドロ フラン、 ジェチノレエーテノレ、 ジメ トキシェタン等の無水溶 媒を用いる こ とができ、 反応は一 i oo°cから溶媒の還流温度までの範 囲内で行 う こ とができ る。
[工程 L I I I ]
式 （1 08 ) に示されるケ トンとテ ト ラ ヒ ドロ フラン、 ジェチルエー テノレなどの無水溶媒中、 ァノレキンをノノレマルブチノレリ チウム、 リ チ ゥムジィ ソプロ ピルア ミ ドなどの強塩基で処理するこ とによ り得た ァニオンを反応させる と式 （393 ) に 示される化合物を得る こ と力； できる。 反応は一 1 00°Cから室温までの範囲内で行う こ とができ る。
[工程 X I V]
式 （393) に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （394 ) に示される化合物を得るこ とができる。 例え ば、 溶媒と してメ タノール、 エタ ノール、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ド 口 フランなどを、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（I V)などを用い た常圧から加圧条件下の水素添加反応を利用するこ とができる。
(XZ),2Qの合成法
フッ素 ikSit:
(工程 cvm ' (ISXXI) R'
Figure imgf000245_0001
(395) (392) (396) 酸化反応
(工程 XXIX)
Figure imgf000245_0002
(398)
(401) 脱水反応
(工程 CV11I)
Figure imgf000245_0003
243
差替え用紙 （規則 26) [式中、 G、 Z、 E、 X 2 、 I2、 Q、 A r、 R ' および R ' はそれ ぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 CVII]
式 （ 392) 、 ( 397) に示される化合物にジク ロ ロメ タ ン等のむ水 溶媒中または無溶媒で室温から 50°Cの範囲で三フ ッ化ジメチルア ミ ノ硫黄を反応させるこ とによ り、 式 （ 395) 、 (401) にそれぞれ示 される化合物を得るこ とができる。
[工程 XXI]
式（392)に示される化合物にジメ トキシェタ ン、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 N，N—ジメ チルホルムア ミ ド等の溶媒中水素化ナ ト リ ウム、 ナ 卜 リ ウムメ トキシ ドなどの塩基を作用させ後、 適当なハロ ゲン化アル キルを反応させると式（396)で示さ れる誘導体を得るこ とができ る。 反応は一 100eCから室温の範囲で行う こ とがで き る。
[工程 XXIX]
式（392) に示されるアルコールの塩化メ チレンなどの溶液を、 塩 化ォキザリ ノレとジメ チルスルホキシ ドょ り 得た反応液に加え、 ト リ ェチルァ ミ ンなどの塩基で処理する力 またはジク 口 ロ メ タン等の 溶媒中ピリ ジニゥムジク ロメ一トで処理するかまたはジク ロ ロ メ タ ンなどの溶媒中二酸化マンガンを作用 させるこ とによ り、 式（397) に示されるケ トン体を得るこ とができる。
[工程 XXXXI]
式 （ 397) で示される化合物にメチルリ チウムまたはメ チルマグネ シゥムハライ ドを無水テ トラ ヒ ドロ フラン、 ジェチルエーテル、 ジ メ トキシェタン等の溶媒中一 78°Cから溶媒の沸点の範囲で作用させ る と式 （ 398) に示されるアルコール を得る こ とができ る。 [工程 CVIII]
式 （398) に示される化合物にジク ロ ロメ タ ンなどの適当な無水溶 媒中ピリ ジン等の適当な塩基存在下ク ロ ロメ タ ンスルホユルク ロ ラ ィ ドを反応させる と、 式 （ 399) に示される化合物を得るこ とができ る。 反応は 0 °Cから還流温度の範囲 で行う こ とができ る。
[工程 XIV]
式 （399) に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （400) に示される化合物を得るこ とができる。 例え ば、 メ タ ノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロフランな どの溶媒中、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いた常 圧から加圧条件下の水素添加反応を利用するこ とができる。
の合成法
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000248_0002
[式中、 G、 Z、 E、 X 2 、 I2、 Q、 A 8 、 R p bおよび R' はそれ ぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 LXXXXIII]
式 （482) に示される化合物にジク ロ ロメ タン、 テ トラ ヒ ドロ フラ ン等の適当な無水溶媒中水素化ナ ト リ ウム等の強塩基の存在下メル カプ ト酢酸を作用させる と、 式 （402) に示される化合物を得るこ と ができ る。 反応は 0 °Cから 100°Cの範囲内で行う こ とができる。
[工程 XI]
式 （402) に示される化合物に含水溶媒中、 適当な塩基と反応させ カルボン酸を有する化合物 （403) を得るこ とができる。 溶媒と して メ タノ一ノレ、 ェタノ一ノレなどのァノレコール系溶媒またはァノレコール ーテ トラ ヒ ドロ フラ ン一水などの混合溶媒を用いるこ とができ、 塩 基と して水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化力 リ ゥムなどを用いるこ とがで きる。 反応を室温から溶媒の還流温度までの範囲で行う ことができ る。
[工程し XXXV in 3
式 （482) に示されるアルコールに適当な溶媒中、 場合によっては イ ミ ダゾール、 ピ リ ジン、 N, N —ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン等の 塩基存在下、 塩化 tert—ブチルジメ チルシラ ン、 ト リ フルォロ酢酸 (tert ーブチノレジメ チノレシ リ ノレ） 、 N — メ チノレー N ― (tert—ブチ ルジメチルシリ ル） ト リ フルォロァセタ ミ ド等のシリル化剤を反応 させる と、 式 （404) に示される化合物を得る こ とができる。 溶 媒 と しては、 N，N —ジメチノレホノレムア ミ ド、 ァセ トニ ト リノレ、 ジク ロ ロメ タン等の無水溶媒を用いるこ とができ、 反応は 0 °Cから 40°Cの 範囲内で行う こ とができ る。 [工程 LXXXXV]
式 （404) に示されるハロゲン化物に Ν,Ν—ジメ チルホルムア ミ ド 等の無水溶媒中、 室温から 120での範囲で酢酸パラジゥム（II)と ト リ フエニルフォスフィ ンなどの触媒および ト リ ェチルァ ミ ン等の塩基 存在下適当なアルキンを反応させる と式 （405) に示される化合物を 得るこ とができ る。
[工程 XIV]
式 （405) に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （406) に示される化合物を得るこ とができる。 例え ば、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンな どの溶媒中、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いた常 圧から加圧条件下の水素添加反応を利用するこ とができ る。
[工程 LI]
式 （405) 、 (406) に示される化合物にテ トラ ヒ ドロ フランなど の無水溶媒中フ ッ化テ トラー η—プチルアンモニゥム、 フッ化セシ ゥムなどの試薬を作用させる と、 式 （408) 、 (407) にそれぞれ示 される化合物を得るこ とができる。 反応は 0 °Cから室温までの範囲 内で行う こ とが好ま しい。
の合成法
Figure imgf000251_0001
(334)
Figure imgf000251_0002
[式中、 G、 Z、 E、 X 2 、 l Q、 A 8 および R' はそれぞれ前 記定義に同 じ基を意味し， A 1'は飽和へテロ シク 口アルキル基を意 味する。 ]
[IgXXXXVI]
式 （409) に示されるアルコールに適当な溶媒中または無溶媒でピ リ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν, Ν —ジイ ソプロ ピルェチルァミ ンな どの適当な塩基存在下、 カルボン酸の無水物、 酸ハロゲン化物を反 応させるこ とによ り式 （410) に示さ れるエステルを得るこ とがで き る。 溶媒と して無水ジク ロ ロ メ タンなどを用いる こ とができ、 反 応は 0 °Cから還流温度の範囲で行う こ とができる。
[工程 XIV]
式 （410) に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （411) に示される化合物を得るこ とができる。 例え ば、 メ タノーノレ、 エタ ノール、 酢酸ェチル、 テ トラヒ ドロフランな どの溶媒中、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いた常 圧から加圧条件下の水素添加反応を利用するこ とができる。
[工程 CIX]
式 （410) に示される化合物に溶媒中適当な酸存在下適当な金属触 媒を用いる還元反応によ り、 式 （412) に示される化合物を得るこ と ができる。 例えば、 メ タノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロフランなどの溶媒中、 酢酸、 塩酸などの存在下、 触媒と して パラジウム、 酸化白金（IV)などを用いた常圧から加圧条件下の水素 添加反応を利用するこ とができ る。 の合成法
Figure imgf000253_0001
(334)
Figure imgf000253_0002
(108)
ァリール化反応
RPc一 N AJ、 (工程 LXI)
腿護反応 (414)
(工程 VIIIまたは XI)
Figure imgf000253_0003
ラジカル遼元反応 (416)
(415)
(工程 CX)
Figure imgf000253_0004
(418) [式中、 G、 Z、 E、 X 2 、 I2、 Q、 A 9 および R ' はそれぞれ前 記定義に同 じ基を意味し， R p eは ト リ チル、 ジメ チルスルフ ァ モイ ルなどの保護基を意味する。 ]
[工程 LXI]
式 （108) に示される化合物に適当な溶媒中、 式 （413) に示され る化合物からハロゲン一金属交換反応、 または水素一金属交換反応 によって得られたァ リ 一ルグリ 二ヤールまたはァ リ ールリ チウム、 または前者に塩化第三セ リ ゥムを作用 させるこ と によって得られた ァ リ ールセ リ ウム錯体を反応させる と、 式 （414) に 示される化合 物を得るこ とができる。 溶媒と してテ トラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジェチル エーテル、 ジメ トキシェタン等の無水溶媒を用いるこ とができ、 反 応は— 100°C から溶媒の還流温度までの範囲内で行う こ とができ る。
[工程 VIII]
R p 'が ト リ チル等、 酸処理によって脱保護でき る保護基の場合、 式 （414)に示される化合物をジク ロ ロ メ タン、 テ トラ ヒ ドロフラン 等の適当な溶媒中、 または無溶媒で塩酸、 ト リ フルォロ酢酸、 齚酸 などの適当な酸で処理する と、 式 （415)に示されるア ミ ンを得るこ とができ る。
[工程 XXXXVI]
式 （414) に示されるアルコールに適当な溶媒中または無溶媒で 4 — ジメ チルァ ミ ノ ピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν,Ν — ジイ ソプロ ピルェチノレア ミ ンなどの適当な塩基存在下、 フエニルク 口 口チォホ ルメー トを反応させるこ と によ り式 （416) に示される化合物を得る こ とができる。 溶媒と して無水ァセ トニ ト リル、 無水ジク ロ ロメ タ ンなどを用いるこ とができ、 反応は 0 °Cから還流温度の範囲で行う こ とができ る。
[工程 cx]
式 （416) に示される化合物に トルエン、 ベンゼン等の適当な溶媒 中室温から還流温度の範囲で水素化 ト リ 一 n —ブチルすず（IV)など の還元剤を作用させると、 式 （417) に示される化合物を得る こ とが できる。
[工程 XI]
R "がジメチルスルフ ァモイル等、 アル力 リ 処理によって脱保護 できる保護基の場合、 式 （414) 、 (417) に示される化合物に含水 溶媒中、 適当な塩基と反応させる と （ 5) 、 (418) にそれぞれ示 される化合物を得る こ とができる。 溶媒と してメ タノール、 ェタ ノ ールなどのアルコール系溶媒またはアルコ一ルーテ トラ ヒ ドロ フラ ン一水などの混合溶媒を用いるこ とができ、 塩基と して水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウムなどを用いるこ とができる。 反応を室温か ら溶媒の還流温度までの範囲で行う こ とができ る。
の合成法
Figure imgf000255_0001
(334)
ァリ
(工
Figure imgf000255_0002
[式中、 G、 Z、 E、 X 2 、 12、 Q、 A 8 および R' はそれぞれ前 記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 LXI]
式 （108)に示される化合物に適当な溶媒中、 式 （419)に示される 化合物から水素—金属交換反応によって得られたリ チウムァニオン を反応させる と、 式（420) に示される化合物を得るこ とができる。 溶媒と してテ ト ラ ヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシェ タン等の無水溶媒を用いるこ とができ、 反応は一 100 °Cから室温ま での範囲内で行う ことができ る。
の合成法
Figure imgf000256_0001
(334)
19)
Figure imgf000256_0002
(421)
[式中、 G、 Z、 E、 X 2 、 I2、 Q、 R 、 A " および R ' はそれ ぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 LXI] 式 （105)に示される化合物に適当な溶媒中、 式 （4 19)に示される 化合物から水素—金属交換反応によって得られた リ チウムァニオン を反応させる と、 式 （42 1 )に示される化合物を得るこ とができる。 溶媒と してテ トラ ヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシェ タン等の無水溶媒を用いるこ とができ、 反応は一 100 °Cから室温ま での範囲内で行う こ とができる。
2 )|2Qの合成法
Figure imgf000257_0001
(334)
Figure imgf000257_0002
ゥイツティヒ反応
(工程 ΧΧΧΠ)
Figure imgf000257_0003
(422) 遠兀 &応
(工程 XIV)
Figure imgf000257_0004
(423) [式中、 G、 Z、 E、 X 2 、 I2、 Q、 A r および R' はそれぞれ前 記定義に同 じ基を意味する。 ]
[工程 XXXII]
適当なァ リ ールメ チル ト リ フエニルホスホニゥムブロ ミ ドまたは ヘテロァ リ ールメチル ト リ フエニルホスホニゥムブロ ミ ドにカ リ ゥ ム tert—ブ トキシ ド、 ブチルリ チウム等の適当な塩基を トルエン、 キシレン、 テ トラ ヒ ドロフランなどの溶媒中作用 させ式 （108) で示 されるアルデヒ ド体を反応させる と、 式 （ 422) に示される化合物を 得るこ とができる。 反応温度は、 _ 78°Cから、 溶媒の還流温度が好 ま しい。
[工程 XIV]
式 （422) に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （423) に示される化合物を得るこ とができる。 例え ば、 メ タノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロフランな どの溶媒中、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いた常 圧から加圧条件下の水素添加反応を利用するこ とができる。
' )|2Qの合成法
Figure imgf000259_0001
(334)
Figure imgf000259_0002
(424) 兀 &応
(工程 XIV)
P2 1
Figure imgf000259_0003
(376)
[式中、 G、 Z、 E、 X 2 、 l Q、 X„ 、 X 、 D 2 、 1 および R ' はそれぞれ前記定義に同 じ基を意味する。 ]
[工程 X I V]
式 （424) に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （376) に示される化合物を得るこ とができる。 例え ば、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ンな どの溶媒中、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（I V)などを用いた常 圧から加圧条件下の水素添加反応を利用するこ とができ る。 (X2),2Qの合成法
(334)
Figure imgf000260_0001
[式中、 G、 Z、 E、 X 2 、 l L 1 、 Q、 X n 、 X 、 D 2 、 1 および R' はそれぞれ前記定義に同じ基を意味し、 L 3 はメ チル基
258
差替え用紙 （規則 26) またはピオチンの側鎖を意味する。 ]
[工程 XXXXVI]
式 （376)に示されるァ ミ ンに適当な溶媒中または無溶媒でピリ ジ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν, Ν —ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ンなどの 適当な塩基存在下、 カルボン酸無水物、 酸ハロゲン化物を反応させ るこ とによ り式 （ 426)、 ( 429)に示されるア ミ ドを得るこ とができ る。 溶媒と して無水ジク ロ ロメ タンなどを用いるこ とができ、 反応 は 0 から還流温度の範囲で行う こ とができ る。
[工程 XXXXVII]
式 （ 376) に示されるァ ミ ンにジク ロ ロ メ タ ンなどの適当な溶媒中, または無溶媒でピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν, Ν —ジイ ソプロ ピ ルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下適当なスルホン酸の無水物 または酸ハロゲン化物を作用させる こ とによ り、 式 （425) に示され る化合物を得るこ とができ る。
[I^XXXXVIII]
式 （ 376) に示されるァ ミ ンにジク ロ ロメ タンなどの適当な溶媒中. または無溶媒でピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N, N —ジイ ソプロ ピ ルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下適当なスルファム酸の酸ハ ロゲン化物を作用させる力 、 ま こはテ トラ ヒ ドロ フランなどの無水 溶媒中ク 口 口スルホ二ルイ ソ シァネー トを作用させ、 中間体をぎ酸 などの適当な酸で処理する力 またはジメ トキシェタン中 100 °Cで スルフア ミ ドを反応させる こ とによって式 （428) に示される化合物 を得る こ とができる。
[工程し ΧΧΧΠΙ]
式 （426) に示されるォキサゾールにテ ト ラ ヒ ドロフラン等の無水 溶媒中、 室温から還流温度の範囲で N， N —ジメチルホルムア ミ ドジ メチルァセタールを作用させる と、 式 （427 ) に示される化合物を得 る こ とができ る。
Figure imgf000263_0001
(334)
Figure imgf000263_0002
(436)
261
差替え用紙 （規則 26) [式中、 G、 Z、 E、 X 2 、 I 2、 M、 Q、 R a 、 R c 、 R d 、 R " および R ' はそれぞれ前記定義に同 じ基を意味し、 D 3 はイ ミ ダゾ —ル環またはピリ ジン環を意味する。 ]
[工程し XXXX ]
式 （43 1 ) に示されるカルボン酸に N， N —ジメチルホルムア ミ ド、 テ トラ ヒ ドロ フラン、 ァセ トニ ト リル、 ジク ロ ロ メ タンなどの適当 な無水溶媒中、 場合によってはピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ΝΛ' ージィ ソプロ ピルェチルア ミ ンなどの適当な塩基存在下、 適当なジ イ ミ ド、 または適当なク ロ 口 ぎ酸エステル、 または適当なク ロ ロホ スホン酸ジエステル、 またはカルボ二ルジィ ミ ダゾ一ルを 0 °Cから 60°Cの範囲内で反応させ、 得られた活性化エステルにアンモニアを 反応させる と、 式 （432 ) に示されるア ミ ドを得る こ とができる c
[工程 X I ]
式 （430) に示される化合物に含水溶媒中、 適当な塩基と反応させ、 カルボン酸を有する化合物 （431 ) を得るこ とができ る。 溶媒と して メ タノール、 ェタノ一ノレなどのアルコール系溶媒またはアルコール ーテ トラ ヒ ドロフラン一水などの混合溶媒を用いる こ とができ、 塩 基と して水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化力 リ ゥムなどを用いる ことがで きる。 反応を室温から溶媒の還流温度までの範囲で行う こ とができ る。
[工程 LXXX I X]
式 （430) に示されるエステルにジク ロ ロ メ タン、 メ タ ノール、 テ トラ ヒ ドロ フラ ンなどの適当な溶媒中または無溶媒で室温から 150°C の範囲で常圧または加 圧条件下、 適当なア ミ ンを作用させるこ とに よ り、 式 （432 ) に示される化合物 を得るこ とができる。 [ x axxxxi ]
式 （430)、 （ 435)で示される化合物にメチルリ チウムまたはメチ ルマグネシウムハライ ドを無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジェチルエー テル、 ジメ トキシェタ ン等の溶媒中一 78°Cから溶媒の沸点の範囲で 作用させる と式 （433) 、 ( 436) にそれぞれ示されるアルコールを 得るこ とができ る。
[工程 XX I V]
式 （430) に示される化合物に無水テ トラ ヒ ドロ フ ラ ン、 無水ジェ チルエーテル等の溶媒中、 水素化アルミ ニウム リ チウム、 水素化ホ ゥ素リ チウムなどの還元剤を作用させるこ と によってア ミ ン （434 ) を得るこ とができる。 反応は 0でか ら還流温度の範囲で行う こ とが でき る。
[工程 XX I X]
式（434 ) に示されるアルコールの塩化メ チ レンなどの溶液を、 塩 化ォキザリ ルと ジメ チルスルホキシ ドよ り得た反応液に加え、 ト リ ェチルァ ミ ンなどの塩基で処理する力 またはジク ロ ロ メ タン、 N, N—ジメチルホルムア ミ ド等の溶媒中ピリ ジニゥムジク ロメ一 トで処 理するカ またはジク 口 口 メ タンなどの溶媒中二酸化マンガンを作 用させるこ とによ り、 式 （435) に示されるカルボニルを得るこ とが できる。
[工程 Χ Ι Π ]
式 （435) に示される化合物は溶媒中、 適当な塩基の存在下、 適当 なホーナーエモンズ試薬を反応させる こ とによ り式 （437 ) に示され る化合物を与える。 使 用する溶媒と しては、 N, N—ジメ チルホルム アミ ド、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジェチルエーテルの無水溶媒を、 適 当な塩基と しては水素化ナ ト リ ゥム、 カ リ ゥム t er t—ブ トキシ ド、 ノルマルブチルリ チウム、 リ チウムジイ ソプロ ピルア ミ ド等を用い るこ とができ、 一 100°Cから溶媒の還流温度の範囲内で行う こ とがで さる。
の合成法
Figure imgf000266_0001
(334)
Figure imgf000266_0002
3¾元 じ'
(工程 XXIV〉
(439)
Figure imgf000266_0003
[式中、 G、 Ζ、 Ε、 X 2 、 、 R ' 、 Qおよび R m はそれぞれ前 記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 XX I V]
式 （438 ) に示される化合物に無水テ トラ ヒ ドロフ ラ ン、 無水ジェ チルエーテル等の溶媒中、 水素化アルミニウム リ チウム、 水素化ホ ゥ素リ チウムなどの還元剤、 またはメ タ ノール、 エタノールなどの アルコール溶媒中水素化ホウ素ナ ト リ ゥム等の還元剤を作用させる こ とによってアルコール （ 439) を得る こ とができ る。 反応は 0°Cか ら還流温度の範囲で行う こ とができる。 HN A9 J の合成法
(343)
ァ
(工
Figure imgf000267_0001
(442) (445) (447) (450) 兀 応 ァシル化反応
(工程 XIV) (工程 XXXXVI)
Figure imgf000267_0002
(443) (448) 加水分解反応 3§兀 Rif'
(工程 XI) (工程 XIV)
Figure imgf000267_0003
[式中、 R ' 、 A 9 および R p <:はそれぞれ前記定義に同じ基を意味- する。 ]
[工程 LXI]
適当なアルデヒ ドに適当な溶媒中、 式 （440) に示される化合物か らハロ ゲン一金属交換反応、 または水素一金属交換反応によって得 たァ リ一ルグリ 二ヤールまたはァ リ 一ルリ チウムまたは前者に塩化 第三セ リ ゥムを作用させる こ とによって得られたァ リ ールセ リ ゥム 錯体を反応させる と、 式 （441) 、 (446) に示される化合物を得る こ とができ る。 溶媒と してテ トラヒ ドロフ ラ ン、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタ ン等の無水溶媒を用いるこ とができ、 反応は— 100°C から溶 媒の還流温度までの範囲内で行う こ とができる。
[工程 XXXXVI]
式 （441) 、 (447) に示されるアルコールに適当な溶媒中または 無溶媒でピ リ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N，N —ジイ ソプロ ピルェチ ルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 カルボン酸の無水物、 カルボン 酸のリ ン酸無水物、 酸ハロゲン化物を反応させることによ り式（442) 、
( 448) にそれぞれ示されるエステルを得るこ と ができる。 溶媒と し て無水ジク ロ ロ メ タ ンなどを用いる こ とができ、 反応は 0°C から還 流温度の範囲で行う こ とができる。
[工程 XIV]
式 （442) 、 (448) に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を 用いる還元反応によ り、 式 （443) 、 (449) にそれぞれ示される化 合物を得るこ とができる。 例えば、 メ タ ノール、 エタ ノール、 酢酸 ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロフランなどの溶媒中、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いた常圧から加圧条件下の水素添加反応を利 用する こ とができ る。
[工程 XI]
式 （441) 、 (443) に示される化合物に含水溶媒中、 適当な塩基 と反応させ、 化合物 （445) 、 （ 444) をそれぞれ得るこ とができる。 溶媒と してメ タ ノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒または アルコールーテ トラ ヒ ドロ フラン一水などの混合溶媒を用いるこ と ができ、 塩基と して水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウムなどを用い るこ とができる。 反応を室温から溶媒の還流温度までの範囲で行う こ とができ る。
[工程 CXI]
式 （ 446) に示される化合物にエタ ノールなどの適当な溶媒中室温 から還流温度の範囲内で水酸化力 リ オゥムなどの適当な塩基を反応 させ、 得られた中間体をメ タ ノール、 エタ ノールなどの適当な溶媒 中室温から還流温度の範囲内で硫酸などの酸で処理すると、 式（447)、 (450) に示される化合物を得るこ とができ る。
)i2Qの合成法
Figure imgf000270_0001
Figure imgf000270_0002
(451)
アルドル反応
(工程 cxn)
Figure imgf000270_0003
(452)
JS兀 CdS
(工程 XIV)
Figure imgf000270_0004
(453)
[式中、 G、 Z、 E、 X 2 、 I2、 R ' 、 Q、 X„ 、 X 、 D 2 およ び 1 はそれぞれ前記定義に同 じ基を意味する。 ]
[工程 CXII]
式 （451) に示されるアルデヒ ドにメ タノール、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン等の溶媒中またはこれらの溶媒の混合溶媒中水酸化リ チウム等の 適当な塩基存在下 3 —ヒ ドロキシ一 3 —メチルー 2 —ブタノ ンを反 応させる と、 式 （452) に示される化 合物を得るこ とができる。
[工程 XIV]
式 （452) に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （453) に示される化合物を得るこ とができる。 例え ば、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ンな どの溶媒中、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（I V)などを用いた常 圧から加圧条件下の水素添加反応を利用するこ とができる。
H
Figure imgf000271_0001
(454) (455) (456)
[式中、 R n はメチル基または t ert ブチルォキシを意味する。 ] [工程 XXXXV I ]
式 （454 ) に示されるァ ミ ンに適当な溶媒中または無溶媒でピリ ジ ン、 ト リ エチノレア ミ ン、 Ν, Ν — ジイ ソプロ ピルェチノレア ミ ンな どの 適当な塩基存在下、 水素化ナ ト リ ウムを作用させ、 得られたフ リ ー 体にカルボン酸の無水物、 酸ハロゲン化物を反応させるこ と によ り 式 （455) に示されるア ミ ドを得るこ とができる。 溶媒と して無水 Ν, Ν ージメチルホルムアミ ドを用いるこ とが好ま しく、 反応は 0 °C から還流温度の範囲で行う ことができる。
[工程 VI I ]
式 （455) に示されるァ ミ ンに無水 N, N —ジメチルホルムア ミ ドな どの溶媒中、 0 °Cから室温の範囲で水素化ナ ト リ ゥムなどの塩基と (2— ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシメ チルク ロ リ ドな どの保護試薬を 作用させる と、 式 （456) に示した化合物を得るこ とができ る
)|2Q の合成法
Figure imgf000272_0001
7)
Figure imgf000272_0002
脱保護反応
(工程，
Figure imgf000272_0003
[式中、 G、 Z、 E、 Q、 X 2 、 l2および R' はそれぞれ前記定義 に同じ基を意味する。 ]
[工程 VIII]
式 （457) に示される化合物をジク ロ ロメ タン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン等の適当な溶媒中、 または無溶媒で塩酸、 ト リ フルォロ酢酸、 酢 酸などの適当な酸で処理する と、 式 （458) に示されるア ミ ンを得る こ とができる。 C02Rc
<
C02Rd
(459) アルキル化反応
(工程 XV)
付加反応 (461)
(工程 LXXX
Figure imgf000273_0001
(462)
還兀反応 (工程 XIV)
Figure imgf000273_0002
[式中、 H a 1 , R d および Rm をはそれぞれ前記定義に同じ基を 意味する。 ] [工程 XV]
式 （459) に示されるジエステルに無水 N, N —ジメチルホルムア ミ ドなどの溶媒中、 0 °Cから室温の範囲で水素化ナ ト リ ゥムなどの塩 基を作用させ、 室温から 100 の範囲で得られたァニオンに適当なハ ロゲン化物を反応させる と、 式（460)に示される化合物を得るこ とが できる。
[工程し XXXXIII]
式 （460) に示されるジエステルに無水 Ν, Ν —ジメ チルホルムア ミ ドなどの溶媒中、 0 °Cから室温の範囲で水素化ナ ト リ ゥムなどの塩 基を作用させ、 室温から 100°Cの範囲で得られたァニオンに式 （461) に示されるハロゲン化物を反応させる と、 式 （462) に示される化合 物を得るこ とができる。
[工程 XI]
式 （462) に示される化合物にメ タ ノール、 エタ ノールなどのアル コール系溶媒またはアルコールーテ トラヒ ドロフラン一水などの混 合溶媒などの含水溶媒中、 室温から溶媒の還流温度の範囲で水酸化 ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウムなどの適当な塩基を反応させるか、 ま たは無水 N， N —ジメチルホルムア ミ ドなどの溶媒中塩化リ チウムを 反応させる こ とによ り、 式 （463) 、 (465) に示される化合物を得 るこ とができる。
[工程 XIV]
式 （463) 、 (465) に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を 用いる還元反応によ り、 式 （464) 、 ( 466) にそれぞれ示される化 合物を得ることができる。 例えば、 メ タノール、 エタ ノール、 酢酸 ェチル、 テ トラ ヒ ドロ フランなどの溶媒中、 水素の常圧から加圧条 件下、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（I V)などを用いた常圧から 加圧条件下の水素添加反応を利用するこ とができ る。
の合成法
Figure imgf000275_0001
(334)
還元的
(工程 L
HjOH
Figure imgf000275_0002
(468)
[式中、 G、 Z、 E、 Q、 X 2 、 I 2、 N u、 M、 R ' および R ' は それぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
〔工程し XXXX I V]
式 （467) に示される化合物を トルエン、 ベンゼン等の適当な溶媒 中、 室温から還流温度の範囲で式 （108) に示されるアルデヒ ドと反 応させ、 得られた中間 体をエタノール、 メ タノール等の適当なアル コール溶媒中、 またはエタ ノールーテ トラ ヒ ドロフラ ン等の適当な 混合溶媒中 50°Cから溶媒の還流温度の範囲で水素化ホウ素ナ ト リ ゥ ム、 シア ン水素化ホ ウ酸ナ ト リ ゥムなどの適当な還元剤で処理する こ とによ り、 式 （ 468) に示される化合物を得る こ とができる。
),2Q の合成法
Figure imgf000276_0001
(334)
Figure imgf000276_0002
ノ 還元的ァミノ化反応
Z (工程 LXXXXIV) 2 )|2- ヽ
Figure imgf000276_0003
(474) (473)
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 、 I2、 R' 、 L 1 、 R k および R m はそれぞれ前記定義に同じ基を意味し、 Rm lは定義が Rm と同じく、 分子内に Rmも Rmlも存在する場合、 同じ基を意味してもよいし、 異 なった基を意味してもよレ、。 ] W
[工程 XXI]
式（469)で示されるァ ミ ンにピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν,Ν — ジィ ソプロ ピルェチルア ミ ンなどの適当な塩基存在下、 ジク ロ ロメ タン、 テ ト ラ ヒ ドロ フラン、 Ν, Ν —ジメチルホルムア ミ ド等の溶媒 中、 適当なハロゲン化アルキルを反応させ、 式（470)で示されるア ミ ン体を得るこ とができる。
[工程 XXXXVI]
式 （469) に示されるア ミ ンは適当な溶媒中または無溶媒でピリ ジ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν, Ν —ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ンなどの 適当な塩基存在下、 カルボン酸の無水物、 酸ハロ ゲン化物を反応さ せる こ と によ り式 （475) に示される ア ミ ドを得る こ とができる。 溶媒と して無水ジク 口 ロ メ タンなどを用いるこ とができ、 反応は 0 °Cから還流温度の範囲で行う こ とができる。
[工程し XXXXIV]
式 （469) に示される化合物にァセ トニ ト リ ル等の適当な溶媒中、 室温から還流温度の範囲で水素化ホウ素ナ ト リ ゥム、 シアン水素化 ホウ酸ナ ト リ ゥムなどの適当な還元剤の存在下ホルマ リ ンを反応さ せる と、 式 （474) に示される化合物 を得るこ とができる。
[工程 XXXXVII]
式 （469) に示されるァ ミ ンにジク ロ ロ メ タ ンなどの適当な溶媒中, または無溶媒でピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N, N —ジイ ソプロ ピ ルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下適当なスルホン酸の無水物 または酸ハロゲン化物を作用させるこ とによ り、 式 （473) に示され る化合物を得るこ とができ る。
[工程 LII] 式 （469 ) に示される化合物に水、 エタ ノールなどの溶媒中、 場合 によっては酢酸などの適当な酸の存在下ィ ソシア ン酸ナ ト リ ゥム、 ィ ソシアン酸力 リ ゥムなどを反応させる力 またはテ トラ ヒ ドロフ ランなど無水溶媒中、 ト リ ェチルァ ミ ンなどの塩基存在下、 室温か ら還流温度の範囲で ト リ メ チルシ リ ルイ ソシァネー トを反応させる と、 式 （47 1 ) に示される化合物を得るこ とができる。
[工程 L ]
式 （469 ) に示される化合物に適当な溶媒中適当なイ ソ シァネー ト を反応させる こ とによ り、 式 （472 ) に示される化合物を得る こ とが できる。 溶媒と してテ トラ ヒ ドロ フラン、 トルエンなどを用いるこ とができ、 反応は室温から溶媒の還流温度の範囲内で行う こ とがで さる。
の合成法
Figure imgf000279_0001
(334)
Figure imgf000279_0002
(476) 置換反応
(工程 CXIII)
Figure imgf000279_0003
(477)
加水分解反応
(工程 CXIV)
Figure imgf000279_0004
(478)
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 、 I2、 Rおよび R m はそれぞれ前記 定義に同 じ基を意味する。 ] [工程 CXIII]
式 （476) に示される化合物にテ ト ラ ヒ ドロフラン、 ジク ロ ロメ タ ンなどの適当な無水溶媒中 ト リ フエニルホスフィ ンおよびジェチル ァゾジカルボキシレ.一卜の存在下フタルイ ミ ドを反応させる と、 式 （477) に示される化合物を得るこ とができ る。 反応は 0 °Cから還 流温度の範囲内で行う こ とができる。
[工程 CXIV]
式 （477) に示される化合物にエタ ノールなどのアルコール溶媒中 ヒ ドラジンを反応させる と、 式 （478) に示されるァ ミ ン誘導体を得 るこ とができ る。 反応 は 50°Cから還流温度の範囲で行う こ とが好ま しい。
R の合成法
Figure imgf000281_0001
(88b)
Figure imgf000281_0002
(485) 加水分解反応
(工程 XI)
Figure imgf000281_0003
(486)
279
差替え用紙 （規則 26) [式中、 G、 Q、 τ、 E、 X 2 、 I2、 R、 R ' および R d はそれぞ れ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[ gXXXXVI]
式 （479) に示されるァ ミ ンに適当な溶媒中または無溶媒でピリ ジ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν, Ν —ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ンなどの 適当な塩基存在下、 カルボン酸の無水物、 酸ハロゲン化物を反応さ せるこ とによ り式 （480) 、 ( 483) に示されるア ミ ドを得る こ と力 S でき る。 溶媒と して無水ジク ロ ロメ タン、 無水テ トラ ヒ ドロ フラン などを用いる こ とができ、 反応は 0 °Cから還流温度の範囲で行う こ とができ る。
[工程 CXV]
式 （ 479)に示されるァ ミ ンをぎ酸ェチル中加熱還流するこ と によ り、 式 （481)に示されるア ミ ド誘導体を得るこ とができる。
[工程 CXVI]
ァセ ト ン中べンゾイノレク 口 リ ドをチオシアン酸アンモニゥムで処 理し、 得られた試薬を式 （479) に示されるァ ミ ンに反応させる と、 式 （484) に示されるチォ尿素誘導体を得るこ とができ る。
[工程 VIII]
式 （484) に示される化合物をジク ロ ロメ タン、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン等の適当な溶媒中、 または無溶媒で塩酸、 ト リ フルォロ酢酸、 酢 酸などの適当な酸で処理する と、 式 （485) に示されるア ミ ンを得る こ とができる。
[工程 XI]
式 （ 485) に示される化合物にメ タ ノール、 エタ ノールなどのアル コール系溶媒またはアルコール—テ トラ ヒ ドロ フラン一水などの混 合溶媒などの含水溶媒中、 室温から溶媒の還流温度の範囲で水酸化 ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウムなどの適当な塩基を反応させるこ とに よ り、 式 （ 486) に示される化合物を得るこ とができる。
Figure imgf000283_0001
アルキル化反応 縮合反応 (工程 XXI) (487) (工程 L)
Figure imgf000283_0002
(488) (489)
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 、 、 R ' 、 R m および L l はそれ ぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 XX I〕
式（487)に示される化合物にジメ トキシェタ ン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 N， N—ジメ チルホルムア ミ ド等の溶媒中水素化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムメ トキシ ドなどの塩基を作用させた後、 適当なハロゲン化ァ ルキルを反応させる と式（488)で示 される誘導体を得るこ とができ る。 反応は一 l OO から室温の範囲で行う ことが できる。
[工程 L〕
式 （487) に示される化合物に適当な溶媒中適当なイ ソシァネー ト を反応させるこ とによ り、 式 （489) に示される化合物を得るこ とが でき る。 溶媒と してテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン、 トルエンなどを用いるこ とができ、 反応は室温から溶媒の還流温度の範囲内で行う こ とがで きる。 場合によってはピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ンなどの塩基存在 下で反応を行う こ とが好ま しい。
|2Qの合成法
Figure imgf000284_0001
(334)
Figure imgf000284_0002
エステル化反応
元反応
(工程 m) (工程 XXIV)
Figure imgf000284_0003
(491 ) ( 493 )
[式中、 G Q Z E X 2 I 2 R R ° および R ' はそれ ぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ] [工程 cxvn ]
式 （108) に示されるアルデヒ ドに水 _ 1 , 4一ジォキサンなどの含 水混合溶媒中 0 °Cから室温の範囲で水酸化カ リ ウム、 水酸化ナ ト リ ゥムなどの塩基および塩化リ チウムの存在下 ト リ プロモェタンなど の ト リ ハロメ タンを反応させる と、 式 （490) に示される化合物を得 るこ とができる。
[工程 I I I ]
式 （490) に示されるカルボン酸誘導体に N, N —ジメチルホルムァ ミ ド、 テ トラ ヒ ドロフ ラ ン等の無水溶媒中 0。じから 40°Cの範囲で炭 酸カ リ ウムなどの塩基存在下ヨ ウ化メチルなどのアルキル化剤を反 応させる と、 式 （491 ) に示されるエステルを得る こ とができ る。
[工程 CXVI I I ]
式 （108) に示されるアルデヒ ドに無水テ ト ラ ヒ ドロフラン等の適 当な無水溶媒中ホウ酸 ト リ メ チルおよび亜鉛粉末の存在下ブロモ酢 酸メチルなどのハロ酢酸誘導体を反応させる と、 式 （492) に示され る化合物を得る こ とができ る。
[工程 XX I V]
式 （492) に示される化合物に無水テ ト ラ ヒ ドロ フラン、 無水ジェ チルェ一テル等の溶媒中、 水素化アルミニウム リ チウム、 水素化ホ ゥ素リ チウムなどの還元剤を作用させるこ とによってァ ミ ン （493) を得るこ とができる。 反応は 0 か ら還流温度の範囲で行う こ とが できる。 の合成法
Figure imgf000286_0001
(334)
Figure imgf000286_0002
ホーナーエモンズ反応
(工程 xm)
Figure imgf000286_0003
還元 Rl£
(工程 XXIV)
Figure imgf000286_0004
還元反
(工程 XIV)
Figure imgf000286_0005
[式中、 G Q Z E X 2 I 2 R ' および R ' はそれぞれ前 記定義に同じ基を意味する。 ] [工程 XIII]
式 （108) に示される化合物は溶媒中、 適当な塩基の存在下、 適当 なホーナーェモンズ試薬を反応させるこ と によ り式（494) に示され る化合物を与える。 使用する溶媒と しては、 N, N—ジメ チルホルム アミ ド、 テ ト ラ ヒ ドロ フラン、 ジェチルエーテルの無水溶媒を、 適 当な塩基と しては水素化ナ ト リ ゥム、 力 リ ゥム tert—ブ トキシ ド、 ノルマルブチル リ チウム、 リ チウムジイ ソプロ ピルア ミ ド等を用い るこ とができ、 一 100 から溶媒の還流温度の範囲内で行う こ とがで さる。
[工程 XXIV]
式 （494) に示される化合物に無水テ トラ ヒ ドロフラン、 無水ジェ チルェ一テル等の溶媒中、 水素化アルミ ニウム リ チウム、 水素化ホ ゥ素リ チウムなどの還元剤を作用させるこ と によってアルコール (495) を得るこ とができ る。 反応は 0 °Cから還流温度の範囲で行 う こ とができ る。
[工程 XIV]
式 （495) に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （496) に示される化合物を得るこ とができる。 例え ば、 メ タ ノ ール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ンな どの溶媒中、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いた常 圧から加圧条件下の水素添加反応を利用するこ とができる。 (X2),2Qの合成法
Figure imgf000288_0001
(479)
[式中、 G、 Q、 Z、 E、 X 2 、 \ Rm 、 R k 、 V 1 、 R' およ び R ' はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
286
差替え用紙 （規貝 Ij26) [工程 XI ]
式 （105) に示される化合物にメ タノール、 エタノールなどのアル コール系溶媒またはアルコールーテ トラ ヒ ドロフラン一水などの混 合溶媒などの含水溶媒中、 室温から溶媒の還流温度の範囲で水酸化 ナ ト リ ゥム、 水酸化力 リ ゥムなどの適当な塩基を反応させるこ とに よ り、 式 （499) に示される化合物を得るこ とがで きる。
[工程 XV I I ]
式 （497) に示される化合物にエタノール、 ジメチルスルホキシ ド 等の溶媒中またはこれらの溶媒の混合溶媒中水酸化ナ ト リ ゥム、 水 酸化カ リ ゥムなどの塩基存在下 0°Cから室温の範囲で過酸化水素を作 用させる力、、 50°Cから 100°Cの範囲でジメチルスルホキシ ドなどの溶 媒中水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化力 リ ゥムなどのアル力 リ を反応させ ると、 式 （498 ) に示される化合物を得るこ とができ る。
[工程 CX I X]
式 （498) に示されるア ミ ドに水中水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化力 リ ゥムなどの塩基存在下 0°Cから 60°Cの範囲で臭素を作用させる と、 式 ( 479) に示されるア ミ ンを得るこ とができ る。
[ X g LXXX IX]
式 （ 105) に示されるエステルにテ トラ ヒ ドロフラン一水等の混合 溶媒中水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウムなどの塩基存在下ヒ ドロ キシルァ ミ ンの塩酸塩を反応させる と、 式 （500) に示される化合物 を得るこ とができる。
[工程し XXXX]
式 （499) に示されるカルボン酸に N， N —ジメ チルホルムア ミ ド、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ァセ トニ ト リル、 ジク ロ ロ メ タンなどの適当 な無水溶媒中、 場合によってはピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N, N ージィ ソプロ ピルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 適当なジ イ ミ ド、 または適当なク ロ 口ぎ酸エステル、 または適当なク ロ ロホ スホン酸ジエステル、 またはカルボニルジイ ミ ダゾールを 0。Cカゝ ら 60での範囲内で反応させ、 得られた活性化エステルにアンモニアま たは適当なァ ミ ン、 またはァ ミ ン誘導体を反応させると、 式 （498 ) ( 50 1 ) 、 ( 502 ) に 示されるア ミ ドを得る こ とができる。
(X2)|2Q の合成法
Figure imgf000291_0001
(108)
ホ一ナ一エモンズ反応
(工程 XHD
Figure imgf000291_0002
(503) (507) アジ化反応 付加反応 脱水 応 (工程 LXXXVII)ノ (工程 CXXI) (工程 CXX)
Figure imgf000291_0003
脱保護反応 アジ化反応 (工程 LD (工程 LXXXVII)
Figure imgf000291_0004
(506) (508)
[式中、 G、 Z 、 Q、 E、 X 2 、 l 2および R ' はそれぞれ前記定義 に同じ基を意味する。 ]
289
差替え用紙 （規則 26) [工程 X I I I ]
式 （108) に示される化合物は溶媒中、 適当な塩基の存在下、 適当 なホーナーエモンズ試薬を反応させるこ とによ り式 （ 503) に示され る化合物を与える。 使用する溶媒と しては、 Ν, Ν—ジメチルホルム ア ミ ド、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジェチルエーテルの無水溶媒を、 適 当な塩基と しては水素化ナ ト リ ゥム、 力 リ ゥム t er t—ブ トキシ ド、 ノルマノレブチルリ チウム、 リ チウムジイ ソプロ ピルア ミ ド等を用レ、 るこ とができ、 ― 100°Cから溶媒の還流温度の範囲内で行う こ とがで さる。
[工程し XXXV I I ]
式 （503) に示される二 ト リノレにジメ チルスノレホキシ ド、 N, N —ジ メチルホルムァ ミ ド、 1 ーメチルー 2 — ピロ リ ドンなどの無水溶媒 中、 50°Cから反応の還流温度の範囲内でアジ化ナ ト リ ゥム等のアジ 化剤を作用させる と、 式 （504 ) に示 されるテ ト ラゾール誘導体を 得るこ とができる。
[工程 CXX I ]
テ トラ ヒ ドロフランなどの無水溶媒中— 100°Cから室温の範囲で ( ト リ メ チルシリノレ） ジァゾメ タンにノルマルブチルリ チウムなど の強塩基を作用するこ と によって得られたァニオンを式 （ 503)に示 される化合物に反応させる と、 式 （ 505)に示される ピラゾール誘導 体を得るこ とができる。
[工程 L I ]
式 （505) に示される化合物にテ ト ラ ヒ ドロフランなどの無水溶媒 中フ ツイ匕テ トラー n —ブチノレア ンモニゥム、 フ ッ化セシウムなどの 試薬を作用させる と、 式 （ 506) に示される化合物を得るこ とができ る。
[工程 LXV]
式 （108) に示されるアルデヒ ド誘導体にエタノール、 テ トラ ヒ ド 口フラン等の混合溶媒中、 酢酸ナ ト リ ウム、 酢酸アンモニゥムなど の触媒の存在下でヒ ドロキシルァ ミ ンを反応させる と、 式 （507 ) に 示されるォキシムを得るこ とができ る。 反応は室温から還流温度の 範囲内で行う こ とができる。
[工程 CXX]
式 （ 507) に示されるォキシムを ト リ フルォロアセ トニ ト リノレ中加 熟還流させる と、 式 （497 ) に示される二 ト リ ノレを得るこ とができ る c [工程 LXXXV I I ]
式 （497 ) に示される二 ト リノレにジメチルスルホキシ ド、 N, N ―ジ メチルホルムア ミ ド、 1 一メ チル— 2 —ピロ リ ドンなどの無水溶媒 中、 50でから反応の還流温度の範囲内で塩化ァンモニゥム等の触媒 の存在下、 アジ化ナ ト リ ウム等のアジ化剤を作用させる と、 式（508) に示されるテ トラゾール誘導体を得るこ とができ る。
[工程 CXX I I ]
式 （ 108) に示されるアルデヒ ドにメ タノールなどのァノレコール溶 媒中ナ ト リ ウムメ トキシ ド等の塩基存在下、 室温から還流温度の範 囲で 2 —ア ミ ノエタンチオールを反応させると、 式 （509) に示され る化合物を得るこ とができる。 (X'),2Qの合成法
Figure imgf000294_0001
(334)
Figure imgf000294_0002
(510)
シァノ化反応
(工程 XXVIII)
Figure imgf000294_0003
(514) (515)
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 、 I 2、 H a 1 、 R m 、 R k および R はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ]
292
差替え用紙 （規則 26) [工程 XXVIII]
式 （510) に示されるハロゲン化物にジメ チルスルホキシ ド等の適 当な溶媒中シア ン化力 リ ゥム、 シアン化ナ ト リ ゥムなどの適当なシ アン化剤を作用させるこ とによ り、 式 （511) に示される二 ト リル体 を得るこ とができ る。 反応は室温か ら 100°Cの範囲で行う こ とが好 ま しい。
[工程 CV]
式 （511) に示される二 ト リノレにメ タ ノール等の適当なアルコール 溶媒中— 30°Cから 100°Cの範囲で加圧条件下、 水硫化ナ ト リ ゥムおよ び硫化水素を反応させる と、 式 （512) に示されるチォア ミ ドを得る こ とができ る。
[工程 CXXIII]
式 （512) に示されるチォア ミ ドにテ トラ ヒ ドロフラン一ジメ トキ シェタン、 ェタ ノ一ノレ一 N , N—ジメチルホルムア ミ ドなどの適当な 混合溶媒中室温から 100 °Cの範囲で、 場合によっては炭酸水素カ リ ゥム、 炭酸水素ナ ト リ ウム等の適当な塩基存在下適当な α ロカ ルポニル誘導体を反応させるこ とによ り、 式 （513)、 (514) に示さ れる化合物を得るこ とができる。
[工程 CXXIV]
式 （513) に示される化合物にジメ トキシェタン等の適当な溶媒中 .ピリ ジンなどの適当な塩基存在下 ト リ フルォロ酢酸無水物などの適 当な酸無水物、 酸ハロゲン化物等を反応させると、 式 （514) に示さ れるチアゾールを得るこ とができる。
[工程 CXXV]
式 （512) に示されるチォア ミ ドにテ トラ ヒ ドロフラン、 ェタノ一 ルなどの適当な溶媒中、 またはこれらの溶媒の混合溶媒中室温から 還流温度の範囲でヒ ドラジンを反応させ、 得た中間体をテ トラ ヒ ド 口 フラン、 エタ ノールなどの適当な溶媒中、 またはこれらの溶媒の 混合溶媒中室温から還流温度の範囲で適当なオル ト エステルで処理 すると式 （515) に示される化合物を得る こ とができ る。
Figure imgf000296_0001
(518)
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 、 l N uおよび R' はそれぞれ前 記定義に同じ基を意味する。 ]
[X¾CXXVI]
式 （108) に示されるアルデヒ ドにメ タ ノール、 エタ ノールなどの 適当なアルコール溶媒中炭酸力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウムなどの適当 な塩基存在下 トシルメチルイ ソシァ二 ドを作用させる こ とによ り、 式 （516) に示されるォキサゾ一ルを 得るこ とができる。 反応は室
294
差替え用紙 （規貝 IJ26) 温から溶媒の還流温度の範囲内で行う こ とができ る。
[工程 CXXVII]
式 （108) に示されるアルデヒ ドにピリ ジン中適当な二級アミ ンを 反応させる と、 式 （517) に示される化合物を得るこ とができる。 反 応温度と しては 50Όから還流温度が好ま しい。
[工程 XXXXIV]
式 （517)に示されるイ ミ ンをピリ ジン中酸素の存在下加熱還流す ると、 式（518) に示される環化生成物を得るこ とができる。
の合成法
Figure imgf000297_0001
(334)
Figure imgf000297_0002
ァシル化反応
(工程 XVI)
Figure imgf000297_0003
*IB合反 fじ、
(工程 CXIV)
Figure imgf000297_0004
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 、 1 N uおよび R ' はそれぞれ前 記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 XVI]
式 （519) に示されるケ トン体にテ ト ラ ヒ ドロ フラン、 ジェチルェ 一テルなどの無水溶媒中 リ チウムジィ ソプロ ピルァ ミ ドなどの強塩 基を作用 させ、 得たァニオンを無水酢酸、 ァセチルク ロ リ ド等のァ セチル化剤で処理するこ と によ り、 式 （ 520) に示されるジケ トン体 を得るこ とができ る。
[工程 CXIV]
式 （ 520) に示される化合物にメ タ ノール、 エタ ノールなどのアル コール溶媒中ヒ ドラジン、 ヒ ドロキシルァ ミ ン等を反応させる と、 式 （521) に示される化 合物を得るこ とができ る。 反応は 50°Cから 還流温度の範囲で行う こ とが好ま しい。
の合成法
Figure imgf000299_0001
(334)
Figure imgf000299_0002
(524)
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 、 I2、 H a 1 および R' はそれぞれ 前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程し ΧΧΧΙΧϋ
式 （ 522) に示される酸ハロゲン化物にジク ロ ロ メ タン、 メ タ ノー ル、 テ ト ラ ヒ ドロフランなどの適当な溶媒中またはエタノール一テ ト ラ ヒ ドロ フランなどの混合溶媒中または無溶媒で炭酸水素ナ ト リ ゥム、 ピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν, Ν —ジイ ソプロ ピルェチル ァ ミ ンなどの適当な塩基存在下、 2 —ア ミ ノ ビリ ジンを作用させる こ とによ り、 式 （523) に示される化合物を得るこ とができ る。 反 応は 0 °Cから溶媒の還流温度の範囲で行う こ とができる。
[工程 CXXVIII]
式 （ 523) に示されるケ ト ン体に四塩化炭素などの適当な無水溶媒 中室温から還流温度の範囲で塩化チォニルを作用 させる と、 式（524) に示される化合物を得るこ とができ る。
[工程 CXXIII]
式 （ 522) に示されるハロケ トンにテ ト ラ ヒ ドロフランージメ トキ シェタ ン、 ェタ ノ一ルー N , N—ジメ チルホルムア ミ ドなどの適当な 混合溶媒中室温から 100°Cの範囲で、 場合によっては炭酸水素カ リ ゥ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウム等の適当な塩基存在下適当なチオア ミ ド誘 導体またはチォイ ミデー ト を反応させるこ と によ り、 式 （ 525) 、 (526) に示される化合物を得るこ とができる。
X pQの合成法 （化 298)の较き
Figure imgf000301_0001
(88a)
CHO
Figure imgf000301_0002
閉環反応
(工程 XXXXIV)
Figure imgf000301_0003
(528)
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 および l2はそれぞれ前記定義に同じ 基を意味する。 ]
[工程 XXXXIV]
式 （ 527) に示されるア ミ ンを適当な溶媒中で加熱する こ とによ り , 式 （528) に示される ト リ ァゾール誘導体を得るこ とができる。 溶媒 と して無水 Ν,Ν—ジメチルホルムア ミ ド等を用いるこ とができ、 反 応温度と しては 50 から 150でが好 ま しい。
Figure imgf000302_0001
Figure imgf000302_0002
(533) (537)
[式中、 B 'および R'はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ] [xaxxxxii]
式 （ 530)に示される化合物に水素化ナ ト リ ゥム等の塩基を作用さ せ、 無水 Ν,Ν —ジメチルホルムア ミ ド、 テ トラ ヒ ドロ フラン等の溶 媒中ハロゲン化合物 （529)を反応させる と、 式 （531) で示される化 合物を製造するこ とができる。
[Ι¾ΧΧΧΧΙΙΙ]
式 （531) 、 (535) に示されるニ ト ロ化合物にアルコールーテ ト ラ ヒ ドロ フラン一水の混合溶媒中、 塩化アンモニゥムの存在下、 鉄 などの還元剤を作用させるかまたはテ トラ ヒ ドフ ラ ン—水混合溶媒 中ハイ ドロサルフアイ トナ ト リ ウムを作用 させる こ とによ り、 式
( 532) 、 ( 536) にそれぞれ示される化合物を製造することができ る。 ァノレコーノレと してメ タ ノ 一ノレ、 ェタ ノ 一ノレ、 イ ソプロノくノ ーノレ 等を用いるこ とができる。
[工程 VII]
式 （532) 、 ( 534) に示されるァ ミ ンに Ν, Ν—ジメ チルホルムア ミ ドなどの無水溶媒中、 水素化ナ ト リ ウムなどの塩基とメ トキシメチ ルク ロ ライ ドなどの保護試薬を作用させ、 式 （533) 、 ( 535) にそ れぞれ示した化合物を得るこ とができる。
[工程 XXI]
式 （ 534) 、 (536) に示されるァ ミ ンに Ν, Ν—ジメ チルホルムア ミ ドなどの無水溶媒中、 水素化ナ ト リ ウムなどの塩基と適当なアルキ ル化剤を作用させ、 式 （531) 、 (537) にそれぞれ示した化合物を 得るこ とができ る。 /JP97/02787
)|2Qの合成法
Figure imgf000304_0001
(334)
Figure imgf000304_0002
酸化反応
(工程 CXXIX)
Figure imgf000304_0003
還兀 δυ'じ、
(工程 ΧΧΧΧΠΙ)
Figure imgf000304_0004
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 、 l2および R' はそれぞれ前記定義 に同じ基を意味する。 ] [工程 CXXIX]
式 （ 538) に示されるアルケンにアセ トン、 tert—ブタノ一ル等の 溶媒中またはこれちの溶媒の混合溶媒中 N—メチルモルホ リ ンォキ シ ドなどの酸化剤存在下四酸化オス ミ ウムを作用させるこ とによ り、 式 （539) に示されるジオールを得 るこ とができる。
[工程 ΧΧΧΧΠΙ]
式 （539) に示される二 ト 口化合物にアルコ一ルーテ トラ ヒ ドロ フ ラン一水の混合溶媒中、 塩化アンモニゥムの存在下、 鉄などの還元 剤を作用させるかまたはテ トラ ヒ ドフラン一水混合溶媒中ハイ ドロ サルファイ トナ ト リ ウムを作用させるこ とによ り、 式 （ 540) に示さ れる化合物を製造するこ とができる。 アルコール と してメ タ ノール、 エタ ノール、 ィ ソプロパノ一ル等を用いる こ とができる。
Figure imgf000305_0001
兀 &J '
(工程 XIV)
Figure imgf000305_0002
[式中、 R kは前記定義に同 じ基を意味する。 ] [工程 XIV]
式 （541) に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （542) に示される化合物を得るこ とができ る。 例え ば、 メ タノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ンな どの溶媒中、 水素の常圧から加圧条件下、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いた常圧から加圧条件下の水素添加反応を利 用するこ とができる。
))2Qの合成法
Figure imgf000306_0001
(334)
Figure imgf000306_0002
兀反 >
(工程 XXIV)
Figure imgf000306_0003
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 、 、 M、 R ° および R ' はそれぞ れ前記定義に同 じ基を意味する。 ]
[工程 XX IV]
式 （ 543) に示される化合物に無水テ トラ ヒ ドロフラ ン、 無水ジェ チルエーテル等の溶媒中、 水素化アルミ ニウム リ チウム、 水素化ホ ゥ素リ チウムなどの還元剤を作用させるこ とによってァミ ン （ 544 ) を得るこ とができる。 反応は 0 °Cか ら還流温度の範囲で行う こ とが できる。
) の合成法
Figure imgf000307_0001
(334)
Figure imgf000307_0002
縮合反応
(工程 LXXXIX)
Figure imgf000307_0003
遠元反 fじ、
(工程 xxxxm)
Figure imgf000307_0004
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 、 I 2、 M、 R k 、 R 1 および R ' は それぞれ前記定義に同 じ基を意味する。 ]
[工程 LXXX I X]
式 （545) に示されるハロゲン化物にメ タノール、 エタ ノール等の 適当なアルコール溶媒中適当なア ミ ンを反応させるこ と によ り、 式
( 546) に示されるァ ミ ン誘導体を得るこ とができる。 反応は室温か ら溶媒の還流温度の範囲内で行う こ とができる。
[工程 ΧΧΧΧ Ι Π ]
式 （ 546) に示されるニ ト ロ化合物にアルコ ール一テ ト ラ ヒ ドロ フ ラン—水の混合溶媒中、 塩化アンモニゥムの存在下、 鉄などの還元 剤を作用させるかまたはテ トラ ヒ ドフラン一水混合溶媒中ハイ ドロ サルファイ トナ ト リ ウムを作用させるこ とによ り、 式 （547 ) に示さ れる化合物を製造するこ とができる。 アルコール と してメ タノール, エタノール、 ィ ソプロパノール等を用いるこ とができる。
W ? )>2θの合成法
Figure imgf000309_0001
(334)
Figure imgf000309_0002
スルホニル化反応
(工程 XXXXVH)
Figure imgf000309_0003
縮合反応
(工程 LXXIX)
Figure imgf000309_0004
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 、 I 2、 M、 L 1 および R， はそれぞ れ前記定義に同じ基を意味する。 ]
[工程 XXXXVI I ]
式 （548 ) に示されるァ ミ ンにジク ロ ロ メ タンなどの適当な溶媒中 または無溶媒でピリ ジン、 ト リェチルァミ ン、 N, N —ジイ ソプロ ピ ルェチルァ ミ ンなどの適当な塩基存在下適当なスルホン酸の無水物 または酸ハロゲン化物を作用させるこ とによ り、 式 （549) に示され る化合物を得るこ とができ る。 [工程 LXXIX]
式（549) に示されるスルホン酸誘導体にテ トラ ヒ ドロフ ラ ン、 N， N—ジメチルホルムア ミ ド等の無水溶媒中、 水素化ナ ト リ ウム、 リ チ ゥムジィ ソプロ ピルア ミ ド等の強塩基存在下 0 °Cから 100°Cの範囲で 適当なスルホンア ミ ドを作用させ る と、 式 （ 550) に示される化合 物を得る こ とができる。
£ )!20の合成法
Figure imgf000311_0001
(334)
Figure imgf000311_0002
(551)
アルキル化反応
(工程 XXI)
Figure imgf000311_0003
(557) (558) [式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 、 I2、 M、 H a 1 および R ' はそれ ぞれ前記定義に同 じ基を意味する。 ]
[工程 XXI]
式 （551) に示されるァ ミ ンに Ν,Ν—ジメ チルホルムア ミ ドなどの 無水溶媒中、 水素化ナ ト リ ゥムなどの塩基と適当なアルキル化剤を 作用させ、 式 （ 552) に示 した化合物を得るこ とができ る。
[工程し XXXVII]
式 （ 552) に示される二 ト リノレにジメチルスノレホキシ ド、 Ν， Ν —ジ メ チルホルムア ミ ド、 1 —メチル _ 2 — ピロ リ ドンなどの無水溶媒 中、 50°Cから反応の還流温度の範囲内でアジ化ナ ト リ ゥム等のアジ 化剤を作用させる と、 式 （ 553) に示 されるアジ化物を得るこ とが できる。
[工程 XIV]
式 （553) に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元 反応によ り、 式 （ 555) に示される化合物を得るこ とができる。 例え ば、 メ タ ノール、 エタ ノール、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロフランな どの溶媒中、 触媒と してパラジウム、 酸化白金（IV)などを用いた常 圧から加圧条件下の水素添加反応を利用するこ とができる。
[工程 CXIII]
式 （552) に示される化合物にテ トラ ヒ ドロ フラン、 ジク ロ ロメ タ ンなどの適当な無水溶媒中 ト リ フエニルホスフィ ンおよびジェチル ジァゾジカルボキシレー トの存在下フタルイ ミ ドを反応させる と、 式 （554) に示される化合物を得るこ とができる。 反応は 0°Cから還 流温度の範囲内で行う こ とができ る。
[工程 CXIV] 式 （ 554 ) に示される化合物にエタ ノールなどのアルコール溶媒中 ヒ ドラジンを反応させる と、 式 （555) に示されるァ ミ ン誘導体を得 ることができる。 反応は 50°Cから還流温度の範囲で行う こ とが好ま しい。
[工程 XXXXV I I ]
式 （ 555) に示されるァ ミ ンにジク ロ ロメ タン、 Ν , Ν —ジメチルホ ルムアミ ドなどの適当な無水溶媒中、 または無溶媒でピリ ジン、 ト リ エチノレア ミ ン、 Ν, Ν — ジイ ソプロ ピノレエチノレア ミ ンな どの適当な 塩基存在下適当なスルホン酸の無水物または酸ハロ ゲン化物を作用 させるこ とによ り、 式 （556) に示される化合物を 得るこ とができ る。
[工程 CXXX]
式 （555) に示されるァ ミ ンにメ タ ノールなどの適当なアルコール 溶媒中 0 °Cから還流温度の範囲でホルムア ミ ジンスルホン酸または 適当なメチルイ ソチォ尿素誘導体を反応させる と、 式 （ 557 ) に示さ れる化合物を得るこ とができる。
[工程 L I I ]
式 （ 555) に示される化合物に水、 エタ ノールなどの溶媒中、 場合 によっては酢酸などの適当な酸の存在下ィ ソシアン酸ナ ト リ ゥム、 イ ソシア ン酸カ リ ウムなどを反応させるカ またはテ トラ ヒ ドロフ ランなど無水溶媒中、 ト リ ェチルァ ミ ンなどの塩基存在下、 室温か ら還流温度の範囲で ト リ メチルシリルイ ソシァネー トを反応させる と、 式 （ 558 ) に示される化合物を得るこ とができる。
C工程 χχχχν ιϋ
式 （ 555)に示されるァ ミ ンに適当な溶媒中または無溶媒でピリ ジ ン、 ト リ エチノレア ミ ン、 Ν, Ν —ジイ ソプロ ピノレエチノレア ミ ンな どの 適当な塩基存在下、 カルボン酸無水物、 カルボン酸のリ ン酸無水物, 酸ハロゲン化物を反応させるこ とによ り式 （559)に示されるァ ミ ド を得るこ とができ る。 溶媒と して無水 Ν, Ν —ジメ チルホルムア ミ ド, 無水ジク ロ ロメ タンなどを用いるこ とができ、 反応は 0°Cから 還流 温度の範囲で行う こ とができる。
の合成法
Figure imgf000314_0001
(334)
Figure imgf000314_0002
JS兀反応
(工程 LXX)
Figure imgf000314_0003
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 、 l2および R ' はそれぞれ前記定義 に同じ基を意味する。 ]
[工程 LXX]
式 （497) に示される二 ト リ ノレ体に トルエン、 ジク ロ ロ メ タン等の 適当な溶媒中、 水素化ジイ ソブチルアルミニウムを作用させる と、 式 （108) に示されるアルデヒ ド体を得るこ とができる。 反応温度 έ しては 一 100°Cから室温の範囲が 好ま しい。
の合成法
Figure imgf000315_0001
(334)
Figure imgf000315_0002
ゥイツティヒ反応
(工程 XXXII)
Figure imgf000315_0003
酸化反応
(工程 CXXK)
Figure imgf000315_0004
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 、 J1および R' はそれぞれ前記定義 に同じ基を意味する。 ]
[工程 XXXII]
メチノレ ト リ フ エ二ノレホス ホ二ゥムブ口 ミ ドにカ リ ゥム tert—ブ ト キシ ド、 ブチルリ チウム等の適当な塩基を N, N —ジメチルホルムア- ミ ド、 トノレエン、 キシレン、 テ トラ ヒ ドロ フランなどの無水溶媒中 作用させ式（108) で示されるアルデヒ ド体を反応させる と、 式（560) に示される化合物を得るこ とができ る。 反応温 度は室温から 100°C が好ま しレ、。
[工程 CXXIX]
式 （560) に示されるアルケンにアセ トン、 tert—ブタノール等の 溶媒中またはこれらの溶媒の混合溶媒中 N—メチルモルホ リ ンォキ シ ドなどの酸化剤存在下四酸化ォス ミ ゥムを作用 させる こ とによ り、 式 （561) に示されるジオールを得 るこ とができ る。
の合成法
Figure imgf000316_0001
(334)
カプリング反応
程 CXXXI)
Figure imgf000316_0002
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 、 l H a l , A r および R' はそ れぞれ前記定義に同じ基を意味する。 ] [ ^CXXXI]
式 （ 562) に示されるハロゲン化物に トルエン、 N， N —ジメチルホ ルムァ ミ ド等の無水溶媒中 ト リ フエニルホスフ ィ ンの存在下適当な ァ リール銅錯体またはへテロァ リ一ル銅錯体を反応させるこ と によ り、 式 （ 563) に示される化合物を得 るこ とができる。 0の合成法
Figure imgf000317_0001
(334)
付加反応
(工程 LXXXK)
Figure imgf000317_0002
Figure imgf000317_0003
(567) [式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 、 I 2、 R ' 、 R d , R e および R ' はそれぞれ前記定義に同 じ基を意味する。 ]
[工程し ΧΧΧ Ι Χϋ
式 （564)に示されるアルキン体にメ タノール、 エタノール等の適 当なアルコール溶媒中ジメ チルア ミ ンなどの適当なア ミ ンを反応さ せるこ と によ り、 式 （ 565)に示されるケ トン体を得るこ とができる。 反応は室温から溶媒の還流温度の範囲内で行う こ とができる。
[工程し ΧΧΧΧ Ι Ι Ι ]
式 （564) に示される ひ， ]3 —アルキニルエステル体に Ν, Ν—ジメ チルホルムア ミ ドーメ タノールの混合溶媒中ナ ト リ ウムチオメ トキ シ ドを作用させる と、 式 （ 566) に示される化合物を得る こ とができ る。 反応は 0 °Cから室温の範囲内で行う こ とが好ま しい。
[工程 LXIX]
式 （ 566) に示されるスルフ ィ ド体にジク ロ ロ メ タン等の適当な溶 媒中、 炭酸水素ナ ト リ ウムなどの存在下、 3 —ク ロ 口過安息香酸な どの過酸化物を作用させる と、 式 （ 567) に示されるスルホキシ ド体 を得る こ とができ る。 反応温度と し ては、 室温から 40°Cの範囲が好 ま しレ、。
Figure imgf000319_0001
アルキル化反応
(工程 XXI)
Figure imgf000319_0002
(568) 縮合反応
(工程 LXXXIX)
Figure imgf000319_0003
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 および l2はそれぞれ前記定義に同じ 基を意味する。 ]
[工程 XXI]
式 （486) に示されるチォ尿素体にアセ ト ン等の溶媒中ヨ ウ化メチ ルなどの適当なメチル化剤を反応させるこ とによ り、 式 （568) に示 されるメチルイ ソチォ尿素誘導体を得るこ とができる。
[工程 LXXXIX] 式 （568) に示されるチォ尿素体にテ トラ ヒ ドロフラン、 N, N —ジ メチルホルムア ミ ド等の無水溶媒中シァナミ ドを作用させる と、 式 ( 569) に示される化合物を得るこ とができる。 反応温度は 50°Cから 100°Cの範囲内で行う こ とが好ま し レ、。
Figure imgf000320_0001
(571) (572)
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 および はそれぞれ前記定義に同じ 基を意味し、 V 4はニ ト ロまたはメチルスルホニルを意味する。 ]
[xmcxxx]
式 （ 570) に示されるァ ミ ンにメ タ ノールなどの適当なアルコール 溶媒中 0 °Cから還流温度の範囲でホルムァ ミ ジンスルホン酸または 適当なメ チルイ ソチォ尿素誘導体を反応させる と、 式（571) 、 (572) に示される化合物を得る こ とができ る。
Figure imgf000321_0001
(104) 環合成反応
(工程 cxxxn)
Figure imgf000321_0002
(573)
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 X 2 および l2はそれぞれ前記定義に同じ 基を意味する。 ]
[ gCXXXII]
式 （104) に示されるアルデヒ ド体にエタノール一水の混合溶媒中 室温から還流温度の範囲でスルフ ァ ミ ドおよびシアン化ナ ト リ ゥム などの適当なシアン化剤を反応させるよ とによ り、 式 （573) に示さ れるアミ ジン体を得るこ とができる。
Figure imgf000322_0001
アルブゾフ反応
(工程 cxxxm) '
Figure imgf000322_0002
(575)
[式中、 G、 Z、 Q、 E、 R d 、 H a 1 、 X 2 および l2はそれぞれ 前記定義に同 じ基を意味する。 ]
[工程 CXXXIII]
式 （574) に示されるハロゲン化物を適当な亜リ ン酸 ト リ アルキル 中加熱するこ とによ り、 式 （ 575) に示されるジアルキルホスフォネ ー トを得るこ とができる。 反応を 100°Cから 200°Cの範囲で行う こ と が好ま しい。
Figure imgf000322_0003
(352) 縮合反応
(工程 CXXXIV)
Figure imgf000322_0004
(576) [式中、 G、 Z、 Q、 E、 R ' 、 H a 1 、 X 2 および l2はそれぞれ 前記定義に同 じ基を意味する。 ]
[工程 CXXXIV]
式 （ 352)に示されるハロゲン化物にメ タ ノ一ルなどの適当なアル コ一ルー水の混合溶媒中室温から還流温度の範囲で亜硫酸ナ ト リ ゥ ムを反応させる と、 式（576) に示されるスルホン酸誘導体を得るこ とができ る。
Figure imgf000323_0001
アルコール付加反応
(工程 LXXXV)
Figure imgf000323_0002
ァミジネ一ション反 l'
(工程 LXXXVI)
Figure imgf000323_0003
[式中、 R d は前記定義に同じ基を意味する。 ] W 7
[工程し XXXV] 式 （ 577)に示される二 ト リ ル体をアルコール溶媒中、 適当な酸で 処理する と、 式 （578)に示されるイ ミデー トを得るこ とができ る (いわゆる ピンァー反応） 。 酸と して、 塩酸を用いるこ とが好ま し く、 反応を 0 °Cから 10°Cの範囲でメ タノール中で行う こ とが好ま し レ、。
[工程 LXXXVI] 式 （578) に示されるイ ミデー トに適当な溶媒中ァ ミ ンまたはア ミ ド等を反応させる と、 式 （ 579) に示される化合物を得るこ とができ る。 溶媒と してはァセ トニ ト リルまたはァセ トニ ト リ ノレーメ タノ一 ルの混合溶媒が最も好ま しく、 反 応を室温から 40°Cの範囲で行う こ とが好ま しい。
Figure imgf000324_0001
(580)
還元反応
(工程 XXDQ
Figure imgf000324_0002
(581) [式中、 G、 Z、 Q、 E、 R ' 、 R ° 、 X 2 および l2はそれぞれ前 記定義に同 じ基を意味する。 ]
[工程 XXIX] 式 （580) に示される化合物に溶媒中、 水素化ホウ素ナ ト リ ウムな どの還元剤を作用させるこ とによって、 式 （581) に示される化合物 を得るこ とができ る。 溶媒と して、 メ タノール、 エタノール等を用 いるこ とができ、 0 °Cから還流温度で行う こ とができる。
Figure imgf000325_0001
(582)
酸化反応
(工程 LXDC)
Figure imgf000325_0002
C工程し XIX]
式（582) に示されるスルフィ ド体にジク ロ ロメ タン等の適当な溶 媒中、 炭酸水素ナ ト リ ウムなどの存在下、 3 —ク ロ 口過安息香酸か, または酢酸中過酸化水素を作用させる と、 式（583) に示されるスル ホキシ ド体を得るこ とができる。 反応温度と しては、 室温から 40°C の範囲が好ま しい。 製造法 8
Figure imgf000326_0001
工程 1
Figure imgf000326_0002
工程 2
Figure imgf000326_0003
工程 3
Figure imgf000326_0004
工程 4
Figure imgf000326_0005
工程 5 HU1
Figure imgf000327_0001
(式中、 環 G, E， Z， R 'および U 1は前記を意味する。 ） (工程 1 )
本工程は式（584)で表される化合物の水酸基を保護し、 式（585)で 表される化合物を得る工程である。 保護基と しては、 有機合成上水 酸基の保護基と して知られている基であればいかなる基でもよ く 特 に限定されないが、 ト リ メチルシリル基、 イ ソプロ ピルジメチルシ リル基、 tert—ブチノレジメチノレシリノレ基、 tert ブチノレジフエニノレシ リル基等のアルキルシリル基が好ま しい。 アルキルシリル基で保護 する場合、 反応は— 50°Cから 50°Cの範囲で、 Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミ ド、 Ν，Ν -ジメ チルァセ トア ミ ド、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジォキサ ン等の溶媒中、 イ ミ ダゾール、 ピリ ジン、 ジメチルビリ ジン等の塩 基の存在下 tert-ブチルジメチルシリノレク ロ リ ド等のアルキルシリノレ ク ロ リ ドを（584)に作用させて行われる。
(工程 2 )
本工程は式（585)で表される化合物の N H基に低級アルキル基、 置 換基を有していても良いァ リ ールアルキル基、 置換基を有していて も良いヘテロァ リール基、 ァ ミ ノ基の保護基、 式一 X 3— N R 9R '。
(式中、 X 3、 R 9および R '°は前記を意味する） であらわされる基 または式— X 4— C O 2 R " (式中、 X 4および R 1 1は前記を意味する） で表される基を導入する工程である。 反応は常法によって行われる。 (工程 3 )
本工程は式（586)で表される化合物の水酸基の保護基を脱離するェ 程である。 保護基がアルキルシリル基である場合は、 炭酸カ リ ウム メ タノール、 酢酸ノ水、 三フ ッ化ホウ素ェ一テ レー ト ク ロ ロホ ルム、 テ ト ラ π -ブチルアンモニゥムク 口 リ ド フ ッ化力 リ ゥム Zァ セ トニ ト リノレ、 テ ト ラ n -ブチルアンモニゥムフルオリ ド Zジォキサ ン又はテ トラ ヒ ドロフランを作用させて行う こ とができる力 テ ト ラ n-ブチルア ンモニ ゥムフルオリ ド Zテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンを作用さ せて行う のが好ま しい。 反応は 0 °Cから 50°Cで行われる。
(工程 4 )
本工程は式（587 )で表される化合物のヒ ドロキシメチル基を酸化し てアルデヒ ドにする工程である。
式（587)で示されるアルコールの塩化メチレンなどの溶液を、塩化 ォキザリ ルと ジメチルスルホキシ ドよ り得た反応液に加え、 ト リ エ チルァ ミ ンなどの塩基で処理するカヽ 又はジク ロ ロ メ タ ン、 N，N—ジ メ チルホルムア ミ ド等の溶媒中ピリ ジニゥムジク ロ メ一トで処理す るか又はジク 口 ロ メ タンなどの溶媒中二酸化マンガンを作用させる こ とによ り、 式（588)で示されるアルデヒ ドを得るこ とができる。 (工程 5 )
本工程は式（588 )で表される化合物に、 還元剤の存在下に 2級ア ミ ンを作用 させて還元的ア ミ ノ化反応を行う工程である。
トルエン、 ベンゼン等の適当な溶媒中、 室温から還流温度の範囲 で式（588)で示されるアルデヒ ドと 2級ァ ミ ンを反応させ、 得られた 中間体をエタ ノール、 メ タ ノール等の適当なアルコール溶媒中、 又 はエタ ノール一テ トラ ヒ ドロフラン等の適当な混合溶媒中 50°Cから 溶媒の還流温度の範囲で水素化ホウ素ナ ト リ ゥム、 シァ ノ水素化ホ ゥ素ナ ト リ ゥムなどの適当な還元剤で処理するこ とによ り、 式（589) で示される化合物を得るこ とができる。
上記の製造方法によ り、 または従来公知の方法によ り本願発明化 合物を容易に製造するこ とができる。
本発明で使用 しう る溶媒は、 前述してあるが、 反応を阻害しない ものであって、 通常有機合成上用いられているものであればいかな る溶媒でもよ く 特に限定されないが、 例えば、 メ タノール、 ェタ ノ —ノレ、 プロノ ノ ール、 ブタ ノーノレなどの低級ァノレコ一ノレ類、 ェチレ ング リ コール、 グ リ セ リ ンな どのポ リ アルコール類、 アセ ト ン、 メ チノレエチノレケ ト ン、 ジェチノレケ ト ン、 シク ロへキサノ ンなどのケ ト ン類、 ジェチルエーテル、 イ ソプロ ピルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサン、 2 —メ ト キシエタ ノール、 1 ， 2 — ジメ ト キシ ェタ ンな どのエーテル類、 ァセ トニ ト リ ル、 プロ ピオ二 ト リ ルな ど の二 ト リ ル類、 酢酸メ チル、 酢酸ェチル、 酢酸イ ソプロ ピル、 酢酸 ブチル、 フタル酸ジェチルな どのエステル類、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ ロ ホノレム、 四塩化炭素、 1 ， 2 — ジク ロ ロェタ ン、 ト リ ク ロ ロェ チレン、 テ ト ラ ク ロ ロエチ レンな どのハロ ゲン化炭化水素類、 ベン ゼン、 トノレェン、 キシ レン、 モノ ク ロノレベンゼン、 ニ ト ロベンゼン、 イ ンデン、 ピ リ ジン、 キノ リ ン、 コ リ ジン、 フエ ノ ールなどの芳香 族類、 ペンタ ン、 シク ロへキサン、 へキサン、 ヘプタ ン、 オク タ ン、 イ ソオク タ ン、 石油ベンジン、 石油エーテルな どの炭化水素類、 ェ タ ノ ールァ ミ ン、 ジェチルァ ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ピロ リ ジン、 ピぺ リ ジン、 ピぺラジン、 モノレホ リ ン、 ァニ リ ン、 ジメ チルァユ リ ン、 ベンジルァ ミ ン、 トルイ ジンな どのア ミ ン類、 ホルムア ミ ド、 N —メチノレピロ リ ドン、 N , N —ジメチルイ ミ ダゾロ ン、 N， N - ジメチルァセ トア ミ ド、 N， N —ジメチルホルムア ミ ドなどのア ミ ド類、 へキサメ チルリ ン酸 ト リ アミ ド、 へキサメ チル亜リ ン酸 ト リ ア ミ ドなどのリ ン酸ア ミ ド類、 水、 その他一般に使用される溶媒な どの一種も しく は二種以上の混合溶媒を挙げる こ とができ、 その混 合比は特に限定されない。
塩基と しての具体例の一部はすでに述べているが、 反応を阻害し ないものであって、 通常、 有機合成上塩基と して知られているもの であればいかなるものでもよ く 特に限定されないが、 例えば炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化カ リ ウム、 t -ブ トキシカ リ ウム、 ピリ ジン、 ジメチルァ ミ ノ ピ リ ジン、 ト リ メチルァ ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N， N —ジイ ソ プロ ピノレエチノレア ミ ン、 N — メ チノレモルホ リ ン、 N-メチノレピロ リ ジ ン、 N —メチルビペリ ジン、 N， N —ジメ チルァニ リ ン、 1 ， 8 — ジァザビシク ロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデカー 7 —ェン （D B U ) 、 ピ リ ジン、 4 —ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン、 ピコ リ ン、 ノレチジン、 キノ リ ン、 イ ソキノ リ ン、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化 リ チウム、 ブチルリ チウム、 ナ ト リ ウムメ チラ一 ト， カ リ ウムメチ ラー ト， ナ ト リ ゥムェチラー トなどのナ ト リ ゥムまたはカ リ ゥムァ ルコラー ト等が挙げられる。
ハロゲン化剤とは、 ホスゲン、 ジホスゲン （ホスゲン 2量体） 、 ト リ ホスゲン （ホスゲン 3量体） 、 塩化チォニル、 臭化チォニル、 三塩化リ ン、 三臭化リ ン、 ォキシ塩化リ ン、 五塩化リ ン、 ト リ ク ロ ロメチル · ク ロ 口ホルメ イ ト、 塩化ォキザリルや、 酸ア ミ ドまたは リ ン酸ア ミ ドにこれらハロ ゲン化剤を作用させて得られる ビルスマ ィヤー試薬など、 通常酸ハロゲン化物の合成に用いられているハロ ゲン化剤であれば、 いずれも用いるこ とができる。
還元剤とは、 通常有機合成に用いられているものであればよ く、 特に限定されないが、 例えば、 NaBH LiBH4、 Ζη(ΒΗ,) 2,
Me4NBH(0Ac) 3、 NaBH3CN、 Selectride 、 Super Hy dr i de (し i BHEt 3 )、 LiAlH DIBAし、 Li A1H (t- BuO) 3、 Red - al、 binapな どの他、 白金、 パラジウム、 ロ ジウム、 ルテニウム、 ニッケルなどの接触水素添加 触媒などが挙げられる。
以上の反応終了後、 所望によ り通常の処理法によって、 例えばシ リ 力ゲルまたは吸着榭脂等を用いるカラムク ロマ ト グラフィ一や適 当な溶媒から再結晶するこ とによ り精製する こ とが可能である。 次に本願の有用性を示すために薬理実験例を示す。
実験例 1 ： ヒ ト培養臍帯内皮細胞の ICAM-1発現に対する作用
培養內皮細胞の表面に発現する接着分子の一つである I CAM- 1の発 現に対する作用を検討した。 内皮細胞を 10%牛胎児血清を含む MCDB 131培地に浮遊後 96ゥエル 培養プレー トに播種した（10000細胞ノウ エル） 。 37°C、 5 %二酸化炭素存在下に 2 日間培養後、 Turaor Necr osis Factor (TNF, 1 ng/ml )および試験化合物を共に 96ゥヱル培養プ レー トに添加した。 37°C、 5 %二酸化炭素存在下で 4時間培養した 後 リ ン酸緩衝液にて 1 回洗浄し、 0.05%ダルタルアルデヒ ドを添加 した。 6分後 2回洗浄し、 マウス抗ヒ ト ICAM-1抗体（1 μ g/ml)を添加 した。 1 時間放置した後、 2回洗浄しパーォキシダーゼ標識ヒ ッジ 抗マウスィ ムノ グロブリ ン抗体を添加した。 1 時間放置した後、 2回 洗浄しパ一ォキシダーゼ用発色基質 （オル トフエ 二レンジァ ミ ン） を添加した。 室温で 10分放置した後、 1 規定硫酸溶液を添加した。 96ゥエルプレー ト用吸光度計を用いて 490nmの吸光度を測定し、 ICA M- 1発現 の指標と した。
TNF添加時の発現量を 100%、 非添加時の発現量を 0%と して算出した 50%抑制濃度を（ICs。値 [ μ M] )以下の表 1 に示す。
化 合 物 化 合 物
、关她 否
1 2. 3 1 2. 6 丄 1 8 3. 5 1
丄 U lj 6. 6 o
L 0 1. 6 I U 4 2. 8
O λ
L 4 4. 1 1 r
丄 U D 5. 8 n c
0 U 0. 5 2. 8
0 11 1. 1 7 3. 3
1 u 2. 8 丄 丄 d 2. 5
/ 丄 0. 8 1 1 0 1. 6
7 0. 6 丄 1 7. 4
7
ί 4 1. 9 4 U 0. 3 2 ί 0 2. 4 4 U o 0. 3 4 7
ί ί 2. 8 4 D U 0. ¾リ 3 2
71 Q
Ο 1. 4 e c
Ό 0 Q y 0. 7 1
7 Q
ί Ό 0. 5 e 7 7 0. 9 0 ο U 4. 1 o c
o 0. 9 0 ο C n 0
3. 4 D 9 O 0. 4 9
Q 1 7
0 0 2. 8 / 丄 / 1. 1 5
0 c
ο 0 6. 4 7 Q
ί ώ y 1. 3 0 0 Q 7
ί 2- 9 1. 8
0 0
0 0 2. 6 上 1 4 0. 7 7
Q Q
ο y 2. 8 1 4t 1 3. 6
9 0 2. 8 1 4 0 9 0. 6 7
9 1 2. 9 1 4 3 9 0. 4 9
9 8 2. 4 1 4 8 7 0. 6 7
1 0 0 3. 8 1 5 6 8 0. 5
1 0 1 2. 6 実験例 2 : 力ラゲニン誘発ラ ッ ト胸膜炎に対する作用
ラ ッ ト胸腔内に力ラゲニン溶液（生理食塩溶液中 10mg/ml)を 200 /X 1注入した。 5時間後にエーテルで麻酔し、 腹部大動脈よ り採血し 致死せしめる。 胸腔よ り浸出液を回収し、 重量を直示天秤にて測定 した。 また浸出液をチュルク液で希釈し血球計数板で細胞数を計測 し、 浸出液量を乗じて総細胞数を求めた。 力ラゲニン投与時の総細 胞数を 100%、 生理食塩水投与時の総細胞数を 0%と して抑制率を算出 した。 試験化合物は 0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、 力ラゲ二 ン注入 30分前に経口投与した（5ml/kg)。 結果を表 2に示す。
表 2
Figure imgf000335_0001
以上のよ う に、 本発明化合物は優れた抗免疫作用を有し、 炎症性 免疫疾患や自 己免疫疾患の予防 ' 治療薬、 特にリ ウマチ、 ア ト ピー 性皮膚炎、 乾癬、 喘息、 臓器移植後の拒絶反応の予防 · 治療薬と し て非常に有用である。
上記実験例からも判る とおり本願化合物は、 接着分子の働きを阻 害する こ とによ り抗免疫、 抗炎症作用を発現しており、 炎症、 虚血 再灌流障害、 臓器移植拒絶反応などの炎症性免疫疾患、 リ ウマチ、 膠原病などの自 己免疫疾患、 癌転移などの予防 · 治療剤と して有用 である。 具体的には、 喘息、 腎炎、 虚血再灌流時の障害、 乾癬、 ァ ト ビ一性皮廣炎、 リ ウマチ、 膠原病、 臓器移植後の拒絶反応、 癌転 移における、 予防 · 治療剤と して有用である。
特に有用な化合物と しては、
1 ) (endo, syn) - [3- ( 1 OH-ビラジノ [2， 3 - b] [ 1， 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル〉 -3 -ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ- 9-ィル]酢酸、
2 ) (endo, anti)- [3- (10H-ビラジノ [2， 3- b] [1, 4]ベンゾチアジン -8-ィルメ チ ル）- 3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ- 9-ィル]酢酸、
3 ) (+ )-(anti)-(6R*, 7R*)— [3— (10H—ビラジノ [2, 3— b] [1, 4]ベン ゾチアジン— 8-ィノレメ チノレ）- 6, 7-ジメチル -3-ァザビシク ロ [3.2.1]ォ ク タ -8 -ィル]酢酸、
4 ) (-) -(anti)-(6R*, 7R*) - [3- (10H -ビラジノ [2, 3- b] [1, 4]ベン ゾチアジン- 8-ィノレメ チノレ）- 6, 7-ジメ チル- 3-ァザビシク ロ [3.2.1]ォ ク タ -8-ィル]酌酸、
5 ) (4- )-(anti)-(6R*.8R * ) - 2 - [3 -（ 1 OH-ピラジノ [2， 3 - b] [1, 4]ベ ンゾチアジン— 8-ィノレメチノレ）— 6, 8-ジメチノレ- 3 ァザビシク 口 [3.3.1] ノナ- 9-ィル]プロパン酸、
6 ) (一） _(anti)_(6R*， 8R*)- 2- [3- (10H -ビラジノ [2， 3- b] [ 1 , 4]ベ ンゾチアジン— 8-ィノレメチノレ）— 6, 8—ジメ チノレ— 3 ァザビシク 口 [3.3.1] ノナ- 9-ィル]プロパン酸
などが挙げられる。 実 施 例
以下の実施例によ り本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、 本 発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例 1 . 10H-ビラジノ 「2 , 3-b] [ 1 , 4 ]ベンゾチアジン- 8-カルボン酸 メ チル
Figure imgf000337_0001
硫化ナ ト リ ウム 9水和物 600gと硫黄華 80 gを加熱し、 均一な二硫化 ニナ ト リ ゥム溶液を調製した。 4-ク ロ ロ - 3-二 ト ロ安息香酸 500gのェ タノ ール 2250m l懸濁液 に、 水酸化ナ ト リ ウム 67g水溶液（水 125ml )を 加えた。 これに撹拌しながら、 上記で調製した溶液を加え、 30分還 流した。 反応液を室温に戻し、 結晶をろ取、 風乾し、 深緑色粉結晶 450gを得た。 同様の操作を繰り返し、 4-ク ロ 口 - 3-ニ ト ロ安息 香酸 5. 20kgから深緑色結晶 4. 67kg得た。
得られた結晶 500g及び、 錫末 1220gをェタノ一ノレ 2800mlに懸濁させ, 濃塩酸を 反応が完結するまで滴下した。 反応終了後、 錫残渣を除去 し、 少容量まで溶媒を減圧留去した。 残渣に、 濃塩酸、 エタ ノ ール を加え、 析出した結晶をろ取、 風乾し淡黄色の粉末と して 300g得た。 同様の操作を繰り返し、 4. 67 kgから 2. 79kgを得た。
メ タノール 2400mnこ塩化水素ガスを飽和させ、 上述の淡黄色粉末 800gを加えて、 還流を 7時間行った後、 溶媒を完全に留去し乾燥さ せ、 950gの淡黄色結晶を得た。 同様の操作を繰り返し、 2. 79kgから 3.70kgを得た。
得られた結晶 1.0kgを N, N-ジメ チルホルムァ ミ ド 1000mlに懸濁させ. 撹拌しな がら、 2, 3-ジク ロ ロ ビラジン 800gを滴下した。 滴下終了後 さ らに 100°Cで 30分 反応させ、 室温に戻した。 反応系に、 水 2 リ ツ トルを加えて析出した結晶をろ取し、 水、 ジェチルェ一テルで順次 洗浄し、 標記化合物 400gを黄色粉末と して得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ ppm；
3.78 (s, 3H) , 7.02 (d, J = 8.2Hz, 1H) ， 7.29 (dd, J=l.9, 8.2Hz, IH), 7.31 (d, J=l.9Hz, IH) , 7.64(d, J=2.9Hz, IH) , 7.65 (d, J = 2.9Hz, IH), 9.63 (s, IH)
融点 ： 265- 268
質量分析 ： FAB( + ) 259 (M + )
実施 2. 10H-ピラジノ [2， 3-b] [1, 41ベンゾチアジン- 8 -メ タノ一ル
Figure imgf000338_0001
窒素棼囲気下、 1 OH-ビラジノ [2, 3-b] [1, 4]ベンゾチアジン- 8-力ル ボン酸メ チ ル 259gを塩化メチレン 3 リ ッ トルとテ トラ ヒ ドロフラン 0.5リ ッ トルの混合溶媒に溶かし、 系内の温度が 15°Cを超えないよ う に冷却しながら、 水素化ジイ ソブチルアルミニウム 2.5リ ッ トノレ (1.01Mトルエン溶液）を滴下した。 反応終了後、 氷 5kg-塩化メチ レン 3 リ ッ トルに反応液を注ぎ、 ついでテ トラ ヒ ドロ フ ラ ン 5 リ ッ トノレ を加え、 1 時間撹拌した。 ろ過後、 ろ液を水で洗浄し、 溶媒を減圧 留去し得られた結晶をジイ ソプロ ピルエーテルで洗浄して、 標記化 合物 125gを黄色結晶と して得た。
'H-NMR(D SO-de) δ ppm；
4.30(d, J=6. OHz, 2H), 5.17(t, J=6. OHz, IH) , 6.70 (d， J = 7.9Hz, IH) 6.75 (s, IH), 6.83(d, J:7.9Hz， IH), 7.61 (d, J=2.6Hz, IH), 7.63(d, J = 2.6Hz, IH) , 9.50(s, IH)
融点 ： 187- 189で
実施例 3. 1 OH -ビラジノ 「2.3-b] [1， 41ベンゾチアジン- 8-メ タノ一ル
Figure imgf000339_0001
水素化アルミ ニウム リ チウム 40gのテ トラ ヒ ドロフラン（1リ ッ トル） 溶液に、 10H-ピラジノ [2， 3-b] [1, 4]ベンゾチアジン- 8-カルボン酸 メチル 200gのテ ト ラ ヒ ドロ フラン（2.5リ ッ トル） 溶液を、 15°Cを越 えないよ う に滴下した。 15°C以下で 1 時間反応させ水 40ml、 15%水酸 化ナ ト リ ウム水溶液 40ml、 水 120mlを順次加え 1 時間撹拌した。 不溶 物をろ去後、 溶媒を滅圧留去し、 標記化合物 125gを黄色結晶と して 得た。
'Η -画（DMS0 - d6) δ ppm；
4.30(d, J=6. OHz, 2H), 5.17(t, J=6. OHz, IH), 6.70 (d， J=7.9Hz, IH) , 6.75 (s, IH) , 6.83 (d, J = 7.9Hz, IH)， 7.61 (d, J=2.6Hz, IH), 7.63 (d, J=2.6Hz， IH) , 9.50(s, IH)
融点 ： 187- 189°C 質量分析 ： FAB(+)231 (M + )
実施例 4. 8-ク ロ ロ メチル- 10H -ビラジノ 「2.3-b] [1, 41ベンゾチアジ ン
Figure imgf000340_0001
窒素雰囲気下、 10H-ビラジノ [2, 3-b] [1, 4]ベンゾチアジン - 8-メ タ ノ ール 7gと ピリ ジン 6. lml の N， N-ジメチルホルムア ミ ド（50ml)溶液 に、 0°Cでメ タンスルホ ニルク ロ リ ド 5.9mlを滴下した。 反応液を室 温で 1 時間撹拌後、 予め冷却した塩 化メチレン-炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 析出した結晶を少量の酢酸ェチ ルで希釈後、 ろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 標記化合物 4. 7gを黄色粉末と して得た。
'H-NMR (DMSO-de) δ ppm；
4.58 (s， 2H) , 6.78-6.80 (m, IH) , 6.80-6.84 (m, IH) , 6.90(dd( J=l.7,
7.9Hz, IH) , 7.63-7.66 (m, 2H), 9.58 (s, IH)
融点 ： 161- 162
質量分析 ： FAB( + ) 249 ( + )
実施例 5· 10-メ トキシメチル- 10H -ビラジノ 「2, 3-b]「l, 4]ベンゾチア ジン- 8-カルボン酸メ チル o
Nへ S 窒素雰囲気下、 1 OH -ビラジノ [2, 3-b] [1， 4]ベンゾチアジン- 8_カル ボン酸メ チ ノレ 415gを N, N-ジメチルホルムア ミ ド 2.5リ ッ トノレに懸濁 させ、 - 10°C-0°Cに保ち ながら、 少量ずつ水素化ナ ト リ ウム 66g (油 性 60%以上） を加え、 1 時間撹拌し た。 これに、 5 eCを越えないよ う にク ロ ロ メ チルメチルエーテル 11 Ogを滴下した。 反応終了後、 反 応液を氷に注ぎ、 塩化メチレンで 2回抽出し、 水で洗浄した。 無水 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した後、 ジイ ソプロ ピル エーテルを加え析出した結晶をろ取し、 黄色結晶と して標記化合物 335gを得た。
'H -隱（CDC13) 6 ppm；
3.55(s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.30(s， 2H), 7.55(d, J=8.5Hz， 1H),
7.61 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.85 (s, 2H)
融点 ： 151- 152°C
質量分析 ： FAB( + ) 303 (M+)
実施例 6. 10-メ トキシメ チル- 1 OH-ビラジノ 「2.3-b] [1.4]ベンゾチア ジン- 8-メ タ ノール
Figure imgf000341_0001
窒素雰囲気下、 10 -メ トキシメ チル- 10H -ビラジノ [2, 3- b] [1， 4]ベ ンゾチアジン- 8 -カルボン酸メ チル 350gの塩化メチレン（2.5リ ッ ト ル） 溶液に、 水素化ジイ ソ ブチルアルミ ニウム 3.2リ ッ トル（1.01 Mトルエン溶液）を、 系内の温度が 15°Cを越えないよ う に氷冷しなが ら滴下した。 反応液を氷に注ぎ、 1 時間撹拌し、 不溶物をろ去後、 ろ液を水で洗浄し、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗結晶をジイ ソ プロ ピルェ一テルで洗浄して、 標記化合物 250gを淡黄色結晶と して 得た。
'H -瞧（CDC13) δ ppm；
3.53(s, 3H), 4.63(s, 2H), 5.29(s, 2H), 6.97 (dd, J=l.3, 7.9Hz, 1H) , 7.01 (d, J=7.9Hz, 1H) , 7.15 (d, J=l.3Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 2.9Hz, 1H) , 7.85 (d, J=2.9Hz, 1H) 実施例 7. 8-ク ロ ロメ チル -10-メ トキシメチル -10H-ビラジノ 「2.3- b]
[1, 4]ベンゾチアジン
'0
ΝγΝ
、C1
N' 、S 窒素雰囲気下、 10-メ トキシメチル -10H -ビラジノ [2, 3 - b] [1, 4]ベ ンゾチアジン- 8-メ タ ノール 19gと ピリ ジン 13.9mlの N， N-ジメチルホ ルムア ミ ド（150ml)溶液に、 0。Cでメ タ ンスルホ二ノレク ロ リ ド 13· 3m 1を滴下した。 反応液を室温で 1 時間撹拌し、 予め冷却した塩化メチ レン-炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 水洗
Figure imgf000343_0001
融点 ： 161- 162°C
質量分析 ： FAB( + ) 249 (M + )
実施例 9. 8-ク ロ ロ メチル- 10H-ビラジノ [2, 3-b] [1， 4]ベンゾチアジ ン
Figure imgf000344_0001
8-ク 口 口 メ チル -10-メ トキシメチル- 10H -ビラジノ [2， 3-b] [1, 4]ベ ンゾチアジ ン 26.9gの塩化メチレン溶液（250ml)に 0 °Cで ト リ フルォ 口酢酸 50mlを滴下し、 室温で 12時間反応させた。 反応液を 0°Cに冷却 し、 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加 えて中和し、 析出した結晶をろ 取した。 これを水洗、 ジェチルエーテル洗浄し、 標記化合物 19. lgを 黄色結晶と して得た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ ppm；
4.58(s, 2H) , 6.78-6.80 (m, IH)， 6.80-6.84 (m, IH) , 6.90 (dd, J = l.7,
7.9Hz, IH) , 7.63-7.66 (m， 2H) , 9.58 (s， IH)
融点 ： 161- 162°C
質量分析 ： FAB( + ) 249(M + )
実施例 10. (syn)-(3-メ チル- 3-ァザビシク ロ 「3.3· 1]ノナ- 9-ィノレ）酢 酸メチルシュク酸 _塩
Figure imgf000345_0001
(3-メチル- 3 -ァザビシク 口 [3· 3. 1]ノナ -9 -ィ リ デン）酢酸ェチル 3 7. 13gをメ タノール 815mlに溶解しマグネシウム 20.24gを加え室温で 18時間撹拌した。 反応液に飽和塩化ア ンモニゥム水溶液を加え酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し、 粗（3-メチル- 3 -ァザビシク ロ [3.3. 1]ノナ- 9-ィル）酢酸メチル 34.32gを得た。
この油状物 34.32gをエタ ノール 343mlに溶解し、 シユ ウ酸二水和物 19.58gを加 え室温で放置した。 析出した結晶をろ取し、 エタノール 550mlから再結晶し、 標記化合物 17.76gを白色針状晶と して得た。
'H-N R(D SO-de) δ ppm；
1.51 (m, 1H) , 1.64-1.75 (m， 2H), 1.78-1.86 (m, 4H) , 1.96 (m, 1H) , 2.07 (m, 1H) , 2.60 (d, J=8.6Hz, 2H) , 2.61 (s， 3H) , 2.88-2.96(m, 2H) , 3. 16-3.24 (m, 2H)， 3.61 (s, 3H)
融点 ： 181- 185°C (分解）
実施例 11. (syn) -（3-メ チル- 3 -ァザビシク ロ 「3.3. 1]ノ ナ- 9-ィル）— 酸ェチノレ
Figure imgf000345_0002
(syn)- (3-メ チノレ- 3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ -9-ィル）酢酸メ チル シユ ウ酸塩 67.36gを水に溶解しア ンモニア水を加え塩基性と した後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し、 （syn)- (3-メ チル- 3 -ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ- 9 -ィル） 酢酸メチル 46.64gを得た c こ の油状物 46.64gをエタ ノ一ノレ 500mlに溶解し、 4N-塩化水素-ジォ キサン 100mlを加え 8時間加熱還流した。 反応液を減圧下で澳縮し、 残渣に水を加えア ンモニア水を加え塩基性と した後、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧下で港縮し、 標記化合物 45.50gを微 黄色油状物と して得た。
'H -匪（CDC13) 6 pm；
1.26(t, J=7.1Hz, 3H), 1.46(m, IH), 1.55-1.76 (m, 4H), 1.78-1.88 (m， 2H) , 2.00 (m, IH), 2.13 (s, 3H) , 2.32-2.38 (m, 2H) , 2.41 (d, J=7. 9Hz, 2H) , 2.46 (m, IH), 2.57-2.65 (m, 2H) , 4.12(q, J=7.1Hz, 2H) 実施例 12. (svn)-[3-しビニルォキシカルボニル）-3-ァザビシク ロ
[3.3.11—ノナ- 9 -ィル]酢酸ェチル
Figure imgf000346_0001
(syn)- (3-メチノレ- 3-ァザビシク ロ [3.3.1]ノナ— 9-ィル）酢酸ェチル 45.50gを 1, 2-ジク ロ 口エタン 155mlに溶解しク ロ 口 ぎ酸ビニル 51.6 mlを加え室温で 45分撹拌した後、 4時間加熱還流した。 反応液を減 圧下で濃縮し、 残渣をシリ カゲルク ロマ ト グラフィー （ トルエン-酢 酸ェチル溶出） で精製した。 標記化合物 37.63gを微 黄色油状物と し て得た。
'Η -隱（CDC13) δ ppm；
1.26(t, J=7.1Hz, 3H), 1.52(m, IH), 1.66-1.82 (m, 5H), 1.84-1.93 (m, 2H), 2.16(m, IH), 2.46 (d, J=7.9Hz, 2H) , 3.23 (m, IH) , 3.33(m, IH)， 3.88-3.96 (m, 2H) , 4.15 (q, J = 7.1Hz, 2H) , 4.45(dd, J = l.6, 6.3Hz, IH) , 4.79(dd, J=l.6, 13.9Hz, IH) , 7.25 (dd, J=6.3, 13.9Hz, IH) 実施例 13. (svn)- (3-ァザビシク 口 「3.3.11ノナ -9-ィル）酢酸ェチル
Figure imgf000347_0001
(syn)- [3 -(ビニルォキシカルボニル） -3-ァザビシク ロ [3.3.1]ノナ -9-ィル]酢 酸ェチル 37.63gに 4N-塩化水素-ジォキサン 150nilを力 Hえ 室温で 1 時間撹拌した。 反応液にエタノール 300mlを加え 30分加熱 還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に氷水及びアンモニア水 を加えて塩基性と した後、 塩化メチ レンで抽出した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧下で澳縮し、 標記化合物 27.34gを淡黄色 油状物と して得た。
'Η -隱（CDC13) δ ppm；
1- 26(t, J=7.1Hz, 3H), 1.54(br. s, 2H) , 1.67 (m, IH) , 1.76-1.94 (m, 4H) , 2.10-2.34 (m, 3H) , 2.55 (d, J=7.9Hz, 2H) , 2.81-2.89 (m, 2H) , 3.14-3.24 (m, 2H) , 4.13 (q, J = 7.1Hz, 2H)
実施例 14. (svn)-[3- (10H-ピラ ジノ 「2, 3-bl [1, 4]ベンゾチアジン 8-ィ ノレメ チノレ）- 3-ァザビシク 口 [3.3.1 ノ ナ- 9-ィ ル 1避酸ェチル
Figure imgf000348_0001
8-ク 口 ロ メ チル- 10H-ピラ ジノ [2, 3-b] [1, 4]ベンゾチアジン 30.79 g、 （syn)- (3 -ァザビシク 口 [3.3.1]ノ ナ- 9-ィル）酢酸ェチル 27, 34g、 ジィ ソプロ ピルェチルァ ミ ン 23.65mlを N, N-ジメ チノレホルムア ミ ド 3 00mlに加え、 80°Cで 3時間撹拌した。 反応液を氷水へ注ぎ酢酸ェチ ルで抽出し、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリ カゲル ク ロマ ト グラフィー （ トルエン-酢酸ェチル溶出） で精製した。 これ を酢酸 ェチル 1 リ ッ トルに溶解し、 1N-塩酸で抽出した。 水層をァ ンモニァ水で塩基性と した後、 酢酸ェチルで抽出 し、 酢酸ェチル層 を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 滅圧下で濃縮した。 n-へキサンを加え析出した結晶をろ取し、 ジィ ソプロ ピルエーテルで洗浄し、 標記化合物 36.99gを黄色粉末と して 得た。
lH-N R(CDCl3) δ ppm；
1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H) , 1.55 (m, 1H) , 1.60-1.86 (m, 6H)， 2.00-2.08 (m, 1H) , 2.36-2.47 (m, 4H) , 2.53-2.68 (m, 3H) , 3.23 (s, 2H) , 4.12 (q, J = 7. 1Hz, 2H) , 6.41 (br. s, IH) , 6.49 (d, J=l.3Hz, IH) , 6.76 (dd, J = 1.3, 8. 1Hz, IH) , 6.83 (d, J = 8. 1Hz, IH) , 7.57 (d, J=2.9Hz, IH) , 7.69 (d, J = 2. 9Hz, IH)
融点 ： 114- 116
実施例 15. (syn)- [3- (10H-ピラジノ 「2, 3-b] [1, 4]ベンゾチアジン- 8—ィノレメチノレ） -3—ァザビシク ロ し 3. 3. 11ノナ -9—ィノレ]酢酸
Figure imgf000349_0001
(syn) - [3— (1 OH -ビラジノ [2, 3— b] [ 1， 4]ベンゾチアジン- 8-ィノレメ チ ノレ）- 3-ァザビシク 口 [3.3. 1]ノナ- 9-ィル]酢酸ェチル 36.00gをテ ト ラ ヒ ドロフラン 380ml、 ェタノール 380mlに溶解し、 1N水酸化ナ ト リ ウ ム 187mlを加え、 室温で 15時間撹拌した。 反応液を滅圧下で濃縮した: 残渣に水 200mlを加え、 減圧下で約半量にな るまで濃縮した。 水 500mlを加えた後、 リ ン酸ニ水素ナ ト リ ゥム溶液を加え酸性（約 pH5) と した。 酢酸ェチル 800mlを加え撹拌し析出した結晶をろ取し水で洗 浄した。 50°Cで乾燥し標記化合物 31.2gを黄色粉末と して得た。
'H-NMR(DMSO-de) δ ppm；
1. 6 (m, IH) , 1.56-1.69(m, 4H) , 1.73-1.82(m, 2H) , 1.89(m, IH) , 2.30-2.37 (m, 4H) , 2.53-2.70(m, 3H)， 3. 18 (s, 2H)， 6.69 (dd, J = l. 5, 7.9Hz, IH), 6.73 (d， J=l.5Hz, IH) , 6.84 (d, J=7.9Hz, IH) , 7.63 (d, J =2.7Hz, 1H)， 7.64 (d, J=2.7Hz, IH) , 9.57 (s, IH) 融点 ： 235-239°C
質量分析 ： FAB( + ) 397 (MH + )
実施例 16. (anti)-(3-メ チル -3-ァザビシ ロ [3.3.1]_ノ ナ -9-ィル） 酢酸ェチル
Figure imgf000350_0001
(3-メ チル- 3-ァザビシク ロ [3.3.1]ノ ナ- 9-ィ リ デン）酢酸ェチル 70gをエタ ノ ール 700mlに溶解し、 濃塩酸 42ml、 10%パラジウム炭素 (50%含水品） 21gを加え、 常温常圧で、 水素添加反応を 12時間行った。 パラジウム炭素をろ去し、 減圧下でろ液を濃縮しナこ。 この残渣に水 酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加え塩基性と した後、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 ろ過後、 溶媒を減圧下留去し、 標記化合物 65gを無色油状物と し て得た。
'H - NMR(CDC13) δ ppm；
1.25", J = 7Hz, 3H) , 1.30-1.50 (m, IH), 1.40 - 1.70 (m, 2H〉， 1.63 (br. s， 2H) , 1.60-1.93 (m, 2H) , 1.90-2.05 (m, IH) , 2.13 (s, 3H) , 2.23 (br. d, J=10Hz, 2H) , 2.30-2.58 (m, IH), 2.48(d, J = 8Hz, 2H) , 2.88 (br. d, J=10Hz, 2H) ,
4.13(q, J = 7Hz, 2H)
実施例 17. (anti)-[3- (10H-ピラジノ 「2.3. - b]「 1 , 4]ベンゾチアジン -8-ィノレメ チノレ）一 3—了ザビシク ロ 「—3.3.1] /ナ- 9-ィル]酢酸ェチル
Figure imgf000351_0001
(ant i)- (3-メチル- 3 -ァザビシク ロ [3.3.1]ノナ -9-ィル）酢酸ェチ ル 61gを 0 °Cに冷却し、 ク 口 口 ぎ酸卜ク 口 口ェチル 85.2gを滴下し、 同温で 15分撹拌した。 反応液を 100°Cで 1時間反応させ、 室温に戻し た後、 減圧下で、 ク ロ 口ぎ酸 1 -ク ロ ロェチルを留去した。 残渣にェ タ ノ一ル 500mlを加え、 1時間還流し、 減圧下で溶媒を留去し、 粗（a nti)- (3 -ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ -9-ィル）酢酸ェチル塩酸塩 71gを 得た。
この粗生成物の無水 Ν,Ν-ジメチルホルムア ミ ド溶液 500mlに、 8 -ク 口 ロメ チル- 10H -ビラジノ [2， 3-b] [1, 4]ベンゾチアジン 52g、 無水炭 酸カ リ ウム 115gを加え、 100°Cで 4時間 30分反応させた。 反応液を 0 に冷却し、 氷水-醉酸ェチル混合液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムク ロマ ト グラフィ一 （塩化メ チレン-酢酸ェチル溶出）によ り精製し、 標記化 合物 51gを黄色粉末と して得た。
'H-NMR(DMSO-de) δ ppm；
1.14 (t, J=7Hz, 3H), 1.34-1.48 (m, 3H), 1.56(br. s, 2H) , 1.60-1.75 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, IH), 2.15(br. d, J = llHz, 2H), 2.43(d, J=8Hz, 2H), 2.4-2.6(m, IH), 2.85(br. d, J=9Hz, 2H) , 3.15(s, 2H) , 4.02(q, J = 7Hz, 2H) , 6.67(dd, J=2, 8Hz, IH), 6.71 (d, J=2Hz, IH) , 6.82(d, J= 8Hz, IH) , 7.61 (d, J=3Hz, IH), 7.62(d, J = 3Hz, 1H)， 9.55 (s, IH) 融点 ： 142- 143°C
質量分析 ： FAB( + ) 425 (MH + )
実施例 18. (anti)- [3- (10H-ピラ ジノ [2, 3- b] [ 1.41ベンゾチアジン 8 ィノレメ チル) _-3—ァザビシク 口 [3.3.1]ノ ナ— 9 ィル]酢酸
Figure imgf000352_0001
(anti) - [3- (1 OH—ピラ ジノ [2, 3- b] [1, 4]ベンゾチアジン— 8 -ィ ノレメ チル） -3 -ァザビシク 口 [3.3.1]ノ ナ- 9-ィル]酢酸ェチル 31gをェタ ノ —ル 150ml、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 150ml に溶解し、 水酸化ナ ト リ ウ ム 8.8gの水溶液（75ml)を加え、 窒素雰囲気下 1 時間加熱還流した。 反 応液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過 し、 溶媒を減圧下で留去した。 途中析出した結晶をろ取し、 標記化 合物 18.6gを黄色粉末と して得た。
'H-NMR(DMSO-de) δ ppm；
1.34-1.48 (m, 3H) , 1.58 (br. s, 2H) , 1.60-1.76 (m， 2H) , 1.80-1.90 (m, IH) , 2.14 (br. d, J = 10Hz, 2H) , 2.33 (d， J=8Hz, 2H) , 2.44-2.60(m, IH) , 2.85(br. d, J=10Hz, 2H) , 3.15(s, 2H) , 6.67(d, J=8Hz, IH) , 6· 72(s， IH)， 6.82 (d, J=8Hz, IH) , 7.60(d, J=3Hz, IH) , 7.62 (d, J = 3Hz, IH) , 9.54 (s, IH)
融点 ： 215- 217°C
質量分析 ： FAB( + ) 397 (MH + )
実施」 U9. 【土 _) -(6R*.7R*)-(3.6, 7-ト リ メ チル- 3 -ァザビシク ロ 13.2.11ォク タ -8-ィ リデン）酢酸ェチル
Figure imgf000353_0001
パラホルムアルデヒ ド 8gのメ タノール（100ml)溶液に、 メチルア ミ ンの 40%メ タ ノール溶液 10ml、 齚酸 7.7ml、 3, 4-ジメチルシク ロペン タノ ン 10gを加え、 1.5 時間加熱還流した。 溶媒を滅圧留去した後、 残渣に希塩酸水溶液を加え酸性と した後酢酸ェチルで抽出した。 水 層を希水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で塩基性と した後酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留 去し、 残渣を減圧蒸留 （70_75°C/lmmHg) し、 粗（6R*, 7R*) -3, 6, 7 -ト リ メチ ル- 3-ァザビシク 口 [3.2.1]ォク タ -8-オン 2.7gを淡黄色油状 物と して得た。
ホスホノ酢酸 ト リ ェチル 4.35gのテ ト ラ ヒ ドロ フラン（50ml)溶液に 氷冷下水素 化ナ ト リ ウム（油性 60- 72%)0.85gを加え、 0°Cで 10分間撹 拌した。 反応液に粗（6R*， 7R*)-3, 6, 7-ト リ メチル- 3-ァザビシク 口 [3.2.1]ォク タ -8-オン 2.7gのテ トラ ヒ ドロフラン（20ml)溶液を加え, 1 時間加熱還流した。 反応液に酢酸ェチルを加え飽和食塩水で洗浄 し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィー （n-へキサン-酢酸ェチ ル溶 出） にて精製し、 標記化合物 1.6gを淡黄色油状物どして得た。 'H-N R(CDC13) δ ppm；
0.90 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.17(d, J = 7.2Hz, 3H), 1.29(t, J=7.2Hz, 3H) , 1.40-1.50(m, IH) , 1.74-1.93 (m， IH)， 2.08-2.30 (m, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 2.80-2.90 (m, IH) , 2.90-3.00 (m, 1 H) , 3.35- 3.44, 3.50-3.58 (m, total IH) , 4.15(q, J=7.2Hz, 2H) , 5.58, 5.66 (s, total IH) 実施例 20. (± ) - (anti)- (6R*, 7R*)-(3.6, 7-ト リ メ チル -3-ァザビ シク ロ し 3.2.11—ォク タ -8-ィル）酢酸ェチル
Figure imgf000354_0001
(6R*， 7R*)-(3, 6, 7—ト リ メチノレ— 3—ァザビシク ロ [3.2.1 ]ォク タ 8- ィ リ デン）酢酸ェチル 1.6gのメ タノール（100ml)溶液に、 10%パラジ ゥム炭素（50%含水品） 0.4gを加え水素気流下、 室温で一晚撹拌した。 反応液をセライ トろ過し溶媒を減圧留去し、 標記化合物 1.6gを淡黄 色油状物と して得た。
'H-NMR(CDC13) δ ppm；
1.06 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 1.08(d, J = 7.2Hz, 3H) , 1.26(t, J = 6.4Hz， 3H), 1.63-1.84 (m, 4H) , 1.92 (t, J=8. OHz, IH) , 2.02 (d, J=9- 6Hz, IH) , 2.08 (d, J = 9.6Hz, IH), 2.21 (s, 3H), 2.37(d, J=8. OHz, 2H) , 2.67 (d, J=9.6Hz, 1H)， 2.85 (d, J=9.6Hz, IH), 4.13(q, J = 6.4Hz, 2H)
実施例 21. (土）-（anti)-(6R*, 7R*) - [3- (10H-ピラジノ [2, 3-b]〖1, 4] ベンゾチアジン _8-イ ノレメチノレ） - 6, 7-ジメチル- 3-ァザビシク ロ [3. 2.11—ォク タ -8 -ィル]酢酸ェチル
Figure imgf000355_0001
(anti)- (6R*， 7R*) - (3, 6， 7-ト リ メチル -3-ァザビシク 口 [3.2· 1]ォ ク タ- 8-ィル）酢酸ェチル 1.6gの 1， 2-ジク 口 口エタ ン（70ml)溶液に、 ク ロ 口 ぎ酸 1 -ク ロ 口ェチル 2.2mlを加え、 1.5時間加熱還流した。 溶 媒を減圧留去した後、 残渣にメ タ ノール（500ml)を加え 1時間加熱還 流した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣に希水酸化ナ ト リ ウム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を滅圧留去した。 残渣の Ν,Ν-ジメチルホルムア ミ ド (50ml)溶液に 8-ク 口 ロメチル- 10H -ビラジノ [2， 3-b] [ 1 , 4]ベンゾチア ジン l. lg、 炭酸カ リ ウム 1.9gを加え 100°Cにて 2時間撹拌した。 反応 液に酢酸ェチルを加え飽和食塩水で 3回洗浄した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシ リ カゲル力 ラムク ロマ トグラフィー （塩化メチレン-メ タノール溶出） にて 精 製し、 標記化合物 2.0gを黄色油状物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ppm；
1.06 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.09(d, J = 7.2Hz, 3H) , 1.25(t, J = 7.2Hz, 3H) , 1.60-1.82 (m, 4H) , 1.96(t, J=8. OHz, IH) , 2.05 (d， J=9.2Hz, IH), 2.13 (d, J=9.2Hz, IH) , 2.37(d, J=7.2Hz, 2H) , 2.64 (dd, J=3.6, 9. 2Hz, IH) , 2.84 (dd, J=3.6, 9.2Hz, IH) , 3.24 (d, J=13.2Hz, IH) , 3.36 (d, J = 13.2Hz， IH) , 4.13(q, J=7.2Hz, 2H) , 6.49 (d, J=l.6Hz, IH),
6.52(s, IH) , 6.76 (dd, J=l.6, 8. OHz, IH) , 6.81 (d, J=8. OHz, IH),
7.57 (d, J=2.8Hz, IH), 7.69(d, J = 2.8Hz， IH) 実施例 22. (+ )-(anti)-(6R*.7R *) - [3 -（ 1 OH-ピラジノ 〖2， 3 - b] [1,4] ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） -6, 7-ジメチノレ - 3-ァザビシク ロ [3. 2. Πォク タ -8-ィル]酢酸ェチルおよび（一） -(anti)- (6R*， 7R*)- [3- (10H-ピラジノ 「2, 3-b] [1, 4]ベンゾチァジン—8-ィノレメ チノレ） -6, 7-ジ メチノレ- 3-ァザビシク ロ [3.2.1]ォク タ -8 -ィル]酢酸ェチル
(土）-（anti)- (6R*, 7R*) - [3- (10H -ピラジノ [2, 3_b] [1, 4]ベンゾチ 了ジン— 8 ィノレメチノレ）— 6, 7—ジメ チル— 3-ァザビシク ロ [3.2.1]ォク タ - 8 -ィル]酢酸ェチル 0.2gをエタ ノール 5 mlと n -へキサン 5 mlに溶解 し、 ダイセル化学工業製 CHIRALPAK AD(20 φ x 250mm)にて各ェナンチ ォマ ーを分割した（ェタ ノ一ル溶出 ； 流速 lOml/min) 。 （+)体が先に 溶出し、 （―）体が後に溶出した。 ラセ ミ体 1.4gから（+)体標記化合 物 0· 59g(99%e. e.以上）が、 （一）体標記化合物 0.52g (98.7%e. e, )がそ れぞれ黄色油状物と して得られた。
(+ )体 ： a 25D + 20.6° ( c =1.02 THF)
(―)体 ： ひ 25 D - 19.7° ( c =1.01 THF)
実施例 23. (+ )-(anti)-(6R*.7R*) - [ 3- ( 1 OH -ピラジノ [2, 3-b] [1, 4] ベンゾチアジン- 8-ィノレメ チル） -6, 7-ジメチル -3-ァザビシク ロ [3. 2.1]—ォク タ -8-ィル]酢酸
Figure imgf000356_0001
(+ )-(anti)-(6R*, 7R *)― [3- ( 10H -ピラジノ [2, 3-b] [1, 4]ベンゾチ ァジン— 8 ィノレメチノレ） -6, 7—ジメ チノレ— 3 ァザビシク ロ [3.2.1]ォクタ - 8-ィル]酢酸ェチル 0.575gのテ トラ ヒ ドロフラン 10ml-メ タノ一ル 10ml混合溶液中に、 4N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 2mlを加え、 60°Cで 50分撹拌し、 さ らに 4N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 lmlを加え、 同温で 30分反応させた。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を水に懸濁 させ、 1N塩酸水溶液にて pH5に合わせて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィー （塩化メチレン-メ タノール溶出） にて精製し、 標記化合物 0.49gを黄色結晶と して得た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ ppm；
1.01 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 1.05(d, J = 7.2Hz, 3H) , 1.60-1.80 (m， 4H) , 1.83(t, J = 7.2Hz， 1H), 1.97(d, J=10Hz, 1H), 2.04(d， J=10Hz, 1H), 2.27 (d， J=7.6Hz, 2H) , 2.59 (dd, J=4.0, 10Hz, 1H) , 2.78 (dd, J = 2.8, 10Hz, 1H), 3.21 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.30 (d, J=13.2Hz, 1H)， 6.70 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.74(br. s, 1H), 6.84 (d， J=8.0Hz, 1H), 7.63 (d， J= 2.8Hz, 1H) , 7.65(d, J=2.8Hz, 1H), 9.55(s, 1H)
a 25D + 21.2° ( c =1.03 THF)
融点 ： 179- 180°C
質量分析 ： FAB( + )411 (MH + )
実施例 24. (-) -(anti)-(6R*.7R*) - [3- (10H-ピラジノ [2, 3-bl「1.4l ベンゾチアジン- 8-ィノレメチノレ） - 6.7-ジメチノレ - 3-ァザビシク ロ Γ3. 2.1]ォク タ- 8-ィル]酢酸
Figure imgf000357_0001
実施例 23と同様にして（一） -（anti)- (6R*， 7R*) _ [3- (10H -ピラジノ
[2, 3-b] [1, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル） -6, 7-ジメ チル -3-ァザ ビシク 口 [3.2.1]オタ タ -8-ィル]酢酸ェチル 0.509gよ り標記化合物
0.277gを黄色結晶と して得た。
'H -睡（DMS0 - c ) δ ppm；
1.01 (d, J=7.2Hz, 3H) , 1.05(d, J=7.2Hz, 3H) , 1.60 - 1.80(m, 4H) , 1.83(t, J=7.2Hz, 1H)， 1.97 (d, J= 10Hz, IH) , 2.04(d, J=10Hz, IH) , 2.27 (d, J=7.6Hz, 2H) , 2.59 (dd, J=4.0, lOHz, IH) , 2.78 (dd, J=2.8, 10Hz, IH) , 3.21 (d, J=13.2Hz, IH) , 3.30(d, J=13.2Hz, IH) , 6.70(d, J = 8.0Hz, IH), 6.74(br. s, IH) , 6.84 (d, J = 8.0Hz, IH) , 7.63(d, J二 2.8Hz, IH) , 7.65 (d, J=2.8Hz, IH) , 9.55 (s, IH)
a 25 0 - 21.3° ( c =1.01 THF)
融点 ： 179- 180
質量分析 ： FAB( + )411(MH + )
実施例 25· (土） _(6R*， 8R*)- (3, 6, 8-ト リ メチル - 3-ァザビシク ロ [3.3· 1]ノナ -9-ィ リ デン）酢酸ェチル
Figure imgf000358_0001
ノくラホルムアルデヒ ド 180gのメ タ ノール（500ml) 溶液中に、 氷冷 下メチルアミ ンの 40%メ タ ノ一ル溶液 230ml、 酢酸 171mlを徐々に加 えた。 3, 5-ジメ チルシク ロへキサノ ン 250mlのメ タ ノール （ 1 リ ッ ト ル） 溶液を滴下した後、 5時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷 却し、 溶媒を減圧留去した。 残渣に希塩酸を加え酸性と した後、 酢 酸ェチルで抽出 した。 水層に水酸化ナ ト リ ゥムを加え塩基性と した 後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を減圧蒸留し（100〜110°C mmHg)粗（6R*, 8R*)-3, 6， 8-ト リ メチル -3 -ァザビシク 口 [3· 3.1]ノナ- 9-オンを淡黄 色油状物と して 79g得た。
ホスホノ酢酸 ト リ ェチル 130gのテ トラ ヒ ドロフラン（600ml)溶液に 氷冷下、 水素化ナ ト リ ウム （油性 60%以上） 25gを加え室温で 10分間 撹拌した。 反応液に粗 （6R*, 8R*)_3, 6，8-ト リ メ チル - 3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ -9-オン 70gのテ トラ ヒ ドロフラン（300ml)溶液を加え 2時間加熱還流した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で 2 回洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を减圧 留去した。 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィー （n-へキサ ン-酢酸ェチル溶出） にて精製し、 標記化合物 31.5gを淡黄色油状物 と して得た。
'H -隱（CDC13) δ ppm；
0.80-1.00 (m, 1H) , 0.96 (d, J-6.8Hz, 3H)， 1.02 (d, J=6.8Hz, 3H) , 1.28(t, J=6.8Hz, 3H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.81-1.86(m, 1H), 2.00 - 2.12(m, 4H) , 2.20 (s, 3H) , 2.75(m, 2H) , 3.58-3.62 (m, 1H), 4.16 (q, J=6.8Hz, 2H), 5.66(s, 1H)
実施例 26. (土） -（anti)- (6R*, 8R*)-(3, 6.8-ト リ メ チル - 3-ァザビ シク ロ し 3.3. Π_ノた 9-ィル）酢酸ェチル
Figure imgf000360_0001
(6R*， 8R*) - (3, 6, 8-ト リ メチル- 3-ァザビシク ロ [3.3.1]ノナ- 9-ィ リ デン）酢酸ェチル 31.5gのメ タノール（300ml)溶液に、 10%パラジゥ ム炭素（50%含水品） 6gを加え水素気流下、 室温で 12時間撹拌した。 反応液をセライ トろ過した後、 溶媒を減圧留去し、 標記化合物 30.7 gを淡黄色油状物と して得た。
'Η -隱（CDC13) δ ppm；
0.80-1.00 (m, 1H), 1.02(d, J = 6.8Hz, 6H), 1.28"， J=6.8Hz, 3H) , 1.38-1.48 (m, 2H) , 1.70-1.90 (m, 2H) , 1.92-2.08 (m, 2H) ,
2.10-2. 15 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.45 (d， J=6.8Hz, 2H), 2.56-2.70 (m， 2H), 4.14(q, J=6.8Hz, 2H)
実施例 27. ( 士 ） -（anti)-(6R*, 8R*)- 2- (3, 6, 8-ト リ メチル - 3-ァザ ビシク ロ 「3.3. Πノ ナ- 9-ィル）プロパン酸ェチノレ
Figure imgf000360_0002
ジイ ソプロ ピルア ミ ン 6gのテ トラ ヒ ドロ フラン（60ml)溶液に、 -7 0 で 1.6M n_ブチルリ チウムへキサン溶液 33mlを加え、 0 °Cで 30分 間撹拌した。 再び - 70°Cに冷却した後、 （anti)-(6R*, 8R*)- (3, 6, 8 -ト リ メチル -3-ァザビシク 口 [3.3· 1]ノナ -9-ィル）酢酸ェチル 10. lgのテ トラ ヒ ドロ フラン（40ml)溶液を滴下し、 - 70°Cで 2 時間撹拌した。 反 応液にョ ゥ化メ チル 3mlを滴下し- 70でで 2時間撹拌した後、 飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで 2回抽出 した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 標記化合 物 11.2gを淡黄色油状物と して得た。
'H-NMR(CDC13) 6 ppm；
0.80-1.00 (m, 1H)， 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H) , 1.30 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.30-1.40(m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H) , 1.90-2.00 (m, 2H) , 2.05-2.16(m， 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.52-2.78 (m, 3H) , 4.14 (q, J=6.8Hz, 2H)
実施例 28. (土）-（anti)- (6R*, 8R*)- 2-「3- (10H-ピラジノ [2, 3-b]「1. 41ベンゾチアジン- 8-ィノレメチノレ） -6, 8-ジメチノレ- 3-ァザビシク 口 丄 3.3.1； [ノ ナ- 9-ィル 1プロパン酸工チル
Figure imgf000361_0001
(anti)-(6R*.8R*)-2-(3, 6, 8-ト リ ノ チノレ一 3 ァザビシク ロ [3.3.1] ノ ナ -9 -ィル）プロ ノくン酸ェチル 18.2gの 1， 2-ジク 口 ロェタ ン（180ml) 溶液に、 ク 口 口 ぎ酸 1-ク 口 口ェチル 9mlを加え 2時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去後、 残渣にメ タノール（200ml)を加え 1 時間加熱還流 した。 溶媒を減圧留去.後、 残渣に希水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加え 塩基性と した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫 マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣の N, N-ジメチルホルム ア ミ ド（100ml)溶液に 8-ク 口 ロ メチル— 1 OH -ビラジノ [2, 3 - b] [1, 4]ベ ンゾチアジン 2g、 炭酸カ リ ウム 3.3gを加え、 80°Cで 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え飽和食塩水で 3 回洗浄した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ カゲ ルカラムク ロマ トグラフィー （π-へキサン-酢酸ェチル溶出） にて精 製し、 標記化合物 3gを黄色油状物と して得た。
'Η -麵（CDCla) 6 ppm；
0.80-1.00 (m, 1H) , 0.98(d, J=6.8Hz, 3H) , 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H) , 1.15 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.26(t, J=6.8Hz, 3H), 1.30-1.37 (m, 1H)， 1.42-1.50 (m, 1H) , 1.55-1.85(m, 4H) , 1.98 (d, J = 7.2Hz, 2H) ,
2.58 (d， 1=7.2Hz， 1H) , 2.64(d, J=7.2Hz, 1H) , 2.65-2.80 (m, 1H) ,
3.26 (s, 2H) , 4.14 (q, J=6.8Hz, 2H) , 6.40(br. s, 1H) , 6.51 (s, 1H) ,
6.76 (d, J=8.0Hz, 1H) , 6.82(d, J=8.0Hz, 1H) , 7.56(d, J=2.8Hz, 1H) ,
7.68 (d， 1=2.8Hz, 1H)
実施例 29. (+ )-(anti)-(6R*.8R*) - 2-「3 -（10H-ピラジノ [2, 3- b] [1. 4]ベンゾチアジン— 8—ィノレメチノレ） - 6, 8-ジメチノレ- 3-ァザビシク ロ [3, 3.1]ノナ -9-ィル]プロパン酸ェチルおよび（一：)-（anti)- (6R*. 8R*)-2- [3- (10H-ビラジノ [2， 3—b] [1, 4 "Iベンゾチアジン- 8-ィルメチ ノレ）— 6, 8-ジメチノレ- 3 ァザビシク ロ [3.3.1]ノナ -9 ィル]プロパン酸 ェチノレ
(土）-（anti)- (6R*, 8R*) - 2- [3- (10H-ピラジノ [2, 3-b] [1, 4]ベンゾ チアジン- 8- イノレメチノレ）— 6, 8—ジメチノレ- 3 ァザビシク ロ [3.3.1]ノ ナ- 9-ィル]プロパン酸ェチル 0.53gを n-へキサンとエタノ ール（97:3) の混合溶媒に溶解し、 ダイセル化学工業製 CHIRALPAC AD (5 X 50 cm)にて、 各ェナンチォマーを精製した（n-へキサン -エタ ノール = 97.5 ： 2.5溶出 ； 流速 150ml/min) 。 （+ )体が先に溶出し、 （一）体 が後に溶出した。 ラセ ミ体 120gからそれぞれ（+)体標記化合物 41g (100%e. e. )を、 （一）体標記化合物 37g(99%e. e.以上） を黄色結晶と し て得た。
(+)体 α 2 5 D + 15.0° ( c =1.00, EtOH)
融点 ： 135-136°C
質量分析 ： FAB( + ) 467 (MH + )
(―)体 a 25 D — 14.7° ( c =1.02, EtOH)
融点 ： 135- 136°C
質量分析 ： FAB( + ) 467 (MH + )
実施例 30. (+ )- (anti)- (6R*, 8R*)— 2—「3— (10H—ピラジノ 「2.3- b， 「1. 4]ベンゾチアジン— 8—ィノレメチノレ）— 6, 8-ジメチノレ- 3-ァザビシク ロ 丄 3.3. 11ノナ -9-ィル:!プロパン酸
Figure imgf000363_0001
(+ )-(anti)-(6R 8R*) -2- [3- (10H-ピラジノ [2, 3-b] [1, 4]ベンゾ チアジン- 8— イ ノレメチノレ）— 6, 8 -ジメチノレ— 3 ァザビシク ロ [3.3. 1]ノ ナ- 9-ィル〕プロパン酸ェチル 22.2gをエタノ一ル 530ml、 水 130mlに溶 かし、 水酸化リ チウム 6.0gを加え、 窒素気流下、 24時間加熱還流し た。 溶媒を減圧留去した後、 残渣に希塩酸水溶液を加えて中和し、 リ ン酸ニ水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え酸性と してし、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後溶媒を減圧 留去し、 黄色結晶を得た。 齚酸ェチル-ジイ ソプロ ピルエーテルから 再結晶し、 標記化合物 18gを黄色結晶と して得た。
'H-NMR(DMSO-de) δ ppm；
0.84-1.00 (m， IH) , 0.95 (d, J = 6.8Hz, 3H)， 0.98 (d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.06 (d, J=6.8Hz， 3H) , 1.28-1.38 (m, 2H) , 1. 54-1.82(m, 4H),
1.87 (d, J=7.2Hz, IH) , 1.89(d, J=7.2Hz, IH) , 2.48-2.55 (m, IH) , 2.55 (d, J=7.2Hz, IH) , 2.60 (d, J = 7.2Hz, IH) , 3.24 (s, 2H) , 6. 68 (d, J=8.0Hz, IH) , 6. 75 (s, IH) , 6.84 (d, J=8.0Hz, IH) , 7.61 (d, J=2.8Hz, IH) , 7. 63 (d, J=2.8Hz, IH) , 9. 52(br. s, IH) , 12.0(br. s, IH) a 2 5 D + 6. 31° ( c =1.03, THF)
融点 ： 205- 210^：
質量分析 ： FAB(+)439 (MH + )
実施例 31. (—） _(anti)-(6R*, 8R*)- 2-「3- (10H-ピラジノ [2, 3 - b] [1, 4]ベンゾチアジン- 8-ィノレメチノレ） -6, 8-ジメチノレ- 3-ァザビシク 口 13.3.11ノナ- 9 -ィル !プロパン豫
Figure imgf000364_0001
実施例 30と同様にして、 （—）_(&01 -(61^，81^)-2-[3- (1011-ピラ ジノ [2, 3-b] [1, 4]ベンゾチアジン- 8 ィノレメチノレ）— 6, 8—ジメ チノレ— 3— ァザビシク 口 [3.3. 1]ノナ- 9-ィル]プロパン酸ェチル 0.5gよ り標記化 合物 0.3gを黄色結晶と して得た。
'H-NMR(DMSO-de) δ ppm； 0.84-1.00 (m, IH) , 0.95 (d, J=6.8Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.06 (d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.28-1.38 (m, 2H) , 1.54-1. 82 (m, 4H) ,
1.87 (d, J = 7.2Hz, IH) , 1.89(d, J=7.2Hz, IH) , 2.48-2. 55 (m, IH) , 2.55 (d, J=7.2Hz, IH) , 2.60 (d， J = 7. 2Hz, IH)， 3.24 (s, 2H), 6.68 (d， J=8. OHz, IH) , 6.75 (s, IH) , 6.84 (d, J=8. OHz, IH) , 7.61 (d, J = 2.8Hz, IH) , 7.63 (d, J = 2.8Hz, IH) , 9. 52 (br. s, IH) , 12.0(br. s, IH)
a 2 5 D 一 5.72° ( c =1.03, THF)
融点 ： 205 - 210°C
質量分析 ： FAB ( + ) 439 (MH + )
製造例 1. 酢酸〖（anti)- 2-「（6R*.8R*)- 3， 6, 8-ト リ メ チル- 3-ァザビシ ク ロ 「_3. 3. 11ノナン- 9-ィノレ;!ェチルュ
Figure imgf000365_0001
(anti)-(6R*, 8R*)-[3, 6， 8—ト リ メチル- 3-ァザビシク ロ [3.3. 1]ノ ナ -9-ィル]酢酸ェチル 8.5gのテ トラ ヒ ドロフラン 100ml溶液に、 氷冷 下水素化アルミ ニウム リ チウム 0.9gを徐々 に加え、 0 で 30分撹拌 した。 反応液にメ タノール-水の混 液を徐々に加えた。 酢酸ェチル で希釈した後、 反応液をセライ トろ過した。 溶媒を減圧留去し、 淡 黄色油状物 7.6gを得た。
こ の淡黄色油状物 7.6gの塩化メチレン 100ml溶液に、 無水酢酸 5.5 g、 ト リ ェチルァ ミ ン 7.5ml、 4-ジメ チルァ ミ ノ ピリ ジン 0.44gを加え. 室温で 2.5日撹拌した。 反応液を水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ カゲルカラ ムク ロマ トグラフィ一（塩化メチレン-メ タ ノール溶出）にて精製し、 標記化合物 7.6gを淡黄色油状物と して得た。
'Η -隱（CDC13) δ ppm；
0.70-1.08 (m, 6H) , 0.98 (d， J=6.8Hz, 3H) , 1.02 (d, J=6.8Hz, 3H)， 1.60-2.00 (m, 5H) , 2.05 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 2.60-2.70 (m, 2H) , 4.07", J=6.8Hz, 2H)
製造例 2. 酢酸 [ (ami)- 2- [ (6R*.8R*)- 3 -(ビュルォキシカルボニル） -6, 8-ジメ チル- 3-ァザビシク 口 [3.3.11ノ ナン- 9-ィル]ェチル]
Figure imgf000366_0001
酢酸 [ (anti)— 2— [ (6R*, 8R*)— 3， 6, 8— ト リ メ チノレー 3—ァザビシク 口 [3.3.1]ノ ナン— 9 ィノレ]ェチノレ] 7.6gの 1, 2—ジク 口 口エタ ン 100ml溶液 にク 口 口 ぎ酸ビニル 3.8mlを加え 1 時間加熱還流した。 溶媒を減圧留 去後、 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィー（n-へキサン -酢 酸ェチル溶出）にて精製し、 標記化合物 5. lgを淡黄色油状物と して得 た。
'H-NMR(CDC13) δ ppm；
0.90-1.0(m, 1H), 0.98 (d, J=6.8Hz, 3H) , 1.02 (d, J=6.8Hz, 3H) , 1.40-1.60(m, 4H) , 1.74-1.90 (m, 3H) , 2.05 (s， 3H) , 2.70-2.90 (m, 2H) , 3.92-4.26 (m, 4H)， 4.43(m, 2H) , 4.78 (d, J = 16Hz, 1H), 7.12 - 7.25(m, 1H)
製造例 3. (anti)-(6R*.8R*) - [3 -(ビュルォキシカルボ二ル）- 6, 8 -ジ メ チル- 3-ァザビシク 口丄3.3.1]ノナ- 9-ィノ^ Jァセタルデヒ ド
Figure imgf000367_0001
齚酸 [(anti)- 2- [(6R*， 8R*) -3- (ビニルォキシカルボ二ル）- 6, 8-ジ メ チル- 3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノ ナン- 9-ィル]ェチル ]5. lgのメ タ ノ ール 50ml溶液に、 5N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 7mlを加え、 室温で 1時 間撹拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣に希塩酸を加え中和した後、 醉酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 （anti)-(6R*， 8R*)- 2- [3 -(ビュルォキシカルボ二 ノレ）— 6, 8—ジメ チノレ— 3-ァザビシク ロ [3.3.1]ノナ— 9 ィル]エタノール 4.3gを黄色油状物と して得た。
塩化ォキザリル 3.6gの塩化メ チレン 50ml溶液に、 - 70 でジメチル スルホキシ ド 2.6mlを滴下した。 10分間撹拌した後、 （anti)- (6R*, 8 R*)-2- [3- (ビニノレオキシカルボニル） -6, 8-ジメ チノレ- 3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ- 9-ィル]エタ ノール 2.5gの塩化メ チレン 30ml溶液を滴下 した。 - 70°Cで 3時間撹拌した後、 ト リ ェチルァ ミ ン 7.8mlを加え、 室 温に戻し、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 溶媒を滅圧留去し、 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ一（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、 標記化合物 2. lgを淡 黄色油状物と して 得た。
'H-NMR(CDC13) δ ppm；
0.98 (d, J=6.8Hz, 3H) , 1.02 (d， J = 6.8Hz, 3H) , 1.42-1.70 (m, 5H)， 1.85-1.95 (m, IH) , 2.17-2.23(m, IH), 2.64 (d, J-6.8Hz, 2H) , 2.80 - 2.95(m, 2H) , 3.94-4.08 (m, 2H), 4.46(d, J=6.8Hz, IH), 4.78 (d, J=l 6Hz, IH) , 7.20 (dd, J=6.8, 16Hz, IH), 9.72(t, J=6.8Hz, IH)
製造例 4. (anti)-[3- (ビュルォキシカルボニル） -3-ァザビシク 口 ェ 3.3.1，ノナ- 9-ィノレ]齚酸ェチノレ
Figure imgf000368_0001
(ant i)- (3 -メ チル- 3 -ァザビシク ロ [3.3.1 ]ノナ -9-ィル）酢酸ェチ ノレ 0.78gを 1, 2-ジク 口 ロェタン 10mlに溶解しク 口 口 ぎ酸ビュル 0.6ml を加え室温で 1 時間撹拌した後、 2時間加熱還流した。 反応液を濃 縮し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N-塩酸、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 减圧下で濃縮し、 標記化合物 0.52gを淡褐色油状物 と して得た。
'Η-瞧（CDC13) δ ppm；
1.27(t, J=7.1Hz, 3H), 1.48 (m, IH) , 1.59-1.83 (m, 7H) , 2.21 (m, IH), 2.53 (d， J = 7.5Hz, 2H) , 3.15(m, IH), 3.23 (m, IH), 4.15(q, J=7.1Hz, 2H)， 4.17-4.26 (m, 2H) , 4.45 (dd, J=l.5, 6· 3Hz, IH), 4.79 (dd, J= 1.5, 13.9Hz, IH) , 7.25 (dd, J = 6.3, 13.9Hz, IH) 製造例 5. (anti)-「3- (ビニルォキシカルボ二ル）- 3-ァザビシク 口 13.3.11ノナ- 9-ィル]酢酸
Figure imgf000369_0001
(anti) -[3- (ビニルォキシカルボ二ル）- 3-ァザビシク 口 [3.3· 1]ノ ナ -9-ィル]酢酸ェチル 3. Olgをエタ ノール 30mlに溶解し、 1N-水酸化 ナ ト リ ウム 16. lmlを加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を濃縮し. 水を加え、 水層をエーテルで洗浄した。 水層を 1N-塩酸で酸性と し、 エーテルで抽出した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下で濃縮 し、 標記化合物 2.9gを微黄色油状物と して得た。
'H -隱（CDC13) δ ppm；
1.50(m, IH) , 1.60-1.86 (m, 7Η) , 2.22 (m, IH) , 2.60 (d, J=7.5Hz, 2H) 3.15(m, IH), 3.23(m, IH), 4.17-4.28(m, 2H), 4.45(dd, J=l.6, 6.4 Hz, IH) , 4.79(dd， J=l.6, 14. IHz, IH) , 7.24(dd, J=6.4, 14.1Hz, IH) 製造例 6. (anti)- 2-「3- (ビニノレオキシカノレボニル）-3-ァザビシク 口 ェ 3.3.1Jノナ- 9-ィル 1—ェタ ノ一ル
Figure imgf000369_0002
(anti)- [3- (ビニルォキシカルボエル）- 3-ァザビシク ロ 「3.3.1]ノ ナー 9-ィノレ]酢酸 500mgのテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 10ml溶液に、 N-ヒ ドロ キ シこはく 酸イ ミ ド 294mg、 N， N' -ジシク ロへキシルカルボジイ ミ ド 44 9mgを加え室温で 8時間撹拌した。 反応液を氷冷し水素化ホウ素ナ ト リ ウム 187mgを加え、 20分撹拌した。 更に室温で 15時間撹拌した後、 氷水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水、 1N-水酸化ナ ト リ ウム、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 滅圧下で濃縮し、 塩化メ チレン不溶物をろ別した。 シリ カゲル ク ロマ トグラフィー（塩化メチ レン-メ タノール溶出）にて精製し、 標 記化合物 348mgを無色油状物と して得た。
'H - NMR(CDC13) δ ppm；
1.41-1.90(m, 12H), 3.12(m, 1H), 3.19(m, 1H), 3.73 (t, J = 6.4Hz, 2H) , 4.17-4.25 (m, 2H), 4.44(dd, J=l.5, 6.2Hz， 1H) , 4.78 (dd, J = l.5, 14.1Hz, 1H) , 7.25(dd， J=6.2, 14.1Hz, 1H)
製造例 7. (anti)- [3 -(ビュルォキシカルボニル）- 3_ァザビシク 口 丄 3.3, ノナ -9-イ ノ—レ]ァ_セタルデヒ ド
Figure imgf000370_0001
塩化ォキザリ ル 0.32mlを塩化メチレン 8mlに溶解し、 - 60°Cに冷却 し、 撹拌した。 ジメチルスホキシ ド 0.28mlを塩化メチ レン lmlに溶解 し、 内温が- 50°Cを越えないよ う に滴下した。 5分後、 （anti)- 2 - [3 -(ビニルォキシカノレボニル）-3-ァザビシク ロ [3· 3· 1]ノ ナ- 9-ィ ル]ェ タノ ール 580mgを塩化メチレン 2mlに溶解し、 内温 が- 50 を越えな いよ う に滴下した。 15分後、 ト リェチルァ ミ ン 1.7mlを内温が- 50°C を越えないよ う に滴下した。 20分後、 室温に昇温し、 1時間撹拌した； 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N-塩酸, 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシ リ カゲルク ロマ トグ ラ フ ィ ー -^ >キサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し標記化合物 451mg を無色油状物と して得た。
'H -薩（CDC13) δ ppm；
1.48(m, IH), 1.60-1.82 (m, 7H), 2.33 (m, IH) , 2.66-2.72 (m, 2H) , 3.18 (m, IH) , 3.25 (m, IH) , 4.08-4.13(m, 2H) , 4.45 (dd, J = l.6, 6.2 Hz, IH)， 4.79 (dd, J=l.6, 14.0Hz, IH)， 7.25 (dd, J=6.2, 14. OHz, IH) , 9.83 (t, J=l.6Hz, IH)
製造例 8. 1- [3- [N- (2-シク ロブチリ デン）ェチル） -N- (p-ト リルスノレ ホニル）ァ ミ ノ 1 - 1-ォキソプロ ピル〕ピロ リ ジン
Figure imgf000371_0001
窒素雰囲気下 1- [3-(p-ト リ ノレスルホニルア ミ ノ）- 1 -ォキソプロ ピ ノレ]ピロ リ ジン 5.84gを無水 N, N-ジメ チルホルムァ ミ ド 300mlに溶解し 水素化ナ ト リ ウム 0.83gを加え、 30分撹拌した。 その後 2-ブロモェチ リ デンシク ロブタン 4.76gを加え 90°Cで 3時間撹拌した。 水 500mlと 酢酸ェチル 500mlを加えた後有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 ろ過後溶媒を减圧下留去し、 残渣をシリ カゲル力 ラムク ロマ ト グラフィー（メ タ ノール-塩化メチ レン溶出）にて精製し 標 記化合物 6.78gを黄色油状物と して得た。
'Η -麵（CDC13) δ ppm；
1.63(d, J=lHz, 3H), 1.65 (d, J = lHz, 3H) , 1.86 (m, 2H), 1.96(m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.68 (t, J = 8Hz, 2H)， 3.38(t, J=8Hz, 2H) , 3.44"， J= 7Hz, 4H) , 3.80 (d, J = 7Hz, 2H) , 4.98 (t， sept, J=l, 7Hz, 1H), 7.29 (d, J=8Hz, 2H) , 7.69 (d, J=8Hz, 2H)
製造例 9. 3- (p-ト リ ノレスルホ二ル）- 6 -ォキ ソ- 3-ァザビシク 口 [3.1.
11ヘプタン -7-ス ピロ -シク ロブタン
Figure imgf000372_0001
窒素雰囲気下無水 ト リ フルロ メ タ ンスルホン酸 7.56gを無水 1,2 -ジ ク ロ ロェタン 180mlに溶角季し、 1, 2—ジク ロ ロエタ ン 180ml中の 1-[3- [N -（2—シク ロ ブチ リ デン）ェチノレ）— N— (P-ト リ ノレス ノレホニノレ） ア ミ ノ ] - 1 -ォキソプロ ピル]ピ口 リ ジン 6.77gを滴下した。 更に 1, 2-ジク 口 口 ェタン 180ml中のコ リ ジン 2.37gを滴下した後 90°Cで 2時間加熱還流し た。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を水 300mlと四塩化炭素 300mlに 溶解 し、 窒素雰囲気下 100°Cで 3時間加熱した。 溶媒をデカン ト し、 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後ろ過し、 減圧下溶媒を留去 した。 残渣をシリ カゲル力ラムク ロマ トグラフィー（π-へキサン-酢 酸ェチル溶出）によ り精製し、 標記 化合物 3.41gをオレンジ色の油状 物と して得た。
'H-NMR(CDC13) δ ppm；
1, 89 (m, 4H), 2.01 (m, 2H)， 2.44(s, 3H) , 2.85 (s, 2H) , 3.77 (dd, J = 2, 10Hz, 2H), 3.89 (dd, J=2, lOHz, 2H) , 7.31 (d, J=8Hz, 2H) , 7.69 (d, J= 8Hz, 2H)
製造例 10. 1, 3, 5-ト リ メチル -3-ァザビシク ロ [3.3. 1]ノナン- 9-ォン
Figure imgf000373_0001
2， 6-ジメチノレシク 口へキサノ ン 25gの酢酸溶液 1 リ ッ トルに、 メ チ ルァ ミ ン塩酸塩 13.5gおよびホルマ リ ン 32.4g(37%水溶液）をそれぞ れ加え、 100°Cで 2時間加熱した。 滅圧下、 溶媒を除去し得られた残 渣を酢酸ェチル-炭酸カ リ ウム水溶液 に分配し、 有機層を抽出 した。 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 シリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ 一（酢酸ェチル -n-へキサン溶出）にて精製し標記化合物 19gを無色油 状物と して得た。
'H-NMR(CDC13) δ ppm；
0.92(s, 6H) , 1.36-1.45 (m, 1H) , 1.66-1.76 (m, 2H)， 2.02-2.09 (m, 2H)， 2.16 (s, 3H), 2. 17-2.22 (m, 2H) , 2.92-2.98 (m, 2H) , 3.02-3. 17 (m, 1H) 製造例 11. 1, 3, 5-ト リ メ チル -9-メ トキシメチレン- 3-ァザビシク ロ 丄 3.3.1]ノナン
Figure imgf000374_0001
窒素雰囲気下、 （メ トキシメチル） ト リ メチルシラン 20.5mlの無水 テ トラ ヒ ドロフラン溶液 100mlを冷却し、 - 78°Cで S-ブチルリ チウム (1.3Mシク ロへキサン溶液） 92mlを滴下した。 滴下終了後、 - 35°Cで 30分撹拌し、 1, 3, 5-ト リ メ チル -3-ァザビシク ロ [3.3.1]ノナン- 9 -ォ ン 10.9gを加えた。 室温で 2時間撹拌し、 冷却した塩化アンモニゥム 水溶液に注いだ。 炭酸カ リ ウムを加えアルカ リ性と し、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を 留去して標記化合物 9.2gを淡褐色油状物と して得た。
'Η - NMR(CDC13) 6 ppm；
0.83 (s, 3H) , 1.15(s, 3H) , 1.20-1.37 (m, 2H) , 1.42-1.59 (m, 2H) , 1.62-1.68 (m, IH) , 1.69 (dd, J=3.3, 10.7Hz, IH) , 1.86(dd, J=3.3, 10.7Hz, IH), 1.99 (s, 3H) , 2.50 (d, J = 10.7Hz, IH) , 2.61 (d, J=10.7 Hz, IH) , 2.67-2.83 (m, IH) , 3.41 (s, 3H) , 5.59 (s, IH)
製造例 12. (1, 3, 5-ト リ メチル- 3-ァザビシク ロ 「3, 3.1]ノナ- 9-ィル） 力ノレバルデヒ上
Figure imgf000375_0001
ぎ酸 30mlに 1, 3, 5 -ト リ メチル- 9-メ トキシメ チレン- 3-ァザビシク 口 [3.3. 1]ノナン 9.2gを、 室温でゆっ く り滴下した。 滴下終了後、 ぎ 酸を減圧下留去し、 残渣を酢酸ェチル -炭酸力 リ ゥム水溶液に分配し 有機層を抽出した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を 留去した。 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィー（n-へキサン -齚酸ェチル溶出）にて精製し、 標記化合物 7.3gを無色油状 物と して 得た。
'Η -隱（CDC13) 6 ppm ； · 0.83 (s, 6H) , 1.55-1.64 (m, 4H) , 1.65-1.80 (ra, 3H) , 1.73 (d, J=7.0 Hz, 1H) , 2.08(s, 3H) , 2.60 (d, J=12.0Hz, 2H) , 2.74-2.91 (m, 1H) , 10.06 (d, J=7.0Hz, 1H)
製造例 13. (6R*, 8R*)-(3.6, 8-ト リ メ チル- 3 -ァザビシク 口 「3.3. 13ノ ナ一 9—ィ ノレカノレノくノレデヒ ド
Figure imgf000375_0002
(メ ト キシメ チル） ト リ フエニルホスホニ ゥムク 口 リ ド 19.2gの無水 テ トラ ヒ ドロフラン 200ml溶液に、 -70°Cで π-ブチルリ チウム（1, 6Mへ キサン溶液） 32mlを滴下し、 0°Cで 30分間撹拌した。 反応液に（6R*, 8R*)-3, 6， 8-ト リ メ チル -3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノナン- 9 -オン 6gの 無水テ ト ラ ヒ ドロフラン 30ml溶液を滴下し、 一晚室温で撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 黄色油状物を得た。
この油状物のァセ トン 50ml溶液に、 6N塩酸水溶液 15mlを加え室温 で 4時間撹拌した。 反応液に 1N水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加えアル カ リ性と した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を滅圧留去し、 残渣をシリ カゲルカラムク ロ マ トグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精 製し、 標記化 合物 2. Ogを淡黄色油状物と して得た。
'H-NMRCCDCls) δ ppm；
1.02(d, J = 6.8Hz, 6H) , 1.50-2.00 (m, 7H) , 2.08-2.15(m, 2H) , 2.24 (br. s, 3H) , 2.68-2.80 (m, 2H) , 9.85 (s, 1H)
製造例 14. 3-メ チノレ- 9-メチレ ン -3-ァザビシク ロ し 3.3.11—ノナン
Figure imgf000376_0001
メチノレ ト リ フエニルホスホニゥムブロ ミ ド 6.9gの トノレエン 30ml溶 液に 0 °Cで力 リ ゥム tert-ブ トキシ ド 2.2gを加え 30分撹拌し、 3-メ チ ル -3-ァザビシク ロ [3.3.1]ノナン- 9-オン 3. Ogを加え 1時間反応させ た。 反応液にエーテルを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 ろ過後、 溏縮し、 残渣をシリ カゲルカラムク 口マ トグラフィー（エーテル- n-へキサン溶出）にて精製し、 標記 化 合物 3. lgを黄色油状物と して得た。
'Η 睡（CDC13) δ pm；
1.40-1.50 (m, IH), 1.65-1.80 (m, 2H) , 1.80-2.00(m, 2H) , 2.13 (s， 3H) , 2.1-2.4(m, 4H) , 2.45-2.65 (m, IH) , 2.83-2.98 (m, 2H) , 4.58 (s, 2H)
製造例 15. 3- (tert-ブ トキシカルボ二ル）- 9-メ チレン- 3-ァザビシク 口 し 3.3.1]ノナン
Figure imgf000377_0001
3-メチノレ- 9-メチレン- 3-ァザビシク ロ [3.3.1]ノナン 1. Ogを 1, 2 -ジ ク 口 口エタン 5mlに溶かしク 口 口 ぎ酸 1 -ク 口 口ェチル 1.37mlをカロえ 110°Cで 2時間加熱還流した。 溶媒を滅圧下で留去し残渣にメ タ ノー ル 100mlを加え 1時間還流し、 溶媒を減圧留去し、 褐色粗結晶を l. Og 得た。 これをメ タノール 30mlに溶かし ト リ ェチルァ ミ ン 1.8ml、 二炭 酸ジ -tert-ブチル 1.7gを加え室温で 1時間反応させた。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 希塩酸、 飽和炭酸カ リ ウム水溶液で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィー （酢酸ェチル -n-へキサン溶出）に て精製し、 標記化合物 0.8gを黄色油状物と して得た。
'H - NMR(CDC13) δ ppm；
1.47 (s, 9H) , 1.6-2.0(m, 6Η) , 2.33 (br. s, IH) , 2.39(br. s, IH), 2.95(br. d, J=13Hz, IH) , 3.04(br. d, J=13Hz, IH) , 4.13(d, J = 12Hz,
IH) , 4.27 (d, J=12Hz, IH) , 4.67 (s, 2H)
製造例 16. 3- (tert-ブ トキシカルボ二ル）- 3-ァザビシク 口 「3.3.1]ノ ナン- 9-ス ピロ -シク ロブタ ン- 3' -オン
Figure imgf000378_0001
亜鉛銅合金 3.7gの中に 3- (tert-ブ ト キシカルボ二ル）- 9 -メ チ レン -3-ァザビシ ク 口 [3, 3.1]ノナン 1.4gの無水エーテル 30ml溶液を加え, 続いて塩化 ト リ ク 口 ロアセチル 2.6mlの無水ジメ トキシエタン 50ml溶 液を滴下し室温で 3時間反応させた。 反応液に 0°Cを越えないよ う に 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 亜鉛 銅合金をろ去した。 ろ 液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグ ラ フィー（酢酸ェチル- n -へキサン溶出）にて精製し、 黄色油状物 1.
5gを得た。 これを 飽和塩化アンモニゥム -メ タ ノ ール溶液 40mlに溶 かし、 亜鉛 1.7gを加え、 室温で 2時間反応させた。 亜鉛をろ去後、 水 を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 濃縮後残渣をシリ 力ゲルカラムク ロマ トグラフ ィ一（酢酸ェチル -n-へキサン溶出）にて精製し、 標記化合物 0· 8gを無 色 油状物と して得た。
'Η -瞧（CDC13) δ ppm； 1.47 (s, 9H) , 1.55-1.90 (m, 8H), 2.8-2.95(m, 4H) , 3.06 (d, J=14Hz, 1H), 3. 15(d, J=14Hz, 1 H) , 4.02 (d, J= 13Hz， 1H) , 4. 15(d, J=13Hz, 1H) 製造例 16' . (6R*， 8R*)-3- (tert-ブ トキシカルボニル） -6, 8_ジメチ ノレ- 3-ァザビシク ロ 「3.3.11ノ ナン- 9-ス ピ口：シク ロ ブタ ン- 3' -オン
Figure imgf000379_0001
(土） -(6R*， 8R*)- (3, 6, 8-ト リ メ チル -3-ァザビシク 口 [3.3. 1]ノ ナン- 9-オン を製造例 14， 15， 16と同様に処理し、 標記化合物を得 た。
'H-NMR(CDC13) 6 ppm；
1.01-1.13(m, 6H), 1.3-1.95(m, 5H) , 1.45(s, 9H) , 2.65-3.0(m, 3H) , 2.89 (s, 4H) , 3.7 - 3.85 (m, 1H)， 3.9 - 4.0 (m， 1H)
製造例 17〜24
実施例 19と同様な方法によ り 下記の不飽和エステル体を得た。
表 3
Figure imgf000380_0001
表 4
Figure imgf000381_0002
製造例 25. [ [3-(p-ト リノレスルホ二ル）- 3-ァザビシク 口 「3.1.11ヘプ タ ン -7-ス ピ口 -シク ロブタ ン] - 6 -ィ リ デン 1酢酸ェチル
Figure imgf000381_0001
ホスホノ酢酸 ト リ ェチル 1.61gの無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 40ml溶液 に水素化ナ ト リ ゥム（60%以上油状） 0.288gを加え、 室温で 20分撹拌 後、 3- (p-ト リ ノレスノレホ ニル）_6-ォキソ - 3-ァザビシク ロ [3.1.1]へ プタ ン- 7-ス ピロ -シク ロ ブタ ン 1.83g のテ 卜 ラ ヒ ドロ フ ラ ン 10ml溶 液を加え 2時間反応させた。 溶媒を減圧留去し 0.1N水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 滅圧留去した。 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ一（齚酸ェチル -n-へキサン溶出）にて精製し、 標記化合物 2.1 g を無色油状物と して得た。
lH-NMR(CDCl3) δ ppm；
1.26(t, J=7Hz, 3H) , 1.66(m, 2H) , 1.77(m, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 2.42(s, 3H) , 2.73 (td, J=3, 6Hz, IH) , 3.35(m, IH) , 3.62 (dd, J=3, 10Hz, IH), 3.69 (t, J=2Hz, IH) , 3.71 (t, J=2Hz, IH) , 3.81 (dd, J = 3, lOHz, 1H〉， 4.12 (q, J = 7Hz, 2H)， 5.58 (s, IH)， 7.26 (d， J = 8Hz， 2H) , 7.67 (d, J= 8Hz, 2H)
製造例 26〜32
実施例 20と同様な方法によ り下記飽和エステルを得た。
表 5
Figure imgf000383_0002
Figure imgf000383_0001
O 98/06720
表 Ί
Figure imgf000384_0002
^诰例 33. (3 -メ チル- 7-フェニル -3 -ァザビシク ロ [3.3. 1]ノナ- 9-ィ ル）酢酸ェ -
Figure imgf000384_0001
4—フエニルシク ロへキサノ ンよ り、 実施例 19 20と同様に処理し 標記化合物を得た。 'Η-隱（CDC13) δ ppm；
1.28 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.70-2.34 (m, 10H) , 2.22 (s, 3H) , 2.59 (d, J = 7.2Hz, 2H) , 2.5-2.70 (m, IH) , 2.92-3.04 (m, IH) , 4.16(q, J = 7.2Hz, 2H) , 7.12-7.38 (m, 5H)
製造例 34. (3-メチル -3 -ァザビシク ロ 「3.3.1]ノナン- 9 -ィル）力ルボ 二 ト リ ノレ
Figure imgf000385_0001
3-メチル- 3 -ァザビシク 口 [3.3.1]ノナン- 9-オン 6.2gを無水ジメ ト キシエタ 150mlと tert—ブタ ノ一ノレ 40mlに溶力 >し、 0°Cでカ リ ウム ter t-ブ トキシ ド 46g、 トシルメチルイ ソシァ二 ド 15.8gを加え 30分撹拌 後、 3時間加熱還流した。 反応液を室温に戻し、 水を加え酢酸ェチル で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧漉縮し残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ一（酢酸 ェチ ル -n—へキサン）にて精製し、 標記化合物 5.5gを黄色油状物と して得 た。
'Η- NMR(CDC13) δ ppm；
one isomer
1.45-1.60(m, IH), 1.55 - 1.70 (m, 2H) , 1.7-1.8(m, 2H) , 1.95 - 2.1 (m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.18 (d, J=10Hz, 2H) , 2.4- 2.6 (m, IH) , 2.64(s, IH), 2.93(d, J=10Hz, 2H) other isomer
1. -1.5 (m, 1H) , 1.54-1.70 (m， 2H), 1.84-1.94 (m, 2H) , 2.04-2.12 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.44-2.6(m, 1H) , 2.58 (d, J=12Hz, 2H) , 2.64 - 2.68 (m, 1H), 2.80 (d, J = 12Hz, 2H)
製造例 35. (3-メ チル- 3-ァザビシク 口 「3.3.1]ノ ナ- 9-ィル）カルボン メチノ
Figure imgf000386_0001
(3 -メ チノレ- 3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノ ナン- 9-ィ ル）力ルボニ ト リ ノレ 5.5gのエチレングリ コール 20ml溶液に水酸化力 リ ゥム 48g水溶液（水 50ml)を加え、 200°Cで 6 時間反応させた。 反応液を室温まで戻し、 リ ン酸二水素ナ ト リ ウム水溶液を加え弱酸性と した後、 滅圧濃縮し た。 残渣をテ ト ラ ヒ ドロフラン、 エタ ノールで洗浄し、 洗浄液を濃 縮した。 これにメ タノール 500mlを加え、 塩化チォニル 10mlを加え、 70tで 3時間反応させた。 反応液を 0°Cまで冷却し、 水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液を加え、 アルカ リ性と した後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィー（n-へキサン-酢酸ェチ ル）にて精製し標記化合物 3.4gを淡褐色油状物と して得た。
lH-N R(CDCl3) δ ppm；
1.3-1.5 (m, total 1H) , 1.55-1.92 (m, totaHH) , 2.08and2.15 (s， total3H) , 2.16-2.38 (m, total5H) , 2.38-2.58 (m, totallHj , 2.93 and 2.67 (d, J=10Hz, total2H) , 3.72 and 3.70(s, total3H) 製造例 36
製造例 35と同様な方法によ り 下記化合物を得た。 表 8
Figure imgf000387_0001
製造例 37〜39
製造例 25と 同様な方法によ り 下記化合物を得た, 表 9
Figure imgf000388_0001
製造例 40〜43
製造例 25、 実施例 20と同様な方法によ り 下記化合物を得た ( 表 1 0
Figure imgf000389_0001
製造例 44
実施例 19、 12と同様な方法によ り、 下記化合物を得た。
表 1 1
Figure imgf000390_0002
製造例 45. 3-「 3- (ビニルォキシカルボ二ル）- 1.5-ジメチル- 3-ァザビ シク ロ丄3.3. 1Jノナ— 9 ィル] - 2 -メチルプロぺン酸ェチル
Figure imgf000390_0001
(1, 3, 5-ト リ メチル -3 -ァザビシク ロ [3.3. 1]ノナ- 9-ィル）力ルバル デヒ ドよ り、 製造例 25、 実施例 12と同様に処理し、 標記化合物を得 た。
'H -匪（CDCla) δ ppm；
0.73 (s, 6H) , 1.32 (t, J=7. OHz, 3H) , 1.42-1.51 (m, 2H) , 1.54-1.70 (m, 3H) , 1.72-1.88 (m, 1H) , 1.90 (d, J=l.9Hz, 3H) , 2. 18 (d, J=l 1.
Figure imgf000391_0001
Figure imgf000392_0001
(6R*， 7R*)- [3, 6, 7-ト リ メチル _3-ァザビシク ロ [3.2.1 ]ォクタ - 8- イ リ デン]酢酸ェチルよ り、 実施例 10、 11、 12と同様な処理によ り標 記化合物を得た。
'Η -隱（CDC13) δ ppm；
0.98, 1.05 (d, J=7.0Hz, total 3H) , 0.99, 1.06 (d, J=7.1Hz, total 3H) , 1.26(t, J = 7. 1Hz, 3H) , 1.37-1.45 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H) , 1.67-1.74 (m, 1H) , 1.84-1.94 (m, 1H)， 2.29-2.37 (m, 1H) , 2.48 -
2.62 (m, 2H) , 3.06, 3.14 (dd, J = 2.4, 13.7Hz, total 1H) , 3.13, 3.22 (dd, J = 2.0, 13.0Hz, total 1H) , 3.60, 3.63 (t, J = 2.7Hz, total 1H),
3.82, 3.86 (br. m, total 1H) , 4.15 (q, J = 7.1Hz, 2H) , 4.44, 4.45 (dd, J = l.5, 6.2Hz, total 1H) , 4.76, 4.79 (dd, J = l.5, 13.9Hz, total 1H) , 7.23, 7.24 (dd, J = 6.2, 13.9Hz, total 1H)
製造例 48. (3 -メチル- 9-ォキソ -3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ -1-ィル） 力ノレボン豫ェチル _エチレンジチオケタール
Figure imgf000392_0002
(3 -メ チル -9-ォキソ -3-ァザビシク ロ [3.3.1]ノナ- 1-ィル）カルボ ン酸ェチノレ 5.0g、 1, 2_エタ ンジチオール 2.8mlを塩化メチレン 45mlに 溶解し、 氷冷した。 三フ ッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 4. lmlを滴 下し、 室温で 5日間撹拌した。 反応液を濃縮し、 1N-水酸化ナ ト リ ウ ムを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1N-水酸化ナ ト リ ゥム、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥した 後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリ カゲルク ロマ トグラフィー（n-へ キサ ン-酢酸ェチル溶出）にて精製し標記化合物 2.42gを無色油状物 と して得た。
'Η -隱（CDCla) δ ppm；
1.26(t, J = 7.1Hz, 3H), 1.46(m, IH), 1.82(m, IH), 1.91-2.02(m, 2H), 2.18(s, 3H)， 2.20(m， 1H)， 2.48(m， IH), 2.59-2.86 (m, 4H) , 3.05 (dd, J = 0.9, 12.1Hz, IH)， 3· 15-3.25 (m, 4H) , 4.13 (m, 2H)
製造例 49. (3-メチル -3-ァザビシク ロ 「3.3.1]ノナ- 1 -ィル）力ルポン 酸ェチル
Figure imgf000393_0001
(3-メチノレ- 9-ォキソ- 3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ- 1-ィル）カルボ ン酸ェチルエチレンジチオケタール 2.42gをェタノール 200mlに溶解 し、 ラネーニッケル 40gを加え、 2時間加熱還流した。 反応液をろ過 した後、 減圧下で濃縮した。 残渣 をシリ カゲルク ロマ トグラフィー ( トルエン-酢酸ェチル溶出）にて精製し標記化 合物 0.95gを微黄色油 状物と して得た。 'Η -瞧（CDC13) δ ppm；
1.24 (t, J=7.1Hz, 3H) , 1.46-1.63 (m, 3H) , 1.64-1.78 (m, 3H) , 1.90 - 1.99(m, 2H)， 2.06-2.18(m, 5H) , 2.59 (m, IH) , 2.78 (m, IH) , 3.02 (m, IH)， 4.10(q, J = 7.1Ηζ， 2H)
製造例 50. (3-メチル- 3 -ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ-卜ィル）酢酸ェチ ノレ
Figure imgf000394_0001
ジブロモメ タ ン 1. lmlをテ トラ ヒ ドロ フラン 20mlに溶解し、 - 90CC に冷却した。 これに、 n-ブチルリ チウム（1.6Mへキサン溶液） 9.77ml、
2, 2, 6, 6-テ ト ラメチルビペリ ジン 2· 88ml力 ら調製したリ チウム 2, 2， 6, 6-テ ト ラメ チルビペリ ジ ドのテ トラ ヒ ドロフ ラ ン溶液 20nilを内温 が 10°Cを越えないよ う に滴下した。 5分後、 （3 -メ チル -3-ァザビシク 口 [3, 3.1]ノナ- 1 -ィル）カルボン酸ェチル l. Ogのテ ト ラ ヒ ドロ フラン 溶液 10mlを滴下した。 20分後、 2， 2, 6， 6-テ ト ラ メ チルピペリ ジン 0.8mlを加え、 更に 5分後、 n-ブチルリ チウム（1.6Mへキサン溶液） 2
3.7mlを滴下し撹拌した。 10分後、 30°Cに昇温し 1時間撹拌した。 反 応液を塩化ァセチル 25ml、 ェタノ一ル 250mlから調製した塩化水素の エタノール溶液にすばやく 滴下し、 室温で 14時間撹拌した。 反応液 を濃縮し、 炭酸カ リ ウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 減圧下で澳縮し、 残渣をシリ カゲルク ロマ ト グラフィー（n-へキサン -酢酸ェチル溶出）にて精製し標記化合物 0.63gを微黄色油状物と して 得た。
'H-NMRiCDCls) δ ppm；
1.26 (t, J=7.1Hz, 3H) , 1.34 (m, 1H) , 1.40-1.60 (m, 4H) , 1.68-1.78 (m, 2H) , 1.83-1.93 (m, 2H) , 2.06 (m, 1H) , 2.07 (s， 2H) , 2.11 (s, 3H), 2.56(m, 1H) , 2.76-2.86 (m, 2H) , 4.11 (q, J=7.1Hz, 2H)
製造例 51. (syn)- (3-ベンジル- 3-ァザビシク 口 「3.3.1]ノ ナ- 7 -ィル） 酸ェチル
Figure imgf000395_0001
製造例 50と同様な操作によ り、 （3 -べンジル- 3-ァザビシク 口 [3.
3.1]ノ ナ- 7-ィル）カルボン酸ェチルから標記化合物を得た。
'Η -隱（CDC13) δ ppm；
1.03 (m, 1H) , 1.23 (m, 2Η) , 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H) , 1.77 (m, 1H) , 1.85 -2.09 (m, 7H), 2.24(d, J=7. OHz, 2H) , 2.50-2.58 (m, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 4.13 (q, J = 7.1Hz, 2H) , 7.20-7.35(m, 5H)
製造例 52. メ タ ンスルホン酸 [(anti)- 2- [3- (ビニルォキシカルボ二 ノレ) _-3-ァザビシク ロ し 3.3.11ノナ— 9-ィル _ ェチル Ί.
Figure imgf000396_0001
(anti)— 2— [3— (ビニルォキシカルポ'二ノレ）— 3—ァザビシク ロ [3.3.1] ノナ- 9-ィノレ]ェタ ノ一ノレ 290mgを塩化メ チレン 4mlに溶解しピリ ジン 0.23mlを加え氷冷した。 メ タンスルホニルク ロ リ ド 0.2mlを力 Dえ、 室 温で 14時間撹拌した。 反応液を滴縮し、 残渣をシリ カゲルク ロマ ト グラフィ ー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し標記化合物 370 mgを無色油状物と して得た。
'Η -隱（CDC13) δ pm；
1.48(m, 1H), 1· 60-1.87(m, 8H), 1.95- 2.03 (m, 2Η) , 3.03 (s， 3Η) , 3.12 (m, 1H) , 3.19 (m, 1H) , 4.18-4.27 (m, 2H) , 4.30 (t, J = 6.4Hz, 2H) , 4.45(dd, J = l.6, 6.2Hz, 1H) , 4.79(dd, J=l.6, 14.1Hz, 1H) ,
7.25(dd, J = 6.2, 14.1Hz, 1H)
製造例 53. (anti)-3_「3 -(ビュルォキシカルボ二ル）- 3-ァザビシク 口 丄 3.3.1Jノナ— 9—ィル 1プロパン二 ト リノレ
Figure imgf000396_0002
メ タンスルホン酸 [ (anti)- 2- [3- (ビニルォキシカルボ二ル）- 3-ァ ザビシク 口 [3.3.1]ノナ -9-ィノレ]ェチノレ] 370mgをジメチル スルホキシ W ド 3mlに溶解し、 シア ン化ナ ト リ ゥム 108mgを加え 80eCで 2時間撹拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で 濃縮した。 残渣をシリ カゲルク ロマ ト グラフィー（n-へキサン-酢酸 ェチル溶出）にて精製し標記化合物 167mgを無色油状物と して得た。 'H-NMR(CDC13) δ ppm；
1.48(m, IH), 1.61-1.84(m, 8H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.39 (t, J=7.3 Hz, 2H) , 3.12(m, IH) , 3.20 (m， IH) , 4.20-4.30 (m, 2H)， 4.46(dd, J= 1.6, 6.2Hz, IH) , 4.79 (dd, J-l.6, 14.1Hz, IH) , 7.25 (dd, J = 6.2, 14. 1Hz, IH)
製造例 54. (anti)- 3- (3 -ァザビシク 口 「3.3.1]ノ ナ- 9-ィル）プロパン 酸 _メ チル
Figure imgf000397_0001
(anti)—3— [3— (ビニノレオキシカルボニノレ）— 3_ァザビシク ロ 〔3.3.1] ノナ- 9-ィル]プロパン二 ト リル 167mgをェタ ノール 2mlに溶解し、 水 2 ml, 水酸化カ リ ウム 107mgを加え、 12時間加熱還流した。 エタ ノー ル 2nil、 水酸化カ リ ウム 107mgを加え、 更に 10時間加熱還流した。 反 応液を滅圧下で濃縮し、 10%塩化水素-メ タ ノ ール 10mlを加え、 3時 間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 残渣に炭酸カ リ ウム水を加え、 塩化メチレンで抽出した。 無水炭酸カ リ ウムで乾燥した後、 減圧下 で濃縮した。 残渣をシリ カゲルク ロマ トグラフィー（塩化メ チレン- メ タ ノール-濃ア ンモニ ァ水溶出）にて精製し標記化合物 97mgを淡褐 色油状物と して得た。
'H -隱（CDC13) δ ppm ；
1.49-1.67 (m, 6H) , 1.71-2.03 (m, 5H) , 2. 12 (m, IH) , 2.31 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.96-3.04 (m, 2H) , 3. 12-3. 18(m, 2H) , 3.68 (s， 3H)
製造例 55〜56
実施例 27と同様の方法によ り、 以下の化合物を得た。
表 1 2
Figure imgf000398_0001
製造例 57〜60
実施例 12と同様の方法によ り、 以下の化合物を得た, 3
Figure imgf000399_0001
製造例 61. (11-ヒ ドロキシ -9-メ チル -9-ァザビシク ロ [5.3. 1]ゥンデ 力 - 11-ィル）酢酸ェチル
Figure imgf000400_0001
窒素雰囲気下ェチルェチニルエーテル（50%へキサン溶液） 2. lgの 無水ジェチルエーテル 25ml溶液を- 78°Cに冷却し、 n-ブチルリ チウム (2.5Mへキサン溶液） 6mlを滴下し、 10分撹拌した。 3-メチル -3-ァザ ビシク ロ [5.3.1]ゥンデ力ン -11-オン 1, 78gの無水ジェチノレエーテル 溶液 10mlを反応液に滴下し、 15分撹拌後室温に戻し た。 塩化アンモ ニゥム水溶液-酢酸ェチルに反応液を分配し有機層を抽出した。 無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を留去して油状成分を得た。 テ ト ラ ヒ ドロフラン 100mlを加え撹拌し、 濃硫酸 lOmtnolを滴下した。 反応 液を重曹水-酢酸ェチルに分配し有機層を抽出し、 溶媒を减圧留去後 シリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィー（酢酸ェチル -n-へキサン溶出） にて精製して標記化合物 1.29gを無色油状物と して得た。
'H-NMRiCDCla) δ ppm；
1. 14- 1.26(m, 2H) , 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H) , 1.50-1.65 (m， 3H) , 1.68 - 1.73 (m, 2H) , 1.77—1.90 (m, 3H)， 2.02-2. 12(m, 2H) , 2.15(s, 3H) ,
2. 15- 2.22(m, 2H) , 2.64 (d, J-12.6Hz, 2H)， 2.67 (s, 2H) , 3.92 (s, 1H) , 4. 15(q, J=7.2Hz, 2H) 製造例 62. 9- (1， 3-ジチアン- 2 -ィ リ デンメ チル）-1, 3, 5-ト リ メ チル - 3 -ァザビシク ロ [3.3.1]ノ ナン
Figure imgf000401_0001
窒素雰囲気下、 2-ト リ メ チルシ リ ル- 1, 3 -ジチアン 2.85mlの無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン溶液 50mlに、 - 30°Cで n-ブチルリ チウム （2.5Mへキ サン溶液） 5.2mlを滴下した。 30分撹拌後、 （1, 3, 5-ト リ メチル -3-ァ ザビシク ロ [3.3.1]ノ ナ -9-ィル）カルバルデヒ ド 1.93gを加え、 室温 で一昼夜撹拌した。 反応液を、 塩化アンモニゥム 水溶液に注ぎ、 炭 酸カ リ ウムでアルカ リ性と して、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣 を n -へキサンから再結晶させ、 標記化合物 1.78gを無色針状結晶と し て得た。
'Η -隨（CDCla) δ ppm ；
0.55 (s, 6H) , 1.14-1.24 (m, 2Η) , 1.24-1.34 (m, 3Η) , 1.65 (dd, J = 2.2, 11.8Hz, 2H) , 1.91 (s, 3H) , 1.98-2.05(m, 2H) , 2.10(d, J=ll. OHz, 1H), 2.42-2.55 (m, 1H) , 2.49(d, J=ll.8Hz, 2H) , 2.65-2.74 (m, 4H) , 6.03 (d, J = ll. OHz, 1H)
製造例 63. (1, 3, 5-ト リ メ チル -3-ァザビシク 口 [3.3.11ノ ナ- 9-ィル） 酢酸メ チル
Figure imgf000402_0001
9- (1, 3-ジチアン- 2-ィ リ デンメチル） -1， 3， 5-ト リ メチル- 3-ァザビ シク 口 [3.3.1]ノ ナン 1.78gのメ タノ ール-水（27ml :3ml)の混合溶液に 撹拌しながら、 塩化第二水銀 3.53gを加え、 20時間還流した。 反応液 を酢酸ェチル -炭酸カ リ ウム水溶液に注ぎ、 セライ トろ過 した後抽出 した溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ 一 （ n —へキサン—酢酸ェチル溶出） にて精製し、 標記化合物 0.23 gを無色油状物と して得た。
'H -隱（CDC13) δ ppm；
0.57 (s， 6H), 1.09-1.24(m, 5H) , 1.51 (t, J = 6.0Hz, 1H)，
1.70(dd, J = 2.5, 11.6Hz, 2H) , 1.90(s, 3H), 2.17 (d， J = 6. OHz, 2H) ,
2.45(d, J=ll.6Hz, 2H) , 2.42-2.49 (m, 1H) , 3.51 (s, 3H)
製造例 64. (anti)- 2_(3-メ チル- 3 -ァザビシク ロ [3.3.1]ノ ナ- 9-ィル） エタ ノ ーノレ
Figure imgf000402_0002
(anti)- (3-メチル- 3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ- 9-ィル）酢酸ェチ ル 2.8gの無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 50ml溶液に 0°Cで、 水素化リ チウム アルミ ニ ウム 0.47gを加え 20分間反応させた。 反応液に水、 10%水酸 化ナ ト リ ウム水溶液を加え、 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮し、 標記化合物 2.5gを無色油状物と して得た。
'H-NMR(CDC13) δ ppm；
1.3-1.45(m, IH), 1.45-1.65 (m, 6H), 1.75 (q, J=5Hz， 4H) , 2.14 (s， 3H) , 2.0-2.25 (m, 2H) , 2.3-2.50(m, IH) , 2.83-2.98 (m, 2H) , 3.68 (q, J=5Hz, 2H)
製造例 65. 4- Γ2- [(anti)- 3-メチル- 3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ- 9- ィル Jェチルォキシ ]フヱニル酢酸メ チル
Figure imgf000403_0001
(anti)_2- (3-メチル- 3 -ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ- 9-ィル）ェタノ 一ノレ 0.9g、 4-ヒ ドロ キシフエ二ノレ酢酸メ チノレ 1.2g、 ト リ フエニルホ スフ イ ン 1.95gの無水テ トラ ヒ ドロフ ラ ン（30ml)溶液に、 0°Cでァゾ ジカルボン酸ジェチル 1.2mlを加え 10分間反応させ、 室温で 72時間撹 拌した。 反応液に水、 希塩酸を加え、 齚酸ェチルで洗浄し、 水層に アンモニア水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を シリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ （酢酸ェチル -n-へキサン溶出）に て精製し標記化合物 1.0 g を無色油状物と して得た。
'H-NMR(CDC13) δ ppm；
1.4-1.7(m, 7H), 1.7-1.9(m, 2H) , 1.96(q, J = 7Hz, 2H) , 2.1-2.25 (m, 4H) , 2.35-2.50(m, 1H) , 2.85-2.95(m, 2H) , 3.56(s, 2H) , 3.68(s, 3H) 3.97 (t, J = 7Hz, 2H) , 6.85(d, J=8Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 8Hz， 2H)
製造例 66〜67
製造例 65と同様な方法によ り 下記化合物を得た。
表 1 4
Figure imgf000404_0002
製造例 68. 「2- ((ant i)- 3-メチル- 3-ァザビシク 口 [3.3. llノナ- 9-ィ ル）ェチノレオキシ]酢酸 tert -ブチノレ
Figure imgf000404_0001
(anti)- 2- [3-メチル -3-ァザビシク ロ [3.3.1〕ノナ -9-ィル]ェタ ノ ール 0.7g、 ブロモ齚酸 tert-ブチル 5.6ml、 硫酸水素テ ト ラブチルァ ンモニゥム 1.3gを 50%水酸 化ナ ト リ ウム水溶液 17ml、 塩化メチ レン 5mlに加え、 室温で 2時間激しく撹拌した。 反応液に希塩酸を加え、 エーテルで洗浄後、 アンモニア水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧濃縮し、 標記化合物 1.3gを黄色油状物と して得た。
'H-NMR(CDC13) δ ppm；
1.46(s, 9H) , 1.40-1.90 (m, 10H) , 2.11 (s, 3H) , 2.1-2.2 (m, 2H) , 2.3 - 2.5(m, 1H), 2.83-2.95 (m, 2H)， 3.53", J = 5Hz, 2H), 3.94 (s, 2H) 製造例 69. [2-((anti)_3-メチル- 3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ -9-ィ ル）ェチルォキシ ]酢酸ェチル
Figure imgf000405_0001
[2- ((anti)-3-メ チル -3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ -9-ィル）ェチル ォキシ]酢酸 tert-ブチル 1.3gの塩化メチレン 10ml溶液に ト リ フルォ 口酢酸 3.92mlを加え、 50°Cで 30分反応させた。 反応液を減圧濃縮し、 粗カルボン酸を黄色油状物と して 1.0g得た。 粗カルボン酸 1.0gにェ タノ ール 100mlを加え、 塩化チォニル 3mlを滴下 し、 1 時間加熱還流 した。 反応液を濃縮し、 アンモニア水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 滅圧下濃 縮し、 標記化合物 0.7 g を淡褐色油状物と して得た。
'H -隱（CDC13) δ ppm；
1.28 (t, J=5Hz， 3H), 1.25-1.70 (m, 6H), 1.70-1.85 (m, 4H) , 2.13(s, 3H) , 2.05-2.25 (m, 2H)， 2.25-2.50(m, 1H) , 2.80-3.00(m, 2H), 3.55 (t, J=5Hz, 2H), 4.05(s, 2H), 4.21 (q, J=5Hz, 2H)
製造例 70. (anti)- (3-メチル -（svn)- 9-メ トキシ- 3-ァザビシク ロ Γ3.3.1]ノナ- 9-ィル）酢酸ェチル、 （svn)- (3-メ チノレ—（anti)- 9-メ ト キシ - 3_ァザビシク 口 [_3.3· 1 ]ノナ— 9-ィル） 酸ェチル
Figure imgf000406_0001
酢酸ェチル 2.5mlの無水テ ト ラ ヒ ドロ フラン 100ml溶液に- 78°Cで、 1 · 0Mリ チウムビス（ト リ メ チノレシリノレ）ア ミ ドへキサン溶液 27.5mlを 加え、 1 時間撹拌した。 これに 3-メ チル -3-ァザビシク ロ [3.3.1]ノ ナン- 9-オン 3. Ogを滴下し、 - 78°Cから徐々に室温まで昇温し、 3時 間反応させた。 反応液に冷飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え、 齚 酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 黄色油状物 5.3gを得た。
この油状物 1. Ogと ョ ゥ化メチル 0.34mlの無水 N, N-ジメ チルホルム ァ ミ ド 20ml溶液に室温で水素化ナ ト リ ウム（60%以上油状）を加え 12時 間反応させた。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧漉縮し、 残 渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィー（n-へキ サン-酢酸ェチル 溶出）にて精製し、 標記化合物 0· 3g(anU), 0.1 g (syn)を黄色油 状物 と して得た。
lH -隱（CDC13) δ ppm； ant
1.24(t, J=5Hz, 3H), 1.30-1.45 (ra, IH), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.65 (m, IH) , 1.9-2.11 (m, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.3-2.5(m, IH) , 2.50 (br. d, J = 13Hz, 2H) , 2.76 (s, 2H) , 2.84 (br. d, J-13Hz, 2H) , 3.28 (s, 3H) , .13 (q, J=5Hz, 2H)
syn
1.25(t, J=5Hz, 3H) , 1.35-1.50 (m, IH), 1.55(br. s, 2H) , 1.74-1.90 (m, 4H) , 1.98 (br. s, 2H) , 2.13(br. s, 2H) , 2.58 (br. s, 3H), 2.4-2.6 (m, IH) , 2.76 (s, 2H) , 3.25(s, 3H) , 4.14 (q, J = 5Hz, 2H)
製造例 71. 3- (tert-ブ トキシカルポ二ル）- 3-ァザビシク ロ [3.3.1]ノ ナ - 9-ス ピロ - (3' -メ チレン）_シク ロ ブタ ン
Figure imgf000407_0001
製造例 14と同様な方法によ り、 3- (tert-ブ トキシカルボニル） _3_ ァザビシク ロ [3.3.1]ノナン- 9-ス ピ口 -シク ロ ブタ ン- 3' -オン 9.7gよ り標記化合物 7gを無色油状物と して得た。
'H-NMRiCDCla) δ ppm；
1.46(s, 9H), 1.3-1.8(m, 8H) , 2.52 (s, 2H) , 2.56 (s, 2H) , 3.03 (d, J = 12Hz, IH), 3.11 (d, J = 12Hz, IH), 3.88 (d, J=13Hz, IH) , 4.01 (d, J=13 Hz, IH)， 4.81 (ra, 2H)
製造例 72. 「3- (tert-ブ ト キシカルボ二ル）- 3-ァザビシク 口 「3· 3. ] ノ ナン— 9—ス ピロ -シク ロブタ— 3'—ィノレ 1メ タ ノ ーノレ
Figure imgf000408_0001
3-(tert—ブ トキシカノレボニノレ） -3-ァザビシク 口 [3.3.1 ]ノナン一 9- ス ピロ -（3' -メ チレン）シク ロブタ ン 5gの無水テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン 100ml溶液に 0。Cで 1Mボラ ン-テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン錯体テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン溶液 106iiilを加え 12時間反応させた。 0 °Cで 4N水酸化ナ ト リ ウ ム 33mlを加え、 30%過酸化水素水 49mlを加え室温で 3時間撹拌した。 反応液にチォ硫酸ナ ト リ ウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和 食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 残渣 をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー（酢酸ェチル -π-へキサン溶 出）にて精製し、 標記化合物 4.7gを無色油状物と して得た。
'H- NMR(CDC13) δ ppm；
1.3-1.9(m, 10H), 1.45(s, 9H) , 2.0-2.18 (ra, 2H)， 2.28-2.44(m, 1H) ,
2.94-3.2(m， 2H)， 3.58 (d, J=6Hz, 2H) , 3.64 (t, J=6Hz, 1H),
3.83(br. t, J=15Hz, 1H)， 3.96(br. t, J=13Hz, 1H)
製造例 73. 「3- (tert-ブ トキシカルボ二ル）- 3-ァザビシク 口 [3.3.1] ノ ナン -9-ス ピロ -シク ロブタ -3' -ィノレ 1—力ノレバルデヒ上
Figure imgf000409_0001
塩化ォキザリル 1.6mlの塩化メチレン 50ml溶液に- 78°Cで無水ジメ チルスルホキシ ド 1.4mlを滴下し、 [3_ (tert-ブ ト キシカルボニル） - 3 -ァザビシク ロ [3.3.1]ノ ナン- 9-ス ピ口 -シク ロ ブタ -3' -ィル]メ タ ノール 4.6gの塩化メチ レン 20ml溶液を 加えた。 - 78°Cで 40分反応さ せ ト リ エチルァ ミ ン 8.7mlを滴下し、 - 78 から室温 まで 30分かけて 撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮後、 シ リ カゲ ルカラムク ロマ トグラフィー（酢酸ェチル -n-へキサン溶出）にて精製 し、 標記化合物 3.4gを 淡黄色油状物と して得た。
'H-NMRCCDCla) δ ppm；
1.37(br. s, IH), 1. -1.85(m, 7H), 1. 5(s, 9H), 2.0-2.25 (m, 4H) ,
2.95-3.20 (m, 2H) , 3.83(d, J=13Hz, IH) , 3.88 (d, J=13Hz, IH),
3.99 (t, J=14Hz, IH)， 9.75(s， IH)
製造例 74. 「3- (tert-ブ トキシカルボ二ル）- 3-ァザビシク 口 「3.3.1] ノ ナン- 9-ス ピロ -シク ロ ブタ -3' -ィル 1力ノレボン暧メ チル
Figure imgf000409_0002
[3- (tert -ブ トキシカルボ二ル）- 3-ァザビシク ロ [3.3.1]ノナン - 9 -ス ピロ -シク ロブタ -3' -ィノレ]力ルバルデヒ ド 3.4gのメ タノール 17 ml溶液に炭酸水素ナ ト リ ゥム 15.4gを加え臭素 2mlを滴下した。 室温 で 1 時間反応させた後、 氷水、 チォ硫酸ナ ト リ ウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリ カゲルカラムク ロ マ トグラフィー（酢酸ェチル -n-へキサン溶出）にて精製し、 標記化合 物 1.4gを無 色油状物と して得た。
'Η-隱（CDC1 δ ppm；
1.1-1.2 (m, 1H) , 1.45 (s, 9H) , 1.5-1.8(m, 8H) , 2.00-2.15(m, 2H) , 2.15-2.33(ra, 2H) , 2.93-3.05 (m, 1H) , 3.08 (br. d, J= 13Hz, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 3.85(br. t, J=l 1Hz, 1H) , 3.99 (br. t, J=l 1Hz, 1H) 製造例 75. N-ァ リノレ- N-メチノレ- 6-メ トキシカルボニル- 2 -ォキサ -3 - ォキソビシク ロ [2.2.2]ォク タ- 5-ェン- 7_カルボキサミ ド、 -ァ リ ル -N-メチノレ- 6-メ トキシカルボニル- 2-ォキサ -3-ォキソ ビシク 口 [2. 2.2]ォク タ- 5-ェン- 8-カルボキサミ ド
ク マ リ ン酸メ チノレ 10.42g、 N—ァ リ ノレ _N—メ チノレア ク リ ノレア ミ ド 10.56gの混合物 を 100°Cで 17時間撹拌した。 反応液をシリ カゲル力 ラムク ロマ トグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）で精製し、 2 種類の異性体を得た。 よ り極性の低い分画 から N-ァ リル- メ チル - 6 -メ トキシカノレボニル -2-ォキサ- 3-ォキソ ビシク ロ [2.2.2]ォク タ -5-ェン- 8 -力ルポキサミ ド 7.90gが微黄色粉末と して得られた。 よ り 極性の高い分画から N-ァ リノレ- N-メ チノレ- 6-メ トキシカルポニル- 2-ォ キサ- 3-ォキソ ビシク 口 [2.2.2]ォク タ - 5 -ェン- 7-カルボキサミ ド 4.19gが淡黄色油状物と して得られた。
Figure imgf000411_0001
H -隱（CDCla) δ ppm；
1.81, 1.90(m, total IH) , 2.28, 2.34 (m, total IH), 2.88, 3.05 (s, total 3H) , 3.49, 3.57 (m, total IH) , 3.65 - 3.72 (m, IH) , 3.82, 3.84 (s， total 3H) , 3.96-4.07 (m, 2H) , 5.12-5.32 (m, 2H)， 5.56 - 5.86(m, 2H)， 7.32-7.38 (m, IH)
Figure imgf000411_0002
'H -隱（CDC13) 6 ppm；
1.74, 1.77 (d, J = 5.1Hz, total IH) ,
2.66, 2.75 (ddd, J=4.2, 6.4, 10.4Hz, total IH) , 2.89， 2.97 (s, total 3H) , 3.23, 3.31 (in, total IH) , 3.79 (s, 3H) , 3.82 - 4.00 (m, 3H) , 5.10-5.30 (m, 2H) , 5.64-5.81 (m, 2H) , 7.51, 7.53 (d, J = 2.2Hz, total IH)
製造例 76. 3-メ チル -2-ォキソ -3-ァザ ト リ シク 口 「5.3.1.05' '°」ゥン デ力 -8-ェン- 9-力ノレボン黢メチノ
Figure imgf000412_0001
N -ァ リ ノレ— N—メチノレ— 6-メ トキシカノレボニル -2-ォキサ—3-ォキソビ シク ロ [2.2.2]ォクタ -5-ェン- 7-力ルボキサミ ド 4.75gを 1803Cで 6時 間撹拌した。 反応液をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ一（n-へキ サン-酢酸ェチル溶出）で精製し標記 化合物 0.93gを淡黄色油状物と して得た。
'Η - NMR(CDC13) δ ppm；
1.33 (ddd, J=2.0, 5.3, 12.6Hz, IH) , 1.57 (dt, J-3.1, 13.2Hz, IH) , 1.69-1.84 (m, 2H) , 1.90 (m, IH) , 2.38 (ra, IH) , 2.79 (m, IH) , 2.98 (br. s, 3H) , 3.17 (dd, J=l.5, 12.3Hz, IH) , 3.32 (m, IH) , 3.53 (dd, J = 4.4, 12.3Hz, IH) , 3.77 (s, 3H) , 7.44 (dd, J=l.5, 7.0Hz, IH)
製造例 77. 3-メチル -2-ォキソ -3-ァザ ト リ シク 口 [5.3· 1.0s ' °]ゥン デ力- 8-ェン- 8-力ルボン酸メチル
Figure imgf000412_0002
製造例 76と同様な方法によ り、 N-ァ リル- N-メチル -6-メ トキシカ ルボニル- 2-ォキサ -3-ォキソビシク 口 [2.2.2]ォク タ- 5-ェ ン- 8-力ノレ ボキサミ ドよ り、 標記化合物を淡黄色油状物と して得た。
'Η -隱（CDC13) δ ppm；
1.34 (ddd, J=2.0, 5.1， 12.8Hz， IH)， 1.59 (dt, J=3.1, 13.2Hz, IH) , 1.71-1.94(m, 3H) , 2.38 (m, IH), 2.86 (m, IH), 2.98 (s, 3H), 3.18- 3.25 (m, 2H), 3.49(dd, J=4.2, 12.3Hz, IH), 3.77 (s, 3H) , 7.29 (dd, J =1.6, 7.0Hz, IH)
製造例 78. 3-メチル -2-ォキソ -3-ァザ ト リ シク ロ [5.3.1.05· 1 °]ゥン デカン- 9-カルボン酸メチル
Figure imgf000413_0001
3-メチル- 2-ォキソ- 3-ァザ ト リ シク 口 [5, 3.1.05' '。]ゥンデ力- 8- ェン- 9-カルボン酸メチル 0.7gをメ タ ノ一ル 15mlに溶解し 10%パラジ ゥム-炭素 0.3gを加え常温常圧で 19時間水素添加を行つた。 触媒をろ 別した後、 減圧下で濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加えろ過し、 濾 液を减圧下で澳縮し標記化合物 0.78gを微黄色油状 物と して得た。 lH-NMR(CDCl3) δ ppm；
1.30(m, 1H)， 1.46 (m, IH) , 1.59(m, IH), 1.76-2.14 (m, 5H), 2.17 (m, IH)， 2.54 (m， IH), 2.71 (m, IH), 2.94(br. s, 3H) , 3.03 (dd, J=l.6, 12.1Hz, IH), 3.47 (dd, J=l.6, 12.1Hz, 1H)， 3.68 (s, 3H)
製造例 79. 3-メチル- 2-ォキソ- 3-ァザ ト リ シク 口 「5.3.1.05' ' °]ゥン デカン- 8-力ルボン酸メチル
Figure imgf000414_0001
製造例 78と同様な方法によ り、 3 -メ チル -2 -ォキソ- 3 -ァザ ト リ シ ク ロ [5.3.1.05' '°]ゥンデ力- 8 -ェン -8-カルボン酸メチルょ り標記化 合物を微黄色油状物と して得た。
'H -隱（CDC13) 6 ppm；
1.36 (m, 1H) , 1. 4 (m, 1H) , 1.78-1.91 (m, 3H) , 1.93-2.13(m, 4H) ,
2.49-2.62 (m， 2H) , 2.94 (s, 3H) , 3.02 (dd, J= 1.3, 11.9Hz, 1H) ,
3.44(dd, J=3.7, 11.9Hz, 1H), 3.70(s, 3H)
製造例 80. 3-メ チル- 2-チォキソ -3-ァザ ト リ シク 口 [5.3.1.05· 1 °]ゥ ンデ力- 8-ェ ン- 9-力ノレボン酸メチル
Figure imgf000414_0002
3-メ チル- 2 -ォキソ- 3 -ァザ ト リ シク 口 [5.3.1.05· '。]ゥンデ力 - 8- ェン -9-カル ボン酸メ チル 2.24gを トルェン 30mlに溶解しローソン試 薬 2.31gを加え 100 で 1時間加熱した。 反応液をそのままシリ カゲル ク ロマ トグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）で精製し、 標記化 合物 1.9lgを無色針状晶と して得た。 ε
Figure imgf000415_0001
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'· "idd 9 ( αつ）誦- Η【 LSLZ0/L6d£/lDd 0謂 860Μ 'Η -隠（CDC13) δ ppm；
1.35-1.48 (m, 2H) , 1.50-1.72 (m, 4H) , 1.92-2.07 (m, 2H) , 2.28 (br. s, 3H) , 2.61-2.80(m, 4H), 3.75 (s, 3H), 7.42 (dd, J=l.3, 6.8Hz, 1H) 製造例 82. 3-メ チル- 3-ァザ ト リ シク 口 [5.3. 1.0 s' 1 °]ゥンデカン- 9 -力ノレボン壁メ チル
Figure imgf000416_0001
製造例 80、 81と同様な方法によ り、 3-メチル -2 -ォキソ -3 -ァザ ト リ シク ロ [5.3. 1.05· ' °]ゥンデカン- 9-カルボン酸メチル 778mgから標 記化合物 632mgを微黄色油状物と して得た。
'Η -瞧（CDC ) 6 ppm；
1.46-2.06 (m, 12H), 2.28 (br. s, 3H) , 2.50-2.70 (m, 3H) , 3.69 (s， 3H) 製造例 83. 3-メチル -3-ァザ ト リ シク ロ [5.3.1.05· 1 °]ゥンデ力ン- 8 -力ノレボン酸メチノレ
Figure imgf000416_0002
製造例 80、 81と同様な方法によ り 3-メチル -2-ォキソ -3-ァザ ト リ シク ロ [5.3. 1.05' '。]ゥンデ力ン- 8-カルボン酸メ チルから標記化合 物を得た。 'H -隠（CDC1 a) δ ppm ；
1.21 (br. s, IH) , 1.57-1.80 (m, 7H), 1.84-2. 14(m, 4H) , 2.25(br. s,
3H)， 2.44-2.74 (m, 3H) , 3.68(s， 3H)
実施例 32〜43
実施例 12、 13、 14(場合によっては塩基と して炭酸カ リ ウムを用レ' た）と同様な方法によ り下記化合物を得た。
表 1 5
Figure imgf000417_0001
Figure imgf000418_0001
Figure imgf000419_0001
Figure imgf000420_0001
実施例 44. 「8- (10H-ピラジノ [2, 3 - b] [1, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメ チノレ）- 8-ァザビシク ロ 「4· 3.1Jデカ -10-ィル]酢酸ェチル
Figure imgf000421_0001
(8 -メチル -8-ァザビシク 口 [4.3.1]デカ- 10-ィ リ デン）酢酸ェチル よ り、 実施例 20、 12、 13、 14(塩基に炭酸カ リ ウムを使用）と同様に 処理し、 標記化合物を黄色油状物と して得た。
'H-NMR(CDC13) δ ppm；
1.25 (t, J=7. OHz, 3H) , 1.50 - 1.62 (m, 4H) , 1.75-1.87 (m, 2H) , 1.87- 1.95 (m, 2H), 1.97-2.10(m, 4H), 2.17-2.26 (m, IH) , 2.50(d, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.62-2.68 (m, 2H) , 3.20 (s, 2H) , 4.12 (q, J = 7.0Hz, 2H) , 6.42-6.47 (br. s, IH) , 6.51 (d, J=l.5Hz, IH) , 6.78 (dd, J=l.5, 7.8 Hz, IH) , 6.82 (d, J=7.8Hz, IH) , 7.56 (d, J=3.1Hz, IH), 7.68 (d, J= 3.1Hz, IH)
実施例 45〜47
実施例 13、 14 (塩基と して炭酸カ リ ウムを使用）と同様に処理し以 下の化合物を得た。 98/06720
9
Figure imgf000422_0001
実施例 48〜59
実施例 17と同様な方法によ り 下記化合物を得た 表 2 0
Figure imgf000423_0001
表 2
Figure imgf000424_0001
/ 13一d O卜Z 9ミ 86 OAV
Figure imgf000425_0001
Figure imgf000426_0001
実施例 60. (anti)-(6R*.8R *) -4- [3_ ( 1 OH-ピラジノ [2.3~b] [1, 4]ベン ゾチァジン- 8-ィルメチル） -6, 8-ジメチル- 3-ァザビシク ロ [3.3.1]ノ ナ -9 -ィノレ 1_ブタン酸ェチル
Figure imgf000427_0001
(6R*, 8R*)- 4- [3- (ビニルォキシカルボニノレ） - 6, 8-ジメチル- 3-ァザ ビシク ロ [3.3.1]ノナ -9-ィル]- 2-ブテン酸ェチル 1. Ogのジォキサン 溶液 10mlに、 4N塩酸一ジォキサン溶液 30mlを加え、 室温で撹拌した。 溶媒を滅圧留去後、 残渣にメ タノール 10mlを加え 1時間加熱還流した: 溶媒を減圧留去後、 残渣に希水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加えアル力 リ性と した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣のメ タ ノール溶液に 10%パラジゥム炭素（50%含水品） 0.25gを加え水素気流下、 室温で 1晚 撹拌した。 反応液をセライ トろ過した後、 溶媒を減圧留去し、 淡黄 色油状物 0.9gを得た。
この淡黄色油状物 0.9g、 8-ク ロ ロメ チル -10H-ピラジノ [2, 3-b] [1, 4]ベンゾチアジン 0.75gの N, N-ジメチルホルムア ミ ド溶液に、 炭酸力 リ ウム 1.24gを加え 100 °Cで 3時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを 加え、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ 一（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、 標記化合物を黄色油状 物と して 1.0g得た。 'H-NMR(CDC1 π) 6 ppm； - 0.98 (d, J = 7.2Hz, 6H), 1.18-1.80(m, 13H), 1.93(d, J = 9.2Hz, 2H) ,
2.28(t, J = 7.2Hz, 2H), 2.58 (d， J=9.2Hz, 2H), 3.02(d, J = 9.2Hz, IH),
3.25(s, 2H), 4.13(q, J = 7.2Hz, 2H), 6.43(br. s, IH), 6.52(s, IH),
6.76 (d, J=8. OHz, IH), 6.82 (d, J=8. OHz, IH), 7.56 (d, J = 2.8Hz, IH),
7.68(d, J = 2.8Hz, IH)
実施例 61〜 62
実施例 60と同様な方法によ り 下記化合物を得た。
表 2 4
Figure imgf000428_0001
実施例 63. (anti)- 3-「3-(10H -ビラジノ 「2.3-b]「 1.41ベンゾチアジン —8 ィルメチノレ）— 3 ァザビシク ロ [3.3.11ノナ— 9—ィル"]プロパン酸メ チル
Figure imgf000429_0001
(anti)- 3- (3-ァザビシク ロ [3.3.1]ノナ- 9-ィル）プ口パン酸メ チル よ り、 塩基を炭酸カ リ ウムに変えて実施例 14と同様に処理し、 標記 化合物を得た。
'H -睡（CDC13) δ ppm；
1.37-1.55 (m, 4H) , 1.58-1.90 (m, 6H)， 2, 16-2.23 (m, 2H), 2.30", J :Ί .2Hz, 2H) , 2.53 (m, IH) , 2.88-2.96 (m, 2H) , 3.22(s, 2H) , 3.68(s, 3H) , 6.37(br. s, IH) , 6.51 (d, J=l.3Hz, IH) , 6.77 (dd, J=l.3, 7.9Hz, IH), 6.83 (d， J=7.9Hz, IH), 7.57 (d, J=2.9Hz, IH), 7.69(d, J=2.9Hz, IH)
実施例 64. (syn)- [3-(10H-ピラジノ [2, 3-bl [1, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル） -3-ァザビシク ロ 「3.3.11ノナ- 7 -ィル]カルボン酸メチ ノレ
Figure imgf000429_0002
OOMe (syn)— [3 ベンジノレ— 3 -ァザビシク ロ [3.3.1]ノナ -7 ィノレ]力ノレボン 酸メチル 360mgをメ タ ノール 15mlに溶解し 10%パラジウム-炭素 0.5g、 瀵塩酸 0.3mlを加え 60°C、 常圧で 2時間水素添加を行った。 触媒をろ 別した後、 滅圧下で濃縮し、 微黄色油状物を得た。
この油状物を Ν, Ν -ジメチルホルムア ミ ド 5mlに溶解し、 8-ク ロ ロ メ チノレ- 10H-ビラジノ [2， 3-b] [1, 4]ベンゾチアジン 320mg、 N, N-ジィ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン 0.68ml を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。 反応 液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢 酸ェチル層を水、 飽和食塩水 で洗浄した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧下で澳縮した。 残渣をシリ カゲルク ロマ ト グラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出） で精製し標記化合物 lllmgを黄色固体と して得た。
'Η -隱（CDC13) δ ppm；
1.31 (m, IH), 1.51 (m, IH), 1.74-1.88 (m, 4H), 2.16-2.26(m, 2H),
2.37-2.47 (m， 2H) , 2.53 (m, IH) , 2.65-2.74 (m, 2H) , 3.30(s, 2H) ,
3.72 (s, 3H) , 6.48 (br. s, IH) , 6.62 (d, J = 7.9Hz, IH) , 6.63 (br. s, IH) , 6.81 (d, J=7.9Hz, IH) , 7.53 (d, J = 2.9Hz, IH) , 7.68 (d, J = 2.9Hz, IH) 実施例 65
実施例 64と同様な方法によ り 下記化合物を得た。
表 2 5
Figure imgf000431_0002
実施例 66. 「3- (10H -ビラ ジノ [2, 3- b] [1, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル） -3-ァザビシク 口 [3· 3.1]ノ ナン- 9-ス ピロ -シク ロブタ - 3' -ィル] 酢酸ェチル
Figure imgf000431_0001
[3 -（tert-ブ ト キシカルボ二ル）- 3-ァザビシク ロ [3.3.1]ノ ナン- 9 -ス ピロ -シク ロ ブタ -3'-ィル]酢酸ェチル 4.7gのテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン 50ml溶液に濃塩酸 20mlを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧 濃縮し、 粗（3-ァザビシク ロ [3.3.1]ノ ナン- 9-ス ピロ -シク cブタ - 3 ' -ィル）酢酸ェチル塩酸塩 3.7gを得た。 この粗生 成物 2.0gの ， N-ジ メ チルホルムァ ミ ド溶液 30mlに、 8-ク 口 口 メ チル -10H-ビラ ジノ [2, 3- b] [l, 4]ベンゾチアジン 1.3g、 無水炭酸カ リ ウム 3gを加え、 100°C で 3時間撹拌 した。 反応液を室温に戻し、 氷水を加え、 酢酸ェチルで' 抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ一（酢 酸ェチル - トルエン溶出）にて精製し、 標記化合物 l. Ogを黄色油状物 と して得た。
' Η -麵（CDC13) δ ppm；
1. 18 (t, J=7Hz, 3H) , 1. 2-1. 90 (m, 10H) , 2. 1— 2. 6 (m, 7H) , 2. 29 (d, J= 12Hz, 2H) , 3. 08 (s, 2H) , 4. 04 (q, J = 2Hz, 2H) , 6. 3-6. 45 (m, IH) , 6. 43 (d, J = 2Hz, IH) , 6. 69 (dd, J=2, 8Hz, 1H)， 6. 75 (d, J=8Hz, IH) , 7. 49 (d, J = 3Hz, IH) , 7. 62 (d, J=3Hz, IH)
実施例 67〜68
実施例 66と同様な方法によ り下記化合物を得た。
表 2 6
Figure imgf000432_0001
実施例 69. (anti)-「「3- (10H -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン 一 8 -ィノレメチノレ）- 3-ァザビシク 口 [3.1.1]ヘプタンー 7-ス ピ口 -シク ロ ブタン]- 6-ィル 1酢酸ェチル、 （syn)- [[3- (10H-ビラジノ [2, 3-b]「l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） -3-ァザビシク ロ [3.1.1]ヘプタン - 7 -ス ピロ -シク ロ ブタ ン 1-6-ィル]齚酸ェチル
窒素雰囲気下 [[3- (p-ト リルスルホ二ル）- 3-ァザビシク 口 [3.1.1] ヘプタン- 7-ス ピロ -シク ロブタン]- 6-ィノレ]酢酸ェチル 2.00gを無水 1, 2-ジメ トキシェタン 90mlに溶解し、 溶液を一 70°Cまで冷却した。 窒素雰囲気下でナフタ レン 6.8gとナ ト リ ゥム 0.97gをジメ トキシエタ ン 100ml中で反応させて得られた緑色のナ ト リ ゥムナフタ レニ ド溶液 を上記のスルホ ンア ミ ド溶液に滴下した。 炭酸水素ナ ト リ ウム水 5 ml, 無水炭酸カ リ ウム 6gと酢酸ェチル 150mlを加え、 有機層を炭酸力 リ ウムで乾燥した後ろ過し、 減圧下留去した。 この粗生成物の N，N - ジメ チノレホノレムァ ミ ド溶液 35mlに 8—ク 口 ロ メ チル— 10H-ピラジノ [2， 3 - b] [1, 4]ベンゾチアジン 1.99g、 無水炭酸水素ナ ト リ ゥム 0.89gを加 え、 窒素雰囲気下 90°Cで 2時間反応させた。 反応液を室温に冷却し、 水 350mlと酢酸ェチル 350mlに加え、 有機層を水で洗浄した後無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 減圧下留去した。 残渣をシリ カ ゲルカラムク ロマ トグラフィー （塩化メ チレン-メ タノール溶出）に よ り精製し、 （anti)_[[3- (10H-ピラジノ [2， 3-b] [1, 4]ベンゾチアジ ン -8 -ィノレメ チル） -3-ァザビシク ロ [3.1.1]ヘプタン -7-ス ピロ -シク 口ブタン] -6-ィル]酢酸ェチル 0.62gと （syn)- [[3 -（10H-ピラジノ [2， 3-b] [1, 4]ベンゾチアジン— 8—ィ ノレメチノレ）— 3—ァザビシク 口 [3.1.1]へ プタン -7-ス ピロ -シク 口ブタン] -6-ィル]酢酸ェチル 0.49gを黄色粉 末と して得た。 H
、八 COOEt
H-麵（CDC13) δ ppm；
1.25 (t, J=7Hz, 3H), 1.80 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) , 2. 14 (m, 4H) , 2.25 ( m, IH) , 2.62 (d, J=7Hz, 2H) , 2.81 (d, J=l lHz, 2H) , 2.87 (d, J = llHz, 2H) , 3.45(s, 2H) , 4. 13 (q, J = 7Hz, 2H) , 6.44 (s, IH) , 6. 51 (s, IH) , 6. 74 (d, J = 8Hz, IH) , 6.82(d, J=8Hz, IH) , 7. 58 (d, J = 3Hz, IH) , 7.68(d, J = 3Hz, IH)
Figure imgf000434_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm；
1.25(t， J=7Hz, 3H) , 1.85 (m， 3H) , 1.93 (br. s, 2H) , 2. 10 (br. s， 2H) 2.30 (t, J=8Hz, 2H)， 2.60 (d, J=8Hz, 2H) , 2.98 (br. s, 4H) , 3.58 (br. s, 2H)， 4. 12(q, J=7Hz, 2H) , 6.55 (s， IH) , 6.75 (d, J=8Hz, IH) , 6.82 (d, J=8Hz, IH) , 7. 57 (d, J=3Hz, IH) , 7.68 (d, J=3Hz, IH)
実施例 70〜 111
実施例 18と同様な方法によ り以下の表の化合物を得た。 表 2 7
Figure imgf000435_0001
8/06720 表 2 8
Figure imgf000436_0001
表 2 9
Figure imgf000437_0001
表 3 0
Figure imgf000438_0001
表 3 1
Figure imgf000439_0001
表 3 2
Figure imgf000440_0001
表 3 3
Figure imgf000441_0001
表 3 4
Figure imgf000442_0001
表 3 5
Figure imgf000443_0001
表 3 6
Figure imgf000444_0001
表 3 7
Figure imgf000445_0001
表 3 8
Figure imgf000446_0001
表 3 9
Figure imgf000447_0001
表 4 0
Figure imgf000448_0001
窭施例 112〜 116
実施例 13、 14 (場合によ り ジイ ソプロ ピルァ ミ ンの代わり に無水 炭酸カ リ ウムを用いた） 、 18と同様な処理を行い以下の化合物を得 た。
表 4 1
Figure imgf000449_0001
表 4 2
Figure imgf000450_0001
実施例 117 119
既知化合物よ り、 実施例 12 13 14 (ジイ ソプロ ピルェチルア ミ ンの代わり に無水炭酸カ リ ウムを用いた） 、 18と同様に処理し、 下 記化合物を得た。 表 4 3
Figure imgf000451_0001
卖施例 120
(6R*.8R*) - 3- (3, 6, 8 -ト リ メ チル -3 -ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ -9- ィル） -2 -メ チルプロパン酸よ り、 実施例 12、 13、 14 (ジイ ソプコ ピ ルェチルァ ミ ンの代わり に無水炭酸カ リ ウムを用いた） 、 18と同様 に処理し、 下記化合物を得た。
表 4 4
Figure imgf000452_0001
実施例 121
4— [2— [ (anti)— 3 メチノレ— 3 ァザビシク ロ [3.3.1]ノナ— 9 ィル]ェチ ルォキシ]安息香酸ェチルを実施例 17、 18と同様に処理し、 下記化合 物を得た。
表 4 5
Figure imgf000452_0002
荬施例 122
(11-ヒ ドロキシ -9-メチル -9-ァザビシク ロ [5.3. 1] ゥンデ力- 11 -ィル）酢酸ェチルを実施例 12、 13、 14、 18と同様に処理し、 下記化 合物を得た。
表 4 6
Figure imgf000453_0001
実施例 123
(3 -べンジル- 7-メチル -3， 7-ジァザビシク 口 [3.3. 1]ノナ -9-ィ リ デ ン）酢酸ェチルを、 実施例 64、 18と同様に処理し下記化合物を得た。
表 4 7
Figure imgf000453_0002
製造例 84. (an )- 3- (ビニノレオキシカルボニル） -9-ァ ミ ノ メ チノレ - 3 -ァザビシク 口 し 3.3· 11ノ ナン
Figure imgf000454_0001
(ant i)- [3- (ビニルォキシカルボ二ル）- 3-ァザビシク 口 [3, 3.1]ノ ナー 9-ィノレ]酢酸 500mg、 ト リ エチノレア ミ ン 0.31ml、 ジフエニルホスホ リ ノレアジ ド 0.45mlをべンゼン 10mlに加え 80°Cで 3 時間撹拌した。 反 応液を澳縮し無色油状物を得た。 これをテ トラ ヒ ドロフ ラ ン 10mlに 溶解し 1N-水酸化ナ ト リ ウム 5.0mlを加え室温で 30分撹拌した。 水を 加えク ロ 口ホルムで抽出した。 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリ カゲルク ロマ トグラフィー（塩化メ チ レン-メ タ ノール-濃アンモニア水溶出） で精製し標記化合物 342mgを 無色油状物と して得た。
'H -瞧（CDCla) δ ppm；
1.46(m, 1H) , 1.57 - 1.95 (m， 10H) , 2.91 (d, J = 7.5Hz, 2H) , 3.11 (m, 1H) , 3.18 (m, 1H) , 4.18-4.28 (m, 2H) , 4.45 (dd, J=l.5, 6.2Hz, 1H),
4.79 (dd, J=l.5, 13.9Hz, 1H) , 7.25 (dd, J=6.2, 13.9Hz, 1H)
製造例 85. N- [(anti)- 3- (ビニルォキシカノレボニノレ）- 3-ァザビシク 口
[3.3. ljノ ナ- 9-ィル 1メ チノレ- N' N' -ジメ チルスルフ ァ— ミ ド
Figure imgf000455_0001
(anti)-3- (ビニノレオキシカルボ二ル）- 9-ァ ミ ノ メ チル- 3 -ァザビシ ク ロ [3.3.1]ノナン 342mgを塩化メ チ レン 10mlに溶解し ト リ ェチルァ ミ ン 0.25mlを加え氷冷した。 ジメチルスルフ ァ モイノレク ロ リ ド 0.2 m 1を滴下した後、 室温で 14時間撹拌した。 ト リ ェチルァ ミ ン 0, 25ml、 ジメチルスノレフ ァ モイ ノレク ロ リ ド 0.2nilを加え更 に室温で 4時間撹 拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリ カゲルク ロマ ト グラフィー（η -へキサン-酢酸ェチル溶出） にて精製し標記化合物 406mgを無色油状 物と し て得た。
'H - NMR(CDC13) δ ppm；
1.46-1.89 (m, 9H), 2.83(s, 6H), 3.10(m, IH), 3.18(m, IH), 3.23- 3.30(m, 2H) , 4.05(br. s， IH) , 4.20-4.29 (m, 2H) , 4.46 (dd, J=l.6, 6.2Hz, IH) , 4.79 (dd, J=l.6, 14.1Hz, IH) , 7.24 (dd, J = 6.2, 14.1Hz, IH)
製造例 86. (anti)- 1-(3-メ チル- 3-ァザビシク ロ 「3.3.1]ノナ -9-ィル） 一 2—メ チノレー 2—プロ ノ ノ ーノレ
Figure imgf000456_0001
エーテル 5mlにョ ゥ化メチルマグネシゥムのエーテル溶液（ca2M) 13mlを加え、 （ant i)— (3-メチル- 3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ—9-ィル） 酢酸ェチル 2.25gのエーテル溶液 10mlを室温で滴下し、 2時間加熟還 流した。 反応液に飽和塩化ア ンモニゥム水を加えエーテルで抽出し た。 エーテル層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ ト リ ウム で乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残渣をアルミナク ロマ トグラフ ィ一（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し標記化合物 l. Olgを無 色油状物と して得た。
'H -隱（CDC13) δ ppm；
1.18 (s, lH), 1.24 (s, 6H), 1.39 (m, 1H), 1.48-1.66 (m, 7H) , 1.72 - 1.84(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.18-2.27(m, 2H), 2.42(m, 1H), 2.8δ- 2.94 (m, 2H)
製造例 87. (anti)- 1- (3 -ァザビシク 口 「3.3.1]ノナ- 9 -ィル）- 2-メチ ノレ一 2—プロパノ ール塩酸塩
Figure imgf000456_0002
(anti) - 1- [3-メチル- 3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ -9-ィル] - 2 -メチ ノレ- 2—プロパノ一ノレ 0.91gにク 口 口 ぎ酸 1-ク 口 口ェチル 0.7mlを加え室 温で 30分撹拌した後、 60°Cで 1 時間加熱した。 反応液を減圧下で濃 縮し、 残渣にエタノール 10mlを加え 60°Cで 1 時間加熱した。 反応液 を減圧下で濃縮し、 得られる結晶を酢酸ェチルで洗浄し標記化合物 740mgを微黄色粉末と して得た。
'H-N R(DMSO-de) δ pm；
1.17(s, 6H), 1.45-1.60 (m, 6H) , 1.70-1.92 (m, 6H) , 3.08-3.19(m,
2H), 3.21-3.28 (m, 2H) , 4.18 (br. s, 1H)
製造例 88. (anti)- 2- [3- (ビニルォキシカルボニル） -3-ァザビシク 口 13.3.1Jノナー 9—ィノレ ]一 2—メ チルプロ ピオン酸ェチル
Figure imgf000457_0001
無水テ ト ラ ヒ ドロフラン 40mlにジィ ソプロ ピルァ ミ ン 9.04mlをカロ え- 60°Cに冷却し、 n-ブチルリ チウム（1.6Mへキサン溶液） 40.3mlを力 D え 50分撹拌した。 （anti)-2- (3-メチル -3 -ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ -9 -ィル）プロ ピオン酸ェチル 3.08gの テ トラ ヒ ドロフラン溶液 10ml を滴下した後、 0°Cで 30分撹拌した。 再び- 60°Cに冷却し、 ヨ ウ化メ チル 4.02mlを滴下し、 室温で 3 日間撹拌した。 反応液に氷水を加え 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 滅圧下で濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルク ロマ ト グラフィー（n-へキサン-齚酸ェチル溶出）で精製し淡 黄色油状物 2.82gを得た。
この油状物を 1， 2-ジク 口 ロェタン 10mlに溶解しク 口 口 ぎ酸ビュル 1.5mlを加え 室温で 35分撹拌した後、 9.5時間加熱還流した。 反応液 を減圧下で濃縮し、 氷水を加え齚酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層 を 1N-塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水、 飽和食塩水で洗浄した: 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルク ロマ トグラフィー（n_へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し. 標記化合物 1.03gを微黄色油状物と して得た。
'H-N R(CDC13) 6 ppm；
1.26(t, J = 7.1Hz, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.45(m, IH), 1.56-2.06 (m, 8H), 3.12(m, IH), 3.20 (m, IH), 4.10-4.20 (m, 4H) , 4.44 (dd, J=l.6, 6.2 Hz, IH) , 4.78 (dd, J=l.6, 14.1Hz, IH)， 7.24 (dd, J=6.2, 14.1Hz, IH) 製造例 89. (ant i)- 2- (3 -ァザビシク ロ [3.3.1 ]ノナ- 9-ィル）- 2-メ チ ノレプロ ピオン酸ェチル
Figure imgf000458_0001
(anti)- 2- [3- (ビニルォキシカルボ二ル）- 3-ァザビシク 口 [3.3.1] ノナ- 9-ィル】- 2-メチルプロ ピオン酸ェチル 1.03gに 4N-塩化水素 -ジ ォキサン 5mlを加え室温で 30分撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し残 渣にエタ ノール 20mlを加え 25分加熱還流した。 反応液を減圧下で濃 縮し、 残渣に水、 炭酸カ リ ウムを加えて塩化メチレンで抽出した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し、 標記化合物 802nigを微黄色油状物と して得た。
'H-NMR(CDC13) δ ppm；
1.26(t, J=7.1Hz, 3H), 1.28(s, 6H), 1.54-1.65 (m, 3H), 1.76-2.22
(m, 7H)， 2.98-3.16(m， 4H) , 4.11 (q,
Figure imgf000459_0001
， 2H)
製造例 90. (anti) - 2- (3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ -9-ィル）- 2-メチ ノレ一 1一プロノ ノ一ノレ
Figure imgf000459_0002
水素化リ チウムアルミ ニゥム 250mgをテ トラ ヒ ドロ フラン 30mlに懸 濁させ氷冷した。 これに（anti) -2- (3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ- 9- ィノレ） - 2-メチノレプロ ピオン酸ェチル 802mgをテ ト ラ ヒ ドロ フラン 10 mlに溶解し滴下した。 30分撹拌後、 水 0.25ml、 15%水酸化ナ ト リ ウム 0.25ml、 水 0.75mlを順次加え過剰の試薬を分解し、 更に無水硫酸ナ ト リ ウム、 セライ トを加え室温で撹拌した。 反応液をろ過後、 濃縮 し標記化合物 757mgを微黄色油状物と して得た。
'H-NMR(CDC13) δ ppm；
1.01 (s, 6H), 1.59 - 1.71 (m, 4H), 1.82—2.06 (m， 6H), 2.14(m, 1H) ,
3.01-3.07 (m, 2H) , 3.09-3.14 (m, 2H) , 3.42(s, 2H)
製造例 91. (anti) -2- (3 -ァザビシク ロ [3.3.1]ノナ- 9 -ィル）- 1 -プロ パノーノレ
Figure imgf000460_0001
(anti)- 2- (3-メ チル- 3-ァザビシク ロ [3.3.1]ノ ナ- 9-ィル）プ口 ピ オン酸ェチルから、 実施例 12、 製造例 89、 90と同様な方法によ り、 標記化合物を無色油状物と して得た。
'Η -隱（CDC13) δ ppm；
0.97 (d, J=6.8Hz, 3H) , 1.36(m, IH) , 1.54-2.26 (m， 1111) , 2.95-3.03 (m, 2H) , 3.16(m, 2H) , 3.46 (dd, J = 6.4, 10.6Hz, IH) , 3.71 (dd, J = 3.3, 10.6Hz, IH)
製造例 92. (syn)-2- (3 -ァザビシク 口 [3.3· 1]ノナ- 9-ィル）エタ ノー ル
Figure imgf000460_0002
製造例 90と同様な方法によ り、 （syn)-(3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノ ナ -9 -ィル）酢酸ェチルよ り標記化合物を無色油状物と して得た。
lH -隱（CDC13) δ ppm；
1.50(br. s, 2H) , 1.62-1.94 (m, 9H) , 2.19 (m, IH) , 2.78-2.86 (m, 2H) 3.18-3.25(m, 2H) , 3.70 (t, J=6.8Hz, 2H) , 3.75 (m, IH) 製造例 93. 3-メ チル -9-メ トキシメチレン- 3-ァザビシク ロ [3.3· 1]ノ ナン
Figure imgf000461_0001
テ ト ラ ヒ ドロ フラン 30mlにメ トキシ ト リ メチルシラン 3.67mlを溶 解し- 60°Cに 冷却した。 sec-ブチルリ チウム（1.3Mシク ロへキサン溶 液） 18. lmlを内温が- 50°C を越えないよ う に滴下した。 滴下後- 25°C から- 30°Cで 30分撹拌した。 - 35°Cに冷却し 3-メ チル- 3 -ァザビシク 口 [3.3.1]ノナン -9-オン 3.0gのテ トラ ヒ ドロフラン 10ml溶液を內温が - 25°Cを越えないよ うに滴下した後、 徐々に室温に昇温した。 6時間 撹拌後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下で濃縮し淡黄色油状物 4.96gを得た。
この油状物 3.91gをテ ト ラ ヒ ドロフラン 50mlに溶解し、 35%水素化 カ リ ウム 3. Olgを加え 60°Cで 30分撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え、 齚酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 減圧下で濃 縮し、 残渣をシリ カゲルク ロマ トグラフィー（n- へキサン-酢酸ェチ ル溶出）にて精製し標記化合物 1.14gを無色油状物と して得た。
lH-NMR(CDCl 3) δ ppm；
1.46 (m, 1H) , 1.54-1.74 (m, 3H) , 1.79-1.91 (m, 2H) , 2.06-2.21 (br. m, 5H) , 2.58 (m, 1H) , 2.82-2.95 (m, 3H) , 3.54 (s, 3H) , 5.80 (s， 1H)
製造例 94. 酢酸 [(anti)- (3-メ チル- 3-ァザビシク ロ [3.3.1]ノ ナ- 9- ィ ノレ）メ チル 1
Figure imgf000462_0001
3 -メチノレ- 9-メ トキシメ チレン- 3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノナン 1.14gに 1N -塩酸 10ml、 メ タ ノール 20mlを加え室温で 2時間撹拌した。 濃塩酸 5mlを加え更に 16時間撹拌した。 反応液に炭酸カ リ ウム水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 減圧下で瀵縮し、 残渣をシリ 力ゲルク ロマ ト グラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製 し無色油状物 450mgを得た。
水素化リ チウムアルミ ニ ウム 150mgをテ トラ ヒ ドロ フ ラ ン ΙΟπαに懸 濁させ水冷した。 これに得られた油状物 450mgをテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 5mlに溶解し滴下した。 2時間撹拌後、 水 0. I5ml、 15%水酸化ナ ト リ ゥム 0.15ml、 水 0.45mlを順次加え過剰の試薬を分解し、 更に無水硫 酸ナ ト リ ウム、 セライ トを加え室温で撹拌した。 反応液をろ過後、 濃縮し無色油状物 500mgを得た。
この油状物 500mgを塩化メチレン 10mlに溶解し ト リ ェチルァ ミ ン 0.5ml、 無水酢酸 0.34ml、 4-ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジン（触媒量）を加え 室温で 2時間撹拌した。 反応液を渙縮し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 減圧下で濃縮し、 残渣 をシリ カゲルク ロマ トグラフィー（π-へキサン-酢酸ェチル溶出） に て精製し標記化合物 149mgを無色油状物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ppm；
1.42 (m, 1H) , 1.51-1.61 (m, 2H) , 1.65-1.79 (m, 5H) , 2.06(s, 3H) , 2.10-2.21 (m, 5H) , 2.44 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 2H) , 4.23 (d, J = 7.3 Hz, 2H)
製造例 95. 酢酸「（ant i) - [3- (ビニルォキシカルボ二ル）- 3-ァザビシ ク 口 「—3.3.1Jノナ- 9-ィル Jメ チル]
Figure imgf000463_0001
齚酸 [ (ant i)- (3-メチル -3 -ァザビシク ロ [3.3.1]ノナ -9-ィル）メチ ノレ] 168mgを 1, 2-ジク 口 口エタ ン 5mlに溶解しク 口 口 ぎ酸ビニル lmlを 加え室温で 35分撹拌した後、 5 時間加熱還流した。 反応液を減圧下 で瀵縮し、 残渣をシリ カゲルク ロマ ト グラフィー（n-へキサン-酢酸 ェチル溶出）にて精製し標記化合物 lOlmgを白色固体と して得た。 'H -隱（CDC13) 6 ppm；
1.49(m, 1H)， 1.60-1.90 (m， 7H) , 2.00 (m, 1H), 2.08 (s, 3H)， 3.11 (m, 1H), 3.19(m， 1H), 4.18-4.30 (m， 4H)， 4.46 (dd, J = l.5, 6.2Hz, 1H), 4.79 (dd, J=l.5, 14.1Hz, 1H) , 7.25 (dd, J=6.2, 14.1Hz, 1H)
製造例 96. (anti)— [3— (ビニノレオキシ力ノレボニノレ）- 3-ァザビシク ロ [3.3.11ノ ナ— 9-ィノレュメ タ ノ ール
Figure imgf000464_0001
酢酸 [ (ant i ) - [3 -(ビュルォキシカルボ二ル）- 3-ァザビシク 口 [3. 3.1]ノナ- 9 -ィル]メ チル] lOlmgをメ タ ノール 3mlに溶解し、 1N-水酸 化ナ ト リ ウム lmlを加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液を、 減圧下 で濃縮し、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 減圧下で濃縮し標 記化合物 91mgを無色油状物と して得た。
'Η -隱（CDC13) 6 ppra；
1.36-1.96 (m, 10H) , 3.12 (m, IH) , 3.19 (m, IH) , 3.83 (d, J = 7.5Hz， 2H) , 4.19-4.27 (m, 2H) , 4.45 (dd, J=l.5, 6.2Hz, IH) , 4.79 (dd, J = l.5, 13.9Hz, IH) , 7.25 (dd, J = 6.2, 13.9Hz, IH)
製造例 97 · (ant i ) -3- (ビニルォキシカルボ二ル）- 3-ァザビシク 口 f 3 .3. Π ナン一 9-才ーノレ、 （syn)一 3—（ビ、二ノレ才キシカ ノレボニノレ）一3-ァザ ビシク ロ [3.3.1]ノ ナン- 9-オール
製造例 95、 96と同様な方法によ り、 酢酸（3-メ チル -3 ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ- 9-ィル）から標記化合物を得た。
Figure imgf000464_0002
H - NMR(CDC13) 6 ppm；
1.46 (m, IH) , 1.57-1.77 (m, 4H)， 1.84-1.92 (m, 2H) , 1.97-2.12 (m, 2H) , 3.14 (m, IH) , 3.22 (m, IH) , 3.93 (t, J=3.5Hz, IH) , 4.20-4.30 (m, 2H) , 4.46 (dd, J=2.1, 6.2Hz, IH) , 4.79 (dd, J=2.1, 13.9Hz, IH) , 7.23(dd, J = 6.2, 13.9Hz, IH)
Figure imgf000465_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm；
1.42(m, IH) , 1.56-1.75 (m, 4H), 1.80-1.99 (m, 4H) , 3.44 (m, IH) , 3.53(m, IH) , 3.83(t, J = 3.5Hz, IH), 3.88-3.98 (m, 2H) , 4.44 (dd, J二 1.5, 6.3Hz, IH) , 4.78(dd, J=l.5, 13.9Hz, IH) , 7.25 (dd, J=6.3, 13.9Hz, IH)
実施例 124. (anti)-2-[3-(10H-ピラジノ 「2, 3-b] [1, 4]ベ ンゾチアジ ンー 8—ィ ノレメ チル _)—3-ァザビシク ロ 3.3.1Jノナ— 9—ィ ノレ 1ェタ ノ一ノレ
Figure imgf000465_0002
(anti)- 2- [3— (ビニノレオキシカルボ二ル）- 3-ァザビシク 口 [3.3.1] ノナ— 9—ィル]エタノ一ノレ 348mgに 4N—塩化水素-ジォキサン 5mlを加え W PC JP 7/0 室温で 1時間撹拌した。 反 応液を減圧下で濃縮し、 残渣にメ タ ノ一 ル 20mlを加え 1 時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 粗（a nti)- 2- (3-ァザビシク 口 [3.3.1]ノナ- 9 -ィル）エタ ノール塩酸塩を白 色固体と して得た。 これに N, N-ジメチルホルムア ミ ド 5mlを加え、 8 -ク ロ ロ メ チル- 10H-ピラ ジノ [2, 3-b] [1, 4]ベンゾチアジン 374mg、 無 水炭酸カ リ ウム 622mgを加え、 80°Cで 4時間撹拌した。 反応液に氷水 を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残 渣をシリ 力ゲルク ロマ ト グラフィー（塩化メ チレン-メ タ ノ一ル溶出） で精製し標記化合物 341mgを暗黄色粉末と して得た。
'H -醒（CDC13) δ ppm；
1.33(m, IH), 1.44-1.85 (m， 10H) , 2.18-2.26(m, 2H) , 2.55 (m, IH) , 2.89-2.95 (m, 2H) , 3.22 (s, 2H) , 3.69 (q, J = 6.8Hz, 2H) , 6.52(br. s, 2H)， 6.78 (dd, J=l.5, 7.9Hz, IH), 6.83(d, J = 7.9Hz, IH) , 7.57(d, J = 2.9Hz, IH) , 7.69(d, J=2.9Hz， IH)
質量分析 ： FAB ( + ) 383 (MH + )
融点 ： 123- 127°C
実施例 125〜 128
実施例 124と同様な方法によ り 下記化合物を得た。
表 4 8
Figure imgf000467_0001
実施例 129. (anti)-(6R*.8R * ) -「 3- ( 1 OH -ビラ ジノ [2, 3- b] [1, 4]ベン ゾチアジン—8_イ ノレメ チノレ）— 6， 8-ジメ チノレ- 3—ァザビシク ロ [3.3.1]ノ ナ— 9 -ィノレ；!エタ ノ ール
Figure imgf000468_0001
(anti)-(6R*, 8R*) - [3- (10H—ビラ ジノ [2, 3- b] [1, 4]ベンゾチアジン —8 -ィノレメ チノレ）— 6, 8—ジメ チノレ— 3 ァザビシク ロ [3.3.1]ノ ナー 9ーィ ノレ ] 酢酸 2.0gのテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン溶液に、 ト リ エチルア ミ ン 0.08ml、 ク ロ ロギ酸ェチル 0.05mlを加え室温で 30分撹拌した。 反応液に、 水 素化ホウ素ナ ト リ ゥム 0.05 g の水溶液を加え室温で 30分撹拌した。 反応液を水洗後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去後、 残渣をシリ 力ゲルカ ラムク ロマ ト グラフィー（塩化メ チレン-メ タ ノ ール溶出）にて精製し、 標記化合物 0.16gを黄色ァモル フ ァ ス と して得た。
lH -隱（CDC13) δ ppm；
1.00(d, J=7.2Hz, 6H), 1.37-1.80 (m, 10H), 1.97(d, J = 8. OHz, 2H) , 2.59 (d, J=8. OHz, 2H) , 3.26(s, 2H) , 3.60-3.70(m, 2H) , 6.38(br. s， IH) , 6.52(s, IH) , 6.77 (d, J-8.0Hz, IH) , 6.82 (d, J=8. OHz, IH) , 7.56 (d, J = 2.8Hz, IH), 7.68(d, J = 2.8Hz， IH)
質量分析 ： FAB(+)411 (MH + )
実施例 130. (anti)- 1- [3- (10H-ピラ ジノ [2, 3- b] [1.4]ベンゾチアジ ン— 8 ィノレメ チノレ_}— 3-ァザビシク 口 _[3.3.1]ノ ナ— 9 ィル 1— 2—メ チルー 2—プロ ノくノ ーノレ
Figure imgf000469_0001
8-ク 口 ロ メ チル -10H -ビラ ジノ [2, 3- b] [1, 4]ベンゾチアジン 790mg、 (anti)— 1— (3 ァザビシク ロ [3.3.1 ]ノ ナ -9 ィノレ）— 2—メ チル— 2-プ口 パ ノール塩酸塩 740mg、 無水炭酸力 リ ゥム 1.31gを N, N-ジメチルホルム ア ミ ド 10mlに加え、 80°Cで 3.5時間撹拌した。 反応液に氷水を加え酢 酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧下で澳縮した。 残渣をシリ カ ゲルク ロマ トグラフィー （ トルエン-酢酸ェチル溶出） で精製し標記 化合物 568mgを黄色粉末と して得た。
-匪 R(CDC13) δ pm；
1.24 (s, 6H) , 1.38-1.56 (m， 3Η) , 1.58-1.70 (m， 6Η)， 1.74 - 1.86 (m, 2H) , 2.24-2.30(m, 2H) , 2.55 (m, IH) , 2.87-2.94 (m, 2H) , 3.22 (s， 2H〉， 6.52 (d, J=l.5Hz, IH), 6.59(br. s, IH) , 6.78 (dd, J=l.5, 7.9Hz, IH) , 6.83 (d, J = 7.9Hz， IH), 7.56 (d, J=2.9Hz, IH) , 7.69 (d, J=2.9Hz, IH) 質量分析 ： FAB(+)411 (MH + )
融点 ： 182- 185°C
実施例 131〜 133
実施例 130と同様な方法によ り 下記化合物を得た。 表 4 9
Figure imgf000470_0001
6 X3109P0/86 OAV
Figure imgf000471_0001
セライトで濾過し減圧下で濃縮した。エタノールを加え減圧下で濃縮し、テ トラヒドロフランを加え不溶物を濾別した。減圧下で溶媒を留去し、標記化 合物 1.47gを黄色結晶として得た。
Figure imgf000472_0001
'H-NMR(D SO-d6) δ ppm:
4.41(d)J = 5.9Hz,2H),5.16(tJ = 5.9Hz,lH),5.38(br.s)2H),6.51(dd)J=1.8)7. 9Hz,lH),6.77(d,J = 1.8Hz,lH)，7.18(d,J = 7.9Hz,lH),8.17(d,J=2.6Hz,lH)， 8.34(d,J = 2.6Hz,lH)
融点 : 148-150°C(decompose) 製造例 100
3 -ァミノ- 4-(4 -シァノピリジン- 3-ィノレ）チォ安息香酸メチル
10°C以下で窒素雰囲気下で 3-ァミノ- 4-メルカプト安息香酸メチル 34.8g の脱気したジメチルホルムアミド（150ml)溶液に水素化ナトリウム 11.7g を加 え、 20分撹拌した後 3-クロ口- 4 -シァノピリジン 16.86gを加え、更に 20 分 撹拌した。酢酸ェチルを加え、水で洗浄し、酢酸ェチルで水層を抽出した。 有機層を合わせ、水と飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、ろ過後減圧下澳縮した。途中で析出した固体をろ取し、エーテルで洗 浄し標記化合物 23. lgを黄色固体として得た。
Figure imgf000473_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.92(s,3H),4.46(br.s,2H),7.41(dd,J=2,8Hz,lH),7.46(dd,J = l,5Hz,lH),7. 49(d,J-2Hz,lH),7.53(d)J=8Hz,lH),8.20(dJ = lHz,lH),8.51(d(J=5Hz,lH) 製造例 101
3 -ァミノ- 4- (1-ォキソ -4 -シァノ -3 -ピリジルチオ）安息香酸メチル
0°Cで窒素雰囲気下で 3-ァミノ- 4 -メルカプト安息香酸メチル 9.33g のジメ チルホルムアミド（50ml)溶液に水素化ナトリウム 2.04g を加え、 30 分撹拌し た後 3_クロ口- 4-シァノピリジンォキシド 5.25g の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (20ml)溶液を加え、更に 2 時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過後、減圧下濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精 製し、標記化合物 0.85gを淡黄色固体として得た。
Figure imgf000473_0002
lH-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
3.83(s,3H),6.07(br.s,2H)，7.14(dd,J=2,8Hz,lH)，7.20(d，J=2Hz,lH)，7.48( d,J=2Hz,lH),7,49(d,J=8Hz,lH),7.94(d,J = 7Hz,lH)，8.16(d,J = 2,7Hz，lH) 製造例 102
4-クロ口- 5-ニトロ -o -ァニス酸
4 -クロ口 -0-ァニス酸 33gの硫酸（100ml)溶液に水冷下硝酸カリウム 20gを 加え、 2 時間撹拌した。反応液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去し、標記化合物 41gを淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000474_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
3.96(s,3H),7.49(s,lH),8.38(s,lH) 製造例 103
4ーメノレカプ卜— 5—二卜ロー o-ァニス酸メチノレ
4-クロ口- 5-ニトロ- o -ァニス酸 3. lgのメタノール 100ml 溶液に硫酸を触媒 量加え、 3時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を 減圧留去し、 4 -クロ口 _5 -二トロ- 0 -ァニス酸メチル 3.3gを淡黄色結晶として 得た。
得られた結晶 3.3gのメタノール 50ml溶液に硫化水素ナトリウム 3.2gを加 え、 30 分加熱還流した。溶媒を減圧留去し残渣に希塩酸を加え酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留 去した。残渣にジェチルエーテルを加え析出した結晶をろ取し、標記化合 物 2.1gを黄色結晶として得た。
Figure imgf000475_0001
'Η - NMR(CDC13) δ ppm:
3.91(S)3H))4.00(S,3H),4.28(S,1H),6.89(S,1H),8.81(S,1H) 製造例 104
2 -メトキシ- 4- (2-クロロビラジン- 3-ィノレ）チォ- 5 -二トロ安息香酸メチル 4ーメノレカプト一 5—二卜口— 0—ァニス酸メチノレ 6.45gの Ν,Ν—ジメチノレホノレムアミド 100ml 溶液に炭酸カリウム 4.4g、 2，3-ジクロロビラジン 4.75g を加え、 80 で 2時間反応させた。反応液に酢酸ェチルを加え飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ（n -へキサン-酢酸ェチル）にて精製し標記化 合物 3.14gを茶褐色固体として得た。
Figure imgf000475_0002
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
3.93(s,3H),3.94(s,3H))7.16(s)lH)(8.19(d,J=2.4Hz>lH))8.23(d,J=2.4Hz,
Figure imgf000476_0001
製造例 105
5-ァミノ- 6-メルカプトニコチン酸メチル
6 -クロ口- 5-ニトロニコチン酸メチル 6g のメタノール 100ml 溶液に硫化水素 ナトリウム 6.7 を加え、 2 時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し残渣に希 塩酸を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し溶媒を減圧下留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出した 結晶をろ取し、標記化合物 24.7gを黄色結晶として得た。
MeOOC
Figure imgf000476_0002
lH-NMR(D SO-d6) 6 ppm:
3.78(s,3H))5.91-6.00(br.s,2H),7.12(d,J=2.0Hz)lH),7.53
(dd,J=2.0,6.4Hz,lH) 製造例 106
4 -（メトキシメトキシ）シクロへキサン- 1,1-ジカルボン酸ジェチル
4-ヒドロキシシクロへキサン- 1,卜ジカルボン酸ジェチル 12.3g をジクロ口メタ ン 160ml に溶解し、 N，N-ジイソプロピルェチルァミン 26.3ml を加え氷冷し た。クロロメチルメチルエーテル 9.6mlを加え、室温で 15 時間撹拌した。反 応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-へキサン -酢酸ェチル 溶出）にて精製し標記化合物 11.10gを無色油状物として得た。
Figure imgf000477_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.24(t,J = 7.1Hz,3H),1.26(t,J = 7.1Hz，3H),1.51- 1.62(m,2H),1.81 -
I.90(m，4H),2.25- 2.34(m，2H),3.36(s,3H),3.61(m，lH),
4.17(q,J = 7.1Hz,2H),4.20(q)J=7.1Hz,2H))4.66(s,2H) 製造例 107
4- (メトキシメトキシ）シクロへキサン - 1，1-ジメタノール
水素化リチウムアルミニウム 1.76gをテトラヒドロフラン 90ml に懸濁させ氷冷 した。これに 4- (メトキシメトキシ）シクロへキサン- 1,1-ジカルボン酸ジェチル
II. lgをテトラヒドロフラン 30mlに溶解し滴下した。 40分撹拌後、水 1.8ml 、 15%水酸化ナトリウム 1.8ml 、水 5.4ml を順次加え過剰の試薬を分解し、 更に無水硫酸ナトリウム、セライトを加え室温で撹拌した。反応液をろ過後、 減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノ ール溶出）にて精製し標記化合物 6.84gを白色固体として得た。
Figure imgf000478_0001
'Η - NMR(CDC13) δ ppm:
1.17-1.26(m,2H), 1.44-1.54(m,2H), 1.66-1.74(m,2H),l.75-
1.84(m,2H)12.12(br.s,2H))3.37(s,3H),3.56(s,2H),3.59(m)lH),3.71(s,2H
),4.68(s,2H) 製造例 108
ジメタンスルホン酸 4 - (メトキシメトキシ)シクロへキサン- 1，1-ジメチル
4- (メトキシメトキシ）シクロへキサン- 1，1-ジメタノール 6.84g をジクロロメタン 110ml に溶解しピリジン 13.56ml を加え氷冷した。メタンスルホニルクロリド 7.79ml を加え、室温で 17 時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し標記化合 物 11.91gを無色油状物として得た。
Figure imgf000478_0002
lH-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.37-1.46(m,2H))1.52-1.63(m)2H),1.71-1.84(m,4H),3.05(s,6H)) 3.37(s，3H)，3.65(m,lH),4.10(s,2H),4.17(s,2H),4.66(s，2H) 製造例 109
N-ベンジル- cis- 1,2, 3, 6-テトラヒドロフタルイミド
cis— 1,2, 3, 6 -テトラヒドロフタルイミド 30.2gを Ν,Ν ジメチルホノレムアミド 200ml に溶解させ、炭酸カリウム 38.7g と塩化べンジル 30.4g を加え 50°Cにて 3 時間撹拌し、さらに室温にて一晩撹拌を続けた。反応液を酢酸ェチルで希 釈し、水で洗浄し、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減 圧下に留去して、得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルと n-へキサンで 破砕洗浄し、濾取して標記化合物 39. lgを淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000479_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
2.16-2.29(m,2H)12.55-2.68(m,2H),3.04-3.15(m,2H))4.63(s,2H),5.83- 5.92(m,2H),7.22-7.33(mI5H) 製造例 110
3 -ベンジル- 3 -ァザビシクロ [4.3.0] -7-ノネン
N-ベンジル- cis -1,2，3，6 -テトラヒドロフタノレイミド 11.6gをテトラヒドロフラン 280ml に溶解させ、氷冷しながら水素化リチウムアルミニウム 5.47g を少し ずつ加え、添加後室温にてー晚撹拌を続けた。反応液を氷冷しながら、水 6ml、 15%水酸化ナトリウム溶液 6ml、水 13ml を順次滴下し、生じた懸濁物 を濾取し、母液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減 圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサ ン-酢酸ェチル溶出）にて精製し標記化合物 8.33g を淡黄色油状物として 得た。
Figure imgf000480_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.84-1.90(m,2H),2.10-2.30(m,4H),2.40(br.s,2H),2.92- 2.98(m,2H),3.62(s,2H),5.81(m,2H),7.22-7.40(mt5H) 製造例 111
N -メチル -2- (ピリジン- 4 -ィノレ）エタンスルホンアミド
メチルァミンの 40%メタノール溶液 50ml に氷冷下、 2- (ピリジン- 4-ィノレ）エタ ンスルホニルクロリド塩酸塩 3.0g を固体のまま加えた。室温にてしばらく撹 拌した後、炭酸水素ナトリウム 2.1g を水 15ml に溶かした溶液を注意深く 加えた。減圧下、反応液を溏縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（ジクロロメタン -メタノール溶出）で精製した。標記化合物 i.3g を褐色が かった白色のうろこ状結晶として得た。
Figure imgf000480_0002
'H-N R(CDC13) δ ppm:
2.80(d)J=6Hz,3H),3.12(m)2H),3.31(m,2H))4.49(qJ=6Hz,lH))7.18(d,J=6 Hz)2H),8.47(d>J = 6Hz,2H) 製造例
製造例 111 と同様の方法により以下の化合物を得た。
Figure imgf000481_0001
製造例 114
3- [4-(tert-ブトキシカルボニル）ピペラジノ] -3 -メトキシ- 3-シクロブテン- 1,2 - ジオン
1- (tert-ブトキシカルボニル）ピぺラジン 10.05g、 3,4-ジメトキシ- 3-シクロブ テン- 1,2-ジオン 7.67gをエタノール 180ml に溶解し、室温で 18時間撹拌 した。析出物を濾取し、標記化合物 6.92gを白色針状晶として得た。
Figure imgf000482_0001
'H-N R(CDCla) δ ppm:
1.48(s,9H),3.51-3.57(m'6H),3.87(m，2H)，4.40(s,3H) 製造例 115
4 -ァミノ- 3-[4-(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピペラジノ] - 3-シクロブテン- 1,2 -ジ オン
3 - [4- (tert -ブトキシカルボニル）ピペラジノ] -3-メトキシ- 3-シクロブテン- 1,2 - ジオン 2.00gをメタノール 25ml に溶解し、塩化アンモニゥム 0.43gを加え、 室温で 65 時間撹拌した。析出物をろ取し、エタノールで洗浄し、標記化合 物 1.83gを微黄色粉末として得た。
Figure imgf000482_0002
'H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
1.42(s,9H),3.42(m,4H))3.63(m,4H),7.73(br.s,2H) 製造例
製造例 1 15と同様な方法により下記化合物を得た。
Figure imgf000483_0001
製造例 1 18
酢酸（4-ジェチルフォスフオノ- 3-ォキソ -2 -メチルブタン- 2 -ィル）
70°Cで窒素雰囲気下でメチルホスホン酸ジェチル 3.04g のテトラヒドロフラ ン (20ml)溶液 に n-ブチルリチウムの 1 .6Mへキサン溶液（1 2.5ml)を滴下し、 無水第一ヨウ化銅 4.00gを加え、反応液を- 35°Cまで上昇させた後 30 分 撹拌し、再び- 70 まで冷却した。この溶液を窒素雰囲気下で -70DCに冷 却した 2-ァセトキシ -2-メチルプロパン酸クロリド 4.93g のテトラヒドロフラン (30ml)溶液に加え、內温を室温まで上昇させた後 15 時間撹拌した。酢酸 ェチルを加え、リン酸二水素ナトリウムで pHを 6に調節し、不溶物をろ別し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で澳縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-酢酸ェチル溶出）にて 精製し、標記化合物 2.61gを淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000484_0001
,H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.33(t,J = 7Hz,6H),1.52(s,6H),2.08(s，3H),3.14(d,J=21Hz,2H),
4.16(m,4H) 製造例 119
[4- (エトキシカルボニル） -1 -（ニトロメチノレ）シクロへキサ- 1-ィノレ]酢酸ェチル 無水炭酸カリウム 1.28gをジメチルスルホキシド 9ml を懸濁し、 90°Cに加熱 した。これに、 [4- (エトキシカルボ二ノレ）シクロへキシリデン]齚酸ェチル 4.43g、 ニトロメタン 1.5mlをジメチルスルホキシド 5ml に溶解したものを 2 時間かけ て滴下した。 2 時間 15 分加熱した後、氷冷し濃塩酸 3ml を滴下した。水 を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（π-へキサン-酢酸ェチル溶出）で精製し標記化合物 4.72g を微黄色油状物として得た。
Figure imgf000485_0001
'Η - NMR(CDC13) δ ppm:
1.23-1.30(m,6H), 1.35-1.45(m,2H), 1.61-1.76(m,2H),l.80- 1.93(m,4H),2.25-2.38(m,lH),2.47 and 2.60(s,total 2H),4.10- 4.19(m,4H),4.64 and 4.80(s,total 2H)
実施例 134
(a/7 )- [3- (1 OH -ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル) -3-ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィル]酢酸 メタンスルホン酸塩
(a/7 >- [3- (10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） - 3 -ァ ザビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィノレ]酢酸 30.00g をテトラヒドロフラン 900ml に 溶解し、メタンスルホン酸 5.16mlを滴下し、室温で 2 時間撹拌した。析出 物を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄した。 80でで 6時間温風乾燥し、黄色 粉末 37.7gを得た。
これを水 200mlとメタンスルホン酸 0.49mlの混合溶液に溶解し、不溶物 を濾別した。減圧下で濃縮し、種結晶を加え、室温で 4 日間静置した。冷 水 50ml をカ卩え、良く粉砕し濾取した。冷水 30ml で洗浄し、 80 で 10 時 間温風乾燥した。瑪瑙の乳鉢で粉砕し標記化合物 32.30g を黄色粉末と して得た。
Figure imgf000485_0002
'H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1.65-1.82(m,4H),1.87-2.00(m,2H)>2.07(br.m,2H),2.28(m)lH),
2.57(dJ=7.5Hz(2H),2.73(s)3H),3.29-3.37(m,2H)>3.52-3.60(m,2H), 4.17(s)2H),6.83(br.s,lH),6.95(d,J=8.0Hz>lH),6.97(dd,J=1.5,8.0Hz,lH), 7.60(d)J = 2.9Hz,lH),7.61(dJ=2.9Hz,lH)
融点： 263- 265°C 実施例 135
(sji l- [3- (10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル) - 3 -ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィル]酢酸 塩酸塩
- [3- (10H-ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル) - 3-ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィノレ]酢酸 lO.OOg をテトラヒドロフラン 300ml に溶 解し、不溶物を濾別した。 1N-塩酸 27.8ml を加え、室温で 2 時間静置し た。析出物を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄した。 80°Cで 3 時間温風乾 燥し、黄色粉末 11.19gを得た。
この結晶を水 1.7Lと 1N-塩酸 25.8mlの混合溶液に加え、加熱し溶解し た。不溶物を濾別し、種結晶を加え、 +4 で 20 時間静置した。析出物を 濾取し、冷水で洗浄した。 80°Cで 8 時間温風乾燥し、標記化合物 8.98g を黄色針状晶として得た。
Figure imgf000486_0001
'Η - NMR(CD3OD) δ ppm:
1.63-2.00(m,6H),2.06(br.m,2H),2.26(m,lH))2.57(d,J=7.7Hz,2H), 3.25—
3.36(m,2H),3.48-3.58(m,2H))4.15(s)2H))6.83(s>lH),
6.97(s,2H),7.61(sI2H)
融点 :271-276°C(decompose) 実施例 136
- [3 -（10H-ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル) - 3-ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィル]酢酸 p-トルエンスルホン酸塩
( /)- [3-(10H-ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル) -3 -ァザ ビシクロ [3:3.1]ノナン- 9-ィル]酢酸 1.50g をテトラヒドロフラン 45ml に溶解 し、 p -トルエンスルホン酸一水和物 0.721gを加え、室温で 1.5時間撹拌し た。析出物を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄した。 80 で 6 時間温風乾 燥し、黄色粉末を得た。
この結晶を水 60m卜エタノール 6ml の混合溶媒に懸濁し、室温で終夜放 置した。析出物を濾取し、水で洗浄した後、 80°Cで 10 時間温風乾燥し、 標記化合物 1.70gを黄色針状晶として得た。
Figure imgf000487_0001
lH-N R(CD3OD) 6 ppm:
1.42-1.78(m,4H),1.85-1.96(m,2H))2.05(br.m,2H),2.25(m,lH), 2.36(s,3H),2.56(dJ=7.5Hz,2H))3.27-3.35(m,2H),3.50-3.58(m,2H), 4.16(s,2H),6.82(s,lH),6.95(s,2H))7.21-7.25(m,2H),7.60(dJ=2.9Hz,lH), 7.61 (d,J=2.9Hz, 1H),7.69-7.73(m,2H)
融点： 265-268°C 実施例 137
[3 -（10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） - 3-ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィル]酢酸 へミ 1,2-ェタンジスルホン酸塩
( /)-[3- (10H -ビラジノ [2，3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） - 3-ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9 -ィノレ]酢酸 I.OOg をテトラヒドロフラン 30ml に溶解 し、 1,2-ェタンジスルホン酸二水和物 0.571g、エタノール 60ml を加え室温 で 4 時間撹拌した。析出物を濾取し、エタノールで洗浄した。 80°Cで 6 時 間温風乾燥し、黄色粉末 1.419を得た。
この結晶 2.815gを水 90mlに懸濁し、室温で終夜放置した。析出物を據 取し、水で洗浄した後、 80°Cで 10 時間温風乾燥し、標記化合物 2.202g を黄色針状晶として得た。
Figure imgf000488_0001
'H-NMRiDMSO-dg) δ ppm:
1.50-1.64(m,3H))1.66-1.80(m,3H))1.95(br.m,2H),2.21(m,lH),
2.45(d}J=7.5Hz,2H))2.65(s,2H),3.22-3.31(m)2H)(3.35-3.45(m,2H), 4.13(s,2H))6.87(s,lH))7.01(s,2H)7.67(d)J=2.7Hz,lH),7.68(d,J=2.7Hz,l H)
融点 :272-279°C(decompose) 実施例 138
- [3- (10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル) - 3-ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィル]酢酸 ナトリウム塩
(a/3力- [3 -（10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） - 3-ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィノレ]酢酸 1.50gをテトラヒドロフラン 45m卜エタノー ル 45ml の混合溶媒に溶解し、 1N-水酸化ナトリウム 3.79ml を加え濾過し た。減圧下でほぼ溶媒を留去し、酢酸ェチルを加え析出物を濾取し、酢酸 ェチルで洗浄した。 80°Cで 6 時間温風乾燥後、室温で通風乾燥し、標記 化合物 l,516gを黄色粉末として得た。
Figure imgf000489_0001
'H-NMRCCDgOD) δ ppm:
1.42-1.53(m,3H),l.66(br.m,2H), 1.83-1.95(m,2H),2.02(m, 1Η), 2.25- 2.31(m,2H),2.36(d,J=7.7Hz>2H),2.66(m,lH),2.90-2.96(m)2H),
3.21(s,2H),6.67(s)lH),6.78(s,2H),7.54(d)J=2.9HzIlH))7.56(d,J = 2.9Hz) 1H)
融点： 270°C (decompose) 実施例 139
(a/? /)-[3- (10H -ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル） - 3 -ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィル〕酢酸 カリウム塩
- [3- (10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル) - 3 -ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィル]酢酸 3.00gをテトラヒドロフラン 45m卜エタノー ル 45rnlの混合溶媒に溶解し、 1N-水酸化カリウム 7.58mlを加え濾過した。 減圧下で溶媒を留去し、エタノールを加え再び濃縮した。酢酸ェチルを加 え析出物を濾取し、室温で減圧乾燥し、黄色粉末 3.26gを得た。
この結晶 3.60gをエタノール 36mlから熱時再結晶した。析出物を濾取し、 エタノールで洗浄した。 50°Cで 5 時間温風乾燥した後、乳鉢で粉砕し 100°Cで 10時間温風乾燥した。室温で放置し、標記化合物 1.92gを黄色 粉末として得た。
Figure imgf000490_0001
'Η -剛 R(CD3OD) δ ppm:
1.42-1.54(mI3H))U66(br.m>2H),1.83-1.95(m,2H),2.02(m,lH),2.24- 2.32(m)2H),2.37(d)J = 7.7Hz,2H),2.66(m,lH),2.90-2.96(m,2H))
3.21(s,2H),6.67(s,lH),6.78(s,2H))7.54(dJ = 2.7Hz,lH))7.56(dJ=2.7Hz) 1H)
融点： 280°C(decompose) 実施例 140 ( /?) - [3- (10H-ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） -3-ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン - 9-ィル]酢酸 塩酸塩
( ダ ;?)- [3 -（10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル) -3 -ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィル]酢酸 1.5g をテトラヒドロフラン 80ml に溶解し 濃塩酸 0.35mしアセトン 160ml を加え、室温で 1 時間撹拌した。水（約 200ml)を加えて析出物を溶解させ、減圧下で約 30mlになるまで濃縮した。 析出物を濾取し、室温で減圧乾燥し、標記化合物 1.5gを黄色結晶として 得た。
Figure imgf000491_0001
'H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1.76-2.02(m,6H),2.08(br.m,2H),2.18(m)lH),2.51(d)J=7.7Hz,2H), 3.25— 3.40(m,4H),4.18(s,2H),6.86(dJ = 1.3Hz,lH))
6.97(dJ = 8.1Hz,lH)'6.99(dd,J=1.3,8.1Hz,lH),7.61(d,J=2.7Hz,lH),7.62
(d,J=2.7Hz,lH)
融点： 238- 248°C 実施例 141
グ ")_[3- (10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル) -3-ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィノレ]酢酸 メタンスルホン酸塩
( ダ /?) - [3- (10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル) - 3-ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィル]酢酸 lO.OOg をテトラヒドロフラン 400ml に溶 解し、不溶物を濾別した。メタンスルホン酸 1.64mlを滴下し、室温で撹拌し た。 30 分後、アセトン 800ml を加え、更に 1 時間撹拌した。析出物を濾取 し、アセトンで洗浄し、黄色粉末を得た。
これを水 1.31に溶解し、不溶物を濾別した。減圧下で約 100mlになるま で濃縮した。析出物を濾取し、少量の水で洗浄した後、 50°Cで 2 時間温 風乾燥した。デシケーターで 64 時間減圧乾燥し標記化合物 9.70g を黄 色粉末として得た。
Figure imgf000492_0001
CH3S03H
'Η-隠 R(CD3OD) 5 ppm:
1.74-2.02(m,6H),2.07(br.m,2H),2.17(m,lH),2.51(dJ = 7.7Hz,2H)) 2.72(s,3H))3.25-3.39(m>4H),4.18(s,2H))6.84(br.s(lH),
6.96(d,J-8.1HzllH),6.98(dd,J=8.1Hz,lH),7.61(s,2H)
融点 :267-271°C(decompose) 実施例 142
(ίダ /?)- [3 -（1 OH -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル) - 3-ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィノレ]酢酸 /7 -トルエンスルホン酸塩
( ダ /?) - [3 -（10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル) - 3 -ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィノレ]齚酸 1.3gをテトラヒドロフラン 80mlに溶解し、 p -トルエンスルホン酸一水和物 0.62g を加え、室温で 30 分撹拌した。祈 出物を濾取し、減圧下で乾燥した。
この結晶をエタノール 5ml に懸濁し、室温で 3 時間撹拌した。濾取し、 50°Cで 8 時間温風乾燥した後、室温で 11 時間通風乾燥した。標記化合 物 1.4gを黄色針状晶として得た。
Figure imgf000493_0001
'H-NMR(CDoOD) δ ppm:
1.72-1.99(m,6H)>2.06(br.m,2H),2.17(m,lH),2.37(s,3H),
2.50(d,J = 7.7Hz,2H),3.24- 3.38(m,4H),4.16(s，2H),6.82(br.s,lH), 6.97(s，2H)，7.21-7.25(m，2H)，7.61(d,J=3.1Hz,lH),
7.62(dIJ = 3.1Hz,lH),7.69-7.73(m,2H)
融点： 157°C(decompose) 実施例 143
O /7) - [3- (10H -ビラジノ [2,3-b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル) -3-ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィル]酢酸 硫酸塩
(sy/?)-[3- (10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル) -3 -ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィル]酢酸 1.3g をテトラヒドロフラン 60ml に溶解し 濃硫酸 0.18mしアセトン 120ml を加え、室温で 1 時間撹拌した。水（約 200ml)を加えて析出物を溶解させ、減圧下で約 20mlになるまで濃縮した。 種結晶を加え析出物を濾取し、標記化合物 l.lgを黄色結晶として得た。
Figure imgf000494_0001
'Η - NMR(CD3OD) δ ppm:
1.73-2.04(m,6H),2.08(br.m)2H),2.18(m,lH),2.51(d)J = 7.7Hz,2H), 3.25- 3.40(m,4H))4.18(s,2H)(6.85(d)J-1.3Hz,lH))6.97(br.s)2H), 7.61(s,2H) |§5点： 2256。C (decompose) 実施例 144
[3- (10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル) -3 -ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィル]酢酸 ナトリウム塩
( / ?)- [3 -（10H-ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） -3-ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィノレ]酢酸 1.310g をテトラヒドロフラン 50m卜ェタノ ール 50ml の混合溶媒に懸濁し、 1N-水酸化ナトリウム 3.31ml を加え濾過 した。減圧下で溶媒を留去し、エタノールを加え滅圧下でほぼ溶媒を留去 し、析出物を濾取し、少量のエタノールで洗浄した。 90°Cで 10時間温風乾 燥した。室温で放置し、標記化合物 1.408gを黄色粉末として得た。
Figure imgf000494_0002
'H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1.50(m)lH),1.65-1.86(m,6H))2.03(m)lH),2.31(d)J=7.7Hz,2H), 2.47- 2.53(m,2H),2.59-2.64(m,2H),2.73(m,lH),3.22(s)2H), 6.65(s，lH), 6.77(s,2H),7.54(d,J=2.9Hz,lH),7.56(d,J=2.9Hz,lH)
融点
Figure imgf000495_0001
実施例 145
( ")-[3 -（1 OH -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル) -3-ァザ ビシクロ [3, 3.1]ノナン- 9-ィル]酢酸 カリウム塩
( / ?)- [3 -（10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） -3 -ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナン- 9-ィノレ]酢酸 1.310g をテトラヒドロフラン 50m卜ェタノ ール 50ml の混合溶媒に懸濁し、 1N-水酸化カリウム 3.31ml を加え濾過し た。減圧下で溶媒を留去し、エタノールを加え再ぴ濃縮した。酢酸ェチルを 加え析出物を濾取し、 90°Cで 10 時間温風乾燥した。室温で放置し、標記 化合物 1.566gを黄色粉末として得た。
Figure imgf000495_0002
'H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1.50(m, 1H), 1.65-1.86(m,6H),2.03(m, 1H), 2.31 (d,J=7.9Hz,2H), 2.46- 2.54(m,2H),2.58-2.65(m,2H))2.73(m)lH),3.22(s,2H),6.66(s)lH)) 6.77(s,2H),7.54(d,J = 2.8Hz,lH),7.56(d,J = 2.8Hz,lH)
融点 :272°C(decompose) 実施例 146
(10H -ビラジノ [2，3-b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィル)メタノール
3 -ァミノ _4 - [(3-クロロビラジン- 2-ィノレ）チォ]ベンジルアルコール 1.47g にメ タノール 20ml、濃塩酸 0.45mlを加え 30分加熱還流した。反応液に氷水， アンモニア水を加えアルカリ性とした。析出物を濾取後、乾燥し標記化合 物 1.23gを黄色結晶として得た。
Figure imgf000496_0001
lH-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:
4.30(d,j = 6.0Hz,2H),5.17(t,J-6.0Hz)lH),6.70(d,j=7.9Hz>lH),6.75(s,lH ))6.83(dJ = 7.9Hz(lH),7.61(d,J=2.6Hz,lH))7.63(d,J = 2.6Hz,lH),9.50(s,l H) 実施例 147
10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾォキサジン - 8-カルボン酸メチル
3-ァミノ- 4-ヒドロキシ安息香酸メチル 21.3g と 2, 3-ジクロロビラジン 23g を 無水 Ν,Ν -ジメチルホルムアミド 40mlに加え、 160 °Cで 6時間加熱撹拌した。 反応液を室温に戻し、析出した結晶をろ取し酢酸ェチルで洗浄し、標記化 合物 23gを褐色結晶として得た。
Figure imgf000497_0001
'H-NMR(D SO-d6) δ ppm:
3.80(s,3H),6.86(d)J=8Hz,lH),7.20(d)J=2Hz,lH)(7.30(dd,J=2,8Hz)lH),7. 30(d,J = 3Hz,lH),7.51(d)J = 3Hz)lH),9.81(s,lH)
実施例 148
10H-ピリド [3,2-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-カルボン酸メチル
3 -ァミノ- 4-メルカプト安息香酸メチル塩酸塩 150g をジフエニルエーテル
200ml に懸濁させ、 100°Cに加熱し、 2-クロ口ピリジンを滴下し、更に、ヨウ素
10.3g を加え 200°Cで 3 時間反応させた。室温で硫酸 20ml、メタノーノレ
300ml を加え、 3 時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、冷飽和重曹 水に注ぎ鲊酸ェチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム で乾燥した。抽出液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル -n-へキサン溶出）にて精製し、標記化合物 ;^ を黄色 結晶として得た。
Figure imgf000497_0002
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.88(s)3H),6.72(dd,J=5,7Hz,lH),6.84(br.sJlH))6.95(d>J=8Hz)lH),7.15( dd(J = 2,8Hz)lH))7.17(d)J = 2Hz)lH)>7.47(dd1J-218Hz,lH)>7.84(ddJ = 2)5
実施例 149
5H-ピリド [3,4- b][l, 4]ベンゾチアジン- 7-カルボン酸メチル
窒素雰囲気下で 3-ァミノ- 4- (4-シァノピリジン- 3-ィノレ）チォ安息香酸メチ ノレ 18.43gのジメチルホルムアミド（70ml)溶液に p-トルエンスルホン酸 22.2g を加え、 120°Cで 2 時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、途中で析出 した結晶をろ取し、酢酸ェチルで洗浄し、標記化合物の p -トルエンスルホ ン酸塩 13.5gを黄色結晶として得た。このうち 10.3gの塩を飽和炭酸水素 ナトリウム水 50ml とテトラヒドロフラン 5ml 混合溶液に懸濁させ 20 分間撹 拌した。懸濁物をろ取し、水、エーテルで順次洗浄し、減圧下で一晩乾燥 し、標記化合物 6.48gを黄色結晶として得た。
Figure imgf000498_0001
lH-NMR(CDCl3) δ ppm:
3.79(s,3H),6.48(dJ=6Hz,lH),7.04(d,J = 8Hz,lH),7.21(d,J=lHz,lH),7.33 (dd,J = l,8Hz>lH),7.87(sJlH),7.98(d,J=6Hz,lH))9.26(s,lH) 実施例 150 4-シァノ - 10- (メトキシメチル）- 10H_ピリド [3 , 2-b] [l ,4]ベンゾチアジン - 8_力 ルボン酸メチル
3 -ァミノ- 4-（1 -ォキソ -4-シァノ- 3-ピリジルチオ）安息香酸メチルのピリジン (20ml)溶液に無水酢酸（5ml)を加え、 16 時間撹拌した。反応液を減圧下 濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-酢酸ェチ ル溶出）にて精製し、 3-ァセタミド- 4 -(卜ォキソ -4-シァノ -3-ピリジルチオ）安 息香酸メチル 0.45g を無色固体として得た。窒素雰囲気下で 3-ァセタミド - 4- (1 -ォキソ -4-シァノ -3-ピリジルチオ）安息香酸メチル 0.45gの Ν, Ν-ジメ チルホルムアミド（15ml)溶液に水素化ナトリウム 0.079g を加え、 10 分撹拌 した。硫黄 0.503gを加え、 15分 130°Cで撹拌した。反応液を水で希釈し、 析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。 4-シァノ - 10H-ピリド [3 , 2-b] [l ,4]ベ ンゾチアジン- 8-カルボン酸メチル 0.267g を黄色結晶として得た。 0°Cで窒 素雰囲気下で 4-シァノ - 10H-ピリド [3，2- b] [l，4]ベンゾチアジン- 8-カルボ ン酸メチル 0.267g の Ν, Ν-ジメチルホルムアミド (20ml)溶液に水素化ナトリ ゥム 0.045gとクロロメチルメチルエーテル 0.12mlの Ν , Ν-ジメチルホルムアミ ド (9ml)溶液を順次加え、 1 時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン-ジクロロメタン溶出）にて精製し、標記化合物 0.152g を淡黄 色結晶として得た。
Figure imgf000499_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.40(s>3H),3.95(s,3H),5.37(s,2H),7.22(d)J=8Hz,lH),7.26(d,J = 5Hz,lH)) 7.76(dd)J=2(8Hz,lH),7.77(d,J = 2Hz>lH),8.19(dJ = 5Hz,lH) 実施例 151
10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 7-カルボン酸メチル
3 -（Ν,Ν-ジメチルカルバモイルチオ） - 4-ニトロ安息香酸メチル 40g を 30%水 酸化カリウム水溶液（50ml)_メタノール (20ml)混合溶媒に加え 80°Cで 1.5 時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、希塩酸で酸性とし、析出する褐 色の結晶をろ過し、乾燥した。得られた結晶 20g 及び錫粉（200mesh)40g のエタノール溶液（200ml)に、濃塩酸 10ml を反応系内の温度が 70DCを越 えないように滴下した。メタノールで希釈しセライトろ過により錫残渣を除去し、 減圧下溶媒を留去した。得られた油状物に塩化水素ガスで飽和した酢酸 ェチルを加え析出する淡黄色の結晶をろ過した。ろ過した結晶 15gに塩酸 10%メタノール溶液 200ml を加え 6 時間加熱還流した。減圧下溶媒を完 全に除去し Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 30mi を加えた。ジクロロビラジン 15g を加え 110°Cで 1 時間加熱した。水で希釈し析出した結晶をろ過し、水、 ジェチルエーテルでよく洗浄し、標記化合物 13.5gを黄色結晶として得た。
Figure imgf000500_0001
66
Figure imgf000501_0001
(HT's)St'"6'(Hrs-Jq)82-8-8r8,(HI's-Jq)20'8-68-Z,(HI'ZH 3·8'ΐ·ΐ= ΡΡ)Ζε· （Ηΐ'ΖΗΙ· Ρ)9ε· '（HI'zHS'8=f'P)90' '（HS's)6 ·ε
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： tudd § (9P-OSIAia)H N-H,
L8LZ0IL6dT/JDd 0 90/86ΟΛ1 2 -メトキシ -4- (2-クロロビラジン- 3-ィノレ）チォ- 5 -二トロ安息香酸メチル 2.7g のテトラヒドロフラン 100ml 溶液に、飽和ハイドロサルファイトナトリウム水溶 液 50ml、 27%アンモニア水 30ml を加え室温で 1 時間激しく撹拌した。反 応液を酢酸ェチルで抽出し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶 媒を減圧留去した。残渣のテトラヒドロフラン溶液を 70。Cで 1時間撹拌した。 溶媒を留去後残渣にジクロロメタンを加え、析出した結晶をろ過し、標記化 合物 1.9gを赤色結晶として得た。
Figure imgf000502_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.83(s,3H),3.86(s,3H))6.36-6.43(br.s,lH),6.53(s,lH))
7.00(s,lH),7.59(d)J=2.8Hz,lH), 7.69(d,J-2.8Hz, 1 H) 実施例 154
10 -(メトキシメチル） -10H -ビラジノ [2,3- b]ピリド [3,2- e][l, 4]チアジン- 8-力 ルボン酸メチノレ
5-ァミノ- 6-メルカプトニコチン酸メチル l.Og の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 30ml 溶液に水素化ナトリウム（60%以上油状） 0.52g と 2,3-ジクロロビラジ ン 0.97gを加え、 100°Cで 2時間反応させた。反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下 留去し、残渣にジェチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取し、粗 10H- ビラジノ [2,3- b]ピリド [3,2- e][l, 4]チアジン -8_カルボン酸メチル 0.43g を褐 色固体として得た。
この粗結晶 1.43g の N，N ジメチルホルムアミド 50ml 溶液に、水素化ナトリ ゥム（60%油状） 0.26g とクロロメチルメチルエーテル 0.5g を加え氷冷下 1 時間反応した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣に ジェチルエーテルを加え析出した結晶をろ取し、標記化合物 l.5g を赤色 結晶として得た。
Figure imgf000503_0001
'Η- NMR(CDC13) δ ppm:
3.52(s,3H))3.93(s,3H),5.27(s,2H),7.78(dJ = 1.6Hz)lH),7.82(dJ = 2.8Hz) lH),7.85(d,J=2.8Hz)lH))8.58(d,J = 1.6Hz,lH) 実施例 155〜157
実施例 5と同様な方法により以下の化合物を得た。
Figure imgf000504_0001
実施例 158
10- (メトキシメチル)- 10H-ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 7 -メタノール 窒素雰囲気下、 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 7-カルボン酸ェ チル 7.0g の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液 100ml を氷冷し水素化ナトリウ ム 1.3g(60%油性）を加えた。室温に戻し 1 時間撹拌した後、再び氷冷し、 クロロメチルメチルエーテル 2,5ml を滴下した。反応終了後、水-酢酸ェチ ルに反応液を分配し、有機層を抽出し、水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル -へキ サン溶出）にて精製し、 10 - (メトキシメチル) - 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾ チアジン - 7-カルボン酸ェチル 5.0gを淡黄色結晶として得た。
窒素雰囲気下、 10 -（メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチア ジン- 7-カルボン酸ェチル 9.8gのジクロロメタン溶液 200mlを氷冷し、水素 ィ匕ジイソブチルアルミニウム 81ml(l,01M,トルエン溶液）を滴下した。反応終 了後、反応液に氷及びセライトを加え、 1 時間室温で撹拌した。酢酸ェチ ルで希釈し、セライトろ過して有機層を分離した。減圧下溶媒を留去し、標 記化合物 8.0gを淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000505_0001
'Η -應 R(CDC13) δ ppm:
1.78(t)J=6.0Hz,lH),3.52(s,3H),4.57(d,J=6.0Hz,2H)I5.25(s,2H))7.03(sJ lH),7.10(dJ=8.2Hz,lH),7.12(d1J-8.2Hz)lH),7.82(d,J=2.8Hz,lH))7.83( d,J=2.8Hz,lH), 実施例 159〜160
10H-ピリミド [5,4- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-カルボン酸メチル、 5 -（メトキシメ チル） -5H-ピリド [3,4 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 7-カルボン酸メチルから、実施 例 6と同様な方法により下記化合物を得た。
Figure imgf000506_0001
実施例 161
4 -シァノ -10- (メトキシメチル） - 10H-ピリド [3, 2-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-メタ ノール
窒素棼囲気下で、 4-シァノ -10- (メトキシメチル) - 10H-ピリド [3,2 - b][l, 4]ベ ンゾチアジン - 8-カルボン酸メチル 0.19g の無水テトラヒドロフラン（5ml)溶液 に水素化ホウ素リチウム 0.026g のテトラヒドロフラン（10ml)溶液を加え、 20 分加熱還流した。室温に戻した後、水 15mlと酢酸 15mlを加え抽出し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合 物 0.12gを淡黄色固体として得た。 8：6
一
Figure imgf000507_0001
0β.9β/86。Λν
Figure imgf000508_0001
.sdr卜/3d 090 OAV
ョ 99〜
Figure imgf000509_0001
Figure imgf000510_0001
実施例 172
8- (クロロメチル） -10- (メトキシメチル） -10H -ビラジノ [2,3- b]ピリド [3,2 - e][l,4]チアジン
実施例 6,4と同様な方法により 10 - (メトキシメチル) - 10H -ビラジノ [2，3- b]ピ リド [3，2 - e][l, 4]チアジン- 8-カルボン酸メチルを処理し標記化合物を黄色 結晶として得た。
Figure imgf000511_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
3.52(s,3H)，4.49(s，2H)，5.26(s,2H),7.32(d,J=2.0Hz,lH),7.81(d,J=2.6Hz, lH),7.86(dJ=2.6Hz,lH),8.02(dJ=2.0Hz,lH) 実施例 173
7-メトキシ- 10 -（メトキシメチル)- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾォキサジン -
8-カルボキサルデヒド
7 -メトキシ -10- (メトキシメチル)- 10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾォキサジン-
8-メタノーノレ 1.17gの 1、 2-ジクロロエタン 50ml溶液に二酸化マンガン 3.2g を加え 2 時間加熱還流した。反応液をセライトろ過し溶媒を留去し、標記 化合物 0.75gを褐色固体として得た。
Figure imgf000511_0002
'Η - NMR(CDC13) δ ppm:
3.53(s,3H),3.89(s,3H),5.26(s，2H)，6.66(s,lH),7.53(s,lH)，7.84(d，J=3Hz， lH),7.87(d,J=3Hz,lH)10.34(s,lH) 実施例 174
10- (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン - 8-カルボキ サルデヒド
10 - (メトキシメチル） -10H-ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-メタノール 20gのジクロロメタン 200ml溶液に二酸化マンガン 132gを加え、室温で 18 時間反応させた。二酸化マンガンをろ去しろ液を澳縮し、標記化合物 16g を黄色結晶として得た。
Figure imgf000512_0001
lH-NMR(CDCl3) δ ppm:
3.56(s，3H)，5.32(s'2H),7.15(d,J=8.0Hz,lH),7.45(dd,J = 1.6,8.0Hz，lH),7. 58(dJ = 1.6Hz，lH),7.87(s,2H),9.90(s,lH) 実施例 175
3- [10 - (メ卜キシメチル) -1 OH -ビラジノ [2，3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ]プ 口パン酸ェチノレ
10- (メトキシメチル） - 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-カルボキ サルデヒド 1.5gを、製造例 25、実施例 20 と同様に順次処理し標記化合 物 1.3gを黄色油状物として得た。
Figure imgf000513_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.15-1.20(m,3H),2.53(t,J=8Hz,2H))2.83(tJ=8Hz,2H),3.46(sI3H))4.0- 4.1(m,2H), 5.20(s,2H),6.75(d,J=8Hz,lH)>6.86(d)J=8Hz,lH),
6.94(s,lH),7.95(s,2H)
実施例 176
3- [10- (メトキシメチル)- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ]プ ロピオンアルデヒド
3- [10- (メトキシメチル)- 10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィル]プ 口パン酸ェチル i.3g を製造例 64、製造例 7 と同様に順次処理し、標記 化合物 0.5gを黄色油状物として得た。
Figure imgf000513_0002
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
2.79(t,J=8Hz,2H)I2.90(t>J=8Hz,2H),3.54(s,3H),5.27(s,2H),6.80(dJ=8H z,lH),6.94(d,J=8Hz,lH))7.00(s,lH))7.9-7.95(m,2H)) 9.83(s,lH) 実施例 177
メタンスルホン酸 3- (10- (メトキシメチル) -10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチ ァジン- 8 -ィノレ）プロピル
3-[10 - (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ]プ 口パン酸ェチル 3.0g を実施例 3、製造例 52 と同様に順次処理し標記化 合物 2.7gを黄色油状物として得た。
Figure imgf000514_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
2.06(quint.)J=7.2Hz,2H),2.70(t,J-7.2Hz,2H),2.88(s)3H),3.54(s,3H),4.2 3(tJ = 7.2Hz,2H),5.27(s,2H),6.82(d)J=8.6Hz,lH),6.96(d,J=8.6Hz,lH),6. 99(s,lH),7.84(s,2H) 実施例 178
10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン - 8-エタノール
10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-酢酸メチル 2.3g より、実施例
3と同様に処理し標記化合物 2.5gを褐色油状物として得た。
Figure imgf000515_0001
'H- NMR(CDC13) δ ppm:
2.51(t,J=7Hz,2H),3.33(br.s,lH)，3.50(t,J=7Hz,2H),6.62(s,lH),6.63(dJ: 8Hz,lH))6.78(d,J=8Hz,lH)) 7.58-7.65(m,2H),9.44(m, 1H) 実施例 Π9
8-[(2- (tert-ブチルジメチルシロキシ）ェチル] - 10H -ビラジノ [2 3-b][l,4]
2 -（10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）エタノール 500mg を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 7ml に溶解し、塩化 tert-ブチルジメチルシリル 369mg、トリェチルァミン 0.34mし 4ージメチルァミノピリジン触媒量を加え、 室温で 14 時間撹拌した。反応液に、水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢 酸ェチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 滅圧下で澳縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸 ェチル溶出）で精製し標記化合物 671mgを黄色固体として得た。
Figure imgf000515_0002
'H-NMR(CDC1,) δ ppm: 0.00(s,6H),0.87(s,9H),2.66(tJ=6.8Hz)2H),3.75(t,J = 6.8Hz,2H),6.37(d>J = 1.6Hz,lH),6.57(br.s,lH),6.69(dd,J=1.6,7.9Hz,lH),6.80(d,J = 7.9Hz，lH ),7.56(dJ=2.9Hz,lH))7.69(d,J = 2.9Hz,lH) 実施例 180
8 - [(2- (tert-ブチルジメチルシロキシ）ェチル] - 10- (メトキシメチル）- 1 OH -ビラ ジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン
8- [(2- (tert-ブチルジメチルシリルォキシ）ェチル ]- 1 OH -ビラジノ [2, 3- b][l,4]ベンゾチアジン 603mgをテトラヒドロフラン 6mlに溶解し、 70%水素化 ナトリウム 63mgを加え氷冷下 15分撹拌した。クロロメチル メチル エーテ ル 0.14mlを加え、 1 時間撹拌し、更に室温で 18時間撹拌した。反応液を 減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（η-へキサン-酢酸ェ チル溶出）で精製した。標記化合物 463mgを褐色油状物として得た。
Figure imgf000516_0001
- NMR(CDC13) δ ppm:
0.01(s,6H),0.88(s,9H),2.76(t)J=7.0Hz)2H),3.53(s,3H),3.79(t)J=7.0Hz,2 H),5.27(s)2H),6.83(dd,J = 1.6,7.9Hz,lH),6.93(d)J=7.9Hz,lH),7.00(d)J = l. 6Hz,lH))7.82(dJ=2.7Hz,lH),7.83(d,J=2.7Hz,lH) 実施例 181 10 - (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-エタノール 8-[(2- (tert -ブチルジメチルシリルォキシ）ェチル ]-10-メトキシメチル- 10H - ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン 463mg をテトラヒドロフラン 5ml に溶解 し、フツイ匕 n -テトラブチルアンモニゥム（1.0M テトラヒドロフラン溶液） 1.3ml を加え室温で 1 時間撹拌した後、 4°Cで 13 時間撹拌した。反応液を減圧 下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶 出）で精製した。標記化合物 281mgを淡橙黄色固体として得た。
Figure imgf000517_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.51(t,J = 5.5Hz，lH),2.82(t,J=6.6Hz,2H),3,54(s,3H),3.85(dt,J=5.5，6.6H z,2H),5.28(s,2H))6.86(dd,J-1.6,7.9Hz)lH),6.96(d,J=7.9Hz,lH))7.03(d) J-1.6Hz)lH))7.83(d,J=2.7Hz(lH),7.84(dJJ=2.7Hz,lH) 実施例 182
8 - [2- (メタンスルホニルォキシ）ェチル ]-10- (メトキシメチル） -10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン
10- (メトキシメチル) - 10H -ビラジノ [2, 3-b][l，4]ベンゾチアジン- 8 -エタノール より、製造例 52と同様な方法により、標記化合物を得た。 卜 8卜/s ετjc9e/8 _6 OAV
Figure imgf000518_0001
1.96(m>2H),3.00(s,2H),3.04(s,2H),3.36(s,3H),3.51(m,lH),3.65(s,2H),4. 66(s,2H)(7.21-7.34(m,5H) 実施例 184
2-ベンジル- 2 -ァザスピロ [3.5]ノナン- 7-オン
2-ベンジル- 7- (メトキシメチルォキシ) - 2-ァザスピロ [3.5]ノナン 900mg をァ セトン 40ml に溶解し、 6N -塩酸 10ml を加え室温で 1.5 時間撹拌した。反 応液を減圧下で濃縮し、炭酸水素カリウム水溶液を加えエーテルで抽出し た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下で濃縮し、淡黄色油状物 794mgを得た。
塩化ォキザリル 0.43ml をジクロロメタン 8ml に溶解し、 - 70°Cに冷却し、撹 拌した。ジメチルスホキシド 0.37ml をジクロロメタン 1ml に溶解し、内温が- 50°Cを越えないように滴下した。 10 分後、先ほど得られた油状物 794mg を ジクロロメタン 2ml に溶解し、内温が- 50°Cを越えないように滴下した。 25 分 後、トリェチルァミン 2.3ml を滴下した。 15 分後、室温に昇温し、 1 時間撹 拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食 塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し標 記化合物 655mgを淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000519_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
2.06(t,J=7.0Hz，4H)，2.31(t，J=7.0Hz，4H),3.17(s，4H)，3.69(s,2H)，7.23 - 7.35(m,5H) 実施例 185
8-ベンジル -8-ァザビシクロ [4.3.0]ノナン _3-オール
8 -ベンジル- 8 -ァザビシクロ [4.3.0〕 - 3_ノネン 8.33gをテトラヒドロフラン 100ml に溶解し、窒素雰囲気下氷冷しながら 1M ボラン-テトラヒドロフラン溶液 167mlを加え、室温に戻して 1時間 15分間撹拌した。反応液に氷冷下 4 N水酸化ナトリウム水溶液 50ml、 30%過酸化水素水 23ml を加え、同温度 で 1 時間撹拌した。反応液を減圧下に濂縮し、酢酸ェチルで抽出し、減 圧下に濃縮した。残渣に 6規定塩酸を加え、 90°Cで 20分間撹拌した。反 応液を氷冷し、水酸化ナトリウムのペレットを加え塩基性とした後、酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を無水炭酸カルシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減 圧下留去し標記化合物 8.29gを淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000520_0001
-隠 R(CDC ） δ ppm:
1.24-1.91(m,7H),2.02-2.36(m,2H),2.42-2.89(m,4H),3.63- 3.91(m,3H),7.20-7.4(m)5H) 実施例 186
8 -（tert -ブトキシカルボニル） -8-ァザビシクロ [4.3.0]ノナン- 3-オール
8-ベンジル- 8-ァザビシクロ [4.3.0]ノナン- 3-オール 6.87g をメタノール 100ml に溶解させ、パラジウム-炭素 500mg とギ酸 4ml を加え、 50°Cで 20 分間、 65°Cで 4時間 20分間撹拌した。パラジウム-炭素 500mgとギ酸 3ml を追加し、 3 時間加熱環流した。パラジウム-炭素を濾別し、溶媒を減圧下 留去した。残渣をメタノール 150ml に溶解させ、トリェチルァミン 7ml と二炭 酸 - 1-ブチル 6.5gを加えて室温にて 20分間撹拌した。反応液を減圧下に 濃縮し、酢酸ェチルで希釈し、 1 規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和 食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を 減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（η-へキ サン-酢酸ェチル溶出）にて精製し標記化合物 3.73g を無色油状物として 得た。
Figure imgf000521_0001
lH-N R(CDCl3) δ ppm:
1.30-1. 3(m,2H),1.45(s, 9H), 1.50-1.59(m,lH), 1.75-1.90(m,3H),2.07- 2.21(m,lH))2.42-2.52(m)lH),3.11-3.22(m)2H))3.30-3.43(m,3H))3.85- 3.93(m,lH) 実施例 187 8 -（tert-ブトキシカルボニル） -8-ァザビシクロ [4.3.0]ノナン -3_オン
ジクロロメタン 250ml にォキザリルクロリド 4.9gを溶解させ、窒素雰囲気下- 78°Cに冷却した。ジメチルスルホキシド 4.83g のジクロロメタン（20ml)溶液を 17 分間かけて滴下し、さらに 8(tert-ブトキシカルボ二ル)- 8-ァザビシクロ [4.3.0]ノナン- 3オール 3.73gのジクロロメタン (40ml)溶液を 10 分間かけて 滴下した。 10 分間撹拌を続けた後、トリェチルァミン 7.82g を 10分間かけ て滴下し、さらに 1 時間撹拌を続けた。反応液を室温に戻し、ジクロロメタン で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後、溶媒を減圧下で留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し標記化合物 3.21g を 無色油状物として得た。
Figure imgf000522_0001
'H-NMRCCDC^) δ ppm:
1.45(s,9H),1.81-1.93(m)lH),2.00-2.10(m)lH),2.30-2.55(m,5H),2.65- 2.75(m,lH),3.05-3.14(m)lH),3.30-3.38(m,lH)>3.48-3.55(mI2H) 実施例 188〜191
適当な既知化合物を製造例 14、製造例 16、と同様に処理し、以下の化 合物を得た。
Figure imgf000523_0001
実施例 192
1 -ベンジル- 2-メチル -4-ピぺリドン
4-メトキシ- 2-メチルピリジン 6.97g をアセトン 200ml に溶解させ、臭化ベン ジル 13.5gを加え、 2時間 30分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却 し、 ジェチルエーテルで希釈し、沈殿を濾取した。固形物をメタノール 60ml に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム 5.35g を少しずつ加えた。 1 5 分間撹 拌を続けた後、反応液を減圧下に濃縮し、酢酸ェチルで希釈し、水、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒 を減圧下に留去して、得られた残渣に 5 規定塩酸を加え、室温で一晚撹 拌した。反応液に炭酸カリウムを加え塩基性とした後、酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒 を減圧下に留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n- へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し標記化合物 6.84g を無色油状物と して得た。
Figure imgf000524_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.18(d,J=6.4Hz)3H))2.29(dd)J=7.6)14.4Hz,lH),2.34-2.42(m,2H),2.50- 2.60(m)2H),2.94-3.06(m>2H),3.45(d,J=12.8Hz,lH),
3.97(d,J=12.8Hz,lH)，7.25- 7.40(m,5H) 実施例 193
1-ベンジル _2-メチル -4-メチレンピぺリジン
1一ベンジル- 2-メチル -4-ピぺリドン 6.84gを製造例 14 と同様に処理し標 記化合物 6.41gを淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000525_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.14(dJ = 6.0Hz,3H))2.00-2.38(m,5H),2.46-2.62(m,lH)I2.70-
2.82(m,lH),3.26-3.38(m,lH),3.87-4.00(m,lH))
4.65(d,J = 10.4Hz,2H),7.14-7.42(m,5H) 実施例 194
l-(tert-ブトキシカルボ二ル）- 2-メチル -4-メチレンピぺリジン
1一ベンジル- 2-メチル -4-メチレンピぺリドン 6.41gをジクロロェタン 70ml に 溶解させ、氷冷下にクロ口ぎ酸 1 -クロ口ェチル 5.92g を加え、 50分間加熱 還流した後、メタノール 100ml を加えて室温にてー晚放置した。反応液を 水冷しながら、 pH9 となるまでトリェチルァミンを加え、さらに二炭酸 tert -ブ チル 7.64gを加え、室温にて 1 時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、水、 1N塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水で順次洗浄 し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下で留去して、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル 溶出）にて精製し標記化合物 7.2gを無色油状物として得た。
Figure imgf000526_0001
lH-N R(CDCl3) δ ppm:
1.06(d,J = 6.8Hz,3H),1.47(s,9H),1.99-2.05(m)lH),2.08-
2.23(m,2H),2.35-2.43(m,lH),2.81-2.90(m,lH),3.98-4.06(m,lH),4.45-
4.55(m,lH),4.72-4.75(m(lH),4.83-4.86(m,lH) 実施例 195
7- (tert-ブトキシカルボニル）-6-メチル -7-ァザスピロ [3.5]ノナン- 2 -オン 1 - (tert -ブトキシカルボニル） -2-メチル -4-メチレンピぺリジン 7.2gを製造例 16と同様に処理し標記化合物 2.98gを黄色油状物として得た。
Figure imgf000526_0002
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.10-1.18(m,3H),1.47(s,9H),1.6
1.75(m)3H))2.00(dd)J=6.4)13.6Hz,lH),2.72-3.04(m,5H),4.01- 4.09(m,lH),4.42-4.52(m,lH) 実施例 196
1-ベンジル- 4- [4- [2 -（メトキシメトキシ）ェチノレ]フエニル]ピぺリジン- 4-ォー ノレ
4 -ブロモフエネチルメトキシメチルェ一テル 10gのテトラヒドロフラン 200ml溶 液に- 78°Cで n-ブチルリチウム（1.6Mへキサン溶液） 28mlを滴下し、同温で 30 分撹拌した。 - 20°Cまで昇温し、 1-ベンジル- 4-ピぺリドン 7.0g のテトラヒ ドロフラン 10ml溶液を加えた。その後、同温で 2時間反応させ、水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物 7.6gを黄色油状物として得た。
Figure imgf000527_0001
lH-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.65(br.t,J=13Hz,2H),2.0-2.18(m,2H),2.40(br.t,J=10Hz,2H))2.6- 2.75(m,2H)>2.83(t,J = 7Hz>2H),3.23(s>3H),3.51(s,2H),3.69(t,J = 7Hz,2H)) 4,54(s,2H),7.1-7.35(m)7H)I7.35(d>J=8Hz,2H) 実施例 197 4 -（1-ベンジル- 1,2，5, 6-テトラヒドロピリド- 4-ィノレ）フエネチルアルコール 1—ベンジル- 4 - [4-[2- (メトキシメトキシ）ェチノレ]フエ二ノレ]ピぺリジン- 4 -ォー ル l.Ogのトルエン 30m!溶液に、 p-トルエンスルホン酸 2.0gをカ卩え、ディー ンスタークトラップで生成する水を除きながら、 1 時間加熱還流した。反応液 を室温に戻し、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、 標記化合物 0.2gを褐色油状物として得た。
Figure imgf000528_0001
lH-NMR(CDCl3) δ ppm:
2.55(m)2H),2.71(tJ=6Hz)2H)>2.85(tJ=6Hz,2H),3.17(dd)J=2,6Hz,2H),3. 64(s,2H))3.84(t,J=6Hz,2H),6.04(m,lH),7.14-7.40(m)9H) 実施例 198〜202
実施例 196、 197と同様な操作により下記の化合物を得た。
Figure imgf000529_0001
Figure imgf000530_0001
実施例 203
4- [l - (ベンジルォキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]フエネチルアルコール 4- (1 -ベンジル- 1 ,2 , 5, 6 -テトラヒドロピリド -4-ィル）フエネチルアルコール 8.0g のエタノール 200ml 溶液に 10%パラジウム炭素（50%含水品） 15g を加 え、常温常圧で、 12時間水素添加反応を行った。反応終了後、パラジウム 炭素をろ去し、ろ液を減圧下留去し、粗 4- (ピペリジン 4-ィル)フエネチル アルコール 4.0gを無色油状物として得た。この粗生成物 4.0g とトリエチノレ ァミン 3.3ml にジクロロメタン 30ml 溶液に 0°Cでクロ口ぎ酸べンジル 3.1ml を加え、室温で 1 時間反応させた。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出 し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（n-へキサン-酢酸ェチル 溶出）にて精製し、標記化合物 4.0gを黄色油状物として得た。
Figure imgf000531_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.55-1.70(m)2H),1.77-1.90(m,2H),2.6-2.7(mJlH),
2.84(t,J-7Hz,2H)>2.8-3.0(m,2H),3.8-3.9(m,2H)(4.2- 4.4(m,2H),5.15(s,2H),7.14(d,J=8Hz)2H),7.18(dIJ=8Hz,2H),7.30- 7.40(m,5H) 実施例 204〜205
実施例 203と同様な方法により以下の化合物を得た。
Figure imgf000532_0001
実施例 206
2-[l- (ベンジルォキシカルボ二ノレ）ピペリジン- 4-ィノレ]フエネチルアルコール 実施例 196 197 203と同様な操作により、標記化合物を得た。
Figure imgf000532_0002
'H - NMR(CDC13) δ ppm:
1.5-1.8(m(4H))2.8-3.0(m,2H),2.95(tJ=7Hz)2H),3.83(t,J=7Hz,2H),
4.11(q)J=7Hz,2H),4.2-4.4(m,2H),5.15(s,2H))7.1-7.3(m,4H),7.3-
7.4(m,5H) 実施例 207
4 - [1- (ベンジルォキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4 -ィノレ]フエニルァセトアルデヒ
K
4 - [1 -（ベンジルォキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]フエネチルアルコール 4.0g を製造例 7 と同様に処理し、標記化合物 1.7g を黄色油状物として 得た。
Figure imgf000533_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.55-1.70(m,2H), 1.77-1.90(m,2H), 2.6-2.73(m,lH),2.7- 3.0(m,2H))3.67(d,J = lHz,2H),4.2-4.43(m,2H)>5.16(s>2H)1
7.16(d,j=8Hz,2H),7.20(d)J=8Hz>2H),7.3-7.4(m,5H)> 9.74(t,J=2Hz, 1 H) 2S
Figure imgf000534_0001
ai丄 ： r^^^t^對^? ί w.
L8LZ0/L6d llDA 0 90/86 OAV 実施例 211
4- [1- (ベンジルォキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4 -ィノレ]フエニル酢酸
4- [1- (ベンジルォキシカルボニル）ピぺリジン - 4-ィノレ]フエニルァセトアルデヒ ド 0.7g、リン酸二水素ナトリウム 0.5g の水 5mi-ジメチルスルホキシド 30ml 混合溶液に亜塩素酸ナトリウム 0.35g 水（5ml)溶液を加え、室温で 20 分 反応させた。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合 物 0.7gを無色油状物として得た。
Figure imgf000535_0001
lH-N R(CDCl3) δ ppm:
1.5-1.7(m,2H),1.7-1.9(m,2H))2.6-2.7(m,lH),2.8- 3.0(m,2H),3.62(s,2H),4.2-4.45(m,2H),5.15(s,2H),
7.15(dJ=8Hz,2H))7.23(d)J=8Hz)2H),7.28-7.40(m)5H) 実施例 212
4 - [1- (ベンジルォキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]フエニル酢酸メチル 4- [1 -（ベンジルォキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]フエニル酢酸 1.55gの メタノ一ノレ 20ml 溶液に室温で、トリメチルシリルジァゾメタン (2M へキサン溶 液） 13.2mlを加え、室温で 1 時間反応させた。反応液を減圧留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（π-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製 し標記化合物 1.0を無色油状物として得た。
Figure imgf000536_0001
'H-N R(CDCK) 6 ppm:
1.5-1.7(m,2H), 1.75-1.88(m,2H), 2.6-2.7(m,lH), 2.8- 2.95(rn,2H),3.60(s,2H),3.69(s,3H),4.2- 4.4(m,2H),
5.15(s,2H),7.15(dJ=8Hz,2H),7.22(dJ=8Hz,2H)17.3-7.4(m,5H) 実施例 213
3- [1- (ベンジルォキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]フエニル酢酸メチル 3- [1 -（ベンジルォキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]フエニルァセトアルデヒ ド 2.0g、リン酸二水素ナトリウム l.Ogの水 10m卜ジメチルスルホキシド 50ml 混合溶液に亜塩素酸ナトリウム 2.0gの水溶液（10ml)を加え、室温で 20分 反応させた。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗 3- [卜 (ベンジルォキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィル]フエニル酢酸 2.0gを無色油 状物として得た。この油状物 2.0g のメタノール 50ml 溶液に 0°Cで塩化チ ォニル 0.47mlを加え、室温で 2時間反応させた。反応液を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて 精製し、標記化合物 1.2gを黄色油状物として得た。
Figure imgf000537_0001
'H-NMR(CDCI3) δ ppm:
1.5-1.7(m,2H))1.8-1.9(m,2H),2.6-2.7(m,lH),2.8-2.95(m,2H)1
3.6l(s)2H))3.69(s)3H)(4.25-4.40(m,2H),5.16(s,2H),7.l3-
7.16(m,3H),7.24-7.40(m,6H) 実施例 214〜216
実施例 213と同様な操作により、標記化合物を得た。
Figure imgf000538_0001
実施例 217
4-[1-ベンジル- 1,2,3,6-テトラヒドロピリド- 4 -ィノレ]安息香酸ェチル W
4-(4-ブロモフヱニル） -1-ベンジル- 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン llg のテトラ ヒドロフラン 200ml 溶液に- 78°Cで n-プチルリチウム（2.5M へキサン溶 液） 27ml を加え、同温で 15 分撹拌した。この反応液に炭酸ジェチル 42ml を滴下し、室温まで、 15 分かけて昇温した。反応液に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（n-へキサン -酢 酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 2.8gを黄色油状物として得た。
EtO
Figure imgf000539_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.39(t,J = 7Hz,3H),2.5-2.62(m,2H),2.73(t)J = 6Hz)2H),3.07-
3.11(m,2H),3.65(s,2H)>4.37(q,J=7Hz,2H),6.20(s,lH))7.24-
7.42(m,5H),7.44(d,J=8Hz,2H),7.98(d,J=8Hz)2H) 実施例 218
4- [1- (ベンジルォキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4 -ィノレ]フエノキシ酢酸ェチル [1 -（ベンジルォキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]フエノール 0.5g の N，N - ジメチルホルムアミド 20ml溶液に水素化ナトリウム (60%以上油状）0.083gを 加え室温で 10 分間撹拌し、その後ョード酢酸ェチルを加え、 60°Cで 1.5 時間反応させた。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し標記化 合物 0.4gを無色油状物として得た。
Figure imgf000540_0001
]H-N R(CDC13) δ ppm:
1.30(tJ = 7Hz,3H), 1.5-1.70(m,2H), 1.75-1.90(!η,2Η),2.55- 2.70(mJlH),2.8-2.95(m,2H),4.27(q)J = 7Hz,2H),4.2-4.4(m,2H),
4.60(s>2H),5.15(s(2H)I6.85(d)J=9Hz)2H),7.11(d,J=9Hz,2H),7.28- 7.40(m,5H) 実施例 219
4-(l-ベンジルピペリジン- 4-ィル） -2-メチルプロパン酸ェチル
4 -（1-ベンジルピペリジン- 4-ィル）_2-メチルプロペン酸ェチル 40g のェタノ ール 500ml溶液にぎ酸 25ml、 10¾パラジウム炭素（50%含水品） 15gを加え、 常温常圧で、水素添加反応 12 時間を行った。パラジウム炭素をろ去し、 溶媒を留去後、残渣を重曹水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去 し標記化合物 37.8gを無色油状物として得た。
COOEt
Figure imgf000541_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.10(t,J = 7Hz,3H),1.00-1.25(m，6H), 1.50 - 1.80(m,4H), 1.80 -
1.97(m,2H),2.43-2.62(m,lH),2.80-2.90(m,2H),3.46(s)2H))4.05-
4.18(m,2H),7.20-7.30(m,5H) 実施例 220
3 -（1-ベンジルピペリジン- 4-ィル） -2, 2-ジメチルプロパン酸ェチル
ジイソプロピルアミン 68mlのテトラヒドロフラン 500ml溶液に- 20°Cで n-ブチ ルリチウム 325ml(1.6M へキサン溶液）を加え、 0°Cで 30 分撹拌した。反応 液を- 78°Cに冷却し、 4- (1-ベンジルピペリジン- 4-ィル） -2-メチルプロパン 酸ェチル 30gのテトラヒドロフラン 50ml溶液を 0°Cで 30 分反応させた。再 び- 78°Cに冷却後、ヨウ化メチル 45.3ml を滴下し 30 分かけて室温に戻し た。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n- へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 21.5g を黄色油状物 として得た。 t
Figure imgf000542_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.15(s,6H),1.23(t,J = 7Hz,3H))l.l-1.4(m,3H),l,.53(dJ = 7Hz,2H),1.5- 1.60(m，2H)，1.90(br.t J = 10Hz，2H)，2.80(br.d,J=10Hz，2H),3.45(s,2H),4.0 8(q,J = 7Hz,2H))7.2-7.34(m,5H) 実施例 221
2- (1-ベンジルピペリジン- 4-ィル） -2-メチルプロパン酸ェチル
2-(1-ベンジルピペリジン- 4-ィル)プロパン酸ェチルを実施例 27 と同様に 処理することにより標記化合物を油状物として得た。
Figure imgf000542_0002
lH - NMR(CDC13) 6 ppm:
1.10(s,6H),1.23(tJ = 7Hz,3H),1.39(dt,J=4l12Hz,2H),1.44- 1.52(m,2H),1.52-
1.62(m,lH),1.92(dtJ = 2)12Hz,2H)I2.93(br.d>J = 12Hz,2H),3.48(s>2H),4. ll(q,J = 7Hz,2H),7.2-7.35(m,5H) 実施例 222
3 - [l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4 -ィル] -2， 2-ジメチルプロパノー ル
水素化アルミニウムリチウム 2.7g のテトラヒドロフラン 200ml 溶液に 0°Cで 3 -（1-ベンジルピペリジン- 4-ィル） -2, 2-ジメチルプロパン酸ェチル 21.5g の テトラヒドロフラン 20ml 溶液をゆっくり滴下し、室温で 30 分撹拌した。反応 液に水、 10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ去し、溶媒を減圧 下留去し、粗 3- (1 -ベンジルピペリジン- 4-ィル) -2, 2 -ジメチルプロパノール 19gを黄色油状物として得た。この油状物をエタノール 300ml に溶かし、酢 酸 20mlを加え、常温常圧で、水素添加反応を 12時間行った。パラジウム 炭素をろ去後溶媒を減圧下濃縮し、粗 3- (ピペリジン- 4-ィル) -2, 2-ジメチ ルプロパノール 23g を黄色油状物として得た。さらにこの粗生成物をジク ΰ ロメタン 200ml に溶かしピリジン 23ml を加え、 0 で二炭酸ジ- tert-ブチル 15.5gを滴下し室温で 2時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸ェチル で抽出し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧 下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン - 酢酸ェチル溶出）にて精製し標記化合物 14.9gを無色結晶として得た。
Figure imgf000544_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
0.9(s,6H),l.l-1.2(m,2H),1.2(d)J = 5Hz,2H))1.3-
1.4(m,lH),1.45(s, 9H), 1.6-1.7(m,2H),2.6-2.8(m,2H), 3.31 (s,2H), 3.9- 4.1(m,2H) 実施例 223
4-[l-(tert -ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィル] -3,3-ジメチルブチロニト リル
3 - [(卜（tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィル] - 2, 2-ジメチルプロパノ ール 14.9gの四塩化炭素 100ml溶液にトリフエニルホスフィン 64gを加え、 8 時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (π-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、無色結晶 14.7g を 得た。これをジメチルスルホキシド 200ml に溶かし、ヨウ化ナトリウム 9.2g と シアン化ナトリウム 8.8gを加え、 180°Cで 6時間撹拌した。反応液に室温で、 水を加え酢酸ェチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ — (n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 6.7g を無色油 状物として得た。
Figure imgf000545_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.09(s,6H),l.l-1.3(m，2H),1.33(d,J = 5Hz,2H),1.45(s，9H),
1.45(m,lH))1.6-1.7(m,2H))2.24(s,2H),2.6-2.8(m,2H),3.9-4.1(mJ2H) 実施例 224 ·
4 -（1-ベンジルピペリジン- 4-ィル） -3, 3-ジメチルブチロニトリル
4 - [l-(tert -ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4 -ィル] - 3,3 -ジメチルブチロニト リル 6.7gのテトラヒドロフラン 50ml溶液に濃塩酸 20mlを室温で加え、 2時 間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗 4- (ピペリジン- 4-ィル) -3, 3-ジメチ ルブチロニトリル塩酸塩を得た。この粗生成物をジクロロメタン 100mlに溶か し、無水炭酸カリウム 10.5g、臭化べンジル 3.3ml を加え、室温で 12 時間 反応させた。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し飽和食塩水で洗浄 後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記 化合物 4.7gを無色油状物として得た。
Figure imgf000546_0001
'H-N R(CDC13) 6 ppm:
1.07(s)6H))1.3-1.4(m,5H),1.6-1.7(m)2H),1.96(br.tJ = 12Hz)2H)1 2.23(s,2H),2.83(br.dJ = 12Hz,2H),3.48(s,2H))7.2-7.4(m)5H) 実施例 225
4- (1-ベンジルピペリジン- 4-ィル） -3, 3-ジメチルブタン酸メチル
4- (1-ベンジルピペリジン- 4-ィル） -3, 3-ジメチルブロニトリル 4.7gエチレング リコール 20ml 溶液に水酸化カリウム 23g の水溶液（30ml)を加え、 200°Cで 10 時間反応させた。反応液を室温に戻し、水を加え、塩酸で弱酸性とし、 エタノールを加え減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をメタノール 500ml に懸濁させ、 0°Cで塩化チォニル 6.3mlを滴下した。室温で 72時間 撹拌後、溶媒を減圧留去し水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキ サン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 3.5g を無色油状物として 得た。
Figure imgf000547_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
1.0(s,6H), 1.2-1.4(m,5H), 1.55-1.8(m,2H),l.9-
2.0(m(2H),2.2l(s,2H))2.82(br.d)J = 12Hz,2H),3.47(s,2H))3.64(s,3H))7.2 -7.35(m,5H) 実施例 226
3_[1-ベンジルピペリジン- 4-ィル] -3 -メチルブタン酸メチル
2- (1-ベンジルピペリジン- 4-ィル） -2-メチルプロパン酸ェチルを実施例 222、
223、 224、 225と同様に処理し、標記化合物を黄色油状物として得た。
Figure imgf000547_0002
'H-N R(CDC13) δ ppm:
0.96(s,6H), 1.1-1.26(m,lH), 1.25-1.44(m,2H), 1.56-1.68(m,2H), 1.84- 1.96(m，2H)，2.23(s,2H),2,96(br.d,J = 12Hz,2H),3.48(s,2H)，3.64(s,3H)，7. 4-7.65(m,5H) 実施例 227〜236
既知化合物より製造例 25と同様に処理し、下記化合物を得た。
Figure imgf000548_0001
i oz/一
Figure imgf000549_0001
Figure imgf000550_0001
Figure imgf000551_0001
実施例 237
4- [ 1 - (tert -ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィル] -3-ブテン酸メチル マレイン酸 3.12gとピペリジン 1 滴をキシレン 50mlに力！]え、 30分間加熱還 流した。 [ l _(tert -ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン - 4-ィル]ァセトアルデヒド 2.27 g を加え、ディーンスタークトラップにて脱水しながら 2 時間 20 分間加 熱還流した。反応液をジェチルエーテルと水に分配して、飽和食塩水で洗 浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去した。 残渣をジェチルェ一テル 1 50ml に溶解させ、ジァゾメタンのジェチル テ ル溶液で処理した。溶媒を減圧下に留去した後、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し標記化合物 0.71 g を油 状物として得た。
Figure imgf000552_0001
'H - NMR(CDC13) 6 ppm:
1.03-1.25(m,2H),1.43(s, 9H), 1.60-1.70(m,2H),2.03-2.20(m,2H), 2.55-
2.80(m,2H),3.00-3.04(m,lH),3.67and3.73(s,3H),4.06(br.s,2H),5.43-
5.58(m,2H) 実施例 238
l-(tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン - 4-スピロ- 3'- (4'-ブタノリド） · 7- (tert-ブトキシカルボ二ル）- 7-ァザスピロ [3.5]ノナン- 2-オン 0.856g のジ クロロメタン (30ml)溶液に 3 -クロ口過安息香酸（純度 50-60%) 1.86gと炭酸 水素ナトリウム 1.20g の水溶液を加え、 18 時間撹拌した。水（50ml)とジクロ ロメタン（50ml)加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下 で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-酢酸 ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 0.542gを白い結晶として得た。
Figure imgf000552_0002
'Η - NN R(CDC13) δ ppm:
1.45(s,9H),1.58(m(2H),1.62(t,J=6Hz)2H))2.44(s,2H))3.26(dt,J=6,14Hz, 2H)，3.57(dt,J = 6,14Hz,2H),4.09(s,2H) 実施例 239
8- (tert-ブトキシカルボニル）-2_ォキサ -8-ァザスピロ [4.5]デカン- 3-オール -70°Cで窒素雰囲気下で 1- (tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-スピロ- 3'- (4'-ブタノリド） 0.54g のジクロロメタン（30ml)溶液に水素化ジイソブチルァ ルミニゥム（0.93Mへキサン溶液） 3.6mlを滴下した後反応液を 3時間- 70 で撹拌した。メタノール 1ml を加えた後、水とジクロロメタンを加え、不溶物 をろ去し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、ろ過し、減圧下で漉縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 0.43g を 無色の油状物として得た。
Figure imgf000553_0001
■H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.45(s,9H),1.52(m,2H),1.66(m,2H),1.76(dd)J=2,13Hz)lH),1.99(dd,J=5, 13Hz,lH))2.49(d,J=3Hz,lH),3.29-
3.48(m14H),3.72(d1J=9Hz,lH),3.84(d,J=9Hz,lH),5.58(m,lH) 実施例 240 (E)- 4- [l-(tert-ブトキシカルボ二ル）- 4 -（ヒドロキシメチル）ピぺリジン- 4 -ィ ノレ]— 2—メチノレ— 2—ブテン酸ェチル
製造例 25と同様の方法で、標記化合物を油状物として得た。
Figure imgf000554_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
1.29(t,J = 7Hz)3H),1.45(s)9H),1.44-
1.51(m,4H),1.87(s,3H)(2.30(dJ = 7Hz,2H),3.25(dddJ=4)7,12Hz)2H),3.4 6(dddJ = 4,7,12Hz12H))3.49(d)J = 6Hz,2H),4.19(q,J=7Hz,2H))6.81(tq)J = l, 7Hz,lH) 実施例 241〜249
実施例 188、 190、 189、 187、 184、 195 で合成した適当なケトンと適当なゥ ィティヒ-ホーナ一-エモンズ試薬を製造例 25 と同様に処理し、以下の化合 物を得た。
Figure imgf000555_0001
Figure imgf000556_0001
Figure imgf000557_0001
実施例 250〜257
実施例 241、 243、 244、 245、 246、 234、 248、 236 で得た化合物を実施例 20と同様に処理し以下の化合物を得た。 999
Figure imgf000558_0001
LSLlOIL6d£llDd 02X90/86 OAV 6fcvlリ dP900/86 OAV
Figure imgf000559_0001
Figure imgf000560_0001
実施例 258
3 - [l-(tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィノレ]シクロブタン酢酸ェチル 3-[l-(tert -ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4 -ィノレ]シクロブタン-卜オンを製 造例 25、実施例 20と同様に処理し標記化合物を得た。
Figure imgf000561_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
0.87-1.00(m12H),1.24(t)J=7.0Hz,3H),1.30-1.39(m,lH),1.45(s,9H), 1.53-1.67(m,4H), 1.73-1.84(m,lH), 1.86-1.97(m,lH),2.17- 2.26(m,lH),2.35(t,J = 7.5Hz)lH),2.48(t,J=7.5Hz,lH),2.54- 2.72(m,3H),4.00-4.19(m,2H),4.11(q,J=7.0Hz,2H) 実施例 259
3 - [l-(tert -ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]ブタン酸ェチル
l-(tert -ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィル メチル ケトンを製造例 25. 実施例 20と同様に処理し標記化合物を得た
Figure imgf000561_0002
lH-NMR(CDCln) 6 ppm: 0.91(d,J = 6.8Hz,3H),1.13-1.27(m)2H))1.26(tJ = 7.0Hz,3H)>1.27- 1.48(m,lH),1.45(s,9H),l.53-1.62(m,2H),l.87-1.95(m,lH),
2.10(dd)J=8.6)14.9Hz)lH),2.36(dd,J=4.7,14.9Hz,lH),2.57-
Figure imgf000562_0001
lH-NMR(CDCl3) δ ppm:
0.00(s,9H)(0.95(m,2H),1.59(qd,J = 3,12Hz)2H))1.94(br.dJ = 12Hz,2H),2. 09(br.t,J=12Hz,2H),2.77(br.d,J=12Hz,2H),3.31(br.s,lH),3.46(s)2H),3. 92(s,2H),4.22(m)2H),4.70(br.s,lH),7.25-7.30(m)5H) 実施例 261
4 - [l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィル] - 2, 2-ジメチルブタン酸ェ チル
4- [l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチルブタン酸ェチ ル 4.792gを実施例 220と同様に処理し標記化合物 4.21gを無色油状物 として得た。
Figure imgf000563_0001
'H-N R(CDCI3) δ ppm:
1.00-1.20(m,4H),1.13(s,6H),1.20-1.38(m,lH),1.22(t,J = 6Hz,3H)( 1.42(s，9H),1.48-1.70(m,4H)，2.58- 2.70(m'2H),4.00 - 4.10(m,2H),4.12(q,J=6Hz,2H) 実施例 262〜265
実施例 189、 190、 187、 195より得たケトンを製造例 14と同様な方法により 以下の化合物を得た。 KS ,..6/:>d860νΛ、
Figure imgf000564_0001
S9S
丄^
Figure imgf000565_0001
Figure imgf000565_0002
L9LZ(UL6dTILDd 0∑ム90/86 OAV
Figure imgf000566_0001
Figure imgf000567_0001
実施例 270
4 -ァリル- 1 - (tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-オール
0°Cで窒素雰囲気下で 1 - (tert-ブトキシカルボ二ル)- 4-ピぺリドン 4.98g の ジェチルエーテル（1 50ml)溶液に臭化ァリルマグネシウムの 1 .0M ジェチル エーテル溶液 30mlを滴下し、 3 時間撹拌した。反応液をリン酸二水素ナト リウムの水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 4. 12g を白 色固体として得た。
Figure imgf000567_0002
lH-NMR(CDCl3) δ ppm: 1.45(s,9H),1.54(m,4H),2.23(br.d,J = 7Hz)2H),3.15(br.s,2H),3.80(br.s,2 H),5.15(ddt,J = l,2>16Hz,lH))5.21(ddt)J = l>2,10Hz)lH),5.86(ddtJ = 7,10, 16Hz'lH) '
実施例 271
4-(2,3-エポキシプロパン- 1-ィル） - 1- (tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン - 4-オール
4 -ァリル- 1- (tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-オール 4.115g のジクロ ロメタン（100ml)溶液に 3-クロ口過安息香酸 7.07g と炭酸水素ナトリウム 2.87gを加え、 24 時間加熱還流した。反応液に酢酸ェチルとメタ重亜硫酸 ナトリウムの水溶液を加え、 1 時間撹拌した。有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、ろ過し、減圧下で澳縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ジクロロメタン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 i.43g を無 色固体として得た。
Figure imgf000568_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
l,45(s，9H),1.40- 1.56(m,5H)，1.88(dd,J=3,14Hz,lH),2.00(br.s,lH), 2.50(ddJ=3,6Hz,lH),2.82(tJ = 3Hz)lH),3.1 -3.27(m,3H))3.91(br.sI2H)
実施例 272 [7- (tert-ブトキシカルボ二ル）- 1-ォキサ -7-ァザスピロ [3.5]ノナ- 2-ィノレ]メタ ノ一ル
窒素雰囲気下で 4- (2,3-エポキシプロパン- 1-ィル) -1- (tert-ブトキシカル ボニノレ）ピぺリジン- 4-オール 1.42g のジメチルスルホキシド（20ml)溶液に水 5ml と水酸化リチウム 2.32g を加え、 30 分 140°Cで加熱した。酢酸ェチル を加え、水で 3 回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過 し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ タン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 o.336g を無色結晶として 得た。
Figure imgf000569_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.46(s,9H),1.72-
1.85(m,3H),1.91(m,lH)，1.97(dd,J = 5,8Hz,lH)2.26(dd,J=7,10Hz,lH),2.3 7(dd,J=8,10Hz)lH),3.32-3.52(m(3H))3.57(ddd,J=4,8,llHz,lH))
3.78(ddd,J = 3,4，llHz,lH)，4.75(m,lH〉 実施例 273〜276
実施例 266、 267、 269、 272 を製造例 73 と同様に処理し以下の化合物を 得た。 •80.6//dr/l:><I 0zi86
Figure imgf000570_0001
Figure imgf000571_0001
実施例 277
[3 -（tert-ブトキシカルボニル） -3 -ァザビシクロ [3.3.0]ォクタ- 7-ィノレ]力ルバ ルデヒド
3-(tert_ブトキシカルボニル） - 3-ァザビシクロ [3.3.0]オクタン- 7-オンより、製 造例 71、 72、 73と順次同様に処理し標記化合物を得た。
Figure imgf000571_0002
lH-N R(CDCl3) 6 ppm:
1.44(s,9H),1.65-1.77(m，2H),2.06-2.18(m,2H),2.63-2.75(m,2H),2.81-
2.91and2.95-3.04(m)totallH,2:l),3.12-3.23(m)2H),3.43-
3.56(m,2H))9.62-9.64(m,lH) 実施例 278〜282
実施例 277、 273、 274、 276、 275 で得たアルデヒドを製造例 74 と同様に 処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf000572_0001
Figure imgf000573_0001
実施例 283
[8- (tert-ブトキシカルボニル） -8-ァザビシクロ [4.3.0]ノナ- 3-ィル]カルボン 酸メチル
[8- (tert-ブトキシカルボ二ル）- 8-ァザビシクロ [4.3.0]ノナ- 3-ィノレ]メタノール を製造例 73、 7 と同様に順次処理し標記化合物を得た。
■
Figure imgf000573_0002
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.46(s,9H), 1.24-1.95(m,6H),2.03-2.14(m,lH),2.24-2.52(m,2H), 3.14- 3.25(m)2H),3.31-3.42(m,2H),3.67(s,3H) 実施例 284
(3 -べンジルォキシカルボニル- 3 -ァザビシクロ [4.1.0]ヘプタ- 6-ィノレ）酢酸メ チル
ジクロロメタン 70ml に塩化ォキザリノレ 1.41g を溶解させ、窒素雰囲気下- 78 に冷却した。ジメチルスルホキシド 1.38gのジクロロメタン (3ml)溶液を 5 分間かけて滴下し、さらに（3-ベンジルォキシカルボニル -3-ァザビシクロ [4.1.0]ヘプタ -6-ィノレ）エタノール 1.22g のジクロロメタン（10ml)溶液を 5 分 間かけて滴下した。 15分間撹拌を続けた後、トリェチルァミン 2.24gを 5分 間かけて滴下し、さらに 30分間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、 1N-塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過 後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ^" (n-へ キサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し生成物 450mg を得た。このものをジメ チルスルホキシド 6ml に溶解させ、リン酸二水素ナトリウム 257mgの水溶液 (5ml)を力 Bえ、亜塩素酸ナトリウム 496mg の水溶液（5ml)を 5 分間かけて加 え、室温で 10 分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧 下に留去した。得られた残渣をトルエン 40ml に溶解させ、 2M トリメチノレシリ ルジァゾメタン-へキサン溶液 6mしメタノーノレ 10ml を加えて、室温で 50分 間撹拌した。反応液を減圧下で漉縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル -メタノール溶出）にて精製し標記化合物 180mgを無色油状物として得た。
Figure imgf000575_0001
'H - NMR(CDC13) 6 ppm:
0.41-0.48(m(lH),0.54-0.66(m,lH) ,0.88-1.04(m,lH),l.76-
1.92(m)2H),2.16-2.42(m,2H),3.15-3.24(m)lH),3.32-3.44(m,lH))3.60-
3.68(m,lH),3.68(s,3H),3.80-3.88(m>lH)>5.10(s,2H),7.28-7.40(m,5H) 実施例 285
[7- (tert-ブトキシカルボ二ル）- 7-ァザスピロ [3.5]ノナ- 2-ィル] カルボ二トリ ル
7- (tert-ブトキシカルボ二ル）- 7-ァザスピロ [3.5]ノナン- 2-オン 2.39gを製造 例 34と同様に処理し、標記化合物 0.99gを無色結晶として得た。
Figure imgf000575_0002
1H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.45(s,9H),1.55(dd)J = 5,6Hz,2H)(1.62(dd)J=5,6Hz,2H)I2.18(m,2H),2.25 (m,2H),3.17(m,lH))3.32(m,4H) 実施例 286
(7 -ベンジル- 7-ァザスピロ [3.5]ノナ -2 -ィノレ）カルボ二トリル
[7-(tert-ブトキシカルボ二ル〉- 7-ァザスピロ [3.5]ノナ- 2-ィル]カルボ二トリル 1.44gのジクロロメタン 40ml溶液にトリフルォロ酢酸 10mlを加え、室温で 2.5 時間撹拌した。反応液にリン酸水素ニナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチ ル、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を濃縮し、粗（7-ァザスピロ [3.5]ノナ- 2-ィル）カルボ二トリル 0.935gを得た。
これをジクロロメタン 40ml に溶かしトリェチルァミン 0.94g と臭化べンジル 1.27gを 0°Cで加え、室温で 12 時間撹拌した。反応液にリン酸水素ニナト リウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノ 一ル-ジクロロメタン溶出）にて精製し、標記化合物 1.12g を無色油状物と して得た。
Figure imgf000576_0001
'Η - NMR(CDC13〉 δ ppm:
1.60(t, J=5Hz,2H),1.69(tJ=5Hz,2H), 2.13(dd,J=8,12Hz,2H) ,2.21(J=10,1 2Hz,2H)J2.31(br.s)4H)(3.02(m,lH))3.44(s)2H),7.22-7.33(m,5H) 実施例 287 (7 -ベンジル- 7-ァザスピロ [3.5]ノナ- 2 -ィノレ）カルボン酸メチル
(7-ベンジル -7 -ァザスピロ [3.5]ノナ- 2-ィノレ)カルボ二トリルを製造例 35 と同 様に処理し標記化合物を得た。
Figure imgf000577_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.58(t)J=5Hz,2H),1.64(t1J = 5Hz,2H),2.00(s,2H)I2.02(s>2H))2.28(br.s,2
H),2.34(br.s,2H))3.04(quint,J=9Hz,lH))3.43(s,2H),3.67(s,3H),7.22-
7.33(m,5H) 実施例 288
4 - [1- (ベンジルォキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィルォキシ]フエニル酢酸メ チル
1- (ベンジルォキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-オールと 4-ヒドロキシフエニル 酢酸メチルを製造例 65 と同様に処理し、標記化合物を淡緑色粉末として 得た。
Figure imgf000577_0002
'H-NMRCCDC^) δ ppm:
1.73- 1.83(m, 2H), 1.86- 1.96(m，2H), 3.42- 3.50(m,2H),
3.56(s,2H),3.69(s)3H),3.70-3.78(m,2H))4.47(m,lH),5.14(s)2H))6.83-
6.88(m,2H),7.17-7.21(m,2H),7.29-7.38(m)5H) 実施例 289
4-[[l -（ベンジルォキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]メチルォキシ]フエニル 酢酸メチル
[1- (ベンジルォキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4 -ィル]メタノールと p-ヒドロキシ フユニル酢酸メチルを製造例 65 と同様に処理し、標記化合物を淡緑色粉 末として得た。
Figure imgf000578_0001
'H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.22-1.35(m,2H), 1.80-1.88(m,2H),1.98(m, 1H), 2.76- 2.89(m，2H),3.56(s,2H),3.68(s,3H),3.78(d,J = 6.4Hz,2H)，4.15—
4.32(m,2H),5.14(s,2H),6.81-6.86(m)2H),7.16-7.21(m,2H))7.29- 7.38(m,5H) 実施例 290
1 -（1-ベンジルピペリジン- 4-' 'ボン酸ェチル 窒素雰囲気下、 ジイソプロピルアミン 13ml をテトラヒドロフラン 140m卜 HMPA15ml の混合溶媒に溶かし、 - 78 °Cに冷却して n-ブチルリチウム 42ml(2.5 へキサン溶液）を滴下し、更に 30分 0°Cで撹拌した。再び- 78°C に冷却して（1-ベンジルピペリジン- 4 -ィノレ）酢酸ェチル 5.8g のテトラヒドロフ ラン溶液 15ml を滴下した。 0°Cで反応液を 1 時間撹拌して、再び- 78°Cで 1,2-ジブロモェタンを滴下した。反応液を 30分 0°Cで撹拌して室温に戻し、 水 -齚酸ェチルに分配し、有機層を抽出して、水洗、硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-へキサ ン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、 1.40g の 2- U-ベンジル -4-ピペリジル) - 4 -ブロモブタン酸ェチルを無色油状成分として得た。 2- (1-ベンジルピペリ ジン- 4-ィル） -4-ブロモブタン酸ェチル 1.40gテトラヒドロフラン 20ml溶液を 室温で撹拌し、 t-ブトキシカリウム l.Og を加えた。反応液を水-酢酸ェチル に分配して有機層を抽出、水洗し、減圧下溶媒を留去して得られる残渣を シリカゲルクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製して、 標記の化合物 800mgを無色油状として得た。
Figure imgf000579_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm':
0.74(dd1J=3.9,6.7Hz,2H),1.08(dd,J=3.9>6.7Hz,2H),1.22(t,J = 7.0Hz,3H), 1.32-1. 4(m,2H), 1.52-1.59(m,2H), 1.70-1.79(m,lH),l.90- 1.99(m,2H),2.87-2.93(m,2H),3.48(s,2H))4.19(qJ=7.0Hz,2H))7.20- 7.33(m,5H) 実施例 291
[2 -メチル -7 -（tert-ブトキシカルボニル）-7-ァザスピロ [3.5]ノナ -2 -ィノレ]酢 酸ェチル
- 23°Cで窒素雰囲気下で第一ヨウ化銅 2.85gのジェチルエーテル懸濁にメ チルリチウムの 1.4Mジェチルェ一テル溶液 22mlを加え、 30分- 23。Cで撹 拌した後- 75°Cまで冷却した。この溶液に 7-(tert-ブトキシカルボニル） -7 - ァザスピロ [3.5]ノナ- 2-イリデン]酢酸ェチル 0.927g と塩ィ匕トリメチノレシリノレ 1.63gのジェチルエーテル溶液（20ml)を滴下し、内温を室温まで上昇させ、 15時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル 100mlと炭酸水素ナトリウムを加え、 不溶物をろ去し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出） にて精製し標記化合物 0.609gを白色結晶として得た。
Figure imgf000580_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.22(s,3H))1.25(t,J=7Hz,3H))1.44(s,9H),1.49(m,2H))1.56(m,2H),1.71(d, J = 13Hz,2H))1.88(dJ = 13Hz,2H),2.39(s,2H))3.29(m,4H)14.14(qJ = 7Hz,2 H) 実施例 292
1_ベンジルピペリジン- 4-イリデンェチレ ビニル エーテノレ
窒素雰囲気下で（1-ベンジルピペリジン- 4-イリデン）エタノール 1.08gのビニ ル ェチル エーテル (30ml)溶液にトリフルォロ酢酸第二水銀 0.107g を加 え、 18 時間室温で撹拌した。 10%水酸化ナトリウム水溶液 10ml を加え、 n- へキサン（50ml)で抽出した。有機層を塩水（3X 10ml)で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標記化合物 l.l53g を無色油状 物として得た。
Figure imgf000581_0001
]H-NMR(CDC13) δ ppm:
2.24(tJ = 5Hz,2H),2.32(tJ=6Hz,2H),2.45(ttJ = 5,6Hz)4H))3.51(sJ2H),4. 01(d,J=5Hz，2H)，4.18 -
4.23(m)2H),5.38(t)J=5Hz,lH))6.47(ddJ = 9,15HztlH)J7.34-7.36(m,5H) 実施例 293
(1-ベンジル- 4-ビニルピペリジン- 4-ィノレ）ァセトアルデヒド
窒素下で（1-ベンジルピペリジン- 4-イリデン）ェチル ビニル エーテル 0.82gのべンゾニトリル (30ml)溶液を脱気した後 1 時間 190°Cで加熱した。 反応液を減圧下で澳縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ ロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 0.67g を無色油状物とし て得た
Figure imgf000582_0001
lH-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.66-1.72(m)2H),1.78-1.83(m,2H))2.37-2.41(m,2H),2.40(s,2H),2.47- 2.54(m,2H),3.48(s,2H),5.07(d,J = 16Hz,lH),5.24(dJ=10Hz,lH))5.84(dd) J = 10,16Hz,lH),7.31-7.35(m,5H),9.71(s,lH) 実施例 294
(1-ベンジル _4-ビニルビペリジン- 4 -ィノレ）酢酸メチル
(1-ベンジル- 4-ビニルビペリジン- 4 -ィノレ）ァセトアルデヒド 0.486gの Ν,Ν -ジ メチルホルムアミド（10ml)溶液にメタノール 0.48g と重クロム酸ピリジニゥム 4.50gを加え、室温で 20時間撹拌した。反応液にジェチルエーテル 100ml を加えセライトでろ過した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し標記化合物 0.321g を 無色油状物として得た。
Figure imgf000582_0002
■H-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.66(m,2H), 1.78-1.84(m,2H), 2.30-2.35(m,2H),2.37(s, 2H),2.49- 2.55(m)2H),3.48(s,2H)J3.61(s,3H)(5.01(d,J=17Hz)lH),5.15(d,J = llHz,l H),5.76(dd,J-ll ,17Hz, 1H), 7.30-7.32(m,5H) 実施例 295
4-(l-ベンジル- 4-ヒドロキシピペリジン- 4-ィノレ）ベンズアルデヒド
マグネシウム 0.74g、 4-ブロモベンズアルデヒド ジメチノレアセタール 6.42g、 テトラヒドロフラン 50ml から、常法によりグリニャール試薬を調整した。これを 氷冷し、 1-ベンジル- 4-ピぺリドン 5.67ml のテトラヒドロフラン溶液 10ml を 内温が 20°Cを越えないように滴下した。室温で、 1 時間撹拌後、飽和塩化 アンモニゥム水 50mlを力 Bえ、 pHが約 2になるまで 1N-塩酸を加えた。 1 時 間撹拌後、反応液を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランを留去した。残査 に無水炭酸カリウム、酢酸ェチルを加え 15 分撹拌した。有機層を分離し、 水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒 を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出） で精製し、標記化合物 4.27gを微黄色固体として得た。
Figure imgf000583_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.69-1.78(m,3H),2.18(dtJ=4.6,13.3Hz,2H), 2.47(dt,J=2.6,13.3Hz)2H),2.79-2.86(m)2H)J3.59(s,2H),7.25-
7.29(m)lH),7.31-7.38(m,4H))7.68-7.72(m,2H),7.85-
7.89(m,2H),10.00(s,lH) 実施例 296
4 -（1-ベンジル -4-ヒドロキシピペリジン- 4 -ィル） -2-メトキシベンズアルデヒド ジメチルァセタール
4 -ブロモ- 2-メトキシベンズアルデヒド ジメチルァセタール 15. Og をエーテル 150mlに溶角？し、 - 50°Cに冷却した。 π -ブチルリチウム（1.6Mへキサン溶液） 25.3mlを滴下した。 1 時間後、 1-ベンジル- 4-ピぺリドン 11.7mlのジェチル エーテル溶液 30ml を内温が- 35°Cを越えないように滴下した。 50 分撹拌 後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物 23.82g を得た。この油状物 13.82g をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ クロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 6.31gを淡黄色固体 として得た。
Figure imgf000584_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.59(s,lH), 1.68-1.76(m,2H), 2.11-2.22(m,2H),2. 2-2.52(m,2H), 2.77- 2.84(m,2H),3.36(s,6H),3.59(s,2H)1 3.86(s,3H),5.64(s, lH),7.01- 7.11 (m,2H),7.24-7.29(m,2H) ,7.3 l-7.38(m,3H),
7.48(dd,J = 0.5，7.7Hz,lH) 実施例 297
4 -（1 -ベンジル- 4 -ヒドロキシピペリジン- 4-ィル） -2 -メトキシベンズアルデヒド 4- (1-ベンジル -4-ヒドロキシピペリジン- 4 -ィル） - 2-メトキシベンズアルデヒド ジメチルァセタール 10. Og にトルエン 100ml、 p-トルエンスルホン酸一水和 物 6.15g を加え 1 時間加熱還流した。反応液に、水、トリェチルアミンを加 え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 3.43g を淡 褐色油状物として得た。
Figure imgf000585_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.67-1.78(m,3H),2.13-2.22(m,2H),2.41-2.50(m,2H),2.79- 2.87(m,2H),3.60(s,2H),3.94(s,3H),7.14(ddd,J=0.7,1.6，8.1Hz,lH),7.22( d,J = 1.6Hz,lH)，7.24- 7.38(m,5H),7.80(d,J=8.1Hz,lH), 10.4(s,lH) 実施例 298
4-[1-ベンジル- 4 - [3 -メトキシ- 4- [2-メチルチオ- 2- (メチルスルフィ二ノレ）ビニ ノレ]フエ二ノレ]ピぺリジン— 4—ォーノレ
4 -（1-ベンジル- 4-ヒドロキシピペリジン- 4-ィル） -2 -メトキシベンズアルデヒド 3.43g をテロラヒドロフラン 30ml に溶解し、メチル メチルスルフィニルメチル スルホキシド 2.42ml、水酸化べンジルトリメチルアンモニゥム（40%メタノール 溶液） 2mlを加え、 3時間加熱還流した。反応液を漠縮し、水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン -メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 4.58g を淡黄色 油状物として得た。
Figure imgf000586_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.71-1.78(m,2H),1.94(br.s,lH),2.13-2.23(m,2H),2.29(s)3H),2.44-
2.53(m,2H),2.75(s,3H),2.79-2.85(m,2H),3.60(s,2H))3.85(s,3H),7.10-
7.14(mI2H))7.24-7.39(mI5H),7.95(sIlH),8.12(d(J=8.6Hz,lH)
実施例 299
4 - [1-ベンジル- 4- [4- [2-メチルチオ- 2- (メチルスルフィ二ノレ）ビニル〕フエ二 ル]ピぺリジン- 4 -オール 実施例 298と同様の方法により、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000587_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.70-1.78(m,3H))2.13-2.23(ra,2H),2.32(s)3H),2.44-
2.52(m)2H),2.76(s,3H),2.78-2.84(m,2H),3.59(s,2H),7.30-
7.38(m,4H),7.56-7.60(m,2H),7.60(s,lH))7.58-7.91(m)2H) 実施例 300
4- U-ベンジル- 4-ヒドロキシピペリジン- 4-ィル） - 2-メトキシフエニル齚酸メチ ル
4- [1-ベンジル- 4- [3-メトキシ- 4- [2-メチルチオ- 2- (メチルスルフィ二ノレ）ビニ ノレ]フエ-ノレ]ピぺリジン- 4 -オール 4.58gを 10%塩化水素一メタノール 100ml に溶解し、 1 時間 40 分加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、炭酸ナ トウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、標記化合 物 3.41gを微褐色油状物として得た。 s•C. ifcvJJ86、
Figure imgf000588_0001
()？Hs 実施例 302
4- (1-ベンジル- 1,2,5,6-テトラヒドロピリド -4-ィル） - 2-メトキシフエ二ル酢酸メ チル
4-(1-ベンジル- 4-ヒドロキシピペリジン- 4-ィル） - 2-メトキシフエニル醉酸メチ ル 3.41gをトルエン 50mlに溶解し、 p-トルエンスルホン酸一水和物 3.5gを 加え 1 時間 45分加熱還流した。反応液に、水、トリェチルァミンを加え、ジ クロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で 溶媒を留去し、淡黄色油状物 3.6gを得た。
これを 10%塩化水素一メタノール 100ml に溶解し、 2 時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトウム水溶液を加え酢酸ェチルで 抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ タン -メタノール溶出）で精製し、標記化合物 2.28g を淡黄色油状物として 得た。
Figure imgf000589_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
2.52-2.58(m,2H),2.71(tJ=5.9Hz,2H),3.17(ddJ=2.7,5.9Hz,2H),
3.61(s,2H),3.64(s，2H),3.68(s，3H),3.81(s,3H),6.04(m，lH),6.88(d,J=1.6 Hz)lH),6.93(dd,J = 1.6)7.7Hz,lH),7.11(d)J = 7.7Hz,lH),7.24-7.40(m)5H) 実施例 303
[1 - [1- (tert-ブトキシカルポ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィル]ブタン- 1-オン ォキシ ム
[1-[1- (tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]ブタン- 1 -オン 3.1g を エタノール 20mlに溶解し、ヒドロキシルァミン塩酸塩 lg、酢酸ナトリウム 1.5g を加え、 2.5 時間加熱還流した。反応液を減圧下で澳縮し、残渣に水を加 え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n- へキサン-酢酸ェチル溶出）で精製し、標記化合物 2.3g を白色結晶として 得た。
Figure imgf000590_0001
lH-N R(CDCl3) δ ppm:
0.96(t,J = 7.2Hz,3H)> 1.40-1.60(m,5H),1.45(s)9H),l.69- 1.80(m,2H),2.22-2.33(m)2H),2.62-2.78(m,2H),4.03-4.25(m,2H) 実施例 304
[(1- (tert -ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4 -ィル]ブタン- 1-ィノレ]イミノォキシ 酢酸ェチル
[1-[1- (tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィル]ブタン- 1-オン ォキシ ム 2.3gを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10mlに溶解し、氷冷下した。 70%水 素化ナトリウム 0.41gを加えた後、ブロモ酢酸ェチル 1.1mlを加え 1 時間 撹拌した。反応液に氷水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）で精 製し、標記化合物 2.47gを淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000591_0001
00Et lH-N R(CDCl3) δ ppm:
0.96(t,J = 7.6Hz,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.37-1.60(m,5H),
1.46(s)9H))1.65-1.77(m,2H))2.23-2.31(m,2H),2.64-2.78(m,2H)14.04- 4.26(m,2H),4.20(q,J = 7.2Hz,2H),4.55(s,2H) 実施例 305
[1 -（tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィル] -2 -ヒドロキシ酢酸ェチル ジイソプロピルアミン 6.1gのテトラヒドロフラン 60ml溶液に n -ブチルリチウム 38ml(1.6 へキサン溶液）を加え、 0°Cで 30分撹拌した。反応液を- 70°Cに 冷却し、 [1- (tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィノレ]酢酸ェチル 10.6g のテトラヒドロフラン 40ml溶液を滴下した。 1 時間後、 MoPH (ペルォキシモ リブデニゥム（ピリジン）（へキサメチル亜りん酸トリアミド）） 26gを加え、 5時間 かけて徐々に室温まで昇温させた。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン- 酢酸ェチル溶出）で精製し、標記化合物 3.9gを淡黄色油状物として得 た。
Figure imgf000592_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.32(t,J = 7.2HZ)3H), 1.39-1.45(m,2H))1.45(s)9H),l.60- 1.67(m,2H),1.82-1.93(m,lH),2.59-2.74(m)2H),2.75(d,J=6.0Hz,lH), 4.05(dd,J = 3.5)6.0Hz,lH),4.08-4.25(m,2H))4.27(q,J=7.2Hz,2H) 実施例 306
[1 -（tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-ォキソ酢酸ェチル 製造例 73と同様の方法により、標記化合物を淡黄色油状物として得た,
Figure imgf000592_0002
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.38(t,J=7.2Hz, 3H),1.45(s,9H), 1.47-1.62(m,2H), 1.84- 1.93(m,2H),2.79-2.93(m,2H),3.16-3.25(m,lH),4.03- 4.17(m,2H),4.33(q,J=7.2Hz,2H) 実施例 307
[(1-ベンジルピペリジン- 4 -ィノレ）力ルバモイノレ]ァミノ酢酸ェチル
4 -ァミノ -1-ベンジルピペリジン 2gをテトラヒドロフラン 15ml に溶解し、イソシ アナト酢酸ェチル 1.6gを加え 1 時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃 縮し、標記化合物 3.15gを白色結晶として得た。
COOEt
Figure imgf000593_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
1.28(tJ = 7.2Hz,3H), 1.41-1.52(m,2H), 1.88-1.97(m,2H), 2.07- 2.17(m,2H),2.77-2.86(m)2H))3.51(s,2H),3.52-3.65(m)lH),
3.97(d,J=5.2Hz)2H),4.20(q,J = 7.2HzJ2H))4.52(br.dJ = 8.5HzIlH))5.39(b r.t,J=5.2Hz,lH),7.22-7.35(m,5H) 実施例 308
[4 -（tert-ブトキシカルボ二ノレ）アミノビペリジン- 1-ィノレ]酢酸ェチル
4- (tert -ブトキシカルボ二ノレ）アミノビペリジン 2g をジクロロメタン 50ml に溶 解し、トリェチルァミン 1.6ml、 ブロモ酢酸ェチル 1.2ml を加え室温で 5 時 間撹拌した。反応液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタ ノール溶出）で精製し、標記化合物 3.0gを淡黄色結晶として得た c
Figure imgf000594_0001
COOEt
'Η - NMR(CDC13) 8 pom:
1.27(t,J-7.2Hz, 3H),1.44(s,9H), 1.44-1.58(m,2H),l.88- 1.97(m,2H),2.21-2.32(m,2H)>2.85-2.95(m,2H),3.20(s,2H),3.42- 3.53(m)lH),4.18(q)J = 7.2Hz,2H),4.39-4.49(m,lH) 実施例 309 312
実施例 308 同様に、（4-tert-ブトキシカルボニルァミノ）ピぺリジンにハロゲ ン化脂肪酸エステルまたは酸ハロゲン化物を作用させ、以下の化合物を得 た。
Figure imgf000595_0001
Figure imgf000596_0001
実施例 313
N -（メタンスルホ二ル）- N-(l-ベンジルピペリジン 4 -ィル）ァミノ酢酸ェチル 実施例 308 316と同様の方法により 1- ンジルビペリジンから標記化合 物を淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000596_0002
0=S=0
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.28(t J = 7.2Hz,3H), 1.57-1.70(m,2H), 1.77-1.84(m,2H), 2.01- 2.11(m,2H),2.91-2.98(m,2H))3.10(s)3H),3.49(br.s,2H))3.59- 3.69(m,lH),4.01(s,2H),4.17(qJ-7.2Hz,2H))7.23-7.35(m,5H) 実施例 314
4-アミノメチル- 1 -ベンジルピペリジン
1-ベンジルイソ二ペコタミド 2.2g のテトラヒドロフラン 50ml 溶液に 0°Cで水 素化リチウムアルミニウム 1.58gを力 Pえ、 2時間加熱還流した。反応液を 0DC に冷却し、水、 lOQ/o水酸化ナトリウム水溶液を加え不溶物をろ別した。溶媒 を減圧下留去し、標記化合物 2.0gを褐色油状物として得た。
Figure imgf000597_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.2—1.4(m,3H),1.4—1.8(m,2H),1.8—1.9(m，2H)，
1.94(br.t,J = 10Hz,2H),2.56(d)J = 5Hz,2H),
2.90(d,J = 10Hz,2H),3.49(s)2H)I7.2-7.4(m,5H) 実施例 315
2-(l -ベンジルピペリジン- 4 -ィノレ）ェチルァミン
実施例 314 と同様の方法により、（卜ベンジルピペリジン- 4-イリデン)ァセト 二トリル 0.5gを処理し、標記化合物 0.5gを褐色油状物として得た。
Figure imgf000597_0002
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.2-1.4(m,6H),1.5-1.7(m,2H),1.93(br.tJ = 10Hz,2H),2.71(tJ=8Hz,lH), 2.87(br.d,J = 10Hz,2H),3.46(s,2H))7.2-7.4(m,5H) 実施例 316
N -（1-ベンジルピペリジン- 4-ィル)メタンスルホンアミド
4-ァミノ- 1 -ベンジルピペリジン 5.0g のジクロロメタン 100ml 溶液にピリジン 4.1ml、塩化メタンスルホニル 2.2ml を 0°Cで加え、 1 時間同温で反応させ た。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後析出した結晶をろ 取し、標記化合物 7.0gを無色結晶として得た。
Figure imgf000598_0001
lH-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
1.36-1.48(m,2H),1.77(br.d)J = llHz,2H),1.96(t,J = 12Hz,2H),
2.70(br.d)J = 12Hz,2H),2.88(s,3H))3.0-3.16(m,lH),3.40(s)2H),
7.03(d,J = 7Hz,lH),7.18-7.34(m)5H) 実施例 317〜325
塩化メタンスルホニルの代わりに既知の酸塩化物、または酸無水物を用レ 実施例 3 16と同様な方法により、以下の化合物^得た
Figure imgf000599_0001
.zeき〕.6d 0C9 OAV一
Figure imgf000600_0001
Figure imgf000601_0001
実施例 326
N -（1-ベンジルピペリジン- 4-ィノレ）スルフアミド
4-ァミノ- 1-ベンジルピペリジン 3.0gのジメトキシェタン 20ml溶液にスルファ ミド 1.35g を加え、 100°Cで 10 分撐拌後、 130DCで 1 時間反応させた。反 応溶媒を減圧下留去し、標記化合物 4.0gを褐色油状物として得た-
Figure imgf000602_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
1.35-1.50(m,2H), 1.7-1.9(m,2H), 1.9-2. l(m, 2H), 2.7-2.85(m,2H), 3.0- 3.1(m,lH)，3.45(s，2H),6.46(s，2H), 6.54(d,J-6Hz, 1 H),7.2-7.4(m,5H) 実施例 327
N2 -メタンスルホニル- Nし（ピペリジン- 4-ィノレ）ホルムアミジン
ェチル N-メタンスルホ二ルホノレムイミデート 760mgのジェチルエーテル溶液 (20ml)に 4-ァミノ- 1-ベンジルピペリジン 0.95g を室温で滴下した。 2 時間 撹拌後、析出した結晶をろ過しジェチルエーテルで洗浄して N2-メタンスル ホニル -Nl-(1-ベンジルピペリジン- 4-ィル）ホルムアミジン 580mg を無色針 状結晶で得た。その結晶をメタノール 30ml に溶解し 10%パラジウム炭素 500mg を加え、水素雰囲気下常圧で 1 時間撹拌した。セライトろ過後、溶 媒を減圧下留去しアセトン-酢酸ェチルから再結晶し、標記化合物 310mg を無色針状結晶として得た。
Figure imgf000603_0001
'H-N R(DMSO-d6) 6 ppm:
1.26(dq,J=4.1I12.5Hz,2H),1.73(br.d,J = 12.5Hz,2H),2.44(br.t,J=12.5Hz,
2H),2.83(s,3H)I2.85(br.d,J=12.5Hz,2H),3.60-
3.70(br.m,lH),7.84(s)lH),8.64-8.73(br.s)lH) 実施例 328
N,N-(4-ベンジルピペラジン-卜ィルメチレン)メタンスルホンアミド
ェチル N-メタンスルホニルホルムイミデート 1.51g のジェチノレエーテル-テト ラヒドロフラン溶液（50%，5ml)に 1-ベンジルピペラジン 1.76g のジェチルェ一 テル-テトラヒドロフラン溶液（50%, 5ml) を滴下し 40°Cで 1 時間反応させた。 放冷後、析出した結晶を濾取しジェチルエーテルで洗浄し標記化合物 2.7gを無色結晶として得た。
Figure imgf000603_0002
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
2.48(t)J = 5.0Hz,2H),2.52(t,j = 5.0Hz,2H))2.95(s,3H),3.47(t)J = 5.0Hz,2H)> 3.55(s,2H),3.68(t)J = 5.0HzI2H),7.27-7.38(ni,5H))8.06(s,lH) 実施例 329
N-(l-ベンジルピペリジン - 4-ィノレ）アミジノカルボン酸
窒素棼囲気下、 4-ァミノ- 1-ベンジルピペリジン 1.9g のジクロロメタン 40ml 溶液を撹拌し、 2-ェチルチオ- 2-ィミノ酢酸べンジルのジクロロメタン溶液 20ml を滴下した。 30 分撹拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた無色油 状の残渣にメタノール 50m卜水 50ml をそれぞれ加え、 予め調整した Dowex - 1(HC03 - form)を約 lg 加え撹拌した。 1 時間撹拌後、ろ過しメタノ ールでよく Dowex- 1 を洗浄した。減圧下溶媒を留去して標記化合物 2.3g を無色粉末として得た。
Figure imgf000604_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
1. 0-1.58(m,lH), 1.60-1.70(m,3H), 1.88-2.02(m,2H),2.71-
2.83(m,2H)(3.37-3.52(m,lH),3.43(s,2H))7.19-7.33(m,5H),8.62-
8.69(br.s,lH),8.72-8.79(br.s)lH),8.88-8.96(br.s)lH) 実施例 330
メチル 1-ベンジルピペリジン- 4-カルボキシイミデート二塩酸塩
卜ベンジルピペリジン- 4-カルボ二トリノレ 20gの乾燥ジクロロメタン 200mlメタ ノール 30ml の混合溶液を冷却し、系内を 0°C以下に保ちながら塩化水素 ガスで飽和させ、更に 4 時間 0°Cで放置した。室温以下で減圧下溶媒を 留去し、酢酸ェチルで希釈した。得られた無色の結晶を粉砕、ろ過し酢酸 ェチルで洗浄し標記化合物 23.6gを得た。
Figure imgf000605_0001
'H-NMR(CD3OD) δ pm:
2.12(br.q,j=13.1Hz,2H),2.23(br.d,J-13.1Hz,2H),3.07- 3.16(br.m,lH),3.18(br.tJ = 13.1Hz,2H))3.58(br.d)J = 13.1Hz,2H))4.18(s, 3H),4.36(s，2H),7.46- 7.53(m,3H)，7.55- 7.63(m，2H) 実施例 331
N2-メタンスルホニル（ピペリジン- 4 -ィル）カルボキサミジン
メチル 1-ベンジルピペリジン- 4-カルボキシイミデート二塩酸塩' 6. lg を氷 冷した炭酸カリウム水溶液-酢酸ェチルに分配し、有機層を抽出、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、遊離のメチル 1-ベンジ ルビペリジン- 4-カルボキシイミデートを無色油状成分として 4.7gを得た。 1 - ベンジルピペリジン- 4-カルボキシイミデート 2.35g 及びメタンスルホンアミド 0.95g(10mmol)の乾燥メタノール溶液を室温で 3 日間撹拌した。続いて反 応液にパラジウム炭素 l.Ogを加え、水素棼囲気下常圧で 1時間撹拌した。 セライトろ過により無機物を除き、減圧下溶媒を留去した。メタノーノレ力 ら再 結晶させ、標記化合物 1.38gを無色針状結晶として得た。
Figure imgf000606_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
1.43(dq,J = 4.1,12.8Hz,2H),1.56(br.d,J-12.8Hz,2H),2.21- 2.31(m,lH),2.38(br.t)J = 12.8Hz,2H))2.83(s,3H),2.91(br.dJ = 12.8Hz,2H), 7.51-7.65(br.s,lH),8.27-8.39(br.s,lH) 実施例 332
N2 -メタンスルホニル（4-ベンジルピペラジン- 1-ィノレ）カルボキサミジン 窒素雰囲気下、 2-メチル -3-メタンスルホ二ルイソチォ尿素 2.52g、 1-ベン ジルピペラジン 1.76gのトルエン 10m卜テトラヒドロフラン溶液 5ml 溶液を 5 日間加熱還流した。 （途中で 2-メチル -3-メタンスルホ二ルイソチォ尿素 2.52g、 1-ベンジルピペラジン 1.76gをそれぞれ追加した。）反応液を、減圧 下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジク ロロメタン-メタノール溶出）にて精製した。ジイソプロピルエーテルから再結 晶し標記化合物 1.7gを無色結晶として得た
Figure imgf000607_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
2.46(t,J = 5.0Hz，4H),2.95(s,3H),3.48(t,J=5.0Hz，4H),3.53(s,2H),6.02— 6.16(br.s,2H),7.25-7.37(m,5H) 実施例 333
N- (ピペリジン- 4-ィノレ）ベンゼンスルホンアミド
4 -ァミノ- 1 -ベンジルピペリジンを実施例 316、 20と同様の方法により順次 処理し標記化合物 7.0gを淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000607_0002
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
1.43-1.60(m,2H),1.60-1.75(m>2H),2.78-2.90(m)2H)13.05-
3.15(m(2H),3.2-3.4(m,lH),7.55-
7.65(m,3H)，7.81(d'J=8Hz,2H)，8.0(m,lH) X
Figure imgf000608_0001
) q80 W 9
実施例 336
N-メチル- 2- (ピペリジン- 4 -ィノレ）エタンスルホンアミド酢酸塩
N -メチル- 2- (ピリジン - 4-ィル)エタンスルホンアミド 500mg を酢酸 15ml に 溶解し、酸化白金 180mgを加え、 6atm の水素下、室温で 2 時間接触還 元を行った。不溶物をろ過後、減圧下酢酸を留去した。析出した結晶をジ ェチルエーテルにて良く洗浄後、減圧下結晶を乾燥し、標記化合物
664mgを白色結晶としてほぼ定量的に得た。
Figure imgf000609_0001
CH3COOH
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.55(br.qJ=12Hz)2H),1.72-1.78(m(3H),1.84(d,J=12Hz,2H)>
1.88(s,3H),2.55(s)3H),2.62(br.s,2H)I2.93-3.04(m,4H)) 6.89(br.s, 1H) 実施例 337
N，N-ジメチル- 2 -（ピペリジン- 4-ィノレ）エタンスルホンアミド酢酸塩
実施例 336と同様の方法により、標記化合物を白色結晶として得た。
Figure imgf000609_0002
CH3COOH 'H-NMR(CDC]3) δ ppm:
1.18(q,J = 12Hz,2H),1.46-
1.58(m)3H),1.71(br.dJ = 12Hz,2H),1.78(s)3H),2.58(br.t,J = 12Hz(2H),2.7 4(s,6H),3.01(m,2H),3.06(m,2H) 実施例 338
酢酸 [5- [l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィル] -3-ォキソ -2 -メチ ノレ一 4一ペンテンー2—ィノレ]
[1 -（tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]カルバルデヒドと酢酸（4-ジ ェチルフォスフオノ- 3 -ォキソ -2-メチルブタン- 2-ィノレ）を製造例 25 と同様な 処理により、標記化合物を無色油状物として得た。
Figure imgf000610_0001
'H- RiCDCla) δ ppm:
1.33(br.dJ = 13H2,2H))1.46(s)9H)(1.48(s,6H))1.72(br.dJ = 13Hz,2H),2.0 7(s,3H),2.29(m,lH),2.76(t,J = 12Hz,2H),4.11(br.s，2H)，6.31(dd,J=2，16H z,lH),6.97(dd,J = 7,16Hz,lH) 実施例 339
酢酸 [5- [l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィル] -3 -ォキソ -2 -メチ ノレ一ペンタン一 2—ィノレ]
酢酸 [5- [l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィル] -3-ォキソ -2-メチ ル -4 -ペンテン- 2-ィル]を実施例 20 と同様に処理し、標記化合物を無色 油状物として得た。
Figure imgf000611_0001
- NMR(CDC13) δ ppm:
1.08(qd,J=4,12Hz,2H), 1.34-1.42(m,lH),1.45(s, 9H),1.46(s,6H), 1.51 - 1.56(m,2H),1.60-1.65(br.d,J=12Hz,2H),2.08(s,3H)>2.45(t,J=7Hz)2H), 2.66(t,J = llHz,2H),4.06(br.s,2H) 実施例 340
[5-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4 -ィル] -2-ヒドロキシ- 2-メチ ノレ] - 3 -ペンタノン
酢酸 [5- [l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィル] 3-ォキソ -2-メチル ペンタン- 2-ィル]を製造例 96 と同様に処理し、標記化合物を無色油状物 として得た。
Figure imgf000611_0002
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
1.10(qdJ=4,12Hz,2H),1.37(S)6H),1.45(s,9H),1.35-
1.58(m,3H)1.64(d)J = 12HzJ2H),2.67(tJ=8Hz,2H))2.75(m,2H),3.74(s,lH ),4.08(br.s,2H) 実施例 341
3-(tert-ブトキシカルボ二ル）- 3-ァザビシクロ [3.3.0]オクタン- 7-オール テトラへドロン、第 49 卷、 5047 頁、 1993 年に記載の方法に従い合成した 3-(tert-ブトキシカルボ二ル）- 3-ァザビシクロ [3.3.0]オクタン- 7 -オン 386mg をエタノール 20ml に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 65mgを加え、室温で 30 分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸ェチルで希釈し、水、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を 減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸 ェチル溶出）にて精製し標記化合物 319mgを白色結晶として得た。
Figure imgf000612_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.42— 1.55(m,2H), 1.45(s，9H),l.69(s,lH), 2.12- 2.22(m，2H), 2.54- 2.66(m,2H),3.34(dd,J = 3.6,11.2Hz)2H),3.49(dd>J=8.0J11.2Hz)2H),4.29( q,J=6.4Hz,lH) 実施例 342
l-(tert -ブトキシカルボニル） -1,2, 3, 6-テトラヒドロ- 4 -ピリジンカルボン酸メチ ル
1-ベンジル- 1,2,3,6-テトラヒドロ- 4-ピリジンカルボン酸メチル 4.62gをジクロ ロメタン 30ml に溶解させ、氷冷下にクロ口ぎ酸 1-クロ口ェチル 4.29g を加 え、 2 時間加熱還流した後、メタノール 50ml を加えて 70°Cにて 1 時間 20 分間撹拌した。反応液を氷冷しながら、 pH7 を越えるまでトリェチルァミンを 加え、さらに二炭酸- tert-ブチル 4.37gを加え、室温にて 10分間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下で留 去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n ^キサン-酢酸 ェチル溶出）にて精製し標記化合物 4.46gを黄色油状物として得た。
Figure imgf000613_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.47(s,9H),2.40(br.s,2H))3.51(t,J=5.6Hz)2H))3.76(s)3H)14.07(d,J=2.4H z,2H),6.88(br.s,lH) 実施例 343 l-(tert-ブトキシカルボニル） -1,2, 3, 6-テトラヒドロピリジン- 4 -メタノール 1 -（tert-ブトキシカルボニル）-1,2,3, 6-テトラヒドロ- 4-ピリジンカルボン酸メチ ル 17.6g をテトラヒドロフラン 300ml に溶解させ、テトラヒドロホウ酸リチウム 4.77g を加え、さらにメタノール 20ml を加え、室温にて 20 分間撹拌した。 反応液に氷冷しながら飽和塩化アンモニゥムを加えて、減圧濃縮した。残 渣を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し 標記化合物 10.7gを無色油状物として得た。
Figure imgf000614_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.47(s,9H),1.64(br.s,lH),2.08-2.16(m,2H)I3.47- 3.58(m)2H))3.91(br.s,2H),4.06(br.s,2H),5.64(br.s,lH) 実施例 344
[3 -（tert-ブトキシカルボニル） -3-ァザビシクロ [4.1.0]ヘプタ- 6-ィル]メタノー ル
氷冷下ジクロロメタン 130mlにジェチル亜鉛 15.3mlとジョードメタン 6.7gを 加え、さらに l-(tert-ブトキシカルボ二ル）- 1,2, 3,6-テトラヒドロピリジン- 4 -メ タノール 1.07g のジクロロメタン (20ml)溶液を加え、室温でー晚撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥムに注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下に 留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン -酢 酸ェチル溶出）にて精製し標記化合物 90mgを無色油状物として得た。
Figure imgf000615_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
0.38(t,J = 5.2Hz, lH),0.58andO.60(d,J=5.2Hz, total 1H),0.92- 1.00(m,lH),1.08-1.20(m,lH),1.44(s,9H))1.93 and
1.97(t J = 5.6Hz,totallH),3.06 and 3.09(dd J=5.2,8.4Hz, total 1H)， 3.37- 3.43(mJ2H),3.51and3.55(d,J = 5.2HzItotallH),3.58and3.72(dJ = 1.6Hz,to tallH),4.08-4.17(m,lH) 実施例 345
[l-(tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-イリデン]酢酸ェチル
(1-ベンジルピペリジン- 4-イリデン）酢酸ェチル 51.0g をジクロロェタン 200ml に溶解し、氷冷下にてクロ口ぎ酸 1-クロ口ェチル 36.5g を加え、 2 時間加熱還流した後、メタノ一ノレ 100mlを加えてさらに 40分間加熱還流 した後、室温にて一晚放置した。反応液を氷冷しながら、 トリェチルァミン
60g を加え、メタノール 300ml を加えて均一系にした後、二炭酸- tert -ブ チル 47.2g を加え、室温にて 20 分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮 し、酢酸ェチルで希釈し、 1 規定塩酸、水、飽和食塩水、飽和炭酸水素 ナトリウムで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶 媒を減圧下で留去して得られた粗結晶をへキサンで破砕洗浄して標記化 合物 15.2gを得た。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製しさらに標記化合物 37.8g を 無色結晶として得た。
Figure imgf000616_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.28(t,J = 7.2Hz,3H))1.47(s,9H),2.25-2.31(m)2H),2.91-2.96(m,2H)I 3.45-3.53(m,4H),4.15(q)J = 7.2Hz,2H)J 5.71 (t ,J= 1.2Hz, 1 H) 実施例 346
[l-(tert-ブトキシカルボニル） -1,2, 3, 6-テトラヒドロピリジン- 4-ィノレ]酢酸ェ チル
[l-(tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-イリデン]酢酸ェチル 53, Og をト ルェン 400ml に溶解させ、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン 3g を 加え、 4 日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し標記化合物 31.9gを無色油状物として得た。
Figure imgf000617_0001
'H-N R(CDC13) 6 ppm:
1.27(t)J=7.2Hz,3H),1.46(s,9H),2.12-2.37(m,2H),
3.02(s，2H)，3.51(t,J=6.0Hz，2H)，3.88— 3.92(m,2H),
4.15(q,J = 7.2Hz,2H)5.52(br.s,lH) 実施例 347
2-[l - (tert -ブトキシカルボ二ル）- 1,2, 3, 6 -テトラヒドロピリジン- 4 -ィノレ]ェタノ 一ノレ
[1- (tert -ブトキシカルボ二ル）- 1,2, 3, 6-テトラヒドロピリジン _4 -ィノレ]酢酸ェ チルを実施例 343 と同様な方法で処理し表記化合物を無色油状物として 得た。
Figure imgf000618_0001
'H-NMR(CDCi3) δ ppm:
1.47(s)9H),2.05-2.12(m)2H),2.24-2.32(m,2H),3.50(tJJ = 6.0Hz,2H)) 3.71(t J = 6.0Hz)2H))3.86-3.90(m,2H)15.46-5.51(m,lH) 実施例 348
2- [1- (ベンジルォキシカルボニル） - 1,2, 3，6-テトラヒドロピリジン- 4 -ィル]エタ ノール
2—（1—ベンジノレ- 1，2，3,6—テトラヒドロピリジン- 4ーィノレ）エタノーノレ 11.76g をテ トラヒドロフラン 100mlに溶解させ、 4N-塩化水素-ジォキサン溶液 100mlを 加えて室温にて 8 時間 20 分間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮した。残 渣をテトラヒドロフラン 100ml と 4N -水酸化ナトリウム溶液 70ml の混合溶液 に溶解させ、氷冷下で塩化べンジルォキシカルボニル 9.7g を 25 分かけて 滴下し、さらに 40 分間撹拌した。反応液を減圧下に漉縮し、酢酸ェチル で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 ろ 過後、溶媒を減圧下で留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し標記化合物 11.4g を無 色油状物として得た。
Figure imgf000619_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.62(s,lH),2.11(br.s,2H),2.29(t)J=6.0Hz,2H),3.59(t)J = 6.0HzI2H))3.71( t,J = 6.0Hz(2H))3.95-4.00(m,2H),5.15(s,2H),5.49(br.s,lH))7.15- 7.20(m,5H) 実施例 349
2-[3- ニル） -3-ァザビシクロ [4.1.0]ヘプタ— 6-ィノレ]ェ タノ一ル
氷冷下ジクロロェタン 500mlにジェチル亜鉛 75mlとジョードメタン 33.5gを 加え、さらに 2-[1- (ベンジルォキシカルボ二ル)- 1,2，3，6-テトラヒドロピリジン - 4-ィル]エタノール 6.53g のジクロロェタン（20ml)溶液を加え、室温で 6 日 間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニゥム- 1N塩酸混合液に注ぎ、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減 圧下に留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（π -へキ サン-酢酸ェチル溶出）にて精製し標記化合物 i.22gを油状物として得た。
Figure imgf000620_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
0.38-0.40(m,lH),0.50-0.54(m,lH), 0.84-0.93(m,lH),l.60- 1.83(m,2H),2.05-2.16(m)lH))2.06-2.12(m(lH),3.23-3.28(m,lH),3.57- 3.62(m,lH),3.68-3.78(m,3H),3.98(s,lH),5.12(s)lH)I5.15(s)lH),7.28- 7.40(m,5H) 実施例 350
6- (ten-ブトキシカルボニル） - 4, 5,6, 7-テトラヒドロ- 6H-チエノ [2,3- c]ピリジ ン
ジャーナル'ォブ 'ヘテロサイクリック 'ケミストリー、第 27 卷、 1169 頁、 1990 年に記載されている方法と同様の方法で標記化合物を黄色油状物として 得た。
Figure imgf000620_0002
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.49(s,9H),2.68-2.74(m,2H),3.65-3.71(m,2H),4.63(br.s,2H), 6.79(d,J=5.2Hz，lH)，7.14(d,J=5.2Hz，lH), 実施例 351
[6 (tert-ブトキシカルボ二ル）- 4,5,6,7-テトラヒドロ- 6H-チエノ [2, 3-c]ピリジ ンー 2—ィノレ]カノレノくノレデヒ K
ジイソプロピルアミン 0.63gのテトラヒドロフラン 10ml溶液に n-ブチルリチウ ム 3.7ml(1.6Mへキサン溶液）を加え、 0°Cで 30分撹拌した。反応液を- 70 に冷却し、 6- (tert-ブトキシカルボニル） - 4, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 6H-チエノ [2,3-c]ピリジン l.Ogのテトラヒドロフラン 10ml溶液を滴下し、 Ν,Ν,Ν,Ν-テト ラメチルエチレンジァミン 0.9ml を加えた。 1 時間撹拌後、 Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミド 1.0ml を加え更に 2 時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニ ゥム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（n >キサン-酢酸ェチル溶出）で精製し、標記化合物
0.35gを黄色油状物として得た。
Figure imgf000621_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.49(s,9H),2.73-2.79(m,2H),3.67-3.73(m,2H))
4.68(b s,2H),7.48(s,lH),9.85(s,lH) 実施例 352
2 - [(1，3-ジチアシクロへキサン- 2-イリデン）メチル ]-6 - (tert-ブトキシカルボ ニル） - 4, 5, 6， 7-テトラヒドロ- 6H-チエノ [2,3- c]ピリジン
製造例 62と同様の方法で、標記化合物を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000622_0001
lH-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.48(s,9H), 2.21 (quint J=6.0Hz,2H), 2.60 - 2.69(m,2H),2.98(tJ=6.0Hz,2H),3.01(tJ = 6.0Hz,2H),3.60- 3.70(m,2H),4.59(br.s,2H),6.76(s,lH),6.93(s,lH) 実施例 353
N- [8-メチル -8-ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ- 3 -ィル] -[7- (tert-ブトキシカルボ 二ル）- 7-ァザスピロ [3.5]ノナ- 2-ィノレ]ァセトアミド
[7-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 7-ァザスピロ [3.5]ノナ- 2-ィノレ]酢酸 1.7gを ジクロロメタン 50mlに溶解し、トリェチルァミン 0.9mlを加え氷冷した。クロ口 ギ酸ェチル 0.95mlを加え室温で 30分撹拌した後、 3-ァミノ- 8-メチル -8- ァザビシクロ [3.2.1]オクタン二塩酸塩 1.9g及びトリェチルァミン 2.5mlを加 え室温で 6時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有 機層を 1N-水酸化ナトリウムで洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去し得られる結晶をエーテルで洗浄し標記化合物 1.25gを 白色結晶として得た。
Figure imgf000623_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
1. 1-1.52(m,4H),1.45(s,9H)) 1.55-1.87(m,4H), 1.67-1.74(m,2H), 2.02- 2.10(m)2H),2.12-2.18(m,2H),2.18-
2.25(m>2H))2.27(dJ=9.0Hz(2H))2.28(s,3H)>2.56-2.68(m,lH)(3.12-
3.18(m,2H),3.22-3.28(m,2H))3.31-3.36(ra,2H))4.02-
4.10(m,lH),5.75(br.d,J=9.0Hz,lH) 実施例 354
[2- (ベンジルォキシカルボ二ル）- 2 -ァザスピロ [4.5]デカ- 8-ィル]メタノール [4 -（エトキシカルボニル） -1- (ニトロメチノレ）シクロへキサ- 1 -ィノレ〕酢酸ェチル 4.72gをエタノール 60mlに溶解し、 10%パラジウム炭素（50%含水品） 0.5g、 ぎ酸アンモニゥム 5.93g を加え、 60°Cで 1 時間加熱した。放冷後、反応液 を濾過し減圧下で濃縮した。残渣にテトラヒドロフランを加え、不溶物を濾 別後、減圧下で濃縮し微桃色油状物 4.06gを得た。
この油状物を 180°Cで 2 時間加熱し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ クロロメタン -メタノール溶出）で精製し喑桃赤色固体 2.19gを得た。
これを、テトラヒドロフラン 10ml に溶解し、水素化リチウムアルミニウム 0.69g のテトラヒドロフラン懸濁液（40ml)に、氷冷下滴下した。 30分室温で撹拌し た後、 4 時間加熱還流した。反応液を氷冷し水 0.7ml、 15%-水酸化ナトリ ゥム、水 2.1mi を順次加えた後、セライトを加え室温で 20 分撹拌した。濾 過後、減圧下で濃縮し微黄色油状物 1.73gを得た。
これを、メタノーノレ 25mlに溶解し、 10%パラジウム炭素（50%含水品） 0.5gを 加え、 latm の水素雰囲気下、室温で 4 時間撹拌後、 60°Cで 3 時間 20 分加熱した。 放冷後、反応液を濾過し減圧下で濃縮し、 無色油状物 1.48gを得た。
これを、テトラヒドロフラン 14ml に溶解し、無水炭酸カリウム 0.666g の水溶 液（14ml)に加え、 - 2°Cに冷却した。 内温が、 0°Cを越えないように、クロ口ぎ 酸べンジル 1.31ml を滴下した。滴下後、氷冷下で 45 分撹拌した。反応 液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンメタノール溶出）で精製し標記化合物 2.21gを無色油状物として得た。
Figure imgf000624_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
0.97-1.17(m,2H), 1.28-1.78(m,10H), 3.15-3.28(m,2H),3.42- 3.52(m)4H),5.12,5.13(s,total 2H),7.28-7.40(m,5H) 実施例 355
[2 -（ベンジルォキシカルボ二ル）- 2-ァザスピロ [4.5]デカ- 8-ィノレ]カルボン i メチル
製造例 73、 74 と同様の方法により以下の化合物を、無色油状物として得 た。
Figure imgf000625_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.28— l,46(m,2H)， 1.55-1.92(m,8H), 2.25- 2·38(πι,1Η),3· 13 - .31(m,2H))3.42-3.51(m)2H),3.67,3.68(s,total 3H), 5, 12,5.13(s, total H),7.29-7.39(m,5H)
実施例 356
(1-ベンジルピペリジン- 4-ィノレ）スルファミン酸 2-ヒドロキシフエニル
5°C以下で 1_ベンジル- 4-アミノビペリジン 9.56gの N，N-ジメチルホルムアミ ド（125ml)溶液にトリェチルァミン 5.56g を加えた後カテコールサルフェート [J.Org.Chem.,^(26)p5371(1980)]9.45g のジクロロメタン（20ml)溶液を滴 下し、 2.5時間撹拌した。反応液を 1%塩化ナトリウム水溶液（500ml)に注ぎ、 ジェチルエーテルで 3 回抽出した。有機層を水で 6 回洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 19.08gを無色の油状物として得た。
Figure imgf000626_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.58(dq,J=4,12Hz;2H),1.96(dJ = 12Hz>2H),2.08(tJ = 12Hz,2H))2.81(m,2 H),3.44(m,lH),3.48(s,2H),4.95(br.s,2H),6.83(dt,J=2,8HzilH),6.91(dd, J=2, 8Hz,lH),7.10(dtJ = 2, 8Hz, lH),7.22(dd,J = 2, 8Hz,lH), 7.24- 7.32(m,5H) 実施例 357
N- (1-ベンジルピペリジン- 4-ィル） - Ν'，Ν'-ペンタメチレンスルフアミド 窒素雰囲気下で（1-ベンジルピペリジン- 4 -ィノレ）スルファミン酸 2-ヒドロキシ フエニル 1.81g の 1,4-ジォキサン（25ml)溶液にピぺリジン 0.47g を力 Dえ、 4 時間加熱還流した。反応液を水（100ml)に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧で留去し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、 標記化合物 0.701gを無色の油状物として得た。
Figure imgf000627_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.48(m,4H)(1.58-1.66(m(4H),1.96(d>J=12Hz)2H),2.10(t,J=12Hz,2H)) 2.78(dJ = 12Hz,2H))3.14(t,J=5Hz,4H),3.21(m,lH)I3.48(s,2H),3.94(dJ = 7Hz,lH),7.22-7.35(m,5H) 実施例 358〜361
実施例 357と同様な方法により下記化合物を得た。
Figure imgf000628_0001
実施例 362
N- (テトラゾ- 5-ィル）-4 - [l_(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]ブ タンアミド
0Cで窒素雰囲気下で 4-[1- (tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィル] ブタン酸 0.883g のテトラヒドロフラン溶液（20ml)にトリエチルァミン 0.67g と ジェチルクロ口フォスファート i.i9g のテトラヒドロフラン溶液（5ml)を順次滴 下した後 0°Cで 2時間撹拌した。この反応液に 5-アミノテトラゾール 0.527g とトリエチルァミン 0.54g のテトラヒドロフラン溶液（10ml)を加え、更に 15 時 間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、酢酸ェチルと水を加え、ぎ酸で pHを 4 に調節した。水層を酢酸ェチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（ジクロロメタン -メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 0.875gを白色結晶として得た。
Figure imgf000629_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.10(dq,J = 5,12Hz)2H),1.38(ra)3H))1.45(s,9H),1.68(m,2H),1.85(m)2H),2. 67(m,2H),2.71(t,J=6Hz,2H))4.08(m,2H),12.45(s,lH) 実施例 363
[3 -（ベンジルォキシカルボニル）-3-ァザビシクロ [4.1.0〕へブタ -6-ィノレ]酢酸 メチル ジクロロメタン 70ml にォキザリルクロリド 1 .41 gを溶解させ、窒素雰囲気下- 78 に冷却した。ジメチルスルホキシド l , 38g のジクロロメタン（3ml)溶液を 5 分間かけて滴下し、さらに 2-[3- (ベンジルォキシカルボニル) -3-ァザビシク 口 [4. 1 .0]ヘプト- 6 -ィノレ]エタノール 1 .22gのジクロロメタン（10ml)溶液を 5分 間かけて滴下した。 1 5分間撹拌を続けた後、トリェチルァミン 2.24gを 5分 間かけて滴下し、さらに 30 分間撹拌を続けた。反応液をジクロロメタンで希 釈し、 1 N-塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後、溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（η-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し生成物 450mgを得た。 次いでこの化合物をジメチルスルホキシド 6ml に溶解させ、リン酸 2 水素ナ トリウム 257mg の水溶液（5ml)を加え、亜塩素酸ナトリウム 496mg の水溶液 (5ml)を 5 分間かけて加え、室温で 10 分間撹拌した。反応液を酢酸ェチ ルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾 燥し、ろ過後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をトルエン 40ml に 溶解させ、 2M トリメチルシリルジァゾメタン-へキサン溶液 6mしメタノーノレ 10ml を加えて、室温で 50 分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル -メタノール溶出） にて精製し標記化合物を 180mgを油状物として得た。
Figure imgf000630_0001
Figure imgf000631_0001
Figure imgf000632_0001
Figure imgf000633_0001
8 N ,卜dT/odl8 ,90/ O6AV
Figure imgf000634_0001
Figure imgf000635_0001
Figure imgf000636_0001
So、 6 -卜drAL:£ ,9ミ86 O,
Figure imgf000637_0001
Figure imgf000638_0001
Figure imgf000639_0001
実施例 387 ~ 392
塩基として N，N -ジイソプロピルェチルァミンの代わりに、無水炭酸カリウムま たは炭酸水素ナトリウムまたはピリジンを用い実施例 64 と同様な方法により 以下の化合物を得た。
Figure imgf000640_0001
Figure imgf000641_0001
実施例 393
Ν,Ν- [3 - [[10- (メトキシメチル)- 10H-ビラジノ [2,3-b][l，4]ベンゾチアジン - 8- ィルメチノレ]ァミノ]ペンタメチレン]メタンスルホンアミド
実施例 66と同様な方法により標記化合物を得た。
Figure imgf000642_0001
'H-N R(CDCK) δ ppm:
1.5-1.65(m,2H),1.95-2.05(m,2H)I2.6-2.7(m)lH),2.77(s,3H),2.7- 2.85(m,2H))3.53(s,3H))3.6-3.8(m,2H))3.77(s)2H)I5.30(s,3H))6.92- 7.0(m,2H),7.14(s)lH),7.83(d)J = 3Hz,lH),7.84(dJ = 3Hz,lH) 実施例 394
1 - [10- (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメ チノレ]一 2, 3—デヒドロ _4ーピペリドン
窒素雰囲気下で水素化ナトリウムアルミニウム 0.130g のテトラヒドロフラン (10ml)溶液に 1- [10- (メトキシメチル) - 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチア ジン- 8-ィルメチル] -4-ピリドン 0.858g のテトラヒドロフラン（20ml)溶液を滴 下した。 16 時間反応させ、水 0.13ml、 15%水酸化ナトリウム溶液 0.13ml、 水 0.40ml、を順次加え、不溶物をろ去後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトクラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、 標記化合物 0.277gを淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000643_0001
'Η- NMR(CDC13) δ ppm:
2.48(t,J = 8Hz,2H))3.38(t,J=8Hz,2H),3.53(s,3H),4.29(s,2H))5.04(d)J=8H z,lH))5.26(s,2H),6.68(dd,J = 2>8Hz,lH),7.03(d)J=8Hz)lH),7.05(d)J-2Hz) lH),7.14(d)J-8Hz,lH),7.85(d)J=3Hz,lH),7.87(d,J = 3Hz,lH) 実施例 395
1- [10 -（メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル] - 3-フタルイミドメチルピリジニゥムクロライド
窒素雰囲気下で 8-クロロメチル- 10 -（メトキシメチル） - 10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジン 0.587g と N- (3-ピリジルメチノレ）フタルイミド 0.524g のジメチルホルムアミド（10ml)溶液を 4 時間 80°Cで加熱した後溶媒を減圧 で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノー ル溶出）にて精製し、標記化合物 0.489gを黄色結晶として得た。
Figure imgf000643_0002
'H-NMR(CDCla) 5 ppm: 3.53(s'3H)，5.04(s,2H),5.32(s,2H),6.22(s,2H),7.02(d,J = 8Hz,lH),7.22(d d,J = 2'8Hz,lH)，7.40(d，J = 2Hz，lH),7.76(dd,J = 3,6Hz,2H),7.84—
7.87(m)5H))8.01(dd)J = 6(8Hz,lH)18.30(dd,J = l)6Hz;lH))9.26(d,J = lHz)l H) 実施例 396
2- [1- [10- (メトキシメチル） - 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン - 8-ィ ルメチル] -3, 4 -デヒドロピぺリジン- 3 ィルメチル] -3 -ヒドロキシイソインドリン - 1 -オン
1-[10 -（メトキシメチル） - 10H -ビラジノ [2，3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル] -3-フタルイミドメチルピリジニゥムクロライド 0.486g のメタノール（10ml) 溶液に水素化ほう素ナトリウム 0.086g を加え、 30 分撹拌した後テトラヒドロ フラン (20ml)と水（10ml)を加え、更に 1 時間撹拌した。リン酸二水素ナトリウ ムで中性にした後ジクロロメタン (50ml)で抽出し、有機溶媒を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、ろ過し、減圧で留去し、標記化合物 0.255g を淡黄色 結晶として得た。
Figure imgf000644_0001
1H-N R(CDC13) δ ppm:
2.16(br.s,2H)(2.42(quintJ = 6Hz)lH),2.51-2.56(quint,J = 6Hz,lH)! 2.54(d,J = 15Hz,lH),2.98(dJ=15Hz,lH)(3.44(dJ = 12Hz,lH),3.46(s)3H)) 3.50(d)J=12Hz,lH))3.94(d,J=15Hz>lH),4.20(dJJ = 15Hz)lH),5.22(d)J=10 Hz,lH)J5.25(dJ = 10Hz,lH)5.74(br.s,lH),5.78(sIlH),6.88(dd,J=l,8Hz)l H),6.91(d,J=8Hz,lH)，7.05(d,J=lHz,lH),7.48(dt,J = l'7Hz,lH),7.56(dd,J = l，7Hz,lH),7.59(dd,J=l,7Hz,lH),7.76(dt，J=l，7Hz,lH),7.81(d，J=3Hz,l H),7.83(d,J = 3Hz,lH) 実施例 397
N - [卜 [10 -（メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ルメチル] - 3,4 -デヒドロピぺリジン- 3 -ィルメチル] -2 -ヒドロキシメチルベンズァ ミド、 .
2 - [1- (10 -（メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4〕ベンゾチアジン- 8-ィ ルメチル） - 3, 4-デヒドロピぺリジン- 3-ィルメチル] -3 -ヒドロキシイソインドリン - 1 -オン 0.255gの 2-プロパノール (7.7ml)溶液に水 1.3mlと水素化ほう素ナ トリウム 0.163g を加え、 16 時間撹拌した。リン酸二水素ナトリウムで反応液 を中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、ろ過し、減圧で留去し、標記化合物 0.235gを淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000645_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
2.21(br.s,lH),2.58(t)J = 6Hz;2H),2.99(br.s,2H),3.48(s)3H),3.51(s,3H))3. 99(d,J = 5Hz,2H),4.51(s,2H),5.26(s,2H))5.76(s>lH))6.68(br.s,lH),6.91(s, 2H),7.11(s,lH),7.32-
7.44(m,3H)>7.52(d,J=8Hz,lH),7.82(dJ=3Hz>lH)>7.84(dJ = 3Hz>lH) 実施例 398
1 - [10- (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チノレ]一 3—アミノメチノレー 3, 4—デヒドロピぺリジン
N- [1-[10 -（メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィ ルメチル] - 3, 4-デヒドロピぺリジン- 3 ィルメチル] - 2-ヒドロキシメチルベンズァ ミド 0.235g の 2-プロパノール（8ml)溶液に水 1.5ml と酢酸 0.9ml を加え、 80°Cで 2 時間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（ジクロロメタン-メタノ-ル溶出）にて精製し、標記化合物 0.120gを淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000646_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
2.16(br.s,2H))2.52(t)J=6Hz,2H))2.94(br.s,2H),3.17(s,2H),3.53(s,3H),3. 55(s,2H),5.29(s,2H)，5.63(m，lH)，6.96(d,J=8Hz,lH),6.99(dd,J=2,8Hz,lH ),7.11(dJ=2HzJlH))7.83(dJ = 3Hz)lH))7.84(dJ = 3HzJlH) 実施例 399
N- [1- [10- (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ルメチル] -3, 4-デヒドロピぺリジン- 3 -ィルメチル]メタンスルホンアミド 実施例 316と同様の方法により、標記化合物を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000647_0001
'H-N R(CDC13) 6 ppm:
2.38(m>2H))2.84(m)2H),2.96(s,3H)J3.38(br.s,2H),3.54(s,3H),3.68(d,J = 5Hz,2H),3.88(br.s,2H),5.33(s,2H),5.49(br.s)lH),5.86(mJlH)J7.00(d,J = 8Hz,lH),7.06(br.d，J=8Hz,lH),7.26(br.s，lH),7.83(d,J = 3Hz,lH),7.84(d,J = 3Hz,lH) 実施例 400
卜 [10 - (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル] -2, 3-デヒドロ- 3-ピぺリジンカルボン酸ェチル
0°Cで窒素雰囲気下でジイソプロピルアミン 0.506g のテトラヒドロフラン (10ml)溶液に 1.6M n-ブチルリチウムへキサン溶液（3.14ml)を加えた後、 2,3-デヒドロ- 3-ピぺリジンカルボン酸ェチル 0.776gのテトラヒドロフラン（2ml) の溶液を加えた。別の容器で 60°Cで窒素雰囲気下でヨウ化ナトリウム 1.53g の N，N ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に 8-クロロメチノレ- 10- (メトキ シメチル) - 10H -ビラジノ [2，3-b][l，4]ベンゾチアジン l.OOgを加え 2 時間加 熱した後、室温に戻し、溶液を上記のリチウム塩の溶液に加え、 2 時間室 温で撹拌した。減圧で濃縮した後、残渣を酢酸ェチルと水に分配し、有機 層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノ- ル溶出）にて精製し、標記化合物 0.375gを淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000648_0001
1H-NMR(CDC13) 6 ppm:
1.26(t,J = 7Hz，3H),1.52(quint,J=6Hz,2H),2.29(t,J=6Hz,2H),2.98(t,J = 6H z,2H),3.49(s,3H),4.15(q,J=7Hz>2H))4.23(s,2H))5.22(s,2H),6.82(dd,J=2, 7HzIlH),6.97(d)J=2Hz)lH),6.98(d)J = 7Hz)lH))7.51(s,lH),7.83(d,J=3Hz, lH),7.84(d,j=3Hz,lH)
Figure imgf000649_0001
οο
Figure imgf000650_0001
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〜
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Figure imgf000653_0001
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8卜 ZOA■讓ー a
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s 6.卜7XdlDd
Figure imgf000657_0001
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9讓卜 o
Figure imgf000660_0001
実施例 434
Ν,Ν- [3- (1 OH -ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジン _8 -ィルメチル） -3-ァザぺ
Ν,Ν- [3- (10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ルメチル） - 3-ァザペンタメチレン]メタンスルホンアミド 300mg を氷酢酸（20ml) 中で 65°C、 3 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチル-ェ 一テルで結晶化し、標記化合物 240mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf000661_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
2.39-2.44(m( H),2.85(s,3H),3.05-3.10(m,4H),3.32(s,2H))
6.71(d)J = 7.9Hz,lH),6.74(dJJ = 1.2Hz)lH))6.85(dd,J = 1.2,7.9Hz,lH),7.61
-7.64(m,2H),9.44(s,lH)
融点：221_222°C
質量分析： FAB(+)377(M+)
実施例 435— 436
実施例 434 と同様な方法により以下の化合物を得た。
Figure imgf000662_0001
o
例 437〜465
塩 ¾Mノて Ν,Ν -ジイソプロピルァミンの tbりに無水炭^ 7リウムを用レヽ、魏例 64と同様な施により以下の化^)を得た。
Figure imgf000663_0001
Figure imgf000664_0001
Figure imgf000665_0001
Figure imgf000666_0001
Figure imgf000667_0001
Figure imgf000668_0001
Figure imgf000669_0001
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止 ：購 綱？ 隨章 〜 8 膨
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Figure imgf000685_0001
Figure imgf000686_0001
実施例 498
N-メチル -2 - [1- (10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル）ピ ペリジン- 4-ィノレ]エタンスルホンアミド
N-メチル -2- (ピペリジン- 4-ィノレ）エタンスルホンアミド酢酸塩と 8-クロロメチ ル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジンを実施例 131 と同様に処理し 標記化合物を黄色結晶として得た。
Figure imgf000687_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.28(dqJ = 3,llHz(2H))1.39(m,lH),1.67(m,2H),1.75(m,2H),1.94(cit1J = l, llHz,2H),2.81(dJ=6Hz>3H),2.95(br.d)J=llHz,2H))3.04(m)2H)>3.32(s>
2H),4.18(q,J=6Hz,lH),6.51(br,s1lH))6.53(dJ=2Hz,lH),6.75(ddJ=2I8H z)lH))6.83(d,J-8Hz,lH))7.57(d,J=3Hz1lH),7.69(dJ = 3Hz,lH)
質量分析： ESI 420.1(MH+)
融点： 195-198°C
実施例 499〜500
実施例 498と同様な方法により以下の化合物を得た。
Figure imgf000688_0001
実施例 501
卜（1 OH -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン - 8-ィルメチノレ）ピぺリジン- 4- (N-シァノ）カルボキサミジン
メチル 1- (10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ）ピベリジ ン- 4-カルボキシイミデート 450mg の乾燥テトラヒドロフラン溶液（10ml)にトリ ェチルァミン 1.0ml及びシァナミド l.Ogを加え 45°Cで 2 時間加熱した。反 応液を水-酢酸ェチルに分配し有機層を抽出し、順次、重曹水、水で洗浄 した後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムク 口マトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）で精製し標記化合物 115mg 黄色結晶として得た。
Figure imgf000689_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
1.49-1.72(m,4H), 1.79-1.91 (m,2H),2.08-2.28(m,lH), 2.74-
2.85(m,2H))3.25(s,2H),6.68(d,J=7.6Hz,lH),6.73(s,lH)I
6.82(d,J-7.6Hz,lH),7.59-7.65(m,2H),8.10-8.30(br.s,lH),8.40-
8.70(br.s,lH))9.45(s,lH)
質量分析： FAB(+)365(M+),366(MH+) 実施例 502
4 - [1- (10 -（メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィ ルメチノレ）ピぺリジン- 4 -ィノレ]ブチロニトリル
4 - [l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]プチロニトリルと 8-クロ口 メチル -10H -ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベンゾチアジンを実施例 66 と同様に処 理し標記化合物を黄色結晶として得た。
Figure imgf000690_0001
JH - NMR(CDC13) δ ppm:
1.40(m)2H)I1.65(m,7H))1.96(tJ = 10Hz,2H))2.34(t,J=7Hz,2H),2.87(tJ = 10Hz,2H),3.43(s)2H)(3.55(s(3H),5.31(s,2H),6.94(d)J=8Hz,lH),6.96(d1J =8Hz(lH))7.10(s,lH))7.83(dJ = 3Hz,lH),7.84(dJJ = 3Hz)lH) 実施例 503
1 -（1 OH -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル） - 4- [2- (テトラゾ ル- 5-リル）ェチル]ピぺリジン
窒素雰囲気下で 4 - [1 -（10 - (メトキシメチル） -10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベン ゾチアジン- 8-ィルメチノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]ブチロニトリノレ 0.323gの 1-メチ ル- 2-ピロリドン（10ml)溶液にアジド化ナトリウム 0.354g と塩化アンモニゥム 0.376gを加え、 150°Cで 28時間撹拌し、加熱した。溶媒を減圧で留去した 後、残渣をハイポーラスゲルクロマトグラフィー（三菱化学 CHP20P.75- 150 μ) (メタノール-水溶出）にて精製し、標記化合物 0.208gを淡黄色結晶とし て得た。
Figure imgf000691_0001
'H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
1.10(m,2H),1.20(m)lH)(1.59(br.dJ = llHz,2H),1.67Cquint)J=6Hz,2H),l. 99(tJ=llHz)2H),2.76(br.d)J = llHz)2H))2.81(tJ=9Hz)2H)(3.27(s)2H)>6. 68(dd)J = 2,8Hz,lH)16.74(d)J = 2Hz)lH),6.83(dJ=8Hz)lH),7.62(d,J = 3Hz( lH))7.63(d,J = 3Hz1lH),9.44(s,lH)
質量分析： FAB(+)409(M T)
融点： 149- 152°C 実施例 504
N-[l- (10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチノレ）ピぺリジン- 4-ィル] -5-メチル -1，2-ォキサゾ一ル- 4-カルボキサミド
4 -ァミノ- 1-ベンジノレピペリジン 5.7g のトルエン溶液 50ml を撹拌し、ジケテ ン 2.5mlを注意深く滴下した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、低温で 残渣を静置し、析出した結晶をジェチルエーテル -ジイソプロピルエーテル を加え粉砕後ろ過した。無色結晶で N- (卜ベンジルピペリジン- 4-ィル） - 3 - ォキソブタンアミド 4.95g を得た。次に、テトラヒドロフラン（25ml) -メタノール (25ml)の混合溶媒に上記の化合物を溶解し、 10%パラジウム炭素 l.Og を 加え水素雰囲気下常圧で 2 時間撹拌した。セライトろ過により無機物を除 去し、溶媒を減圧下留去した。得られた油状の残渣を N，N-ジメチルホルム アミド 50mi に溶解し、 8-クロロメチル- 10- (メトキシメチル） - 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4〕ベンゾチアジン 4.1g、炭酸カリウム 2.1gを加え、 100。Cで 1 時 間加熱した。反応液を室温に戻し水-酢酸ェチルに分配し、有機層を抽出、 水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマ トグラフィ一（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、 N - [1-(10H -ビラジノ [2, 3_b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチノレ）ピぺリジン- 4-ィル] -3-ォキソブタ ンアミド 3.7gを黄色結晶として得た。更に N - [卜（10H -ビラジノ [2,3-b][l,4] ベンゾチアジン- 8-ィルメチル）ピペリジン- 4-ィル] - 3-ォキソブタンアミド 3.7g をトルエン 10ml に溶解し、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 1.3mlを加え、 90°Cで 30分加熱した。減圧下溶媒を除去し、得られた黄色 油状の残渣にメタノール 10ml 及びヒドロキシルァミン塩酸塩 800mgを加え 30分加熱還流した。反応液を室温に戻し、水-酢酸ェチルに分配し、有機 層を抽出、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得ら れた黄色油状の残渣に氷酢酸 30ml を加え 80°C4 時間加熱した。溶媒を 減圧下留去しシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）に て精製し、ジェチルエーテル-酢酸ェチルから再結晶し、標記化合物 1.6g を黄色結晶として得た。
Figure imgf000692_0001
lH-NMR(CDCl3) δ ppm:
1.45-1.57(m,2H), 1.94-2.02(m,2H), 2.07-2.17(m,2H), 2.70(s(3H), 2.78- 2.87(m,2H),3.34(s,2H)，3.88—
4.00(m,lH),5.66(br.d,J=7.6Hz,lH),6.53(dJ = 1.3Hz,lH),6.68- 6.72(br.s,lH),6.75(dd，J = 1.3,7.6Hz，lH),6.82(d,J=7.9Hz，lH),7.57(dJ=3. 0Hz,lH),7.69(d,J = 3.0Hz)lH),8.36(s,lH)
質量分析： FAB(+)423(MH+) 実施例 505
N - [1-(1 OH -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ）ピぺリジン- 4 -ィル] - 3 -ォキソ -2 -シァノブタンアミド
N- _(10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチノレ）ピぺリジン- 4-ィル] - 5 -メチル- 1,2-ォキサゾール -4-カルボキサミド 500mg のテトラヒドロ フラン溶液 10ml に Ν,Ν-ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 400 μΐ を 加え、 4 時間加熱還流した。水-酢酸ェチルに分配して得られる水層を抽 出し、ジェチルエーテルで洗浄し、含まれる有機溶媒を減圧下留去し希塩 酸で酸性とし、ハイポーラスゲルクロマトグラフィー（三菱化学 CHP20P，75 - 150μ) (メタノール-水溶出）にて精製し、標記化合物 llOmg を黄色結晶と して得た。
Figure imgf000693_0001
'H-NMR(DMSO-d6) 5 pm:
1.38-1.54(m,2H), 1.77-2.04(m,4H),1.99(br.s,3H))2.87- 8 zifcvl .odZi8 -6 OAV
CO n: tD to 、
CD
Figure imgf000694_0001
実施例 506〜507
既知化合物より、実施例 63と同様な方法により以下の化合物を得た。
Figure imgf000695_0001
実施例 508
4_[1- [10- (メトキシメチル） - 1 OH-ビラジノ [2， 3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル メチル]ピぺリジン -4 -ィル] -2 -ブテン酸ェチル
実施例 66と同様な方法により標記化合物を黄色結晶として得た。 ,8卜 0ff.e、86 a
Figure imgf000696_0001
W
Figure imgf000697_0001
969
Figure imgf000698_0001
LSLZ0/L6d£/ Dd
Figure imgf000699_0001
実施例 517〜518
塩酸の代わりにトリフルォロ酢酸を用い、 実施例 66 と同様な方法により以 下の化合物を黄色結晶として得た
Figure imgf000700_0001
実施例 519〜521
N,N-ジイソプロピルァミンの代わりに無水炭酸カリウムを用い、 実施例 64 と ミ OAV
Figure imgf000701_0001
実施例 522
[1- [10- (メトキシメチル） -1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル] -4-フエ二ルビペリジン- 4-ィノレ]カルボン酸メチル
[(1-ベンジル- 4 -フエニルピペリジン） - 4-ィノレ]カルボン酸メチル 0.46gの 1,2- ジクロロェタン 10ml溶液に 0°Cで、クロ口ぎ酸 1-クロ口ェチル 0.18mlを加え、 15 分撹拌し、更に 1 時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣にメ タノール 50ml を加え 1 時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、（4-フエ 二ルビペリジン- 4-ィル）カルボン酸メチル 0.4g を無色結晶として得た。 この 結晶 0.4g を N，N-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かし、 8 -（クロロメチル） - 10H -（メトキシメチル） - 10H -ビラジノ [2,3-b][l，4]ベンゾチアジン 0.44g、無水 炭酸カリウム 0.62gを加え、 60°Cで 1 時間反応させた。反応液に水を加え、 酢酸： チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン- 酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 0.55g を黄色油状物として得 た。
Figure imgf000702_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.9-2.05(m,2H), 2.1-2.25(m,2H), 2.5-2.6(m,2H), 2.75- 2.85(m,2H),3.4l(m,2H),3.52(s,3H)(3.65(s,3H),5.28(s,2H),6.92- 6.96(m)lH),6.95(s,lH),7.10-7.13(m)lH),7.2- 7.4(m,5H))7.82(dJ = 3Hz)lH),7.83(d,J = 3Hz,lH) 実施例 523〜525
実施例 522 と同様な方法により以下の化合物を得た。
Figure imgf000703_0001
Figure imgf000704_0001
実施例 526
4 - [1- [10 -（メトキシメチル）- 1 OH -ビラジノ [2， 3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル メチル]ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチルブタン酸ェチル
4 - [1- (ベンジルォキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチル -2-ブテン酸 ェチル 15.7g のエタノール 200ml 溶液に 10%パラジウム炭素（50%含水 品） 3.1gを加え、常温常圧で、 8 時間 40分水素添加反応を行った。パラジ ゥム炭素をろ去後、溶媒を減圧濃縮し、粗 4- (ピペリジン- 4-ィル） -2-メチル - 2-ブタン酸ェチル 10.06g を淡黄色油状物として得た。このうち 3.74g を N，N-ジメチルホルムアミド 50ml に溶かし、 8 -（クロロメチル） - 10H -（メトキシメ チル） - 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン 4.06g、ピリジン 20mlを加え、 70。Cで 11 時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、残 s卜 90/86 o
Figure imgf000705_0001
Figure imgf000706_0001
Figure imgf000707_0001
実施例 531
4_[1- [10- (メトキシメチル）- 7-メトキシ- 10H_ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチア ジン- 8-ィルメチノレ]ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチルブタン酸ェチル
7-メトキシ- 10- (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾォキサジン-
8 -カルボキサルデヒド 0.7g と 4 -（ピペリジン- 4-ィル） -2-メチルブタン酸ェチ ノレ 0.98g のァセトニトリル 50ml 溶液に水素化シァノホウ素ナトリウム 0.29g を加え、室温で 10 分間撹拌後酢酸 0.4ml を滴下し 12 時間反応した。反 応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 0.2g を 淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000708_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
1.15(dJ = 7 Hz, 3H),1.26(t, J = 7Hz,3H), 1.2-1.3(m,2H), 1.35- 1.50(m,3H)，l .55- 1.80(m'6H),2.2— 2.40(m，2H)，2.3— 2.43(m,lH),3.0 - 3.15(m,2H),3.56(s,3H),
3.79(s)3H)14.13(qJ = 7Hz,2H),5.28(sI2H))6.55(s,lH)>7.26(s)lH),7.83(d, J = 3Hz,lH),7.85(d)J = 3Hz,lH) 実施例 532
1 OH -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-カルボン酸
10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-カルボン酸メチル 2g のメタノー ル溶液 50ml に水酸化ナトリウム 0.8g を加え、 1 時間加熱還流した。メタノ ールを減圧下留去し 1N -塩酸水溶液を加え、 pH5 から 6 として酢酸ェチル -ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 を留去し、標記化合物 1.9gを黄色固体として得た。
Figure imgf000708_0002
'H-N R(DMSO-d6) 6 ppm:
3.40(s)3H),5.26(s,2H))7.22(d,J = 8.1Hz)lH))7.52(dd)J = 1.7,8.1Hz)lH),7. 64(c =1.7Hz,lH)，7.94(d,J = 2.6Hz,lH)'7.87(d,J = 2.6Hz,lH),13.05 - 13.25(br.s,lH) 実施例 533
4- [1- [(1 OH -ビラジノ [2，3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル）カルボニル]ピペリ ジン- 4 -ィル] - 2-メチルブタン酸ェチル
10H-ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-カルボン酸 lg のテトラヒドロフラ ン 50ml 溶液に氷冷下トリエチルァミン 0.6mしクロ口リン酸ジェチル 0.55ml と加え室温で 0.5 時間反応させた。その後、 4- (ピペリジン - 4-ィル）-2-メチ ルブタン酸ェチル 0.66g を加え室温で 12 時間撹拌した。反応液に酢酸ェ チルを加え、 有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減 圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェ チル溶出）にて精製し標記化合物 l.Ogを黄色油状物として得た。
Figure imgf000709_0001
H-N R(CDC13) δ ppm:
1.0- 1.8(m,9H)，l .15(d,J = 7Hz'3H),1.26(t,J = 7Hz,3H),2.3 - .45(m,lH), 2.6-2.7(m,lH) ,2.9-3.3(m,lH), 3.51 (s,3H), 3.6- 3.8(m,lH),3.95-4.10(m,lH),4.13(q)J = 7Hz,2H))
5.26(s,2H),6.99(ddJ = 2)8Hz)lH))7.04(d,J = 8HzilH),7.18(dJ = 2Hz,lH), 7.85(d,J = 3Hz，lH),7.87(d,J = 3Hz,lH) 実施例 534
1 OH -ビラジノ [2， 3- b][ 1,4]ベンゾチアジン- 8-ァセトニトリノレ
8- (クロロメチル） -10H -ビラジノ [2，3- b][l，4]ベンゾチアジン 5g のジメチルス ルホキシド溶液 50m! にシアン化ナトリウム 0.92g を加え、 60°Cで 1 時間反 応した。酢酸ェチルを加え有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を留去し、標記化合物 4.7gを黄色固体として得た。
Figure imgf000710_0001
'H-N RiDMSO-dg) δ ppm:
3.38(8,3Η),4.00(8,2Η),5.24(5,2Η),6.99((ΐ£υ = 1.8 ,8.0Hz, lH),7.09(d,J=l . 8Hz)lH),7.15(d,J = 8.0Hz)lH))7.94(d)J = 2.4HzIlH)>7.97(d)J = 2.4Hz,lH) 実施例 535
1 OH-ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-酢酸
10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ァセトニトリル 4.7g をエタノール 100ml に溶かし、水酸化カリウム 2.8 を加え、 16 時間加熱還流した。ェタノ 一ルを留去し、水を加え希塩酸で弱酸性とした後、酢酸ェチル、ジクロロメタ ンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、 標記化合物 3.85gを黄色結晶として得た。
Figure imgf000711_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
3.53(s,3H)(3.60(s,2H),5.27(sI2H),6.90(ddJ = 2)8Hz,lH))6.98(dJ = 8Hz) lH),7.08(d)J = 2Hz)lH))7.83(d)J = 3Hz)lH))7.85(d,J = 3Hz)lH) 実施例 536
4 - [1 -[[10 -（メトキシメチル） -10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ルメチノレ]力ルバモイノレ]ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチルブタン酸ェチル
10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン- 8-酢酸 0.7g のテトラヒドロフラン 50ml溶液にトリェチルァミン 0.35mlとアジ化リン酸ジフエニル 0.55mlを加え 室温で 3 時間撹拌した。その後 1.5 時間加熱還流し、 4- (ピペリジン- 4-ィ ル)- 2-メチルブタン酸ェチル 0.55g を加え、室温で 1 時間反応させた。反 応液に酢酸ェチルを加え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール- ジクロロメタン溶出）にて精製し、標記化合物 0.66g を黄色油状物として得 た。 W
Figure imgf000712_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
1.14(d,J = 7Hz)3H))l.l-1.2(m)lH))1.25(t)J = 7Hz)3H),1.25- 1.35(m,2H),1.3-1.5(m)2H),1.6-1.75(m,4H))2.3-2.45(m,lH),2.7-2.8 (m)2H),3.52(s(3H)13.85-3.95(m)2H))4.12(q)J = 7Hz,2H),
4.35(d)J = 6Hz,2H),4.73(br.tJ = 6Hz,lH)(5.26(s,2H),6.91(ddJ = l(8Hz,lH )>6.96(d,J = 8Hz,lH),7.08(d,J=lHz)lH))7.8-7.86(m,2H) 実施例 537
1 -[10- (メトキシメチル）- 1 OH -ビラジノ [2，3- b][ 1,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル ] -2, 3-デヒドロ- 3-ピぺリジンカルボン酸ェチル
0°Cで窒素雰囲気下でジイソプロピルアミン 0.506gのテトラヒドロフラン（10ml) 溶液に 1.6M n-ブチルリチウムへキサン溶液（3, 14ml)を加えた後、 2, 3-デヒ ドロ- 3-ピぺリジンカルボン酸ェチル 0.776g のテトラヒドロフラン（2ml)の溶液 を加えリチウム塩を調整した。別の容器で 60°Cで窒素雰囲気下でヨウ化ナト リウム 1.53g の Ν,Ν ジメチルホルムアミド（lOrnl)溶液に 8-クロロメチノレ- 10 -メ トキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン l.OOg を加え 2 時間 加熱した後、室温に戻し、溶液を上記のリチウム塩の溶液に加え、 2 時間室 温で撹拌した。減圧で漉縮した後、残渣を酢酸ェチルと水に溶かし、 有機 層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノ一 80. /卜loj οβ-90/86。AV
璲レ
Figure imgf000713_0001
α
)(6 0H S SH9000 *-- 05(dd)J = 2,8Hz)lH))7.16(d,J = 8Hz,lH)(7.18(d(J = 2Hz,lH),7.88(d)J = 3Hz) lH))7.94(d,J-3Hz)lH))8.20(tIJ = 7Hz)lH))8.44(d)J = 7Hz,lH)(8.80(s)lH), 9.06(d(J = 7Hz,lH) 実施例 539
1- [10- (メトキシメチル） - 1 OH -ビラジノ [2,3- b][l， 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル] -3,4-デヒドロ- 3- (tert-ブチルジメチルシリルォキシメチル）ピぺリジン 室温で窒素雰囲気下で 1- [10- (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4] ベンゾチアジン- 8-ィルメチル] -3 -（tert -プチルジメチルシリルォキシメチル）ピ リジニゥムクロリド 0.326g のメタノール（10ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム 0.06g を加え 18 時間撹拌した後、水と酢酸ェチルを加え、有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 0.176g を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000714_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
0.05(s,6H),0.83(s,9H),2.10-
2.15(m,2H),2.46(tJ = 6Hz,2H))2.86(br.s)2H))3.41(s)3H),3.49(s)2H),3.9 0(br.s,2H),5.25(s)2H),5.65(m,lH),6.92(d)J = 8Hz,lH))6.95(ddJ = 2)8Hz) lH)(7.08(d)J = 8Hz,lH))7.79(dJ = 3Hz)lH),7.80(dJ = 3Hz,lH) 実施例 540
1 - [10 -（メトキシメチル） - 1 OH -ビラジノ [2， 3-b] [1,4]ベンゾチアジン - 8-ィルメ チノレ]— 3,4—デヒドロ— 3—ピぺリジンメタノーノレ
0°Cで窒素雰囲気下で 1- [10 -（メトキシメチル） - 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベ ンゾチアジン- 8-ィルメチル] - 3, 4 -デヒドロ- 3- (tert-ブチルジメチルシリルォキ シメチル）ピぺリジン 0.176g のテトラヒドロフラン（5ml)溶液にフッ化テトラ n-ブ チルアンモニゥム溶液（1Mテトラヒドフラン溶液） lrnlを加え室温で 3 時間撹 拌した。減圧で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジ クロロメタン -メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 O.lOOg を淡黄色結 晶として得た。
Figure imgf000715_0001
'H- RCCDCla) δ ppm:
2.18(m>2H),2.54(tJ = 6Hz,2H))3.04(br.s(2H))3.53(s)3H),3.57(s12H))4.0 0(s)2H),5.30(s,2H),5.64(br.s,lH))6.95(s,2H))7.l3(s)lH),7.81(dJ = 3Hz) lH),7.83(dJ = 3Hz,lH) 実施例 541
1- [10 -（メトキシメチル） - 1 OH-ビラジノ [2，3 - b] [1,4]ベンゾチアジン -8-ィルメ チル] - 3, 4-デヒドロ- 3-ピぺリジンカルバルデヒド 卜 [10 -（メトキシメチル）- 1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル] -3, 4-デヒドロ- 3-ピぺリジンメタノール 0.150g のジクロロメタン（4ml)溶 液に二酸化マンガン（l.OOg)を加え 3 時間撹拌した後、 ろ過し、減圧で溶媒 を留去し、標記化合物 0.108gを淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000716_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
2.47(m,2H),2.58(t)J = 7Hz,2H))3.20(m,2H),3.53(s)3H),3.59(s,2H),5.30( s,2H),6.86(m，lH)，6.96(s,2H)>7.11(s，lH),7.83(d,J = 3Hz,lH),7.84(d，J = 3 Hz,lH),9.42(s,lH) 実施例 542
1- [10- (メトキシメチル）- 1 OH-ビラジノ [2,3- b][l， 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル] - 3, 4-デヒドロ- 3 -ピペリジンカルボン酸メチル
1- [10 -(メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3- b][ 1,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル] - 3, 4-デヒドロ- 3-ピぺリジンカルバルデヒド 0.108g のメタノール（5ml)溶 液にシアン化カリウム 0.096g、二酸化マンガン 0.504g と酢酸 0.070g を加 え 12 時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、セライトをジクロロメタンで抽 出し、有機層を希水酸化カリウム水溶液で洗浄し減圧で濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、 標記化合物 0.080gを淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000717_0001
'H -腹 R(CDC13) β ppm:
2.34(m,2H),2.54(t,J = 7Hz)2H),3.22(br.s,2H))3.53(s,3H),3.58(s,2H),3.7 3(s)3H))5.28(s,2H))6.96(s(2H),7.01(m,lH))7.12(s,lH),7.83(s,2H) 実施例 543
N - [10- (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3- b][ 1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメ チル] - N-(l-メタンスルホニルピペリジン- 4-ィノレ）ァミノ酢酸ェチル
N，N- [3- [[10- (メトキシメチル） - 10H -ビラジノ [2,3 - b][ 1,4]ベンゾチアジン- 8 - ィルメチル]ァミノ]ペンタメチレン]メタンスルホンアミド l.lg の Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミド 30ml 溶液に無水炭酸カリウム 0.42g とブロモ酢酸ェチル 0.34ml を加え、 60DCで 2 時間反応した。反応液に酢酸ェチルを加え、水、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール-ジクロロメタン溶出）にて 精製し、標記化合物 0.34gを黄色油状物として得た。
Figure imgf000718_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.25(t)J = 7Hz)3H),1.5-1.7(m)2H)(1.9-2.0(m)2H),2.6- 2.7(m,2H),2.75(s,3H),2.7 -
2.8(m,lH),3.35(s)2H)13.53(s,3H)>3.78(s,2H),3.75-
3.85(m,2H),4.13(qJ-7HzI2H))5.27(s,2H))6.9-
7.0(m,2H),7.20(s,lH),7.8-7.9(m,2H) 実施例 544
[[4- [N- [10- (メトキシメチル） - 1 OH -ビラジノ [2， 3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ルメチル] -N-ァセチノレ]ァミノ]ピぺリジン- 1-ィノレ]酢酸ェチル
[4- [[10- (メトキシメチル） - 10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル]ァミノ]ピぺリジン - 1-ィル]酢酸ェチル l.lg のジクロロメタン 30ml 溶液 にトリエチルァミン 0.4ml、塩化ァセチル 0.2ml を加え室温で 0.5 時間反応 させた。反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール-ジクロロメタン溶出）にて精製し、 標記化合物 l.Ogを黄色油状物として得た。
Figure imgf000719_0001
実施例 545〜551
実施例 18と同様な方法により以下の化合物を得た。
Figure imgf000720_0001
Figure imgf000721_0001
Figure imgf000722_0001
実施例 552
[[1- [10 -（メトキシメチル）- 1 OH -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8 -ィル メチノレ]ピぺリジン- 4-ィノレ]力ルバモイノレ]ァミノ酢酸
[(1-ベンジルピペリジン- 4-ィノレ）力ルバモイノレ]ァミノ酢酸ェチルを実施例 64、 18と同様に処理し標記化合物を得た。
Figure imgf000722_0002
6K>7XDd 0zi86
Figure imgf000723_0001
Figure imgf000724_0001
Figure imgf000725_0001
W
Figure imgf000726_0001
Figure imgf000727_0001
Figure imgf000728_0001
Figure imgf000729_0001
Figure imgf000730_0001
Figure imgf000731_0001
Figure imgf000732_0001
実施例 575
4 - [1-(10H-ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン - 8-ィルメチル）ピぺリジン - 4-ィル]フエニル酢酸メチル
4- [1- (ベンジルォキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィル]フエエル酢酸メチル l.Ogのエタノール 100ml溶液に 10%パラジウム炭素（50%含水品） l.Ogを加 え、常圧で水素添加反応を 12 時間行った。パラジウム炭素をろ去し溶媒 を減圧濃縮し、粗 4- (ピペリジン- 4-ィル)フエニル酢酸メチル 0.5g を得た。 この粗生成物 0.5g と 8 -（クロロェチル） - 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4〕ベンゾチ ァジン 0.5g の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 30ml 溶液に無水炭酸カリウム 0.87g を加え、 60DCで 40 分加熱撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチル で抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェ チル溶出）にて精製し、標記化合物 0.6gを黄色油状物として得た。
Figure imgf000733_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.7-1.85(m,4H)(2.0-2.1(m,2H),2.4-2.54(m,lH)(2.94- 3.0(m,2H)，3.37(s,2H),3.59(s,2H)，3.69(s，3H),6.38—6.43(m，lH),6.55- 6.58(m,lH),6.76-6.80(m,lH),6.84(d)J-8Hz1lH),7.18(d(J=8Hz,2H), 7.21(d,J=8Hz,2H),7.57(d)J=3Hz)lH),7.69(d)J=3Hz,lH) 実施例 576〜582
実施例 575と同様な方法により以下の化合物を得た。
Figure imgf000734_0001
Figure imgf000735_0001
Figure imgf000736_0001
Figure imgf000737_0001
実施例 583
(E)- 3 - OH-ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ）ピベリジ ン- 4-ィノレ]プロペン酸ェチル
3- (1-ベンジルピペリジン- 4-ィノレ）プロペン酸ェチル 1.6g の 1,2-ジクロロェ タン 30ml溶液に 0°Cでクロロギ酸 1-クロ口ェチル 0.74mlを加え同温で 15 分撹拌し、その後 1 時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣にメタノ ール 50ml を加え 1 時間加熱還流した。希水酸化ナトリウム水溶液で弱ァ ルカリ性として、減圧下溶媒を留去した。得られた粗 3- (ピペリジン- 4-ィル） プロペン酸ェチル l.Og と 8- (クロ口ェチル )- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベン ゾチアジン 0.64gの Ν,Ν-ジメチノレホノレムアミド 30ml 溶液に無水炭酸力リウ ム l.lg を加え、 60°Cで 1 時間加熱撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチ ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
Figure imgf000738_0001
Figure imgf000739_0001
Figure imgf000740_0001
Figure imgf000741_0001
Figure imgf000742_0001
Figure imgf000743_0001
実施例
塩酸の代わりにトリフルォロ酢酸を用レ、、実施例 66と同様な方法により、以 下の化合物を得た。
Figure imgf000744_0001
Figure imgf000745_0001
Figure imgf000746_0001
実^例 602〜610
実施例 66と同様な方法により、以下の化合物を得た c
Figure imgf000747_0001
Figure imgf000748_0001
Figure imgf000749_0001
実施例 611〜612
実施例 8と同様な方法により、下記の化合物を得た
Figure imgf000750_0001
実施例 613
3- [卜 [3- (1 OH -ビラジノ [2，3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）プロピノレ]ピペリ ジン- 4-ィル] - 2-メチルブタン酸ェチル メタンスルホン酸 3- [10- (メトキシメチル） - 10H -ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベンゾ チアジン- 8-ィノレ]プロピル 2.7gのメチルェチルケトン 50ml溶液にヨウ化ナト リウム 1.6gを加え、 80°Cで 2時間反応させた。反応液に氷水を加え、酢酸 ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。得られた褐色油状物のうち 0.5g を Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミド 20ml に溶解し、 4- (ピペリジン- 4-ィル） -2-メチルブタン酸ェチル 0.5g、無水炭酸カリウム 0.44g を加え、 90 で 3 時間反応させた。反応液 に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 (メタノール-ジクロロメタン溶出）にて精製し、標記化合物
O.lgを黄色油状物として得た。
Figure imgf000751_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.13(d)J = 7Hz,3H))1.25(t,J = 7Hz,3H),1.14-1.3(m,6H).1.36-
1. 6(m,lH), 1.5-1.7(m,2H), 1.72-1.84(m,2H), 1.84-1.96(m,2H) ,2.28-
2.42(m,3H),2.47(t,J=8Hz,2H),2.86-2.96(m,2H),4.12(q,J=7Hz,2H)>
6.35(s,lH),6.3-6.4(m,lH))6.63-6.68(m,lH),6.79(d,J=8Hz)lH))
7.56(d,J = 3Hz,lH),7.68(d,J=3Hz,lH) 実施例 614 [1- [3 - U OH -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ）プロピル]ピベリジ ン- 4-ィノレ]カルボン酸ェチル
3 - [10- (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2，3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ]プ ロピオンアルデヒド 0.6gとイソ二ペコチン酸ェチル 0.31gのァセトニトリノレ 50ml 溶液に、シァノ水素化ホウ素ナトリウム 0.2gを加え、 pH 力 S 4 に保たれるよう に酢酸を加え、室温で 12 時間反応させた。反応液に水酸化ナトリウム水 溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた組成生物をテトラヒドロフ ラン 30ml に溶角？し、 6N塩酸 1ml を加え、 1 時間反応させた。反応液に重 曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール-ジクロロメタン溶出）にて精製し、標記化合物 0.39gを褐色油状 物として得た。
Figure imgf000752_0001
lH-N R(CDCl3) δ ppm:
1.25(t,J=7Hz,3H), 1.7-1.85(m,4H), 1.88-2.0(m,2H),2.0- 2.15(m,2H),2.25-2.4(m,lH),2.36(t,J=8Hz(2H)>2.49(tJ=8Hz,2H),2.85- 2.95(m,2H),4)13(qJ = 7Hz,2H))6.34(d,J-2Hz,lH)>6.46-6.54(m,lH), 6.56(dd,J = l,8Hz(lH)>6.79(d,J=8Hz,lH)>7.56(d,J = 3Hz)lH),7.68(d,J = 3H 実施例 615
4-[l-[2 -（10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ)ェチノレ]ピベリジ ン- 4-ィル] -2-メチルブタン酸ェチル
メタンスルホン酸 2 - [10- (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾ チアジン- 8-ィル]ェチルと 4 -（ピペリジン- 4-ィル） -2-メチルブタン酸ェチル より、実施例 63と同様な方法により 4- [卜 [2 - 10- (メトキシメチル) -10H -ビラ ジノ [2,3- b〕[l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ]ェチノレ]ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチ ルブタン酸ェチルを得、更にこれを実施例 8と同様に処理し標記化合物を 得た。
Figure imgf000753_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.14(t,J=7.0Hz, 3H)f 1.20-1.48(m,9H), 1.61-1.77(m,3H), 2.05-
2.14(m,2H),2.39(m,lH),2.57-2.65(m,2H),2.69-2.76(m,2H),3.03-
3.10(m,2H)，4.13(q,J=7.0Hz,2H)，6.40(d,J=1.6Hz,lH),6.66(ddJ=1.6,8.1
Hz,lH),6.79(d,J=8.1Hz,lH),6.80(br.s,lH),7.56(d,J=2.9Hz(lH),7.68(d,J
=2.9Hz,lH) 実施例 616〜619
実施例 9と同様な方法により、下記化合物を得た。
Figure imgf000754_0001
Figure imgf000755_0001
実施例 620
[1 -(10H -ビラジノ [2,3- b] [l ,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル）ピぺリジン- 4- ィル]プロピオール酸ェチル
トリフエニルホスフィン 19.7g 及ぴ四臭化炭素 12.4g のジクロロメタン溶液 200ml を氷冷下で撹拌し、 1 - (tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-カル バルデヒド 4.0gのジクロロメタン溶液 20mlを滴下した。反応液を 1 時間撹 拌後ジェチルエーテルで希釈し、セライトろ過により不溶な残渣をろ過した。 溶媒を滅圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル -n-へキサン 溶出）にて精製し、 4- (2,2-ジブロモビュル〉 - l -(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ピ ペリジン 5.7gを無色油状成分として得た。次いで窒素雰囲気下、 2.72gを 乾燥テトラヒドロフラン溶液 50ml に溶解し、 - 78 に冷却した。 n -プチルリチ ゥム 15ml(1.01 M へキサン溶液， 15mmol)を滴下し、 1 時間撹拌し更に室温 で 1 時間撹拌した。再び- 78°Cに冷却し、反応液にクロ口ぎ酸ェチルを滴 下した。反応液を室温に戻し水-酢酸ェチルに分配し、有機層を抽出し、 水洗し硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去しシリカゲルクロ マトグラフィ一（酢酸ェチル -n-へキサン溶出）にて精製し（l-(tert_ブトキシカ ルポニル）ピぺリジン- 4 -ィノレ)プロピオール酸ェチル 2.2gを無色油状成分と して得た。更にその l.lg のァニソール 5m卜ジクロロメタン 5ml の混合溶液 に、室温でトリフルォロ酢酸を原料が消失するまで加えた。反応液を炭酸力 リウム水溶液-酢酸ェチルに分配し、有機層を抽出、炭酸カリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 20mlに 溶解し、炭酸カリウム 350mg及び 8 -クロロメチル- 10H-ビラジノ [2,3- b][l，4] ベンゾチアジン 630mgを加え 80°Cで 1 時間加熱した。反応液を室温に戻 し、水-酢酸ェチルに分配して有機層を抽出した。水洗、硫酸ナトリウムで 乾燥し減圧下溶媒を留去して、シリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン - メタノール溶出）にて精製して [1- (10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]プロピオール酸ェチル 550mg の黄色結晶 を得た。
Figure imgf000756_0001
1 H-N R(D SO-d6):l.19(t,J=6.9Hz,3H), 1.48-1.60(m,2H),l.75- 1.84(m,2H)(2.03-2.13(m,2H),2.51-2.68(m,3H))3.24(s,2H),
4.12(q>J=6.9HzI2H),6.68(d,J=8.0Hz,lH),6.74(d)J = 1.8Hz,lH))6.83(dd,J = 1.8,8.0Hz,lH))7.62(s,2H),9.44(s,lH) 実施例 621
[3- (10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン -8-ィルメチル） -3-ァザビシク 口 [3.1.0]へキサ- 6-ィル]カルボン酸ェチル
(3-ァザビシクロ [3.1.0]へキサ- 6-ィル)カルボン酸ェチル 1.523g の N，N_ ジメチルホルムアミド (30ml)溶液に炭酸水素ナトリウム 2.30g と 8-クロロメチ ル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン 1.39gを加え、 80 で 2 時間 加熱した。酢酸ェチルと水を加え、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ ロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 0.574g を淡黄色結晶と して得た。
Figure imgf000757_0001
H-N R(CDC13) δ ppm:
1.27(t,J=7Hz)3H),1.95(m,2H),2.07(t,J=3Hz,lH))2.38(d,J=10Hz,2H),3.0 3(d)J = 10Hz,2H),3.44(s)2H),4.14(q,J=7Hz,2H),6.41(br.s,lH),6.45(dIJ = l Hz,lH),6.71(dd,J=l,8Hz,lH),6.81(d,J=8Hz,lH),7.57(d,J=3Hz,lH),7.69 (d,J=3Hz,lH) 実施例 622
N -（10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2，3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチ ノレ）クロロアセトアミド
8 -アミノメチル- 10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン 1.25g、トリェチルァミン 0.7mlを N，N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶解し、 氷冷下、クロロアセチルクロリド 0.4mlのジクロロメタン溶液 2mlを滴下した。 1 時間撹拌した後、反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル 層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧 下で澳縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル 溶出）で精製した。得られる結晶を n-へキサンで洗浄し、標記化合物 1.28gを黄色粉末として得た。
Figure imgf000758_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
3.54(s,3H)l4.1l(s,2H))4.43(d,J=5.9Hz,2H),5.27(s)2H),6.89(br.s,lH),6. 91(dd,J = 1.6,7.9Hz,lH),7.00(d,J=7.9Hz,lH))7.08(d,J = 1.6Hz,lH),7.84(d) J=2.7Hz,lH),7.85(d,J=2.7Hz,lH) 実施例 623
[1-[[(10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル）力ルバモイ ル]メチル]ピぺリジン- 4-ィル]カルボン酸ェチル
N-(10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ）クロロアセトアミ ド 0.6gを N，N-ジメチルホルムアミド 9mlに溶解し、無水炭酸カリウム 0.26g、 イソ二ペコチン酸ェチル 0.3g を加え、室温で 13 時間撹拌した。反応液に 水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で洗浄 した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得 た。
この油状物をエタノール 10ml に溶解し、 6N-塩酸 5mlを加え室温で 30分 撹拌した。反応液に炭酸ナトリウム水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸 ェチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノー ル溶出）で精製した。得られる結晶をエーテルで洗浄し、標記化合物 0.64g を黄色粉末として得た。
Figure imgf000759_0001
'H - NMR(CDC13) δ ppm:
1.25(t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.65-1.78(m,2H), 1.87-1.95(m,2H), 2.18- 2.33(m,3H),2.78-2.85(m,2H),3.04(sI2H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),
4.30(d)J=6.2Hz)2H),6.45(d,J=1.6Hz,lH),6.61(br.s,lH),6.72(ddJ = 1.6,8. lHz,lH),6.84(d,J=8.1Hz,lH),7.51(m,lH),7.57(d，J=2.7Hz,lH)，7.69(d,J = 2.7Hz,lH) 実施例 624
[1- [3- [(1 OH -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル）ァセチルァミノ]プ ロピノレ]ピぺリジン- 4-ィル]カルボン酸ェチル
10H-ビラジノ [2，3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-酢酸 0.6g、 1- (3-ァミノプロピ ノレ）ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチル二塩酸塩 0.8g、 1 -ヒドロキシベンゾトリア ゾール 0.38g、トリエチノレアミン 1.07nU、 1 -（3 -ジメチルァミノプロピル）一 3-ェ チルカルボジイミド塩酸塩 0.53gを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10mlに加え、 室温で 22 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢 酸ェチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した 後、減圧下で溏縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン- メタノール溶出）で精製した。得られる結晶をエーテルで洗浄し標記化合物 0.72gを淡褐色粉末として得た。
Figure imgf000760_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.28(t，J = 7.1 Hz, 3H), 1.60-1.77(m,4H)，l.86-
2.05(m,4H),2.34(m,lH),2.40- 2.46(m，2H)，2.87- 2.96(m,2H),3.30 - 3.46(m,2H),3.34(s,2H),4.19(q>J=7.1Hz,2H),6.58(d,J = 1.6Hz,lH),6.76(d d,J = 1.6,7.9Hz,lH),6.82(d,J = 7.9Hz,lH)，7.13(br.s,lH),7.37(m,lH),7.55( d,J=2.9Hz,lH),7.66(d,J = 2.9Hz，lH) 実施例 625
[10- (メトキシメチル） - 10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィル] メ チル ケトン
10- (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-カルボキ サルデヒド 16g のテトラヒドロフラン 200ml 溶液に、 - 78°Cでメチルリチウム (1.4M ジェチルエーテル溶液） 60ml を滴下し 2 時間で室温まで昇温した。 反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄 した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、 16g の黄色 油状物を得た。この油状物 16g のジクロロメタン 300ml 溶液に二酸化マン ガン 100gを加え、室温で 17時間撹拌した。反応終了後、二酸化マンガン をろ去し、ろ液を澳縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキ サン-酢酸ェチル)にて精製し、標記化合物 9.4gを黄色結晶として得た。
Figure imgf000761_0001
'H - NMR(CDC13) δ ppm:
2.55(s,3H)，3.55(s，3H)，5.31(s,2H),7.18(d,J=8Hz，lH)，7.53(d,J=8Hz,lH), 7.69(s,lH),7.85(s,2H) 実施例 626
[10- (メトキシメチル) - 10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル] ブ 口モメチノレ ケトン
[10- (メトキシメチル) - 10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィル] メ チル ケトン 1.5g のメタノール 50m卜ジクロロメタン 100ml 混合溶液にテトラ n -プチルアンモニゥムトリブロミド 3.0g を加え、室温で 4 時間撹拌した。溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェ チル溶出）にて精製し、標記化合物 0.9gを黄色油状物として得た。
Figure imgf000762_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
3.56(sI3H),4.38(s,2H),5.30(s,2H),7.10(dJ=8Hz,lH),7.54(ddJ = 2,8Hz,l H),7.72(d,J=2Hz,lH),7.87(s,2H) 実施例 627
4- [1- [2-ォキソ -2 -（10H-ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル）ェチ ル]ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチルブタン酸ェチル
[10- (メトキシメチル） - 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル] ブ ロモメチル ケトン 2.6g、 4 -(ピペリジン- 4-ィル） - 2-メチルブタン酸ェチル 3.0gの Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 50ml溶液に無水炭酸カリウム 2.9gを加 え、室温で 1.5 時間反応させた。反応液に酢酸ェチルを加え、水洗し飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製 し 4- [1 - [2-ォキソ - 2 - [10 - (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾ チアジン- 8-ィノレ]ェチノレ]ピぺリジン- 4-ィル] -2 -メチルブタン酸ェチル 2.7g を褐色油状物として得た。
この油状物 1.7g のテトラヒドロフラン 50ml 溶液に 6N 塩酸 4ml を加え、 1 時間反応した。反応液に酢酸ェチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記 化合物 l.Ogを褐色油状物として得た。
Figure imgf000763_0001
'Η- NMR(CDC13) δ ppm:
1.14(d,J = 7Hz,3H),l.24(tJ-7Hz,3H), 1.0-1.4(m,4H), 1.3-1.5(m,lH),l.5- 1.8(m,4H),2.0-2.1(m,2H),2.3-2.43(m,lH),2.91(br.d)J = 10Hz)2H), 3.63(s,2H),4.1 l(q,J=7Hz)2H),6.52-6.60(m,lH)>6.93(d)J=8Hz,lH), 7.15(d,J = 2Hz,lH),7.46(dd,J=2,8Hz,lH))7.60(dJ=3Hz,lH),7.70(d,J = 3H
実施例 628
4 - [1 - [2 -ヒドロキシ -2- (10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ）ェ チノレ]ピぺリジン- 4-ィル] - 2-メチルブタン酸ェチル
4-[1_[2-ォキソ - 2- (10H -ビラジノ [2，3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）ェチ ノレ]ピぺリジン- 4 -ィル] -2-メチルブタン酸ェチル 0.8g のエタノール 30ml 溶 液に水素化ホウ素ナトリウム 70mg を加え、室温で 30 分反応した。反応液 に酢酸ェチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（n -へ キサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 0.53g を黄色油状物と して得た。
Figure imgf000764_0001
'H - NMR(CDC13) δ ppm:
1.14(d,J = 7Hz,3H),1.25(tJ=7Hz,3H),1.0-1.5(m)6H),1.5- 1.8(m,3H),2.05-2.2(m,lH), 2.3-2.6(m,3H), 2.4-2.6(m,2H), 2.9- 3.0(m)lH))3.15-3.25(m,lH),4.13(qJ = 7Hz,2H),4.65-4.75(m,lH), 6.63(s,lH),6.4—6.8(m,lH),6.7— 6.8(m,lH)，6.83(dd,J = 2,8Hz,lH),
7.55(d,J = 3Hz,lH),7.66-7.7(m,lH) 実施例 629
[2 -ブチル- 7-(10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） - 7 - ァザスピロ [3.5]ノナ- 2-ィル]酢酸ェチル
[7 - (tert-ブトキシカルボ二ル)- 7-ァザスピロ [3.5]ノナ- 2-イリデン〕酢酸ェチ ルを、実施例 66、 9と同様に順次処理し標記化合物を得た。
Figure imgf000765_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
0.75(tJ = 7Hz,3H),1.07(m,2H),1.10(t)J=7Hz,3H),1.35(m,2H),1.47(m,6H ),1.54(d,J = 13Hz,2H)1.65(d,J=13Hz，2H),2.16(br.s，4H),2.25(s,2H)，3.15( s)2H),3.95(q,J = 7Hz)2H))6.33(br.s,lH))6.41(br.s,lH),6.59(ddJ = l,8Hz, lH))6.65(d)J = 8Hz)lH),7.42(d,J = 3Hz,lH))7.53(d1J-3Hz,lH) 実施例 630
[1- (10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ）ピぺリジン - 4- ィル]ブタン- 1 -ィル]イミノォキシ酢酸ェチル
[0-(tert -ブトキシカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4 -ィノレ]ブタン- 1 -ィノレ]イミノォキシ 酢酸ェチル 2.47g をジクロロメタン 20ml に溶解し、氷冷した。ョードトリメチ ルシラン 1.1ml を加え撹拌し、 16時間 30分かけて室温に昇温した。ョード トリメチルシラン 1.0mlを加え、更に 1 時間撹拌した。反応液を減圧下で濃 縮し、淡褐色油状物を得た。
これを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 20ml に溶解し、 8-クロロメチノレ- 10H -ビラ ジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン 1.7g、無水炭酸カリウム 9.7g を加え、 80°C で 2 時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、水洗し飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化 合物 2.8gを黄色油状物として得た。
Figure imgf000766_0001
Figure imgf000767_0001
Figure imgf000767_0002
860-
Figure imgf000768_0001
.8卜 6rd/l〕J οδδ/86 ΟΛλ
Figure imgf000769_0001
Figure imgf000770_0001
Figure imgf000771_0001
Figure imgf000772_0001
Figure imgf000773_0001
Figure imgf000774_0001
Figure imgf000775_0001
Figure imgf000776_0001
W
Figure imgf000777_0001
Figure imgf000778_0001
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.β ^ミ&ト 6トリ1/<.
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Figure imgf000785_0001
Figure imgf000786_0001
Figure imgf000787_0001
OS讓 OM
Figure imgf000788_0001
Figure imgf000789_0001
Figure imgf000789_0002
,8卜l譲
Figure imgf000790_0001
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8ト , S 6/卜UJ
Figure imgf000792_0001
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Figure imgf000795_0001
Figure imgf000796_0001
Figure imgf000797_0001
Figure imgf000798_0001
Figure imgf000799_0001
Figure imgf000800_0001
,g8iL/6z./drリ d
090/86O一
Figure imgf000801_0001
o,6/ <∞/drlo<l卜 9 OZミ 86 o
Figure imgf000802_0001
実施例 735
1-(10H-ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル） - 2,3-デヒドロ- 3-ピぺリジンカルボン酸
窒素雰囲気下で 1- (10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチ ル）- 2，3-デヒドロ- 3-ピぺリジンカルボン酸ェチル 0.126gのジメチルスルホキ シド（6ml)溶液に水 0.018gと tert-ブトキシカリウム 0.448gを力 Uえ、 16時間 反応させ、水に注いだ。溶液をリン酸二水素ナトリウムで中性にした後沈澱 物をろ取し、少量の水とジクロロメタンで順次洗浄し、ジクロロメタンに溶かし、 この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。 不溶物をろ去後溶液を減圧で 5ml に澳縮し、ジェチルェ一テル（10ml)を加え、析出した結晶をろ取し、標 記化合物 0.035gを淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000803_0001
'H-N R(CD3OD) δ ppm:
1.81(quint,J = 6Hz,2H),2.23(tJ=6Hz,2H))3.19(t)J=6Hz,2H),4.20(s,2H),6. 59(d,J=lHz,lH),6.71(dd,J = l,7Hz,lH),6.85(d)J = 7Hz,lH))7.57(dJ = 3Hz, lH),7.57(d,J=3Hz,lH),7.58(lH,s)
質量分析： FAB(+)340(MH+)
融点： 158-160°C 実施例 736
N- [1 -（10H-ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ]ピぺリジン - 4 -ィル）スルファモイル酢酸
0°Cで窒素雰囲気下で N- [1- (10H-ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン - 8 - ィルメチル]ピぺリジン- 4-ィル） スルファモイル酢酸（2-トリメチルシリルェチ ル)のテトラヒドロフラン (30ml)溶液にフッ化テトラ n-プチルアンモニゥムの 1M テトラヒドロフラン溶液 5.4mlを加え、 0°Cで 1時間、室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧で溏縮し、残渣をハイポーラスゲルクロマトグラフィー（三菱化 学 CHP20P,45-150 (メタノール-水溶出）にて精製し、得た化合物を 5N 水酸化ナトリウム水溶液（100ml)に溶かし、ジクロロメタンで洗浄し、リン酸二 水素ナトリウムで水層を中性にし、再びハイポーラスゲルクロマトグラフィー (三菱化学 CHP20P,75-150 / ) (メタノール-水溶出）にて精製した。標記化 合物 0.190gを淡黄色結晶として得た。
、 OOH
Figure imgf000804_0001
'H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1.55-1.62(m,4H)f1.98(d)J=10Hz)2H)(2.15(d)J=10Hz,2H))
2.81(d,J=10Hz)lH),3.2(m,lH),3.35(s)2H),3.85(s,2H))6.66(dJ = lHz,lH)) 6.76(ddJ = l,8Hz,lH),6.80(d,J=8Hz,lH),7.55(d,J=3Hz>lH),7.57(d,J = 3H 質量分析： FAB(+)436(MH+)
融点： 200- 210°C 実施例 737〜
実施例 8と同様な方法により下記化合物を得た
Figure imgf000805_0001
0zi86。Λν
Figure imgf000806_0001
Figure imgf000807_0001
Figure imgf000808_0001
Figure imgf000809_0001
:^^31丄 CiT:鹏湖？ 6 i!^W
Figure imgf000810_0001
Figure imgf000811_0001
Figure imgf000812_0001
実施例 756
[5 - [1 -（10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル) -ピペリジン —4—ィノレ]—2—ヒドロキシ一 3—才キソ _2—メチノレ一 4一ペンタン一 5—ィノレ]チ才醉酸 0°Cで 5- [1- (10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル）ピペリ ジン一 4—ィノレ]— 2—ヒドロキシ一2—メチノレー 4一ペンテン一 3—才ン 0.240g のテ卜ラヒ ドロフラン (20ml)溶液にメルカプト酢酸 0.18g の水（10ml)溶液を加え、水酸 ィ匕ナトリウム 0.18gを加えた。 30分室温で撹拌した後反応液を減圧で濃縮 し、残渣をハイポーラスゲルクロマトグラフィ一（三菱化学 CHP20P,75- 150 μ)(メタノール-水溶出）にて精製し、標記化合物 0.165gを淡黄色結晶とし て得た。
Figure imgf000813_0001
Figure imgf000813_0002
1.15(s,6H), 1.18-1.23(m,lH), 1.36 - 1.46(m，2H),l.53(br.d,J=13Hz,lH),
1.61(br.d,J=13Hz,lH),1.74-1.83(m,2H),2.78(d,J=llHz,2H)>2.87-
2.98(m,2H),3.08(m)lH),3.17(dJ=4Hz>2H))3.22(s)2H),6.67(d(J=8Hz,lH
))6.75(d)J=2Hz,lH))6.82(dd)J=2,8Hz,lH),7.62(m,2H),9.42(s,lH) 質量分析： FAB ) 503(MH
融点： 130- 132°C 実施例 757 1_(10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル) - 1 -ァゾニアビシ クロ [2.2.2]オクタン- 4-カルボキシレート
1-ァザビシクロ [2.2.2]オクタン- 4-カルボン酸 0.620g をァセトニトリル 40ml に溶力し N—メチノレ— N （トリメチノレシリノレ）トリフノレロアセタミド 3.98g をカロえ 2 時間撹拌した後ァセトニトリル 20ml中の 8-クロロメチル -10H -ビラジノ [2, 3 - b][l，4]ベンゾチアジン 0.998gを加え 4時間還流した後溶媒を滅圧留去し た。残渣をメタノル-ジクロロメタンに溶かしジェチルエーテルを加えろ過した 後残渣をハイポーラスゲルクロマトグラフィー（三菱化学 CHP20P，75- 150 μ) (メタノール-水溶出）により精製し標記化合物 0.21g を黄色粉末として 得た。
Figure imgf000814_0001
'H-N R(D SO-d6) δ ppm:
2.19(t>J=8Hz)6H),3.43(t,J=8Hz,6H),4.19(s,2H),6.71(d)J=2Hz,lH)16.88( dd,J=2,8Hz,lH),6.99(dJ=8Hz,lH),7.62(s,2H)
質量分析： FAB(+)369(MH+)
融点：229 - 230°C 実施例 758
[1-(10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ）ピぺリジン - 4- ィル]ォキシ酢酸
(ピペリジン- 4-ィノレ)ォキシ酢酸ェチルより実施例 63、 18 と同様に処理し標 記化合物を黄色結晶として得た (
Figure imgf000815_0001
O八 C。2H lH-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
1.35-1.47(m,2H), 1.76-1.84(m,2H), 1.95-2.06(m,2H),2.56-
2.64(m,2H),3.24(s)2H),3.29-3.38(m,lH),3.98(s,2H),
6.68(dd,J = 1.8 7.8Hz,lH),6.74(d,J = 1.8Hz,lH),6.82(d J = 7.8Hz,lH),7.61
(dJ = 2.8Hz>lH),7.62(d,J=2.8Hz,lH))9.43(s,lH)
質量分析 :ESI(+)373(MH+)
融点： 204-207°C 実施例 759
[1- (10H-ビラジノ [2 3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチノレ）ピぺリジン- 4- ィル]メチルチオ酢酸
[l-(tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン- 4-ィル]メチルチオ酢酸ェチルを実 施例 66 18と同様に順次処理し標記化合物を得た。
Figure imgf000815_0002
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
1.10- 1.20(m,2H), 1.36- 1.48(m l Η), 1.63-1.72(m 2H), 1.82- 1.91 (m 2H)， 2.48(d)J=7.2Hz(2H),2.71-2.78(m,2H))3.17(s,2H),3.24(s,2H),
6.68(d,J=7.9Hz，lH)，6.74(s,lH),6.82(d,J=7.9Hz，lH),7,62(s,2H),9.43(s,
1H)
質量分析： FAB(+)403(MH+)
融点： 110-113°C 実施例 760
8 - [2- [(1,3-ジチアシクロへキサン- 2-イリデン）メチル ]-4，5, 6, 7-テトラヒドロ- 6H-チエノ [2,3-c]ピリジン- 6-ィルメチル] - 10H-ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾ チアジン
2- [(1,3-ジチアシクロへキサン -2-イリデン）メチル ]-6- (tert-ブトキシカルボ 二ル)- 4, 5，6, 7 -テトラヒドロ- 6H-チエノ [2,3- c]ピリジンより実施例 66 と同様 の方法で処理し、標記化合物をオレンジ色の結晶として得た。
Figure imgf000816_0001
lH-N R(CDCl3) 8 ppm:
2.20(quint,J=6.0Hz,2H),2.72(br.tJ = 5.4Hz)2H))2.84(br.t)J=5.4Hz)2H)1 2.98(t)J = 6.0Hz,2H),3.00(t,J=6.0HzI2H),3.60(s,2H),3.70(br.s,2H),6.51 -6.58(br.s，lH),6.68(br.dJ = 1.6Hz,lH),6.77(s,lH),6.79(dd，J = 1.6, 8.0Hz,lH),6.85(cU=8.0Hz，lH)，6.92(s,lH),7.57(dJ=2.8Hz，lH),7.68(d, J = 2.8Hz,lH) 実施例 761
[6- (10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル) -4, 5, 6,7-テトラ ヒドロ- 6H-チエノ [2,3-c]ピリジン- 2-ィル]酢酸
8-[2-[(1,3-ジチァシクロへキサン-2-ィリデン)メチル]-4，5,6,7-テトラヒドロ- 6H -チェノ [2,3- c]ピリジン- 6 -ィルメチル] - 10H -ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベンゾ チアジンを、製造例 63、実施例 18と同様の方法で順次処理し、標記化合 物を黄色結晶として得た。
Figure imgf000817_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
2.56(tJ=6.8Hz,2H),2.65(tJ=6.8Hz>2H))3.47(s)4H),3.64(s,2H),6.59(s)l
H))6.73(d)J=8.0Hz>lH),6.81(s,lH)>6.84(d,J=8.0Hz,lH))7.61
(d,J=2.8Hz,lH),7.62(dJ=2.8Hz,lH)I9.45(s,lH)
質量分析： FAB(+)411(MH+)
融点： 98- 105 実施例 762
4- [1-[(10H -ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）ァセチル]ピベリジ ン -4-ィル] -2-メチルブタン酸
10- (メトキシメチル) - 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -酢酸を実 施例 362、 18、 8と同様に順次処理し、標記化合物を黄色結晶として得た。
Figure imgf000818_0001
'H- MRCDMSO-de) δ ppm:
0.82-0.94(m,2H), 1.01 (d,J=7.1Hz,3H)( 1.10-1.19(m,2H), 1.26- 1.46(m,2H), 1.46-1.56(m, 1 H), 1.56- 1.66(m,2H),2.19-2.30(m, 1H),2.43- 2.53(m,lH), 2.86-2.96(m, 1 H) , 3.50(s,2H) ,3.82(br.d,J = 13.0Hz, 1 H) , 4.33(br.d,J = 13Hz,lH),6.62(s,lH))6.63(d)J=8.3Hz,lH),6.82(dJ=8.3Hz, lH),7.62(d>J=2.7Hz,lH),7.63(d,J=2.7Hz,lH),9.48(s,lH)
質量分析： FAB(+)427(KIH+)
融点：84- 89°C
製造例 120
2 - [N-メチル—（2-ニトロフエ二ノレ）ァミノ] - 3 -クロロビラジン
窒素雰囲気下、 N-メチル -2-二トロア二リン 1.52g の Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミド (50ml)溶液に水素化ナトリウム 0.44gを加え、 30分撹拌した後 2，3ジク ロロビラジン 1.75g を加え、更に室温で 6 時間撹拌した。反応液を酢酸ェ チル-飽和りん酸二水素ナトリウム水溶液に分配し、水層を酢酸ェチルで 抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 0.586g を油状物として得た。
Figure imgf000819_0001
'Η - NMR(CDC13) 6 ppm:
3.45(s,3H),7.08(dd,J = l,7Hz,lH),7.39(dt,J = l，7Hz,lH),7,58(dt,J = l,7Hz, lH),7.89(d,J=2Hz,lH),7.97(dd,J=l,7Hz,lH),8.17(d,J=2Hz，lH) 製造例 121
2— [(2 -二トロフエ二ノレ)ァミノ]—3 -クロロビラジン
製造例 120と同様の方法で 2-二トロア二リン 41.4gと 2,3-ジクロロビラジン 35.0gから標記化合物 39.8gを得た。
Figure imgf000820_0001
'Η- NMR(CDC13) δ ppm:
7.13(dt,J=lI7Hz,lH),7.67(dtIJ = l,7Hz)lH))7.96(d,J=2HzIlH),8.18(dJ= 2Hz,lH),8.31(dd,J=l,7Hz,lH))9.02(dd)J=l,7Hz(lH))11.00(br.s1lH) 製造例
製造例 121 と同様の方法で種々のァニリン類と 2, 3-ジクロロビラジンから, 以下の化合物を得た。
Figure imgf000820_0002
Figure imgf000821_0001
製造例 127
2 - [(2 -ァミノフエニル）ァミノ]- 3-クロロビラジン
2 - [(2-ニトロフエニル) - 1 -ァミノ]一 3-クロロビラジン l . l gのテトラヒドロフラン 35ml溶液にハイドロサルファイトナトリウム 7gの水溶液（14ml)を加えた後、 50%アンモニア水-水 14mlを加え、室温で 16時間激しく撹拌した。反応液 を酢酸ェチル -水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン -酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 0.28gを黄色の結晶として得 た。
Figure imgf000822_0001
ppm HCiC*FD-
Figure imgf000823_0001
製造例 132
2 - [N-ァリル- (2—ニトロフエ二ノレ）ァミノ]— 3 -クロロビラジン
窒素雰囲気下、 2-[(2-ニトロフエ二ノレ〉ァミノ]- 3-クロロビラジン 5.01g の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (200ml)溶液を脱気した後、 0°Cで水素化ナトリウ ム (60%油状） 0.92gを加えた。 30分撹拌した後、臭化ァリル 4.84gを加え、 常温で 16 時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル -水に分配し、水層を酢酸 ェチルで抽出した。有機層を合わせ、水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物
4.78gを無色油状物として得た。
Figure imgf000823_0002
'Η -謹 R(CDC13) δ ppm:
.54(d,J=7Hz，2H)，5.11— 5.16(m,2H),5.99— 6.09(m,lH),
7.19(ddJ=l>7Hz,lH),7.38(dt,J = l,7Hz)lH),7.57(dt(J = l,7Hz,lH)>7.91(d,
Figure imgf000824_0001
製造例 132 と同様な方法で臭化ァリルに代わりにヨウ化メチルを作用し、 以下の化合物を得た。
Figure imgf000825_0001
製造例
製造例 132 と同様な方法で、臭化ァリルの代わりにクロロメチル メチル ェ 一テルを作用し、以下の化合物を得た。
Figure imgf000826_0001
0zi86。AV
Figure imgf000827_0001
ノ] - 3-クロロビラジン
(E)- 2- [N-(4 -ブロモ—2 -ブテン- 1 -ィル) -N -（2-ニトロフエ二ノレ）ァミノ]- 3-クロ ロビラジン 0.34gを実施例 1094と同様に、エタノール (5ml)溶液中でジメチ ルァミン (0.86Mエタノール溶液） 20ml と作用し、標記化合物 0.17gを黄色 の油状物として得た。
Figure imgf000828_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
2.65(s,6H),3.57(d,J=7Hz，2H),4.53(d,J=6Hz,2H)，5.90(td,J = 7，16Hz，lH)， 6.16(td,J=6,16Hz,lH))7.17(dd,J = l,8Hz)lH))7.41(dt)J = l,8Hz,lH))7.60( dt,J=l,8Hz,lH),7.92(dd,J = l,8Hz,lH),7.93(d，J=2Hz，lH),8.19(d,J=2Hz, 1H) 製造例 147
3- [[N- (3-クロロビラジン- 2-ィル） - N- (2-ニトロフエ二ル）]ァミノ]- 1,2-プロパ ンジォ一ノレ
2- [N-ァリル- N-(2-ニトロフエ二ノレ)ァミノ] -3-クロロビラジン 1.16g を実施例 1195と同様の方法で処理し標記化合物 0.716gを得た。
Figure imgf000829_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.55-3.60(m)lH))3.62-3.68(m)lH),3.93(br.s,lH),3.98- 4.03(m,lH),4.08-4.20(m,2H),4.43(br.s,lH),7.36(d,J=7Hz,lH),
7.45(tJ = 7Hz)lH),7.63(t,J=7Hz)lH)>7.98(d,J = 2Hz,lH),8.00(d)J=7Hz,l H)，8.14(d,J = 2Hz，lH) 製造例 148
2— (6-メチル -2 -二トロフエ二ノレ）チォ- 3 -クロロビラジン
窒素雰囲気下、 6-メチル -2-ニトロベンゼンチオール 1.254gのテトラヒドロフ ラン 10ml溶液に氷冷しながら水素化ナトリウム 0.326gを加え、 10分撹拌 した。 2,3ジクロロビラジン 1.67gを加え、室温で 1時間撹拌し、 1.5時間加 熱還流した。反応液を飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて 精製し、標記化合物 0.737gを赤い油状物として得た。
Figure imgf000829_0002
lH-N R(CDCl3) δ ppm:
2.46(s)3H))7.53(t,J=8Hz,lH),7.58(dd,J=2,8Hz,lH),7.68(dd,J=2,8Hz,lH ),8.06(d)J = 3Hz,lH)>8.10(d,J-3Hz,lH)
製造例 149
2 -フエニル- 2- (5-ニトロピリジン- 2-ィノレ）マロン酸ジェチル
フエニルマロン酸ジェチル 14.9gを、 N，N-ジメチルホルムアミド 50ml に溶力 し室温にて水素化ナトリウム 2.52g(60%油性）を加えた。次に、 2-クロ口- 5 -二 トロピリジン 5.0gを加え、 80でにて 2時間撹拌した。反応終了後、氷水-酢 酸ェチルに反応液を注ぎ、希塩酸で中和した。酢酸ェチルで抽出後、抽 出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下留去し、得られ る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル -n-へキサン溶出）に て精製し標記化合物 16.55gを赤褐色油状物質として得た。
Figure imgf000830_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.23(t,J=7Hz,6H),4.15(qIJ=7Hz,4H),7.20-7.45(m,6H))
8.25(d,J=7Hz)lH),9.38(s,lH) 製造例 150
2 -べンジノレ- 5-ニトロピリジン
2-フエニル- 2- (5-ニトロピリジン- 2 -ィノレ）マロン酸ジェチル 1.5gをエタノ一ル 50ml に溶かし水 10mし濃硫酸 10mlを加え 8時間加熱還流した。反応終 了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を滅圧下留去し、 得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル -n-へキサン 溶出〉にて精製し標記化合物 632mgを、赤褐色結晶として得た。
Figure imgf000831_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
4.28(s，2H),7.20-7.43(m，6H),8.33(d,J=7Hz,lH),9.36(s,lH) 製造例 151
2 -ベンジル- 5-アミノビリジン
2_ベンジル- 5-ニトロピリジン 389mg を酢酸ェチルに溶かし 10%パラジウム 炭素 153mg を加え、水素気流下、常温、常圧で 30 分間撹拌した。反応 液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去し標記化合物 333mg を琥珀色油 状物質として得た。
Figure imgf000831_0002
!Η - NMR(CDC13) δ ppm:
3.65(br.s,2H)，4.02(s，2H),6.82(d,J=7Hz,lH)，6.85(d,J = 7Hz,lH)，7.13— 7.36(m,5H),7.97(s,lH) 製造例 ベンジルマロン酸ジェチル、メチルマロン酸ジェチル製造例 149、 150、 151 と同様に順次処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf000832_0001
製造例 154
5 -メチル -l-(5-ニトロピリジン- 2 -ィノレ）へキサン- 1,1, 5-トリカルボン酸トリエ チル
マロン酸ジェチル 5gを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 30mlに溶かし、氷冷下で 水素化ナトリウム (60%油性） 1.550g を加えた。次に、反応液に 2,2-ジメチル -5-ブロモペンタン酸ェチル 7.04gを加え 80°Cで 2 時間撹拌した。再び反 応液を水冷し、水素化ナトリウム (60%油性） 1.550g を加えた。 25 分間撹拌 後、 2-クロ口- 5-ニトロピリジン 7.4gを加え 80 で 1.5 時間撹拌した。反応 終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで繰り返し抽出した。抽 出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を减圧下留去し得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル -n-へキサン溶出）にて 精製し、標記化合物 9.71gを黄色油状物質として得た。
Figure imgf000833_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.12(s，6H),1.13(t,J = 7Hz,3H),1.14(t,J=7Hz,6H),1.43— 1.60(m，2H),2.25— 2.38(m)4H),4.10(q)J=7Hz,2H)>4.21(q,J=7Hz,2H),4.23(q)J=7Hz,2H)>8.0 0(d,J=8HzllH),8.49(d,J=8Hz,lH),9.33(s,lH) 製造例 155
6- (5-ニトロピリジン- 2-ィル) -2, 2-ジメチルへキサン酸ェチル
5-メチル -1- (5-ニトロピリジン- 2-ィノレ）へキサン— 1,1,5-トリ力ノレボン酸トリエ チル 9.71gを製造例 149と同様に処理し、黄色油状物 2.87g得た。このう ちの 1.82gをエタノール 30mlに溶解し、濃硫酸 3mlを加え 7時間加熱還 流した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下留去し得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル -n-へキサン溶 出）にて精製し、標記化合物 l.Ogを黄色油状物質として得た。
Figure imgf000833_0002
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.12(s,6H),1.22(t(J = 7Hz,3H))1.60-1.80(m)4H),2.30(t,J=6Hz12H), 2.60(t)J=6Hz,2H),4.13(q)J=7Hz,2H),7.35(d)J=8Hz,lH),8.37(ddJ = 2,8H z,lH),9.28(d,J=2Hz,lH) 製造例 156
6- (5-ニトロピリジン- 2-ィル） -2, 2-ジメチルへキサン酸アミド
6-(5-ニトロピリジン- 2-ィル) -2, 2-ジメチルへキサン酸ェチルを実施例 18 と 同様に処理し、得られた 6-(5-ニトロピリジン- 2-ィル) -2, 2-ジメチルへキサ ン酸 661mg を、テトラヒドロフラン 15ml に溶解しカルボニルジイミダゾール 695mgを加え 2時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和アンモニア 水 25ml を加えて一昼夜撹拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に 注ぎ、酢酸ェチルで繰り返し抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、ろ過し、ろ液を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（トルエン-アセトン溶出）にて精製し標記化合物 453mgを白色結晶として 得た。
Figure imgf000834_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.13(s,6H)>1.30-1.40(m,2H),1.50-1.60(m,2H),
1.70-1.80(m,2H),2.90(t)J=7Hz,2H),5.55-
5.80(br.s,2H),7.16(d,J=7Hz)lH),8.37(d,J=7Hz)lH),9.33(s,lH)
製造例 6- (5-ニトロピリジン- 2-ィル） -2 , 2-ジメチルへキサン酸ェチル、 6-(5-ニトロピ リジン- 2-ィル) -2 , 2-ジメチルへキサン酸アミドを製造例 151 同様に水素添 加し、以下の化合物を得た。
Figure imgf000835_0001
製造例 1 59
2_メチル _5 -アミノビリジン及び (5-アミノビリジン- 2 -ィノレ)酢酸ェチル混合物 2- (5-ニトロピリジン- 2-ィル)マロン酸ジェチル 3. 131 g、塩化リチウム 476mg と水 0.2ml を N，N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、 120 にて 3 時間 加熱後、反応液を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル -n-へキサン溶出）にて精製し 2-メチル -5-ニトロピリジ ンと (5-ニトロピリジン- 2-ィル)酢酸ェチル混合物 803mg を赤褐結晶物質と して得た。この結晶 803mg を製造例 151 と同様に水素添加し、分離困難 な、標記化合物の混合物 614mgを淡黄色油状物質として得た。
2—メチノレー 5—アミノビリジン
Figure imgf000836_0001
lH-NMR(CDCl3) δ ppm:
2.27(s,3H)>3.70-3.90(br.s,2H),6.82(d)J = 2Hz,lH))6.98(d,J=7Hz(lH), 7.93(dd,J=2,7Hz,lH)
(5-アミノビリジン- 2-ィル)酢酸ェチル
Figure imgf000836_0002
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.18(t(J = 7HzI3H),3.65(s,2H),3.70-3.90(br.s,2H))4.10(q)J=7Hz,2H), 6.82(d,J = 2Hz>lH),6.98(d,J = 7Hz,lH)(7.93(dd)J = 2)7Hz,lH) 製造例 160
N- (イミダゾ一ル- 2-ィルメチノレ）ァセトアミド
窒素雰囲気下、 2-アミノメチルイミダゾールニ塩酸塩 0.34g を N，N-ジメチ ルホルムアミド 20mlに加え、氷冷下で水素化ナトリウム (60%油性） 0.40gを 加え、 30分間超音波で処理した。反応液にピリジン 20mし無水酢酸 10ml をそれぞれ加え室温で 2 日間撹拌した。減圧下で濃縮後、残渣を水 -酢 酸ェチルに分配し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下で抽出液を澳縮し、標記化合物 0.24gを淡褐色固体として得た。
Figure imgf000837_0001
'Η - NMR(CDC13) δ ppm:
1.99(s>3H),4.44(d)J=7Hz,2H),6.96(s,2H))8.25(br.s,lH),8.39(br.m,lH) 製造例 161
N - [1- [2- (トリメチルシリル）エトキシメチノレ]イミダゾール- 2-ィルメチノレ]ァセト アミド
氷冷下、 N -（イミダゾール- 2 -ィルメチル）ァセトアミド 0.31g の Ν,Ν-ジメチル ホルムアミド溶液 10mlに、水素化ナトリウム（60%油性） 0.08gをカ卩え、 15分 間撹拌し、 2- (トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド 0.35ml の Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミド溶液 1mlを滴下し、更に室温で 16時間撹拌した。反応液を 水-酢酸ェチルに分配し、有機層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ口 メタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 0.16gを無色の油状物とし て得た。
Figure imgf000837_0002
'H-NMR(CDC13) δ ppm: 0.01(s,9H),0.92(t,J=8Hz,2H),2.05(s,3H))3.51(t)J = 8Hz)2H),4.54(d,J = 7H z,2H),5.30(s,2H),6.53(br.s,lH),6.99(d,J = lHz,lH),7.01(d,J = lHz,lH) 製造例 162
2 - [N -（tertブトキシカルボニル）アミノメチノレ]イミダゾール
2-アミノメチルイミダゾールニ塩酸塩 0.34g の水溶液（10ml)に水酸化ナトリ ゥム 0.32g、炭酸水素ナトリウム 0.34gをそれぞれ加えた後、二炭酸ジ -tert- ブチル 1.05g のテトラヒドロフラン溶液（10ml)を加え、 16 時間室温で撹拌し た。リン酸水素ニナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下 で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチ ル溶出）にて精製し、標記化合物 0.20gを無色粉末として得た。
Figure imgf000838_0001
'H-N R(CDCL) δ ppm:
1.43(s(9H),4.32(d,J = 7Hz>2H),5.43(br.sIlH),6.96(s,2H) 製造例 163
1 - [2- (トリメチルシリル）エトキシメチル] - 2- [N- (tert -ブトキシカルボ二ノレ）アミ ノメチル]イミダゾール
製造例 161 と同様な操作により 2- [N- (tert-ブトキシカルボニル)アミノメチ ル]イミダゾールから、標記化合物を得た。
Figure imgf000839_0001
lH-N R(CDCl3) δ ppm:
0.01(s>9H))0.92(t,J=8Hz)2H),1.46(s,9H),3.49(t,J=8Hz,2H),4.46(d,J = 5H z,2H),5.33(br.s,2H),7.00(br.s,2H),8.03(br.s,lH) 製造例 164
Ν,Ν-ジメチル- [2- [(ピリジン -2-ィル）ヒドロキシメチノレ]イミダゾール-卜ィル] スルホンアミド
窒素雰囲気下、 - 78 で 2-ブロモピリジン 4.37gのジェチルエーテル (40ml) 溶液に n-ブチルリチウム（1.6M-へキサン溶液） 16.5mlを加え、 30分撹拌し た後、 Ν,Ν-ジメチル -2-ホルミルイミダゾール- 1-スルホンアミド 4.34g のテト ラヒドロフラン溶液（20ml)を加えた。反応液を室温まで戻し、反応液を酢酸 ェチル -塩化アンモニゥム水溶液に分配し、有機層を抽出した。有機層を 水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノ ール溶出）にて精製し、標記化合物 2,02gを淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000839_0002
Figure imgf000840_0001
H8))S rppp92)( p80ε0 Η90εΗ0 =_-·
8H) Η Hsΐ ροεu- 製造例 166
Ν,Ν-ジメチル [2 -（ピリジン- 2 -ィルメチノレ)イミダゾール- 1-ィル]スルホンアミド 酢酸 [(ピリジン- 2-ィル） [1-(Ν,Ν-ジメチルスルホンアミド）イミダゾール- 1-ィ ル]メチル ]0.97g のエタノール 30ml 溶液にパラジウム炭素（50%含水 品） 0.20gの存在下、水素気流中室温で 20時間撹拌した後、触媒を濾別 し減圧下で濃縮し、標記化合物 0.21gを無色の油状物として得た。
Figure imgf000841_0001
'H-N R(CDC13) 6 ppm:
2.81(s)6H)J4.54(s>2H),7.03(d,J=2Hz,lH),7.16(ddd)J=l,5,8Hz)lH),7.21( br.dJ=8Hz)lH),7.28(dJ=2Hz,lH))7.64(dtJJ=2(8Hz,lH),8.54(ddd,J=l,2, 5Hz,lH) 製造例 167
2 -（ピリジン- 2 -ィルメチノレ)イミダゾール
Ν,Ν-ジメチル [2- (ピリジン- 2-ィルメチノレ）イミダゾ一ル- 1-ィノレ]スルホンアミド 0.21gのエタノール（2ml)溶液に 2%水酸化カリウム水溶液（20ml)を加え、 11 時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 0.053g を 無色油状物として得た。
Figure imgf000842_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
4.22(s,2H),7.02(s,2H),7.13(ddd,j = l,5,8Hz,lH),7.25(br.d,J=8Hz，lH),7. 59(dt,J = 2,8Hz, 1 H), 8.51(dddJ = l ,2,5Hz, 1H) 製造例 168
(2 -ピリジル） （2-イミダゾリル） ケトン
N，N-ジメチル- [2- [(ピリジン- 2-ィル）ヒドロキシメチノレ]イミダゾール -1 -ィル] スルホンアミド 1.41g のエタノール溶液 5ml に 2%水酸化カリウム水溶液 50mlを加え、 9 時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化 合物 0.441gを無色の油状物として得た。
Figure imgf000842_0002
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
7.32(br.s)lH),7.47(br.s,lH),7.58(ddd)J=2,5,8Hz,lH),7.98(dt,J=2,8HzI lH),8.46(br.d,J=8Hz,lH),8.76(br.dJJ = 5Hz,lH) 製造例 169
Ν,Ν-ジメチル -2- [[4- (4, 4-ジメチル- 2-ォキサゾリン- 2-ィノレ）フエニル]ヒドロ キシメチノレ]イミダゾ一ル- 1-スルホンアミド
製造例 164 と同様に、 Ν,Ν-ジメチル- 2-ホルミルイミダゾール _1 -スルホンァ ミド 4.54g に 2- (4-ブロモフエ二ル)- 4, 4-ジメチル- 2-ォキサゾリン 7.0gを作 用し、標記化合物 3.41gを得た。
Figure imgf000843_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.36(s,6H),2.72(s,6H),3.98(d,J = 7Hz,lH),4.08(s)2H),6.21(d)J=7Hz,lH))
7.08(dJ=2Hz,lH),7.24(d1J=2Hz,lH))7.41(dJ=8Hz,2H),7.91(d,J=8Hz,2
H) 製造例 170
4- [(イミダゾール- 2 -ィノレ)カルボ二ノレ]安息香酸メチル及び 4- [(イミダゾール -2-ィル）ヒドロキシメチル]安息香酸メチル
Ν,Ν-ジメチル- 2- [[4- (4,4-ジメチル- 2-ォキサゾリン- 2-ィノレ）フエニル]ヒドロ キシメチル]イミダゾール- 1 -スルホンアミド 1.70g のエタノール溶液に 2%水 酸化カリウムの水溶液 50mlを加え、 15時間加熱還流した。溶媒を減圧下 留去し、残渣にメタノール 50ml濃硫酸 5mlを加え 10時間加熱還流した。 メタノールを減圧下留去した後、酢酸ェチル-重曹水に分配し有機層を抽 出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ口メタ ン -メタノール溶出）にて精製し、 4- [(イミダゾ一ル- 2-ィル）カルボニル]安息 香酸メチル 0.38g、 4- [(イミダゾール- 2-ィル）ヒドロキシメチル]安息香酸メチ ル 0.21gをそれぞれ無色油状物として得た。
4- [(イミダゾール- 2 -ィノレ）カルボ二ノレ]安息香酸メチル
Figure imgf000844_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.89(s,3H),7.27(dJ = lHz)lH),7.35(d)J = lHz,lH)I8.11(d)J=8Hz>2H))8.57 (d,J=8Hz,2H)
4- [(イミダゾール- 2-ィル)ヒドロキシメチル]安息香酸メチル
Figure imgf000844_0002
'H-N R(CDC13) δ pm:
3.91(s,3H),5.98(s,lH),6.99(s,2H),7.50(d,J=8Hz,2H),8.02(d,J=8Hz,2H) 製造例 171
4 - [(1-ァセチルイミダゾール- 2-ィノレ）ァセトキシメチノレ]安息香酸メチル 4- [(イミダゾール- 2-ィル）ヒドロキシメチノレ]安息香酸メチル 0.21g のピリジン 溶液 16ml に無水酢酸 0.5ml を加え 20 時間室温で撹拌した後、溶媒を 減圧下留去し標記化合物 0.25gを橙色の油状物として得た。
Figure imgf000845_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
2.15(S)3H),2.54(S)3H),3.79(S>3H),7.06(S,1H),7.23(S,1H),7.35(S,1H),7. 56(d,J=8Hz,2H),8.02(d,J=8Hz，2H) 製造例 172
4- [(イミダゾール- 2 -ィル)メチル]安息香酸メチル
4- [(1-ァセチルイミダゾール -2-ィル）ァセトキシメチル]安息香酸メチル 0.25gを製造例 166と同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf000846_0001
'H-N RCCDClj) δ ppm:
3.90(s,3H))4.17(s,2H)>6.99(s>2H))7.32(d,J=8Hz)2H))7.99(d,J=8Hz,2H) 製造例 173
8—卜リフノレ才ロメチノレー 6—ジメチノレアミノプリン
4,5-ジァミノ- 6-ジメチルァミノピリミジン 0.306gを無水トリフルォロ酢酸 20ml に溶かし、反応液をスチール製の容器に密閉し、 100°Cで 14時間加熱した。 反応器を室温で開封し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 0.073gを白色の結晶として得た。 ]
Figure imgf000846_0002
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.47(br.s,3H),3.99(br.s,3H),8.39(s,lH) 製造例 174 6-ジメチルァミノ- 8-ォキソ -7(H), 8(H)-プリン
4,5-ジァミノ- 6-ジメチルァミノピリミジン 0.306gのァセトニトリル溶液 30mlに N，N ' -ジスクシンィミジルカーボネート 0.512g のァセトニトリル溶液 30ml を 加え、 24時間撹拌した。更に Ν,Ν'-ジスクシンィミジルカーボネート 0.256g を加え 24 時間室温で撹拌した。その後、反応液を減圧下で濃縮し、析出 する結晶をろ取した。水、メタノールで順次結晶を洗浄し、標記化合物 0.128gを褐色結晶として得た。
Figure imgf000847_0001
iH -雇 R(CDC13) δ ppm:
3.08(s,6H),7.99(s,lH)，10.54(br.s,lH),11.34(br.s,lH) 製造例 175
(プリン— 6-ィノレ）エタノン
6- (エトキシビュル)プリン 1.04gを 1N-塩酸 80mlに溶解し、 15時間室温で 撹拌した。飽和重曹水で中和し、ジクロロメタンで抽出し有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗製の標記化合物 0.70g を無色油状物として得た。 O 98/06720
Figure imgf000848_0001
'H-N R(D SO-d6) 5 ppm:
2.75(s,3H),8.80(s，lH),9.14(s,lH) 製造例 176
1- (プリン- 6 -ィノレ)エタノール
(プリン- 6-ィノレ）エタノン 0.70gのエタノール溶液 80mlに水素化ホウ素ナトリ ゥム 0.70g を加え、 4 時間室温で撹拌した。過剰な試薬を水、 4N-塩酸を 加え分解し、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 0.57gを白色の固 体として得た。
Figure imgf000848_0002
'H-N R(CDC13) 6 ppm:
1.48(d,J=7Hz,3H),5.05(m，lH)，5.78(br.s，lH),8.58(s,lH),8.82(s,lH) 製造例 177 6 - [1- (tert-ブチルジメチルシロキシ）ェチル]プリン
1- (プリン- 6-ィノレ）エタノール 0.543g の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10ml 溶 液にイミダゾール 0.27g、 tert-ブチルジメチルシリルクロリド 0.598g を加え、 室温で 15 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 0.793gを白色の固体として得た。
Figure imgf000849_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
-0.08(s,3H),0.01(s,3H),0.77(s,9H),1.53(d,J=7Hz,3H)，
5.23(q,J = 7HzJlH),8.37(s)lH),9.03(s,lH)
実施例 763
5,10-ジヒドロ- 5-メチル -10H-ビラジノ [2, 3-b] [1,4]キノキサリン
2— [N-メチル -N— (2-ニトロフエニル）ァミノ] - 3-クロロビラジン 0.586gのテトラヒ ドロフラン 20ml溶液に水中（8ml)のハイドロサルファイトナトリウム 4gを加え た後、 50%アンモニア水-水 8mlを加え、室温で 6時間激しく撹拌した。反 応液を酢酸ェチル -水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサ ン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 0.32gを黄色の結晶として 得た。
Figure imgf000850_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
2.93(s,3H),6.33(m,lH),6.42(m,lH))6.50-6.56(m,2H),
6.83(dJ = 3Hz>lH),6.93(d)J = 3Hz,lH),9.04(s)lH)
融点 229- 231
質量分析 FAB(+)198(M+) 実施例 764
5,10-ジヒドロ-101"1-ピラジノ[2，3-13][1,4]キノキサリン
窒素雰囲気下、 2- [(2-ァミノフエ二ノレ）ァミノ]- 3 -クロロビラジン 0.28g の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（15ml)溶液を脱気した後、 30 分 100°Cで加熱し た。反応液を室温に戻し、反応液を水に注いだ後、沈殿物をろ取し、 2N - 塩酸に溶かし、不溶物をろ去した。塩酸溶液を水酸化カリウムで中和し、析 出した結晶をろ取し、標記化合物 0.10gを緑黄色の結晶として得た。
Figure imgf000851_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
6.23(ddJ = 3,6Hz,2H),6.39(dd,J = 3)6Hz,2H),6.75(s,2H),8.75(s,2H) 融点 215- 217。C
質量分析 FAB(+)184( +) 実施例 765
5,10-ジヒドロ- 5-ァリル- 10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]キノキサリン
2 - [N—ァリノレ— N_(2—ニトロフヱニノレ）ァミノ] 3—クロロビラジン 2.91g を実施例
985と同様に処理し、標記化合物 1.26gを黄色の粉末として得た。
Figure imgf000851_0002
- NMR(CDC1,) 6 ppm:
Figure imgf000852_0001
.8卜/l 6fdd
0U9飄 OAV
Figure imgf000853_0001
LSSL一 Mod οβ9-0/86 OAV
Figure imgf000854_0001
実施例
実施例 764 と同様に 2- [1 -（2-ァミノ- 4-置換フエ二ノレ）ァミノ]- 3-クロロビラ ジン類縁化合物を処理し以下の化合物を得た。
Figure imgf000855_0001
Figure imgf000856_0001
実施例
2- {ニトロフエニル)ァミノ] -3-クロロビラジン類縁化合物を実施例 763と同様 に反応させ、以下の化合物を得た。
Figure imgf000857_0001
-β9-讓。Λν
Figure imgf000858_0001
Figure imgf000859_0001
実施例 784
5,10-ジヒドロ- 7-ヒドロキシ- 1 OH -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]キノキサリン塩酸塩 5,10 -ジヒドロ- 5-メトキシメチル- 8-メトキシメトキシ- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]キノキサリンを実施例 8と同様に処理し、標記の化合物を得た。
Figure imgf000859_0002
LH-N R(DMSO-d6) 6 ppm 6.07(d,J=8Hz1lH))6.11(sIlH),6.46(d1J=8Hz)lH),6.49(br.s)lH))6.56(br. s,lH)
融点 >275°C
質量分析 ESI(+)201(MH+) 実施例
実施例 767及び実施例 779で得られた化合物を実施例 8と同様に処理 し、以下の化合物を得た。
Figure imgf000860_0001
実施例 787 (5,10-ジヒドロ- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]キノキサリン- 5 -ィノレ)酢酸
(5,10-ジヒドロ-1014-ピラジノ[2,3-1)][1,4]キノキサリン-5-ィル）酢酸 61^-ブ チル)を実施例 9と同様に処理することにより、標記化合物を得た。
Figure imgf000861_0001
'H-NMR(D SO-d6) δ ppm:
4.26(s)2H)>6.33(dd)J=2>8Hz)lH),6.37(ddJ=2,8Hz)lH))6.51(dt,2,8Hz)l
H),6.54(dt,J=2,8Hz,lH))6.91(d,J=3Hz)lH),6.93(d(J=3Hz,lH),
9.14(s,lH)
融点 210- 212°C
質量分析 ESI(+)243(MH+) 実施例 788
5,10-ジヒドロ- 7-メトキシ -5-メチル -10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]キノキサリン
0°Cで窒素雰囲気下、 5，10-ジヒドロ- 5-メトキシメチル- 8-メトキシ- 10H -ビラ ジノ [2,3- b][l, 4]キノキサリン 0.258g の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（20ml)を 脱気した後、水素化ナトリウム（60%以上） 0.050g を加えた。 30 分撹拌した 後、同じ温度で反応液にヨウ化メチル 0.13ml の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (5ml)溶液を滴下し、更に室温で 16 時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル- 水に分配し、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層をあわせ、水と飽和食 塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて 精製し、標記化合物 0.234gを黄色の固体として得た。
Figure imgf000862_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.13(s,3H),3.44(s,3H),3.75(s,3H))5.16(s,2H),6.13(s)lH),6.21(d)J=8Hz, lH),6.65(d,J=8Hz,lH),7.14(s，lH),7.18(s,lH) 実施例
実施例 783、 782 で得られた化合物を実施例 788 と同様に処理し以下の 化合物を得た。
Figure imgf000863_0001
実施例
実施例 782、 790及び 788で得られた化合物を実施例 8と同様に処理し、 以下の化合物を得た。
Figure imgf000864_0001
実施例
実施例 788 と同様に 5, 10 -ジヒドロ- 5 -メトキシメチル -10H -ビラジノ [2, 3- b][l, 4]キノキサリンにヨウ化メチルに代わりに適当なハロゲン化物を反応さ せ以下の化合物を得た。
Figure imgf000865_0001
実施例 796
3-(5,10-ジヒドロ- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]キノキサリン- 5 -ィル）プロパン酸 ェチル
3- (5,10-ジヒドロ- 10 -メトキシメチル -10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]キノキサリン - 5-ィル)プロパン酸ェチルを実施例 8と同様に処理し標記化合物を得た。
Figure imgf000866_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
2.62(s>6H))3.65(m)2H)I4.26(m)2H),5.72(td,J-8,16Hz,lH))5.93(td)J=5,l 6Hz,lH),6.35-6.39(m,2H))6.51-
6.54(m,2H),6.87(d)J=3Hz>lH))6.91(d,J = 3Hz,lH),9.20(s,lH)
質量分析 ESI(+〉282(MH+) 実施例 798
5,10-ジヒドロ- 5-プロピル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]キノキサリン
5,10-ジヒドロ-5-ァリル-1014-ピラジノ[2,3-1)][1,4〕キノキサリン 0.224g を実 施例 20と同様に処理し、標記化合物 0.188gを黄色の結晶として得た。
Figure imgf000867_0001
'Η - R(CDC13) δ ppm:
0.98(t,J = 7Hz,3H),1.55-1.68(m,2H))3.56(t,J=8Hz,2H),
6.18(d,J=8Hz，lH),6.35(d,J=8Hz,lH),6.55(t,J=8Hz,lH)，6.62(t,J=8Hz，l
H),6.86(d,J=3Hz,lH),7.03(d,J=3Hz,lH)
融点 190- 192°C
質量分析 ESI(+)227(MH+) 実施例 799 4- (5, 10 -ジヒドロ- 10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3- b][l, 4]キノキサリン -
5-ィノレ）ブタン酸メチル
4 -（5， 10-ジヒドロ- 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]キノキサリン- 5-ィル) -2-ブテン酸メチルを実施例 20 と同様に処理し、標記化合物を得 た。
Figure imgf000868_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.87(quint,J=7Hz,2H),2.38(tJ=7Hz)2H))3.38(s,3H),3.63(s,3H),3.67(t,J = 7Hz,2H)>5.06(s,2H))6.55(d,J=8Hz,lH),6.61-6.65(m,2H),
6.69(ddd,J = 2,6,8Hz，lH)，7.00(d,J = 3Hz,lH)，7.06(d,J = 3Hz,lH) 実施例 800
4- (5, 10 -ジヒドロ- 10H-ビラジノ [2,3 - b][l, 4]キノキサリン- 5-ィル） -ブタン酸 メチル
4- (5, 10-ジヒドロ- 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4]キノキサリン-
5-ィル）ブタン酸メチルを酸で実施例 8 と同様に処理し、標記化合物を得 た。
Figure imgf000869_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
1.92(quint,J = 7Hz,2H)，2.44(t,J=7Hz，2H),3.68(t，J=7Hz,2H),3.70(s,3H),6.
18(dJ=8Hz,lH),6.53-6.59(m,2H),7.05(t,J=8Hz,lH))
6.87(d,J = 3Hz,lH),7.00(d，J = 3Hz，lH)
融点 189- 190°C
質量分析 ESI(+)285( H+) 実施例 801
5, 10 -ジヒドロ- 5-メトキシメチル- 10-メチル _10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]キノキ サリン一 7_カノレボニトリノレ
実施例 788 と同様に 5,10-ジヒドロ-10-メチル-101"1-ピラジノ[2,3-ヒ][1,4] キノキサリン- 7-カルボ二トリル 3.14gをクロロメチノレ メチル エーテルと反応 させ、標記化合物 2.43gを黄色の結晶として得た。
Figure imgf000869_0002
'H-N R(CDC13) δ ppm:
3.16(s，3H),3.45(s，3H)，5.11(s,2H),6.42(d,J=8Hz,lH),6.86(d,J=2Hz,lH), 7.05(dd,J=2,8Hz,lH),7.21(d,J = 3Hz,lH)，7.26(d，J = 3Hz,lH) 実施例 802
5， 10-ジヒドロ- 5 -メトキシメチル- 10-メチル -10H-ビラジノ [2，3 - b][l，4]キノキ サリン- 7-カルボキサミド
0°Cで 5,10-ジヒドロ- 5 -メトキシメチル- 10-メチル -10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4] キノキサリン- 7 -カルボ二トリノレ 0.267gをエタノール 20ml とジメチルスルホキ シド 20ml に溶かし、過酸化水素（30%水溶液） 0.36mlと 6N-水酸化ナトリウ ム 0.36mlを加え、室温で 16時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、沈澱物を ろ取し、水で洗浄し、標記化合物 0.271gを黄色の粉末として得た。
Figure imgf000870_0001
1H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.07(s,3H),3.3l(s,3H),5.12(s,2H),6.61(d)J=8Hz,lH)57.12(d)J = lHz,lH)> 7.15(dJ = 3Hz,lH))7.16(br.s,lH),7.22(d)J=3Hz,lH))7.29(dd(J = l,8Hz,lH ),7.77(br.s,lH) 実施例 803 5,10-ジヒドロ- 10-メチル -10H -ビラジノ [2, 3-b][l，4]キノキサリン- 7-カルボ キサミド
5, 10 -ジヒドロ- 5-メトキシメチル- 10 -メチル -10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]キノキ サリン- 7-カルボキサミドを実施例 8と同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf000871_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
2.95(s,3H),6.43(d,J=8Hz)lH)16.81(s,lH),6.89(dJJ = 3Hz)lH),6.97(d,J=3 Hz,lH),7.06(br.s,lH),7.09(d,J=8Hz,lH),7.65(br.s,lH),9.18(s,lH) 質量分析 ESI(+)263.9(MNa+) 実施例 804
5, 10 -ジヒドロ- 5 -メトキシメチル -10-メチル -1 OH -ビラジノ [2,3- b][l, 4]キノキ サリン- 7-カノレノくノレデヒド
窒素雰囲気下、 5,10-ジヒドロ- 5-メトキシメチル- 10-メチル -10H-ビラジノ [2，3 - b][l,4]キノキサリン- 7-カルボ二トリノレ 1.068gのトルエン（100ml)溶液を 脱気し、 - 78°Cに冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（1.0M トルエン 溶液） 9.6ml を滴下し、 15 時間にわたって温度を室温まで上昇させた。反 応液を 0°Cに冷却した後、過剰な試薬をメタノールで分解し、反応液を酢酸 ェチル -水に分配した。不溶物をろ去し、水層を酢酸ェチルで抽出した。有 機層を合わせ、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 &Γ/リ d 0U90/86 p
Figure imgf000872_0001
'H-NMRCCDCla) δ pm:
1.26(t,J = 7Hz,3H),3.09(s,3H),3.40(s，3H),4.18(q，J=7Hz，2H),5.11(s,2H), 6.18(dJ = l6Hz,lH),6.38(d,J=8Hz)lH))6.91(d,J=2Hz,lH),6.86(dd,J=2,8 Hz)lH)>7.09(dJ=3HzlH))7.16(d(J=3Hz,lH),7.43(dJ = 16Hz)lH) 実施例
実施例 805、 799で得られた化合物を実施例 18と同様に加水分解し、以 下の化合物を得た。
Figure imgf000873_0001
実施例
実施例 806、 807 で得られた化合物を実施例 8 と同様に処理し、以下の 化合物を得た。
Figure imgf000874_0001
実施例 810
5,10—ジヒド、口- 5—メ卜キシメチノレー 10—メチノレー 7_ (才キサゾーノレ _5—ィノレ） _1 OH— ビラジノ [2,3 - b][l, 4]キノキサリン
5,10-ジヒドロ-10-メチル-5-メトキシメチル-101 -ピラジノ[2，3-13][1,4]キノキ サリン- 7-カルバルデヒド 0.166g、 p-トルエンスルホニルメチル イソシアニド 0.120gと炭酸カリウム 0.081gをメタノール 15ml に加え、 90 分加熱還流し た後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸ェチルに溶かし、 1N-水酸化ナ トリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n -へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 0.134g を黄色の 固体として得た。
Figure imgf000875_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.16(s,3H))3.47(s)3H),5.22(s,2H))6.49(d,J=8Hz)lH),6.97(d,J=2Hz)lH)1 7.05(dd,J=2，8Hz,lH),7.15(d,J = 3Hz,lH),7.21(s,lH),7.22(d,J = 3Hz'lH),7. 86(s，lH) 実施例 811
5, 10 -ジヒドロ- 10-メチル -5-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]キノキ サリン- 7-メタノール
5,10-ジヒドロ- 10-メチル -5-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]キノキ サリン- 7 -カルバルデヒドを実施例 2と同様に処理し標記化合物を得た。 讓 α
Figure imgf000876_0001
実施例
実施例 804、 805、 810、 811、 812 で得られた化合物を実施例 8 と同様に 処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf000877_0001
Figure imgf000878_0001
実施例 818
(5， 10 -ジヒドロ- 5-メトキシメチル- 10-メチル- 1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]キノキ サリン- 7-ィル) -（ピリジン- 3 -ィル)メタノール
-78°Cで窒素雰囲気下、 3-ブロモピリジン 0.22g の乾燥ジェチルエーテル (10ml)溶液に n_ブチルリチウム（1.6M へキサン溶液） 0.7ml を滴下し、反応 液を 1 時間撹拌した後、 5,10-ジヒドロ- 5-メトキシメチル- 10-メチル -10H - ビラジノ [2，3- b][l,4]キノキサリン- 7 -カルバルデヒド 0.126gのテトラヒドロフラ ン (3ml)溶液を滴下し、内温を- 20°Cまで上昇させた。飽和りん酸二水素ナ トリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を合わせ、水と飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（n-へキサン-酢酸ェチル溶 出）にて精製し、標記化合物 O.lOOgを黄色の固体として得た。
Figure imgf000879_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.10(s,3H),3.41(s,3H),5.12(s)2H),5.70(s,lH),6.42(dIJ=8Hz,lH),6.71(d d,J=2，8Hz,lH),6.72(d,J=2Hz,lH),7.11(d,J=3Hz,lH),7.19(d，J=3Hz,lH)， 7.27(dd,J=5,8H2,lH)>7.71(tdJ=2)8Hz,lH),8.51(ddIJ=2)5Hz,lH),8.62(d, J=2Hz,lH) 実施例
実施例 818 と同様に 5,10-ジヒドロ- 5 -メトキシメチル- 10-メチル -10H-ビラ ジノ [2, 3-b][l, 4]キノキサリン- 7 -カルバルデヒドに適当なアルキル金属また はァリール金属を同様に作用させ、以下の化合物を得た。 sK,•/isd7JLld 09086 OAV
Figure imgf000880_0001
Figure imgf000881_0001
実施例 825
(5， 10 -ジヒドロ- 10 -メチル -5-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b][l，4]キノキ サリン- 7 -ィル） -（1，2,4トリァゾール- 3-ィル)メタノ一ル
0°Cで窒素雰囲気下、 1-ジエトキシメチル- 1，2,4-トリァゾール 0.404g の乾 燥テトラヒドロフラン（10ml)溶液に n-ブチルリチウム（1.6M へキサン溶 液） 1.5ml を加え、 1 時間撹拌した後、 - 78°Cに冷却した。 5,10-ジヒドロ- 5 - メトキシメチル- 10 -メチル -10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]キノキサリン- 7 -力ルバ ルデヒド 0.270g の乾燥テトラヒドロフラン（10ml)溶液を滴下し、内温を室温 まで上昇させ、 16 時間撹拌した。飽和りん酸二水素ナトリウム水溶液を加 え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標 記化合物 0.170gを黄色固体として得た。
Figure imgf000882_0001
'H-N RCCDCla) δ ppm:
3.02(s,3H),3.29(s,3H),5.04(s,2H))5.53and5.64(s1totallH),5.64(s)lH),6. 55(d>J=8Hz,lH))6.73-6.89(m,2H),7.10(dJ = 3Hz,lH),7.18(dJ=3Hz,lH), 7.79and8.43(s,totallH),13.90(s,lH) 実施例
実施例 8と同様の方法で処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf000883_0001
Figure imgf000884_0001
Figure imgf000885_0001
Figure imgf000886_0001
実施例 834
(5, 10 -ジヒドロ- 5-メチル -10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]キノキサリン- 8-ィル） -(ィ ミダゾール- 2-ィル)メタノール
窒素雰囲気下、 Ν,Ν-ジメチル- [2-(5,10-ジヒドロ- 5-メチル - 10H -ビラジノ [2，3- b][l,4]キノキサリン- 8-ィル）ヒドロキシメチル]イミダゾール- 1-スルホン アミド 0.084gを 35%塩酸 4.5ml に溶力 し、 30 B寺間 50。Cで力 [1熱した。飽禾ロ 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液を中和し、析出した固体をろ取した。こ の固体を 6N塩酸に溶かし、不溶物をろ去した後、溶液を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液で再び中和し、析出した結晶をろ取し、標記化合物 0.060g を黄緑の固体として得た。
Figure imgf000887_0001
IH-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
2.92(s,3H),5.46(s,lH),6.10(br.s,lH),6.37(d,J=8Hz,lH),6.38(s,lH),6.55 (d)J=8Hz,lH))6.83(d)J = 3Hz)lH),6.94(d,J=3Hz)lH))6.96(br.s,2H),9.08( br.s.lH)
質量分析 ESI(+)295(MH+) 実施例 835
(5, 10 -ジヒドロ- 5-メトキシメチル -10-メチル -10H -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]キノキ サリン- 7-ィル） （ピリジン- 2-ィル） ケトン
(5, 10-ジヒドロ- 5-メトキシメチル -10-メチル -10H -ビラジノ [2,3- b]U, 4]キノキ サリン- 7-ィル) -(ピリジン -2-ィル)メタノールを実施例 625 同様に二酸化マ ンガンを用いて酸化し標記化合物を得た。
Figure imgf000887_0002
S ,卜6df713dl 0zi86 i
Figure imgf000888_0001
CO
()Η HΐS rpps = 実施例 837
酢酸 [(5, 10-ジヒドロ- 5-メトキシメチル- 10-メチル - 1 OH -ビラジノ [2, 3- b] [1,4]キノキサリン 7 -ィノレ) - (ピリジン- 2-ィル)メチル]
(5, 10 -ジヒドロ- 5-メトキシメチル- 10-メチル -10H -ビラジノ [2， 3 - b] [1,4]キノキ サリン- 7-ィル) -(ピリジン- 2 -ィル)メタノール 0.202gを製造例 165と同様に ピリジン 5mlの存在下、無水酢酸 0.5mlを作用し、標記化合物 0.192gを 黄色の固体として得た。
Figure imgf000889_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
2.19(s'3H)，3.08(s，3H),3.40(s,3H),5.09(s,2H),6.40(d,J=8Hz,lH),6.68(s, lH),6.75(d)J = 2Hz,lH),6.80(dd,J = 218Hz)lH))7.09(d,J = 3HzIlH),7.17(d,J =3Hz,lH)，7.19(ddd,J=l,5,8Hz,lH)'7.40(br.t,J=8Hz,lH)，7.67(dt,J=2,8H z，lH),8.58(ddd,J=l，2,5Hz,lH) 実施例 838
5， 10-ジヒドロ- 5-メトキシメチル- 10-メチル -7- [(ピペリジン- 2-ィル）メチ ル] 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]キノキサリン
酢酸 [(5,10-ジヒドロ- 5-メトキシメチル -10-メチノレ- 10H-ビラジノ [2,3- b][l,4]キノキサリン- 7-ィノレ)-（ピリジン- 2-ィル）メチル ]0.096g をエタノール (10ml)-酢酸 0.2ml 溶媒中、 10%パラジウム炭素粉末（50%含水品） 0.12g の 存在下、実施例 20 と同様に水素添加し、標記化合物 0.019g を黄色固 体として得た。
Figure imgf000890_0001
'H-N R(CDC13) 6 ppm:
1.30- 1.41 (m,lH), 1.48- 1.60(m,lH), 1.74 -
1.87(m>4H),2.65(dd,J=9,13Hz,lH),2.79(ddJ=5I13Hz,lH),2.95- 3.07(m,3H),3.07(s,3H)(3.36-3.42(m,lH),3.44(s,3H))5.12(s,2H),
6.36(dJ=8Hz,lH),6.53(d)J=2Hz,lH),6.60(dd>J=2)8Hz,lH))7.08(dJ-3H z,lH),7.17(d,J=3Hz,lH) 実施例 839
5, 10 -ジヒドロ- 5 -メトキシメチル - 10-メチル -7- [(ピリジン- 2-ィル）メチ ル] 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]キノキサリン
[(5,10-ジヒドロ- 5 -メトキシメチル -10-メチル -10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]キノ キサリン- 7-ィル） -（ピリジン- 2-ィル）メチル ]0.194g を 1:1 テトラヒドロフラン- エタノール（15ml)中 10%パラジウム炭素粉末（50%含水品） 0.12g の存在下、 実施例 20 と同様に水素添加反応を行うことにより標記化合物 0.160g を 黄色固体として得た。 Ο—
Figure imgf000891_0001
" §) HN3MPODClI
8i.6rd/リ d os.90/86 OAV
Figure imgf000892_0001
実施例 844
(5，10-ジヒドロ- 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]キノキサリン- 5- ィル）酢酸メチル
実施例 788 と同様に 5,10-ジヒドロ- 5-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]キノキサリン 2.28g にブロモ酢酸ェチルを作用し、標記の化合物 1.71gを得た。
Figure imgf000893_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
3.46(s,3H),3.78(s,3H),4.49(s,2H))5.18(s,2H),6.26(m)lH))6.70- 6.79(m,3H),7.16(s,2H) 実施例
実施例 844、 794、 795 で得られた化合物を、実施例 2 と同様に処理し, 以下の化合物を得た。
Figure imgf000894_0001
Figure imgf000895_0001
実施例 851
5,10-ジヒドロ- 10- (3-クロ口プロパン-卜ィル） -5-メトキシメチル -1 OH-ピラジ ノ [2，3-b][l,4]キノキサリン
実施例 788 と同様に 5, 10 -ジヒドロ- 5 -メトキシメトキシ- 10H-ビラジノ [2,3- b][l，4]キノキサリン 0,684g を 3-プロモ-卜クロ口プロパンと作用し、標記の 化合物 0.607gを得た。
Figure imgf000896_0001
'H-NMR(CDCI3) δ ppm:
2.33(quint,J = 7Hz,2H))3.45(s)3H))3.67(t,J = 7Hz,2H),3.86(t)J=7Hz,2H))5. 13(s,2H),6.55(d1J=8Hz,lH),6.70-6.78(m)3H))7.08-7.15(m,2H) 実施例 852
5, 10 -ジヒドロ- 10- (3 -アジドプロパン- 1-ィル) -5-メトキシメチル- 10H-ピラジ ノ [2,3 - b][l，4]キノキサリン
窒素雰囲気下、 5， 10-ジヒドロ- 10- (3-クロ口プロパン- 1-ィル）_5-メトキシメ チル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]キノキサリン 0.082g の N，N-ジメチルホルム アミド（5ml)溶液にアジ化ナトリウム 0.035gを加え、 80°Cで 1時間加熱した。 反応液を酢酸ェチル -水に分配し、水層.を酢酸ェチルで抽出した。有機層 を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-鲊酸ェチル 溶出）にて精製し、標記化合物 0.045gを黄色固体として得た。
Figure imgf000897_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.83(quintIJ = 7Hz,2H),3.38(s,3H),3.39(t,J=7Hz,2H),3.73(tJ = 7Hz,2H),5. 07(s,2H),6.43(dJ=8Hz)lH),6.61(m,3H),7.02(s,lH),7.08(s,lH) 実施例 853
5， 10-ジヒドロ- 10 -（3-ァミノプロパン-卜ィル） -5-メトキシメチル- 10H-ピラジ ノ [2,3 - b][l, 4]キノキサリン
5,10-ジヒドロ- 10- (3 -アジドプロパン - 1-ィル） -5 -メトキシメチル- 10H-ピラジ ノ [2,3- b][l,4]キノキサリン 0.045g をエタノール（10ml)に溶かし、 10%パラジ ゥム -炭素 0.020gを加え、室温、常圧で 24 時間水素添加反応を行った。 反応液をセライトろ過し、減圧下濃縮し、標記化合物 0.018g を黄色固体 として得た。
Figure imgf000898_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
2.15(quint,J = 7Hz)2H),2.89(t)J = 7Hz)2H)(3.44(s,3H),3.83(br.m,2H))5.13 (s,2H),6.45(ddJ-2,8Hz)lH)J6.90-6.97(m)3H))7.02(dJ = 2Hz,lH), 7.10(d,J=2Hz,lH) 実施例 854
5, 10-ジヒドロ- 5- (3-ァミノプロパン- 1-ィル） - 10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]キノ キサリン
5, 10-ジヒドロ- 5-メトキシメチル -10 -（3-ァミノプロパン- 1-ィル） -10H-ピラジ ノ [2,3 - b][l, 4]キノキサリン 0.018gを実施例 8 と同様に処理し、標記化合 物 O.Ollgを黄緑の固体として得た。
Figure imgf000898_0002
lH-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.51(quint,J=7Hz,2H),2.58(t)J=7Hz,2H),3.59(t,J = 7Hz,2H),6.30(d)J=8H z,lH),6.47- 6.52(m,3H)，6.80(d,J=3Hz,lH)，6.89(d，J = 3Hz,lH),9.00(s,lH) 実施例
実施例 811、 845で得られた化合物を実施例 1237と同様に処理し、以下 の化合物を得た。
Figure imgf000899_0001
実施例 実施例 855、 856で得られた化合物を実施例 1239 と同様な方法処理し、 以下の化合物を得た。
Figure imgf000900_0001
実施例
実施例 857、 858 で得られた化合物を実施例 8 と同様の方法で処理し、 以下の化合物を得た。
Figure imgf000901_0001
実施例 861
N - [(5, 10-ジヒドロ- 10-メチル -10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]キノキサリン- 7 -ィ ノレ) -（ピリジン- 2-ィル)メチノレ]フタルイミド
実施例 1237 と同様に、（5,10-ジヒドロ- 5 -メトキシメチル- 10 -メチル -10H- ビラジノ [2, 3-b][l, 4]キノキサリン- 7-ィノレ) -（ピリジン- 2-ィル)メタノールにフタ ノレイミドを作用し、次いで実施例' 8と同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf000902_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
2.93(s,3H),6.30(s,lH)(6.42-
6.45(mI2H))6.61(dJ=8Hz,lH)(6.84(d,J=3Hz)lH),6.95(d,J=3Hz)lH))7.2 3(dJ = 8Hz,lH),7.28(dd,J-5,8Hz,lH),7.52-7.63(m,2H),
7.77(t)J=8Hz,lH),7.87(m,2H)I8.45(d,J=5HzIlH))9.02(s>lH) 実施例 862
5,10-ジヒドロ- 5-メチル -8- [(ピリジン- 2-ィル）（ァミノ）メチル ]-10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]キノキサリン
実施例 1239 と同様に N-[(5，10-ジヒドロ- 10-メチル - 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]キノキサリン- 7 -ィル) -（ピリジン -2-ィル）メチノレ]フタルイミドをヒドラジ ンで処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf000902_0002
'H - NMR(DMSO— d6) 6 ppm: 2.22(br.s,2H),2.91(s,3H),4.81(s,lH),6.35(d,J=8HzIlH),6.40(s,lH),6.58 (d,J=8Hz,lH),6.81(d，J=4Hz，lH)，6.91(d，J=4Hz,lH),7.19(dd,J=6,8Hz,lH ))7.38(d,J=8Hz,lH),7.70(t,J=8Hz,lH),8.44(d,J = 6Hz)lH),8.99(s,lH) 質量分析 ESI(+)305(MH+)
融点 〉275 実施例 863
N-[2- (5,10-ジヒドロ- 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]キノキサ リン- 5-ィノレ）ェチル]ゥレア
窒素雰囲気下、 5,10-ジヒドロ- 5-(2-アミノエタン- 1-ィル） -10-メトキシメチ ル -10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]キノキサリン 0.081mg の乾燥テトラヒドロフラン (10ml)溶液にトリェチルァミン 0.081ml とトリメチルシリルイソシァネート 0.061ml を加え、 16 時間室温で撹拌した。反応液を酢酸ェチル -水に分 配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ジクロロメ タン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 0.057g を黄色固体として得 た。
Figure imgf000903_0001
lH - NMR(CDC13) δ ppm:
3.40(m,2H),3.46(s,3H),3.84(tIJ = 7Hz,2H),5.14(s,2H))6.64- 6.68(m,lH)I6.73-6.80(m)3H)(7.10(d,J=3Hz,lH),7.14(dJ=3Hz,lH) 実施例 864
N- [(5, 10 -ジヒドロ- 5-メトキシメチル- 10-メチル -10H-ビラジノ [2,3 - b][l, 4]キ ノキサリン - 7-ィル)メチル]ゥレア
実施例 863と同様に、 5,10-ジヒドロ- 5 -メトキシメチル- 10-メチル -7-アミノメ チル- 10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]キノキサリン 0.041g を処理し標記化合物 0.034gを得た。
Figure imgf000904_0001
'H-NMR(D SO-d6) δ ppm:
3.02(s,3H),3.30(s,3H),3.96(d,J=6Hz，2H),5.06(s,2H),5.48(s,2H),6.28(t, J=6Hz,lH),6.54(d,J=8Hz)lH),6.56(d,J=2Hz,lH),6.65(dd,J=2,8Hz,lH)>7. 09(d,J=3Hz,lH),7.18(dJ = 3Hz,lH) 実施例
実施例 863、 864 で得られた化合物を実施例 8 と同様に処理し、以下の 化合物を得た。
Figure imgf000905_0001
実施例 867
N - [(5, 10-ジヒドロ_5_メチル- 10^!-ピラジノ[2,3-13][1 ,4]キノキサリン-8-ィル) メチル]グァニジン
5， 10-ジヒドロ- 5-メチル -8-アミノメチル -10H-ビラジノ [2,3- b][l , 4]キノキサリ ン 0.084gのメタノール（10ml)溶液にホルマミジンスルホン酸 0.046gを加え、 室温で 40 時間撹拌した。水を加え、析出した沈澱物をろ取し、標記化合 物 0.066gを黄色固体として得た。
Figure imgf000906_0001
'H-NMRCDMSO-dg) δ ppm:
2.92(s,3H),4.03(s,2H),6.26(d,J=lHz,lH),6.40(d,J=8Hz,lH),6.48(dd,J=l,
8Hz，lH),6.85(d,J=3Hz,lH)，6.94(d,J=3Hz,lH)
融点 >275 :
質量分析 ESI(+)270(MH+) 実施例 868
N- [2 -（5, 10-ジヒドロ- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]キノキサリン- 5-ィノレ)ェチル] グァニジン
実施例 867 と同様に 5,10-ジヒドロ- 5-(2-アミノエタン-卜ィル) -10-メトキシ メチル - 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]キノキサリン 0.064 g力 >ら標記化合物 0.030gを得た。
Figure imgf000906_0002
'H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
3.22(t,J = 7Hz,2H),3.66(t,J=7Hz,2H),6.33(m,lH),6.50- 6.62(m,3H),6.81(dJ=4Hz,lH),6.92(d,J=4Hz,lH) 質量分析 ESI(+)270(MH+) 実施例
製造例 165と同様の方法で以下の化合物を得た。
Figure imgf000907_0001
実施例
実施例 8と同様に処理し以下の化合物を合成した,
Figure imgf000908_0001
実施例 873
N-[2-(5,10-ジヒドロ- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]キノキサリン- 5 -ィノレ)ェチル] メチルスルホンアミド 5,10-ジヒドロ- 5- (2-アミノエタン- 1-ィル〉 - 10-メトキシメ チル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]キノキサリンを実施例 316、 8 と同様に順次 処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf000909_0001
■H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
2.92(s,3H))3.06(q,J=7Hz,2H)J3.65(t,J=7Hz(2H)J6.34(m,lH),6.53(m,3H), 6.86(dJ=3Hz(lH),6.93(d,J = 3Hz)lH),7.26(tJ=7Hz,lH),9.07(s,lH) 質量分析 ESI(+)306(MH+)
融点 218-222°C 実施例 874
メチルスルホン酸 [4- (5, 10 -ジヒドロ- 10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3 - b][l, 4]キノキサリン- 5-ィノレ)ブタン- 1-ィル]
製造例 52と同様の方法により 4-(5,10 -ジヒドロ- 10-メトキシメチル -10H-ピ ラジノ [2,3- b][l, 4]キノキサリン- 5-ィノレ)ブタン-卜オール 0.195gから標記化 合物 0.247gを黄色油状物として得た。
Figure imgf000909_0002
'H-NMRCCDClj) 6 ppm:
1.62-1.71(m,2H),1.83-
1.92(quint,J = 7Hz,2H),3.01(s,3H),3.45(s,3H),3.64(m)2H),4.30(t,J=7Hz) 2H),5.13(s)2H),6.43(d,J=8HzIlH),6.65-6.77(m,3H),7.08(d)J = 3Hz,lH)> 7.12(d,J = 3Hz,lH) 実施例 875
N - [4 -（5, 10 -ジヒドロ- 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]キノキサ リン- 5-ィノレ）ブチル]- p-トルエンスルホンアミド
窒素棼囲気下、 P-トルエンスルホンアミド 0.089g の Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミド（5ml)溶液を に冷却し、水素化ナトリウム (60%油性） 0.023g を加えた 後、メタンスルホン酸 [4- (5, 10-ジヒドロ- 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3-13][1,4]キノキサリン-5-ィノレ）ブタン-卜ィル]0.1318 を加え、 60 で 16 時間加熱した。反応液を酢酸ェチル -水に分配し、有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン -メタノール溶出）にて精 製し、標記化合物 0.094gを黄色固体として得た。
Figure imgf000911_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
2.41(s,3H))3.05(quintJJ=7HzI2H),3.44(s,3H),3.55(m,2H),3.74(m,lH))4.
71(br.s,4H))5.13(s)2H),6.41(d,J=8Hz,lH),6.68-6.75(m,3H),7.25-
7.30(m,4H),7.64(d,J=8Hz,2H) 実施例 876
N- [4 -（5, 10-ジヒドロ- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]キノキサリン- 5-ィル）ブチ ル]- p-トルエンスルホンアミド
N- [4- (5, 10 -ジヒドロ- 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]キノキサ リン- 5-ィル）ブチル] -P-トルエンスルホンアミド 0.094gを実施例 8と同様に 処理し標記化合物 0.051gを黄色固体として得た。 8.x3d- 0zi86 OAV，
Figure imgf000912_0001
Figure imgf000913_0001
'H- NMR(CDC13) δ ppm:
3.08(s)3H),3.44(s,3H)>5.10(s,2H),6.17(d,J=9Hz,lH),6.95(d,J=2Hz,lH)) 7.05(ddJ=2,9Hz,lH),7.12(d,J=3Hz,lH),7.21(d)J=3Hz,lH) 実施例 878
5, 10—ジヒドロー 5—メ卜キシメチノレ— 10—メチノレー 7—（ピリジン一 2—ィノレ)— 10H—ピラジ ノ [2,3-b][l，4]キノキサリン
5，10-ジヒドロ- 7-ョード -5-メトキシメチル- 10-メチル -10H-ビラジノ [2,3 - b][l，4]キノキサリン 0.423gとトリフエニルホスフィン 1.68gを（ピリジン- 2-ィル） 銅のトルエン（20ml)溶液に加え、窒素雰囲気下、 100°Cで 14 時間加熱し た。反応液を室温に冷却させ、ろ過し、酢酸ェチル -水に分配した。不溶物 をろ去し、有機層をアンモニア水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキ サン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 o.224g を黄色固体として 得た。
Figure imgf000914_0001
lH),7.78(dt,J=2,8Hz)lH))8.54(dd)J=2)5Hz,lH),9.20(s,lH)
質董分析 FAB(+)275(M+) 実施例 880
5,10-ジヒドロ- 5-メトキシメチル -10-メチル -7-トリメチルシリルェチニル- 10H-ビラジノ [2,3-b][l,4]キノキサリン
窒素雰囲気下、 5， 10-ジヒドロ- 7-ョード -5-メトキシメチル- 10-メチル -10H- ビラジノ [2,3-b][l，4]キノキサリン 1.445gの N，N-ジメチルホルムアミド（40ml) 溶液に、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン)パラジウム 0.28g、ヨウ化第一銅 0.090g、 トリエチノレアミン 0.86ml トリメチノレシリノレアセチレン 1.10ml を力 Dえ、 実施例 1386-3 と同様な操作により、標記化合物 1.329g を黄色固体とし て得た。
Figure imgf000915_0001
'H-N R(CDC13) 6 ppm:
0.23(s,9H),3.12(s)3H),3.46(sI3H),5.15(s,2H),6.36(d)J=8Hz,lH),6.78(d, J = 2Hz,lH),6.89(dd>J=2,8Hz,lH),7.12(d>J=3Hz,lH),7.20(d,J = 3Hz,lH) 実施例 881
5,10-ジヒドロ- 7 -ェチニル- 5-メトキシメチル- 10-メチル -10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]キノキサリン
実施例 1418 と同様に、 5, 10 -ジヒドロ- 5 -メトキシメチル -10-メチル -7-トリメ チルシリルェチニル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]キノキサリン 0.338g の乾燥 テトラヒドロフラン溶液にフッ化テトラ- n -プチルアンモニゥム（1Mテトラヒドロフ ラン溶液） 1.5mlを作用し、標記化合物 0.250gを黄色固体として得た。
Figure imgf000916_0001
'H -蘭 R(CDC13) δ ppm:
3.00(s,lH),3.12(s，3H),3.45(s，3H),5.12(s,2H),6.38(d,J=8Hz,lH)，6.80(s, lH),6.91(d,J=8Hz,lH)，7.13(s,lH),7.20(s，lH) 実施例 882
Ν,Ν-ジメチル- 3- (5, 10-ジヒドロ- 5_メチル -1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]キノキ サリン- 8-ィノレ）プロピニルアミド
窒素雰囲気下、 5,10-ジヒドロ- 7-ェチニル -5-メトキシメチル -10-メチル- 10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]キノキサリン 0.115g、ジクロロビス（トリフエニルホス フィン）パラジウム 0.020g、ヨウィ匕第 1銅 0.020g、 トリフエニルホスフィン 0.026g とジメチルカルバモイルク口ライド 0.044ml をトリエチルァミン 5ml に 加え、 6 時間 90°Cで加熱した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸ェチル- 水に分配し、不溶物をろ去した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン一メタノール溶出）にて精製し、標記化 合物 0.081gを黄色固体として得た。
Figure imgf000917_0001
'Η - NMR(DMSO-d6) 6 ppm:
2.86(s，3H),2.95(s,3H),3.15(s,3H)，6.41(d,J=2Hz,lH)，6.45(d,J=8Hz,lH), 6.82(dd,J=2,8Hz,lH))6.92(dJ=3Hz,lH)J6.99(d,J = 3Hz,lH),9.25(s,lH) 融点 203- 205°C
質量分析 ESI(+)316(MNa+) 実施例 883
(5, 10 -ジヒドロ- 5-メトキシメチル- 10 -メチル -1 OH -ビラジノ [2，3-b][l, 4]キノキ サリン- 7-ィノレ）プロピン酸
- 78°Cで窒素雰囲気下、 5,10-ジヒドロ- 7-ェチェル- 5-メトキシメチル- 10-メ チル- 10H -ビラジノ [2，3 - b][l,4]キノキサリン 0.266gの乾燥テトラヒドロフラン (15ml)溶液に n-ブチルリチウム（1.6M へキサン溶液） 1.6ml を滴下し、 1 時 間撹拌した。ドライアイスを加え、内温を常温まで上昇させ、反応液を 6N - 水酸化カリウム-酢酸ェチルに分配した。水層を塩酸で pH4 に調製し、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を滅圧下留去し、標記化合物 0.180g を黄 色固体として得た。
Figure imgf000918_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
3.06(s，3H),3.32(s,3H),5.11(s,2H),6.61(d,J=9Hz,lH),6.73(d,J=2Hz，lH), 7.04(dd,J = 2)9Hz(lH),7.19(d,J=3Hz,lH),7.25(dJ=3Hz,lH) 実施例 884
(5,10-ジヒドロ- 10-メチル- 10H-ビラジノ [2，3-b][l,4]キノキサリン- 7 -ィノレ）プ 口ピン酸
(5， 10-ジヒドロ- 5 -メトキシメチル- 10-メチル -10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4]キノキ サリン- 7 -ィノレ)プロピン酸を実施例 9と同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf000918_0002
•H-NMRCDMSO-de) δ ppm:
2.95(s,3H))6.4l(dJ = 2Hz)lH),6.45(dJ=8Hz,lH),6.84(ddJ=2,8Hz,lH),6.
93(d,J=3Hz,lH)I7.00(d,J=3Hz)lH)
質量分析 ESI(+)267(MH+)
融点 >275 実施例
実施例 883 と同様に 5, 10-ジヒドロ- 5-メトキシメチル- 7 -ョード- 10-メチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]キノキサリンを処理し、以下の化合物を合成した。
Figure imgf000919_0001
Figure imgf000920_0001
実施例
実施例 885、 886、 887 で得られた化合物を実施例 8 と同様に処理し、以 下の化合物を得た。
Figure imgf000921_0001
実施例 892
(5,10-ジヒドロ- 50-メチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]キノキサリン- 8-ィル）プ 口ピン酸ェチノレ
(5， 20-ジヒドロ- 5-メトキシメチル- 10-メチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]キノキ サリン- 7-ィル）プロピン酸ェチル実施例 9 と同様に処理し、以下の化合物 .∞ο/卜 6uI.:<7d90u.i6 OA
)で〇syN2apH o εαα一—
Figure imgf000922_0001
Figure imgf000923_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.27(tJ = 7Hz)3H),3.18(s,3H),3.46(s,3H),3.86(s,2H))4.20(q,J=7Hz)2H),
5.17(s,2H),6.46(d,J=8Hz,lH),7.21(d)J=3Hz,lH),7.24-7.26(m,2H))
7.37(dd,J=2,8Hz,lH) 実施例 894
3 -（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-101"1-ピラジノ[2，3-13][1,4]キ ノキサリン- 7-ィル) - 3- (メチルチオ)プロペン酸ェチル
窒素雰囲気下、 3- (5,10-ジヒドロ- 5-メトキシメチル- 10-メチル -10H-ピラジ ノ [2，3-b][l,4]キノキサリン- 7-ィノレ）プロピン酸ェチル 0.205g の Ν,Ν -ジメチ ルホルムアミド（10ml)溶液にメタノール 1ml とメチルメルカプタンナトリウム塩 0.063gを加え、室温で 1 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、 標記化合物 0.136gを赤色油状物として得た。
Figure imgf000923_0002
'H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
1.12andl.29(t,J = 7Hz,total3H),2.13and2.37(s,total3H),3.07(s,3H),3.30 and3.32(s,total3H),3.94and4.07(q)J = 7Hz,total2H),5.03and5.13(s,total2 H))5.53and5.87(s,totallH),6.52-6.73(m,3H))7.15 and
7.16(d'J = 3Hz,totallH),7.23(d,J=3Hz,lH) 実施例 895
3- (5,10-ジヒドロ- 5 -メトキシメチル- 10-メチル -1 OH -ビラジノ [2,3- b][l, 4]キ ノキサリン- 7-ィル） -3- (メチルスルフィニル）プロペン酸ェチル
3 -（5, 10-ジヒドロ- 5-メトキシメチル -10 -メチル -10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4]キ ノキサリン- 7-ィル） -3- (メチルチオ）プロペン酸ェチル 102mgのジクロロメタン (10ml)溶液に m-クロ口過酸化安息香酸 0.120g と炭酸水素ナトリウム 0.025 を加え、 20 時間室温で撹拌した。反応液を酢酸ェチル -水に分配 し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去し、粗標記化合 物 0.150gを赤い油状物として得た。
Figure imgf000924_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
1.18andl.26(t)J=7Hz,total3H),2.42and2.80(s,total3H)I3.06(s,3H),3.37
Figure imgf000925_0001
」,J((6ad685dd 0tH6.7n. 6dHall.418 0tallH6ad6,3d2H7n7==
sd 53. and 60.1m2H621.2oalH6.42sttl
otal4.98 otH2H ada4 0and47nl3H=
Figure imgf000926_0001
Km,lH),6.95and6.98(d ,J = 3Hz,totallH),7.09a nd7.12(d,J=3Hz,totall
処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf000927_0001
'Η - NMR(CDC13) δ ppm:
1.20andl.27(t,J=7Hz)total3H))2.05and2.36(s,total3H),3.07and3.08(s,to tal3H),4.06and4.21(q,J=7Hz,total2H),5.53and5.59(s,totallH),6.15and6. 19(d)J=2Hz,totallH),6.38(d,J=2Hz,lH),6.59and6.64(dd,J=2,8Hz,totall H))6.91and6.95(d,J=3Hz,totallH),7.07and7.11(d,J=3Hz,totallH) 実施例 899
6 -メチル - 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン
2-(6-メチノレ- 2-ニトロフエニル）チォ -3-クロロビラジン 0.737gのテトラヒドロフ ラン 15ml溶液にハイドロサルファイトナトリウム 4.2gの水 8.4ml溶液を加え、 反応液を氷冷しながらアンモニア水 4.2m卜水 4.2mlの溶液を滴下した。室 温で 20 時間撹拌し、酢酸ェチル -水に分配し、有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗ァミン 0.676g を得た。このアミ ンを N N ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、反応液を脱気し、 80 で 2 時間加熱した。反応液を酢酸ェチル -水に分配し、有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記 化合物 0.105gを黄色固体として得た。 ,8uo/.6du7 o!.9議 ΟΛλ
3： ( 89Η·* z z
Figure imgf000928_0001
実施例 900
10 -メトキシメチル- 8-[N- (ピリジン- 3-ィル）アミノメチル]- 1 OH -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン
(10 -メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル)カル バルデヒド 3gと 3-アミノビリジン 3.4gをトルエンに溶解し 2時間加熱還流 した。その間、ディーン 'スタークを用いて系内に産生する水を除いた。反応 終了後、トルエンを減圧下で留去し、新たにエタノールとテトラヒドロフランを 加え溶解させた後、水素化ホウ素ナトリウム 4.06gを氷冷下加え室温にて 撹拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで繰り 返し抽出した。得られた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ 液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン-ァセ トン溶出）にて精製し、標記化合物 1.35gを黄色油状物質として得た。
Figure imgf000929_0001
lH - NMR(CDC13) δ ppm:
3.46(s,3H),4.28(s,2H),4.30(s,2H),5.22(s)2H),6.83(dd,J=2,5Hz,lH),6.9 5(d,J=8Hz，lH)，6.97(d,J=8Hz,lH)，7.12(s,lH),7.83(d，J=3Hz，2H),7.98(d, J=5Hz,lH),8.04-8.09(m,lH) 実施例 901
8- [N- (ピリジン- 3 -ィル）アミノメチル] - 10H-ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチア W ジン
実施例 900で得られた 10-メトキシメチル- 8- [N- (ピリジン- 3 -ィノレ）アミノメチ ル] - 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン 1.35g を実施例 9 と同様な 方法で脱保護し、標記化合物 0.99gを黄色結晶として得た。
Figure imgf000930_0001
lH-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
4.08(d，J=6Hz,2H)，6.45(t,J=6Hz,lH),6.74(s,lH),6.78(dJ=8Hz，lH),6.80 (d,J=8Hz，lH),6.84(d,J=8Hz,lH),7.02(dd，J=5,8Hz,lH)，7.60(s,2H),7.70( d,J = 5HzJlH),7.90(s>lH),9.49(br.s,lH)
質量分析 FAB(+)308(MH+)
融点 168-172°C 実施例
実施例 900 と同様な方法で（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3 - b][l，4] ベンゾチアジン- 8-ィル)カルバルデヒドに、容易に入手可能な種々のァミン 類を作用した後、実施例 9 と同様な方法で脱保護し、以下の化合物を得 た。
Figure imgf000931_0001
Figure imgf000932_0001
Figure imgf000933_0001
Figure imgf000933_0002
Figure imgf000934_0001
Figure imgf000935_0001
Figure imgf000936_0001
Figure imgf000937_0001
Figure imgf000938_0001
Figure imgf000939_0001
Figure imgf000940_0001
実施例
実施例 900と同様に（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b] [l，4]ベンゾチ ァジン- 8-ィノレ）カルバルデヒドに、種々のアミノビリジン類を作用し、以下の 化合物を得た。
Figure imgf000941_0001
実施例
上表で得られた化合物を実施例 9 と同様な方法で処理し、以下の化合物 を得た。
Figure imgf000942_0001
実施例
実施例 900と同様に（10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチ ァジン- 8 -ィル）カルバルデヒドと種々のアミノビリジン類を反応させ、以下の
Figure imgf000943_0001
Figure imgf000944_0001
実施例
上表の化合物を実施例 9と同様な方法で処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf000944_0002
Figure imgf000945_0001
Figure imgf000946_0001
実施例
アミノビリジン類を実施例 900 と同様に（10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン 8 -ィノレ)カルバルデヒドと作用し、以下の化合物 を得た。
Figure imgf000946_0002
Figure imgf000947_0001
実施例
上表の化合物を実施例 9と同様な方法で処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf000947_0002
Figure imgf000948_0001
実施例
実施例 900 と同様にアミン類を、（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3- b][l ,4]ベンゾチアジン 8-ィノレ)カルバルデヒドと作用し、次いで実施例 9 と 同様な方法で処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf000949_0001
実施例 946
5 - [5- (10H-ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチルァミノ）ピリジン -2-ィノレ]ペンタン酸ェチル
実施例 900と同様に、 5- (5-アミノビリジン- 2-ィノレ)ペンタン酸ェチルを（10- メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン -8-ィノレ)カルバルデ ヒドを作用し、次いで実施例 9と同様な方法で処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf000950_0001
1.23(t)J=6Hz,3H),1.58-1.72(m,4H),2.30(t)J=6Hz,2H),2.67(t)J = 6Hz(2H), 4.09(q,J=6Hz,2H),4.14(s,2H),4.24(br.sJlH),6.48(s,lH),6.73(d)J=8Hz,l H),6.74(d)J=7Hz)lH)(6.90(d,J=8Hz)lH))7.40(s,lH),7.46(br.s,lH),7.59( s,lH))7.78(d,J=7Hz,lH),7.90(m,lH) 実施例 947
2 - [5-[(10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ル)メチルァミノ]ピリジン- 2 -ィノレ]エタノール及び 8- [N- (2 -メチルピリジン - 5- ィル）アミノメチル]- 10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチア ジン
実施例 900と同様な方法で、（10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4] ベンゾチアジン _8 -ィノレ）カルバルデヒドに、 2-メチル -5-アミノビリジン及び (5 - アミノビリジン- 2-ィル）酢酸ェチル混合物 290mg を作用し、水素化ホウ素 ナトリウムによる還元を加熱還流で行うことにより、 2 - [5 - [(10 -メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル)メチルァミノ]ピリジン- 2-ィ ル]エタノール 230mg、 8-[N- (2-メチルピリジン- 5 -ィノレ）アミノメチル]- 10-メト キシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン 173mg をそれぞれ黄 色油状物質として得た。
2- [5- [(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3-b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィ ル)メチルァミノ]ピリジン- 2 -ィル]エタノール
Figure imgf000951_0001
- R(CDC13) δ pm:
2.85(t,J=6Hz,2H),3.45(br.s,lH),3.42(s，3H),3.92(t，J=6Hz，2H)，4.20(s,2 H),4.35(br.s,lH),5.20(s,2H))6.80(dd,J=2,5Hz,lH),6.85- 6.98(m,3H),7.07(s，lH),7,80(s,2H),7.90(d,J = 2Hz,lH)
8- [N -（2 -メチルピリジン- 5-ィノレ）アミノメチル]- 10 -メトキシメチル- 10H -ビラ ジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン
Figure imgf000951_0002
'H-N R(CDC13) δ ppm: W
2.37(sI3H),3.41(s,3H),4.2l(s,2H),4.25(br.s,lH),5.17(s,2H),6.73(ddJ = 2'5Hz,lH),6.88(d，J=5Hz,lH),6.90(s,2H),7.08(s,lH),7.78(s,2H),7.92(d, J=2Hz,lH) 実施例
アミノビリジン類と（10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジ ン- 8-ィノレ)カルバルデヒドを実施例 947 と同様に処理し、以下の化合物を 得た。
Figure imgf000952_0001
実施例
アミノビリジン類と（10-メトキシメチル -1 OH -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジ ン- 8_ィル)カルバルデヒドを実施例 900 と同様に処理し、以下の化合物を 得た。
Figure imgf000953_0001
Figure imgf000954_0001
実施例
実施例 947、 950、 952、 949、 951、 948 で得られたィ匕合物を実施例 9 と同 様に処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf000954_0002
Figure imgf000955_0001
Figure imgf000956_0001
Figure imgf000957_0001
実施例 960
[5-[(10H-ビラジノ [2,3- b] [l ,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル)ァミノ]ピリジン - 2 -ィルォキシ]酢酸
[5- [(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b] [l , 4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメ チル)ァミノ]ピリジン- 2-ィルォキシ]酢酸ェチルを実施例 18、 9 と同様な方 法で順次処理し、標記化合物を得た。 -LlsL6asL〕d ou9讓 α
( 9 possa sdd-
X
Figure imgf000958_0001
z .8卜V&XDd 0zi86 o/w
Figure imgf000959_0001
XDd、
Figure imgf000960_0001
実施例 967
8 - [(2 -メチルキノリン- 4-ィノレ）アミノメチル] - 1 OH-ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾ チアジン
実施例 1094 と同様に、 8-クロルメチル -10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン 307mg に水素化ナトリウム 91mg(60%油性）の 存在下 2-メチノレ- 4-ァミノキノリン 354mgを作用し、 8- [(2-メチルキノリン- 4- ィノレ）アミノメチル] -10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3 - b] [1,4]ベンゾチア ジン 413mgを黄色油状物として得た後、実施例 9 と同様な方法で脱保護 し、標記化合物 114mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf000961_0001
lH_NMR(DMSO-d6) 6 ppm:
3.53(s,3H),4.22(s,2H),6.74(d,J=8Hz)lH),6.79(sIlH),6.82(d(J=8Hz,lH)> 6.82(s)lH),7.50(t)J = 7Hz,lH),7.60(s,2H),7.64(t,J = 7Hz,lH),7.84(d)J = 7H z,lH),8.14(d,J=7Hz,lH),9.48(br.s,2H)
質量分析 ESI(+)372(MH+)
融点 290- 300¾ 実施例
実施例 967 と同様に 8-クロロメチル- 10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2, 3 - b][l, 4]ベンゾチアジンにアミン類を作用し、続いて実施例 9 と同様な方法 で処理し、以下の化合物を合成した c
Figure imgf000962_0001
実施例
N-[l - (2-トリメチルシリルエトキシメチノレ）イミダゾール- 2-ィルメチル]ァセタミ ド及び 1 - (2-トリメチルシリルエトキシメチル） - 2-(N-tert ブトキシカルボニル アミノメチル)イミダゾ一ルを実施例 10947 と同様に水素化ナトリウムの存在 下 8-クロロメチル -10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b] [l , 4]ベンゾチア ジンと作用し、以下の化合物を得た。
Figure imgf000963_0001
実施例
実施例 970、 971 で得られた化合物を実施例 9 と同様な方法で処理し. 以下の化合物を得た。
Figure imgf000964_0001
実施例 974
N-(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチ ル) - N- (ピリジン- 3-ィノレ）ァセトアミド
10-メトキシメチル -8- [N- (ピリジン- 3-ィノレ）アミノメチル] -10H -ビラジノ [2,3- b][l 4]ベンゾチアジンを製造例 85と同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf000964_0002
-觀 R(CDC13) δ ppm:
1.90(s,3H),3.42(s,3H))4.80(s,2H),5.19(s,2H),6.78(d)J=8Hz,lH),6.92(d, J=8Hz,lH),6.97(s,lH),7.30-
7.42(m)2H),7.83(d,J=3Hz,2H),8.38(br.s,lH))8.58(br.s)lH) 実施例 975
N-（10H-ピラジノ[2，3_b][l，4]べンゾチァジン-8-ィルメチル）-N-(3-ピリジ ル）ァセトアミド
N- (10-メトキシメチル - 10H-ビラジノ [2，3 - b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチ ル) -N - (ピリジン- 3-ィノレ)ァセトアミドを実施例 9 と同様な方法で処理し、標 記化合物を得た。
Figure imgf000965_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
1.82(s，3H)，4.88(s,2H),6.58(d,J=8Hz，lH),6.63(s，lH),6.80(d,J=8Hz，lH), 7.45(br.s,lH),7.60(s,2H)，7.68-7.70(m,lH),8.43- 8.50(m,2H),9.41(s,lH) 質量分析 ESI(+)350(MH+)
融点 212- 214 実施例 976 N-(10 -メトキシメチル -10H-ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチ ノレ） -N -(ピリジン- 3 -ィル） - N' -ェチルゥレア
10 -メトキシメチル- 8_[N -（ピリジン- 3 -ィル）アミノメチル] -10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン 341mgをトルエン 5mlに溶解し、ピリジン 3ml及びェ チルイソシアナ一ト 1.9mlを反応液に加え 3 日間加熱還流した。反応終了 後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで繰り返し抽出した。減圧下 溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン- アセトン溶出）にて精製し、標記化合物 350mgを黄色油状物質として得た。
Figure imgf000966_0001
lH - NMR(CDC13) δ ppm:
1.03(t,J=6Hz,3H),3.17(q)J=6Hz>2H),3.42(s>3H),4.29(br.s,lH),4.75(s>2 H),5.14(s,2H),6.80(d,J=8Hz,lH),6.86(d,J=8Hz,lH),6.97(s，lH),7.18 - 7.23(m,lH),7.23(d,J=5Hz,lH),7.42(d,J=5Hz,lH),7.77(s,2H)，8.40(s,lH) 実施例 977
N -（10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） -N- (ピリジン- 3 -ィル） -N，-ェチルゥレア
N -（10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチ ル〉- N- (ピリジン -3-ィル) -N' -ェチルゥレアを実施例 9と同様な方法で処理 し、標記化合物を得た c
Figure imgf000967_0001
'H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
0,96(t,J=6Hz,3H),3.06(q,J=6Hz,2H),4.68(s,2H),6.26(t,J=7Hz,lH),6.58( d>J=8Hz,lH),6.69(sIlH))6.79(d)J=8Hz)lH),7.30-7.40(m,lH))7.53-
7.62(m,lH),7.60(s，2H),8.16(m,lH),8.20(m,lH),9.48(s,lH)
質量分析 ESI(+)379(MH+)
融点 210-212°C 実施例
10—メトキシメチノレ— 8-[N— (ピリジン— 3—ィノレ）アミノメチノレ] -10H—ビラジノ [2，3— b][l, 4]ベンゾチアジンを、実施例 974 あるいは 976 と同様に処理した後、 実施例 9と同様に処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf000968_0001
舊。
Figure imgf000969_0001
実施例
実施例 1094 と同様な操作で 10-メトキシメチル- 8-クロロメチル- 10H-ビラ ジノ [2，3-b] [l , 4]ベンゾチアジンを種々のイミダゾール類と作用し、以下の化 合物を得た。
Figure imgf000970_0001
Figure imgf000971_0001
W
Figure imgf000972_0001
ozi/86。Λν
Figure imgf000973_0001
Figure imgf000974_0001
Figure imgf000975_0001
Figure imgf000976_0001
実施例
実施例 8と同様に処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf000977_0001
Figure imgf000978_0001
実施例
実施例 9と同様に処理し、以下の化合物を得た。
,SLWLS£dd os.90/86 O,
Figure imgf000979_0001
Figure imgf000980_0001
Figure imgf000981_0001
実施例 実施例 434と同様に処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf000982_0001
Figure imgf000983_0001
実施例
実施例 1094 と同様に （5-メチルイミダゾール- 4 -ィル）カルボン酸ェチル 0.55g と 10 -メトキシメチル- 8-クロロメチル- 10H-ビラジノ [2 , 3 - b] [l，4]ベンゾ チアジン 0.7gから、以下の化合物それぞれ 280mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf000983_0002
Figure imgf000984_0001
実施例
実施例 1094 と同様に 10-メトキシメチル- 8 -クロロメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l 4]ベンゾチアジンと種々のイミダゾ一ル類から、以下の化合物を 得た。
Figure imgf000984_0002
Figure imgf000985_0001
実施例
実施例 434と同様に化合物を処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf000986_0001
実施例 1027
4-[l- (10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル）イミダゾール -4 -ィル]安息香酸メチル トリフルォロ酢酸塩 4 - [1 - [10- (メトキシメチル） -10H-ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ルメチル]イミダゾール- 4 -ィル]安息香酸メチルを実施例 9と同様に処理し、 標記化合物を得た。
Figure imgf000987_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
3.83(s,3H),5.19(s,2H),6.64(d,J=lHz,lH),6.76(dd,J = l,7Hz,lH),6.95(d,J
= 7Hz,lH),7.64(s,2H),7.90(d,J=8Hz,2H),8.00(d)J=8Hz)2H)(8.06(s,lH),8.
75(s,lH),9.54(s,lH)
質量分析 FAB(+)416(MH+)
融点 16卜 162°C 実施例 1028
(E)-3- [1-(10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ）イミダゾ ール- 4-ィル] -2-プロペン酸
(E)-3 - [1- [10- (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3-b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル]イミダゾール- 4-ィル]プロペン酸メチルを実施例 434、 18 と同 様に順次処理し、標記化合物を黄色結晶として得た。
Figure imgf000988_0001
Figure imgf000989_0001
[1- [10 -(メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2，3-b][l ,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ
合物 0.31gを淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000990_0001
'H-N R(D SO-d6) δ ppm:
2.35(s,3H)，3.29(s，3H),5.15(s,4H),6.73(dd,J=2，8Hz,lH)，6.82(d,J=2Hz,l Η),6.92-6.97(Γη,1Η),7.11((υ=8Ηζ(1Η),7.16- 7.22(m,lH),7.72(s)lH)17.92(d,J = 3Hz,lH)I7.95(d(J = 3Hz,lH) 実施例 1033
[1 - [10- (メトキシメチル) -10H-ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル] -4-メチルイミダゾ一ル- 5 -ィノレ]カルボン酸
[1-[10- (メトキシメチル）- 10H-ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル] -4-メチルイミダゾール -5-ィノレ]カルボン酸ェチル 0.5gを実施例 1032 と同様な方法（但し反応時間は 60 時間）で処理し、標記化合物 0.4g を 黄色油状物として得た。
Figure imgf000990_0002
'H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
2.34(s,3H)，3.32(s，3H),5.13(s，2H)，5.47(s，2H),6.73(dd，J=2，8Hz,lH)，6.8 8(d,J=2Hz,lH),7.06(d,J=8Hz)lH),7.73(s,lH),7.93(dIJ=3Hz,lH),7.97(d, J = 3Hz,lH) 実施例 1034
(E)-3 - [1- [10 -（メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2，3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8_ィルメチル〕 -5-メチルイミダゾール- 4-ィル] - 2_メチルプロペンアミド (E)- 3- [1-[10 -（メトキシメチル)- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル] - 5-メチルイミダゾール- 4-ィル] - 2-メチルプロペン酸ェチル 0.9gを実施例 18 と同様に処理し、（E)- 3-[1- [10 - (メトキシメチル)- 10H-ピ ラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル] - 5-メチルイミダゾール -4- ィル] -2-メチルプロペン酸 0.9gを黄色結晶として得た。この結晶 0.9gのテ トラヒドロフラン（30ml)溶液に 0°Cでトリエチルァミン 0.83mしクロ口リン酸ジェ チル 0.57mlをカ卩え、 30分撹拌し、アンモニア -メタノール溶液 5mlを加え、 室温で 2時間反応させた。反応液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出し、飽和 食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール-ジクロロメタン溶出）にて 精製し、標記化合物 0.27gを黄色油状物として得た。
Figure imgf000991_0001
lH-N R(CDCl3) δ ppm:
2.22(s,3H),2.51(d,J=lHz,3H),3.43(s)3H))5.02(s,2H),5.16(s,2H),6.62(d d,J = 2,8Hz,lH),6.78(d,J=2Hz,lH),6.98(d,J=8Hz,lH),7.40—
7.43(m,lH))7.57(s,lH),7.84(d,J=3Hz,lH),7.86(d,J = 3Hz,lH) 実施例
実施例 1032、 1033、 1034で得られた化合物を実施例 8と同様に処理し、 以下の化合物を得た。
Figure imgf000992_0001
Figure imgf000993_0001
実施例 1038
[1- [10- (メトキシメチル)- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル] -5-メチルイミダゾール- 4-ィル]カルバルデヒド
[1- [10 - (メトキシメチル)- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメ チル] -5-メチルイミダゾ一ル _4 -ィル]メタノール 0.68g を、実施例 173 と同 様に二酸化マンガンで酸化し、標記化合物 0.22gを黄色結晶として得た。
Figure imgf000993_0002
'H-N R(CDC13) δ ppm:
2.49(s,3H),3.45(s,3H),5.04(s)2H),5.18(s,2H))6.63-6.69(m,lH),
6.80(m,lH)，7.01(d,J=8Hz,lH),7.53(s,lH),7.85(d,J=3Hz，lH),7.87(d,J=3
Hz,lH),9.98(s,lH) 実施例
製造例 25 と同様に [1 - [10- (メトキシメチル) - 10H -ビラジノ [2,3- b] [l ,4]ベ ンゾチアジン- 8_ィルメチル] -5-メチルイミダゾール- 4-ィノレ]カルバルデヒドと 種々のウィティッヒ -ホーナーエモンズ試薬より以下の化合物を得た。
Figure imgf000995_0001
実施例
実施例 173 と同様の方法で、 [1-[10 - (メトキシメチル) -10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル] -4-メチルイミダゾール- 5-ィル]メタノー ル 1.6g より [1- [10- (メトキシメチル)- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4〕ベンゾチアジ ン -8-ィルメチル] -4-メチルイミダゾール- 5-ィル〕カルバルデヒド 1.2gを黄色 結晶として得た。この化合物に製造例 25 と同様に、種々のウィティッヒ-ホ ーナーエモンズ試薬を作用し、以下の化合物を得た。
Figure imgf000996_0001
実施例 1043
(E)-2 -ヒドロキシ- 5 - [1- [10 -（メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベン ゾチアジン—8—イノレメチノレ ]ー5—メチノレイミダゾ'一ノレ一 4ーィノレ]— 2ーメチノレ- 4-ペン テン- 3-オン
実施例 1203 と同様に水酸化リチウムの存在下、 [1- [10- (メトキシメチル) - 10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル] -5 -メチルイミダゾ 一ノレ— 4—ィノレ]カノレノくノレデヒド o.5gを 3—ヒドロキシ -3—メチノレ— 2—ブタノン 2.1ml と反応させ、標記化合物 0.7gを黄色油状物として得た。
Figure imgf000997_0001
LH-N R(CDC13) δ ppm:
1.45(s,6H),2.25(s)3H),3.43(s)3H),5.01(s,2H),5.17(s,2H)J6.60-
6.65(m(lH))6.80(s,lH))6.98(d)J=8Hz,lH),7.15(dJJ=16Hz,lH))7.55(sJlH
),7.77(d,J=16Hz,lH),7.80-7.88(m,2H) 実施例 1044
2-ヒドロキシ- 5-[l- [10 - (メトキシメチル)- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチ Γジン一8—イノレメチノレ]— 5—メチノレイミダソ "一ノレ— 4ーィノレ]— 2—メチノレー 4一ペンタン一
3-オン
(E)- 2-ヒドロキシ- 5- [1-[10- (メトキシメチル） - 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベ ンゾチアジン- 8-ィルメチル] -5-メチルイミダゾール- 4-ィル] -2-メチル -4-ぺ ンテン- 3-オンを実施例 20と同様に水素添加し、標記化合物を得た。 ≥卜 ZOAzz.9ミ 86 - O
3蔓 98 N3H s-
)( (9829 )HSHH66Z ---.
) 3 )6κε HZ899ト90 H. -
X " . X
Figure imgf000998_0001
(s,lH),7.47(d,J = 16Hz,lH)，7.63(s,2H),9.55(s,lH) 質量分析 ESI(+)402.1(MNa+)
融点 213- 215°C 実施例
実施例 18、 8と同様に処理し、以下の化合物を得た <
Figure imgf000999_0001
Figure imgf001000_0001
Figure imgf001001_0001
実施例 1052
(E)-3-[l-(10H-ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル)イミダゾ ール- 2-ィノレ]プロペン酸
(E)- 3-[1- (10H-ビラジノ [2,3-b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル)イミダゾ ール- 2-ィル]プロペン酸ェチルを実施例 18 と同様に処理し、標記化合物 を得た。
Figure imgf001002_0001
'H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
5.26(s，2H),6.46(d,J=lHz，lH)，6.50(dd,J=l,8Hz,lH),6.52(d,J=16Hz,lH), 6.88(d,J=8Hz，lH),7.12(s，lH),7.37(d,J = 16Hz,lH),7.39(s,lH),7.62(s,2H), 9.52(s,lH)
質量分析 ESI(+)352.2(MH+)
融点 243- 244°C 実施例 1053
1- (10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル）イミダゾール- 2 - 力ノレボン酸
1-(10 -メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチ ノレ）イミダゾール- 2 -カルバルデヒド 177mg のテトラヒドロフラン（10ml)-ェタノ —ル（10ml)の混合溶液に、硝酸銀 0.24gの水溶液 0.5mlと 1.5N-水酸化 ナトリウム (4ml)を加え、室温で 15 時間撹拌した。不溶物をろ過し、減圧下 溶液を濃縮し、析出する 1- (10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4] ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ)イミダゾール- 2-カルボン酸の結晶を濾取した。 次いで、実施例 9 と同様に処理し、標記化合物 55mg を橙色結晶として 得た。
Figure imgf001003_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
5.61(s,2H),6.56(d,J=8Hz,lH),6.65(s,lH)，6.78(s,lH),6.81(d,J=8Hz,lH), 7.05(s,lH),7.61(s,2H),9.55(s,lH)
質量分析 ESI(+)281(M+- C02)
融点 219- 220°C 実施例 1054
N- [2 - [1-(10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル）イミダゾ ール- 4-ィノレ]ェチノレ]メタンスルホンアミド
10-メトキシメチル- 8-クロロメチル- 10H-ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベンゾチアジン 0.5gと 4 - (2 -アミノエチル)イミダゾールニ塩酸塩 l.Ogを実施例 1094と同 様に処理し、粗 8-[4- (2-アミノエチノレ）イミダゾール -1-ィル] - 10-メトキシメ チル- 10H-ビラジノ [2，3_b][l,4]ベンゾチアジン 0.7gを褐色固体として得た。 この粗生成物を実施例 316と同様に処理し、 N - [2-[1 -（10 -メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3-b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ）イミダゾール- 4-ィ ル]ェチル]メタンスルホンアミド o.lgを得た。更に、実施例 8 と同様に処理 し、標記化合物 50mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001003_0002
Figure imgf001004_0001
¾ p員 H δN CDCmI Hz,lH),6.92(s,lH),6.95(m,lH),7.10(d,J=8Hz,lH),7.63(s,lH),7.92(d,J= 3Hz,lH),7.95(d,J=3Hz)lH) 実施例 1056
N- [2- [1- (10H -ビラジノ [2,3_b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ）イミダゾ —ル— 4—ィノレ]ェチノレ]スルフアミド
N - [2- [卜 [10 - (メトキシメチル) -10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8- 一 N
ィルメチノレ]イミダゾ一ル- 4-ィノレ]ェチ Hノレ]スルフアミドを実施例
2 8 と同様に処 理し、標記化合物を黄色結晶として得た。
Figure imgf001005_0001
lH-N R(DMSO-d6) δ ppm:
.58- 2.65(m,3H),3.02— 3.10(m,2H)，4.95(s,2H),6.50(br.s，3H),
.58(dJ = 2Hz,lH),6.60— 6.65(m，lH)，6.85(s,lH)，6.88(d,J=8Hz,lH)， .59(s,lH),7.63(s，2H)
質量分析 ESI(+)404(MH+)
融点 187-189 実施例 1057
8- [4- (4-ニトロフエ二ノレ）イミダゾール -1-ィルメチル] -10-メトキシメチル' 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン
8-クロロメチル- 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン と 4- (4 -二トロフエニル)イミダゾールを実施例 1094 と同様に作用し、標記 化合物を合成した。
Figure imgf001006_0001
'Η- NMR(CDC13) δ ppm:
3.43(s)3H),5.09(s>2H),5.22(s,2H))6.81(dd>J=2,8Hz,lH),6.96(dJ=2Hz,l H),7.03(d,J=8Hz,lH),7.34(d,J=lHz,lH),7.65(dJ=lHz)lH),7.84(d)J = 3H z,lH),7.87(d,J = 3Hz,lH)，7.89(m,2H)，8.22(m,2H) 実施例 1058
8-[4-(4-ァミノフエ二ノレ）イミダゾ一ル- 1 -ィルメチル] - 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン
8-[4- (4-ニトロフエ二ノレ）イミダゾール- 1-ィルメチル] -10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジンを実施例 20と同様に水素添加し、 標記化合物を得た。
Figure imgf001007_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
3.42(s,3H),3.67(br.s,2H),5.05(s,2H),5.18(s,2H),6.69(m,2H),6.78(dd,J = 2,8Hz,lH))6.89(d>J=2Hz>lH),6.99(d,J=8Hz,lH),7.04(d,J=2Hz,lH))7.54 (d,J=2Hz,lH),7.55(m,2H),7.83(d,J=3Hz,lH),7.85(d,J = 3Hz,lH) 実施例
8-[4- (4-ァミノフエ二ノレ）イミダゾール-卜ィルメチル ]-10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジンを実施例 316と同様に処理し、以 下の化合物を得た。
Figure imgf001008_0001
実施例 1061
lN-[4-[l- (10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8 - ィルメチノレ）イミダゾール -4 -ィノレ]フエ二ル]- 2N-メタンスルホニルホルムアミジ ン
8— [4— (4—ァミノフエ二ノレ）イミダゾーノレ— 1—ィルメチル] 10-メトキシメチノレー 10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジンを実施例 328と同様に処理し、標 記化合物を得た。
Figure imgf001009_0001
卜/ίΜΓ/1リ OIL. α
Figure imgf001010_0001
Figure imgf001011_0001
W
N - [4- [1- (10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチノレ）イミダゾ ール- 4 -ィノレ]フエニル] -へキサヒドロ- 2-ォキソ -1H-チエノ [3,4- d]イミダゾー ル- 4-ペンタンアミド
N- [4- [1-(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ルメチノレ）イミダゾ一ル- 4-ィノレ]フエニル] -へキサヒドロ- 2-ォキソ -1H-チエノ [3,4- d]イミダゾール- 4-ペンタンアミドを実施例 9 と同様に処理し、標記化 合物を得た。
Figure imgf001012_0001
'H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:
1.4-1.6(m,6H),2.28(t,J = 6Hz,2H))2.46(d,J = 7Hz,lH),
2.80(dd,J = 3,7Hz,lH),3.10(m(lH),4.09(m,lH)>4.28(m,lH),5.15(s,2H),6.
35(s,lH),6.43(s,lH),6.91(dd,J=l，6Hz,lH),7.00(dJ = lHz,lH)，7.12(d,J=6
Hz,lH),7.54(d,J=5Hz,2H),7.54(s)lH),7.63(d)J=5Hz,2H),7.77(d1J = lHz) lH),7.92(d,J=2Hz,lH),7.95(d,J=2Hz,lH),9.53(s,lH),9.85(s，lH) 質量分析 FAB(+)599(M+) 実施例 1067
N - [2-[l- [10 - (メトキシメチル) - 10H -ビラジノ [2，3- b][l,4]- ：ンゾチアジン _8- ィルメチル]イミダゾール- 4-ィノレ]ェチル ]-5-メチル -1,2 -ォキサゾ一ル -4 -力 ルボキサミド
実施例 1294 と同様に 8- [4- (4-アミノエチノレ）イミダゾ一ル- 1-ィルメチル] - 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン 1.5g と 5-メチル -1 ,2-ォキサゾー ル- 4-カルボン酸 1.5gを脱水縮合し、標記化合物 0.5gを黄色油状物とし て得た。
Figure imgf001013_0001
'H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
2.58(s,3H),2.64(t)J = 6Hz,2H),3.32(s,3H))3.34-
3.42(m,2H)>5.07(s,2H),5.19(s,2H))6.80-6.86(m,lH))6.90-
6.96(m,2H),7.07(d,J-8Hz,lH))7.62-
7.66(m)lH),7.92(dJ=3Hz,lH),7.95(d)J=3Hz(lH)(8.33(t,J=6Hz,lH),8.80 (s,lH) ' 実施例 1068
N - [2-[l-(10H-ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ）イミダゾ ール- 4-ィル]ェチル ]-5-メチル -1，2-ォキサゾール -4-カルボキサミド
N - [2- [1-[10- (メトキシメチル)- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8- ィルメチノレ]イミダゾ一ル- 4-ィル]ェチル] - 5 -メチル -1,2 -ォキサゾール -4 -力 ルボキサミドを、実施例 8と同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf001014_0001
'H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:
2.59(s,3H),2.64(t,J=8Hz,2H)，3.3-3.45(m,2H),4.95(s，2H),
6.56(m,lH),6.6— 6.65(m,lH)，6.85(d,J = 8Hz,lH),6.88(br.s,lH),
7.63(s，3H),8.33(t,J=6Hz,lH),8.90(s,lH),9.51(s,lH)
質量分析 ESI(+)434(MH+)
融点 165-167°C 実施例 1069
N- [2-[l- [10- (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン - 8 - ィルメチノレ]イミダゾール- 4 -ィル]フエ二ル]- 5-メチル -1,2-ォキサゾ一ル- 4 - カルボキサミド
実施例 1294と同様に 8-[4 - (4-アミノフヱニル)イミダゾール- 1 -ィルメチル] - 10H-ビラジノ [2，3 - b][l，4]ベンゾチアジン 1.5g と 5 -メチル- 1 ,2 -ォキサゾー ル- 4-カルボン酸を脱水縮合し、標記化合物を黄色油状物として得た。
Figure imgf001015_0001
'Η-蘭 R(CDC13) 5 ppm:
2.77(s，3H),3.43(s,3H),5.07(s,2H),5.19(s，2H)，6.80(dd,J=2，8Hz,lH),6.9 3(d,J = 2Hz,lH),7.01(d>J = 8Hz,lH),7.17(d,J = lHz,lH),7.49(br.s(lH),7.56 (br.d,J=8Hz,2H)，7.59(d，J = lHz,lH),7.75(d,J=8Hz，2H),7.84(dJ=3Hz,lH )，7.86(d,J=3Hz,lH),8.46(br.s,lH) 実施例 1070
N- [2- [1-(1 OH-ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチノレ）イミダゾ ール- 4-ィル]フエ二ル]- 2-シァノ -3 -ォキソブタンアミド
N-[2- [1- [10 -（メトキシメチル）- 10H-ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8- ィルメチル]イミダゾール- 4-ィノレ]フエニル] -5 -メチル -1,2-ォキサゾール- 4 - カルボキサミドを実施例 9、実施例 505 と同様に順次処理し、標記化合物 を得た。
Figure imgf001015_0002
0U9讓 OM.
Figure imgf001016_0001
7.25(m,lH))7.59(dt>J=2,8HzIlH))7.84(d,J=3Hz,lH),7.85(dJ = 3Hz)lH),8. 45(ddd,J = l，2,5Hz，lH) 実施例 1072
[1- (10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2，3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチ ノレ）イミダゾール- 2-ィノレ]メタノール
実施例 628と同様に、 1- (10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベン ゾチアジン- 8-ィルメチル）イミダゾール- 2 -カルバルデヒドを処理し、標記化 合物を得た。
Figure imgf001017_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.80(br.s,lH))3.48(s,3H))4.66(s,2H),5.14(s,2H),5.19(s)2H),6.73(dd,J= 2，8Hz,lH),6.88(d,J=2Hz,lH)，6.89(s,lH),6.98(d,J=8Hz,lH),6.99(s,lH), 7.83(d，J=3Hz,lH),7.85(d,J=3Hz，lH) 実施例 1073
4-[[l- (10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8 -ィル メチル)イミダゾール- 2 -ィル]ヒドロキシメチル]安息香酸メチル
実施例 628 と同様に 4-[1- (10 -メトキシメチル -10H -ビラジノ [2，3 - b][l,4] ベンゾチアジン- 8 -ィルメチノレ）イミダゾ一ル- 2-ィルカルボ二ノレ]安息香酸メ チルを処理し、標記化合物を得た <
Figure imgf001018_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.43(s)3H),3.87(s)3H))4.80(d,J=16Hz,lH),4.91(dJ = 16Hz,lH)15.09(d>J = 10Hz，lH),5.13(d，J=10Hz，lH),5.90(s,lH),6.48(dd，J = 2,8Hz,lH),6.61(d,J =2Hz)lH),6.86(dIJ=8Hz)lH))6.87(d,J=lHz,lH),7.06(d,J = lHz)lH),7.36( d,J=8Hz,2H),7.83(d,J = 3Hz,lH),7.85(c =3Hz,lH)，7.94(d,J=8Hz,2H) 実施例 1074
4 - [[卜（10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィル メチノレ)イミダゾール- 2-ィル]ヒドロキシメチル]安息香酸
4 - [[1-(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィル メチル)イミダゾール- 2-ィノレ]ヒドロキシメチル]安息香酸メチルを実施例 18 と同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf001018_0002
'Η-隠 R(CDC13) δ ppm:
3.48(s)3H))4.95(d,J = 16Hz,lH))5.04(d,J = 16Hz,lH),5.13(d)J = 10Hz,lH)) 5.17(d,J = 10Hz,lH),5.98(s,lH),6.58(dd,J=2，8Hz,lH),6.72(s,lH),6.89- 6.91(m)2H),7.13(s,lH),7.36(d,J=8Hz,2H),7.83(s)2H)>7.89(dJ=8Hz,2H) 実施例
実施例 1071、 1072、 1074で得られた化合物を実施例 9と同様に処理し、 以下の化合物を得た。
Figure imgf001019_0001
Figure imgf001020_0001
実施例 1078
[1- [10- (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメ チル] -5-メチルイミダゾ一ル- 4-ィノレ]メタノール
[1_[10- (メトキシメチル） -10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメ チル） -5-メチルイミダゾ一ル- 4-ィル]カルボン酸ェチルを実施例 3 と同様に 処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf001020_0002
'Η- NMR(CDC13) 6 ppm:
2.13(s,3H),3.46(s，3H),4.58(s，2H),4.98(s,2H),5.18(s,2H),6.64(dd,J=2,8
Hz,lH),6.77(d,J=2Hz,lH),6.98(dJ=8Hz,lH),7.45-
7.51(m,lH),7.84(d)J=3Hz)lH)>7.86(d)J = 3Hz)lH) 実施例 1079
[1- [10 -（メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン - 8-ィルメ チル] -4-メチルイミダゾール- 5-ィノレ]メタノール
[1 - [10- (メトキシメチル） - 10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル] -4-メチルイミダゾール- 5-ィル]カルボン酸ェチルを実施例 3 と同様に 処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf001021_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
2.25(s,3H),3.46(s,3H),4.51(s,2H),5.14(s,2H),5.19(s)2H),6.70-
6.76(m,lH),6.84-6.87(m)lH),6.98-7.00(m,2H))
7.84(dJ = 3Hz,lH),7.86(d,J = 3Hz,lH) 実施例
実施例 1078、 1079 で得られた化合物を実施例 434 と同様に処理し、以 下の化合物を得た。
Figure imgf001022_0001
実施例 1082
2- [1- [10 -（メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ルメチル] - 5-メチルイミダゾール- 4-ィル] - 2-プロパノール
製造例 86 と同様に [1-[10- (メトキシメチル)- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベン ゾチアジン- 8-ィルメチル] - 5-メチルイミダゾール- 4-ィノレ]カルボン酸ェチル 0.7g をメチルマグネシウムプロミドで処理し、標記化合物 0.49g を黄色油 状物として得た。
Figure imgf001023_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.58(s(6H))2.21(s,3H),3.46(s,3H),4.97(s,2H))5.17(s,2H))6.64(d,J=8Hz, lH))6.75(d)J = lHz,lH),6.98(dd)J=l,8Hz,lH),7.40(s,lH),7.84(dd)J=l>3H z,lH),7.85(dd,J = l，3Hz,lH) 実施例 1083
2 - [1-[10- (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ルメチル)- 4 -メチルイミダゾール- 5-ィル] -2-プロパノール及び [1- [10 -(メトキ シメチル） - 10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル] -4 -メチ ルイミダゾ一ル- 5-ィル] メチル ケトン
[1-[10 -(メトキシメチル） - 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン -8-ィルメ チル] -4-メチルイミダゾール -5 -ィノレ]カルボン酸ェチル 0.7gを製造例 86と 同様にメチルマグネシウムブロミドで処理し、 2 - [1 -[10 -（メトキシメチル） - 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） - 4-メチルイミダゾ一 ノレ— 5—ィノレ] -2—プロノヽ。ノーノレ 0.4g と [1— [10— (メトキシメチル） - 10H—ビラジノ [2, 3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル] -4-メチルイミダゾール- 5-ィル]メ チルケトン 80mgをそれぞれ黄色結晶として得た。
2 - [1-[10- (メトキシメチル） -10H -ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィ Mod 0S.9ミ 86 OAV
?5
Figure imgf001024_0001
実施例 1084
1 - [1- [10- (メトキシメチル） - 10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ルメチル） - 4-メチルイミダゾ一ル- 5-ィノレ]エタノール
[1-[10- (メトキシメチル） -10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン - 8_ィルメ チル] - 4 -メチルイミダゾール- 5 -ィル] メチル ケトンを実施例 628 と同様に 処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf001025_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.46(d)J = 7Hz,3H),2.30(s,3H),3.44(s,3H),4.94(q)J = 7Hz,lH))5.1- 5.25(m,4H),6.68-6.74(m,lH))6.72(s,lH),6.98(d)J=8Hz,lH),7.40(sllH), 7.82(dJ = 3Hz,lH),7.85(d,J-3Hz,lH) 実施例
実施例 1082、 1083、 1084で得られた化合物を実施例 8と同様に処理し、 以下の化合物を得た。
Figure imgf001026_0001
実施例 1088
(E)- 8- (3 -クロ口- 1-プロペン- 1 -ィル） -10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン
窒素雰囲気下（E)- 3 - [10 -(メトキシメチル) - 10H -ビラジノ [2，3- b][l,4]ベンゾ チアジン- 8-ィルメチル]プロペン酸ェチル 2.9g を乾燥ジクロロメタン 20ml に溶解し、氷冷した。反応液を撹拌し、水素化イソブチルアルミニウム（1.5M トルエン溶液） 5.8ml を滴下した。 2 時間撹拌後、反応液を氷-酢酸ェチル に注ぎ 30 分撹拌し、セライトろ過して不溶物を除き、有機層を抽出し、水 洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去後、残渣をシリ 力ゲルカラムカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル -n-へキサン溶出）にて精 製して 3- [10- (メトキシメチル) - 10H-ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン - 8- ィルメチル] -2-プロペン- 1 -オール 1.4gを淡黄色油状物として得た。得られ た化合物をへキサクロ口アセトン 10ml に溶かし、氷冷下で、トリフエニルホス フィン 1.34g を数回に分けて加えた。室温で 30 分撹拌し、反応液を重曹 水ージェチルエーテルに分配し、エーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧下で溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグ ラフィー (酢酸ェチル -n-へキサン溶出）にて精製して標記化合物 230mg を 黄色結晶として得た。
Figure imgf001027_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.53(s)3H),4.23(dJ=7.1H2(2H),5.27(s,2H),6.28(dt,J=7.1,15.6Hz1lH))6, 57(d,J = 15.6Hz,lH)I6.95(d)J=8.1Hz,lH),7.00(dd,J=1.7(8.1Hz)lH),7.15( dJ = 1.7Hz,lH),7.83(d,J=3.0Hz,lH))7.84(d,J=3.0Hz,lH) 9
Figure imgf001028_0001
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(HI'ZH9 =ΓΡ) 8
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Figure imgf001029_0001
融点 139-141°C 実施例 1092
8- (イミダゾール- 1-ィル) -10H -ビラジノ [2,3_b][l,4]ベンゾォキサジン 実施例 1094 と同様に、 8-クロロメチル -10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾォキサジンをイミダゾールを反応させた後、実施例 8 と 同様に処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001030_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
5.04(s，2H),6.46(d J = 2Hz,lH),6.59(dd,J=2,8Hz,lH),6.75(d,J=8Hz,lH)，6. 87-6.98(m,lH),7.10-7.20(m)lH),7.27(d,J = 3Hz,lH),
7.47(d,J = 3Hz,lH),7.65-7.78(m,lH))9.66(s,lH)
質量分析 ESI(+)266( H+)
融点 252- 255°C 実施例 1093
4-[l- (10H -ビラジノ [2，3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル)イミダゾール - 4-ィノレ]ベンズアミジン
実施例 1479 と同様に 4 - [1 -（10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8- ィルメチノレ）イミダゾール- 4-ィル]ベンゾニトリル 0.44g を処理し、標記化合 物 0.092gを得た
Figure imgf001031_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
5.10(s)2H),6.64(d,J=lHz,lH))6.72(dd,J=l,7Hz,lH),6.93(d,J=7Hz,lH))7. 60(d,j=8Hz,2H))7.64(s)2H),7.87(s(2H),7.96(dJ=8Hz,2H),9.51(s,lH) 質量分析 FAB(+)399(M+) 実施例 1094
10 -メトキシメチル- 8- (ピラゾール -1 -ィルメチル) -10H -ビラジノ [2，3-b] [1,4] ベンゾチアジン
窒素雰囲気下ピラゾール lOOmgの Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液に、氷冷 下で水素化ナトリウム (油性 60%)60mgを加え 10分撹拌した。続いて反応 液に 10-メトキシメチル -8-クロロメチル -10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチ ァジン 240mgを加え、 80 :で 10分間加熱した。反応液を室温に戻し、水- 酢酸ェチルに分配し、有機層を抽出し水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (酢酸ェチル -nへキサン溶出）にて精製して、標記化合物 150mgを黄 色粉末として得た。
Figure imgf001032_0001
- NK R(CDC13) 6 ppm:
3.47(s,3H),5.20(s,2H),5.27(s,2H),6.30(t,J=2.1Hz,lH),6.79(dd,J=1.6,7. 8Hz,lH),6.82(d>J=1.6Hz)lH),6.97(d)J = 7.8Hz,lH),7.42(dJ=2.1Hz,lH), 7.56(d)J = 2.1Hz,lH),7.83(d)J = 2.9HzJlH),7.84(d,J-2.9Hz,lH) 実施例 1095
10 -メトキシメチル- 8- (1H-テトラゾール- 1 -ィルメチル） -1 OH -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン及び 10—メトキシメチノレ- 8- (2H-テトラゾーノレ- 2-イノレメ チル） - 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン
実施例 1094と同様に 1H-テトラゾールと 10-メトキシメチル- 8-クロロメチル - 10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジンを処理し、標記化合物を得た。
10 -メトキシメチル- 8-(1Η-テトラゾ一ル -卜ィルメチル) -10H -ビラジノ [2,3- b][l,'
Figure imgf001032_0002
■H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.51(s,3H)(5.33(s,2H),5.53(sJ2H),6.88(dd)J=1.5,8.1Hz,lH),7.04(d,J=8. lHz,lH),7.07(d,J=1.5Hz，lH),7.85(dJ=2.7Hz,lH),7.88(d,J=2.7Hz,lH),
8.56(s,lH)
10 -メトキシメチル- 8- (2H-テトラゾール- 2-ィルメチル） -10H -ビラジノ [2,3- b][l,'
Figure imgf001033_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.52(sJ3H),5.23(s,2H))5.73(s,2H),6.97(dd,J = 1.6,7.8Hz,lH),7.01(d,J = 7. 8Hz,lH),7.15(d,J=1.6Hz，lH〉，7.84(d,J = 3.0Hz,lH),7.86(d,J=3.0Hz，lH)， 8.53(s,lH) 実施例 1096
10-メトキシメチル -8 - [1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 1 -ィルメチル] -10H-ピラジ ノ [2，3 - b][l，4]ベンゾチアジン及び 10-メトキシメチル- 8- [1H-ピロ口 [2,3 - b] ピリジン- 3-ィルメチル] -10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン
実施例 1094 と同様に 1H-ピロ口 [2,3- b]ピリジンと 10-メトキシメチノレ- 8 -ク 口ロメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジンを反応させ、標記化合 物を得た。 W
10 -メトキシメチル- 8- [IH-ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 1-ィルメチル] _1 OH-ピラジ ノ [2,3-b][l,4]z
Figure imgf001034_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
3.31(s,3H),5.09(s)2H))5.44(s,2H),6.50(clJ=4Hz,lH),6.78(dd)J=2,8Hz>l H),6.91(d,J=2Hz,lH),6.93(d,J=8Hz)lH),7.09(dd,J=5)8Hz)lH),7.20(dJJ= 4Hz,lH),7.81(d,J=3Hz,lH))7.82(d>J-3Hz)lH),7.93(dd,J-l,8Hz,lH))8.3 4(dd,J = l,5Hz,lH)
10 -メトキシメチル- 8- [IH -ピロ口 [2,3- b]ピリジン- 3-ィルメチル] -10H-ピラジ ノ [2,3-b][l,4]z
Figure imgf001034_0002
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.37(s，3H)，5.13(s,2H),5,84(s,2H),6.72(d,J=3Hz,lH),6.91(dd,J=6,8Hz,l H),6.94(dd)J=2,8Hz1lH),6.98(d)J=8Hz,lH),7.15(d,J = 2Hz,lH),7.60(d,J = 6Hz，lH),7.83(d,J = 3Hz,lH),7.84(d,J=3Hz,lH),7.92(d,J = 3Hz,lH),8.13(d, J=8Hz,lH) 実施例
実施例 1094 と同様な方法で、 10-メトキシメチル- 8 -クロロメチル -10H -ビラ ジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジンから、以下の化合物を得た。
Figure imgf001035_0001
ミ 6dr/3d ou蒙 α
Figure imgf001036_0001
Figure imgf001037_0001
実施例
実施例 1095、 1097、で得られた化合物を、実施例 434 と同様に処理し以 下の化合物を得た。
9εοι
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Figure imgf001038_0001
LSLZ0/L6drilDd 0 90/86 O/A i/卜 6d < ou9讓 a
Figure imgf001039_0001
Figure imgf001040_0001
Figure imgf001041_0001
実施例
10-メトキシメチル- 8-クロロメチル - 1 OH -ビラジノ [2，3-b] [1 ,4]ベンゾチアジン を実施例 1094、 434と同様に順次処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001042_0001
実施例 1116
10 -メトキシメチル- 8 - (チアゾ一ル- 2-ィルメチル) -10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4] ベンゾチアジン
(10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ)チオア セトアミド 380mgを実施例 1125と同様な方法によりクロロアセトアルデヒドと 作用させ、標記化合物 150mgを黄色油状物として得た。
Figure imgf001042_0002
lH - NMR(CDC13) δ ppm: 3.49(s,3H),4.29(s)2H),5.25(s,2H),6.91(ddJ = 1.6,7.9Hz,lH),6.98(d,J = 7. 9Hz,lH),7.09(dd,J = 1.6Hz1lH),7.24(d,J=3.3Hz>lH)>7.72(dJ=3.3Hz,lH)) 7.84(s,2H) 実施例 1117
O - [[10 -（メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2，3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィ ル]- [1-(N,N-ジメチルスルファモイノレ）イミダゾ一ル- 2-ィノレ]メチル ]-0-フエ 二ルチオカルボナート
窒素雰囲気下で 0°Cで N，N-ジメチル -[2- [[10- (メトキシメチル) -10H -ビラ ジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル]ヒドロキシメチル]]イミダゾール- 1-ス ルホンアミド 0.317g および 4-ジメチルァミノピリジン 0.117g のァセトニトリル (15ml)溶液にフエニルクロロチォホルメート 0.146g のァセトニトリル（lml)溶 液を滴下し 16 時間室温で撹拌した。反応液を減圧留去し、残渣をシリカ ゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精 製し、標記化合物 0.202gを黄色油状物として得た。
Figure imgf001043_0001
'H - NMR(CDC13) 6 ppm:
2.78(s,6H),3.48(s)3H))5.17(d,J = 10Hz,lH),5.22(dJ=10Hz)lH),6.96(d)J: 8Hz,lH),7.10-7.41(m,10H),7.82(s,2H) 実施例 1118
N，N-ジメチル- [2 - [10 -（メトキシメチル）- 1 OH -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチ ァジン- 8—ィル]メチノレ]イミダゾール- 1-ィノレ]スルホンアミド
O-[[10- (メトキシメチル） -10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ル]- [1-(N,N-ジメチルスルファモイノレ）イミダゾール- 2-ィノレ]メチル ]-0-フエ 二ルチオカルボナート 0.202gのトルエン（15ml)溶液に水素化トリ- n-ブチル すず 0,20ml および α， α'-ァゾビス (イソブチル二トリル）0.02g を加え、反応 液を脱気した後、窒素雰囲気下 3時間 75°Cで加熱し、更に水素化トリ- n - ブチルすず 0.10ml を加え、 2 時間加熱した。減圧下で溶媒を完全に留去 した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール 溶出）にて精製し、標記化合物 0.064gを黄色固体として得た。
Figure imgf001044_0001
'H-隱 R(CDC13) δ ppm:
2.75(s,6H),3.47(s,3H),4.38(s>2H),5.21(s,2H)t6.89(dd)J=2)8Hz,lH)>6.9 4(d,J=8Hz)lH))7.02(d)J=2HzJlH),7.03(d,J=2Hz,lH),7.24(d,J=2Hz,lH)) 7.82(d,J = 2Hz,lH),7.83(d，J=2Hz,lH) 実施例 1119 10- (メトキシメチル） -8 -（イミダゾール- 2-ィルメチル） -10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン
N，N-ジメチル- [2- [10- (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチ ァジン- 8 -ィノレ]メチノレ]イミダゾール- ィル]スルホンアミド 0.064g に 10%水 酸化ナトリウム水溶液（5ml)を加え、脱気した後窒素雰囲気下 14 時間加 熱還流した。減圧下で溶媒を完全に留去した後、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（ジクロロメタン一メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 0.020gを黄色固体として得た。
Figure imgf001045_0001
'H-NMR(CDC1S) δ ppm:
3,47(s,3H),4.03(s，2H)，5.20(s,2H),6.81(d，J=8Hz,lH),6.92- 6.97(m,4H))7.82(dJ=3Hz)lH),7.83(d,J=3Hz)lH) 実施例 1120
8- [2- (ピリジン- 4 -ィル）ェチル] - 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン
製造例 14 と同様に（ピリジン- 4-ィルメチル）トリフエニルホスホニゥムブロミド を tert -ブトキシカリウムの存在下（10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ)カルバルデヒド 0.82g に作用させ、 8- [2- (ピ リジン- 4-ィノレ）ビュル] - 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾ .SS./卜 6u>/i.3d S9X0/86.
Figure imgf001046_0001
6.86(dJ=8.0Hz,lH),7.24(d,J=3.3Hz,lH)(7.56(dJ = 2.9Hz,lH))7.69(dJ = 2.9Hz，lH),7.72(d,J=3.3Hz,lH)
質量分析 ESI(+)298(M+)
融点 160- 161°C 実施例 1122
8- (イミダゾール- 2-ィルメチル） - 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン 10- (メトキシメチル） -8- (イミダゾール- 2-ィルメチル） -10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジンを実施例 9 と同様に処理し、標記化合物を黄色非 晶質として得た。
Figure imgf001047_0001
1H-N R(CD3OD) δ ppm:
3.96(s,2H),6.54(s，lH)，6.68(d,J=8Hz,lH),6.81(d,J=8Hz,lH),7.01.
7.18(br.s,2H)，7.55(d，J=3Hz,lH),7.56(d,J = 3Hz,lH)
質量分析 FAB(+)262(MH+) 実施例
8- [2- (ピリジン- 4 -ィル）ビエル]- 10-メトキシメチル -1 OH-ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベンゾチアジン及び 8-[2 - (ピリジン- 4-ィノレ)ェチル] - 10-メトキシメチ ル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジンを実施例 8 と同様に処理し、 以下の化合物を得た。 W
Figure imgf001048_0001
実施例 1 125
8 - [4- (2-ピリジル） -チアゾール -2 -ィルメチル] - 1 OH-ビラジノ [2，3-b] [l，4]-
(10H-ビラジノ [2，3- b] [l ,4]ベンゾチアジン - 8-ィル）チオアセトアミド 550mg のエタノール（10ml)- N，N-ジメチルホルムアミド（10ml)の混合溶液に（2-ブロ モアセチル）ピリジン臭化水素酸塩 560mg を加え、 60- 70°Cで 2 時間加熱 した。反応液を室温に戻し、ジクロロメタン-重曹水に分配して有機層を抽 出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で 留去し析出した結晶を酢酸ェチル、ジェチルェ一テルで順次洗浄し、標記 化合物 420mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001049_0001
'H-NMRiDMSO-de) δ ppm:
4.21(s,2H),6.77(s，lH)，6.81(d,J=8.6Hz，lH),6.89(d,J=8.6Hz，lH)'7.33(dd, J=5.4,7.4Hz,lH),7.62(s)2H)>7.88(t)J=7.4Hz,lH),8.05(d,J=7.4Hz(lH),8. 14(s,lH),8.59(d,J-5.4Hz,lH)>9.52(s,lH)
融点 194- 195 実施例 1126
8 -（1, 2,4-トリァゾール- 3 -ィルメチル） - 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチア ジン
N-ホルミル- (10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル）ァセトアミドラ ゾン 330mgを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（5ml)に溶解し、 120°Cで 2 時間加 熱した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去して得られる残渣を酢酸 ェチル -ジェチルエーテルで結晶化し、標記化合物 287mgを黄色結晶とし て得た。
Figure imgf001049_0002
'H-N R(DMSO-d6) 6 ppm:
3.79and3.78(br.s,2H),6.59-6.69(m,2H),6.87- 6.88(m,lH),7.62(s,2H))7.83and8.42(br.s,lH),9.42-
9.51(br.s,lH),13.37(br.s,lH)
質量分析 FAB(+)282(M+)
実施例 1127
8 - (6-メチル -1,4-ジヒドロ- 1，2，4，5-テトラァジン- 3-ィル） - 10H -ビラジノ [2，3- b][l,4]ベンゾチアジン
(10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィル）チオアセトアミド 0.274g のテトラヒドロフラン (40ml)溶液にヒドラジン一水和物 0.1mlを加え、 30分撹 拌した後、更にヒドラジン一水和物 1.0ml を加え、 1 時間撹拌した。溶媒を 減圧下で留去し、残渣をエタノール 40mi およびテトラヒドロフラン 20ml に 溶かし、オルト酢酸トリェチル 5ml を加え 4 時間加熱還流した。反応液を 減圧下で留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンーメ タノ一ル溶出）にて精製し、標記化合物 50mgを淡黄色の固体として得た。
Figure imgf001050_0001
'H-NMRiDMSO-de) 6 ppm:
1.65(s,3H),3.12(s,2H),6.65(d)J=lHz)lH),6.70(dd,J = l,8Hz,lH),6.83(d,J =8Hz,lH)，7.63(dJ=3Hz,lH),7.64(dJ = 3Hz,lH)，7.76(s,lH)，7.83(s,lH),9. 50(s,lH) 質量分析 FAB(+)311(MH+)
融点 233- 235°C 実施例 1128
(10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィル) -（ピリ ジン- 3 -ィル)メタノール
窒素雰囲気下- 78^：で、 3-ブロモピリジン 0.45ml の乾燥ジェチルエーテル (20ml)溶液に、 n-ブチルリチウム（1.6M へキサン溶液） 3.2ml を滴下し、 30 分撹拌した。反応液に（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾ チアジン- 8-ィノレ)カルバルデヒド 450mgの乾燥テトラヒドロフラン溶液 5mlを 滴下し、 - 45°C- 20°Cで 1 時間撹拌した後、反応液に注意深く水を加え酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過 した後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジク ロロメタン-メタノール溶出）にて精製し標記化合物 500mg を黄色油状物と して得た。
Figure imgf001051_0001
'Η - NMR(CDC13) 6 ppm:
2.80-
2.93(br.s,lH)，3,48(s,3H),5.22(s,2H),5.80(s，lH),6.94(br.d,J=8.2Hz,lH)， .99(br.d,J=8.2Hz,lH),7.15(s)lH),7.27(dd,J=4.9,8.2Hz,lH),7.68(br.d,J W
=8.2Hz,lH),7.83(d)J=3.1Hz,lH),7.84(d,J=3.1Hz)lH),8.50(d,J=4.9Hz,l H),8.61(br.s,lH) 実施例
実施例 1128 と同様に芳香族ハロゲン化物と（10-メトキシメチル- 10H -ビラ ジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）カルバルデヒドを反応させ、以下の 化合物を得た。なお、 1_ブロモ -2, 4-ジフルォロベンゼンを n-ブチルリチウム 処理し、（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィ ル)カルバルデヒドと作用させたところ、 2種の化合物を得た。
Figure imgf001053_0001
Figure imgf001054_0001
実施例 1137
(10-メトキシメチル- 1 OH-ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィル）-[1- (トリフエ二ルメチノレ）イミダゾール- 2-ィル]メタノール
窒素雰囲気下、 1- (トリフエニルメチル)イミダゾール 1.32gの無水テトラヒドロ フラン溶液 50ml を氷冷し、 n-ブチルリチウム（1.6M へキサン溶液） 2.8ml を 加え、 2 時間撹拌した。反応液を- 78°Cに冷却し、塩化第三セリウム 1.23g を加え 30 分撹拌し、更に（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベ ンゾチアジン- 8-ィノレ）カルバルデヒド 0.546g の無水テトラヒドロフラン溶液 40ml を滴下した。反応液を室温に戻し、リン酸二水素ナトリウム水溶液-酢 酸ェチルで分配した。無機物をろ去した後、水層を酢酸ェチルで抽出し、 水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減 圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン -メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 716mgを黄色固体として得た。
Figure imgf001055_0001
'H - NMR(CDC13) 6 ppm:
2.84(d'J=8Hz，lH),3.44(s，3H),4.98(d,J=8Hz，lH)，5.07(d,J=9Hz,lH)，5.19 (d,J=9Hz,lH),6.40(dd,J=2，8Hz,lH),6.68(d,J=8Hz,lH),6.77(d,J=2Hz,lH ),6.78(d,J = 2Hz)lH),7.09-7.12(m17H),7.23-7.26(m,9H),7.82(s,2H) 実施例
実施例 1137 と同様な操作により、 1-ブロモ -4-フルォロベンゼン、 4-ブロモ ァニソ一ル、 2 -ブロモチアゾールそれぞれと、（10-メトキシメチル- 10H-ピラジ ノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン - 8-ィル）カルバルデヒドから、以下の化合物を 得た。
Figure imgf001056_0001
実施例 1141
(10 -メトキシメチル -1 OH -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）-（ピリ ミジン- 2-ィノレ）メタノール
窒素雰囲気下、 2- (トリプチルスタニル）ピリミジン 1.85g のテトラヒドロフラン 溶液 10ml を- 75°Cに冷却し、 n-ブチルリチウム（1.6M へキサン溶液） 3.1ml を滴下した。 10 分撹拌後、塩化第三セリウム 1.23g を加え 30 分撹拌し、 更に（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル） カルバルデヒド 0.54gのテトラヒドロフラン溶液 40mlを滴下した。 - 75°Cで 30 分撹拌後、反応液を室温まで戻し、水-酢酸ェチルで分配した。無機物を ろ去した後、水層を酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、 標記化合物 532mgを黄色固体として得た。
Figure imgf001057_0001
'H -應 R(CDC13) δ ppm:
3.52(s,3H),4.98(dJ=6Hz,lH))5.25(d,J=10Hz)lH),5.29(dJ = 10Hz,lH),5. 80(d,J = 6Hz,lH),6.97(d)J=8Hz,lH),7.11(d)J=8Hz,lH))7.23(t)J-5HzIlH); 7.30(s，lH),7.81(s,2H)'8.73(d,J-5Hz，2H) 実施例 1142 (10 -メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル） -（ピリ ジン— 4-ィノレ）メタノール
窒素雰囲気下、フエニル （ピリジン- 4-ィル） スルホキシド 609mg のテトラヒ ドロフラン溶液を- 15 に冷却し、フエニルマグネシウムプロミド (2Mテトラヒド 口フラン溶液） 1.5ml を滴下した。 10 分室温で撹拌した後、反応液に（10 -メ トキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ）カルバルデヒ ド 819mgのテトラヒドロフラン溶液 3ml を滴下した。 10 分撹拌した後、反応 液を水-酢酸ェチルに分配し、有機層を抽出し、水洗した。無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製後、再結晶（酢酸ェチ ル -n-へキサン)し、標記化合物 260mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001058_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.45(s)3H),3.58-3.78(br.s,lH),5.20(s,2H),5.70(s(lH),
6.91(dd,J = 1.5)8.6Hz(lH),6.96(d)J=8.6Hz)lH),7.15(d)J=1.5Hz,lH),7.31
(d)J = 6.4Hz,2H),7.83(s(2H),8.49(d,J=6.4Hz,2H) 実施例 1143
(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ） -（イミ ダゾ [l,2_a]ピリジン- 5-ィル）メタノール 窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン溶液 40ml にマグネシウム 1.20g、 1,2-ジ ブロモェタン 0.1ml を加え、還流しながら 5-ブロモイミダゾ [1,2- a]ピリジン 2.96g、 1,2-ジブロモェタン 2.8mlのテトラヒドロフラン溶液 10mlを反応液に 滴下した。さらに（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジ ン- 8 -ィル)カルバルデヒド 2.73g のテトラヒドロフラン溶液 10ml を滴下し、 50°Cで 1 時間加熱し、反応液を室温に戻した後、塩化アンモニゥム水溶液 -酢酸ェチルに分配し、有機層を抽出し、水洗した。無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 260mg を黄 色油状物として得た。
Figure imgf001059_0001
'H-NMRCCDCla) 5 ppm:
3.45(s,3H),3.60-3.85(br.s，lH)，5.23(s,2H),5.74(s,lH)，6.95(dd,J=1.4, 7.7Hz,lH))6.99(d,J = 7.7Hz,lH),7.02(dd)J = 1.7,9.4Hz,lH),7.19(dJ = 1.4H z,lH),7.44(d,J=9.4Hz,lH),7.52(s,lH),7.57(d,J=1.7Hz,lH)，7.83(d,J = 2.6 Hz,lH)，7.85(d,J = 2.6Hz,lH),8.14(s,lH) 実施例
実施例 9と同様に処理し、以下の化合物を得た。 .8卜 Zidr/d {S.9議
Figure imgf001060_0001
..
Figure imgf001061_0001
Figure imgf001062_0001
Figure imgf001063_0001
Figure imgf001064_0001
実施例 1159
(10H -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル） -（2-ブロモピリジン- 5-ィ ル)メタノール
(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィル) - (2 -ブ ロモピリジン- 5-ィル)メタノールを実施例 434 と同様に処理し、標記化合物 を得た。
Figure imgf001065_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
5.50(s,lH),6.20(br.s,lH),6.77(dJJ=8Hz,lH),6.78(s,lH),6.85(d,J=8Hz,l H),7.60(d)J = 8Hz,lH))7.61(d)J=8Hz,lH))7.62(d,J = 3Hz)lH))7.63(d)J = 3H Z,1H),8.36(S,1H),9.45(S,1H)
質量分析 FAB(+)388(M+)
融点 221- 223°C 実施例 1160
(10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2，3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル） （ピリ ジン- 3-ィル） ケトン
(10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]z 8 -ィル） -（ピリ ジン- 3 -ィル)メタノール 1.48g を実施例 625 と同様 ί 二酸化マンガンで酸 化し、標記化合物 1.25gを得た。
Figure imgf001065_0002
lH-N R(CDCl3) 5 ppm:
3.48(s,3H),5.29(s12H),7.13(d)J=8HzJlH))7.36(dd(J = 2,8Hz1lH),7.45(dd d>J = l)5,8Hz)lH))7.58(d,J=2Hz,lH))7.88(d)J = 3Hz)lH),7.89(d,J = 3Hz,lH ),8.10(tdJ = 2,8Hz,lH))8.82(ddJJ=2)5Hz,lH),8.99(dd,J=l,2Hz)lH) 実施例 1161
8 - [(ピリジン- 3-ィル）ジフルォロメチル] -10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン
窒素雰囲気下、（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジ ン -8-ィノレ） （ピリジン- 3 -ィル） ケトン 350mg を三フッ化ジメチルァミノ硫黄 3 ml に加え 16 時間室温で、更に 50°Cで 5 時間撹拌した。反応液を氷冷 し、酢酸ェチルで希釈後氷冷下で水を加えた。抽出液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ジクロロメタン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、 標記化合物 287mgを黄色固体として得た。
Figure imgf001066_0001
'H-NMRCCDClj) δ ppm:
3.48(s,3H)，5.24(s,2H),7.06(s,2H),7.25(s,lH),7.37(dd,J = 5,8Hz,lH),7.8 0(d>J=8Hz,lH),7.86(d,J=3Hz,lH),7.87(dJ = 3Hz,lH),8.70(d)J=5Hz)lH), 8.77(s,lH) 実施例 1162
8 - [(ピリジン- 3 -ィル）フルォロメチル] - 10 -メトキシメチル- 1 OH-ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン
実施例 1161 と同様に（10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾ チアジン- 8-ィノレ） -（ピリジン- 3-ィル)メタノール 352mg を処理し、標記化合 物 177mgを得た。
Figure imgf001067_0001
'H-NMR(CDCK) δ ppm:
3.46(s,3H)J5.21(d)J=9Hz,lH),5.24(d)J=9Hz,lH),6.44(d)J=45Hz)lH),6.9 l(d,J=8Hz,lH),7.04(d,J=8Hz，lH),7.11(s,lH)，7.32(dd,J=5,8Hz,lH)，7.64 (d,J = 8Hz)lH),7.83-7.85(m,2H))8.60-8.63(m,2H) 実施例 1163
8- [1 -（ピリジン- 3-ィル） -1-メトキシメチル] -10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン
(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィル） - (ピリ ジン- 3 -ィル）メタノール 704mgを実施例 788と同様に水素化ナトリウムの存 在下ヨウ化メチルを作用し、標記化合物 504mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001068_0001
pp H δm-— J = 5,8Hz,lH),7.63(td，J = 2,8Hz,lH),7.83(d,J = 3Hz，lH),7.84(d,J = 3Hz,lH), 8.50(dd,J = 2,5Hz,lH),8.70(d>J=2Hz)lH) 実施例 1165
8 - [1- (ピリジン- 3-ィル）ビニル ]- 10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2， 3- b][l,4]ベンゾチアジン
窒素雰囲気下、 1- (10 -メトキシメチル -10H -ビラジノ [2， 3- b] [1,4]ベンゾチア ジン- 8 -ィル）-1- (ピリジン- 3-ィノレ）エタノール 303mg のジクロロメタン溶液に クロロスノレホン酸メチル 0.32ml を力 I]え、 2 時間加熱還流した。反応液を室 温に戻し、水-酢酸ェチルに分配した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 230mg を黄 色固体として得た。
Figure imgf001069_0001
'Η - NMR(CDC13) δ ppm:
3.39(s,3H),5.21(s,2H)，5.50(s,lH),5.59(s,lH),6.91(dd,J=2,8Hz，lH),7.0 0(d,J=8Hz,lH),7.07(d,J=2Hz，lH),7.29(br.s,lH),7.62(br.d,J=8Hz,lH)，7 85(d,J = 3Hz,lH),7.86(d，J=3Hz,lH),8.59(br.m,lH),8.65(br.m,lH) 実施例 1166
Figure imgf001070_0001
.∞xミト 6fe71;M90U0 o
Figure imgf001071_0001
実施例 1171
(10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン - 8-ィル） -[2- [(トリメチルシリル）ェチニノレ]ピリジン- 5-ィル]メタノール
(10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジン - 8-ィル） -（2-ブ ロモピリジン- 5-ィル)メタノール 0.215gを実施例 1417 と同様な方法で処理 し、標記化合物 0.198gを得た。
Figure imgf001072_0001
'H-NMR CDC^) 6 ppm:
0.27(s,9H),2.41(s,lH),3.40(s,3H),5.24(s,2H),5.82(s(lH),6.92(dd,J-2J8 Hz)lH),7.00(d,J = 8Hz,lH))7.15(d)J=2Hz,lH))7.40(d,J = 8Hz,lH),7.65(dd, J = 2,8Hz,lH),7.85(d,J = 3Hz,lH),7.86(d,J = 3Hz,lH),8.51(d,J=2Hz,lH) 実施例 1172
(10-メトキシメチル- 1 OH-ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジン -8_ィル） -(2-ェ チニルピリジン- 5-ィル）メタノール
(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル） - [2- [(トリメチルシリル）ェチニノレ]ピリジン- 5-ィノレ]メタノール 0.392g を実施例 1418 と同様にフッ化テトラ n-ブチルアンモニゥムで処理し、標記化合物 0.316gを得た c
Figure imgf001073_0001
'Η - NMR(CDC13) δ ppm:
2.36(d,J = 4Hz,lH),3.15(s,lH),3.49(s,3H),5.23(s，2H),5.82(d,J=4Hz,lH), 6.93(dd)J=2)8Hz,lH),7.00(d>J=8Hz,lH),7.14(d,J=2Hz,lH)>7.45(d)J=8H z,lH)，7.66(dd,J=2,8Hz,lH),7.84(d,J=3Hz,lH),7.85(d,J = 3Hz,lH),8.62(d, J=2Hz,lH) 実施例 1173
(10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル） -（2 -ェ チルピリジン- 5-ィル）メタノール
(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b]〔l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィル）_(2-ェ チニルピリジン- 5-ィル)メタノール 0,316gを実施例 20と同様な方法で処理 し標記化合物 0.262を得た。
Figure imgf001073_0002
8'2 = rPP)Z6'9'(Hrs)WS'(HS's)SS'S'(HZ's 6'S'(HS's)WS'(HS's)8fS
： tudd g (ε|つ αつ）謂 N- H,
Figure imgf001074_0001
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(Ηΐ'2ΗΖ-Γ'Ρ)99·8'(Ηΐ'ζΗε = Γ'Ρ)98·Ζ'(Ηΐ'ζΗε = Γ'Ρ)
Figure imgf001074_0002
Figure imgf001074_0003
r'P)92,9'(HrzH
Figure imgf001074_0004
:i"dd 9 (ciつ a )a刚-
L9LZ0/L6d£/l d 0"90/86ΟΛ Hz,lH))7.00(d)J = 8Hz,lH),7.05(d,J=2Hz,lH),7.44(d,J=8Hz,lH))7.54(cl, J=8Hz,lH),7.83(m,2H),8.40(br.s,lH) 実施例
実施例 1173、 1174 で得られた化合物を実施例 9 と同様に処理し以下の 化合物を得た。
Figure imgf001075_0001
実施例 1177
(10-メトキシメチル- 1 OH-ビラジノ [2，3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル） -（6 -ブ ロモピリジン -2-ィノレ）メタノール W 窒素雰囲気下、 2,6-ジブロモピリジン 2.84g のジェチルェ一テル溶液 30ml をメタノール-液化窒素浴で- 85°Cに冷却し n-ブチルリチウム（1.6M へキサ ン溶液） 7.5ml を滴下した。 30 分撹拌後反応液を- 78°Cとし、（10-メトキシメ チル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィル）カルバルデヒド 1.05gの乾燥テトラヒドロフラン溶液 40mlを滴下した。反応液を室温に戻し、 リン酸二水素ナトリウム水溶液-酢酸ェチルで分配した。水層を酢酸ェチル で抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ クロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 l.05g を黄色固体と して得た。
Figure imgf001076_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.51(s)3H))4.40(d)J=5Hz,lH),5.25(s,2H))5.66(dJ = 5Hz(lH)>6.98(m,2H), 7.16(d,J = 8Hz，lH)，7.17(s，lH)，7.40(d,J=8Hz,lH),7.50(t,J=8Hz,lH),7.83 (d,J=3Hz,lH),7.84(d,J = 3Hz,lH) 実施例 1178
8- [(6 -ブロモピリジン- 2 -ィル） -（tert -ブチルジメチルシロキシ）メチル ]-10-メ トキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン
窒素雰囲気下、 （10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l，4]ベンゾチア ジン- 8 -ィル） -(6-ブロモピリジン- 2-ィノレ）メタノール 1.05g のァセトニトリル 15ml 溶液に N-(tert-ブチルジメチルシリル）- N-メチルトリフルォロアセトアミ ド 3.2ml を加え、室温で 22 時間撹拌した。溶媒を減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（π-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて 精製し、標記化合物 0.72gを黄色固体として得た。
Figure imgf001077_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
0.01(s,3H))0.04(s,3H))0.93(s>9H),3.53(s,3H),5.23(s,2H),5.77(s,lH),6. 93(d,J=8Hz,lH),7.09(dd)J = 2,8Hz(lH))7.31(dd,J-2,7Hz)lH),7.36(dJ = 2 Hz,lH),7.48(dd)J=2)7Hz,lH))7.51(tJ=7Hz,lH),7.82(m,2H) 実施例 1179
(E) - 3- [6- [(10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン - 8 - ィル） -（tert-ブチルジメチルシロキシ）メチノレ]ピリジン- 2-ィル] -2-プロペン酸 ェチル
8-[(6-ブロモピリジン- 2-ィル） -（tert ブチルジメチルシロキシ)メチル ]-10-メト キシメチル -10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン 0.72g の Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミド（8ml)溶液にアクリル酸ェチル 0.17ml、トリェチルァミン 0.22ml、 酢酸パラジウム（·）12πιβ及びトリフエニルホスフィン 33mgを加え、 90°Cで 30 時間加熱した。反応液を室温に戻し、水-酢酸ェチルに分配し、有機層を 抽出し水、飽和食塩水で順次洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一（ジクロロメタン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物 540mg を黄色油状物として得た。
Figure imgf001078_0001
lH-N R(CDCl3) 6 ppm:
0.01(s 3H),0.07(s,3H),0.96(s,9H),1.35(t,J = 7Hz 3H),3.53(s,3H),4.28(q, J=7Hz 2H),5.23(s,2H),5.82(s,lH),6.84(d J=8Hz,lH)，6.94(dJ = 16Hz lH ),7.12(dd J = 2 8Hz,lH)，7.25(d J = 8Hz,lH),7.42(d,J = 2Hz lH),7.50(d J = 8 Hz,lH),7.65(d,J = 16Hz lH),7.67(t,J = 8Hz,lH)，7.82(s,2H) 実施例 1180
3 - [6 - [(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィ ル） -（tert-ブチルジメチルシロキシ）メチノレ]ピリジン- 2-ィノレ]プロパン酸ェチル 3 - [6- [(10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2 3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ル) -（tert -ブチルジメチルシロキシ）メチル]ピリジン -2-ィル] -2-プロペン酸ェ チル 249mgを実施例 20と同様に処理し、標記化合物 201mgを得た。
Figure imgf001079_0001
8Ζ0ΐ
(Ηΐ'ζΗε·^6·ΐ = ΓΡ)Ζ 8'(Ηΐ'ΖΗ9· ε·ΐ = ΓΡ)30·8'(Ηΐ<ζΗ9·Α'6·ΐ = f'iP)i6"Z'(HI,zH9,I = f'P)i8-!,'(H2,s)g8* '(HrzH2"8'9"I=f'PP)0Z-Z'(H T'zH9- '8^<e'I = f' PP)09, '(HI'2H2,8=r, )0f^,(H2's)0S-9'(He,s) ^-e
Figure imgf001080_0001
° っ^ ¾ 2
^、つ W涎 ベ ベム 涎二：^斜^? 9S9 η%^. ( - 。3)- - 8 - ^ べ ^[ 'i][q- ε'2] 。3- HOI- )^/:、^ - ΟΪ)
ベ 4 (^ -z-^
Figure imgf001080_0002
- 8-ベ ^ ベ^ ' - HOI - ^ 4 -οι)
ε8π mn
Figure imgf001080_0003
L&LmiLMilLDA 0 90/86OAV 実施例 1184
1 -（10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィル） - 2 - (ピリジン - 2-ィノレ）エタノール
2-メチルピリジン 260mgと（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベン ゾチアジン- 8-ィノレ)カルバルデヒドを実施例 1128 と同様に処理し、標記化 合物 90mgを黄色油状物として得た。
Figure imgf001081_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.10(d,J = 5.9Hz，2H),3.52(s,3H),5.10(d,J = 5.9Hz,lH),5.25(s,2H)，5.8- 6.0(br.s,lH),6.97(d)J=7.9Hz,lH)J7.02(ddJ = 1.6,7.9Hz)lH),7.11(br.dJ = 7.5Hz)lH),7.19(br.dd,J = 5.0I7.5Hz)lH),7.21(br.d,J = 1.6Hz,lH))7.62(d t,J = 1.8,7.5Hz,lH),7.82(s，2H)，8.52(br.dJ = 5.0Hz,lH) 実施例 1185
(10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィル） （ピリジン- 2 -ィル） ケトン (10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル） （ピリ ジン- 2-ィル） ケトンを実施例 9と同様処理し、標記化合物を得た。 6¾卜 oo II
)(H psoト H9ΐ( ΗH Η95 99ト = -· -·· ェ
X
I
Figure imgf001082_0001
LO
)()089Η6εε8 p9 Η Η·-· 3Hz,lH),6.81(d)J = 1.3Hz,lH))7.17(d)J = 7.6Hz)lH))7.18(t,J=4.3Hz,lH),7. 62(d)J = 3.2Hz(lH),7.63(d,J=3.2Hz,lH))7.64(dtJ=1.7,7.6Hz,lH))8.47(d) J=4.3Hz,lH)，9.46(s,lH)
質量分析 FAB(+)325(MH+) 実施例 1187
(1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4〕ベンゾチアジン- 8-ィル） （ピリジン- 2-ィルメチル） ケトン
ジイソプロピルアミン 0.15ml のテトラヒドロフラン 10ml を氷冷し、 n_ブチルリ チウム（1.6M，へキサン溶液） 1.0mlを加え 10分撹拌した。反応液を- 78。Cに 冷却し、 2-メチルピリジン 0.15ml を加え、 30 分撹拌した後、（10-メトキシメ チル- 10H -ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）カルボン酸メチル 303mgのテトラヒドロフラン 5mlを滴下した。反応液を室温に戻し、塩化アン モニゥム水溶液-酢酸ェチルに分配し、有機層を抽出した。無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、 （10-メトキシメチル- 101 -ピラジノ[2，3-1)][1,4]べンゾチァジン-8-ィル） （ピリジン- 2-イノレメチノレ） ケトン 30mgを黄色結晶として得た。更にケトン体を実施例 119と同様に処 理し、標記化合物 13mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001083_0001
lH-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:
4.36(s, initial, 2H,keto), 6.68(s, initial lH'enol), 6.94and7.04(d,J=8.8Hz,t otallH,enol:keto=8:l))7.12and7.25(t,J = 6.4Hz,totallH,8:l))7.25and7.3 3(dJ=8.8Hz,totallH)8:l),7.25and7.44(d,J=8.0Hz,totallH,8:l))7.26and 7.28(s,totallH,8:l),7.53(d)J = 2.4Hz,totallH),7.54(d,J = 2.4Hz,totallH)) 8.37and8.44(t,J = 6.4Hz,totallH)8:l)>8.73and8.78(tJ = 8.0Hz,totallH,l: 8),9.57and9.64(s,totallH,8:l)
質量分析 FAB(+)321(M+) 実施例 1188
(1 OH -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィル）ヒドロキシ酢酸
水酸化カリウム 780mgおよび塩化リチウム 300mgの水溶液 5mlを氷冷し、 ブロモホルム 900mg と（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3_b][l,4]ベンゾ チアジン - 8-ィノレ）カルバルデヒド 960mg のジォキサン溶液 5ml を反応液に 滴下した。 0°C-室温で一昼夜撹拌し、反応液を希塩酸-酢酸ェチルに分 酉己した。有機層を酢酸ェチルで抽出し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。抽出液をろ過し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一（ジクロロメタン -メタノール溶出）にて精製し、酢酸ェチルから再結 晶し、標記化合物 260mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001084_0001
'H-NMR(D SO-d6) δ ppm:
4.81(s,lH),6.81(dd,J=1.5，8.2Hz,lH),6.84(d，J=1.5Hz,lH)，6.86(d,J = 8.2 Hz,lH),7.62(d,J = 2.8Hz，lH),7.63(d,J=2.8Hz，lH)
質量分析 FAB(+)275(M+),276(MH+) 実施例 1189
(1 OH -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル）ヒドロキシ酢酸メチル -不十分 -
(10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィル）ヒドロキシ酢酸 lOOmg の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液（8ml)中で炭酸カリウム 260mg 存在下ヨウ化 メチル 150mg を加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタ ノール溶出）にて精製し、齚酸ェチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶し、 標記化合物 68mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001085_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
3.48-3.68(br.s，lH)，3.77(s,3H), 5.01 (s,lH)，6.58(s,l H), 6.65 - 6.71(br.s)lH),6.88(s,2H))7.57(d,J = 2.7Hz,lH),7.69(d,J = 2.7Hz,lH) 実施例 1190
3- (10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル） - 3-ヒドロキシプロパン 酸メチル
窒素雰囲気下、（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジ ン— 8-ィノレ）カルバルデヒド 820mgをテトラヒドロフラン 5m卜ほう酸トリメチノレ 5ml に溶解し、亜鉛末（400mesh)l95mg を加え、撹拌した。更に反応液にプロ モ酢酸メチル 460mg を加え 8 時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、 塩化アンモニゥム水溶液-酢酸ェチルに分配し、有機層を抽出し、水洗した c 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、抽出液をろ過して減圧下溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精 製し、 3- (10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィ ル) - 3-ヒドロキシプロパン酸メチル 300mgを黄色油状物として得た。このうち、 lOOmgを実施例 9と同等に処理し、標記化合物 30mgを黄色結晶で得た。
Figure imgf001086_0001
'H - NMR(CDC ） δ ppm:
2.68(d,J=9.2Hz,2H),3.35(br.dJ = 3.3Hz,lH),3.73(s,3H),4.99(dtJ=3.3>9. 2Hz，lH),6,50(br.s，lH),6.59(dd,J=1.3，8.2Hz,lH),6.87(d,J=8.2Hz，lH),6. 95(d,J = 1.3Hz>lH)7.58(d)J = 2.6Hz)lH),7.70(d>J=2.6Hz,lH) 実施例 1191
3 -（10-メトキシメチル -10H-ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィル） -3- ヒドロキシプロパン酸 3 -（10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィル） -3- ヒドロキシプロパン酸メチル lOOmgを実施例 18 と同様に処理し、標記化合 物 80mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001087_0001
lH-NMR(CDCl3) δ ppm:
2.68(dd,J = 3,14Hz,lH)I2.74(ddJ = 9,14Hz,lH))3.49(s,3H),5.03(ddIJ = 3,9
Hz>lH),5.24(s)2H)(6.90(dJ=8.5Hz(lH),6.92(d,J=8.5Hz,lH))7.10(s,lH))
7.80(s,2H) 実施例 1192
3-(l OH -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル） -3 -ヒドロキシプロパン 酸
3 -（10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル） -3- ヒドロキシプロパン酸を実施例 434 と同様に処理し、標記化合物 40mg を 黄色結晶として得た。
Figure imgf001087_0002
980 ΐ
(Hi's) ·6'(Ηΐ'2Η - ΓΡ)ε9·Ζ'( Hl'zH^-2 = f'P)T9-r(HI'2H9- = f<P)28'9<(HI,s) -9,(Hl'zH9-A = f'P) -9
Figure imgf001088_0001
'(ΗΓ )ζ3·ε—ι ε'(Ηΐ' )ΐ^·ε—οε'ε'(ΗΖ' )ΐΑ·ΐ—ζ3·ΐ
： uidd 9 (9P- OSWa) N-H,
Figure imgf001088_0002
。 ¾ つ？ ¾B 3iuo9 ^^n 、つ
- ε- (^ - 8-ベ ^ ^ べ [ 'i][q- ε'2], :、4。3- HOI- ^ «、·^Η - OI)- ε 6ΐι m
Figure imgf001088_0003
' ' ' ΓΡΡ)ε8·9'(Ηΐ'ζΗ ·ΐ = ΓΡ)6 ·9'(ΗΙ'ΖΗ8· = f'P)SZ'9'(Hrs'jq)9 S
-6S'9'(HI'zH6-9
Figure imgf001088_0004
： uidd (9p- OSW I)謂 N-H,
LSLZQ/L6d£l∑Dd OZL90/86 OMi 実施例 1194
8-ビニル- 10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン メチルトリフエニルホスホニゥムブロミド 2.94g の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 20ml に水素化ナトリウム (60%油性） 360mg を室温で加え 1 時間撹拌した 後、（10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）力 ルバルデヒド 1.50g を加え、 65°Cで 1.5 時間加熱した。反応液を室温に戻 し、水-酢酸ェチルに分配し、有機層を抽出し、水洗した。無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、抽出液をろ過して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一(n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記の化合 物を 1.42gを黄色油状物として得た。
Figure imgf001089_0001
'H-NMRCCDClj) 6 ppm:
3.53(s,3H)，5.26(d,J=10.9Hz，lH)'5.30(s，2H)，5.72(d，J=17.5Hz,lH),6.63( dd,J = 10.9,17.5Hz,lH),6.96(d,J = 7.9Hz,lH)，7.03(dd,J = 1.7,7.9Hz,lH),7. 18(d,J=1.7Hz,lH),7.83(s,2H) 実施例 1195
1 -（10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル） - 1,2-エタンジオール 8 -ビュル- 10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン 2.6g、 N-メチルモルホリンォキシド 1.06gのアセトン溶液 30ml に 1%四酸化ォスミ ゥムの tert-ブタノール溶液 4.2ml を加え室温で 12 時間撹拌した。チォ硫 酸水素ナトリウム水溶液-酢酸ェチルに分配し、無機物をセライトろ過で除 いた後、有機層を抽出し、水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、抽出液 をろ過して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン -メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 0.35gを黄色結晶 として得た。
Figure imgf001090_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
3.50(s,3H),3.59(dd,J = 8.1,11.4Hz, 1H), 3.7 l(dd,J = 3.0,11.4Hz, 1H) ,4.71( dd1J = 3.0,8.1Hz,lH)I5.24(s)2H),6.90(dd,J=1.4,7.9Hz,lH)>6.94(dJ = 7.9 Hz,lH))7.10(dJ=1.4Hz,lH),7.81(s,2H) 実施例 1196
1 -（1 OH -ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル） -1,2-エタンジオール 1- (10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル） - 1,2-エタンジオール 350mgを実施例 9と同様に処理し標記化合物 lOOmg を黄色結晶として得た。 680ΐ
Figure imgf001091_0004
。 丄^、つ 励 對^ 6 82ΐΐ m
(+H )39Z'(+ )192(+)eVd ^&f^
(HI's)9
·6'(Ηΐ'ΖΗ ·ε
Figure imgf001091_0001
ΓΡΡ)Ζ8'9'(Η
Figure imgf001091_0002
- ε
Figure imgf001091_0003
OZム 90/86 ΟΛλ
LSLZ0lL6d£fJDd
Figure imgf001092_0001
実施例 1199
1-(10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル） -3-フエ .二. ノレプロノヽ0ン- 卜オール
1 -（10H -ビラジノ [2,3- b〕[l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル） -3-フヱニル- 2-プロピ ン- 1-オールを実施例 20と同様に処理し標記化合物を得た。
Figure imgf001092_0002
'Η- NMR(CDC13) 6 ppm:
1.90-2.10(m,2H),2.60-2.80(m,2H),4.50-4.60(br.s,lH),6.40- 6.46(br.s,lH),6.52(s,lH))6.78(d,J = 8Hz,lH),6.85(d,J = 8Hz)lH),7.15- 7.23(m,2H),7.25-7.30(m,4H),7.58(d,J = 3Hz,lH),7.72(d,J = 3Hz,lH) 質量分析 ESI(+)336(MH+)
融点 156- 158°C 実施例 1200
(E)-3- (10H-ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィル） - 2-プロペン- 1-ォ 一ノレ
(E)-3- [10- (メトキシメチル） - 10H-ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィ ルメチル]- 2 -プロペン- 1-オールを実施例 434 と同様に処理し、標記化合 物を黄色結晶として得た。
Figure imgf001093_0001
'H-N R(DMSO-de) δ ppm:
4.07(dd,J = 4.9，5.5Hz,2H),4.87(t,J = 5.5Hz,lH),6.21(dt，J = 4.9,I6.2Hz，lH ),6.33(d)J = 16.2Hz)lH))6.79(s,lH),6.84(s,2H),7.61- 7.65(m,2H),9.47(s,lH) 実施例 1201
3- (10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル） -1- プロノヽ。ノーノレ
3- (10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）プロ パン酸ェチル 7,5g を実施例 2 と同様に処理し、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（ジクロロメタン -メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 6.0g を黄 色結晶として得た。 260 ΐ
69·Ζ'(Ηΐ<ζΗ8·2-Γ,Ρ)Ζ9·Ζ'(Ηΐ'ζΗ6·Ζ = Γ,Ρ)ΐ8·9'(Ηΐ'ζΗ6·Ζ'6·ΐ = Γ,ΡΡ)69·9
'(HI's*Jq)SS-9-9i',9,(Hi,2H6-i = f'P)9S,9<(HZ'zHr = r,?)89,e '(H2'zHrA = f, 89,2'(H2,ZHr = f'lu!n )e8-r(HT's-jq)g^-T-ee-I
： tudd (ε1つ αつ）謂 N-H,
Figure imgf001094_0001
。 ¾ ¾a¾¾¾
■¾ Suiozi i ^q 3i^、つ ）對^ m ^ 3UJ09S ー, /n 一 1- ( / - S-ベ ^、、 べ:^ 0'1][q-S'^ ^ < - ΗΟΐ) - ε son m .
(Ηΐ,2Η8·2
Figure imgf001094_0002
Γ,Ρ)00
Figure imgf001094_0003
f<PP)S8"9,(HZ<s)8Z,5,(H2,uJ)ZZ'e
-99"£'(H£
Figure imgf001094_0004
-εε*ΐ
： tudd g (cIDaD)MV N-H,
Figure imgf001094_0005
ム βαθ 6dTAi:)d 0 90/86 OAV (d,J = 2.8Hz,lH) 実施例 1203
(E) - 5 -（10 -メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2，3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ノレ）_2ーヒドロキシ— 2-メチノレ一一4—ペンテン一 3一才ン
(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン - 8-ィル）力ルバ ルデヒド 550mg及び 3-ヒドロキシ- 3-メチル -2-ブタノンをメタノール 10m卜テ トラヒドロフラン 2ml に溶解し水酸化リチウム 250mg を加え、反応液を室温 で一昼夜撹拌した。反応液を塩化アンモニゥム水溶液-酢酸ェチルに分配 し、有機層を抽出し水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を 減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メ タノール溶出）にて精製し、標記化合物 420mgを黄色油状物として得た。
Figure imgf001095_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.45(s,6H))3.55(s,3H),3.92(s,lH),5.29(s)2H),6.96(d)J = 15.7HzIlH),7.0 3(d,J=8.0Hz,lH)>7.23(dd,J = 1.7,8.0Hz)lH),7.30(d(J = 1.7Hz)lH))7.75(d, J = 15.7Hz1lH),7.85(dJ=2.8Hz)lH),7.86(d)J=2.8Hz,lH) 実施例 1204 (E) - 5- (10H -ビラジノ [2，3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィル） -2-ヒドロキシ- 2- メチノレ一 4一ペンテン一 3—才ン
(E)- 5- (10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l，4]ベンゾチアジン- 8 -ィ ル) - 2 -ヒドロキシ- 2-メチル -卜ペンテン- 3-オン 420mgを実施例 9と同様に 処理し、標記化合物 320mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001096_0001
'H-NMR DMSO-dg) δ ppm:
1.23(s,6H),5.43(s)lH)16.97(d>J = 8.2Hz)lH),7.06(s,lH))7.12(d,J=8.2Hz, lH),7.33(d,J = 16.9Hz>lH),7.37(d(J=16.9Hz,lH),7.64(d>J = 3.0Hz,lH),7. 65(d,J = 3.0Hz,lH),9.51(s,lH) 実施例 1205
5- (10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィル） - 2 - ヒドロキシ- 2-メチル -ペンタン- 3-オン
(E)- 5-(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ノレ）一 2—ヒドロキシー 2—メチノレー 4—ペンテン一 3—才ン 450mg を実施伊 j 20 と同様 に処理し、引き続き実施例 9 と同様に反応させ、標記化合物 320mg を黄 色結晶として得た。
Figure imgf001097_0001
'H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
1.14(s，6H),2,55(t,J=7Hz，2H)，2.88(t,J=7Hz,2H)，5.24(br.s,lH),6.61(t，J= lHz)lH),6.63(dd,J=l,8Hz,lH))6.79(ddJ = l)8Hz,lH))7.62(m,2H),9.43(s, 1H)
質量分析 FAB(+)315( +) 実施例 1206
1 -（1 OH-ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル）エタノール
(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル）力ルバ ルデヒド 5.0gを製造例 86と同様に処理し、 1- (10 -メトキシメチル- 10H -ビラ ジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）エタノール 5.0g を黄色油状物とし て得た。次いで 0.5g を実施例 9 と同様に処理し、標記化合物 O.lg を黄 色結晶として得た。
Figure imgf001097_0002
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1. 3(d,J = 4.0Hz,3H), 1.91 (br.s,lH),4.78(q, J=4.0Hz,lH), 6.50- 6.60(br.s,lH),6.57(d,J=1.6Hz,lH)，6.81(dd,J = 1.6，8.3Hz,lH),6.86(d,J = 8, 3Hz,lH),7.57(d,J = 3.1Hz,lH),7.69(d,J = 3.1Hz,lH) 実施例 1207
ジェチル（10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン -8-ィノレ）ホスフォネート トリェチルホスファイト 2ml に 8-クロロメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベン ゾチアジン 0.374gを加え、 160°Cで 3時間加熱した。反応液を室温に戻し、 ジェチルエーテル（10ml)と n-へキサン（20ml)を加えた。沈澱物をろ取し、 η - へキサンで数回洗浄し、標記化合物 0.413gを黄色粉末として得た。
Figure imgf001098_0001
'H- NMR(CDC13) 6 ppm:
1.28(t>J = 6Hz,6H))2.94(d)J = 23Hz>2H),4.05(m,4H),6.50(s,lH)>6.51(d>J =
2Hz,lH)(6.73(dd>J = 2,8Hz,lH))6.82(d,J = 8Hz,lH),7.57(d,J = 3Hz,lH),7.6
9(dJ = 3Hz,lH)
質量分析 FAB(+)352(MH+)
融点 164- 165で 実施例 1208
5 -（10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8ィル） - 1,3-ォキサゾール (10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ）力ルバ ルデヒド 560mgのメタノール溶液 10mlに、炭酸カリウム 280mg及び（p-トノレ エンスルホニル）メチル イソシアニド 392mgを加え 1.5時間加熱還流した。 反応液を室温に戻し、水で希釈し析出する結晶を濾取した。水、ジェチル エーテルで順次洗浄し、標記化合物 400mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001099_0001
'H-N RCDMSO-de) δ ppm:
3.41(s,3H),5.33(s，2H)，7.22(d,J=8.2Hz,lH)>7.37(dd,j = 1.7,8.2Hz,lH),7. 39(d,J = 1.7Hz,lH),7.68(s,lH)，7.94(d,J=2.8Hz,lH),7.98(dJ = 2.8Hz,lH), 8.45(s，lH) 実施例 1209
1- (10-メトキシメチル _10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル） - 1，3-ブタジオン
窒素雰囲気下、氷冷したジイソプロピルアミン 1.27ml の乾燥テトラヒドロフラ ン溶液 20ml に π_ブチルリチウム（1.6M へキサン溶液） 5.5ml を滴下し、 10 分撹拌した。反応液を - 78°Cに冷却し、（10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3-b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィル） メチル ケトン 2.0g の乾燥テトラヒドロ フラン溶液 5mlを加え 30分撹拌し、更に塩化ァセチル 700mgを滴下し室 温に戻した。反応液を水-酢酸ェチルに分配し有機層を抽出し水洗後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を減圧下で留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン-アセトン溶出）にて精製し、標記化合 物 420mgを黄色油状物として得た。
Figure imgf001100_0001
lH-N R(CDCl3) 6 ppm:
2.20(s,3H),3.56(s，3H),5.33(s,2H),6.10(s,lH),7.06(d,J = 7.8Hz,lH)，7.43( dd,J=1.6,7.8Hz,lH),7.64(dJ = 1.6Hz,lH)>7.86(s,2H) 実施例 1210
8- (5-メチルビラゾール- 3-ィル） -1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン 1-(10 -メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィル） - 1,3-ブタジオン 180mg のメタノール溶液 10ml にヒドラジン一水和物 50mg を加え 30 分加熱還流した。反応液を室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し た。析出した結晶を濾取し、ジェチルエーテルで洗浄し、 8 - (5-メチルピラゾ ール -3 -ィル） -10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2, 3_b] [1,4]ベンゾチアジン 150mg を黄色結晶として得た。さらに、実施例 9 と同様に処理し、標記化 合物 llOmgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001101_0001
実施例 1212
2-ァミノ-卜 [N- [(10 -メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジ ン- 8 -ィル）メチレン]]ァミノベンゼン
窒素雰囲気下、（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジ ン- 8-ィノレ）カルバルデヒド 820mg及び 0-フエ二レンジァミン 360mgをピリジ ン 2ml に懸濁し、 10 分間加熱還流した。反応液を室温に戻し、酢酸ェチ ルを少量加え、析出する結晶を超音波により粉砕後ろ過した。標記化合物 610mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001102_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.57(s,3H),4.26(br.s,2H),5.35(s，2H),6.75(dt,J=1.2，7.4Hz,lH),6.78(dd， J=1.2,7.4Hz,lH),7.07(d,J = 7.4Hz,lH)，7.08(t,J = 7.4Hz，lH),7.09(d,J = 8.3 Hz,lH))7.50(dd,J = 1.5,8.3Hz,lH))7.66(d,J = 1.5Hz)lH),7.86(s,2H))8.46( s.lH) 実施例 1213
8- (ベンゾイミダゾール- 2-ィル） - 10-メトキシメチル - 1 OH -ビラジノ [2, 3- b][l，4]ベンゾチアジン
2-ァミノ- 1 - [N- [(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジ ン- 8-ィル)メチレン]]ァミノベンゼン 610mgをピリジン 3ml 中で、 8時間加熱 還流した。反応液を室温に戻し、酢酸ェチルで希釈して析出する結晶を粉 砕後、ろ過し標記化合物 310mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001103_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
3.45(s，3H)，5.39(s，2H)，7.15-7.25(m，2H)，7.31(d,J = 8.3Hz,lH),7.48_ 7.56(br.d,J = 7.2Hz,lH),7.63-
7.70(br.d>J=7.2Hz,lH),7.75(dd,J=1.7,8.3Hz,lH),7.94(d,J=1.7Hz,lH)J7. 96(d,J = 2.6Hz,lH),8.00(d,J=2.6Hz,lH),12.93(br.s,lH) 実施例 1214
8 -（ベンゾチアゾール -2-ィル） -10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3 - b][l，4] ベンゾチアジン
実施例 1212 と同様に o -フエ二レンジァミンの代わりに 2 -ァミノベンゼンチ オールを用レ、、ピリジン中で 30 分加熱還流し、（10-メ.トキシメチル -10H -ピ ラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィル）カルバルデヒド 820mg から標記 化合物 250mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001104_0001
'Η - NMR(CDC13) δ ppm:
3,61(s,3H),5.40(s,2H),7.13(t,J=8.1Hz,lH),7.40(t,J=8.3Hz,lH)，7,50(t,J = 8.3Hz,lH))7.68(dd)J = 1.8,8.1Hz,lH)J7.85(d>J=1.8Hz,lH))7.88(s,2H),7. 90(d,J = 8.3Hz,lH),8.07(d,J=8.3Hz,lH) 実施例
実施例 1213、 1214 で得られた化合物を実施例 434 と同様に処理し、以 下の化合物を黄色結晶として得た。
Figure imgf001104_0002
Figure imgf001105_0001
実施例 1217
(E)- 8- (2-ベンゼンスルホ二ルビ二ル）- 10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2, 3- b] [l ,4]ベンゾチアジン
窒素雰囲気下、（ベンゼンスルホニル）メチルホスホン酸ジェチル 1.40g の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 15ml 溶液を 0。Cに冷却し、水素化ナトリウム 210mg を加え 5 分間撹拌した。 （10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィル）カルバルデヒド l . OOgの Ν, Ν-ジメチルホルム アミド 5ml溶液を反応液に滴下した。更に 10分撹拌し、反応液を水-酢酸 ェチルに分配し、有機層を抽出し水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下溶媒を留去した。ジイソプロピルエーテルで希釈し、析出する結晶をろ 過し標記化合物 1.38gを黄色結晶として得た。
Figure imgf001105_0002
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
3.36(s,3H),5.33(s,2H),7.18(d，J=8.0Hz,lH),7.35(d,J = 1.7Hz,lH)，7.40(dd, J = l.7,8.0Hz, lH),7.58(s,2H), 7.62-7.69(m)2H),7.70-7.75(m,lH), 7.89- 7.93(m,2H),7.95(d,J=2.9Hz,lH),7.97(d,J=2.9Hz,lH) 実施例 1218
8- (1, 2，3-トリァゾール -4(5)-ィル） -10-メトキシメチル- 1 OH-ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン
8- (2-ベンゼンスルホ二ルビニル） - 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン 410mg の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 3ml 及びジメチ ルスルホキシド 7ml の混合溶液にアジ化ナトリウム（合計 450mg)を加え、 120でで 3 時間加熱した。反応液を室温に戻し、 1N塩酸-酢酸ェチルに分 配して有機層を抽出し水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒 を留去し、析出する結晶をろ過しジイソプロピルエーテルで洗浄した。標記 化合物 220mgを得た。
Figure imgf001106_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
3.41(s,3H))5.33(s,2H),7.19and7.2l(dJ = 7.7Hz,totallH,l:2))7.47and7.4 9(dd,J=1.4)7.7H2)totallH)l:2),7.62and7.69(d,J = 1.4Hz,totallH,2:l))7. 94(d,J=2.8Hz,lH),7.98(d,J=2.8Hz)lH))8.23and8.57(d,J = 1.2Hz,initiall H,and,br.s，initiallH,2:l) 実施例 1219
8- (3-トリメチルシリルビラゾール- 4-ィル） - 10-メトキシメチル -1 OH -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン
窒素雰囲気下、（トリメチルシリル)ジァゾメタン 2.0Mへキサン溶液 1.5ml を 乾燥テトラヒドロフラン 7mlに加え- 78でに冷却し、 π-ブチルリチウム（1.6Mn- へキサン溶液） 1.0mlを滴下し、 30分撹拌した。実施例 1080-1 で得られた 8- (2-ベンゼンスルホ二ルビニル） -10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン 410mgの乾燥テトラヒドロフラン 5ml溶液を滴下した。 徐々に反応液を室温まで昇温し、塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェ チルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去し得 られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル -n-へキサン溶 出）にて精製して黄色結晶で標記化合物 130mgを得た。
Figure imgf001107_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
0.00(s,9H),3.20(s,3H))4.96(s,2H)l6.68(dd,J=1.5,7.6Hz,lH),6.72(d,J=7. 6Hz,lH),6.68(d，J = 1.5Hz,lH)，7.38(s,lH)，7.54(d,J=2.8Hz,lH),7.55(d,J= 2.8Hz, 1H) 実施例 1220
8 -(ビラゾ一ル -4-ィル） - 10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾ チアジン
8 -（3-トリメチルシリルピラゾール -4-ィル） - 10-メトキシメチル -10H-ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン 130mg のテトラヒドロフラン溶液（5ml)室温で撹 拌し、 1M-フッ化テトラプチルアンモニゥム (テトラヒドロフラン溶液） l.lmi を反 応液に加えた。 5 分撹拌後、反応液を酢酸ェチル -1N 塩酸に分配し、有 機層を抽出し、水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して、滅圧下で溶媒を 留去し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタ ノール溶出）にて精製し標記化合物 42mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001108_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
3.56(s,3H),5.33(s,2H),7.03(d,J = 7.8Hz,lH),7.12(ddtJ = 1.6,7.8Hz,lH),7. 32(d,J = 1.6Hz,lH)，7.85(s,2H),7.85(d,J = 2.8Hz,lH),7.86(d,J=2.8Hz,lH) 実施例 1221
8 -（1,2, 3-トリァゾール -4(5)-ィル） -10H -ビラジノ [2，3-b] [1,4]ベンゾチアジン 8- (1,2, 3-トリァゾール- 4(5)-ィル） -10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジンを実施例 434と同様に処理し、標記化合物を得た,
Figure imgf001109_0001
'H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
6.69(d,J = 8.6Hz,lH),7.23(d,J=8.6Hz>lH),7.27-7.35(br.s,lH),
7.64(d)J = 3.0Hz,lH),7.65(d)J = 3.0Hz,lH),8.12-8.27(br.s)lH),
9.61(s,lH)
質量分析 FAB(+)269(MH+) 実施例 1222
8- (ピラゾール- 4-ィル) -10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン
8- (ピラゾール- 4-ィル） - 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾ チアジンを実施例 9と同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf001109_0002
'H-NMRiDMSO-de) δ ppm:
6.88(d,J=7.6Hz,lH)>6.96(d>J=1.8Hz,lH),7.02(dd,J=1.8)7.6Hz,lH),7.63 (d,J=2.9Hz)lH),7.64(d)J=2.9Hz,lH),7.87(br.s,2H),9.44(s,lH) 質量分析 FAB(+)268(MH+) 実施例 1223
(10 -メトキシメチル -10H-ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィル）力ルバ ルデヒド ォキシム
(10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィル）カルパ ルデヒド 820mg、酢酸アンモニゥム 430mgのエタノール溶液 10mlにヒドロキ シルァミン塩酸塩 230mg の水溶液 1ml を加え、適宜テトラヒドロフランを加 えて 1 時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を除去し、 析出する結晶を濾取し、水 -ジェチルエーテルで順次洗浄し標記化合物 760mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001110_0001
Figure imgf001110_0002
3.54(s)3H),5.30(s,2H),7.02(d,J=8.0Hz,lH),7.14(ddJ = 1.6,8.0Hz,lH),8. 38(d,J = 1.6Hz,lH)，7.58(s,lH),7.85(d,J = 3.1Hz,lH),7.86(d,J = 3.1Hz,lH)， 8.06(s,lH) 実施例 1224
(10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ）カルボ 二ドリル 窒素棼囲気下、（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3- b][l,4]ベンゾチアジ ン- 8-ィル）カルノくノレデヒド ォキシム lOOmg をトリクロロアセトニトリル 2ml に 懸濁し、 30 分加熱還流した。減圧下で低沸留分を除き、析出する結晶を ジェチルエーテルを加えて粉砕して濾取し、標記化合物 90mgを無色結晶 として得た。
Figure imgf001111_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
3.54(s,3H),5.26(s,2H)，7.08(d，J=7.8Hz,lH),7.22(dd J=1.6,7.8Hz,lH),7. 38(dJ = 1.6Hz,lH),7.88(dJ = 2.7Hz,lH))7.90(d,J=2.7Hz,lH) 実施例 1225
8- (テトラゾ一ル- 5-ィル） -10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベン
(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ)カルボ 二トリル 150mg のジメチルスルホキシド溶液にアジ化ナトリウム 360mg、塩化 アンモニゥム 300mg をそれぞれ加え、 100 で 4 時間加熱した。反応液を 室温に戻し、酢酸ェチル -1N 塩酸に分配し、有機層を抽出し、水洗した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥して、滅圧下で溶媒を留去し得られる残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール-酢酸溶出）にて精 製し標記化合物 130mgを黄色結晶として得た。 W
Figure imgf001112_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
3.43(s，3H),5.32(s,2H),7.35(d,J = 7.9Hz,lH),7.61(dd,J=1.7,7.9Hz,lH),7. 76(dJ=1.7Hz)lH),7.96(d,J = 2.6Hz,lH),8.00(d,J = 2.6Hz,lH) 実施例 1226
8- (テトラゾ一ル- 5-ィル〉 -10H-ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン
8 -（テトラゾール -5 -ィル） -10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3- b][l，4]ベン ゾチアジン 40mgを氷酢酸 5ml 中 60 で 30分加熱した。反応終了後、シ リカゲルを加え、溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ジクロロメタン-メタノール-酢酸溶出）にて精製して標記化合物 18mgを 黄色結晶として得た。
Figure imgf001112_0002
'H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:
7.13(d,J=8.2Hz,lH),7.34(dd,J=1.7,8.2Hz,lH)，7.45(d，J=1.7Hz，lH),7.67 (d,J=3.0Hz,lH),7.68(d,J=3.0Hz，lH),9.77(s,lH) 質量分析 FAB(+)270(MFT) 実施例 1227
[N-(2-ピリジル）アミノメチル] (10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3-b][l,4] ベンゾチアジン- 8-ィル） ケトン
2-アミノビリジン 140mgのエタノール溶液 3ml に炭酸水素ナトリウム 130mg を加え室温で撹拌し、ブロモメチル （10-メトキシメチル -10H-ビラジノ [2，3 - b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィル） ケトン 360mg のテトラヒドロフラン溶液 2ml を滴下した。 2 時間加熱還流して、反応液を室温に戻し、シリカゲルを反応 液に加え、減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ジ クロロメタン -メタノール溶出）にて精製し標記化合物 200mgを黄色結晶とし て得た。
Figure imgf001113_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.47(s,2H),3.58(s,3H),5.41(s,2H),6.78(dt,J = 0.9(6.7Hz,lH),7.06(d,J=8. 3Hz，lH),7.18(ddd,J=1.3,6.7，9.1Hz,lH),7.55(dd,J=1.7，8.3Hz,lH),7.62( br.d,J=9.1Hz,lH),7.72(d,J=1.7Hz,lH))7.83(s)lH),7.84(s,2H),8.11(br.d> J=6.7Hz,lH) 実施例 1228 8 - (イミダゾ [1，2- a]ピリジン- 3-ィル) -10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジ ン
[N -（2-ピリジル）アミノメチル] (10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4] ベンゾチアジン- 8-ィル） ケトン 200mg の四塩化炭素溶液 10ml を室温で 撹拌し、塩化チォニル 240mg を滴下した。反応液をジクロロメタン-重曹水 に分配し有機層を分離した。有機層にメタノール及びテトラヒドロフランを加 えて均一な溶液とした。シリカゲルを加え、減圧下溶媒を留去し、シリカゲル カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し標記化合 物 103mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001114_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
6.88(dt，J = l.l,7.7Hz,lH)，6.95(d,J = 7.7Hz,lH),7,23(ddd,J = l.l，7.0,9.5H
Z)lH))7.37(dd)J = 1.8>7.7Hz,lH),7.44(dJ = 1.8Hz,lH),7.53(d,J = 9.5Hz,lH
),7.63(d)J=2.6Hz,lH),7.65(d,J = 2.6Hz,lH),8.26(s,lH),8.52(dd)J=l.l,7.
0Hz,lH),9.59(s,lH)
質量分析 FAB(+)218(MH+) 実施例 1229
8- (1, -チアゾール -5 -ィル） - 10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2，3 - b] [1,4]ベ 粗製のチォホルムアミド 180mgのエタノール溶液 3ml に炭酸水素ナトリウム 130mg を加え室温で撹拌し、ブロモメチル （10 -メトキシメチル- 10H-ピラジ ノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン - 8-ィル） ケトン 360mg のテトラヒドロフラン溶 液 2mlを滴下し 1 時間撹拌した。反応液を水-酢酸ェチルに分配して、有 機層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル -n-へキサン溶出）にて精製し 標記化合物 100mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001115_0001
'H-N RCD SO-de) δ pm:
3.42(s,3H),5.33(s,2H),7.20(d,J=8.3Hz,lH),7.61(dd,J = 1.5,8.3Hz,lH),7. 78(d,J=1.5Hz,lH),7.94(d,J = 2.4Hz,lH)，7.98(d,J = 2.4Hz,lH),8.17(d,J=2. 0Hz,lH),9.19(d)J=2.0Hz,lH) 実施例 1230
8- (イミダゾ [2,1- b]ベンゾチアゾール -1 -ィル) -10 -メトキシメチル- 10H-ピラジ ノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン
実施例 1229 と同様に、ブロモメチル （10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィル） ケトン 550mg と 2 -ァミノべンゾチアゾ ール 300mgから、標記化合物 180mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001116_0001
Figure imgf001117_0001
実施例 1233
2 -（10-メトキシメチル- 1 OH-ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル） - 4,5 ジヒドロ 1,3—チアゾール—4—ォーノレ
(10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル）カルボ チオアミド 450mgをテトラヒドロフラン 5mlおよび 1,2-ジメトキシェタン 5mlの 混合溶媒に溶解し、撹拌しながら炭酸水素カリウム 610mg、 40%クロロアセ トアルデヒド溶液 2mlを室温で加え、半日撹拌した。反応液を塩化アンモニ ゥム水溶液-酢酸ェチルに分配し、有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を留去し析出する結晶を濾取し、標記化合物 475mgを黄色 結晶として得た。
Figure imgf001117_0002
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.41(dd)J=4.5,11.8Hz,lH),3.56(s,3H),3.63(dd)J=6.9(11.8Hz,lH),5.33(s, cn
Figure imgf001118_0001
，,)()( H6H7. 86S24d
,(,,J(， 5)(d82H.43d.058.2H 76.9H 7.6d 4.5 2H.28d = = 8- (3H,4H-ジヒドロチアゾール -2-ィルメチル） -10-メトキシメチル _10H-ピラジ ノ [2,3 - b〕 [1,4]ベンゾチアジン
2 -アミノエタンチオール塩酸塩 670mg をメタノール 20ml に懸濁し、ナトリウ ムメトキシドのメタノール溶液（28%)1.2g を反応液に加え室温で約 5 分間 超音波にさらした。これに（10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3-b][l,4]ベン ゾチアジン- 8 -ィルメチル）カルバルデヒド 570mg を加え、 3 時間加熱還流し た。水-酢酸ェチルに反応液を分配し、有機層を抽出し、水洗後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を滅圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（ジクロロメタン -メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 510mgを黄色の油状物として得た。
Figure imgf001119_0001
'H-NMRiDMSO-dg) δ ppm:
3.29(tJ=8.5Hz)2H))3.53(s,3H)>3.76(s,2H),4.25(t,J=8.5Hz,2H),5.27(s> 2H),6.90(dd,J=1.4,8.0Hz,lH))6.97(d,J=8.0Hz,lH),7.08(d,J=1.4Hz)lH)! 7.83(d,J = 2.7Hz,lH),7.84(d>J = 2.7Hz,lH) 実施例 1236
8- (3H，4H-ジヒドロチアゾール -2-ィルメチル） - 10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]
8- (3H，4H-ジヒドロチアゾール -2-ィルメチル） -10-メトキシメチル- 10H -ビラジ ノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン 400mg を実施例 434 と同様に処理し、標記 化合物 15mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001120_0001
'H-N R(DMSO-d6) 6 ppm:
3.25(tJ=8.6Hz,2H),3.60(s,2H),4.12(tIJ=8.6Hz,2H))6.65(s,lH),6.67(d,J =7.8Hz)lH),6.84(d)J = 7.8Hz,lH),7.63(s,2H),9.48(s,lH) 実施例 1237
N -（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチ ル）フタルイミド
(10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8 -ィル）メタノ ール 3.32g、 フタノレイミド 2.12g、 トリフエニルホスフィン 3.77g のテトラヒドロフ ラン 50ml 溶液を氷冷し、ジェチルァゾジカルボキシレート 2.24ml を滴下し た。室温で 1 時間撹拌後、減圧下溶媒を留去し残渣にジェチルエーテル を加え超音波にさらし、析出する結晶をろ過し、標記化合物 2.6g を淡黄 色結晶として得た。
Figure imgf001120_0002
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
3.51(s,3H),4.76(s，2H)，5.22(s,2H),6.95(d,J=7.9Hz,lH),7.03(dd，J = 1.7，7. 9Hz,lH),7.21(dIJ = 1.7Hz)lH))7.71(dd,J = 3.0,5.4Hz,2H),7.82(s,2H),7.84 (dd,J=3.0,5.4Hz,2H) 実施例 1238
N-(10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル）フタルイミド N -（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチ ル）フタルイミド 10. Og を実施例 434 と同様に処理し、標記化合物 7.9g を 黄色結晶として得た。
Figure imgf001121_0001
lH-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
4.58(s,2H),6.68(s,lH),6.74(d,J = 7.6Hz,lH),6.86(d,J = 7.6Hz,lH)，7.61(s, 2H))7.85(dd,J=2.9)5.7Hz,2H),7.90(dd,J=2.9,5.7Hz,2H),9.42(s,lH) 実施例 1239
8- (アミノメチル）- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン
N- (10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル）フタルイミド 7.9g をヒドラジン一水和物 10m卜エタノール 50mlに懸濁し、反応液を 80°Cで 20 分間加熱した。反応液を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去し、残渣を炭 酸カリウム水溶液-酢酸ェチルに分配し、有機層を抽出した。無水硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水溶出）にて精製し、標 記化合物 5. Ogを黄色斜方晶として得た。
Figure imgf001122_0001
'H-NMR CDClj) δ ppm:
3.72(s,2H),6.50(d,J=1.4Hz，lH),6.74(dd,J=1.4,7.9Hz，lH),6.81(d,J = 7.9 Hz,lH)，7.09— 7.20(br.s,lH),7.54(d,J=2.7Hz,lH)，7.66(cU=2.7Hz,lH) 実施例 1240
N-[3 -（10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ）プロピノレ]フタルイミ K
3-(10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）プロパノールを実施例 1237と同様にフタルイミドと作用した後、実施例 434と同様に処理し、標記 化合物を黄色結晶として得た。
Figure imgf001122_0002
Figure imgf001123_0001
2H〇s2a luddI —
)3 96ε9 H H P09 H H2i H- ()( ) p96Η99 pH8H ="··
^〕： (。 q ^ HOεヽ lヽaヽ；-— ヽ〔 〔〕 wZ^(。？ εJf8:λ::，へ D、，-- ドを実施例 1239、 1241と同様の処理を順次行い、標記化合物を得た,
Figure imgf001124_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.73(quint,J=7.2Hz,2H),2.45(t,J = 7.2Hz,2H),2.68-2.80(m,2H),
6.60(d,J = 1.5Hz,lH),6.64(dd,J = 1.5,8.0Hz,lH),6.83(d,J=8.0Hz,lH),7.62 (d,J = 3.1HZ>lH),7.63(dJ = 3.1Hz,lH),7.82-8.02(br.s,3H),9.50(s,lH) 実施例 1243
a- (1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル）ベンジルァミン a- (10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）ベンジルアルコールを 実施例 1237、 1239と同様に順次処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf001124_0002
'H- NMR(CDC13) δ ppm:
5.03(s,lH),6.54(d,J=1.2Hz,lH),6.78(d)J=7.8Hz,lH),6.82(dd,J = 1.2,7.8 Hz,lH),7.09-7.18(br.s,lH),7.20-7.26(m,2H),7.28-7.33(m,3H),
7.40(d,J = 3.0Hz,lH),7.41-7.47(br.s,2H),7.60(d)J = 3.0Hz,lH) 実施例 1244
8- (N-メチノレ）アミノメチル- 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベン ゾチアジン
8-クロロメチル- 10-メトキシメチル- 10H-ピラジノ [2,3-b] [1,4]ベンゾチアジン をメチルァミンのメタノール溶液中で一昼夜室温で撹拌した。反応液を減圧 下で留去して、残渣を水酸化ナトリウム-酢酸ェチルに分配し有機層を抽 出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、得られる残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン -メタノール溶出）にて精製 し、標記化合物を黄色油状物として得た。
Figure imgf001125_0001
•H-NMRCCDClj) δ ppm:
2.44(s,3H),3.53(s,3H)，3.68(s,2H),5.29(s,2H),6.93(dd，J = 1.6,7.8Hz,lH), 6.97(d,J = 7.8Hz,lH),7.10(d)J = 1.6Hz,lH),7.82(dJ = 2.8Hz,lH)>7.83(d,J = 2.8Hz,lH) 実施例
8 -クロロメチル -10-メトキシメチル- 1 OH-ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン を実施例 1244と同様に処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001126_0001
実施例 1248
8- (ジメチルァミノ）メチル -lOH-ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン
8- (N-メチノレ）アミノメチル -10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベン ゾチアジンを実施例 9と同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf001127_0001
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Figure imgf001128_0001
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Figure imgf001129_0001
実施例
上表の化合物を実施例 8と同様の方法で処理し、以下の化合物を得た
Figure imgf001130_0001
実施例 1258
4- [N- [10- (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ルメチノレ]アミノメチル]ベンゼンスルホンアミド
8 -クロロメチル -10 -（メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2 3-b] [1,4]ベンゾチアジ ンと 4-アミノメチルベンゼンスルホンアミドを実施例 1244 と同様に処理し、 標記化合物を得た。
Figure imgf001130_0002
'H-N R(DMSO-d6) 6 ppm:
3.38(s,3H)，3.59(s,2H)'3.71(s,2H)，5.25(s,2H)，6.96— 7.02(m,lH), 7.06(d,J=8Hz,lH)，7.14- 7.16(m,lH),7.29(s,2H),7.52(d,J=8Hz,2H)， 7.75(d)J=8Hz,2H),7.92(dIJ = 3Hz,lH),7.96(d,J=3Hz)lH)
実施例
8-クロロメチル- 10 -（メトキシメチル） - 1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジ ンを実施例 1244、 8と同様に順次処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001131_0001
実施例 1261
4- [[N- [10- (メトキシメチル）- 1 OH -ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィ ルメチル;! - N-メチル]アミノメチル]ベンゼンスルホンアミド
4- [N- [10- (メトキシメチル）- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィ ルメチル〕アミノメチル]ベンゼンスルホンアミド 0.25g とホルマリン水溶液 (37%)0.45ml のァセトニトリル（20ml)溶液にシアン水素化ホウ酸ナトリウム 57mgを加え、酢酸で pHを 4〜5 に調整し、室温で 2時間反応した。反応 液に 1N-水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン -メタノール溶出）にて精製し、 標記化合物 llOmgを黄色油状物として得た。
Figure imgf001132_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
2.20(s,3H),3.48(s，3H),3.56(s,4H)，4.90(s,2H),5.29(s,2H),6.96(s，2H),7, 20(s,lH),7.52(d，J=8Hz,2H),7.80- 7,85(m,2H)，7.86(d，J = 8Hz，2H) 実施例
実施例 1261 と同様の方法で、以下の化合物を得た。
Figure imgf001133_0001
実施例
実施例 8と同様に処理し、以下の化合物を得た <
Figure imgf001134_0001
Figure imgf001135_0001
実施例
実施例 1259、 1260で得られた化合物を実施例 18と同様に処理し、以下 の化合物を得た。
Figure imgf001135_0002
Figure imgf001136_0001
実施例
実施例 1244 と同様に 8 - (N-メチノレ)アミノメチル- 10H-ビラジノ [2，3- b] [ l，4] ベンゾチアジンに種々のハロゲン化アルキルを作用し、以下の化合物を得 た。
Figure imgf001136_0002
Figure imgf001137_0001
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Figure imgf001138_0001
実施例 1276
N -メチル -2-[[N-(10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチ ル） -N-メチル]ァミノ]エタンスルホンアミド
実施例 1244 と同様に、 8-クロロメチル- 10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾ チアジンに N-メチル -2-アミノエタンスルホンアミドを重曹の存在下作用し、 標記化合物を黄色結晶として得た。
Figure imgf001139_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
2.13(s,3H)，2.54(d,J = 5Hz，3H),2.64- 2.70(m,2H),3.14 - 3.20(m,2H),
3.32(s,2H),6.71(d,J=8Hz,lH),6.73(s,lH),6.84(d,J=8Hz,lH)I6.80-
6.90(m,lH),7.56-7.66(m,2H),9.45(s,lH)
質量分析 ESI(+)366( H+)
融点 143- 146で 実施例
(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル）カル バルデヒドを実施例 900、 9と同様な方法で順次処理し、以下の化合物を 得た。
Figure imgf001140_0001
実施例
実施例 900 と同様な方法で（10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4] ベンゾチアジン- 8-ィル）カルバルデヒドから、以下の化合物を得た。 卜卜d 0U9讓 α
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Figure imgf001142_0001
実施例 1284
ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水溶出）で精製 し標記化合物 890mgを黄色油状物として得た。
Figure imgf001143_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.53(s，3H),3.80(s,2H),5.28(s,2H),6.92(dd,J=1.5,8.0Hz,lH),6.96(d,J = 8.0Hz>lH))7.10(d,J=1.5Hz)lH),7.81(d,J=2.8Hz,lH),7.83(d,J = 2.8Hz,l H) 実施例 1285
N- (10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル）ホルムアミド
8 -アミノメチル- 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン 250mgをぎ酸ェチル中 10mlで 3時間加熱還流した。反応液を室温に戻 し、塩化アンモニゥム水溶液-酢酸ェチルに分配し、有機層を抽出し水洗 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、析出する結晶 をジイソプロピルエーテルを加えてろ過し、標記化合物 230mgを黄色結晶 として得た。
Figure imgf001143_0002
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
3.37(s,3H),4.22(d,J = 6.0Hz,2H),5.22(s,2H)，6.91(dd,J = 1.4,8.0Hz,lH), 7.03(d,J = 1.4Hz,lH))7.07(dJ=8.0Hz)lH),7.92(d,J = 2.8Hz)lH),7.96(d)J = 2.8Hz)lH),8.12(s,lH),8.51(br.t,J = 6.0Hz,lH), 実施例 1286
N -（1 OH -ビラジノ [2，3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ）ホルムアミド N-(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル）ホルムアミド 150mgを実施例 9 と同様に処理し、標記化合物 75mg を黄色結晶として得た。
Figure imgf001144_0001
'H-NMRCDMSO-de) 0 ppm:
4.10(dJ = 6.0Hz,2H),6.67(s)lH),6.68(d,J = 7.7Hz,lH))6.86(d,J = 7.7Hz,l
H),7.63(br.s,2H),8.10(br.s,lH),8.73-
8.53(br.t,J = 6.0Hz,lH),9.50(s,lH) 実施例 1287
N-(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル）ァセトアミド
8-アミノメチル- 10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2，3 - b] [1,4]ベンゾチアジン 350mgのジクロロメタン溶液（5ml)に無水酢酸 1ml を加え、室温で 2 時間 撹拌した。ジェチルェ一テルを加え析出物を濾取し、標記化合物 350mg を黄色結晶として得た。
Figure imgf001145_0001
'H-NMR(D SO-d6) 6 ppm:
1.86(s,3H),3.36(s,3H)，4.16(d,J=5.9Hz,2H),5.21(s,2H),6.89(ddJ = 1.6, 7.9Hz,lH),7.00(d1J = 1.6Hz,lH),7.06(d)J=7.9Hz,lH)(7.92(d,J=2.6H2,l H)J7.96(dJ = 2.6Hz,lH),8.36(t,J=5.9Hz,lH) 実施例 1288
N- (10H-ビラジノ [2,3-b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル)ァセトアミド N-(10-メトキシメチル -10H-ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメ チル）ァセトアミド 250mgを実施例 9と同様に処理し、標記化合物 150mg を得た。
Figure imgf001145_0002
lH-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.84(s,3H),4.04(dJ=6.2Hz,2H),6.65(s,lH),6.66(d,J=8.4Hz,lH),6.84( d,J=8.4Hz,lH))7.52(d,J = 3.2Hz,lH),7.53(d)J=3.2Hz,lH))8.29(t,J = 6.2 Hz,lH))9.49(s,lH) 実施例
8 -アミノメチル- 10 -メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン を実施例 1287、 434と同様に順次処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001146_0001
実施例
8 -ァミノメチル -10_メトキシメチル- 1 OH-ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン を実施例 1287、 8と同様に順次処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001147_0001
実施例 1293
N- (1 OH -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） -1-メチルピぺ リジン- 4-カルボキサミド
8-アミノメチル- 10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2，3-b] [1,4]ベンゾチアジン と 1-メチルビペリジン- 4-カルボン酸を実施例 1303、 8 と同様な操作で順 次処理し、標記化合物を黄色結晶として得た。
Figure imgf001147_0002
'H-NMRCCDClj) δ ppm:
1.71-1.98(m,5H),2.04-2.18(m,2H)(2.26(s,3H)(2.86-2.94(m,2H),
4.26(d,J = 5.9Hz,2H)，5.99(d,J = 5.9Hz,lH),6.43(d,J = 1.6Hz,lH)，6.67(dd,
J = 1.6,7.9Hz,lH),6.79(d,J = 7.9Hz,lH))7.01(s>lH))7.56(d,J = 2.9Hz,lH))
7.67(d,J = 2.9Hz，lH)
質量分析 FAB(+)336(MH+)
融点 230 - 232。C (decompose) 実施例 1294
N -（10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8ィルメチル） - 5-メチル - 1，2 - ォキサゾール -4-カルボキサミド
5—メチノレ一 1,2—ォキサゾーノレ一 4—力ノレボン酸 520mg、 トリエチノレアミン 0.75ml のテトラヒドロフラン溶液（10ml)を氷冷し、クロ口りん酸ジェチル 0.8ml を加 え室温で 30 分撹拌した。反応液に 8-アミノメチル- 10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベンゾチアジン 750mg のテトラヒドロフラン溶液 (5ml)を加え、室温で 1.5 時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル -塩化アン モニゥム水溶液に分配し、有機層を抽出した。水洗し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）で精製し、 N-(10-メトキシメチル- 10H - ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン - 8 ィルメチル） - 5 -メチル -1,2-ォキサゾ ール- 4-カルボキサミド 520mgを得た。更に、実施例 434と同様に処理し、 標記化合物 310mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001149_0001
'H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
2.63(s)3H),4.23(d,J=6.3Hz)2H))6.71(s,lH),6.72(d,J=7.5Hz,lH))6.86( dJ = 7.5Hz)lH),7.62(s>2H),8.79(t,J = 6.3Hz>lH),8.89(s,lH),9.50(s)lH) 実施例 1295
N -（1 OH-ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） -2-シァノ -3- ォキソブタンアミド
N-(10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8ィルメチル） - 5-メチル - 1,2 - ォキサゾール- 4-カルボキサミド 170mg を実施例 505 と同様にジメチルホ ルムアミドジメチルァセタール 0.17ml で処理し、標記化合物 120mg を黄 色結晶として得た。
Figure imgf001149_0002
'H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:
2.05(s,3H),4.13(s,2H),6.64-6.68(m，2H),6.83(dd,J = 2,8Hz，lH),7.61
7.63(m,2H),9.51(s,lH)
質量分析 FAB(+)339(M+) 実施例 1296
(10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）ァセ トアミド
(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル）ァセ トニトリル 200mgをジメチルスルホキシド 5ml に溶解し、粉末にした水酸化 カリウム 200mgを加え 40-60°Cで 10分加熱した。反応液を 1N-塩酸-齚 酸ェチルに分配し、有機層を抽出した。有機層を飽和重層水、水で順次 洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、 標記化合物 35mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001150_0001
'H-N R(D SO-d6) δ ppm:
3.31(s，2H),3.38(s,3H),5.22(s，2H)，6.87-
6.95(br.s,lH)，6.91(dd,J=1.7，8.0Hz,lH),7.03(d,J = 1.7Hz,lH),7.04(d,J: 8.0Hz,lH),7.42-
7.50(br.s,lH))7.92(d,J = 2.8Hz,lH),7.96(d,J=2.8Hz,lH) 実施例 1297
(1(^-ピラジノ[2，3-1)][1，4]べンゾチァジン-8-ィル）ァセトァミド (10 -メトキシメチル -1 OH -ビラジノ [2，3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ）ァセ トアミドを実施例 9と同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf001151_0001
'H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
3.18(s,2H),6.66(s，lH),6.67(d,J = 7.6Hz,lH)，6.82(d，J-7.6Hz,lH),6.83—
6.95(br.s)lH),7.37-7.48(br.s,lH),7.61(d(J=2.6Hz,lH),
7.63(d,J = 2.6Hz,lH),9.50(s)lH) 実施例 1298
3- [(lOH-ビラジノ [2，3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル）ァセタアミド]プロパ ン酸
(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）酢酸 を実施例 1294、 18、 8と同様の方法で順次処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf001151_0002
•H-NMRCDMSO-de) 6 ppm:
2,36(t,2H，J = 6.8Hz)3.20(s，2H)3.21(t,2H,J=6.8Hz)6.64(s,lH)6.65(d，l H,J=8.0Hz)6.80(dIlH,J=8.0Hz)7.61(d,lH,J=2.8Hz)7.63(d)lH,J=2.8Hz )9.48(s,lH)
質量分析 FAB(+)331(MH+)
融点 220-225°C 実施例 1299
8 -アミノ- 10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン 水酸化ナトリウム 720mgの水溶液 10mlを氷冷し、臭素 0.24mlを滴下し た。 5 分間撹拌後、（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチ ァジン- 8 -ィノレ）カルボキサミド 900mg を一度に加え、 15 分間 40〜60°Cで 加熱した。反応液を水-酢酸ェチルに分配し、 不溶成分をセライトろ過し 除き、有機層を抽出した。水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン- メタノール溶出）にて精製し、標記化合物 400mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001152_0001
'H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:
3.37(s,3H),5.14(s,2H),5.31(br.s,2H),6.25(dd,J = 1.9,8.1Hz,lH)，6.46(d， J=1.9Hz,lH),6.72(d,J=8.1Hz,lH),7.88(d,J = 2.5Hz，lH)，7.91(d'J = 2.5Hz: 1H) 実施例 1300 N -（10-メトキシメチル -1 OH -ビラジノ [2，3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）ァ セトアミド
8 -ァミノ- 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l，4]ベンゾチアジン 200mgを酢酸ェチル 10mlに懸濁し、無水酢酸 1mlを加え反応液を超音 波にさらした。析出する結晶をろ過し、ジェチルエーテルで洗浄し標記化 合物 206mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001153_0001
'H-N RCDMSO-de) δ ppm:
2.01(s,3H),3.38(s,3H)I5.17(s,2H),7.01(d,J=8.6Hz)lH),7.31(d,J=1.8,8. 6Hz,lH),7.44(d,J=1.8Hz,lH)，7.91(d,J=2.6Hz，lH),7.95(d,J = 2.6Hz,lH) 10.02(s,lH) 実施例
実施例 1299、 1300で得られた化合物を実施例 8 と同様に処理し、以下 の化合物を得た。
Figure imgf001154_0001
実施例 1303
(10 -メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）カル ボキサミド
窒素雰囲気下、（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチア ジン- 8-ィル）カルボン酸 1.04gをジクロロメタン 20m卜テトラヒドロフラン 20ml 混合溶液に溶解し、氷冷下で 1-ェチル -3 - (3 -ジメチルァミノプロピル）力 ルボジイミド塩酸塩 1.04g及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 200mgを加 え、室温で 30分撹拌した。反応液にアンモニアガスを 10分間吹き込んだ 後、反応液を飽和重曹水-酢酸ェチルに分配した。有機層を抽出し、水 洗した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、滅圧下で溶媒を留去し、析出する 結晶をろ過した。更に水層を酸性として、原料を回収し、 同様な操作を行 い、標記化合物（総計 620mg)を黄色結晶として得た。
Figure imgf001155_0001
'H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
3.38(s,3H),5.28(s,2H),7.19(d)J=8.4Hz,lH),7.40-
7.46(br.s,lH),7.47(dd,J = 1.8,8.4Hz,lH),7.56(d,J=1.8Hz,lH)，7.93(d，J二 2.8Hz,lH),7.95-8.02(br.s,lH),7.97(d,J = 2.8Hz,lH) 実施例 1304
(1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ)カルボキサミド
(10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）カル ボキサミドを実施例 9と同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf001155_0002
'H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
6.96(d,J = 7.8Hz,lH),7.21(s>lH),7.23(d,J = 7.8Hz,lH),7.27- 7.34(br.s,lH),7.64(d,J = 2.7Hz,lH),7.65(dJ = 2.7Hz,lH),7.80- 7.87(br.s,lH),9.59(s,lH) 実施例 実施例 1303と同様の方法で、以下の化合物を得た t
Figure imgf001156_0001
実施例
上表で得られた化合物を実施例 434 と同様に処理し、以下の化合物を 得た。
Figure imgf001157_0001
実施例
実施例 1303 と同様に種々のァミンと脱水縮合した後、得られた化合物を 実施例 9と同様に処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001158_0001
実施例 1314
4- [(1 OH-ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ）カルボキサミド]安息 香酸
4-[(10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィル）カルボキサミド]安息 香酸ェチルを実施例 18と同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf001159_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
7.07(d,J = 7.8Hz,lH),7.26(d,J = 1.8Hz'lH),7.37(dd,J=1.8,7.8Hz,lH),7.6 5(d,J = 3.1Hz,lH),7.67(d,J = 3.1Hz,lH),7.85(d,J = 9.1Hz,2H),7.91(dJ=9. 1HZ,2H),9.68(S,1H),10.45(S,1H) 実施例
実施例 1303と同様に、（10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィル） 酢酸と種々のァミンを脱水縮合し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001159_0002
Figure imgf001160_0001
実施例 1318
(E)_N，N-ペンタメチレン- 3- (10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4] ベンゾチアジン- 8-ィノレ）プロペンアミド
製造例 25 と同様に、（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾ チアジン- 8-ィル）カルボキサミド 273mg から、標記化合物 140mg を黄色 結晶として得た。
Figure imgf001161_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
1.56-1.66(m)4H),1.66-1.74(mI2H),3.52-3.63(m,2H),3.54(s,3H),3.63- 3.72(m 2H),5,28(s,2H)，6.85(d,J = 15.3Hz,lH),7.00(d,J = 7.8Hz,lH)，7.1 6(ddJ = 1.6 7.8Hz,lH),7.24(d J = 1.6Hz,lH),7.55(d,J = 15.3Hz,lH),7.85( s,2H) 実施例 1319
(E)- 3- (10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン - 8-ィ ノレ）プロペン酸
(E)-3-(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l 4]ベンゾチアジン- 8 -ィ ル）プロペン酸ェチルを実施例 18 と同様に処理し、標記化合物を黄色結 晶として得た。
Figure imgf001161_0002
屮- NMR(DMSO- d6) δ ppm:
3.38(s,3H),5.33(s,2H)，6.48(d J = 15.8Hz,lH),7.16(dJ = 7.9Hz,lH),7.32 (s,lH),7.34(d,J = 7.9Hz)lH),7.50(dJ = 15.8Hz,lH),7.93(dlJ = 2.4Hz,lH)> 7.97(dJ = 2.4Hz,lH),12.4-12.5(br.s,lH) 実施例 1320
3 -（10 -メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）プ 口ペンアミド
窒素雰囲気下、（E)-3- (10 -メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベン ゾチアジン- 8-ィノレ）プロペン酸 950mg をテトラヒドロフラン 10m卜 Ν,Ν-ジメ チルホルムアミド 10ml の混合溶媒に溶解し、氷冷下でクロ口ホスホン酸ジ ェチル 0.48ml を反応液に滴下した。室温で 30 分撹拌した後、アンモニ ァガスを系内に吹き込んだ。反応液を炭酸ナトリウム水溶液-齚酸ェチル に分配し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、析出する結晶をジイソプロピルエーテ ル-酢酸ェチルから再結晶し、標記化合物 400mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001162_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
3.41(s,3H)，5.30(s,2H),6.54(d，J = 16.0Hz,lH),7.12(br.s,lH),7.15(d,J = 7 9Hz,lH)，7.20(dd,J = 1.3，7.9Hz,lH),7.26(d,J = 1.3Hz'lH)，7.33(d,J = 16.0 Hz,lH),7.59(br.s)lH),7.93(d)J = 2.4Hz,lH)17.97(d,J = 2.4Hz,lH)
実施例 実施例 1318 1320で得られた化合物を実施例 9 と同様に処理し、以下 の化合物を得た。
Figure imgf001163_0002
実施例 1323
(10-メトキシメチル- 1 OH-ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）チォ ァセトアミド
(10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）ァセ トニトリルを実施例 1533と同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf001163_0001
'H-NMRCCDCl,) 6 ppm:
3.53(s,3H))4.01(s(2H),5.25(s,2H),6.86(br.s,lH),6.88(ddJ = 1.7,7.7Hz, lH),7.00(d)J = 7.7Hz,lH),7.05(d)J = 1.7Hz,lH),7.73-7.85(br.s,lH), 7.85(d,J = 2.9Hz,lH),7.86(dJ = 2.9Hz,lH) 実施例
(10 -メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）カル ボニトリルを、実施例 1339-1、 9と同様に順次処理し、以下の化合物を得 た。
Figure imgf001164_0001
実施例
8 -アミノメチル- 10-メトキシメチル -1 OH -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾ を実施例 316と同様に処理し、以下の化合物を得た,
Figure imgf001165_0001
実施例
8-アミノメチル- 10-メトキシメチル -1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン を実施例 316、 434と同様に順次処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001166_0001
実施例 1331
N- (1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ)スルフアミド クロロスルホニルイソシァネート 283mg のテトラヒドロフラン溶液 5ml を氷冷 し、ギ酸 92mgを加え、室温で 30分撹拌した。この溶液を、 8-アミノメチノレ - 10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン 276mg のテトラヒドロフラン 5ml の溶液に加え、室温で 20 分撹拌した。炭酸カリウム水溶液-酢酸ェチル に分配し、水層を抽出し、水層を酢酸ェチルでよく洗浄した。水層中に含 まれる有機溶媒を減圧下で留去し、残った水溶液をハイポーラスゲルクロ マトグラフィー（三菱化学 CHP20P、 75-150 //) (水-メタノール溶出） にて 精製し、標記化合物 45mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001167_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
3.70(dJ = 7.0Hz,2H),4.57(t,J = 7.0Hz,lH),6.73(dJ-8.0Hz,lH),6.74(s,l H),6.78(d，J = 8.0Hz，lH),7.57- 7.64(m,2H)，9.46(s,lH)
質量分析 FAB(- )309(M_) 実施例 1332
N-(l OH -ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン - 8 -ィルメチノレ）フエ二ルカルバ メート
8-アミノメチル- 10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジン 350mg、ピリジン lOOmgのテトラヒドロフラン溶液 8ml にクロ口炭酸フエニル 270mg を滴下し、 5 分撹拌した。反応液を水-酢酸ェチルに分配して、有 機層を抽出し、水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留 去し、析出する結晶をジイソプロピルエーテルを加えろ過して、標記化合 物 230mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001168_0001
'H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
4.08(d,J = 5.9Hz,2H),6.72(d，J = 8.6Hz,lH),6.73(s,lH),6.88(d,J=8.6Hz,l H),7.11(d,J = 7.8HzI2H),7.19(t,J = 7.8Hz,lH),7.37(t,J = 7.8Hz,2H))7.62- 7.65(m,2H))8.25(tJ = 5.9Hz,lH),9.57(s,lH) 実施例
(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィル）メタノ ールを実施例 1336、 9と同様に順次処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001168_0002
Figure imgf001169_0001
実施例 1335
N -（1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ）ゥレア
8-アミノメチル -10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン 420mg の酢酸 2m卜水 4ml の溶液を 70 に加熱し、シアン酸カリウム（合計 lg)を 2 時間 にわたり加えた。反応液を室温に戻し水で希釈し、析出した固体をろ過し た。 固体をよく水で洗浄し、ジメチルスルホキシド-酢酸ェチルから再結晶し、 標記化合物 70mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001169_0002
'H-NMR DMSO-de) δ ppm:
3.97(d,J = 6.4Hz,2H)，5.52(s，2H),6.33(t,J = 6.4Hz，lH),6.66(d,J = 8.7Hz,l H)>6.67(s,lH),6.83(d)J=8.7Hz,lH),7.62(d,J=2.5Hz,lH),7.63(d)J = 2.5H Z,1H),9.52(S，1H) 質量分析 FAB(+)273(M+) 実施例 1336
N -（1 OH -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） -Ν'-フエニルゥ レア
8 -アミノメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン 200mg のテトラヒ ドロフラン溶液 5ml にフエ二ルイソシァネート 120mgを加え室温で 1 時間 撹拌した。析出する結晶をジェチルエーテルを加えてろ過し、標記化合物 を黄色結晶としてほぼ定量的に得た。
Figure imgf001170_0001
'H-NMR(D SO-d6) δ ppm:
4.10(d,J = 5.8Hz,2H),6.53(t)J = 5.8Hz,lH))6.70(d)J = 7.9Hz,lH),6.71(s,l H),6.85(dJ = 7.9Hz>lH),6.88(t,J=8.1Hz,lH))7.20(t,J=8.1Hz,2H),7.38( d'J = 8.1Hz,2H),7.62(s,2H),8.54(s'lH),9.53(s,lH) 実施例 1337
N-(10-メトキシメチル -1 OH -ビラジノ [2, 3-b] [1，4]ベンゾチアジン -8_ィルメ チル） -Ν'-ベンゾィルチオゥレア
窒素雰囲気下、チォシアン酸アンモニゥム 350mgのアセトン溶液（5ml)に、 ベンゾイルクロリド 0.50ml を加え 5分間、加熱還流した後、 8-アミノメチノレ - 10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3-b][l，4]ベンゾチアジン 890mg のァ セトン溶液 5ml を加え更に 1.5 時間加熱還流した。反応液を水-酢酸ェ チルに分配し水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下 留去し、残渣を リカゲルカラムクロマトグラフィー（π-へキサン-酢酸ェチル 溶出）にて精製後、ジイソプロピルエーテルで再結晶し標記化合物 710mg を黄色結晶として得た。
Figure imgf001171_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.53(s，3H)，4.85(d,J = 6Hz，2H)，5.28(s，2H),7.01(s,2H),7.20(s，lH),7.52( t)J=8.0Hz,2H),7.64(tt,J=1.3,8.0Hz)lH),7.83(dd)J = 1.3,8.0Hz,2H),7.8 4(d,J = 2.9Hz>lH),7.85(d)J = 2.9Hz,lH),9.05(br.s,lH),10.98- 11.07(br.s,lH) 実施例 1338
N -（1 OH -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） -Ν'-ベンゾィ ルチオゥレア
Ν- (10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメ チル） -Ν'-ベンゾィルチオゥレア 300mgを実施例 434 と同様に処理し、標 記化合物 250mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001172_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
5.77(d,J = 6Hz，2H),6.58(d,J = 1.5Hz,lH),6.84(dd，J=1.5，8.1Hz,lH),6.87( d,J=8.1Hz,lH))7.30-7.39(br.s,lH),7.49(d,J = 3.1Hz,lH),
7.53(t,J = 7.7Hz)2H),7.64(tt,J=1.0)7.7Hz)lH),7.67(d,J = 3.1Hz,lH))7.8 4(dd)J = 1.0>7.7Hz,2H),9.10(br.s)lH))10.96-11.16(br.s,lH) 実施例 1339
N -（1 OH -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル）チォゥレア N- (10H -ビラジノ [2,3-b][l，4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル） -Ν'-ベンゾィ ルチオゥレア 250mgを 20%水酸化カリウム 5m卜メタノーノレ 5mlの混合溶 液に加え、更に少量のテトラヒドロフランを加え、 50 で 5 分加熱した。反 応液を室温に戻し、水-酢酸ェチルに分配し、有機層を抽出した。水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し析出する結晶を 酢酸ェチルに懸濁させてろ過した。標記化合物 140mg を黄色結晶として 得た。
Figure imgf001172_0002
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
4.36-4.48(br.s,2H),6.68(br.s)lH),6.69(br.d,J = 7.8Hz,lH)(
6.85(d,J = 7.8Hz，lH),6.97- 7.22(br.s,2H)，7.62(d,J = 3.2Hz，lH),
7.64(d,J = 3.2Hz,lH))7.85-7.95(br.s,lH),9.50-9.60(br.s>lH)
質量分析 FAB(+)289(M+) 実施例
(10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル)メタノ ールを実施例 788、 9と同様に順次処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001173_0001
実施例 1342
(10 -メトキシメチル -1 OH -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）カル ボヒドロキサム酸
水酸化ナトリウム 280mg、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 2l0mg の水溶液 2mi に（10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ）力 ルボン酸メチル 303mg のテトラヒドロフラン溶液 5rnl を加え、室温で 1 時 間撹拌した。反応液を希塩酸-酢酸ェチルに分配し、有機層を抽出した。 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製 し標記化合物 240mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001174_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.38(s,3H),5.28(s，2H)，7.18(d,J=8.0Hz,lH)，7.32(dd,J = 1.4'8.0Hz,lH), 7.45(d，J=1.4Hz,lH),7.93(d,J = 3.1Hz，lH),7.97(d,J = 3.1Hz,lH),9.06(s,l H),11.23(br.s,lH) 実施例 1343
(1 OH -ビラジノ [2，3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル）カルボヒドロキサム酸 (10-メトキシメチル-101"1-ピラジノ[2,3-1)][1,4]べンゾチァジン-8-ィノレ）カル ボヒドロキサム酸 240mgを実施例 434と同様に処理し、標記化合物 40mg を黄色結晶として得た。 一 OH
Figure imgf001175_0001
'H-N R(D SO-d6) 6 ppm:
6.95(d)J = 8.2Hz,lH))7.06(ddJ = 1.6)8.2Hz,lH),7.14(dJ=1.6Hz,lH),7.6 3(d,J = 3.2Hz,lH),7.65(d，J=3.2Hz，lH)，9.00(br.s,lH),9.60(s,lH),11.05 -11.17(br.s,lH) 実施例 1344
N- (メタンスルホニル） -（1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル） ァセトアミド
窒素雰囲気下、 （10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）酢酸 0.259gのテトラヒドロフラン 10ml溶液にカルボニルジイミダゾール 0.18gを 加え、 30 分加熱還流した後、室温に戻し、メタンスルホンアミド 0,285g を 加え、 16 時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化 合物 0.163gを黄色固体として得た。
Figure imgf001175_0002
!H- NMR(DMSO - d6) δ ppm:
3.10(s,3H))3.33(s,2H),6.65(s>lH),6.66(d,J = 8Hz,lH),6.83(d)J=8Hz,lH )(7.62(d,J = 4Hz,lH),7.63(dIJ = 4Hz,lH))9.52(s,lH)
融点 2
質量分析 FAB(+)336(MH+) 実施例 1345
シァノ-(1(^-ピラジノ[2，3-15][1，4〕べンゾチァジン-8-ィノレ)ァセトァミド 実施例 1344 と同様に（10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィル） 酢酸 0.259g にメタンスルホンアミドの代わりにシァナミド 0.l26gを作用し、 標記化合物 O.lOOgを黄色固体として得た。
Figure imgf001176_0001
'H-N R(DMSO-d6) δ pm:
3.37(s,2H))6.65(s,lH))6.67(d,J=8Hz)lH),6.93(d,J = 8HzIlH))7.62(d,J = 3Hz,lH),7.63(d,J = 3Hz,lH))9.51(s,lH)
質量分析 FAB(+)263(NT)
融点 197_198°C 実施例 1346
(10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル)メタン スルホン酸ナトリウム
8-クロロメチル -10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジ ン 900mgの水 8m卜メタノーノレ 4mlの混合溶媒に亜硫酸ナトリウム 0.8gを 加え 90°Cで 2 時間加熱した。反応液を室温に戻し、エタノールで希釈し 無機塩をろ過し除いた後、シリカゲルをろ液に加え減圧下で溶媒を留去し、 カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール-酢酸溶出）にて精製し標 記化合物 650mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001177_0001
'Η - NMR(DMSO-d6) 6 ppm:
3.37(s,3H)，3.62(s,2H),5.20(s,2H)，6.95(dd,J = 1.2,7.8Hz,lH)6.99(d,J = 7. 8Hz,lH),7.09(d,J=1.2Hz,lH),7.90(dJJ = 2.5Hz>lH),7.95(d,J=2.5Hz,lH) 実施例 1347
(1 OH -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル）メタンスルホン酸ナトリウ ム
(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル）メタン スルホン酸ナトリウム 320mg を実施例 434 と同様に処理し、標記化合物 200mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001177_0002
'H-NMR(D SO-d6) δ ppm:
3.49(s,2H),6.69(dd,J=1.6>7.7Hz,lH),6.74(d,J = 1.6Hz,lH),6.77(d)J=7.7
Hz,lH),7.60(dJ=2.9Hz)lH),7.62(d)J=2.9Hz,lH),9.47(s,lH)
質量分析 FAB(+)317(M+) 実施例 1348
8 -（プリン- 9-ィルメチル） - 10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベン ゾチアジン
8 -（プリン- 7 -ィルメチル） -10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベン ゾチアジン
実施例 1094 に従レ、、 8-クロロメチル -10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3- b][l,4]ベンゾチアジン 740mgとプリン 460mgを水素化ナトリウム（60%油性） の存在下 N，N-ジメチルホルムアミド 10ml 中で反応させ、得られる 2 種の 異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン -メタノール溶出） にて精製し、 8 -（プリン- 9-ィルメチル） -10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3 - b][l,4]ベンゾチアジン 320mg 及び 8- (プリン- 7-ィルメチル) -10-メトキシメ チル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン 125mg をそれぞれ黄色結 晶として得た。
Figure imgf001178_0001
'H-N R(DMSO-d6) 6 ppm:
3.24(s,3H)，5.12(s，2H),5.46(s,2H),6.96(d,J=7.8Hz,lH)，7.07(s,lH),7.09( d,J=7.8Hz,lH),7.91(d,J=2.8Hz)lH))7.94(d,J=2.8Hz,lH))8.72(s,lH),8.9
4(s,lH),9.17(s,lH)
Figure imgf001179_0001
'H-N R(D SO-d6) δ ppm:
3.26(s,3H),5.19(s,2H)，5.56(s,2H),7.01(d，J=7.8Hz,lH),7.09(s,lH)，7.11( d,J = 7.8Hz，lH)，7.91(d,J=2.8Hz,lH),7.94(d,J=2.8Hz,lH),8.87(s,lH),8.9 6(s,lH),9.14(s,lH) 実施例
実施例 1348 と同様な方法で 8-クロロメチル- 10 -メトキシメチル- 10H -ビラ ジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジンと種々のプリン類を反応させ、置換位置の 異なる以下の化合物をそれぞれ得た。
Figure imgf001180_0001
W
Figure imgf001181_0001
Figure imgf001182_0001
Figure imgf001183_0001
Figure imgf001184_0001
Figure imgf001185_0001
mi
Figure imgf001186_0001
丄
L9LZ0iL6dr/LDd OZ.90/86 OMi 実施例
上表のメトキシメチル体を実施例 9 と同様に処理し、黄色結晶として以下 の化合物を得た。
Figure imgf001187_0001
実施例 構造式 質量 融点 NMR
分析
1369 FAB 229- lH-N R(DMSO-d6) δ ppm:
(+)377( 233。C 3.43(s,6H),5.20(s,2H),6.5 H+) 6(d,J = lHz,lH),6.67(dd,J=
8—（6—ジメチノレアミノプリ l,8Hz,lH)>6.86(d,J=8Hz>l ン -9—ィルメチノレ ）一 H),7.62(s,2H),8.19(s,lH), 10H- ビ ラ ジ ノ [2,3— 8.21(s,lH),9.46(s,lH) b][l,4]ベンゾチアジン dr/3d 0zi86 OAV
Figure imgf001188_0001
Figure imgf001189_0001
Figure imgf001190_0001
Figure imgf001190_0002
実施例
8- (6-ブロモプリン- 9-ィルメチル） - 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジンを実施例 9 と同様に処理し、生成する 2 種の化合 物をそれぞれ分離精製し以下の化合物を得た。
Figure imgf001191_0001
実施例
8 -（6-ブロモプリン- 7-ィルメチル） - 10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジンを実施例 9 と同様に処理し、生成する 2 種の化合 物をそれぞれ分離精製し以下の化合物を得た。
Figure imgf001192_0001
実施例 1382
9- (10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル）-3,7-ジヒドロ- 1，3-ジメチル -1H-プリン- 2,6-ジオン
9 -（10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチ ル) - 3, 7-ジヒドロ- 1,3-ジメチル- 1H-プリン- 2, 6 -ジオンを実施例 9 と同様に 処理し、標記化合物を得た。 ―
Figure imgf001192_0002
'H-NMRiDMSO-dg) δ ppm:
3.19(s,3H),3.43(s>3H),5.32(s,2H),6.59(d,J=2Hz,lH)>6.68(d,J=8Hz1lH),
6.87(dd,J=2,8Hz,lH)，7.62(m,2H),8.20(s,lH)，9.47(s，lH)
融点 264-266で 実施例 1383
8- (2,6-ジクロロプリン- 9-ィルメチル) -10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチア ジン
実施例 1348 と同様な方法で 8-クロロメチル- 10-メトキシメチル- 10H -ビラ ジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジンと 2, 6-ジクロロプリンを反応させ、更に実施 例 434と同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf001193_0001
'H-N RCCDClj) δ ppm:
5.44(s,2H)，6.20(d,J=lHz，lH),6.55(dd,J=l，8Hz,lH)，6.59(br.s，lH),6.83( d,j=8Hz,lH),7.49(d,=3Hz,lH))7.65(d,J=3Hz,lH),8.19(s,lH)
質量分析 FAB(+)401(VT) 実施例
実施例 1348 と同様な方法で 8-クロロメチル- 10-メトキシメチル- 10H -ビラ ジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジンと 8-メチルプリンを反応させ、 8 - (8-メチルプ リン- 9(7)-ィルメチル） -10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾ チアジンを得た後、更に実施例 9と同様に処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001194_0001
実施例 1386
8- [6- (モルホリン- 4-ィル）プリン- 9 -ィルメチル] - 10-メトキシメチル _10H -ビラ ジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン
実施例 1244と同様に 8- (6-クロ口プリン- 9 -ィルメチル) - 10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジン 0.21g をジクロロメタン溶媒中、モ ルホリン 0.5mlを作用させ、標記化合物 0.222gを黄色固体として得た。 εθπ
Figure imgf001195_0002
° 呦导 ^ ?丄
(HI's)8S'8'(H2' )S8'Z— ΐ8· '(HI's)29-i/'(Hrs)Z0, '(HI'zH8=f,P)Z6'9'(Hl'zH8=f,P)e8-9'(HZ's)62-9
,(H2's)8r9'(H^<s-jq)98-t'-9Z^,(H^'zHS=f'l)C8,e'(HS<s)^^-e
： d 9 (cIDaO)a^N-H,
Figure imgf001195_0001
L8LlO/L6 T/∑3d 0 90/86 OAV
Figure imgf001196_0001
Figure imgf001197_0001
0Z卜謹 6 OM
Figure imgf001198_0001
'H-NMRiCDCla) 6 ppm:
3.21(br.s,3H),3.43(s)3H),5.18(s,2
H),5.29(s,2H),6.84(d,J=8Hz,lH),6.
97(d,J=8Hz,lH),7.08(s,lH),7.62(s, lH),7.82-7.84(m,2H),8.44(s,lH)
8- [6-(N -メチルァミノ）プリン-
9 -ィルメチル] -10 -メトキシメ
チ ノレ - 10H- ビラ ジ ノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン
実施例 上表で得られた化合物を実施例 9 と同様に処理し、以下の化合物を得 た。
Figure imgf001199_0001
Figure imgf001200_0001
8.卜 6fc 0ci6 OAV
Figure imgf001201_0001
SLZQ/LS/£i3d 09/086 a
Figure imgf001202_0001
Figure imgf001203_0001
実施例
8-(6 -クロ口プリン- 7-ィルメチル） - 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジンと種々のァミンを実施例 1244 と同様な操作により反 応させ、以下の化合物を得た。
Figure imgf001204_0001
実施例
上表で得られる化合物を実施例 9と同様に処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001205_0001
実施例 1414
8— (6—ジメチノレアミノ— 2—クロ口プリン一 9—ィノレ）一 10-メトキシメチノレー 1 OH—ピラジ ノ [23 - b][l,4]ベンゾチアジン
実施例 1348 と同様に 8-クロロメチル -10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン 0.81gと 6-ジメチルァミノ- 2-クロ口プリンを反応 させ、標記化合物 l.lgを黄色固体として得た。 ?2
Figure imgf001206_0001
ヽ
。 (ョー 20へり·
Figure imgf001207_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.16(s,6H),3.42(s,3H),3.46(br.s,6H)，5.14(s,2H),5.17(s,2H),6.87(dd,J=
2,8Hz,lH),6.94(d)J=8Hz,lH),7.06(d,J=2Hz,lH),7.42(s,lH),7.82(d)J=3
Hz，lH)'7.83(d'J=3Hz,lH), 実施例 1416
8- [2, 6 -ビス（ジメチルァミノ）プリン- 9-ィルメチル] - 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4] ベ
8-[2,6-ビス（ジメチルァミノ）プリン- 9-ィルメチル ]-10-メトキシメチル- 10H-ピ ラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジンを実施例 9と同様に処理し、標記化合物 を得た。
Figure imgf001207_0002
!H-N R(DMSO-d6) δ ppm: 3.07(s,6H),3.60(br.s，6H),5.03(s，2H),6.62(d,J = lHz，lH)，6.71(dd,J = l，8H z,lH),6.85(d,J=8Hz,lH),7.61(s,2H),7.77(s,lH),9.50(s,lH)
質量分析 FAB(+)419(M+)
融点 239- 240 実施例 1417
8- [6- (トリメチルシリル）ェチニルプリン- 9 -ィルメチル] - 10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン
窒素雰囲気下で 0°Cで 8- (6-ブロモプリン- 9-ィルメチル) -10-メトキシメチ ル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン 2.05g の N，N-ジメチルホルム アミド (20ml)溶液に塩化ビス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (11)0.32g、ヨウ 化第一銅 0.10g、（トリメチルシリル）アセチレン（1.23ml)およびトリェチルアミ ン (0.97ml)を加え 16 時間撹拌した。更に同量の塩化ビス（トリフエニルホス フィン)パラジウム（11)、ヨウ化第一銅、（トリメチルシリル）アセチレンおよびトリ ェチルァミンを加え 24 時間室温で撹拌し、 6 時間 55°Cで加熱した。反応 液を酢酸ェチルと水に分配し、セライトろ過し、有機層をアンモニゥム水で 数回洗浄無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記 化合物 1.22gを黄色の固体として得た。
Figure imgf001208_0001
'Η - NMR(CDC13) 6 ppm:
0.33(s)9H))3.44(s,3H)I5.17(s,2H),5.45(s,2H),6.84(dd)J=2,8H2,lH),6.9 8(d>J=8Hz,lH),7.10(d,J=2Hz,lH),7.83(dJ=3Hz,lH),7.85(d,J=3Hz,lH)) 8.12(s,lH),8.95(s,lH)
実施例 1418
8-(6 -ェチニルプリン- 9-ィルメチル） -10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3- b][l,4]ベンゾチアジン
窒素雰囲気下で 0 で 8-[6- (トリメチルシリル)ェチュルプリン- 9-ィルメチ ノレ] -10 -メトキシメチル -10H-ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン 0.194g の テトラヒドロフラン（15ml)溶液にフッ化テトラ n -プチルアンモニゥムの 1M テト ラヒドロフラン溶液 0.8mlを加え、 16時間撹拌した。酢酸ェチルと水を加え、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル溶出）にて精製し、標記化合物
0.076gを黄色の固体として得た。
Figure imgf001209_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
3.44(s,3H))3.72(s,lH),5.19(s,2H),5.38(s,2H),6.88(dd,J=2,8Hz,lH),6.9 9(d)J=8Hz)lH),7.12(d,J=2Hz(lH),7.83(d,J=3Hz,lH),7.85(d,J = 3Hz,lH), 8.14(s,lH),8.99(s,lH) 実施例 1419
8-(6-ェチルプリン- 9 -ィルメチル） -10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン
8-(6-ェチニルプリン- 9 -ィルメチル） -10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン 0.076g を実施例 20 と同様に処理し、標記化合物 0.070gを黄色の固体として得た。
Figure imgf001210_0001
lH-N R(CDCl3) δ ppm:
1.44(t,J=7Hz,3H),3.23(q,J=7Hz,2H),3.43(s,3H),5.19(s，2H),5.37(s,2H),
6.88(d,J=8Hz，lH)，6.97(d,J=8Hz,lH),7.12(s,lH),7.83(m,2H),8.09(s,lH),
8.94(s,lH) 実施例 1420
3- [9-(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン - 8-ィル メチノレ）プリン- 6-ィル] -2-プロピン- 1-オール
8- (6-ブロモプリン- 9-ィルメチル） -10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジンにプロパギルアルコールを実施例 1417 と同様な方 法で反応させ標記化合物を得た。
Figure imgf001211_0001
'H-NMR(CDCU) δ ppm:
3.44(s，3H)，4.63(s,2H),5.19(s,2H),5.38(s,2H),6.86(dd,J=2,8Hz,lH),6.9 8(d,J=8Hz，lH),7.12(d，J=2Hz,lH),7.84(m，2H),8.14(s，lH),8.97(s,lH) 実施例 1421
3-[9 -（10 -メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィル メチル）プリン- 6-ィル] -1-プロパノール
3 - [9- (10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2，3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル メチル)プリン- 6-ィル] -2-プロピン- 1-オール 0.088gを実施例 20と同様な 方法で処理し、標記化合物 0.028gを黄色結晶として得た。
Figure imgf001211_0002
-隱 R(CDC13) δ ppm:
2.11(quint,J = 7Hz,2H),3.38(d，J=7Hz,2H)，3.44(s，3H)，3.65(t,J = 7Hz，2H)，
5.19(s,2H))5.37(sI2H),6.89(dd,J=2,8Hz,lH),6.98(d,J=8Hz)lH),7.03(d,J
=2Hz,lH),7.83(d,J=3Hz,lH),7.84(d,J=3Hz，lH)，8.05(s，lH),8.91(s,lH) 実施例
8- (6-ェチルプリン- 9-ィルメチル）_10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3- b] [1,4]ベンゾチアジン、 3- [9- (10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b] [1,4] ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ）プリン- 6-ィル ]-1_プロパノール及び 3- [9 - (10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4〕ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） プリン- 6 -ィル] -2-プロピン _1 -オールを実施例 9 と同様に処理し、以下の 化合物を得た。
Figure imgf001212_0001
Figure imgf001213_0001
実施例 1425
8- (6-ョードプリン- 9-ィルメチル） - 10-メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2, 3 - b][l,4]ベンゾチアジン
実施例 1094 と同様に 8-クロロメチル- 10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3 - b][l, 4]ベンゾチアジンと 6-ョードプリンを作用させ、標記化合物を得 た。
Figure imgf001214_0001
一一
'H-N R(CDC13) δ ppm:
3.46(s,3H)，5.20(s,2H),5.36(s,2H),6.88(dd,J=2,8Hz,lH),6.99(d,J=8Hz,l H)，7.12(d,J=2Hz,lH),7.84(d,J = 3Hz,lH),7.86(d,J=3Hz'lH),8.14(s,lH),8. 68(s,lH)
実施例 1426
4 - [9-(10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ）プリン- 6-ィ ノレ]一 2—メチノレ一 3—ブチン一 2—才一ノレ
8 -（6 -ョードプリン- 9-ィルメチル） -10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジンを実施例 9 と同様に処理し、 8- (6-ョードプリン- 9-ィ ルメチル） - 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジンを得た。さらに 8- (6-ョ 一ドブリン- 9 -ィルメチル) - 10H-ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジンを実施 例 1417と同様に 2-メチル -3-ブチン- 2 -オールと作用させ、標記化合物を 得た。 s .lxsLMrdd.902X0/86 o
Figure imgf001215_0001
)
)06 実施例 1428
10 -メトキシメチル- 8- (6-ェチルプリン- 7-ィルメチル） - 10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジン
窒素雰囲気下、 8- (6-クロ口プリン- 7 -ィルメチル) -10-メトキシメチル- 10H- ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン 0.30gの Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10ml 溶液にビニル -トリ- n -プチルスズ（IV)0.312g と塩化ビス（トリフエニルホスフィ ン)パラジウム（11)0.050g を加え、脱気した後、 80°Cで 20 時間加熱した。不 溶物をセライトろ過で除き、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、 10-メトキ シメチル- 8 -（6-ビニルプリン- 7-ィルメチル） -10H-ビラジノ [2,3- b][l，4]ベン ゾチアジン 0.19gを黄色固体として得た。更に、得られた化合物 190mgの メタノール (20ml)溶液にパラジウム炭素 0.018gを加え、水素気流中で 2時 間水素添加することにより、標記化合物 0.10gを黄色固体として得た。
Figure imgf001216_0001
- NMR(CDC13) δ ppm:
1.28(t,J=7Hz，3H),2.97(q,J=7Hz,2H)，3.31(s,3H),5.08(s，2H)，5.50(s，2H), 6.62(dd,J=2,8Hz,lH),6.74(d,J=2Hz,lH)，6.99(d,J=8Hz,lH),7.83(d,J=3H z,lH),7.86(dIJ = 3Hz,lH),8.20(s,lH),9.05(s,lH) 実施例 1429
8- [6- (1-エトキシビ二ノレ）プリン- 7-ィルメチル ]_10-メトキシメチル- 10H-ビラ ジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン
窒素雰囲気下、 8-(6-クロ口プリン - 7-ィルメチル〉 - 10-メトキシメチル- 10H- ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン 0.9gの N，N-ジメチノレホノレムアミド 15ml 溶液に 1-エトキシビニル-トリ- n-ブチルスズ (IV)1.03g と塩化ビス（トリフエ二 ルホスフィン)パラジウム（11)0.015g を加え、脱気した後、 80 で 20 時間加 熱した。不溶物をセライトろ過で除き、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、 標記化合物 0.77gを黄色結晶として得た。
Figure imgf001217_0001
-隠 R(CDC13) δ ppm:
1.34(t,J-7Hz,3H),3.32(s,3H),3.93(q,J=7Hz,2H),4.54(d,J=3Hz)lH),4.94 (dJ=3Hz,lH),5.09(s,2H),5.54(s,2H),6.60(dd)J=2,8Hz,lH))6.77(dJ=2H z,lH),6.94(d,J=8Hz,lH))7.82(d,J=3Hz,lH))7.85(d)J=3Hz,lH),8.23(sIl H),9.09(s,lH) 実施例 1430 8-(6-ェチルブリン- 7-ィルメチル) -10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン
10-メトキシメチル -8-(6-ェチルプリン- 7 -ィルメチル） -10H -ビラジノ [2，3- b][l,4]ベンゾチアジン
を実施例 9と同様に処理し標記化合物を得た。
Figure imgf001218_0001
-隠 R(CDC13) 6 ppm:
1.45(t,J = 7Hz,3H),3.24(q,J = 7Hz，2H),5.26(s,2H)，6.44(s,lH),6.62(br.s,l
H),6.75(d,J=8Hz，lH)，6,87(d,J=8Hz，lH),7.55(s,lH)，7.69(s'lH)，8.02(s,l
H),8.90(s,lH)
質量分析 FAB(+)362(MH+)
融点 〉275°C 実施例 1431
8- (6 -ァセチルブリン- 7-ィルメチル) -10H -ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジ ン
8-[6- (1-エトキシビニル）プリン- 7 -ィルメチル] - 10-メトキシメチル- 10H -ビラ ジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジンを実施例 8 と同様に処理し、標記化合物 を得た。
Figure imgf001219_0001
'H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
2.59(s,3H))5.58(s,2H),6.25(s,lH),6.47(d,J=8Hz,lH),6.84(d,J=8HzIlH)) 7.59(d,J=3Hz,lH)I7.60(d,J=3Hz,lH),8.98(s>lH),9.15(s,lH))9.34(s,lH) 質量分析 FAB(+)375(M+)
融点 266-268°C 実施例 1432
8-(6 -ァセチルプリン- 7 -ィルメチノレ） -10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2, 3 - b][l，4]ベンゾチアジン
8 - (6-ァセチルプリン- 7-ィルメチル) -10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジ ン 0.316gを実施例 5と同様に処理し、標記化合物 0.21gを黄色結晶とし て得た。
Figure imgf001219_0002
'H-N R(CDC13) δ ppm:
2.71(s,3H),3.36(s,3H),5.09(s，2H),5.72(s,2H)，6.62(dd，J=2，8Hz,lH)，6.9 2(d,J=2Hz,lH),6.94(d,J=8Hz,lH),7.81(d)J=3Hz,lH),7.84(d,J=3Hz)lH), 8.40(s,lH)，9.21(s'lH) 実施例 1433
l-[7- (10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2，3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィル メチノレ）プリン- 6-ィル]エタノール
8-(6-ァセチルブリン- 7 -ィルメチル） -10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン 0.13gに実施例 6と同様に水素化ジイソブチルアル ミニゥムを作用させ、標記化合物 0.08gを黄色結晶として得た。
Figure imgf001220_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.46(d,J = 7Hz,3H),1.93(br.s,lH),3.32(s,3H),5.07-5.14(m,3H),
5.50(d,J = 15Hz)lH),5.64(d,J=15Hz,lH),6.62(dd,J=2,8Hz,lH),6.77(d1J=2
Hz,lH),6.97(d,J=8Hz)lH),7.81(dJ=3HzIlH),7.84(d,J=3Hz,lH),8.21(s,
Figure imgf001220_0002
実施例 1434
2- [7- (10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィル メチル）プリン - 6-ィル] -2-プロパノール 8— (6—ァセチノレプリン— 7-イノレメチノレ） -10—メ卜キシメチノレー 10H-ビラジノ [2,3— b][l,4]ベンゾチアジン 0.21g に製造例 86と同様にメチルマグネシウムプロ ミドを作用させ、標記化合物 0.148gを黄色結晶として得た。
Figure imgf001221_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.66(s,6H)，2.64(br.s,lH),3.30(s,3H),5.07(s,2H),5.90(s,2H)，6.60(d,J=8
Hz,lH),6.65(s,lH),6.96(d,J=8Hz,lH),7.81-
7.84(m,2H)，8.18(s，lH),9.01(s,lH) 実施例
1- [7-(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィル メチノレ）プリン- 6 -ィル〕エタノール及び 2-[7- (10-メトキシメチル- 10H-ピラジ ノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ)プリン- 6-ィル] -2-プロパノール を実施例 9と同様に処理し、以下の化合物を得た。 δ-9蒙 OAV
Figure imgf001222_0001
実施例
8-クロロメチル- 10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2, 3 - b] [l , 4]ベンゾキサジン、 8-クロロメチル -10-メトキシメチル- 10H-ピラジノ [2，3-b] [1 ,4]ベンゾチアジン を、実施例 1094と同様な操作で 2 - (プリン- 6-ィル) -2-プロパノールと反応 させ、以下の化合物を得た。
Figure imgf001223_0001
実施例
上表の化合物を実施例 9と同様に処理し、以下の化合物を得た t
Figure imgf001224_0001
実施例
実施例 1094 と同様に 8-クロロメチル- 10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3 - b] [l , 4]ベンゾチアジンと 2- (ベンゾイミダゾール -5 -ィル) -2 -プロパノー ルを反応させ、更に実施例 9と同様に処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001225_0001
実施例 1443
8 - [6 -（1-エトキシビ二ノレ）ブリン- 9-ィルメチル] -10-メトキシメチル -10H -ビラ ジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン
8- (6 -クロロブリン- 9-ィルメチル） -10 -メトキシメチル -10H -ビラジノ [2，3 - b][l，4]ベンゾチアジン 1.33gを実施例 1429と同様に処理し、標記化合物 l.Ogを黄色固体として得た。 0舊6 OAV
舊 3S N
Figure imgf001226_0001
=8HZ,1H),7.61(S,2H),8.86(S,1H),9.07(S)1H),9.43(S,1H) 質量分析 FAB(+)376(MH+) 実施例 1445
8_[6-[l-(tert -ブチルジメチルシロキシ）ェチノレ]プリン- 9-ィルメチル] -10-メ トキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン
8-クロロメチル- 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン 1.78gに 6 - [1 - (tert-ブチルジメチルシロキシ)ェチル]プリン 1.26gを実施例 109 と同様に反応させ、標記化合物 1.63gを黄色固体として得た。
Figure imgf001227_0001
'H-N RCCDC^) δ ppm:
0.01(s)3H),0.04(s,3H)>0.86(s,9H),1.64(d,J=7Hz,3H),3.41(s,3H),5.17(s, 2H),5.34(d,J=15Hz)lH)(5.38(d,J = 15Hz,lH),5.60(qJ = 7Hz,lH),6.89(dd, J=2，8Hz,lH),6.99(d,J=8Hz,lH),7.12(d,J=2Hz,lH)，7.82(d,J=3Hz,lH),7. 84(d,J = 3Hz,lH),8.03(s,lH),8.98(s,lH) 実施例 1446
8- [6- [1 - (tert -ブチルジメチルシロキシ）ェチノレ]プリン- 7-ィルメチル] -10H- ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン
8 - [6-[l-(tert-ブチルジメチルシロキシ）ェチノレ]プリン- 9-ィルメチル] -10-メ トキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン 1.55gを実施例 9と 同様に処理し、標記化合物 1.35gを得た。
Figure imgf001228_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
0.01(s,3H),0.04(s，3H)，0.87(s,9H),1.63(d,J = 7Hz,3H),5.26(m，2H),5.59(q, J=7Hz,lH),6.43(br.s,lH),6.45(d,J=2Hz,lH),6.77(dd)J = 2,8Hz,lH),6.86( d(J=8Hz)lH),7.53(dJ = 3Hz,lH))7.68(d,J=3Hz,lH))8.01(s,lH))
8.97(s，lH) 実施例 1447
1- [9- (10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル）プリン- 6-ィ ル]エタノール
8-[6- [1 -（tert-ブチルジメチルシロキシ）ェチル]プリン- 9 -ィルメチル] -10H- ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン 1.35g に実施例 1418 と同様にフッ化 テトラプチルアンモニゥムを作用させ、標記化合物 0.52gを得た。
Figure imgf001229_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
1.50(d,J=6Hz,3H)>5.29(quint,J=6Hz,lH),5.34(s,2H),5.35(d)J=6Hz)lH),
6.63(d,J=lHz,lH),6.75(dd,J = l，8Hz，lH)，6.87(d,J=8Hz,lH),7.61(s,2H),8.
64(S,1H),8.86(S,1H).9.46(S,1H)
融点： 210- 212
質量分析 FAB(+)378(MH+) 実施例
8 -クロロメチル -10-メトキシメチル- 1 OH-ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン と 4- (プリン- 6-ィルチオ)ブタン酸ェチルを実施例 1094と同様に作用させ、 以下の化合物を得た。
Figure imgf001230_0001
実施例 1450
4 - [7- (10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ）プリン- 6-ィ ルチオ]ブタン酸
窒素雰囲気下、 4 - [7- (10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾ チアジン- 8-ィルメチル）プリン- 6-ィルチオ]ブタン酸ェチル 0.109g のジクロ ロメタン溶液 15ml に三臭化ホウ素（1M ジクロロメタン溶液） 0.84ml を加え、 2時間加熱還流した。反応液をジクロロメタン-水に分配し有機層を抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られる残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製後、 ジェチルェ一テルから再結晶し黄色の結晶として標記化合物 40mg を得 た。
Figure imgf001231_0001
'H-NMRiD SO-de) δ pm:
1.95(quint)J=7Hz>2H),2.17(t,J=7Hz,2H),3.35(tJ = 7Hz,2H))5.55(s,2H),6. 35(dJ = lHz,lH))6.58(ddJ=l,8Hz,lH),6.87(d>J=8Hz>lH),7.60(d,J=3Hz, lH))7.61(d,J = 3Hz,lH),8.67(s,lH)J8.75(sIlH))9.41(s,lH)
融点： 120-130°C(decompose) 実施例 1451
4 - [9-(10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン _8-ィルメチノレ）プリン- 6 -ィ ルチオ]ブタン酸
4- [9- (10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィル メチル）プリン- 6-ィルチオ]ブタン酸ェチルを実施例 1450 と同様に処理し 標記化合物を得た。
Figure imgf001231_0002
'H-N R(DMSO-d6) 6 ppm:
1.91(quint,J=8Hz，2H)，2.30(t,J=8Hz,2H),3.36(t,J=8Hz，2H)，5.30(s,2H),6. 5(d,J = lHz)lH),6.72(dd,J=l,8Hz)lH),6.88(dJ=8Hz>lH),7.60(s,2H),8.5 (S'1H)，8.70(S,1H),9.42(S,1H)
融点 > 180°C(decompose) 実施例
5 - (プリン- 6-ィルチオ)ペンタン酸ェチルを実施例 1094 と同様に 8-クロロメ チル- 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジンと反応さ せ、以下の化合物を得た。
Figure imgf001232_0001
実施例
5- [9- (10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィル メチル）プリン- 6-ィルチオ]ペンタン酸ェチル及び 5_[7 -（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ）プリン- 6-ィルチオ] ペンタン酸ェチルを実施例 1450と同様に処理し以下の化合物を得た。
Figure imgf001233_0001
Figure imgf001234_0001
実施例
2- (プリン- 6-ィルチオ)へキサン酸ェチルを実施例 1094と同様に 8-クロロメ チル -10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジンと作用さ せ、以下の化合物を得た。
Figure imgf001234_0002
Figure imgf001235_0001
実施例
上表の化合物を実施例 1450と同様に処理し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001236_0001
実施例
11- (プリン- 6-ィルチオ）ゥンデカン酸メチルと 8-クロロメチル -10-メトキシメチ ル -10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジンを実施例 1094 と同様に処理 し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001237_0001
実施例
上表の化合物を実施例 1450と同様に処理し、以下の化合物を得た £
Figure imgf001238_0001
実施例
8-クロロメチル- 10-メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン と種々のプリン誘導体を実施例 1094 と同様に処理し、以下の化合物を得 た。
Figure imgf001239_0001
Figure imgf001240_0001
実施例
実施例 1450と同様に上表の化合物を処理し、以下の化合物を得た,
Figure imgf001240_0002
Figure imgf001241_0001
Figure imgf001242_0001
実施例 1472
[9- (10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチノレ）プリン- 6-ィル] カルポチオアミド
スチール製の容器内で、 9- (10H-ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィ ルメチル)プリン- 6-カルボ二トリノレ 2.75g、粉末の水硫化ナトリウム 6.5g をメ タノール 150ml 中に懸濁させ、 - 30tで硫化水素を系内に吹き込み飽和さ せた後、容器を密封した。反応器を 80- 90°Cで 4 時間加熱した。反応液を 硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、析出した結晶をろ過し、水で洗浄した。標 記化合物 3.1gを黄色結晶として得た。
Figure imgf001242_0002
lH-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
5.48(s,2H)，6.66(s,lH)，6.75(c =8.3Hz,lH),6.88(d,J=8.3Hz,lH),7.61(s,
2H))8.75(s,lH),8.92(s,lH),9.47(s,lH))9.90-10.03(br.s,lH),10.38-
10.51(br.s,lH) 実施例 1473
[9- (10H -ビラジノ [2, 3-b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル）プリン- 6 -ィ ル]- N2-シァノカルボキサミジン
[9-(10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル）プリン- 6-ィル] カルボチォアミド 500mg をアセトン（20ml)- N，N-ジメチルホルムアミド（10ml) の混合溶媒に溶解し、氷冷下でヨウ化メチル 300mgを加え、 0°C-室温で 3 時間撹拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液-酢酸ェチルに分配して有機 層を抽出した。滅圧下で溶媒を留去し、残渣を乾燥メタノール 5m卜テトラヒ ドロフラン 10mlに溶解し、シアナミド l.Ogを加えて 30°Cから 40°Cで反応液 を 3 時間撹拌した。反応液を水-酢酸ェチルに分配し、有機層を抽出、水 洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標 記化合物 78mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001243_0001
'H-N R(DMSO-d6) δ ppm: 5.40(s，2H),6.53— 6.70(br.s，lH)，6.76(d,J=7.9Hz,lH)，
6.88(d,J = 7.9Hz,lH),7.61(s,2H),8.89(s)IlH),9.03-9.10(br.s,lH),9.30-
9.50(m,3H)
質量分析 FAB(+)400(M+)
融点 >290°C 実施例 1474
N2- [9 -（10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル）プリン- 6-ィ ル] - Ν',Ν1-ジメチルホルムアミジン
8 - (6-ァミノプリン- 9-ィル) -10H-ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジンを実施 例 1540 と同様に N，N-ジメチルホルムアミドジメチルァセタールを作用し、 標記化合物を得た。
Figure imgf001244_0001
'H-NMR(D SO-d6) 6 ppm:
3.11(s,3H),3.17(s,3H),3.24(s，2H)，6.58(s,lH)，6.70(dJ=8Hz，lH),6.86(d， J=8HZ,1H),7.61(S，2H),8.31(S,1H),8.39(S,1H),8.90(S，1H),9.47(S，1H) 実施例 1475
8- (6-ァミノプリン- 9-ィル） - 10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾ 1/2 シユウ酸塩 9- (10H-ビラジノ [2，3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル）プリン- 6-カルボ 二トリルを実施例 16と同様に水素添加し、標記化合物を得た。
Figure imgf001245_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
4.58(br.s,2H),5.37(s,2H)，6.68(s,lH),6.71(d,J=8Hz,lH),6.88(d,J=8Hz，l H),7.62(s,2H),8.61(br.s,3H)，8.79(s,lH),8.99(s,lH)，9.50(s,lH) 質量分析 ESI(+)363(M T)
融点 97-104°C(dec) 実施例 1476
N1 - [9-(10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル)プリン- 6 -ィ ルメチル] -N2 -シァノホルムアミジン
8- (6-アミノメチルプリン _9_ィル） - 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン に実施例 1534と同様にェチル N-シァノホルムイミデートを作用し、標記化 合物を得た。
Figure imgf001245_0002
'H-NMRCD SO-de) δ ppm:
5.24(s)2H),6.30(s,2H),6.60(s,lH))6.74(d)J-8Hz,2H))6.87(d,J=8Hz,lH)) 7.62(S,2H),8.48(S,1H),8.69(S,1H),8.88(S,1H),9.46(S,1H) 実施例 1477
(1 OH -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ)カルボ二トリノレ
(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ)カルボ 二トリノレ 300mgを実施例 434と同様に処理し、標記化合物 150mgを得た。
Figure imgf001246_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
6.96(d)J = 1.8Hz,lH))7.10(ddJ = 1.8,8.2Hz)lH),7.18(d,J=8.2Hz,lH),7.67 (d,J=3.3Hz>lH),7.68(dJ=3.3Hz,lH),9.74(s>lH)
質量分析 FAB(+)227(MH+)
融点 263-264で 実施例 1478
(10H -ビラジノ [2，3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィル)カルボキサミジン塩酸塩 耐圧性の金属容器（50ml)に（10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8- ィノレ）カルボ二トリノレ 300mg、塩化アンモニゥム 450mg を入れた後、 - 78 で 液化アンモニア約 20ml を加え密封し、 120°Cで 15 時間加熱した。氷冷下 で開封し、アンモニアを除いた後、希塩酸-酢酸ェチルに分配し、水層を酢 酸ェチルで数回洗浄した。水層を水酸化カリウムで pH を約 10 とし、酢酸 ェチルで抽出した。無水炭酸カリウムで乾燥後、滅圧下溶媒を留去した。 得られる残渣を少量のメタノールに溶解し、塩化水素-酢酸ェチルを加え、 結晶化させ標記化合物 45mgを橙色結晶として得た。
Figure imgf001247_0001
!H- NMR(DMSO-d6) δ ppm:
6.99(s(lH),7.09(d,J=8.0Hz,lH),7.14(d,J=8.0Hz,lH))7.70(d)J=2.8Hz,lH )，7.71(d,J=2.8Hz,lH),9.10(br.s,2H),9.31(br.s,2H),9.82(br.s,lH) 質量分析 FAB(+)244(MH+)
融点 〉280°C 実施例 1479
(10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）ァセトアミジン
窒素雰囲気下、塩化アンモニゥム 2.68g を乾燥トルエン 20ml に加え、氷 冷下で撹拌しながら 15%トリメチルアルミニウム (n-へキサン溶液） 36.5ml を 加えた。反応液を室温に戻し、更に乾燥トルエン 70ml を加え、塩化アンモ 二ゥムが完全に消失するまで超音波にさらした。得られた溶液の 60ml を採 取し、（10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル)ァセトニトリル 1.5g を加え 18時間加熱還流した。反応液を室温に戻し酢酸ェチル -希塩酸に 分配し、水で繰り返し抽出した。水層を塩化メチレンで洗浄し、溶液中に含 ,6X3ddl7 OZ卜 9霞 OAV
。
Figure imgf001248_0001
質量分析 FAB(+)258(MH+)
融点 〉280°C 実施例
実施例 1479 と同様に塩化アンモニゥムの代わりにそれぞれメチルァミン塩 酸塩、ジメチルァミン塩酸塩を用いて行レ、、更に実施例 1399 と同様な操 作で以下の化合物を得た。
Figure imgf001249_0001
実施例 1483
メチル （10-メトキシメチル _ 1 OH-ビラジノ [2，3-b] [1 ,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ル)ァセトチォイミデート
(10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b] [l , 4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）チオア セトアミド 318mg のアセトン溶液 15ml に、ヨウィ匕メチノレ 1.5ml を滴下した。 室温で 2時間撹拌し、反応液を酢酸ェチル -炭酸カリウム水溶液に分配し、 有機層を抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下 溶媒を留去し、標記化合物 350mgを黄色油状物として得た。
Figure imgf001250_0001
lH-NMR(CDCl3) δ ppm:
2.29(br.s,3H),3.53(s)3H),3.68(s(2H),5.27(s12H),6.88(br.d,J = 7.7Hz,lH))
6.98(d>J=7.7Hz>lH),7.04(br.s,lH),7.83(d,J=2.8Hz,lH),7.84(d,J=2.8Hz,
1H) 実施例 1484
N -フエニル-（10 -メトキシメチル- 1 OH -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィル）ァセトアミジン
メチル （10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィ ル）ァセトチォイミデート 350mgをテトラヒドロフラン 7m卜メタノール 15mlの混 合溶液に溶解しァニリン 0.5ml を加え 5 時間加熱還流した。反応液を室 温に戻し、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロ口 メタン-メタノール-アンモニア水溶出）にて精製し、標記化合物 250mg を黄 色結晶として得た。
Figure imgf001251_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
3.53(s,3H)(3.60(s,2H),3.6-
4.1(br.s,2H))5.24(s,2H),6.92(d, = 7.3Hz,2H)I6.94(br.dlJ=7.7Hz)lH),6.9 8(d,J=7.7Hz,lH),7.04(t,J=7.3Hz,lH))7.17(br.s)lH),7.31(t>J = 7.3Hz,2H)J 7.83(d,J=2.7Hz，lH)，7.84(d，J=2.7Hz,lH) 実施例 1485
N-フエニル-（10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）ァセトアミジ ン塩酸塩
N-フエニル-（10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ)ァセトアミジン 250mg を実施例 434 と同様に処理した後、塩化水 素を含む酢酸ェチルで結晶化し、標記化合物 130mg を橙色の結晶として 得た。
Figure imgf001251_0002
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
3.78(s，2H),6.81(s,lH),6.86(d,J=8.2Hz,lH),6.95(d,J=8.2Hz,lH),7.32(d, J = 7.4Hz,2H),7.44(t,J=7.4Hz,lH),7.53(t,J=7,4Hz，2H),7,64(d，J=2.2Hz，l H),7.65(d,J=2.2Hz,lH),8.76(s,lH),9.67- 9.75(br.s,lH)'9.70(s,lH), 11.66(s,lH)
質量分析 FAB(+)334(MH+)
融点 245-249°C(decompose) 実施例 1486
メチル （10H -ビラジノ [2，3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）ァセトチオイミデ ート
実施例 1483 と同様な操作で（10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8- ィノレ)チオアセトアミドにヨウ化メチルを作用し、標記化合物を黄色油状物と して定量的に得た。
Figure imgf001252_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
2.61(s,3H),4.00(s,2H)，6.68(s，lH)，6.77(d,J=8.1Hz，lH)，6.94(d,J=8.1Hz, 1H),7.65(S，2H),9.62(S,1H) 実施例 1487
N2_シァノ -(10H -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィル）ァセトアミジン メチル （10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル）ァセトチオイミデ ート 410mgのメタノール溶液 15mlにシアナミド 250mgを加え、 60 以下で 1 時間加熱した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を少量まで留去し、析 出する結晶をろ過しメタノール、酢酸ェチルで順次洗浄した。標記の化合 物 295mgを黄色の結晶として得た。
Figure imgf001253_0001
'H-NMR(CD,OD) δ ppm:
3.62(br.s,2H)，6.67(br.s，lH),6.78(d,J=8Hz,lH),6.84(d,J=8Hz,lH),7.57( d,J=3Hz,lH),7.58(d,J=3Hz，lH)
質量分析 FAB(+)286(MH+)
融点 230-232°C 実施例
実施例 1487と同様にメチル （10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8 - ィル）ァセトチォイミデートに種々のァミンを作用し、以下の化合物を合成し た。
Z9ZI
Figure imgf001254_0001
L9LZ0IL6dri∑Dd 0U90/86 OAV
Figure imgf001255_0001
Figure imgf001256_0001
Figure imgf001257_0001
W
Hz,lH),7.56and7.58(d,J = 3Hz,lH)
質量分析 FAB(+)283(MH+)
融点 218-219t 実施例 1499
N2-シァノ-（10H -ビラジノ [2, 3-b] [1,4]ベンゾチアジン - 8-ィル）ァセトアミジン S -ォキシド
N2-シァノ -（10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）ァセトアミジン 150mg の酢酸（10ml)溶液に 30%過酸化水素 1.0ml を加え, 40- 45でで 30 分加熱した。反応液にチォ硫酸ナトリウム 3gの水溶液 5mlを加え、溶媒を 滅圧下で留去した。得られる残渣をジクロロメタン-メタノール (20%)を用いて デカンテーシヨンによりで抽出し、抽出液をを減圧下で留去した。得られる 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール 出）にて 精製標記化合物 llOmgをし無色結晶として得た。
Figure imgf001258_0001
- NMR(DMSO-d6) δ ppm:
3.90(br.s,2H),7.22-7.30(m,lH),7.47-7.56(mIlH),7.97- 8.06(m,lH)(8.50(d,J=2.1Hz,lH),8.69(dJ=2.1Hz,lH)
質量分析 FAB(+)299(MH+)
融点 >280 実施例
メチル （1 OH -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ）ァセトイミデート 塩酸塩に種々のァミンを作用し以下の化合物を得た。
Figure imgf001259_0001
Figure imgf001260_0001
Figure imgf001261_0001
Figure imgf001262_0001
Figure imgf001263_0001
2931
Figure imgf001264_0001
LSLZ0/L6d£IS d 0Ζ 90/86 OAV
Figure imgf001265_0001
Figure imgf001266_0001
実施例 1512
4 - [1- [1-ィミノ- 2- (10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィル）ェチ ノレ]ピぺリジン- 4-ィル] - 2 -メチルブタン酸塩酸塩
4 - [卜 [1 -ィミノ- 2- (10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ）ェチ ル]ピぺリジン- 4-ィル ]-2 -メチルブタン酸ェチル塩酸塩を実施例 18 と同様 な方法で加水分解し、標記化合物を得た。
Figure imgf001267_0001
lH-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
0.83-1.01(m,2H),0.90(d, J=6.9Hz,3H), 1.03-1.22(m,3H),l.33-
1.51 (m,2H), 1.54-1.65(m,2H), 1.94-2.05(m,lH), 2.80-2.94(m,2H),3.70-
3.77(br.s,2H))3.94-4.09(m,2H),6.65(d,J=8.0Hz,lH),6.66(s,lH)>
6.86(d,J=8.0Hz,lH))7.62(s,2H)>9.60-9.76(br.s)lH)
質量分析 FAB(+)426(MH+)
融点 166-171°C 実施例 1513
(5H-ピリド [3, 4-b] [1,4]ベンゾチアジン- 7-ィル）ァセトニトリル
5 -メトキシメチル- 7- (クロロメチル) - 5H-ピリド [3，4-b][l,4]ベンゾチアジンを 実施例 53と同様に処理し、次いで実施例 8と同様な反応により脱保護し、 標記化合物を得た
Figure imgf001268_0001
•H-NMRCCDClj) 6 ppm:
3.61(s,2H),6.18(br.s1lH),6.39(d(J=6Hz,lH),6.56(br.s,lH))6.78(d,J=8H z,lH),6.95(d,J=8Hz,lH),7.98(s，lH),8.08(d,J=6Hz,lH) 実施例
(5H-ピリド [3,4- b][l, 4]ベンゾチアジン- 7-ィノレ)ァセトニトリルを実施例 1518 と同様に処理し、対応するイミデートを得た後、実施例 1520 と同様に種々 のァミンを作用し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001268_0002
W
Figure imgf001269_0001
実施例 1517
(10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ）ァセトニトリル
実施例 53 と同様の方法で 8-クロロメチル- 10H -ビラジノ [2，3- b][l,4]ベン ゾチアジンから標記化合物を得た。
Figure imgf001269_0002
'H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:
3.88(s,2H),6.73(d,J=7.6Hz,lH),6.74(s,lH),6.91(d,J = 7.6Hz,lH),7.65(s, 2H),9.60(s,lH) 実施例 1518
メチル （10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル）ァセトイミデート 塩酸塩
(10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル）ァセトニトリノレ 480mg を 乾燥メタノール 20m卜乾燥ジクロロメタン溶液に懸濁し、 - 20°Cに冷却し、乾 燥塩化水素ガスを内温が o°cを越えないように注意しながら飽和するまで 吹き込んだ。反応液を密閉し、氷冷下で一昼夜静«した後、反応液の内 温を室温以下に保ちながら減圧下溶媒を留去した。残渣に少量の乾燥メ タノールを加え酢酸ェチルを徐々に加えながら、超音波にさらした。析出し た橙色結晶をろ過しジェチルェ一テルで洗浄し、結晶を減圧下で乾燥し、 標記化合物 570mgを得た。
Figure imgf001270_0001
HCI
'H-N R(DMSO-de) δ ppm:
3.85(s,2H),4.05(s,3H),6.69(s,lH),6.77(d,J=7.9Hz,lH)J6.90(dJ=7.9Hz, lH),7.00-7.25(br.s,2H),7.53(s,2H),9.61(s,lH) 実施例 1519
メチル N2 -シァノ（10H-ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィル）ァセトイ ミデート
リン酸二水素一ナトリウム 2 水和物 1.4g、リン酸一水素ニナトリウム 12 水 和物 3.2g、シアナミド 5gの水溶液 40mlにァセトニトリル 20mlを加えた。そ の溶液に、メチル （10H -ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ)ァセト イミデート塩酸塩 1.2gのァセトニトリル懸濁液 30mlを徐々に加えた。リン酸 二水素一ナトリウム水溶液、リン酸一水素ニナトリウム水溶液をそれぞれ用 レ、、反応液の pHを 6.0-6.5 に厳密に調整し、更にァセトニトリル約 100ml を加えた。 30 分反応液を室温で撹拌した後、塩化アンモニゥム水溶液-酢 酸ェチルに分配し有機層を抽出し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した c 減圧下溶媒を留去し、標記化合物 1.2g を黄色油状物としてほぼ定量的 に得た。
Figure imgf001271_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
3.77(s，2H),3.87(s,3H),6.50(d,J=1.8Hz,lH),6.75(dd,J=1.8,8.2Hz,lH),6.
81(d,J=8.2Hz,lH),7.09(br.s,lH))7.57(d)J=3.2Hz)lH),7.68(d,J=3.2Hz,l
H) 実施例 1520
N1-メチル -N2-シァノ -（10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）ァ セトアミジン
メチル N2 -シァノ（10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィル）ァセトイ ミデート 420mgのテトラヒドロフラン溶液 10mlに 40%メチルァミン水溶液 1ml を加え室温で 5 分撹拌した。反応液を水-齚酸ェチルに分配し、有機層を 抽出し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル 3gを加え、減圧 下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ ロメタン-メタノール -アンモニア水溶出）にて精製し、標記化合物 340mg を 黄色結晶として得た。
Figure imgf001272_0001
'H - NMR(DMSO- d6) 6 ppm:
2.72(s,3H),3.64(s,2H)，6.68(s,lH),6.71(d,J=7.3Hz,lH),6.88(d,J=7.3Hz, lH),7.64(s,2H),8.86-8.93(br.s,lH),9.58(s)lH)
質量分析 FAB(+)297(MH+)
融点 233-234°C(decompose) 実施例
実施例 1520 と同様にメチル N2-シァノ（10H -ビラジノ [2，3-b][l，4]ベンゾ チアジン- 8 -ィノレ)ァセトイミデートにアミン類を反応させ、以下の化合物を得 た。
Figure imgf001273_0001
Figure imgf001274_0001
Figure imgf001275_0001
Figure imgf001276_0001
Figure imgf001277_0001
Figure imgf001278_0001
実施例 1533
4-[[1- (N-シァノィミノ）_2- (10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ル)ェチル]ァミノ]ブタン酸
4 - [N1- [1- (N2-シァノィミノ） - 2-(10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィル)ェチル]ァミノ]ブタン酸ェチルを実施例 18 と同様な方法で加水分 解し、標記化合物を得た。
Figure imgf001279_0001
'Η - NMR(DMSO- d6) 6 ppm:
1.65-1.76(m,2H))2.24(t,J=7.5Hz,2H),3.16-3.23(m,2H),3.63(s(2H), 6.69(d,J=7.8Hz，lH)，6.71(dd,J=1.7,7.8Hz,lH),6.89(d,J = 1.7Hz,lH),7.62 (d)J=2.5Hz,lH))7.64(dJ=2.5Hz,lH),8.99(t)J=5.4Hz,lH),9.62(s,lH))12. ll(s,lH)
質量分析 FAB(+)369(MH+)
融点 217-218°C(decompose) 実施例 1534
N2-シァノ - N1- (10H -ビラジノ [2，3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチノレ)ホル ムアミジン
8 -ァミノメチル -10H -ビラジノ [2,3-b][l，4]ベンゾチアジン 500mg 及びェチ ノレ N2-シァノカルボキシイミデート 400mg をテトラヒドロフラン（5ml)-メタノー ル (5ml)の混合溶媒に溶解し、 40 で 1.5 時間撹拌した。反応液を炭酸力 リウム水溶液-酢酸ェチルに分配し有機層を抽出した。有機層を水洗し無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られる残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製した。メ タノール-酢酸ェチルから再結晶し、標記化合物 170mg を黄色結晶として 得た {
ヽ NCN
Figure imgf001280_0001
'H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:
4.20(d,J=5Hz,2H),6.66(s，lH)，6.68(d,J=8.0Hz,lH),6.87(d,J=8.0Hz,lH), 7.63(s,2H),8.41(dJ=4.4Hz1lH),9.30-9.38(m)lH),9.54(s,lH)
質量分析 FAB(+)282(M+)
融点 224-226°C 実施例
実施例 1534 と同様に、 8- (アミノメチル）- 10-メトキシメチル _10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジンに種々のイミデートを作用し、続いて実施例 9 に従い脱保護し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001280_0002
Figure imgf001281_0001
Figure imgf001282_0001
実施例 1540
Ι^,Ν1 -ジメチル- N2-(10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチ ノレ）ホルムアミジン
8 - (アミノメチル)- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン 400mg をテトラヒ ドロフラン 5m卜メタノール 5ml に溶解し、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミドジメチル ァセタール 250mgを加え 40 で 1.5時間加熱した。減圧下溶媒を留去し、 析出する結晶をろ過し、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテルで順次 洗浄し、標記化合物 400mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001283_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
2.77(s,6H),4.15(s,2H),6.64(dd,J=1.4)7.9Hz,lH),6.68(d)J = 1.4Hz)lH),6. 79(d,J=7.9Hz,lH),7.42(s,lH),7.61(d,J=2.4Hz,lH),7.62(d,J=2.4Hz,lH), 9.44(s,lH)
質量分析 ESI(+)286(MH+)
融点 218- 219°C 実施例 1541
N-(10H-ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル) - S-メチルイソチ ォ尿素
N -（10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル）チォ尿素 l.Og のアセトン 10m卜 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10ml 溶液にヨウ化メチル 1.0ml を加え室温で 0.5 時間撹拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液-齚酸ェチ ルに分配し、有機層を抽出し、水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し析出す る結晶をろ過し、酢酸ェチルで洗浄し標記化合物 0.900g を黄色結晶とし て得た。
Figure imgf001284_0001
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
2.25(s>3H),4.02and4.14(s,total2H))6.21and6.67(br.s(total2H),6.68and6. 69(s,totallH))6.75and6.80(dIJ=8.2Hz,totallH),6.79and6.85(s>totallH), 7.58- 7.63(m,2H),9.51(s,lH) 実施例 1542
1 -（10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル) - 2-シァノグァニ ジン
N-(10H-ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル) -S-メチルイソチ ォ尿素 450mg、シアナミド 500mg を Ν,Ν -ジメチルホルムアミド 30ml 中で 70°C、 12 時間加熱した。反応液を室温に戻し、水-酢酸ェチルに分配し、 有機層を抽出後、水で洗浄しシリカゲル 5gを加え減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール—アンモニ ァ水溶出）にて精製し、標記化合物 340mgを黄色結晶として得た。
Figure imgf001285_0001
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Figure imgf001285_0002
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D0SfZ-9fZ ^鞭 (+ )Z62'(+H M)862(+)OVd ^ 薔 (HI's)99'6'(HI'zH8"2=f'P)S9- ,(HI,ZH8"Z=f'P)Z9'i '(HI's-jq)g2 -90'Z'(HI,ZH^-8, -I=f'PP)98,9'(H2's-jq)28,9 一 89·9'(Ηΐ'2ΗΖ'ΐ=Γ'Ρ)99'9'(Ηΐ'ζΗ 8=Γ'Ρ)59·9'(ΗΖ'ζΗ0·9=ΓΡ)80^
： uidd (9p - OSWCI) N- Ht
Figure imgf001285_0003
LUZ0iL6d£i∑Dd 0Z.90/86 OAV 'H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
4.20(d,J=6.0Hz,2H)J6.67(s,lH),6.69(d,J=8.2Hz,lH),6.92(d,J = 8.2Hz,lH ),7.65(s,2H),(t,J=6.0Hz，lH),9.63(s，lH)
質量分析 FAB(+)273(MH+)
融点 279 - 282。C 実施例
実施例 1543 と同様に、 8 - (アミノメチル) - 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾ チアジンに種々のイソチォ尿素類を作用し、以下の化合物を得た。
Figure imgf001286_0001
Figure imgf001287_0001
実施例 1546
8-(l,4，5,6-テトラヒドロピリミジン- 1 -ィルメチル） - 10H -ビラジノ [2，3-b][l,4] ベンゾチアジン塩酸塩
実施例 14 と同様な方法で塩基として炭酸カリウムを用レ、、 8- (クロロメチ ル) - 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジンと 1,4,5,6-テトラヒドロピリミジ ンを反応させ、標記化合物を得た。
Figure imgf001287_0002
'H-N R(DMSO-d6) δ ppm:
1.84-1.92(m,2H),2.18-2.24(m,2H),2.24-
2.29(m,2H),4.48(s,2H),6.68(d,J=1.3Hz,lH),6.76(dd,J=1.3)8.6Hz,lH),6.
95((U=8.6Hz,lH),7.64(s，2H),8.43(d,J=6.5Hz,lH),9.58(s,lH)，10.08—
10.14(br.s,lH) 質量分析 FAB(+)298(MH+)
融点 238〜°C(decompose) 実施例 1547
N -（10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） - Ν'-メチル - 2- ニトロ- 1,1-ェテンジァミン
8-アミノメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン 0.7g と N-メチノレ- 卜メチルチオ- 2-ニトロ-卜ェテンアミン 1.35g をテトラヒドロフラン 50m卜水 3ml の混合溶媒に溶解し、 60 で 8 時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液 を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール-ジク ロロメタン溶出）にて精製し、標記化合物 0.14gを黄色結晶として得た。
Figure imgf001288_0001
'H-N R(CD3OD) δ ppm:
2.95(br.s,3H),4.31(s,2H),6.63(s,2H),6.74(d)J=8Hz)lH),6.86(d,J = 8Hz,l
H),7.58(s,2H)
質量分析 ESI(+)331(MH+)
融点 >265tC(decompose)
実施例 1548
4- (10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィル） - 3-ィミノ- 1,2, 5 -チア ゾリジン- 1,1-ジォキシド
10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-カルバルデヒド 0.573gの 70% エタノール水溶液 50ml にスルフアミド 0.48g、 シアン化ナトリウム 0.135g を 加え、 6 時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、残渣を 10%水酸化 ナトリウム水溶液 50ml に溶解し、不溶物を濾去し除いた。ろ液を氷冷し、 1N塩酸で pH2に調整して、析出する沈殿を濾取し水で洗浄し、標記化合 物 0.90gを黄色固体として得た。
Figure imgf001289_0001
'H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:
5.12(d,J=6Hz)lH))6.76(s,lH))6.77(dJ=8Hz,lH),6.93(d,J=8Hz,lH),7.54
(s,lH),7.60(d,J=6Hz,lH),7.65(s,2H),8.38(s,lH),9.65(s,lH)
質量分析 FAB(+)357(M+) 実施例 1549
(5H-ピリド [3，4-b][l,4]ベンゾチアジン- 2-ィノレ)カルボキサミジン塩酸塩 (5H-ピリド [3,4- b] [1 ,4]ベンゾチアジン- 2-ィル）カルボキサミドを実施例 1518、 1520と同様に順次処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf001290_0001
■H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:
6.84(t,J = 7.5Hz,lH)J6.89(d>J=7.5Hz,lH),6.92(d,J=4.8Hz)lH)(7.01(d>J= 7.5Hz,lH)'7.06(t,J=7.5Hz,lH),7.97(d,J=4.8Hz,lH),9.4-9.5(br.s,2H), 9.5- 9.6(br.s，2H),9.63(s，lH)
質量分析 FAB(+)243(MH+)
融点 >280°C 実施例 1550
(E)- 3- [10 - (tert-ブトキシカルボ二ル)- 10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチア ジン- 8-ィノレ]プロペン酸 ェチル
3 - [10- (tert-ブトキシカルボニル) -10H -ビラジノ [2, 3-b][l，4]ベンゾチアジン -8 -ィル]カルバルデヒドを製造例 25と同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure imgf001290_0002
'Η- NMR(CDC13) S ppm:
1.31(t,J = 7.1Hz)3H),1.47(s,9H),4.25(qJ=7.1Hz,2H),6.44(d,J = 15.8Hz,l
Figure imgf001291_0001
Figure imgf001292_0001
9^ (10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル)カルバルデヒド
(10 -メトキシメチル -10H -ビラジノ [2，3-b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィル）カル バルデヒドを実施例 9 と同様に処理し、標記化合物を黄色結晶として得 た。
Figure imgf001293_0001
'H-N RCD SO-dg) δ ppm:
7.13(dJ=8.1Hz,lH),7.14(d)J=1.5Hz,lH)>7.19(ddJ = 1.5,8.1Hz,lH),7.65
(d,J=2.7Hz,lH))7.67(d,J=2.7Hz,lH),9.73(sIlH)I9.74(sIlH)
融点 248-252°C 実施例 1555
(E)- 3- (10-メトキシメチル- 10H-ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ノレ）プロペン二トリル
(10 -メトキシメチル -10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ）カル バルデヒドを製造例 25 と同様に処理し、標記化合物を黄色結晶として得 た。
Figure imgf001293_0002
'H-N R(CDC13) 6 ppm:
3.55(s)3H),5.28(s,2H))5.84(d,J=17.3Hz,lH))7.02(d,J=7.9Hz,lH),7.04(d d,J=1.5,7.9Hz)lH),7.19(d)J=1.5Hz,lH),7.30(dJ = 17.3Hz,lH),7.85(d,J= 2.9Hz,lH),7.86(d,J=2.9Hz,lH) 実施例 1556
(E)-4- (10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ノレ）一 3—ブロペンー2—才ン
(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィノレ）カル バルデヒドを製造例 25 と同様に処理し、標記化合物を黄色結晶として得 た。
Figure imgf001294_0001
'H-N R(CDC13) δ ppm:
2.39(s,3H),3.56(s>3H),5.30(sI2H),6.66(dJ = 16.2Hz,lH),7.03(d,J=8.3Hz, lH),7.15(dd,J = 1.6'8.3Hz，lH),7.30(d,J=1.6Hz,lH),7.42(d，J=16.2Hz,lH), 7.85(dJ=2.9Hz,lH),7.86(d)J=2.9Hz,lH) 実施例 1557
(E)- 4- [2 -（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3- b][l ンー 8— ィル)ビュル]安息香酸 ェチル (10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）カル バルデヒドを製造例 25 と同様に処理し、標記化合物を黄色結晶として得 た。
Figure imgf001295_0001
'H-N R(D SO-d6) δ ppm:
l,41(t，J=6.7Hz,3H),3.59(s，3H),4.38(q，J=6.7Hz，2H),5.34(s,2H),7.01(d, J=7.9Hz,lH),7.08(d,J=7.9Hz,lH),7.08(d,J=15.3Hz,lH),7.13(d,J=15.3H z'lH)，7.17(dd,J = 1.6,7.9Hz,lH)'7.29(d,J=1.6Hz,lH),7.56(d,J=8.4Hz,2H ),7.84(d,J=2.9Hz，lH),7.85(d,J=7.9Hz,2H),8.03(d,J=8.4Hz,2H) 実施例
(E) - 3- (10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィ ル）プロペン二トリル、（E)- 4-(10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベ ンゾチアジン- 8-ィル） -3-プロペン- 2-オン、（E)- 4- [2- (10 -メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィル）ビニル]安息香酸 ェチル を実施例 9と同様に処理し以下の化合物を得た。
Figure imgf001296_0001
実施例 1561
(E)-4- [2-(10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィル）ビュル]安息 香酸
(E)-4- [2- (10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィル）ビニノレ]安息 香酸 ェチルを実施例 18 と同様に加水分解することにより標記化合物を 黄色結晶として得た。 96ΖΪ
(8soduio8p)oo22i;-r2S . (HI's)S9'6'(HI'zHS'2=rP)S9 '(HI'zHS'S= P) ε9·2'(ΗΙ'ΖΗ9·Ι = ΓΡ)0ε· '（Ηΐ'ΖΗ5·8'9·ΐ=ΓΡΡ)8Ζ' '（HI'ZHS'8=f'P)66'9
： uidd (9p- oswa)y则- H,
Figure imgf001297_0001
。
Figure imgf001297_0002
翘べ^： ( — 8-べ^ ベ ！ 'i][q- e's]/^ 。3— HOI)
2991 mn
(HI's)89'6'(HZ,ZHr8=f,P)06'Z'(HZ'zHr8=f,P)69'Z'(H2'^)Z9-z -29·Ζ<(Η2,ω) 9· -29· '(Ηΐ'ζΗ9·
Figure imgf001297_0003
2ΓΖ1(ΗΙ'2ΗΓ8=Γ'Ρ)80·Ζ'(ΗΙίζΗ9·ΐ-Γ'Ρ)96·9'(Ηΐ<ζΗΐ·8,9-ΐ = Γ'ΡΡ)ε6·9
： uidd § (9p-oswa)y刚- H，
Figure imgf001297_0004
OZム 90/86 ΟΛ\ 実施例 1563
(E)- 8- (2-ベンゼンスルホ二ルビ二ル)- 10H-ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチア ジン
(E)- 8_(2-ベンゼンスルホ二ルビ二ル）- 10-メトキシメチル -10H -ピラジノ [2，3- b][l，4]ベンゾチアジンを実施例 9と同様に処理することにより、標記の化合 物を黄色結晶として得た。
Figure imgf001298_0001
'H-NMR D SO-de) δ ppm:
6.87(d,J = 1.7Hz,lH),6.97(d,J=8.1Hz,lH))7.17(dd,J=1.7,8.1Hz,lH))7.35 (dJ = 15.4Hz,lH)>7.40(d,J=15.4Hz,lH),7.61-7.67(m,2H),
7.63(d,J=2.9Hz,lH))7.65(d>J=2.9Hz,lH),7.69-7.74(m,lH),7.88- 7.92(m,2H)，9.57(s,lH)
融点 201- 202□ 実施例 1564
8_ビニル - 10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン
8 -ビュル- 10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジンを実 施例 9と同様に処理することにより標記の化合物を黄色結晶として得た。
Figure imgf001299_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
5.30(d,J = 10.7Hz,lH),5.37(d，J=17.6Hz,lH)，6.55(dd,J=10.7，17.6Hz,lH), 6.79(d,J = 1.6Hz,lH),6.82(d,J=8.5Hz,lH)，6.99(dd,J = 1.6,8.5Hz,lH),7.16 (d, J=3.5Hz, 1 H), 7.59(d，J=3.5Hz, 1H),11.05- 11.15(br.s,lH)
融点 140-142°C 実施例 1565
1- (10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィル） - 1，3-ブタジオン 1 -（10-メトキシメチル- 10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィル） - 1,3-ブタジオンを実施例 9 と同様に処理することにより標記の化合物を黄 色結晶として得た。
Figure imgf001299_0002
融点 218- 220°C
'H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:
2.14and2.19(s)total3H,enol:keto=4:l),4.11(s,initial2H,keto),6.34(s,init iallH,enol),7.03and7.05(d,J=8.1Hz,totallH,4:l))7.19and7.27(d)J=1.8H 862ΐ
(i:f,'HiIBlo s-jq)^g-6puB2g-6'(H I IB1orzH2-e=f'P)99-Zi(HTIBloi,z Η2·ε = Γ'Ρ)^9' <(ί':ΐΉΐ^ϊο1'ζΗΐ·8'8·ΐ=Γ,ΡΡ)εε· Ρυ¾2ε· ' (^： I'HIIBloj'z
L9LZQIL6d£fl d 0 90/86 Ο λ 実施例 1566
(anti)—（3—ァザビシクロ [3.3.1]ノナ—9_ィル）酢酸メチル 塩酸塩
(anti)—（3—メチルー 3—ァザビシクロ [3.3.1]ノナー 9一ィル）酢酸ェチ ル 25.6gを 0°Cに冷却し、クロ口ぎ酸 1—クロ口ェチル 25mlを滴下し、同温 で 15分撹拌した。さらに 100°Cで 1時間反応させ、室温に戻した後、減圧 下で、クロ口ぎ酸 1—クロロェチルを留去した。残渣にメタノール 400mlを加 え、 2時間還流し、減圧下で溶媒を留去した。残渣にメタノール 20mし酢酸 ェチル 200mlをカ卩え、析出した結晶をろ取し、（anti)—（3—ァザビシクロ [3.3.1]ノナ—9—ィル）酢酸メチル 塩酸塩 20gを得た。
Figure imgf001301_0001
— NMR(CDC13) δ ppm:
1.62- 1.90(m,5H), 1.91(br.s,2H), 2.16-2.34(m,2H),
2.51(d,J=8Hz，2H), 3.20-3.32(m,2H), 3.47(dd,J=4, 13Hz,2H), 3.66(d,J = lHz,3H), 8.51(br.s, 1H), 10.08(br.s, 1 H) 実施例 1567
(anti)— [3- (10H -ビラジノ [2,3 - b] [1,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） - 3- ァザビシクロ [3.3.1]ノナ- 9-ィル]酢酸メチル
8-クロロメチル -10H -ビラジノ [2，3- b] [1,4]ベンゾチアジン l.OOgの 1,2 —ジクロロェタン溶液 12mlに、（anti) -（3-ァザビシクロ [3.3.1]ノナ -9-ィル] 酢酸メチル 塩酸塩 1.59gとジイソプロピルェチルァミン 2.1mlを加え、 1時 間加熱還流させた。反応液を室温に戻し、そのままシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン—酢酸ェチル溶出）により精製し、標記化合物 1.24gを 黄色粉末として得た。
Figure imgf001302_0001
'H-NMRCDMSO-de) δ ppm:
1.34— 1.48(m,3H)， 1.57(br.s,2H), 1.60— 1.76(m,2H), 1.82—
1.92(m,lH), 2.15(br.d,J=10Hz,2H), 2.46(d,J=8Hz, 2H), 2.44- 2.6(m,lH), 2.86(br.d,J = 10Hz,2H)， 3.15(s,2H), 3.56(s,3H),
6.68(dd,J = l,8Hz,lH)) 6.71(d'J=lHz， 1H), 6.83(d,J=8Hz, 1H), 7.61(dJ=3Hz,lH), 7.62(d,J=3Hz,lH), 9.55(s，lH)
融点： 127- 129
質量分析： ES1(+)411(MH + ) 実施例 1568
(endo，anti) - [3- (10H-ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチ ノレ）- 3-ァザビシクロ [3.3.1]ノナ- 9-ィル]酢酸
(anti) - [3_ (10H -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル） 3-ァザビシクロ [3.3.1]ノナ- 9-ィル]齚酸メチル 0.5gを実施例 18と同様に 処理し、標記化合物 0.45gを黄色粉末として得た。
Figure imgf001303_0001
'H-NMRCDMSO-de) δ ppm:
1.34-1.48(m,3H), 1.58(br.s,2H), 1.60- 1.76(m,2H)， 1.80- 1.90(m,lH), 2.14(br.dJ=10Hz,2H), 2.33(d,J=8Hz, 2H), 2.44- 2.60(m,lH), 2.85(br.d,J=10Hz,2H)) 3.15(s,2H)， 6.67(d， J=8Hz, 1 H), 6.72(s,lH)， 6.82(d,J=8Hz,lH), 7.60(d,J = 3Hz, 1H),
7.62(d,J=3Hz,lH), 9.54(s,lH)
融点：215- 217
質量分析： FAB(+)397(MH+)
実施例 1569
8- (tert-ブチルジメチルシロキシメチル) - 10H -ビラジノ [2，3 - b][l,4]ベンゾチ ァジン
(10H -ビラジノ [2，3- b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィル)メタノール 10g を実施例 179と同様に処理し標記化合物 13gを黄色固体として得た。
Figure imgf001304_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
0.63(s,6H),0.88(s,9H),4.54(s,2H),6.48(s,lH),6.71(d,J=8Hz,lH),6.80(d, J=8HZ,1H),7.53(S,1H),7.64(S,1H) 実施例 1570
10 -ァセチル- 8 -（tert -ブチルジメチルシロキシメチル） - 10H -ビラジノ [2,3- b][l,4]ベンゾチアジン
8-(tert-ブチルジメチルシロキシメチル） - 10H -ビラジノ [2,3 - b][l,4]ベンゾチ ァジン 4.0g の N，N-ジメチルホルムアミド（50ml)溶液に水素化ナトリウム (60%)0.73gを加えて、 10分間撹拌した。その後塩化ァセチル 1.4mlを加え、 室温で 1時間反応させた。水を加え酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で 洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル一へキサン溶出）にて精製し、標 記化合物 2.5gを黄色油状物として得た。 OZ卜 9讓 o
舊 u 9s NH日 ad-
Figure imgf001305_0001
実施例 1572
(10 -ァセチル- 10H-ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ）カルボキサ ルデヒド
(10-ァセチル- 10H-ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル）メタノール l.Ogを実施例 174 と同様に処理し標記化合物 0.6gを淡褐色固体として 得た。
Figure imgf001306_0001
'Η- NMR(CDC13) 6 ppm:
2.34(s,3H)J7.57(d,J=8Hz)lH),7.80(dd,J=2,8Hz,lH)(8.22(d,J=2Hz,lH),8. 38(d,J = 3Hz,lH),8.41(d,J=3Hz,lH),10.2(s,lH) 実施例 1573
4- [1- (10-ァセチル -10H-ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチ ノレ）ピぺリジン- 4 -ィル] -2-メチルブタン酸
(10-ァセチル- 10H -ビラジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィル）カルボキサ ルデヒド 0.13gと 4- (ピペリジン- 4 -ィル) - 2 -メチルブタン酸 0.13gのァセトニ トリル（20ml)溶液に、シァノ水素化ホウ素ナトリウム 51mgと酢酸 0.1mlを加 え、室温で 12時間反応させた。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (メタノール-ジクロロメタン溶出）にて精製し、標記化 合物 70mgを無色油状物として得た。
Figure imgf001307_0001
- NMR(CD3OD) δ ppm:
1.14(d,J=7Hz,3H), 1.25-1.40(m,2H), 1.35-1.50(m(3H),l.50- 1.73(m(2H),1.93-2.05(mI2H),2.30(s,3H),2.33-2.45(m,lH),2.97- 3.10(m,2H),3.45-3.55(m,2H),4.35(s,2H),7.46(ddJ = 2,8Hz,lH),
7.64(d，J=8Hz,lH),7.84(d,J=2Hz,lH),8.45(s，2H)
質量分析： FAB(+)441(MH+) 実施例 1574
10 - (メトキシカルボ二ル)- 8 - (tert-ブチルジメチルシロキシメチル） - 10H -ビラ ジノ [2,3 - b][l, 4]ベンゾチアジン
塩化ァセチルの代わりにクロ口炭酸メチルを用い、実施例 1570 と同様に 8- (tert -ブチルジメチルシロキシメチル） -10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチ ァジン 4.0gを処理し、標記化合物 2.5gを黄色油状物として得た。
Figure imgf001307_0002
lH-NMR(CDCl3) δ ppm: 0.1(s,6H),0.94(s,9H),3.83(s,3H)，4.75(s，2H),7.18— 7.24(m,lH)，
7.34(d,J=8Hz,lH))7.63(d)J = 2Hz,lH),8.3-8.34(m)lH),8.34-8.38(m,lH) 実施例 1575
[10- (メトキシカルボ二ル)- 10H-ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル] メタノーノレ
10- (メトキシカルボ二ル）- 8-(tert-ブチルジメチルシロキシメチル） -10H-ピラ ジノ [2，3-b][l,4]ベンゾチアジン 2.5gを実施例 181と同様に処理し標記化 合物 l.Ogを黄色油状物として得た。
Figure imgf001308_0001
'H-NMRCCDCL) δ ppm:
3.84(s,3H)，4.72—4.76(m,2H),7.28(dd,J=2,8Hz,lH),7.39(d，J=8Hz，lH), 7.67-7.70(m,lH))8.33(d)J = 3Hz(lH))8.37(d,J=3Hz>lH) 実施例 1576
[10 -(メトキシカルボ二ル）- 10H -ビラジノ [2, 3-b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル] カルボキサルデヒド
[10- (メトキシカルボ二ル)- 10H -ビラジノ [2,3- b][l, 4]ベンゾチアジン- 8-ィル] メタノール 1.8g を実施例 174 と同様に処理し、標記化合物 0.8g を淡褐 色結晶として得た。
Figure imgf001309_0001
'H-NMR(CDC13) 6 ppm:
3.87(s,3H),7.54(d)J=8Hz,lH),7.78(dd,J=2,8Hz,lH))8.16(d,J=2Hz,lH),8. 36(d,J=3Hz,lH),8.41(d,J=3Hz,lH))10.01(s,lH) 実施例 1577
4- [1- [10- (メトキシカルボニル) - 10H-ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル]ピぺリジン- 4-ィル] - 2 -メチルブタン酸
[10- (メトキシカルボ二ル）- 10H-ビラジノ [2,3_b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィ ル] -カルボキサルデヒド 0.8g を実施例 1573と同様に処理し標記化合物 0.29gを黄色アモルファスとして得た。
Figure imgf001309_0002
'H-N R(CD3OD) δ ppm:
1.09(d,J=7Hz,3H), 1.20-1.45(m,5H), 1.45-1.70(m,2H),l.85- .0(m,2H),2.28-2.40(m,lH),2.90-3.0(m,2H),3.35-3.50(m,2H)I
3.77(s,3H),4.29(s,2H),7.40(dd,J=2,8Hz,lH),7.56(d,J=8Hz,lH),7.81(c =2Hz,lH),8.37(d,J=3Hz,lH),8.38(d,J=3Hz,lH) 実施例 1578
(anti)-[3 - [10- (メトキシカルボ二ル）- 1 OH -ビラジノ [2,3- b] [1,4]ベンゾチアジ ン- 8-ィルメチル] -3-ァザビシクロ [3.3.1]ノナ- 9-ィル]酢酸メチル
(anti)-[3 -（10H-ビラジノ [2，3-b][l，4]ベンゾチアジン- 8 -ィルメチル )-3 -ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナ -9-ィル]酢酸メチル l.Ogを実施例 1574と同様に処理 し、標記化合物 0.14gを淡黄色固体として得た。
Figure imgf001310_0001
'H-NMR(CDC13) δ ppm:
1.4-1.6(m,3H),l.62-1.68(m,2H),l.68-1.84(m,2H), 2.00-2.08(m,lH),
2.31(br.d,J=llHz,2H)>2.50(dJ=8Hz,2H),2.52-2.68(m,lH),2.9-
2.98(m,2H),3.41(s,2H)(3.66(s,3H))3.83(s,3H),7.21(dd,J=2,8Hz,lH),7.3
2(d,J=8Hz,lH),7.63(d,J=2Hz,lH),8.32(d,J=3Hz,lH)>8.36(d,J=3Hz,lH) 融点： 106- 108
質量分析： ESI(+)469(MH+) 実施例 1579
(anti)- [3- [10 -ァセチル -10H -ビラジノ [2,3- b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィノレ メチル] - 3-ァザビシクロ [3.3.1]ノナ- 9-ィル]酢酸メチル (anti)- [3- (10H -ビラジノ [2,3 - b][l，4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル） -3-ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナ -9 -ィル]酢酸メチル l.Ogを実施例 1570 と同様に処理 し、標記化合物 0.4gを淡黄色固体として得た。
Figure imgf001311_0001
'H-NMR(CDC1,) δ ppm:
1.44- 1.60(m,3H),l.60-1.68(m,2H),l.68-1.82(m,2H),l.96-2.08(m,lH),
2.28(sI3H),2.31(br.d,J=llHz,2H)I2.49(d,J=8Hz,2H))2.50-2.70(m,lH),
2.90- 2.98(m,2H),3.41(s,2H),3.66(s,3H),7.23(dd,J=l,8Hz,lH),
7.36(d,J=8Hz,lH))7.66(s,lH),8.3-8.38(m,2H)
融点： 160-162
質量分析： ESI(+)453(MH+) 実施例 1580
(anti)- [3-[10- (ベンジルォキシカルボ二ル）- 10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベン ゾチアジン- 8-ィルメチル ]-3-ァザビシクロ [3.3.1]ノナ- 9-ィル]酢酸メチル 塩化ァセチルの代わりにクロ口炭酸ベンジルを用い実施例 1570 と同様に (anti)-[3- (10H -ビラジノ [2,3-b][l,4]ベンゾチアジン- 8-ィルメチル) - 3-ァザ ビシクロ [3.3.1]ノナ- 9-ィル]酢酸メチル l.Og を処理し、標記化合物 0.4g を淡褐色油状物として得た。
Figure imgf001312_0001

Claims

O 98/06720 請求 の 範 囲 般式 （ I )
Figure imgf001313_0001
〔式中、
R '〜 R 3は、 それぞれ同一または異なって、
) 水素原子、
) 置換基を有していてもよい低級アルキル基、
) 置換基を有していてもよい低級アルケニル基、
) 置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
) 置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、
) 置換基を有していてもよい低級シクロアルケニル基
) 置換基を有していてもよい C 2〜 C 6アルコキシ基、
) 一般式
Figure imgf001313_0002
〔式中、 X、 Yは置換基を有していてもよくへテロ原子を有し ていてもよい低級アルキレン基、 置換基を有していてもよくへ テロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、 または置換 基を有していてもよくへテロ原子を有していてもよい低級アル キニレン基、 1 , mはそれぞれ同一または異なって 0または 1 、 環 Aは置換基を有していてもよく 1以上のへテロ原子を有して いてもよいシクロアルキル環、 環 Bは、 環中に 1以上の 2重結 合を有していてもよい以下の環、
a ) 置換基を有していてもよくへテロ原子を有していてもよ ぃシクロアルキル環、
b ) 環 B中の相異なる原子 （橋頭原子） が置換基を有してい てもよくへテロ原子を有していてもよい炭素数 1以上のアルキ レン基で結合された、 置換基を有していてもよくへテロ原子を 有していてもよいビシクロアルキル環、 または
c ) 環 B中の 1つの炭素原子 （橋頭炭素原子） 上に、 置換基 を有していてもよくへテロ原子を有していてもよい炭素数 1以 上のアルキレン基の両端が結合した、 置換基を有していてもよ くへテロ原子を有していてもよいスピロ炭化水素環を示す〕 で 表される基、
) 一般式
Figure imgf001314_0001
〔式中、 X 1は置換基を有していてもよくへテロ原子を有してい てもよい低級アルキレン基、 置換基を有していてもよくへテロ 原子を有していてもよい低級アルケニレン基、 または置換基を 有していてもよくへテロ原子を有していてもよい低級アルキニ レン基、
1 1は 0 または 1 、 環 A 1は
a ) 置換基を有していてもよく 1以上のへテロ原子を有して いてもよいシクロアルキル環、
b ) 置換基を有していてもよく 1以上のへテロ原子を有して いてもよいシクロアルケニル環、 または
c ) 環 A 1中の 1つの炭素原子 （橋頭炭素原子） 上に、 置換基 を有していてもよくへテロ原子を有していてもよい炭素数 1以 上のアルキレン基の両端が結合した、 置換基を有していてもよ くへテロ原子を有していてもよいスピロ炭化水素環を示す〕 で 表される基、
または、
1 0 ) 一般式
—— ( 2)i2-Q
〔式中、 X 2は置換基を有していてもよくへテロ原子を有してい てもよい低級アルキレン基、 置換基を有していてもよくへテロ 原子を有していてもよい低級アルケニレン基、 または置換基を 有していてもよくへテロ原子を有していてもよい低級アルキニ レン基、
1 2は 0または 1 、 Qは a ) 置換基を有していてもよい 1以上の環で構成されるへテ ロアリール基、 もしくは置換基を有していてもよい 1以上の環 で構成されるァリール基、
b ) 置換基を有していてもよい四級アンモニォ基、
c ) 一般式
、OR6
OMM OOSHH
o R
〔式中、 R 5、 R 6はそれぞれ同一または異なって水素原子ま たは低級アルキル基を示す〕 で表される基、
d ) 低級ァシル基、
e ) 低級ァシルォキシ基、
f ) 力ルバモイル基、
g ) 一般式
R7
N.
R8
〔式中、 R 7、 R 8はそれぞれ同一または異なって水素原子 低級アルキル基、 式
(式中、 R 71は低級アルキル基、 トリフルォロメチル基、 ァ リール基、 または、 式
R72
― N
R73
[式中、 R 72， R 73はそれぞれ同一または異なって水素原子 低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 またはァリール基 を示す] で表される基を示す） で表される基、 式
Figure imgf001317_0001
\ \
(式中、 R 81は水素原子、 低級アルキル基またはァリール基 を示す） で表される基、 式
Figure imgf001317_0002
(式中、 R 74、 R 75は同一または異なって水素原子または低 級アルキル基を示す） で表される基、 式
R77
N-R76
(式中、 R 7 eは水素原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 ピリ ジル基または低級アルキルスルホ二ル基を示し、 R 77は水素 原子または低級アルキル基を示す） で表される基、 またはァ ミ ノ基の保護基を示す〕 で表される基、
h ) 保護基で保護された水酸基、 i ) 一般式
— S— Rぬ
〔式中、 R B 2は水素原子、 低級アルキル基またはメルカプト 基の保護基を示す〕 で表される基、
j ) 力ルポキシル基、
k ) 保護された力ルポキシル基、
1 ) 一般式
Figure imgf001318_0001
― C— N
R84
〔式中、 Wは酸素原子または硫黄原子、 R 83, R 84は同一ま たは異なって水素原子、 低級アルキル基、 低級シクロアルキ ル基、 シァノ基、 ァリール基、 または式
—— SO2R85
(式中、 R 85は水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 または ァリール基を示す） で表される基を示すか、 または R 83と R 84がいつしょになって置換基を有していてもよく、 1以上 のへテロ原子を有していてもよい低級シクロアルキル基を示 す〕 で表される基、
m) スルホニル基、 n ) スルホニルァミ ド基、
o ) アジ ド基、
p ) ホルミル基、
q ) 一般式
Figure imgf001319_0001
〔式中、 R 86， R 87, R 88は同一または異なって水素原子、 ァ リール基、 ヘテロァリール基、 置換基を有してもよい低級 アルキル基、 ハイ ドロキシ低級アルキル基、 シァノ基、 アミ ノ基、 ニ トロ基、 ァセチル基、 式
— S02R89
(式中、 R 89はァリール基、 水酸基、 置換基を有してもよい 低級アルキル基、 ト リ フルォロメチル基またはアミ ノ基を示 す） で表される基を示すか、 または R 86と R 87がいつ しょに なって置換基を有していてもよく、 1以上のへテロ原子を有 していてもよい低級シク ロアルキル基を示す〕 で表される基. r ) グァニジノ基、
s ) ヒ ドラジノ基、
t ) イソシァノ基、
u ) シァネー ト基、
V ) イ ソシァネー ト基、
w) チオシァネー ト基、 X ) イソチオシァネート基、
y ) ニトロソ基、 または、
z ) 一般式
Figure imgf001320_0001
〔式中、 R 9°, R 91は水素原子または低級アルキル基を示す〕 で表される基を示す〕 で表される基を意味し （但し上記 R '〜 R 3の定義中、 2 ) の場合はメチル基である場合を除く ものと する） 、
Rは、
) 水素原子、
) 低級アルキル基、
) 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、
) 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、
) アミノ基の保護基、
) 一般式
Figure imgf001320_0002
〔式中、 X 3は置換基を有していてもよくへテロ原子を有してい てもよい低級アルキレン基、 置換基を有していてもよくへテロ 原子を有していてもよい低級アルケニレン基、 または置換基を 有していてもよくへテロ原子を有していてもよい低級アルキニ レン基、 R 9, R 1 βはそれぞれ同一または異なって水素原子、 低 級アルキル基またはァミノ基の保護基を示す〕 で表される基、 または、
7 ) 一般式
― X4— CO2R11
〔式中、 X 4は置換基を有していてもよくへテロ原子を有してい てもよい低級アルキレン基、 置換基を有していてもよくへテロ 原子を有していてもよい低級アルケニレン基、 または置換基を 有していてもよくへテロ原子を有していてもよい低級アルキニ レン基、 R 1 'は水素原子、 低級アルキル基またはカルボキシル 基の保護基を示す〕 で表される基を意味し、
Εは、
Νまたは一般式
C— R4
〔式中、 R 4は上記 R '〜 R 3の定義中の、 1 ) ~ 1 0 ) で定義され る基に同じ基を示す〕 で表される基を意味し、
Zは、
〇、 S、 S O、 S O 2または一般式
N-R12
〔式中、 R 12は水素原子、 低級アルキル基、 またはァミノ基の保 護基を示す〕 で表される基を意味し、
環 Gは、 置換基を有していてもよい 1以上の窒素原子を有するヘテロァ リール環を意味する。
但し、 ィ） R '〜 R 3のすべてが水素原子であり、 Eが C Hであ り、 Zが 0、 S、 S O 2であり、 かつ環 Gが置換基を有さない （即 ちすベての置換基が水素原子である） 1以上の窒素原子を有する ヘテロァリール環である場合、
口） R ' R 3のすべてが水素原子であり、 Eが C Hであり、 Z が 0、 S、 302または1^1~1でぁり、 かつ環 Gの置換基が、 置換基 を有していてもよいフエニル基、 ピリジニル基、 チェニル基、 二 トロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ァセチル基、 メチル基、 ェチ ル基、 t-ブチル基、 エトキシ基、 N—メチルビペラジル基、 ナフ チル基、 保護基で保護されていてもよいカルボキシアルキル基、 またはアミノ基である場合、
ハ） R '〜 R 3のすべてが水素原子であり、 Eが C Hであり、 Z が N Hであり、 かつ環 Gが置換基を有さない （即ちすベての置換 基が水素原子である） ピリダジンである場合、
および二） R '〜 R 3のすべてが水素原子であり、 Eが C Hであ り、 Rが水素原子以外の基であり、 Zが一般式 N R 12' (式中、 R 12'は低級アルキル基、 またはァミ ノ基の保護基を示す） であり かつ環 Gが置換基を有していてもよく 1以上の窒素原子を有して いてもよいへテロアリール環である場合を除く ものとする。 〕 で表されるペンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれら の水和物。
2. 一般式 （ I ) において、 Zが Sである請求項 1記載のベンゾピ ペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物。
3. 一般式 （ I ) において、 環 Gが置換基を有していてもよいビラ ジン環である請求項 1 または 2記載のベンゾピペリジン誘導体も しくはその塩またはそれらの水和物。
4. 一般式 （II)
(
Figure imgf001323_0001
〔式中、 R、 E、 Zおよび環 Gは前記定義に同じ基を示す <
Uは、
1 ) 一般式
Figure imgf001323_0002
(式中、 X、 Y、 1、 m、 環 Aおよび環 Bは前記定義に同じ 基を示す。 ）
で表される基、 または、
2 ) 一般式
Figure imgf001323_0003
(式中、 X I1および環 A 1 は前記定義に同じ基を示す。 ） で表される基を意味する。 〕
で表されるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれら の水和物。
5. 一般式 （I I ) において、
Uが、
1 ) 一般式
Figure imgf001324_0001
〔式中、 X、 Υ、 1 、 mおよび環 Βは前記定義に同じ基を示 す。 環 A 2は置換基を有していてもよく 1以上のへテロ原子を 有するシクロアルキル環を示す。 〕 で表される基、 または、 2 ) 一般式
Figure imgf001324_0002
〔式中、 X 1および I 1は前記定義に同じ基を示す。
環 A 3は
a ) 置換基を有していてもよく 1以上のへテロ原子を有す るシクロアルキル環、
b ) 置換基を有していてもよく 1以上のへテロ原子を有す るシクロアルケニル環、 または
c ) 環 A 3 中の 1つの炭素原子 （橋頭炭素原子） 上に、 置 換基を有していてもよくへテロ原子を有していてもよい炭素 数 1以上のアルキレン基の両端が結合した、 置換基を有して いてもよく 1以上のへテロ原子を有するスピロ炭化水素環を 示す〕 で表される基
である請求項 4記載のベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩ま たはそれらの水和物。
6. 一般式 （I I I )
Figure imgf001325_0001
〔式中、 R、 E、 Zおよび環 Gは前記定義に同じ基を示す <
U 1は、
1 ) 一般式
Figure imgf001325_0002
(式中、 Y、 m , 環 A 2および環 Bは前記定義に同じ基を示す。 ） で表される基、 または、
2 ) 一般式
Figure imgf001325_0003
(式中、 環 A3は前記定義に同じ基を示す。 ）
で表される基を意味する。 〕
で表されるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれら の水和物。
7. 一般式 （II) または（III) において、 環 Gが置換基を有してい てもよぃピラジン環である請求項 4ないし 6のいずれか一項に記 載のベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和 物。
8. 下記式
1 )
Figure imgf001326_0001
2 )
Figure imgf001326_0002
または 3 )
Figure imgf001327_0001
から選ばれる請求項 1ないし 7のいずれか一項に記載のベンゾピ ペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物。
9. 一般式 （IV) または （IV')
Figure imgf001327_0002
〔式中、 R、 E、 Z、 環 G、 Xおよび 1 は前記定義に同じ基を示 す。 Lev.は脱離基を意味する。 〕
で表される化合物と、 一般式 （V)
Figure imgf001327_0003
〔式中、 Y、 m、 環 Α2および環 Βは前記定義に同じ基を示し、 環 Bは所望により保護基で保護されていてもよい。 〕
で表される化合物とを反応させ、 所望により保護基を脱保護する ことを特徴とする一般式 （VI)
Figure imgf001328_0001
〔式中、 R、 E、 Z、 環 G、 X、 Y、 し m、 環 A2、 および環 B は前記定義に同じ基を示す。 〕
で表される誘導体もしく はその塩またはそれらの水和物の製造方 法。
10. —般式 （IV— 1 ) または（I — 1 )
Figure imgf001328_0002
〔式中、 Lev.は前記定義に同じ基を示す。 〕
で表される 10H-ピラジノ [2, 3-b] [1, 4]ベンゾチアジン誘導体もし くはその塩またはそれらの水和物。
11. 一般式 （VII) (VII)
Figure imgf001329_0001
〔式中、 Y、 m、 環 A2および環 Bは前記定義に同じ基を示す。 R 13は水素原子、 低級アルキル基またはァミノ基の保護基、 R 14 R 15は同一または異なって水素原子、 低級アルキル基を示す〕 で表されるビシクロアルキル誘導体もしくはその塩またはそれら の水和物。
12. 一般式 （X)
Figure imgf001329_0002
〔式中、 Y、 m、 環 A2、 環 Bおよび R 13は前記定義に同じ基を示 し、 X 5は置換基を有していてもよくへテロ原子を有していてもよ い低級アルキレン基、 置換基を有していてもよくへテロ原子を有 していてもよい低級アルケニレン基、 または置換基を有していて もよくへテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基、 1 s は 0または 1、 Q 1 はカルボキシル基、 アルコキシルカルボニル 基、 スルファモイル基、 アミ ド基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいアミノ基を示す。 〕
で表されるビシクロアルキル誘導体もしくはその塩またはそれら の水和物。
13. 般式 （XI)、 (XII) , (XIII) , (XIV) , (χν)または（χνι)
Figure imgf001330_0001
(XI) (XII)
Figure imgf001330_0002
(Χΐπ)
Figure imgf001330_0003
(XV) (XVI)
〔式中、 R 13、 X 5、 l5および Q 1は前記定義に同じ基を示し、 R 14'、 R 15'は同一または異なって水素原子または低級アルキル基 を示す。 ただし、 （XI), (XII)のうち、 R 15'、 R 14'が水素原子で. かつ 15= 0、 Q 1がカルボキシル基、 エ トキシカルボニル基である 場合、 および（XI)のうち、 R 13がメチル基で、 15= 1、 X 5が炭素 数 1でこれと結合している環上の炭素と二重結合を形成し、 Q 1が エトキシカルボニル基または 4ーメ トキシフエニルカルボニル基 またはホルミル基である場合、 R 13がメチル基で 15== 1、 X 5が置 換基を有しないメチレン基、 Q 1がエ トキシカルボニル基である場 合、 （XIII)のうち、 R 13がベンジル基またはベンゾィル基で、 I5 = 0、 Q 'がエ トキシカルボニル基である場合を除く。 〕
で表されるビシク ロアルキル誘導体もしく はその塩またはそれら の水和物。
14. 一般式
1 )
Figure imgf001331_0001
2 )
Figure imgf001331_0002
または 3 )
Figure imgf001332_0001
〔式中、 R 13は前記定義に同じ基を示す。 R 18は水素原子、 低級 アルキル基またはカルボキシル基の保護基を示す。 但し、 1 ) の 化合物において R 13がメチル基であり、 R 18がェチル基である場 合を除く ものとする。 〕
で表される化合物から選ばれるビシクロアルキル誘導体もしくは その塩またはそれらの水和物。
15. 一般式 （XVII) または（XVIII)
Figure imgf001332_0002
(XVIIi;
Figure imgf001332_0003
〔式中、 R 13、 X 5、 I5、 Q 1は前記定義に同じ基を示す。 ただし、 (XVII)のうち、 X 5が炭素数 1 〜 4の置換基を有さないアルキレン 基で、 ls = 0 または 1 で、 かつ Q 1がエトキシカルボニル基であ る場合、 X s が炭素数 1 〜 3の置換基を有 さないアルキレン基で， 15= 0または 1で、 かつ Q 1がカルボニル基で保護されたァミ ノ基 である場合、 （XVIII) のうち、 = 0で、 Q 1が tert—ブトキシカ ルポニル基で保護されていてもよいアミ ノ基またはメタンスルホ ニル基で保護されていてもよい水酸基は除く。 〕
で表されるピぺリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和 物。
16. 一般式（XIX) 、 （XX)または（XXI)
Figure imgf001333_0001
Figure imgf001333_0002
Figure imgf001333_0003
〔式中、 R 13、 X I5、 R 18は前記定義に同じ基を示す。 M eは メチル基を示す。 〕
で表されるピぺリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和 物。
17. 一般式
)
Figure imgf001333_0004
2 )
Figure imgf001334_0001
または 3 )
Figure imgf001334_0002
〔式中、 R 1 3および R 1 8は前記定義に同じ基を示す。 M eはメチ ル基を示す。 〕
で表される化合物から選ばれるピぺリジン誘導体もしくはその塩 またはそれらの水和物。
1 8. 請求項 1記載の一般式 （ I ) で表されるベンゾピペリジン誘導 体もしく はその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物か らなる医薬。
19. 炎症性免疫疾患 · 自己免疫疾患の予防 · 治療薬である請求項
1 8記載のベンゾピペリジン誘導体もしくはその薬理学的に許容 される塩またはそれらの水和物からなる医薬。
20. リウマチ、 膠原病、 喘息、 腎炎、 虚血再灌流障害、 乾癬、 アト ピー性皮廣炎または臓器移植拒絶反応の予防 · 治療薬である請求 項 1 8または 1 9記載のベンゾピペリジン誘導体もしくはその薬 理学的に許容される塩またはそれらの水和物からなる医薬。
21. 医薬品製造のための請求項 1記載のベンゾピペリジン誘導体も しくはその塩またはそれらの水和物の使用。
22. 薬効上有効な量の請求項 1 に記載したベンゾピペリ ジン誘導体 もしく はその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物と薬 理学的に許容される担体を含む医薬組成物。
23. 薬効上有効な量の請求項 1 に記載したベンゾピペリ ジン誘導体 もしく はその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を炎 症性免疫疾患または自己免疫疾患を患っている患者に投与するこ とによって炎症性免疫疾患または自己免疫疾患を治療する方法。
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