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WO1998006433A1 - MEDICINES COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR - Google Patents

MEDICINES COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR Download PDF

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WO1998006433A1
WO1998006433A1 PCT/JP1997/002793 JP9702793W WO9806433A1 WO 1998006433 A1 WO1998006433 A1 WO 1998006433A1 JP 9702793 W JP9702793 W JP 9702793W WO 9806433 A1 WO9806433 A1 WO 9806433A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
pharmaceutically acceptable
general formula
isomer
acid addition
Prior art date
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Ceased
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PCT/JP1997/002793
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English (en)
French (fr)
Inventor
Masayoshi Uehata
Takashi Ono
Hiroyuki Satoh
Keiji Yamagami
Toshio Kawahara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to the treatment of various diseases by using a Rh kinase inhibitor as a medicament. It also relates to the use of Rh kinase inhibitors as reagents or as diagnostics.
  • low-molecular-weight GTP-binding proteins (low-molecular-weight G proteins) similar to Ras have been found, and many of their physiological functions have been studied.
  • These low-molecular-weight G proteins are proteins having a molecular weight of 20,000 to 30,000 without a subunit structure.All of them specifically bind GDP and GTP, and have a GTPase activity that hydrolyzes the bound GTP. (Hall, A., Science, 249, 635-640, 1990; Bourne, HR et al., Nature, 349, 117-127, 1991).
  • this low molecular weight G protein At present, more than 50 members of the gene encoding this low molecular weight G protein have been found from yeast to mammals, forming a superfamily. These low-molecular-weight G proteins can be roughly classified into five groups, Ras, Rho, Rab, Arf, and others, based on the similarity of their amino acid sequences.
  • Rh is isolated from Aplysia neuromuscular form in the form of cDNA, and encodes a polypeptide showing approximately 35% homology with Ras. 1 ogue) (Madaule, P., Cell, 41, 31-40, 1985).
  • Rh o is specifically inactivated by ADP ribbonization and inactivated by the C3 enzyme, one of the botulinum toxins, and the staphylococcal toxin EDIN (Narumiya, S. and Morii, S., Cell Signal, 5, 9-19, 1993; Sekine, et al., J. Biol. Chem., 264, 8602-8605, 1989). Therefore, using the C3 enzyme and Edin, the involvement of Rho in cell function was examined in various ways.
  • myosin light chain (MLC) kinase phosphorylation by myosin light chain (MLC) kinase is associated with actin myosin. It is thought that it enables the interaction of glycine and initiates smooth muscle contraction, but the structure of smooth muscle myosin phosphatase that dephosphorylates MLC has been elucidated (Shimizu, H. et al., J. Biol. Chem., 269, 30407-30411, 1994), and the activity of myosin phosphatase is regulated by an intracellular signal transduction mechanism, similar to LC kinase, and it has been revealed that Rh ⁇ is involved in this activity. It is getting.
  • MLC myosin light chain
  • GTP-bound activated Rh enhances Ca-dependent contraction in a single sample of smooth muscle-skinned fiber (Hirata, K., J. Biol. Chem., 267, 8719-8722, 1992), it has been suggested that the increase in Ca sensitivity in smooth muscle contraction is due to suppression of Rh0-mediated myosin phosphatase activity.
  • Rho ROCa serine threonine kinase
  • Rh o-kinase ROCK_n
  • pl60 ROCK Ishizaki, T. et al. The EMBO J., 15 (8), 1885-1893, 1996)
  • ROC S, ROCK-I ROC S, ROCK-I
  • Rh o has been reported to be involved in the activation of lipid kinases as well as protein kinases (Zang, J. et al., J. Biol. Chem., 268, 22251-22254, 1993), Rh o It has also been suggested that a phospholipase (PLP) that is activated by the enzyme exists (Siddiqi, AR et al., J. Biol. Chem., 268, 24535-24538, 1995).
  • PLP phospholipase
  • Rho in cells derived from nerves such as neuroblastoma and PC-12 cells, lysophosphatidic acid, which is an activation stimulus for Rh, causes neurite degeneration and cell spheroidization. This degeneration is inhibited by treatment with C3 enzyme (Jalink, et al., J. Cell Biol., 126, 801-810, 1994). That the formation of pseudofoot-like projections that block the field in which the cells run is blocked by the C3 enzyme treatment (Zhang, D., et al., J. Cell Sci., 108, 2285-2292, 1995) Rho has also been shown to be deeply involved in cell morphological changes.
  • Rh is deeply involved in bacterial infection because the invasion of Shigella by epithelial cells is suppressed by the C3 enzyme (Adam, T. et al., The BMB0). J., 15 (13), 3315, 1996).
  • Rh and Rho kinase in pregnancy rats compared to non-pregnancy rats are reported to be elevated (Niiro, N. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 230, 356-359, 1997), and Rho and Rho kinase are involved in myometrial contraction associated with childbirth. Integrins (Sueoka, K. et al., Fertily & Co., et al.), which are thought to be involved in cell-cell and cell-cell extracellular matrix adhesion, such as fertilization, embryogenesis and embryo implantation, are also involved. Sterility, 67 (5) 799-811, 1997) is known to be activated by Rh (Morii, N. et al., J. Biol. Chem., 267, 20921-20926, 1992).
  • Rho is activated by receiving signals from various cell membrane receptors, and activated Rho via the myctosine system contracts smooth muscle, cell motility, cell attachment, cell morphology change, cell It has been clarified that it functions as a molecular switch for various cellular phenomena such as proliferation.
  • Smooth muscle contraction is deeply involved in pathologies such as hypertension, angina, cerebral vasoconstriction, asthma, peripheral circulatory disturbance, and premature labor, and cell motility is involved in cancer invasion and metastasis, arteriosclerosis, retinopathy, and immunity. It plays an important role in response, etc., and cell adhesion is deeply involved in metastasis of cancer, inflammation, autoimmune diseases, AIDS, fertilization and implantation of fertilized eggs, etc. It is deeply involved in osteoporosis, bacterial gastrointestinal infection, etc., and cell proliferation is deeply involved in cancer, arteriosclerosis, etc. Therefore, it is thought that a drug that blocks the function of Rho can be a therapeutic agent for these diseases in which Rh0 is involved.
  • Rho kinase which is believed to exist downstream of the Rho-mediated signal transduction pathway, could also suppress the response of Rho to various cellular phenomena.
  • no specific inhibitor of Rh 0 kinase is known.
  • Rh0 kinase inhibitors can be used to identify diseases and phenomena related to Rh, such as hypertension.
  • compounds represented by the general formula (I) are powerful and persistent drugs for treating hypertension, angina pectoris, renal and peripheral circulatory disorders, cerebral vasoconstriction inhibitors, etc. It is already known to be useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases of the circulatory system such as the renal and peripheral arteries, and as a therapeutic agent for asthma (Japanese Patent Application Laid-Open Nos. Sho 62-896979 and Heihei No. 3-2 1 8 3 5 6, Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 4-27 3 821, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-19404, Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-41080 and WO 95 / No. 2 8 3 8 7).
  • Compounds represented by the general formula (II) include vasodilators, therapeutic agents for hypertension, cerebral function improvers, anti-asthmatic agents, cardioprotective agents, platelet aggregation inhibitors, psychiatric agents, anti-inflammatory agents, It is already known to be useful as a therapeutic or prophylactic agent for hyperviscosity syndrome (JP-A-57-200366, JP-A-61-227581, JP-A-Heisei 2 — 2,566,17, JP-A-4-26640, JP-A-6,566,688, JP-A-68059, JP-A-6,293 No. 643, Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-414124 and Japanese Patent Laid-Open No. 7-2777979).
  • An object of the present invention is to provide a Rh0 kinase inhibitor as a novel medicament, and as a result of intensive studies, the present inventors have found that a compound that inhibits Rh kinase has an antihypertensive effect, Anti-angina, cerebral vasoconstriction, anti-asthma, peripheral circulation improvement, premature birth prevention, anti-atherosclerosis, anti-cancer, anti-inflammatory, immune suppression Anti-AIDS, fertilization and prevention of implantation of fertilized eggs, osteoporosis treatment, retinopathy treatment, brain function improvement, bacterial digestive tract infection Rho-kinase inhibitors were found to have a preventive effect.
  • Drugs Atherosclerosis drugs, anticancer drugs, anti-inflammatory drugs, immunosuppressants, drugs for treating autoimmune diseases, anti-AI DS drugs, drugs for osteoporosis, drugs for retinopathy, drugs for improving brain function, contraceptives, digestion
  • the present inventors have found that the present invention is useful as a preventive agent for tract infection, and have completed the present invention.
  • Rho kinase compounds that inhibit Rho kinase are useful as reagents related to the study of Rh0 and Rhokinase and as diagnostic agents for diseases related thereto, and have completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • a medicament containing a Rh kinase inhibitor (1) A medicament containing a Rh kinase inhibitor.
  • Rh is at least one selected from the group consisting of autoimmune disease drugs, anti-AIDS drugs, osteoporosis drugs, retinopathy drugs, brain function improving drugs, premature birth prevention drugs, contraceptive drugs, and gastrointestinal infection prevention drugs.
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a Rh kinase inhibitor and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • a diagnostic agent containing a Rh0 kinase inhibitor A diagnostic agent containing a Rh0 kinase inhibitor.
  • Ra C—— N—— Rc (I) [where Ra is the formula
  • R represents hydrogen, alkyl, or a cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl, which may have a substituent on the ring;
  • R 6 is hydrogen, alkyl or a formula: — NR 8 NR 9 (where R 8 and R 9 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, aralkyl or phenyl); and R 7 is hydrogen.
  • C represents alkyl, aralkyl, phenyl, nitro or cyano; or R 6 and R 7 are bonded to each other and further contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent in the ring. And a group forming a good heterocyclic ring.) Is shown.
  • R ′ represents hydrogen, alkyl or cycloalkyl optionally having a substituent on the ring, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl.
  • R and R ′ are a group which forms a heterocyclic ring which may combine with an adjacent nitrogen atom to further contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent. .
  • R 2 represents hydrogen or alkyl.
  • R 3 and R 4 may be the same or different, and may be hydrogen, alkyl, aralkyl, halogen, amino, amino, alkylamino, acylamino, hydroxy, alkoxy, aralkyloxy, cyano, acryl, mercapto, alkylthio, aralkylthio, carboxy, alkoxy Represents carbonyl, rubamoyl, alkyl rubamoyl or azide.
  • A is the formula
  • R and R 11 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, haloalkyl, aralkyl, hydroxyalkyl, carboxy or alkoxycarbonyl. Alternatively, R ′ and R 11 are bonded to form cycloalkyl 1, m, and n each represent 0 or an integer of 1 to 3.).
  • L represents hydrogen, alkyl, aminoalkyl, mono-dialkylaminoalkyl, tetrahydrofurfuryl, dirubamoylalkyl, phthalimidalkyl, amidino, or 0
  • B is hydrogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, aralkyloxy, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, ⁇ -aminobenzyl, furyl, pyridyl, phenyl, phenyl, phenyl, Indicates nilamino, styryl or imidazopyridyl.
  • Q ' represents hydrogen, halogen, hydroxyl, aralkyloxy or cetylmethyl.
  • W represents alkylene
  • Q 2 represents hydrogen, halogen, a hydroxyl group or aralkyloxy.
  • X represents alkylene
  • Q 3 is hydrogen, halogen, hydroxyl, alkoxy, nitro, amino, 2,3-diphenyl Drofuryl or 5-methyl-1-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydropyridazine-6-yl.
  • Y represents a single bond, alkylene or alkenylene.
  • a broken line indicates a single bond or a double bond.
  • R 5 represents hydrogen, hydroxyl, alkoxy, alkoxycarbonyloxy, alkanoyloxy or aralkyloxycarbonyloxy.
  • Rb represents hydrogen, alkyl, aralkyl, aminoalkyl or monodialkylaminoalkyl.
  • R c represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.
  • General formula (I) which is a therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of hypertension, angina pectoris, cerebral vasoconstriction, asthma, and peripheral circulatory disorders caused by Rh kinase.
  • a medicament comprising a compound of formula (I), an isomer thereof and Z or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • a medicament comprising a compound of the general formula (I), an isomer thereof and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, which is at least one selected from the group consisting of a pregnancy drug and a gastrointestinal infection preventive drug.
  • a reagent having Rho kinase inhibitory activity comprising a compound of the formula (I), an isomer thereof, and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • R 12 represents hydrogen, chlorine or a hydroxyl group
  • Alk is alkylene having 2 to 6 carbon atoms, and alkyl, aryl, or 1 to 10 carbon atoms.
  • R 13 may be hydrogen
  • R 14 may be hydrogen or linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, aryl, aralkyl
  • R 15 may be hydrogen.
  • R ′ 6 represents a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • R ′ 6 represents a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • R l7, R 18 represents hydrogen or directly bonded to two to four alkylene carbon with one another.
  • R 13 directly bonded to each other, unsubstituted or the carbon number Carbon substituted with 1-10 alkyl, or phenyl, benzyl Number 4 or less alkylene or,
  • RH, R '5 is attached directly or via oxygen atom, together with the adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic group.
  • a 1 k is unsubstituted or alkylene having 2 to 6 carbon atoms in which hydrogen bonded to carbon is substituted by alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • R 13 , R 14 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or directly bonded to each other, even if hydrogen bonded to carbon is substituted by alkyl having 1 to 6 carbon atoms good ethylene, represent Bok Rimechiren
  • R '5 is hydrogen, Ku few if 1-6 straight chain carbon is an alkyl or amidino having branching.
  • a ribokinase inhibitor comprising a substituted isoquinoline sulfonamide derivative represented by the formula:, an isomer thereof and Z or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • a medicament comprising the compound of II), an isomer thereof and a compound thereof or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • a medicament comprising a compound of general formula (II), which is at least one selected from the group consisting of prophylactic agents for tract infection, an isomer thereof and Z or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • a reagent having a Rh kinase inhibition activity comprising a compound of the general formula (II), an isomer thereof and Z or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • An agent for diagnosing a disease caused by R h0 kinase which comprises the compound represented by the general formula (II), an isomer thereof and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • R c ′ represents a nitrogen-containing bicyclic ring which may have a substituent other than pyridine in R c, and other symbols are as defined above. Or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • the medical device according to the above (1) which comprises a compound of the general formula (III), an isomer thereof, and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as a Rh0 kinase inhibitor.
  • a medicament comprising a compound of the formula (III), an isomer thereof and Z or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • composition according to the above (3) which comprises a compound of the general formula (III), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as a Rho kinase inhibitor.
  • a reagent having Rh 0 kinase inhibitory activity comprising a compound of the general formula (III), an isomer thereof, and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • (21) A diagnostic agent for a disease caused by Rh 0 kinase, comprising a compound of the general formula (III), an isomer thereof and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • a method for treating a disease treatable by inhibiting ho kinase comprising administering to a patient a pharmaceutically effective amount of a Rho kinase inhibitor.
  • Diseases that can be treated by inhibiting Rh kinase include hypertension, angina, cerebral vasospasm, asthma, peripheral circulatory disorders, arteriosclerosis, cancer, inflammation, immune diseases, autoimmune diseases, AI
  • Rh kinase comprising administering to a patient a pharmaceutically effective amount of a compound represented by the general formula (II), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • a pharmaceutically effective amount of a compound represented by the general formula (II), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof Hypertension, angina, cerebral vasospasm, asthma, inflammation and cerebral dysfunction, and peripheral circulatory disorders, arteriosclerosis, cancer, immune diseases, autoimmune diseases, AIDS, osteoporosis, retinopathy, preterm birth, fertilization and A method for treating at least one disease selected from the group consisting of implantation of a fertilized egg and gastrointestinal infection.
  • Hypertension comprising administering to a patient a pharmaceutically effective amount of a compound represented by the general formula (III), an isomer thereof, and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • Disease cerebral vasospasm, asthma, peripheral circulatory disorders, arteriosclerosis, cancer, inflammation, immune diseases, autoimmune diseases, AIDS, osteoporosis, retinopathy, cerebral dysfunction, premature birth, fertilization and implantation of fertilized eggs.
  • Rh kinase inhibitor for the manufacture of a medicament for treating a disease treatable by inhibiting Rh kinase.
  • Rho kinase Diseases that can be treated by inhibiting Rho kinase include hypertension, angina, cerebral vasoconstriction, asthma, peripheral circulatory disorders, arteriosclerosis, cancer, inflammation, immune diseases,
  • the above-mentioned (27) which is at least one kind of disease selected from the group consisting of autoimmune disease, AIDS, osteoporosis, retinopathy, cerebral dysfunction, premature birth, fertilization, implantation of a fertilized egg, and gastrointestinal infection.
  • Use of Rh 0 kinase inhibitors Use of Rh 0 kinase inhibitors.
  • Rho-kinase inhibitors and Rh-kinase inhibitors are used for the treatment of hypertension, angina, cerebral vasoconstriction, asthma, peripheral circulatory disorders, arteriosclerosis, cancer, inflammation, immune diseases, autoimmune diseases, Can be or should be used to treat at least one disease selected from the group consisting of AIDS, osteoporosis, retinopathy, cerebral dysfunction, preterm birth, fertilization and implantation of fertilized eggs and gastrointestinal tract infection
  • the compound represented by the general formula (I), its isomer and Z or its product Pharmaceutically acceptable acid addition salts, and the compounds may be associated with rhokinase-induced hypertension, angina, cerebral vasoconstriction, asthma and peripheral circulatory disorders, and arteriosclerosis, cancer, inflammation, immune disorders, Can be used or used to treat at least one disease selected from the group consisting of autoimmune diseases, AIDS, osteoporosis, retinopathy, cerebral dysfunction, premature birth, fertilization and implantation of fertilized eggs and gastrointestinal infections Commercial package containing documentation stating that it should be.
  • Rh kinase inhibitory activity antihypertensive activity, antianginal activity, cerebral vasospasm activity, antiasthma activity, peripheral circulation improvement activity, premature birth prevention activity, antiatherosclerosis activity, anticancer activity, antiinflammatory activity of the present invention , Immunosuppressive effect, autoimmune disease ameliorating effect, anti-AIDS effect, prevention of implantation of fertilized and fertilized eggs, prevention of bacterial digestive tract infection, treatment of osteoporosis, treatment of retinopathy, improvement of brain function Rho kinase inhibitory activity, vasorelaxation, tracheal relaxation, peripheral blood flow increase, cell adhesion induction inhibitory, tumor cell metastasis inhibitory, bone resorption inhibitory, mouse allogeneic MLR inhibitory, tumor cell growth inhibitory , It can be confirmed by its angiogenesis inhibitory effect, vascular smooth muscle cell proliferation inhibitory effect, etc.
  • Rho for which the Rho kinase inhibitor of the present invention is effective is, for example, hypertension, angina, cerebral vasospasm, asthma, peripheral circulatory disorder, premature birth, arteriosclerosis, cancer, inflammation Pathological diseases such as immune diseases, autoimmune diseases, AIDS, bacterial gastrointestinal infections, osteoporosis, retinopathy, cerebral dysfunction, and biological phenomena such as fertilization and implantation of fertilized eggs. .
  • the R ho kinase of the present invention refers to a serine Z threonine kinase that is activated upon activation of R ho.
  • R oca (ROC oca), 160 ROCK (ROC , ROCK-I) and other proteins having serine nothreonine kinase activity.
  • Cancer includes myeloid leukemia, lymphocytic leukemia, stomach cancer, colon cancer, lung cancer, renal cancer, liver cancer, esophagus cancer, ovarian cancer, breast cancer, skin cancer, head and neck cancer, testicular tumor, neuroblastoma, Urinary tract epithelial cancer, multiple myeloma, uterine cancer, melanoma, brain tumor, etc., and anti-cancer means formation of these tumors, invasion, metastasis, suppression of proliferation, and the like.
  • An immune disease means an allergic disease, rejection at the time of organ transplantation, and the like.
  • Autoimmune diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Schizogren's disease, multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I diabetes, endocrine ophthalmopathy, primary biliary cirrhosis, Crohn's disease , Glomerulonephritis, sarcoidosis, psoriasis, pemphigus, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura and the like.
  • Bacterial gastrointestinal infection means various diseases caused by the invasion of salmonella, Shigella, enteropathogenic Escherichia coli, etc. into intestinal mucosal epithelial cells.
  • Retinopathy is angiopathic retinopathy, atherosclerotic retinopathy, central vasoconstrictive retinopathy, central serous retinopathy, cricoid retinopathy, diabetic retinopathy, abnormal protein retinopathy, hypertensive retina.
  • Disease leukemia retinopathy, lipemia retinopathy, proliferative retinopathy, renal retinopathy, sickle cell retinopathy, toxemia of pregnancy, etc.
  • Cerebral dysfunction includes cerebral hemorrhage, cerebral thrombosis, cerebral embolism, subarachnoid hemorrhage, transient ischemic attack, Hypertensive encephalopathy, cerebral arteriosclerosis, subdural hematoma, epidural hematoma, cerebral hypoxia, cerebral edema, encephalitis, brain tumor, head trauma, mental illness, metabolic poisoning, drug addiction, transient respiratory arrest, Mental symptoms due to deep anesthesia during surgery, physical disorders, etc., and sequelae, decreased attention, hyperactivity, speech disorders, mental retardation, amnesia, dementia (wandering accompanying dementia, nighttime Delirium, aggressive behavior, etc.).
  • the Rh kinase inhibitor of the present invention is used as a medicament, in particular, a drug for preventing or treating these diseases caused by Rho, ie, a drug for treating hypertension, a drug for treating angina, and a drug for suppressing cerebral vasoconstriction.
  • a drug for preventing or treating these diseases caused by Rho ie, a drug for treating hypertension, a drug for treating angina, and a drug for suppressing cerebral vasoconstriction.
  • Asthma treatment peripheral circulation disorder treatment, premature birth prevention, arteriosclerosis treatment, anticancer, anti-inflammatory, immunosuppressant, autoimmune disease treatment, anti-AIDS, contraceptive, gastrointestinal infection prevention It is useful as a drug, osteoporosis drug, retinopathy drug, and brain function improving drug.
  • the radioactive substance (radio ligand) of these compounds may be used as a selective radio ligand of Rho kinase.
  • the compounds of the general formulas (I) and (II), which are Rh kinase inhibitors, and their modified products (for example, radioligands of the compounds) are Rho and Rho kinases. It is also useful as a reagent for research related to the disease and a diagnostic agent for diseases related to these.
  • the compound used as the Rho kinase inhibitor of the present invention may be any compound as long as it has Rho kinase inhibitory activity.
  • the alkyl in R and R 1 is a linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, Tertiary butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc. are preferred, and alkyl having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the cycloalkyl in R and R 1 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclo Shows cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, such as pentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • the cycloalkylalkyl in R 1 and R ′ is a cycloalkyl having the above-mentioned cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, wherein the alkyl is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbons (methyl, And cycloalkylalkyl which is cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclopropylethyl, etc.
  • the aralkyl in R 1 and R 1 has 1 to 4 carbon atoms as the alkyl moiety, and represents phenylalkyl such as benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, and 4-phenylbutyl.
  • cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl, and aralkyl which may have a substituent on the ring in R and R 'is halogen (chlorine, bromine, fluorine, iodine), alkyl (R, R 1 ), Alkoxy (linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxyquin, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, secondary butoxy, Butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), aralkyl (synonymous with aralkyl in R and R '), and haloalkyl (alkyl represented by R and R 1 are substituted with 1 to 5 halogens; Fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2— trifluoroethyl, 2,2,3,3,3 —Indicates pentafluoroprop
  • R and R ' may be combined with an adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent in the ring.
  • 5- to 6-membered rings, and their bonded rings are preferred.
  • 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, 1-imidazolyl, 2,3-dihydrothiazo For example, 3-yl.
  • substituent on the nitrogen atom which may have a substituent include alkyl, aralkyl, haloalkyl and the like.
  • alkyl, aralkyl and haloalkyl have the same meanings as those described for R 1 and R 1 .
  • the alkyl in R 2 has the same meaning as the alkyl in R 1 and R 1 .
  • R 3 and R ′ are the same as those described in R and R 1 .
  • the acyl in R 1 and R 2 is an alkanol having 2 to 6 carbon atoms (acetyl, pentionyl, butyryl, valeryl, vivaloyl, etc.), benzoyl, or alkenyl having 2 to 4 carbon atoms. (Phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, etc.).
  • the alkylamino in R 3 and R A is an alkylamino having a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, and is methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutyne.
  • the acylamino in R 3 and R 4 is an acylamino having 2 to 6 carbon atoms such as acetyl, benzyl, or an alkanoyl moiety having a phenylalkanoyl having 2 to 4 carbon atoms, such as acetylamino or propionyl.
  • acylamino in R 3 and R 4 is an acylamino having 2 to 6 carbon atoms such as acetyl, benzyl, or an alkanoyl moiety having a phenylalkanoyl having 2 to 4 carbon atoms, such as acetylamino or propionyl.
  • Alkylthio in R 3 and R 4 is a straight chain with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl part.
  • alkylthio having a branched alkyl such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, secondary butylthio, tertiary butylthio, pentylthio, hexylthio, and the like.
  • Aralkyloquine in R 3 and R has an aralkyl having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion thereof, such as benzyloxy, 1-phenylethyloxy, and 2-phenylethyloxy. Xy, 3-phenylpropyloxy, 4-phenylbutyloxy and the like.
  • the aralkylthio in R 3 and R 4 has an aralkyl having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part thereof, and includes benzylthio, 1-phenylethylthio, 2-phenylethylthio, —Funylpropylthio, 4-phenylbutylthio, etc.
  • the alkoxycarbonyl in R 3 and R 4 has a straight-chain or branched-chain alkoxy having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, and includes methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, propoxycarbonyl, And propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, secondary butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
  • the alkyl carbamoyl in R 3 and R is a carbamoyl mono- or di-substituted by an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and is methylcarbamoyl, dimethylrubamoyl, ethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, propylcarbamoyl.
  • Yl dipropyl carbamoyl, butylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl and the like.
  • the alkoxy in R 5 has the same meaning as the alkyne in R 1 and R 1 .
  • the alkoxycarbonyl O alkoxy in R 5 be one having a number 1-6 straight-chain or branched alkoxy carbon alkoxy part, main Bok Kishikaru Boniruokishi, ethoxycarbonyl O alkoxy, propoxycarbonyl O Xy, isopropoxycarbonyloxy, butkincarbonyloxy, isobutoxycarbo Nyloxy, secondary butoxycarbonyloxy, tertiary butoxycarbonyloxy, pentyloxycarbonyloxy, hexyloxycarbonyloxy, and the like.
  • the Arca Noi Ruo Kin in R 5 be one having from 2 to 6 ⁇ Rukanoiru carbon number Arukanoiru section shows Asechiruokishi, propionyl Ruo carboxy, butyl Riruokin, Bareriruokin, the Bibaroiruokishi like.
  • the aralkyloxycarbonyloxy in R 5 has an aralkyl having an alkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part thereof, and is a benzyloxycarbonyloxy, a 1-phenylethyloxy.
  • Xyloxycarbonyloxy, 2-phenylethyloxycarbonyloxy, 3-phenylpropyloxycarbonyloxy, 4-phenylbutyloxycarbonyloxy, and the like are shown.
  • the alkyl in R 6 has the same meaning as the alkyl in R and R ′.
  • Alkyl in R 7 is R, have the same meaning as alkyl at R 1, Ararukiru that put in R 7 are the same as defined Ararukiru R, in R '.
  • R 6 and R 7 combine to form a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent in the ring is imidazolo 2- Yl, thiazol-2-yl, oxazole-1-2-yl, imidazoline-2-yl, 3,4,5,6-tetrahydropyridine-12-yl, 3,4,5,6-tetrahydropyri Substituents such as pyridine-2-yl, 1,3-oxazoline-12-yl, 1,3-thiazoline-12-yl or halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, nitro, amino, phenyl, aralkyl, etc.
  • Benzo midazo-1-yl, benzothiazole-1-yl, and benzoxazo-1-yl 2-yl may also be used.
  • halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl and aralkyl have the same meanings as those described for R and R '.
  • Examples of the substituent on the nitrogen atom which may have a substituent include a Alkyl, aralkyl, haloalkyl and the like.
  • alkyl, aralkyl and haloalkyl have the same meanings as those described for R 1 and R 1 .
  • the hydroxycarboxylic alkyl in R 'R' 1, 1 ⁇ 3 single human Dorokishi to alkyl of one to six straight or branched TECHNICAL chain carbon is obtained by replacing, for example human Dorokishimechiru, 2 —Hydroxyl, 1-hydroxyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl and the like.
  • Alkyl Le in R IQ, R 1 1 has the same meaning as the alkyl in R, R 1, haloalkyl in R 1 D, R 1 1, alkoxycarbonyl 'have the same meanings as those shown in, R' R, R ° ,
  • Ararukiru in R 1 1 is as defined Ararukiru R, in R 1.
  • cycloalkyl formed by the combination of R 1 ′ and R 1 ′ have the same meaning as cycloalkyl in R and R 1 .
  • the alkyl in L has the same meaning as the alkyl in R and R '.
  • the aminoalkyl in L is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms which is substituted by amino, such as aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl, 3-aminoalkyl. Aminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl and the like.
  • the mono-dialkylaminoalkyl in L is an aminoalkyl which is mono- or di-substituted by an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and includes methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, ethylaminomethyl, acetylaminomethyl, propylaminomethyl, Dipropylaminomethyl, butylaminomethyl, dibutylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-getylaminoethyl and the like are shown.
  • L-rubamoylalkyl in L is a straight- or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted by l-rubamoyl, for example, l-rubamoylmethyl, 2--lumbamoylethyl, 1-lumbamoylethyl , 3-force rubamoyl propyl, 4-stroke rubamoyl butyl, 5-stroke rubamoyl pentyl, 6-stroke rubamoyl hexyl and the like.
  • Phthalimide alkyl in L is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms. Phthalimid is substituted with phthalimid methyl, 2-phthalimidethyl, 1-phthalimidethyl, 3-phthalimidpropyl, 4-phthalimidobutyl, 5-phthalimidopentyl, 6 —Phthalimid hexyl and the like.
  • the alkyl in B has the same meaning as the alkyl in R 1 and R 1 .
  • the alkoxy in B has the same meaning as the alkoxy in R and R 1 .
  • Ararukiru in B is as defined Ararukiru R, in R 1.
  • the aralkyloxy in B is the same as the aralkyloxy in R 3 and R 4 .
  • Aminoalkyl in B has the same meaning as aminoalkyl in L.
  • Hydroxycarboxylic alkyl in B is R '°, which is synonymous with hydroxycarboxylic alkyl in R 1 1.
  • the alkanoyloxyalkyl in B is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbons substituted with an alkynooxy having 2 to 6 carbon atoms.
  • the alkoxycarbonylalkyl in B is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbons substituted by an alkoxycarbonyl having an alkoxy moiety having 1 to 6 carbons.
  • Halogen in Q 1, Q 2, Q is R, Ararukiruokishi in c Q 1, Q 2 are the same meaning as the halogen in R 1 is as defined Ararukiruokishi in R 3, R 4.
  • the alkoxy in Q 3 has the same meaning as the alkoxy in R and R 1 .
  • the alkylene in W, X and Y is a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, etc. .
  • the alkenylene in Y is a linear or branched alkenylene having 2 to 6 carbon atoms
  • the alkyl in c R b representing vinylene, propenylene, butenylene, pentenylene, etc. is , R 1 has the same meaning as alkyl.
  • Aralkyl in R b is synonymous with aralkyl in R and R 1 .
  • Aminoalkyl for R b has the same meaning as aminoalkyl for L.
  • the mono-dialkylaminoalkyl for R b has the same meaning as the mono-dialkylaminoalkyl for L.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by R c represents, in the case of a single ring, pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine, pyrazole, or triazole, and in the case of a condensed ring, pyrrolopyridine (1H-pyrolet [2, 3 — B) Pyridine, 1 H-pyrro [3,2-b] pyridine, 1 H-pyrro [3,4-b] pyridine, etc.), pyrazo pyridine (1H-pyrazo [3,4—) b] pyridine, 1 H-pyrazo port [4,3-b] pyridine, etc.), imidazo pyridine (1 H-imidazo [4, 5-b] pyridine, etc.), and pyrimidine pyrimidine (1H-pyro port) [2,3-d] pyrimidine, 1 H-pyro mouth [3,2-d] pyrimidine, 1 H-pyro mouth [3,4-1d] pyrimidine,
  • these rings are halogen, alkyl, alkyne, aralkyl, haloalkyl, nitro, amino, alkylamino, cyano, formyl, acyl, aminoalkyl, mono- or dialkylaminoalkyl, azide, carboxy, alkoxycarbonyl, alkavamoyl, alkyl May be substituted with a substituent such as carbamoyl, alkoxyalkyl (such as methoxymethyl, methoxethyl, methoxypropyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxyquinpropyl), and hydrazino which may have a substituent. .
  • alkyl, Ararukiru examples include methylhydrazino, ethylhydrazino, benzylhydrazino and the like.
  • R ' 3 A linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms in R, R' 5 , and R ' 6 means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, Classified butyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • R '4, R' 5 show phenyl, naphthyl and the like.
  • R 1 R 1 5 is a Ararukiru in R, methylene and c R 1 3 and R 1 4 each other directly bonded to a carbon number of 4 or less alkylene is synonymous with Ararukiru in R 1, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene Shows methylene and the like.
  • R 1 3 and R 1 4 and is directly bonded to carbon atoms 1 to 1 0 alkyl substituting the number of 4 or less alkylene carbon to each other, the number 1 to 1 0 straight-chain or branched carbon Alkyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, Secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc.
  • Ethylene and R 13 and R are bonded directly to one another, and is to that alkyl numbers 1 to 6 carbon substituted if a trimethylene, alkyl that having a Re straight or branched number 1 to 6 carbon there are the same meaning as in R '3.
  • R '4 and R 15 are bonded directly or via oxygen atom, the heterocyclic ring formed together with the adjacent nitrogen atom shown pyrrolidino, piperidino, morpholino, homopiperidino, the homomorpholino like.
  • the alkylene having 2 to 4 carbon atoms directly bonded to each other in R 17 and R 18 means ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene and the like.
  • the alkylene having 2 to 6 carbon atoms in A 1 k means ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, or the like.
  • Alkyl having 1 to 6 carbons and alkyl having 1 to 10 carbons as a substituent of alkylene having 2 to 6 carbons in A 1 k are the same as those of R 13 .
  • Aryl and aralkyl which are substituents of alkylene having 2 to 6 carbon atoms in A 1 k have the same meanings as those of R 14 .
  • the compound used as the Rh kinase inhibitor of the present invention is, for example, a compound represented by the general formula (I), and specific examples thereof include the following compounds.
  • the compounds (204) and (308) are exemplified.
  • the compound used as the Rh0 kinase inhibitor of the present invention may be a pharmaceutically acceptable acid addition salt, which includes inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, methanesulfonic acid and fumaric acid. And organic acids such as maleic acid, mandelic acid, citric acid, tartaric acid and salicylic acid.
  • the compound having a carboxyl group may be a salt with a metal such as sodium, potassium, calcium, magnesium, or aluminum, or a salt with an amino acid such as lysine.
  • those monohydrates, dihydrates, 1Z dihydrates, mono-trihydrates, 14 tetrahydrates, 23 trihydrates, 3/2 dihydrates and the like are also included in the present invention. included.
  • the compound represented by the general formula (I) is disclosed in JP-A-62-89669, No. 18 356, JP-A-5-19404, JP-A-6-410 and WO95 / 28387, etc. be able to.
  • JP-A-57-156463 JP-A-57-200366 CM6, and JP-A-58-121.
  • R c ′ represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent other than pyridine among the aforementioned R c, and other symbols are as defined above.
  • the amide compound represented by is a novel compound and can be synthesized by the following method.
  • the reactive derivative of the carboxylic acid compound include an acid halide, an ester, an acid anhydride, a mixed acid anhydride and the like.
  • This reaction can be advantageously performed by stirring in the presence of a solvent inert to the reaction (tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, benzene, toluene, ethanol, etc.). It can. Water, alcohols or acids released during the course of the reaction are removed from the reaction mixture according to methods known in the art (azeotropic distillation, complexation, salt formation, etc.).
  • L 1 represents a substituent other than hydrogen in L
  • M represents a reactive atom.
  • compounds having a substituent in which L is alkyl or a formula (i) include a compound in which L is hydrogen and a compound of the general formula (VIII)
  • L 2 represents an alkyl or a group which can be led to a group represented by the formula (i) by a reductive amination reaction.
  • L represents the formula (1)
  • the reaction is carried out in a suitable solvent that does not affect the reaction, for example, alcohols (methanol, ethanol, 2-propanol, etc.), aliphatic or alicyclic ketones (2-propanone, 2-butanone, cyclohexane, etc.) ) Can be performed advantageously.
  • the reaction rate can be increased by adding an appropriate base such as an alkali metal carbonate or hydrogen carbonate.
  • the reaction is carried out at a somewhat elevated temperature, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture.
  • B 1 represents alkoxy or aralkyloxy in the above substituent B, and other symbols are as defined above.
  • an appropriate organic solvent that does not affect the reaction for example, alcohol (methanol, ethanol, 2-propanol, etc.), ether (tetrahydrofuran) Etc.) in the presence of a suitable base, for example, hydroxides, carbonates or hydrogen carbonates of alkali metal or alkaline earth metal (sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.)
  • a suitable base for example, hydroxides, carbonates or hydrogen carbonates of alkali metal or alkaline earth metal (sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.)
  • the compound of the general formula (III) in which L is hydrogen can be produced by stirring and, if necessary, heating.
  • the compound When B ′ is an aralkyloxy in the compound (III-a), the compound may be used as a hydrogen source in a suitable organic solvent that does not affect the reaction in the presence of a suitable catalyst such as palladium carbon. It is also produced by performing a reductive decomposition reaction at room temperature or, if necessary, under pressure, using hydrogen, hydrazine, formic acid, ammonium formate, or the like.
  • the compound (III-a) can be converted by stirring in 5 to 35%, preferably 15 to 30% of acetic acid in the presence of hydrogen bromide.
  • Y ′ represents methylene in the above-mentioned substituent Y, and other symbols are as defined above.
  • the compound represented by the formula (1) is treated with hydrogen in an appropriate organic solvent that does not affect the reaction. Catalytic hydrogenation under stirring in the presence of a suitable catalyst such as palladium carbon
  • the compound of the general formula (III) in which L is hydrogen can also be produced by a decomposition reaction.
  • the compound of the general formula (III) thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by a method known per se such as recrystallization, chromatography and the like. Further, the compound of the general formula (III) can form a pharmaceutically acceptable salt according to a conventional method.
  • Acids used to form salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid; organic acids such as methanesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, citrate, tartaric acid, and salicylic acid; It can be appropriately selected from amino acids such as lysine, and metals such as sodium, potassium, calcium, magnesium, and aluminum.
  • These acid addition salts are converted to the corresponding free bases according to a conventional method, for example, by reaction with sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like. In addition, it can be a quaternary ammonium salt.
  • the compound of the general formula (III) may exist as an optical isomer, a racemate or a cis-trans isomer, but the present invention includes all of these, and these isomers may be obtained by a conventional method. Or by using each isomer material.
  • Rho kinase inhibitor of the present invention is used as a drug, particularly for the treatment of hypertension, angina pectoris, cerebral vasoconstriction inhibitor, asthma treatment, peripheral circulatory disorder treatment, premature birth prevention drug, arteriosclerosis
  • a drug particularly for the treatment of hypertension, angina pectoris, cerebral vasoconstriction inhibitor, asthma treatment, peripheral circulatory disorder treatment, premature birth prevention drug, arteriosclerosis
  • Use as a therapeutic, anticancer, anti-inflammatory, immunosuppressant, autoimmune disease, contraceptive, gastrointestinal infection preventive, anti-AIDS, osteoporosis, retinopathy, brain function improver In this case, it is prepared as a general pharmaceutical preparation.
  • the Rho kinase inhibitor of the present invention can be obtained by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, diluent, solubilizing agent, etc.).
  • a pharmaceutically acceptable carrier excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, diluent, solubilizing agent, etc.
  • Pharmaceutical compositions or tablets, pills, powders, granules, capsules, troches, syrups, solutions, emulsions, suspensions, injections (solutions, suspensions, etc.), suppositories, inhalants It is formulated in a form suitable for oral or parenteral use as a preparation for transdermal absorption, ophthalmic preparation, ophthalmic sound, etc.
  • excipients such as sucrose, lactose, cellulose sugar, D-mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate , Chitin, chitosan, pectin, tran gum, gum arabic, gelatin, collagen, casein, albumin, calcium phosphate, sorbitol, glycine, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone , Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, glycerin, polyethylene glycol, sodium hydrogencarbonate, magnesium stearate, talc, and the like are used.
  • the tablets can be made into tablets coated with an ordinary skin as required, for example, sugar-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or two-layer tablets, or multi-layer tablets.
  • animal and vegetable oils oil, corn oil, castor oil, etc.
  • mineral oils vaseline, white petrolatum, solid paraffin, etc.
  • waxes jojoba oil, carnapalow, beeswax
  • partially or totally synthesized glycerin fatty acid esters lauric acid, myristic acid, palmitic acid, etc.
  • Pharmasol manufactured by NOF CORPORATION.
  • additives such as sodium chloride, glucose, sorbitol, glycerin, olive oil, propylene glycol, ethyl alcohol and the like can be mentioned.
  • a sterile aqueous solution such as physiological saline, isotonic solution, or oily solution such as sesame oil or soybean oil is used.
  • a suitable suspending agent such as sodium carboquine methylcellulose, a nonionic surfactant, and a solubilizing agent such as benzyl benzoate or benzyl alcohol may be used in combination.
  • an aqueous solution or an aqueous solution is used, and particularly, a sterile aqueous solution for injection can be mentioned.
  • Buffers preferably borate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, etc. to reduce irritation
  • isotonic agents preferably borate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, etc. to reduce irritation
  • isotonic agents preferably borate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, etc. to reduce irritation
  • dissolution aids e.g., sodium EDTA
  • preservatives e.g., sodium sulfate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium sulf
  • the amount of active ingredient in these preparations is from 0.1 to 100% by weight of the preparation, It is 1 to 50% by weight.
  • the dosage may vary depending on the patient's condition, body weight, age, etc., but in the case of oral administration, it is usually about 1 to 50 mg / day for an adult, and is administered once or in several divided doses Is preferred.
  • Compound of the present invention 100 mg lactose 500 mg corn starch 200 mg crystalline cellulose 2 97 mg polyvinylpyrrolidone K 300 500 mg talc 50 mg magnesium stearate 0 3 mg
  • Compound of the present invention 1 0.0 mg Lactose 7 0.0 mg Corn starch 3 5. O mg Polyvinylpyrrolidone K 30 2. O mg Talc 2, 7 mg Magnesium stearate 0.3 mg
  • Rho kinase inhibitory action ( ⁇ inhibitory action on thoracic aorta Rho kinase)
  • Tris Trishydroxymethylaminoaminomethane
  • the supernatant was adsorbed to a hydroxyapatite column.
  • the Rh kinase assay was performed as follows.
  • reaction solution (total 50 ⁇ 1) containing ATP, Rho kinase 3 and a test compound prepared as described above was reacted at 30 ° C. for 5 minutes. The reaction was terminated by adding 1 ml of a 25% trifluoroacetic acid (TCA) solution, and allowed to stand at 4 ° C for 30 minutes.
  • TCA trifluoroacetic acid
  • Rh kinase inhibitory action (p 16 01 ⁇ 0 ⁇ ⁇ 1 ⁇ 0 (: 1 ⁇ 11 inhibitory action)
  • the lysate was centrifuged at 10,000 xg for 10 minutes, and the supernatant was collected.
  • 9E10 anti-my cepitope antibody see Ishizaki T et al., The EMBO J., 15 (8), 1885-1893, 1996) was added and shaken for 2 hours.
  • Protein G-Sepharose was added and shaken for another 2 hours.
  • the mixed gas (95% oxygen + 5% carbon dioxide) was constantly ventilated in the Magnus tube.
  • Specimen tension was measured with an isometric transducer (TB-611T, Nihon Kohden).
  • the specimens were contracted with phenylephrine (10-6 6 ), and after the contraction was constant, the test compound was added cumulatively and the relaxation response was observed.
  • the phenylephrine contraction was set at 100%, and the concentration at which the relaxation was reduced by 50% was IC 5 . (M). Table 4 shows the results.
  • Diabetic rats were prepared by intravenously administering streptozotocin (STZ, 65 mg / kg) to male SD rats (body weight: 200-300 g).
  • STZ-induced diabetic rats were anesthetized with pentobarbital and hind limb skin blood flow was measured with a laser blood flow meter (ALF 21R, Advanced).
  • the test compound was intravenously administered via a force catheter placed in the carotid artery, and the effect of increasing skin blood flow was observed.
  • the blood flow increasing effect of the test compound was expressed as a rate of increase from the blood flow before administration. Table 5 shows the results.
  • RPM I 1640 medium containing 2 mM L-glutamine, 1 mM sodium pyruvate, 60 g / ml sodium sulfate, 1.5 mg / m 1 sodium bicarbonate
  • a culture solution (Hereinafter, referred to as a culture solution), and suspended in this, and used for the subsequent experiments.
  • CEM cells 5 ⁇ 10 4
  • test compound final concentration: 1 to 100 M
  • PMA phorbol 12-myristate 13-acetate
  • Adhesion induction inhibitory action (%) (a—b) Z (a _ c) x l O O
  • Anti- ⁇ 1 antibody 20 g g m 1 1
  • the femurs of 3-6 week old male ICR mice are aseptically removed and 10% heat inactivated.Fetal serum, penicillin G calcium 100 units / m1, kanamycin sulfate 60 g and 0
  • the bone marrow cavity was washed with a ham F12 medium containing 15% sodium bicarbonate (hereinafter referred to as a culture solution), and the parenchyma adhering to the bone was removed sufficiently before use in the culture.
  • the test compound was once dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) to prepare a 10 mg / ml solution, which was diluted 1,000 times with a culture solution to obtain a 10 ml solution.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • test compound Test compound Using 1.2 ml of a culture solution containing the test compound at the concentration shown in Table 7, ICR mouse femurs were placed in a 24-well plate for 6 days under the conditions of 5% carbon dioxide and 95% air. After completion of the culture, the culture supernatant was collected, and the amount of calcium suspended in the culture supernatant was quantified by a chelation method using orthocresol sulfate. The bone resorption inhibiting effect of the test compound was determined by the following formula, using the culture of the femur without the test compound as a control. Test compound Test compound
  • mouse allogeneic lymphocyte mixed reaction (hereinafter referred to as mouse allogeneic MLR) is performed by treating splenocytes of BALBZc mice as reaction cells and mitomycin C of splenocytes of C57BL / 6 mice as stimulator cells. It was performed by mixing and culturing both at an equal ratio. The preparation of the reaction cells was performed by the following method. Remove the spleen at the age of 5 to 6 weeks and remove the spleen, and add 5% of heat-inactivated mouse fetal serum (hereinafter referred to as FBS) to RPMI 1640 medium (sulfuric acid).
  • FBS heat-inactivated mouse fetal serum
  • a single cell suspension of splenocytes was obtained using sodium bicarbonate and L-glutamine (2 mM). After hemolysis treatment, using a RP ⁇ 1 I 1 6 4 0 medium containing 1 0 The M2-mercaptoethanol and 1 0% FB S, was prepared in 1 0 7 cells Zm l, was used as a reaction cell suspension.
  • lymphocyte blastogenesis was performed using the following method for the determination of dyes using 3- (4,5-dimethylthiazol-12-yl) —2,5-diphenyltetrazolidinebumid (MTT). Method was used.
  • the cytotoxic effect on human cultured tumor cells was determined by using 3- (4,5-dimethylthiazol-12-yl) -12,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) dye.
  • MTT 3- (4,5-dimethylthiazol-12-yl) -12,5-diphenyltetrazolium bromide
  • test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide and diluted with RPMI 1640 medium before use so that the final dimethyl sulfoxide concentration was 0.25% or less. Absorbance when test compound is added
  • the angiogenesis inhibitory effect was evaluated using the inhibitory effect of vascular endothelial cells on tube formation as an index. Specifically, normal human umbilical vein endothelial cells (Kurashiki Boseki Co., Ltd.) were suspended in E-GM UV medium at 5.5 ⁇ 10 4 Zm 1, and the resulting suspension was subjected to matrix chromatography. Plated (EHS sarcoma-derived reconstituted basement membrane, Collaborative). Thereafter, 41 test compounds (1 mM solution) were added, and the cells were cultured at 37 ° C under 5% carbon dioxide for 18 hours. After the culture, the number of lumens per fixed area was counted under a microscope. Since the number of lumens is increased by inhibiting tube formation, the test compound was evaluated by comparing the number of lumens with the control. Table 9 shows the results.
  • SMC smooth muscle cells
  • the out-grown cells were separated by trypsin treatment, washed with phosphate buffered saline (PBS: phosphate-buffered saline), and then contained 10% FBS in an 80 cm 2 culture flask.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the cells were cultured using DMEM medium. After suspending the cells at passage 2 in DMEM medium containing 10% FBS to a concentration of 5 ⁇ 10 4 cells / m 1, cells were cultured in a 96-well gel collagen-coated plate per well. Was cultivated for one day under the conditions of 37 ° C. and 5% carbon dioxide.
  • the test compound was appropriately diluted in dimethyl sulfoxide (DMS 0) and added to a 96-well plate.
  • DMS 0 dimethyl sulfoxide
  • the concentration of DMSO in the medium was adjusted to 1%. 4 After 8 hours, add 10 1 of MTT solution (5 mg / m 1), and after 4 hours, add 50 n 1 of 10% sodium dodecyl sulfate-0.01N hydrochloric acid. The absorbance at 70 nm was measured. The SMC proliferation inhibitory effect of the test compound was calculated from the following equation. The results are shown in Table 10. Absorbance when test compound is added
  • Rho kinase inhibitors have vasorelaxant, tracheal relaxant, peripheral blood flow increase, cell adhesion induction inhibitory, tumor cell metastasis inhibitory, bone resorption inhibitory, mouse allogeneic MLR inhibitory activity, Since it has cell growth inhibitory action, angiogenesis inhibitory action, vascular smooth muscle cell growth inhibitory action and other various actions, it is particularly useful as a pharmaceutical, especially for the treatment of hypertension, angina pectoris, cerebral vasoconstriction inhibitor , Asthma drugs, peripheral circulatory disorders drugs, premature birth prevention drugs, arteriosclerosis drugs, anticancer drugs, anti-inflammatory drugs, immunosuppressants, autoimmune diseases, anti-AIDS drugs, contraceptives, gastrointestinal infections It is useful as a prophylactic, osteoporosis, retinopathy, and brain function improver.
  • Rho kinase inhibitor of the present invention has a strong Rho kinase inhibitory activity, it is also useful as a reagent for research involving Rho and Rho kinase and as a diagnostic agent for diseases involving these.
  • This application is based on Japanese Patent Application No. 212409 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

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Description

明細書
R h oキナーゼ阻害剤を含有する医薬
技術分野
本発明は、 Rh oキナーゼ阻害剤を医薬として使用することによる種々疾患の 治療に関する。 また、 Rh oキナーゼ阻害剤を試薬として、 または診断薬として 使用することに関する。
背景技術
1 9 8 1年の R a sの発見以来、 R a sに類似した低分子量 G T P結合蛋白質 (低分子量 G蛋白質） が数多く見出され、 その多くの生理機能が研究されている。 これらの低分子量 G蛋白質はサブュニッ 卜構造を有さない分子量 2〜 3万の蛋白 質で、 これらはすべて GDPと GTPを特異的に結合し、 また、 結合した GTP を加水分解する GT P a s e活性を有している （Hall, A., Science, 249， 635- 640, 1990 ； Bourne, H. R. ら， Nature, 349, 117-127, 1991) 。
現在、 この低分子量 G蛋白質をコードする遺伝子は酵母から哺乳動物に至るま で 5 0種以上のメンバーが見出されており、 スーパーファミ リ一を形成している。 これらの低分子量 G蛋白質はそのアミノ酸配列の類似性から R a s、 Rh o、 R a b、 A r f 、 その他の 5つのグループに大別することができる。
このうち Rh oはその遺伝子がァメフラシ神経筋より c DN Aの形で単離され、 R a sと約 3 5 %の相同性を示すポリぺプチドをコ一ドすることから R h o (R a s h omo 1 o g u e) と名づけられたものである （Madaule, P. , Cell, 4 1， 31-40, 1985) 。
Rh oはボッリヌス毒素の一つである C 3酵素およびブドウ球菌毒素 ED I N により特異的に AD Pリボンル化を受け不活性化される（Narumiya, S. and Morii, S.， Cell Signal, 5, 9-19， 1993 ； Sekine, に ら, J. Biol. Chem. , 264，， 86 02-8605, 1989)。 そこで、 この C 3酵素および E D I Nを用いて、 R h oの細胞 機能への関与が種々検討された。
例えば、 ミオシン軽鎖 （ML C) キナーゼによるリン酸化がァクチン · ミオシ ン相互作用を可能とし平滑筋収縮を開始させると考えられているが、 ML Cを脱 リン酸化する平滑筋ミオシンホスファターゼの構造が明らかにされ （Shimizu, H. ら， J. Biol. Chem. , 269, 30407-30411, 1994) 、 ミオシンホスファタ一ゼも Μ L Cキナーゼと同様に細胞内情報伝達機構によりその活性が調節を受けており、 これに Rh οが関与していることが明らかになりつつある。 さらに、 平滑筋スキ ンドファイバ一標本において GTPの結合した活性型 Rh oが C a依存性収縮を 増強することが示され （Hirata, K. , J. Biol. Chem. , 267, 8719-8722, 1992) 、 平滑筋収縮における C a感受性の増大は、 Rh 0を介するミオシンホスファタ一 ゼ活性の抑制によることが示唆されている。
また、 Sw i s s 3 T 3細胞および 3 Y 1細胞において R h o依存的にチロ シンリン酸化の亢進 （Kumagai, N. ら， J. Biol. Chem. , 270, 8466-8473, 1993) や多種類のセリン/スレオニンキナーゼの活性化 （Kunmgai, N. ら， FEBS Lett.， 366， 11-16, 1995) が認められた。 このことから、 R h oを介する情報伝達経路 において、 Rh oの下流に複数の蛋白質リン酸化酵素の存在が示唆され、 実際に、 Rh oの活性化に伴い活性化されるセリン スレオニンキナーゼ （Rh oキナー ゼ） として ROC a (Leung, T.ら， J. Biol. Chem. , 270, 29051-29054, 1995) 〔別名 Rh o— k i n a s e, ROCK_ n〕 や p l 6 0 R O C K (Ishizaki, T. ら， The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996) 〔別名 ROC S, ROCK— I〕 が報告されており、 また両酵素の生体内分布は異なることが報告されている (Nakagawa, 0. ら， FEBS Lett. 392 189-193, 1996) 。 さらに、 この Rh oキナ —ゼが直接ミオシンホスファタ一ゼをリン酸化し、 その活性を抑制することが報 告されている（Kimura, K. ら， Science, 273, 245-248, 1996)。
Rh oは蛋白質リン酸化酵素のみならず lipid kinase の活性化に関与するこ とが報告されており （Zang， J.ら， J. Biol. Chem. , 268, 22251-22254, 1993) 、 Rh oにより活性化を受けるホスホリパーゼ （P LP) が存在することも示唆さ れている （Siddiqi, A. R.ら， J. Biol. Chem. , 268, 24535-24538, 1995) 。
また、 Sw i s s 3 T 3繊維芽細胞の血清存在下での運動、 HGF、 TP A (12-0-tetradecanoylphorbol 13-acetate)によるケラチノサイ ト 3 0 3 R細胞の 運動、 およひ s p o n t a n e o u sおよび c h emo a t r a c t a n "こよ る好中球の運動等が Rh oにより制御されているいることが報告され （Takai, Y. ら， Trends Biochem. Sci.， 20, 227-231, 1995)、 さらに癌の転移モデルのひと つである肝癌細胞 （MM 1細胞） の培養中皮細胞層透過が Rh 0の活性化により 制御されていることが報告され（Yoshioka, ら， FEBS Lett., 372, 25-28, 19 95) 、 Rh oが細胞運動に関与していることが示唆されている。
一方、 神経芽細胞腫（neuroblastoma) や P C— 1 2細胞等の神経由来の細胞に おいては、 Rh oの活性化刺激であるリゾフォスファチジン酸により、 神経突起 の縮退と細胞の球形化が認められ、 C 3酵素処理によりこの縮退は阻害されるこ と （Jalink, ら， J. Cell Biol. , 126, 801-810, 1994)や、 破骨細胞の明調体 において骨質の溶解吸収が営まれる場を周囲から遮断する偽足状の突起の形成が、 C 3酵素処理によって阻害されること（Zhang, D.ら， J. Cell Sci., 108, 2285- 2292, 1995) 等から、 R h oが細胞の形態変化にも深く関与していることが示さ れている。
さらに、 C 3酵素処理により LF A (leukocyte function-associated antigen) 等の接着分子の活性化を抑制することが示され、 また、 C 3酵素処理により Sw i s s 3 T 3繊維芽細胞の増殖が抑制されることが報告されている （Yamamoto, M.ら， Oncogene, 8, 1449-1455, 1993) ことから、 R h oはァクチン細胞骨格系 を介しての細胞接着、 細胞分裂を制御しており、 また、 c一 f 0 s遺伝子の転写 調節 (Hill, C. S. ら， Cell, 81, 1159-1170， 1995)、 細胞の形質転換（Khosravi- Far, R. ら， Mol. Cell Biol., 15(11)， 6443-6453, 1995) にもその関与が報告 されている。
また、 近年、 赤痢菌の上皮細胞への侵入が C 3酵素によって抑制されることか ら、 Rh oは細菌感染に深く関与していることが報告されている（Adam, T. ら， The BMB0 J., 15(13), 3315, 1996)。
また、 妊娠ラッ トでは非妊娠ラッ 卜と比較して、 Rh oおよび Rh oキナーゼ のレベルが上昇していることが報告され（Niiro, N.ら， Biochem. Biophys. Res. Commun. , 230, 356-359, 1997) 、 出産に伴う子宮筋収縮に R h oおよび R h o キナーゼが深く関与することが、 更に、 受精、 胚形成および胚着床段階等の細胞 一細胞および細胞一細胞外マトリックス間の接着に関与すると考えられているィ ンテグリン（Sueoka, K. ら， Fertil y & Sterility, 67(5) 799-811, 1997) は Rh oにより活性化されることが知られている（Morii, N.ら， J. Biol. Chem. , 267, 20921-20926, 1992) 。
したがって、 Rh οは種々の細胞膜受容体からシグナルを受けて活性化され、 活性化された Rh oはァク トミオシン系を介して平滑筋収縮、 細胞運動、 細胞接 着、 細胞の形態変化、 細胞増殖等の多彩な細胞現象の分子スィッチとして機能し ていることが明らかにされている。
平滑筋収縮は高血圧症、 狭心症、 脳血管孿縮、 喘息、 末梢循環障害、 切迫早産 等の病態に深く関与しており、 細胞運動は癌の浸潤 ·転移、 動脈硬化、 網膜症、 免疫応答等に重要な役割を有し、 細胞接着は癌の転移、 炎症、 自己免疫疾患、 A I D S、 受精および受精卵の着床等に深く関与しており、 細胞の形態変化は脳機 能障害、 骨粗鬆症、 細菌の消化管感染等に深く関与しており、 細胞増殖は癌、 動 脈硬化等に深く関与している。 したがって、 Rh oの機能を遮断する薬物は Rh 0の関与するこれらの疾患に対する治療薬になりうると考えられる。
しかし、 現在、 Rh oの作用を阻害できるものは C 3酵素および ED I Nのみ であって、 これらは、 蛋白質であることから細胞膜を透過することができず薬剤 としての開発は実施されていない。
一方、 Rh oを介する情報伝達経路の下流に存在するとされる Rh oキナーゼ を阻害することによっても、 Rh oによる各種細胞現象の応答を抑制することが 可能であると考えられる。 し力、し、 現在まで、 Rh 0キナーゼの特異的阻害剤は 知られていない。
したがって、 Rh oキナーゼを阻害する化合物を探索することにより、 これら の Rh 0キナーゼ阻害剤が、 上記 Rh oに関与する疾患や現象、 たとえば、 高血 圧症、 狭心症、 脳血管孿縮、 喘息、 末梢循環障害、 早産、 動脈硬化症、 癌、 炎症、 免疫疾患、 自己免疫疾患、 A I DS、 受精および受精卵の着床、 骨粗鬆症、 網膜 症、 脳機能障害、 細菌の消化管感染に有効な予防および Zまたは治療薬剤となる と期待される。
一方、 一般式 （ I ) で示される化合物は、 強力で持続性のある高血圧症治療薬、 狭心症治療薬、 腎および末梢循環障害治療薬、 脳血管孿縮抑制薬等の冠 ·脳 ·腎 および末梢動脈等の循環器系用疾患予防 ·治療剤として、 さらに、 喘息治療薬と して有用であることが既に公知である （特開昭 6 2— 8 9 6 7 9号、 特開平 3 - 2 1 8 3 5 6号、 特開平 4一 2 7 3 8 2 1号、 特開平 5— 1 9 4 4 0 1号、 特開 平 6— 4 1 0 8 0号および WO 9 5 / 2 8 3 8 7号等） 。
また、 一般式 （ I I ) で示される化合物は、 血管拡張剤、 高血圧症治療剤、 脳 機能改善剤、 抗喘息剤、 心臓保護剤、 血小板凝集阻害剤、 精神症候治療剤、 抗炎 症剤および過粘性症候群治療または予防剤として有用であることが既に公知であ る （特開昭 5 7— 2 0 0 3 6 6号、 特開昭 6 1 — 2 2 7 5 8 1号、 特開平 2— 2 5 6 6 1 7号、 特開平 4— 2 6 4 0 3 0号、 特開平 6— 5 6 6 6 8号、 特開平 6 一 8 0 5 6 9号、 特開平 6— 2 9 3 6 4 3号、 特開平 7— 4 1 4 2 4号および特 開平 7— 2 7 7 9 7 9号） 。
しかしながら、 これらの一般式 （ I ) または （ I I ) で表される化合物が Rh oの機能を遮断すること、 または R h oキナーゼ阻害作用を有することは全く知 られていない。
発明の開示
本発明は、 Rh 0キナーゼ阻害剤を新規な医薬として提供することを目的とす るものであり、 本発明者らは鋭意検討を行った結果、 Rh oキナーゼを阻害する 化合物が抗高血圧作用、 抗狭心症作用、 脳血管攀縮抑制作用、 抗喘息作用、 末梢 循環改善作用、 早産防止作用、 抗動脈硬化作用、 抗癌作用、 抗炎症作用、 免疫抑 制作用、 自己免疫疾患改善作用、 抗 A I D S作用、 受精および受精卵の着床防止 作用、 骨粗鬆症治療作用、 網膜症治療作用、 脳機能改善作用、 細菌の消化管感染 防止作用を有することを見出し、 R hoキナーゼ阻害剤が医薬として、 特に、 高 血圧症治療薬、 狭心症治療薬、 脳血管攀縮抑制薬、 喘息治療薬、 末梢循環障害治 療薬、 早産予防薬、 動脈硬化症治療薬、 抗癌薬、 抗炎症薬、 免疫抑制薬、 自己免 疫疾患治療薬、 抗 A I DS薬、 骨粗鬆症治療薬、 網膜症治療薬、 脳機能改善薬、 避妊薬、 消化管感染予防薬として有用であることを見出して本発明を完成するに 至った。
また、 Rh oキナーゼを阻害する化合物が Rh 0および Rh oキナーゼの研究 に関する試薬やこれらに関与する疾患の診断薬として有用であるとを見出して本 発明の完成に至った。
すなわち、 本発明は以下の通りである。
(1 ) Rh oキナーゼ阻害剤を含有する医薬。
( 2 ) 高血圧症治療薬、 狭心症治療薬、 脳血管攀縮抑制薬、 喘息治療薬、 末梢循 環障害治療薬、 動脈硬化症治療薬、 抗癌薬、 抗炎症薬、 免疫抑制薬、 自己免疫疾 患治療薬、 抗 A I DS薬、 骨粗鬆症治療薬、 網膜症治療薬、 脳機能改善薬、 早産 予防薬、 避妊薬、 消化管感染予防薬からなる群から選択される少なくとも一種で ある Rh oキナーゼ阻害剤を含有する医薬。 '
(3) Rh oキナーゼ阻害剤の治療上の有効量と製薬上許容しうる添加剤とを含 有する医薬組成物。
(4) Rh oキナーゼ阻害剤を含有する試薬。
(5) Rh 0キナーゼ阻害剤を含有する診断薬。
( 6 ) 一般式 （ I )
0 Rb
II I
Ra— C—— N—— Rc (I) 〔式中、 Raは式
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
〔式 （a) および （b) 中、 Rは水素、 アルキルまたは環上に置換基を有してい てもよぃシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フヱニルもしくはァラルキ ルを示すか、 あるいは式
NR
J
(d)
R
(式中、 R6 は水素、 アルキルまたは式： — NR8 NR9 (ここで R8 ， R9 は 同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキルまたはフヱニルを示す。 ） を示 し、 R7 は水素、 アルキル、 ァラルキル、 フヱニル、 ニトロまたはシァノを示す c または、 R6 と R7 は結合して環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を 有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。 ） を示す。
R' は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シク口アルキルアルキル、 フヱニルもしくはァラルキルを示す。
または、 Rと R' は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を 形成する基を示す。
R2 は水素またはアルキルを示す。
R3 , R4 は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 二 卜口、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァラ ルキルォキシ、 シァノ、 ァシル、 メルカプト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイルまた はァジドを示す。
Aは式
I
—— (CH2) 1 (C) m (CH2) n—— (e) R"
(式中、 R , R11は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァラ ルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。 または、 R '。と R 11は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1， m， n はそれぞれ 0または 1〜 3の整数を示す。 ） を示す。
式 （c) 中、 Lは水素、 アルキル、 ァミノアルキル、 モノ · ジアルキルァミノ アルキル、 テトラヒ ドロフルフリル、 力ルバモイルアルキル、 フタルイ ミ ドアル キル、 アミ ジノを示すか、 あるいは式 0
II
B -C ( f )
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Q
Figure imgf000011_0003
(式中、 Bは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキル、 ァラルキルォキシ、 ァ ミ ノアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 アルカノィルォキシアルキル、 アルコキシ カルボニルアルキル、 α—ァミ ノベンジル、 フ リル、 ピリ ジル、 フヱニル、 フエ ニルァミノ、 スチリルまたはィ ミダゾピリジルを示す。
Q ' は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ァラルキルォキシまたはチェ二ルメチルを示 す。
Wはアルキレンを示す。
Q 2 は水素、 ハロゲン、 水酸基またはァラルキルォキシを示す。
Xはアルキレンを示す。
Q 3 は水素、 ハロゲン、 水酸基、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 2 , 3 —ジヒ ドロフリルまたは 5—メチル一 3—ォキソ一 2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロピリ ダジン— 6—ィルを示す。
Yは単結合、 アルキレンまたはアルケニレンを示す。 ） を示す。
また、 式 （c) 中、 破線は一重結合または二重結合を示す。
R5 は水素、 水酸基、 アルコキシ、 アルコキシカルボニルォキシ、 アルカノィ ルォキシまたはァラルキルォキシカルボニルォキシを示す。 〕
Rbは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ · ジアルキル ァミノアルキルを示す。
R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。 〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する R h oキナーゼ阻害剤。
(7) Rh oキナーゼに起因する高血圧症、 狭心症、 脳血管攀縮、 喘息および末 梢循環障害からなる群より選択される少なくとも一種の疾患の治療薬である、 一 般式 （I) の化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されうる酸付加 塩を含有する医薬。
(8) 動脈硬化症治療薬、 抗癌薬、 抗炎症薬、 免疫抑制薬、 自己免疫疾患治療薬 抗 A I DS薬、 骨粗鬆症治療薬、 網膜症治療薬、 脳機能改善薬、 早産予防薬、 避 妊薬、 消化管感染予防薬からなる群より選択される少なくとも一種である、 一般 式 （I) の化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容されうる酸付加塩 を含有する医薬。
(9) 一般式 （I) の化合物、 その異性体および またはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する R h 0キナーゼ阻害活性を有する試薬。
(1 0) 一般式 （I) の化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する Rh oキナーゼに起因する疾患の診断薬。 (1 1) 一般式 (I I)
Figure imgf000013_0001
(式中、 R12は水素、 塩素または水酸基を表し、 R12が水素のとき、 A l kは炭 素数 2 ~ 6個のアルキレンであって、 炭素数 1〜 1 0個のアルキル、 ァリール、 またはァラルキルの置換基を有していてもよく、 R 13は水素、 R 14は水素もしく は炭素数 1 ~6個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキル、 ァリール、 ァラルキ ル、 R 15は水素もしくは炭素数 1〜 6の直鎖もしくは技分れを有するアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 またはべンゾィル、 シンナミル、 シンナモイル、 フロイ ル、 または、 下記式で示される基、
OR
Figure imgf000013_0002
(式中、 R'6は炭素数 1〜6個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキルを示す。 ） または、 下記式で示される基、
NR
J
(k)
N NHR18
(式中、 Rl7、 R18は水素もしくは互いに直接結合して炭素数 2〜4個のアルキ レンを示す。 ） 、 あるいは、 R13、 R14は互いに直接結合して、 無置換もしくは 炭素数 1〜1 0個のアルキル、 またはフヱニル、 ベンジルで置換されている炭素 数 4個以下のアルキレン、 あるいは、 RH、 R'5は直接もしくは酸素原子を介し て結合し、 隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。 R 12が塩素ま たは水酸基のとき、 A 1 kは無置換もしくは炭素に結合する水素が炭素数 1〜6 個のアルキルで置換されている炭素数 2〜6個のアルキレン、 R13、 R14は水素、 炭素数 1〜 6個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキルであるか、 または互いに 直接結合し、 炭素に結合した水素が炭素数 1〜6個のアルキルで置換されていて もよいエチレン、 卜リメチレンを表し、 R'5は水素、 炭素数 1〜6個の直鎖もし くは枝分れを有するアルキルまたはアミジノを示す。 ） で示される置換されたィ ソキノ リンスルホンアミ ド誘導体、 その異性体および Zまたはその製薬上許容さ れぅる酸付加塩を含有する Rh oキナーゼ阻害剤。
(1 2) Rh oキナーゼに起因する高血圧症、 狭心症、 脳血管攣縮、 喘息、 炎症、 脳機能障害からなる群より選択される少なく とも一種の疾患の治療薬である、 一 般式 （I I) の化合物、 その異性体およびノまたはその製薬上許容されうる酸付 加塩を含有する医薬。
(1 3) 末梢循環障害、 動脈硬化症治療薬、 抗癌薬、 免疫抑制薬、 自己免疫疾患 治療薬、 抗 A I DS薬、 骨粗鬆症治療薬、 網膜症治療薬、 早産予防薬、 避妊薬、 消化管感染予防薬からなる群より選択される少なくとも一種である一般式 （I I) の化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有す る医薬。
(1 4) 一般式 （I I) の化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容さ れぅる酸付加塩を含有する Rh oキナーゼ阻害活性を有する試薬。
(1 5) 一般式 （I I) の化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容さ れぅる酸付加塩を含有する R h 0キナーゼに起因する疾患の診断薬。 (1 6) 一般式 (I I I)
R
Rb
L N
\ —— N—— Rc' (I I I)
~ II
0
〔式中、 R c' は R cのうちピリジン以外の置換基を有していてもよい含窒素複 素環を示し、 他の記号は前記と同義である。 〕 により表される化合物、 その異性 体および またはその製薬上許容されうる酸付加塩。
(1 7) 一般式 （I I I) の化合物、 その異性体および またはその製薬上許容 されうる酸付加塩を Rh 0キナーゼ阻害剤として含めてなる上記 （1) 記載の医
(1 8) 高血圧症治療薬、 狭心症治療薬、 脳血管攣縮抑制薬、 喘息治療薬、 末梢 循環障害治療薬、 動脈硬化症治療薬、 抗癌薬、 抗炎症薬、 免疫抑制薬、 自己免疫 疾患治療薬、 抗 A I DS薬、 骨粗鬆症治療薬、 網膜症治療薬、 脳機能改善薬、 早 産予防薬、 避妊薬および消化管感染予防薬からなる群から選択される少なくとも —種である一般式 （I I I) の化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許 容されうる酸付加塩を含有する医薬。
(1 9) 一般式 （ I I I) の化合物、 その異性体および またはその製薬上許容 されうる酸付加塩を R hoキナーゼ阻害剤として含めてなる上記 （3) 記載の医 薬組成物。
(20) 一般式 （I I I) の化合物、 その異性体および またはその製薬上許容 されうる酸付加塩を含有する Rh 0キナーゼ阻害活性を有する試薬。
(2 1) —般式 （I I I) の化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容 されうる酸付加塩を含有する Rh 0キナーゼに起因する疾患の診断薬。
(22) 医薬的に有効量の Rhoキナーゼ阻害剤を患者に投与することからなる、 h oキナーゼを阻害することによつて治療しうる疾患の治療方法。 (23) Rh oキナーゼを阻害することによって治療しうる疾患が、 高血圧症、 狭心症、 脳血管攣縮、 喘息、 末梢循環障害、 動脈硬化症、 癌、 炎症、 免疫疾患、 自己免疫疾患、 A I DS、 骨粗鬆症、 網膜症、 脳機能障害、 早産、 受精および受 精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患で ある上記 （22 ) に記載の治療方法。
(24) 医薬的に有効量の、 一般式 （I) により表される化合物、 その異性体お よび/またはその製薬上許容されうる酸付加塩を患者に投与することからなる、 Rh 0キナーゼに起因する高血圧症、 狭心症、 脳血管孿縮、 喘息および末梢循環 障害、 ならびに動脈硬化症、 癌、 炎症、 免疫疾患、 自己免疫疾患、 A I DS、 骨 粗鬆症、 網膜症、 脳機能障害、 早産、 受精および受精卵の着床および消化管感染 からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療方法。
(25) 医薬的に有効量の、 一般式 （I I ) により表される化合物、 その異性体 およびノまたはその製薬上許容されうる酸付加塩を患者に投与することからなる、 Rh oキナーゼに起因する高血圧症、 狭心症、 脳血管攣縮、 喘息、 炎症および脳 機能障害、 ならびに末梢循環障害、 動脈硬化症、 癌、 免疫疾患、 自己免疫疾患、 A I DS, 骨粗鬆症、 網膜症、 早産、 受精および受精卵の着床および消化管感染 からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療方法。
(26) 医薬的に有効量の、 一般式 （I I I) により表される化合物、 その異性 体および またはその製薬上許容されうる酸付加塩を患者に投与することからな る、 高血圧症、 狭心症、 脳血管攣縮、 喘息、 末梢循環障害、 動脈硬化症、 癌、 炎 症、 免疫疾患、 自己免疫疾患、 A I DS、 骨粗鬆症、 網膜症、 脳機能障害、 早産、 受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも 一種の疾患の治療方法。
(27) Rh oキナーゼを阻害することによって治療しうる疾患の治療用医薬の 製造の為の Rh oキナーゼ阻害剤の使用。
(28) Rhoキナーゼを阻害することによって治療しうる疾患が、 高血圧症、 狭心症、 脳血管挚縮、 喘息、 末梢循環障害、 動脈硬化症、 癌、 炎症、 免疫疾患、 自己免疫疾患、 A I DS、 骨粗鬆症、 網膜症、 脳機能障害、 早産、 受精および受 精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患で ある上記 （27) に記載の Rh 0キナーゼ阻害剤の使用。
(29) Rh oキナーゼに起因する高血圧症、 狭心症、 脳血管孿縮、 喘息および 末梢循環障害、 ならびに動脈硬化症、 癌、 炎症、 免疫疾患、 自己免疫疾患、 A I DS、 骨粗鬆症、 網膜症、 脳機能障害、 早産、 受精および受精卵の着床および消 化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療用医薬の製造の 為の、 一般式 （I) により表される化合物、 その異性体および またはその製薬 上許容されうる酸付加塩の使用。
(30) Rh 0キナーゼに起因する高血圧症、 狭心症、 脳血管孿縮、 喘息、 炎症 および脳機能障害、 ならびに末梢循環障害、 動脈硬化症、 癌、 免疫疾患、 自己免 疫疾患、 A I DS、 骨粗鬆症、 網膜症、 早産、 受精および受精卵の着床および消 化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療用医薬の製造の 為の、 一般式 （I I) により表される化合物、 その異性体およびノまたはその製 薬上許容されうる酸付加塩の使用。
(3 1) 高血圧症、 狭心症、 脳血管孿縮、 喘息、 末梢循環障害、 動脈硬化症、 癌、 炎症、 免疫疾患、 自己免疫疾患、 A I DS、 骨粗鬆症、 網膜症、 脳機能障害、 早 産、 受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なく とも一種の疾患の治療用医薬の製造の為の、 一般式 （I I I) により表される化 合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されうる酸付加塩の使用。
(32) Rhoキナーゼ阻害剤、 および当該 Rh oキナーゼ阻害剤を、 高血圧症、 狭心症、 脳血管颦縮、 喘息、 末梢循環障害、 動脈硬化症、 癌、 炎症、 免疫疾患、 自己免疫疾患、 A I DS、 骨粗鬆症、 網膜症、 脳機能障害、 早産、 受精および受 精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の 治療に使用しうるかまたは使用すベきであることを記載した書類を含む商業的パ ッケ一ン。
(33) 一般式 （I) により表される化合物、 その異性体および Zまたはその製 薬上許容されうる酸付加塩、 および当該化合物を Rh oキナーゼに起因する高血 圧症、 狭心症、 脳血管攀縮、 喘息および末梢循環障害、 ならびに動脈硬化症、 癌、 炎症、 免疫疾患、 自己免疫疾患、 A I DS、 骨粗鬆症、 網膜症、 脳機能障害、 早 産、 受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少なく とも一種の疾患の治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書 類を含む商業的パッケージ。
(34) 一般式 （I I) により表される化合物、 その異性体および またはその 製薬上許容されうる酸付加塩、 および当該化合物を Rh oキナーゼに起因する高 血圧症、 狭心症、 脳血管 *縮、 喘息、 炎症および脳機能障害、 ならびに末梢循環 障害、 動脈硬化症、 癌、 免疫疾患、 自己免疫疾患、 A I DS、 骨粗鬆症、 網膜症、 早産、 受精および受精卵の着床および消化管感染からなる群から選択される少な くとも一種の疾患の治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した 書類を含む商業的パッケージ。
(35) 一般式 （I I I) により表される化合物、 その異性体および Zまたはそ の製薬上許容されうる酸付加塩、 および当該化合物を高血圧症、 狭心症、 脳血管 牮縮、 喘息、 末梢循環障害、 動脈硬化症、 癌、 炎症、 免疫疾患、 自己免疫疾患、 A I DS. 骨粗鬆症、 網膜症、 脳機能障害、 早産、 受精および受精卵の着床およ び消化管感染からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療に使用しう るかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
発明の詳細な説明
本発明の Rh oキナーゼ阻害作用、 抗高血圧作用、 抗狭心症作用、 脳血管攣縮 抑制作用、 抗喘息作用、 末梢循環改善作用、 早産予防作用、 抗動脈硬化作用、 抗 癌作用、 抗炎症作用、 免疫抑制作用、 自己免疫疾患改善作用、 抗 A I DS作用、 受精および受精卵の着床防止作用、 細菌の消化管感染防止作用、 骨粗鬆症治療作 用、 網膜症治療作用、 脳機能改善作用は、 R hoキナーゼ阻害活性、 血管弛緩作 用、 気管弛緩作用、 末梢血流量増加作用、 細胞接着誘導抑制作用、 腫瘍細胞転移 抑制作用、 骨吸収抑制作用、 マウス同種 ML R抑制活性、 腫瘍細胞増殖抑制作用、 血管新生阻害作用、 血管平滑筋細胞増殖抑制作用等によつて確認することができ る
本発明の R h oキナーゼ阻害剤が有効である R h oに関与する疾患とは、 たと えば、 高血圧症、 狭心症、 脳血管攣縮、 喘息、 末梢循環障害、 早産、 動脈硬化症、 癌、 炎症、 免疫疾患、 自己免疫疾患、 A I D S、 細菌の消化管感染、 骨粗鬆症、 網膜症、 脳機能障害等の病的疾患、 ならびに受精および受精卵の着床といった生 物学的現象をも含めるものである。
ここで、 本発明の R h oキナーゼとは、 R h oの活性化に伴い活性化されるセ リン Zスレオニンキナーゼを意味し、 例えば、 前述の R o c a ( R O C Κ Π ) 、 1 6 0 R O C K ( R O C 、 R O C K— I ) およびその他のセリンノスレオニ ンキナーゼ活性を有するタンパク質をいう。
癌とは、 骨髄性白血病、 リンパ性白血病、 胃癌、 大腸癌、 肺癌、 降臓癌、 肝臓 癌、 食道癌、 卵巣癌、 乳癌、 皮虜癌、 頭頸部癌、 睾丸腫瘍、 神経芽細胞腫、 尿路 上皮癌、 多発性骨髄腫、 子宮癌、 メラノーマ、 脳腫瘍等を意味し、 抗癌とはこれ らの腫瘍の形成、 浸潤、 転移、 増殖の抑制等を意味する。
免疫疾患とはアレルギー性疾患、 臓器移植時の拒絶反応等を意味する。
自己免疫疾患とは関節リウマチ、 全身性エリ トマト一デス、 シヱ一グレン病、 多発性硬化症、 重症筋無力症、 I型糖尿病、 内分泌性眼障害、 原発性胆汁性肝硬 変、 クローン病、 糸球体腎炎、 サルコィ ド一シス、 乾癬、 天疱瘡、 再生不良性貧 血、 特発性血小板減少性紫斑病等を意味する。
細菌の消化管感染とは、 サルモネラ、 赤痢菌、 腸管病原性大腸菌等が、 腸管粘 膜上皮細胞内に侵入することによって生じる各種疾患を意味する。
網膜症とは血管障害性網膜症、 動脈硬化性網膜症、 中心性血管孿縮性網膜症、 中心性漿液性網膜症、 輪状網膜症、 糖尿病性網膜症、 異常蛋白血網膜症、 高血圧 性網膜症、 白血病網膜症、 脂肪血網膜症、 増殖性網膜症、 腎性網膜症、 鎌状赤血 球網膜症、 妊娠中毒症性網膜症等を意味する。
脳機能障害とは脳出血、 脳血栓、 脳塞栓、 クモ膜下出血、 一過性脳虚血発作、 高血圧性脳症、 脳動脈硬化症、 硬膜下血腫、 硬膜外血腫、 脳低酸素症、 脳浮腫、 脳炎、 脳腫瘍、 頭部外傷、 精神病、 代謝中毒、 薬物中毒、 一過性の呼吸停止、 手 術時の深麻酔、 物理学的障害等による精神症状、 および上記疾患等による後遺症、 注意力低下、 多動、 言語障害、 精神発育遅滞、 健忘症、 痴呆 （痴呆に随伴する徘 徊、 夜間せん妄、 攻撃的行動等を含む） 等を意味する。
したがって、 本発明の Rh oキナーゼ阻害剤は医薬として、 特に、 Rhoに起 因して生ずるこれら疾患の予防 ·治療薬、 すなわち、 高血圧症治療薬、 狭心症治 療薬、 脳血管攀縮抑制薬、 喘息治療薬、 末梢循環障害治療薬、 早産予防薬、 動脈 硬化症治療薬、 抗癌薬、 抗炎症薬、 免疫抑制薬、 自己免疫疾患治療薬、 抗 A I D S薬、 避妊薬、 消化管感染予防薬、 骨粗鬆症治療薬、 網膜症治療薬、 脳機能改善 薬として有用である。
また、 一般式 （I ) および一般式 （I I ) の化合物は R h oキナーゼに高い親 和性を有するため、 例えばこれらの化合物の放射性活性物質 （ラジオリガンド） は Rhoキナーゼの選択的なラジオリガンドとして産業上有用である。 したがつ て、 Rh oキナーゼ阻害剤である一般式 （I) および一般式 （I I) の化合物お よびそれらの修飾物 （例えば、 当該化合物のラジオリガンド等） は、 Rhoおよ び R h oキナーゼに関与する研究の試薬やこれらの関与する疾患の診断薬として も有用である。
本発明の R h oキナーゼ阻害剤として使用される化合物としては R h oキナー ゼ阻害作用を有するものであればいかなるものでもよいが、 たとえば、 一般式 (I) および一般式 （I I) で示される化合物が挙げられる。
本明細書中、 一般式 （I) の各記号の定義は次の通りである。
R, R1 におけるアルキルとは炭素数 1〜 1 0個の直鎖状または分枝鎖状のァ ルキルであって、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチ ル、 第 2級ブチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル等が挙げられ、 炭素数 1〜4個のアルキルが好ましい。
R, R1 におけるシクロアルキルとはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロ ペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル等の炭素数 3〜7個のシクロアルキ ルを示す。
R , R ' におけるシクロアルキルアルキルとはシクロアルキル部が前記炭素数 3〜7個のシクロアルキルであり、 アルキル部が炭素数 1〜 6個の直鎖状または 分枝鎖状のアルキル （メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ペン チル、 へキシル等） であるシクロアルキルアルキルであって、 シクロプロピルメ チル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチル、 シ クロへプチルメチル、 シクロプロピルェチル、 シクロペンチルェチル、 シクロへ キンルェチル、 シクロへプチルェチル、 シクロプロピルプロピル、 シクロペンチ ルプロピル、 シクロへキシルプロピル、 シクロへプチルプロピル、 シクロプロピ ルブチル、 シクロペンチルブチル、 シクロへキシルブチル、 シクロへプチルブチ ル、 シクロプロピルへキシル、 シクロペンチルへキシノレ、 シクロへキシルへキシ ル、 シクロへプチルへキシル等があげられる。
R , R 1 におけるァラルキルとは、 アルキル部として炭素数 1〜4個のアルキ ルを有するものであって、 ベンジル、 1 ーフヱニルェチル、 2—フヱニルェチル、 3—フヱニルプロピル、 4—フヱニルブチル等のフヱニルアルキルを示す。
R , R ' における環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シクロア ルキルアルキル、 フエニル、 ァラルキルの置換基とは、 ハロゲン （塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素） 、 アルキル （R， R 1 におけるアルキルと同義） 、 アルコキシ (炭素数 1〜 6個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであって、 メ トキシ、 エトキン、 プロボキシ、 イソプロボキン、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第 2級ブト キシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等を示す。 ） 、 ァラル キル （R , R ' におけるァラルキルと同義） 、 ハロアルキル （R， R 1 において 示したアルキルに 1〜 5個のハロゲンが置換したものであり、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2， 2， 2— トリフルォロェチル、 2， 2 , 3， 3 , 3 —ペンタフルォロプロピル等を示す。 ） 、 ニトロ、 ァミノ、 シァ ノ、 アジド等があげられる。 Rと R ' が結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫黄原 子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成す る基としては、 5〜6員環、 これらの結合環が好適であり、 具体的には 1—ピロ リジニル、 ピぺリジノ、 1—ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 1 — イ ミダゾリル、 2 , 3—ジヒ ドロチアゾ一ル一 3—ィル等が例示される。 また、 置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としてはアルキル、 ァラルキ ル、 ハロアルキル等があげられる。 ここで、 アルキル、 ァラルキル、 ハロアルキ ルは R , R 1 において示したものと同義である。
R 2 におけるアルキルとは R , R 1 におけるアルキルと同義である。
R 3 ， R ' におけるハロゲン、 アルキル、 アルコキン、 ァラルキルは R， R 1 において示したものと同義である。
R ， R におけるァシルとは炭素数 2〜6個のアルカノィル （ァセチル、 プ 口ピオニル、 ブチリル、 バレリル、 ビバロイル等） 、 ベンゾィル、 またはアル力 ノィル部が炭素数 2〜 4個のフヱニルアルカノィル （フヱ二ルァセチル、 フエ二 ルプロピオニル、 フヱニルブチリル等） を示す。
R 3 , R A におけるアルキルァミノとは、 アルキル部に炭素数 1〜6個の直鎖 状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルァミノであって、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 ブチルァミノ、 イソブチ ルァミノ、 第 2級ブチルァミノ、 第 3級ブチルァミノ、 ペンチルァミノ、 へキシ ルァミノ等を示す。
R 3 , R 4 におけるァシルァミノとは、 ァシルとして炭素数 2〜 6個のアル力 ノィル、 ベンジル、 またはアルカノィル部が炭素数 2〜 4個のフヱニルアルカノ ィル等を有するァシルァミノであって、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチリルァミノ、 バレリルァミノ、 ビバロイルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 フエ 二ルァセチルァミノ、 フヱニルプロピオニルァミノ、 フヱニルブチリルァミノ等 を示す。
R 3 , R 4 におけるアルキルチオとは、 アルキル部に炭素数 1〜 6個の直鎖状 または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルチオであって、 メチルチオ、 ェチル チォ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソプチルチオ、 第 2級 プチルチオ、 第 3級プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等を示す。
R 3 ， R におけるァラルキルォキンとは、 そのアルキル部に炭素数 1〜 4個 のアルキルを有するァラルキルを有するものであって、 ベンジルォキシ、 1 —フ ェニルェチルォキシ、 2—フヱニルェチルォキシ、 3—フヱニルプロピルォキシ、 4 一フヱニルブチルォキシ等を示す。
R 3 ， R 4 におけるァラルキルチオとは、 そのアルキル部に炭素数 1 ~ 4個の アルキルを有するァラルキルを有するものであって、 ベンジルチオ、 1 一フエ二 ルェチルチオ、 2 —フヱニルェチルチオ、 3—フユニルプロピルチオ、 4 一フエ 二ルブチルチオ等を示す。
R 3 ， R 4 におけるアルコキシカルボニルとは、 アルコキシ部に炭素数 1〜 6 個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、 メ トキシカル ボニル、 エトキンカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボ二 ル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 第 2級ブトキシカルボニル、 第 3級ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 へキシルォキシカルボ 二ル等を示す。
R 3 ， R におけるアルキル力ルバモイルとは、 炭素数 1〜 4個のアルキルで モノまたはジ置換された力ルバモイルであって、 メチルカルバモイル、 ジメチル 力ルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 プロピルカルバモ ィル、 ジプロピル力ルバモイル、 ブチルカルバモイル、 ジブチルカルバモイル等 を示す。
R 5 におけるアルコキシとは R , R 1 におけるアルコキンと同義である。
R 5 におけるアルコキシカルボニルォキシとは、 アルコキシ部に炭素数 1〜6 個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、 メ 卜キシカル ボニルォキシ、 エトキシカルボニルォキシ、 プロポキシカルボニルォキシ、 イソ プロポキシカルボニルォキシ、 ブトキンカルボニルォキシ、 イソブトキシカルボ ニルォキシ、 第 2級ブトキシカルボニルォキシ、 第 3級ブトキシカルボ二ルォキ シ、 ペンチルォキシカルボニルォキシ、 へキシルォキシカルボ二ルォキシ等を示 す。
R5 におけるアルカノィルォキンとは、 アルカノィル部に炭素数 2〜 6個のァ ルカノィルを有するものであって、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチ リルォキン、 バレリルォキン、 ビバロイルォキシ等を示す。
R5 におけるァラルキルォキシカルボニルォキンとは、 そのアルキル部に炭素 数 1〜 4個のアルキルを有するァラルキルを有するものであって、 ベンジルォキ シカルボニルォキシ、 1 —フヱニルェチルォキシカルボニルォキシ、 2—フエ二 ルェチルォキシカルボニルォキシ、 3—フヱニルプロピルォキシカルボ二ルォキ シ、 4—フヱニルブチルォキシカルボ二ルォキシ等を示す。
R6 におけるアルキルは R, R' におけるアルキルと同義である。 また、 R8 、 R9 におけるアルキルは R, R 1 におけるアルキルと同義であり、 R8 、 R9 に おけるァラルキルは R, R ' におけるァラルキルと同義である。
R7 におけるアルキルは R, R1 におけるアルキルと同義であり、 R7 におけ るァラルキルは R， R ' におけるァラルキルと同義である。
R6 と R7 が結合して環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有して いてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基とは、 ィミダゾー ルー 2—ィル、 チアゾールー 2—ィル、 ォキサゾール一 2—ィル、 イ ミダゾリン - 2—ィル、 3, 4， 5， 6—テトラヒ ドロピリジン一 2—ィル、 3, 4, 5， 6 - テトラヒ ドロピリ ミジン一 2—ィル、 1 , 3—ォキサゾリン一 2—ィル、 1， 3 - チアゾリン一 2—ィルまたはハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキル、 ニトロ、 ァミノ、 フヱニル、 ァラルキル等の置換基を有していてもよいべンゾィ ミダゾ一ルー 2—ィル、 ベンゾチアゾール一 2—ィル、 ベンゾォキサゾ一ルー 2 ィル等があげられる。 ここで、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキル、 ァラルキルとは R, R' において示したものと同義である。
また、 上記の置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては、 ァ ルキル、 ァラルキル、 ハロアルキル等があげられる。 ここで、 アルキル、 ァラル キル、 ハロアルキルとは R , R 1 において示したものと同義である。
R ' R ' 1におけるヒ ドロキシアルキルとは、 炭素数 1〜6個の直鎖状または 分技鎖状のアルキルに 1〜3個のヒ ドロキシが置換したものであり、 たとえばヒ ドロキシメチル、 2—ヒ ドロキシェチル、 1 —ヒ ドロキシェチル、 3—ヒ ドロキ シプロピル、 4—ヒ ドロキシブチル等が挙げられる。 R I Q、 R 1 1におけるアルキ ルは R , R 1 におけるアルキルと同義であり、 R 1 D、 R 1 1におけるハロアルキル、 アルコキシカルボニルは R， R ' において示したものと同義であり、 R ' °、 R 1 1 におけるァラルキルは R， R 1 におけるァラルキルと同義である。 R '。と R 1 'が 結合して形成するシクロアルキルも R , R 1 におけるシクロアルキルと同義であ o
Lにおけるアルキルは R， R ' におけるアルキルと同義である。
Lにおけるアミノアルキルとは、 炭素数 1〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のァ ルキルにァミノが置換したものであり、 たとえばアミノメチル、 2—アミノエチ ル、 1—アミノエチル、 3—ァミノプロピル、 4 一アミノブチル、 5 —アミノぺ ンチル、 6—ァミノへキシル等が挙げられる。
Lにおけるモノ · ジアルキルァミ ノアルキルとは、 炭素数 1〜 4個のアルキル でモノまたはジ置換されたァミノアルキルであって、 メチルアミ ノメチル、 ジメ チルァミノメチル、 ェチルァミノメチル、 ジェチルァミノメチル、 プロピルァミ ノメチル、 ジプロピルアミノメチル、 ブチルアミノメチル、 ジブチルアミノメチ ル、 2—ジメチルアミノエチル、 2—ジェチルアミノエチル等を示す。
Lにおける力ルバモイルアルキルとは、 炭素数 1〜6個の直鎖状または分枝鎖 状のアルキルに力ルバモイルが置換したものであり、 たとえば力ルバモイルメチ ル、 2—力ルバモイルェチル、 1—力ルバモイルェチル、 3—力ルバモイルプロ ピル、 4—力ルバモイルブチル、 5—力ルバモイルペンチル、 6—力ルバモイル へキシル等が挙げられる。
Lにおけるフタルイミ ドアルキルとは、 炭素数 1〜6個の直鎖状または分枝鎖 状のアルキルにフタルイ ミ ドが置換したものであり、 たとえばフタルイ ミ ドメチ ル、 2—フタルイ ミ ドエチル、 1 —フタルイ ミ ドエチル、 3—フタルイ ミ ドプロ ピル、 4一フタルイミ ドブチル、 5—フタルイミ ドペンチル、 6—フタルイミ ド へキシル等が挙げられる。
Bにおけるアルキルは R , R 1 におけるアルキルと同義である。
Bにおけるアルコキシは R， R 1 におけるアルコキシと同義である。
Bにおけるァラルキルは R , R 1 におけるァラルキルと同義である。
Bにおけるァラルキルォキシは R 3 ， R 4 におけるァラルキルォキシと同義で ある。
Bにおけるァミ ノアルキルは Lにおけるァミノアルキルと同義である。
Bにおけるヒ ドロキシアルキルは R ' °、 R 1 1におけるヒ ドロキシアルキルと同 義である。
Bにおけるアルカノィルォキシアルキルとは、 炭素数 1〜 6個の直鎖状または 分枝鎖状のアルキルに炭素数 2〜 6個のアル力ノィル部を有するアル力ノィルォ キシが置換したものであって、 たとえばァセチルォキシメチル、 プロピオニルォ キシメチル、 ブチリルォキシメチル、 パ'レリ'ルォキシメチル、 ビバロイルォキシ メチル、 ァセチルォキシェチル、 プロピオニルォキシェチル、 ブチリルォキシェ チル、 バレリルォキシェチル、 ビバロイルォキシェチル等が挙げられる。
Bにおけるアルコキシカルボニルアルキルとは、 炭素数 1〜 6個の直鎖状また は分技鎖状のアルキルに炭素数 1〜 6個のアルコキシ部を有するアルコキシカル ボニルが置換したものであって、 たとえばメ トキシカルボニルメチル、 エトキン カルボニルメチル、 プロポキシカルボニルメチル、 イソプロポキシカルボニルメ チル、 ブトキンカルボニルメチル、 イソブトキシカルボニルメチル、 第 2級ブト キシカルボニルメチル、 第 3級ブトキシカルボニルメチル、 ペンチルォキンカル ボニルメチル、 へキシルォキシカルボニルメチル、 メ トキシカルボニルェチル、 エトキンカルボニルェチル、 プロポキシカルボニルェチル、 イソプロポキシカル ボニルェチル、 ブトキシカルボニルェチル、 イソブトキシカルボニルェチル、 第 2級ブトキシカルボニルェチル、 第 3級ブトキシカルボニルェチル、 ペンチルォ キシカルボニルェチル、 へキシルォキシ力ルボニルェチル等が挙げられる。
Q 1 , Q 2 , Q におけるハロゲンは R , R 1 におけるハロゲンと同義である c Q 1 ， Q 2 におけるァラルキルォキシは R 3 ， R 4 におけるァラルキルォキシ と同義である。
Q 3 におけるアルコキシは R， R 1 におけるアルコキシと同義である。
W, X， Yにおけるアルキレンとは炭素数 1〜6個の直鎖状または分枝鎖状の アルキレンであって、 メチレン、 エチレン、 卜リメチレン、 プロピレン、 テトラ メチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン等を示す。
Yにおけるアルケニレンとは炭素数 2 ~ 6個の直鎖状または分枝鎖状のァルケ 二レンであって、 ビニレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ペンテ二レン等を示す c R b におけるアルキルとは R， R 1 におけるアルキルと同義である。
R b におけるァラルキルとは R， R 1 におけるァラルキルと同義である。
R b におけるァミノアルキルとは Lにおけるァミノアルキルと同義である。 R b におけるモノ · ジアルキルアミノアルキルとは Lにおけるモノ · ジアルキ ルァミノアルキルと同義である。
R c における含窒素複素環とは、 単環の場合、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ピリダ ジン、 トリァジン、 ピラゾール、 トリァゾ一ルを示し、 縮合環の場合、 ピロロピ リジン （ 1 H—ピロ口 〔 2 , 3— b〕 ピリジン、 1 H—ピロ口 〔 3， 2— b〕 ピ リジン、 1 H—ピロ口 〔 3， 4— b〕 ピリジン等） 、 ピラゾ口ピリジン （ 1 H— ピラゾ口 〔 3 , 4— b〕 ピリジン、 1 H—ピラゾ口 〔 4， 3— b〕 ピリ ジン等） 、 イ ミダゾピリジン （ 1 H—イミダゾ 〔 4 , 5— b〕 ピリジン等） 、 ピロ口ピリ ミ ジン （1 H—ピロ口 〔2， 3— d〕 ピリ ミジン、 1 H—ピロ口 〔3， 2— d〕 ピ リ ミジン、 1 H—ピロ口 〔 3， 4 一 d〕 ピリ ミ ジン等） 、 ビラゾロピリ ミジン ( 1 H—ピラゾ口 〔 3， 4— d〕 ピリ ミジン、 ピラゾ口 〔 1 , 5— a〕 ピリ ミ ジ ン、 1 H—ピラゾ口 〔 4， 3— d〕 ピリ ミジン等） 、 ィミダゾピリ ミジン （イ ミ ダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリ ミジン、 1 H—イミダゾ 〔 4， 5— d〕 ピリ ミ ジン等） 、 ピロロ ト リアジン （ピロ口 〔 1 , 2— a〕 一 1， 3, 5— 卜リアジン、 ピロ口 〔 2 , 1 _ f 〕 一 1， 2, 4— ト リアジン） 、 ピラゾロ ト リアジン （ビラゾロ 〔 1， 5— a〕 一 1， 3 , 5— ト リアジン等） 、 ト リァゾロピリ ジン （ 1 H— 1 , 2, 3— ト リァゾロ 〔4, 5— b〕 ピリ ジン等） 、 ト リァゾロピリ ミ ジン （ 1 , 2, 4— ト リァゾロ 〔 1 , 5— a〕 ピリ ミ ジン、 1 , 2, 4— ト リァゾロ 〔4, 3— a〕 ピリ ミ ジン、 1 H— 1， 2 , 3— 卜 リアゾロ 〔 4 , 5— d〕 ピリ ミ ジン 等） 、 シンノ リ ン、 キナゾリ ン、 キノ リ ン、 ピリ ドピリダジン （ピリ ド 〔 2 , 3— c〕 ピリダジン等） 、 ピリ ドピラジン （ピリ ド 〔2, 3— b〕 ピラジン等） 、 ピ リ ドピリ ミ ジン （ピリ ド 〔 2， 3— d〕 ピリ ミ ジン、 ピリ ド 〔 3， 2— d〕 ピリ ミ ジン等） 、 ピリ ミ ドピリ ミ ジン （ピリ ミ ド 〔 4 , 5— d〕 ピリ ミ ジン、 ピリ ミ ド 〔 5 , 4— d〕 ピリ ミ ジン等） 、 ビラジノ ピリ ミ ジン （ビラジノ 〔 2 , 3 -d] ピリ ミ ジン等） 、 ナフチリ ジン （ 1 , 8—ナフチリ ジン等） 、 テ トラゾロピリ ミ ジン （テ トラゾロ 〔 1 , 5— a〕 ピリ ミ ジン等） 、 チェノ ビリ ジン （チエノ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジン等） 、 チェノ ビリ ミ ジン （チェノ 〔 2 , 3 -d] ピリ ミ ジン等） 、 チアゾロピリ ジン （チアゾロ 〔4, 5 - b] ピリ ジン、 チアゾロ 〔5， 4— b〕 ピ リ ジン等） 、 チアゾロピリ ミ ジン （チアゾロ 〔4， 5— d〕 ピリ ミ ジン、 チアゾ 口 〔5, 4— d〕 ピリ ミ ジン等） 、 ォキサゾロピリ ジン （ォキサゾロ 〔4， 5— b〕 ピリ ジン、 ォキサゾロ 〔5， 4— b〕 ピリ ジン等） 、 ォキサゾロピリ ミ ジン (ォキサゾロ 〔4, 5— d〕 ピリ ミ ジン、 ォキサゾロ 〔5， 4一 d〕 ピリ ミ ジン 等） 、 フロピリ ジン （フロ 〔 2， 3 - b] ピリ ジン、 フロ 〔 3， 2— b〕 ピリ ジ ン等） 、 フロピリ ミ ジン（ フロ 〔2, 3 - d] ピリ ミ ジン、 フロ 〔3， 2— d〕 ピリ ミ ジン等） 、 2， 3—ジヒ ドロピロ口ピリ ジン （ 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H _ ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリ ジン、 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—ピロ口 〔3， 2— b〕 ピリ ジン等） 、 2， 3—ジヒ ドロピロ口ピリ ミ ジン （2, 3—ジヒ ドロー 1 H— ピロ口 〔2， 3 - d] ピリ ミ ジン、 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—ピロ口 〔3， 2— d〕 ピリ ミ ジン等） 、 5， 6， 7 , 8—テ トラヒ ドロピリ ド 〔 2 , 3— d〕 ピリ ミ ジン、 5， 6, 7 , 8—テ トラヒ ドロー 1， 8—ナフチリ ジン、 5， 6, 7 , 8—テトラヒ ドロキノ リン等があげられ、 これらの環が水素添加されている芳香 族環を形成する場合、 環中の炭素原子がカルボニルでもよく、 たとえば 2， 3 - ジヒ ドロー 2 —ォキソピロ口ピリジン、 2， 3—ジヒ ドロ一 2 , 3—ジォキソピ ロロピリジン、 7， 8 —ジヒ ドロー 7 —ォキソ一 1， 8—ナフチリジン、 5 , 6， 7 , 8 —テトラヒ ドロー 7—ォキソ一 1 , 8 —ナフチリジン等も含まれる。
また、 これらの環はハロゲン、 アルキル、 アルコキン、 ァラルキル、 ハロアル キル、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 シァノ、 ホルミル、 ァシル、 アミノア ルキル、 モノまたはジアルキルアミノアルキル、 アジド、 カルボキシ、 アルコキ シカルボニル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイル、 アルコキシアルキル （メ トキシメチル、 メ トキシェチル、 メ 卜キシプロピル、 エトキシメチル、 エトキシ ェチル、 エトキンプロピル等） 、 置換基を有していてもよいヒ ドラジノ等の置換 基によって置換されていてもよい。
ここで、 置換基を有していてもよいヒ ドラジノの置換基としては、 アルキル、 ァラルキル、 ニトロ、 シァノ等があげられる力く、 アルキル、 ァラルキルは R , R 1 におけるアルキル、 ァラルキルと同義であり、 たとえばメチルヒ ドラジノ、 ェチ ルヒ ドラジノ、 ベンジルヒ ドラジノ等が例示される。
本明細書中、 一般式 （ I I ) の各記号の定義は次の通りである。
R ' 3. R , R ' 5, R ' 6における炭素数 1〜6個の直鎖もしくは枝分れを有す るアルキルとは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチ ル、 第 2級プチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 へキシル等を示す。
R ' 4 , R ' 5におけるァリールとは、 フエニル、 ナフチル等を示す。
R 1 R 1 5におけるァラルキルとは R， R 1 におけるァラルキルと同義である c R 1 3と R 1 4が互いに直接結合した炭素数 4個以下のアルキレンとはメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 プロピレン、 テトラメチレン等を示す。
R 1 3と R 1 4が互いに直接結合した炭素数 4個以下のアルキレンに置換する炭素 数 1〜1 0個のアルキルとは、 炭素数 1〜1 0個の直鎖状または分枝鎖状のアル キルであって、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 第 2級プチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニ ル、 デシル等を示す。
R 13と R"が互いに直接結合したエチレン、 トリメチレンである場合に置換す る炭素数 1〜 6個のアルキルとは、 炭素数 1〜 6個の直鎖もしくは枝分れを有す るアルキルであって、 R'3におけるものと同義である。
R ' 4と R 15が直接もしくは酸素原子を介して結合し、 隣接する窒素原子ととも に形成する複素環とはピロリジノ、 ピペリジノ、 モルホリノ、 ホモピペリジノ、 ホモモルホリノ等を示す。
R 17と R 18における互いに直接結合して炭素数 2〜 4個のアルキレンとは、 ェ チレン、 卜リメチレン、 プロピレン、 テトラメチレン等を示す。
A 1 kにおける炭素数 2 ~ 6個のアルキレンとはエチレン、 トリメチレン、 プ ロピレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン等を示す。
A 1 kにおける炭素数 2〜 6個のアルキレンの置換基である炭素数 1 ~6個の アルキル、 炭素数 1〜 1 0個のアルキルとは R13のものと同義である。
A 1 kにおける炭素数 2〜 6個のアルキレンの置換基であるァリール、 ァラル キルとは R 14のものと同義である。
本発明の Rh oキナーゼ阻害剤として使用される化合物として、 例えば一般式 ( I ) で示される化合物であって、 具体的には、 次の化合物を挙げることができ る。
( 1 ) 4— ( 2—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(2) 1—ベンジルォキシカルボニル一 4— ( 4一ピリジルカルバモイル） ピぺ リジン
(3) 1—ベンゾィル一 4— ( 4—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(4) 1一プロピル一 4— ( 4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(5) [3 - (2— (2—チェニルメチル） フヱノキシ） 一 2—ヒ ドロキシプロ ピル〕 一 4一 （ 4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(6) 4 - ( 4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン ( 7 ) 1 一ベンジル— 4— (4—ピリ ジルカルバモイル） 一 i , 2， 5， 6—テ トラヒ ドロピリ ジン
( 8 ) 3 - ( 4—ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
(9) 1 —ベンジル一 3— （4—ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
( 1 0) 1 - ( 2 - (4一ベンジルォキシフヱノキシ） ェチル） 一 4— (Ν— (2—ピリ ジル） 一 Ν—ベンジルカルバモイル） ピリ ジン
( 1 1 ) 1 —ホルミル一 4— ( 4一ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
( 1 2 ) 4一 （ 3—ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
( 1 3 ) 1 —イソプロピル一 4— (4一ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
( 1 4 ) 1 ーメチルー 4一 （ 4一ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
( 1 5 ) 1一へキシル一 4— ( 4—ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
( 1 6 ) 1—ベンジル一 4— ( 4—ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
( 1 7) 1 - ( 2—フエニルェチル） 一 4— ( 4—ピリ ジルカルバモイル） ピぺ リ ジン
( 1 8 ) 1 一 （2— (4—メ トキシフエ二ル） ェチル） 一 4— ( 4一ピリ ジルカ ルバモイル） ピペリ ジン '
( 1 9) 1 一 （2— (4—メ トキシフエニル） ェチル） 一 4 _ ( 2—ピリ ジルカ ルバモイル） ピペリ ジン
(2 0 ) 1— ( 2 - (4—クロロフヱニル） ェチル） 一 4一 （ 4一ピリ ジルカル バモィル） ピぺリ ジン
(2 1 ) 1 —ジフヱニルメチル一 4— ( 2—ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン (2 2 ) 1— 〔2— (4— (5—メチルー 3—ォキソ一 2, 3, 4， 5—テ トラ ヒ ドロピリダジン一 6—ィル） フエニル） ェチル〕 一 4— (2—ピリ ジルカルバ モイル） ピペリ ジン
(2 3) 1 — (4— (4， 5—ジヒ ドロ一 2—フリル） フエニル） 一 4— (4一 ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
(2 4) 1— (2—二トロフヱニル） 一 4— (4—ピリ ジルカルバモイル） ピぺ リ ジン
(2 5) 1一 （2—アミ ノフヱニル） 一 4— ( 4—ピリ ジルカルバモイル） ピぺ リ ジン
(2 6) 1 —ニコチノィル一 4— ( 4一ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
(2 7) 1 —イソニコチノィルー 4— (4—ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
(2 8) 1 - (3, 4 , 5— ト リメ トキシベンゾィル） 一 4— ( 4—ピリ ジルカ ルバモイル） ピペリ ジン
(2 9) 1 —ァセチル一 4— ( 4一ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
( 3 0) 1 一 ( 3 - ( 4—フルォ口べンゾィル） プロピル） — 4— ( 4 _ピリ ジ ルカルバモイル） ピぺリ ジン
(3 1 ) 1 — (3— (4—フルォ口ベンゾィル） プ口ピル） 一 4— ( 2—ピリ ジ ルカルバモイル） ピペリ ジン
(3 2) 1 — ( 1— ( 4—ヒ ドロキシベンゾィル） ェチル） 一 4— ( 2—ピリ ジ ルカルバモイル） ピぺリ ジン
(3 3) 1 — ( 1 — (4—ベンジルォキシベンゾィル） ェチル） 一 4一 （2—ピ リ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
(3 4) 1 - ( 2— ( 4—ヒ ドロキシフエノキシ） ェチル） _ 4一 （ 2—ピリ ジ ルカルバモイル） ピぺリ ジン
(3 5) 1 — (4一 （4一フルオロフェニル） 一 4—ヒ ドロキシブチル） 一 4— ( 4—ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
(3 6) 1 — ( 1一メチル一 2— (4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2—ヒ ドロキシ ェチル） 一 4— ( 2—ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
(3 7) 1 —シンナミル一 4— (2—ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
(3 8) 1 — (2—ヒ ドロキシー 3—フエノキシプロピル） 一 4— ( 4一ピリ ジ ルカルバモイル） ピぺリ ジン
(3 9) 1 — (2—ヒ ドロキシ一 3—フエノキシプロピル） 一 4— (3—ピリ ジ ルカルバモィル） ピぺリ ジン (4 0) 1 — （2—ヒ ドロキシ一 3—フエノキシプロピル） 一 4一 （2—ピリ ジ ルカルバモイル） ピぺリ ジン
(4 1 ) 1 — ( 2—フエニルェチル） 一 4一 [N- ( 2—ピリ ジル） —N— （ 2 - (N, N—ジメチルァミ ノ） ェチル） 力ルバモイル〕 ピぺリ ジン
(4 2) 1 —ベンジルォキンカルボニル一 4— ( 2—ピリ ジルカルバモイル） ピ ペリ ジン
(4 3) 1 - (3—クロ口フヱニル） 力ルバモイル一 4一 （ 4一ピリ ジルカルバ モイル） ピペリ ジン
( 4 4) 1 一 [N- (2—ピリ ジル） 一 N- (2— (N, N—ジメチルァミ ノ） ェチル） 力ルバモイル〕 ピぺリ ジン
(4 5) 1 —メチル一 4一 （ 4一ピリ ジルカルバモイル） 一 1 , 2, 5， 6—テ 卜ラヒ ドロピリ ジン
(4 6) 1 _ニコチノィル一 3— (4—ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
(4 7) 1— 〔2— (4—フルォ口べンゾィル） ェチル〕 — 4 _ (4—ピリ ジル 力ルバモイル） ピぺリ ジン
(4 8) 1一 （6—クロロー 2—メチルイ ミダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリ ジン一 3— カルボニル） 一 4一 （ 4一ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
(4 9) 1 一 （4一二 トロベンジル） 一 4— (4—ピリ ジルカルバモイル） ピぺ リ ジン
(5 0) 1 —へキシル一 4一 （4一ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
(5 1 ) 1 —ベンジルォキシカルボニル一 4一 （2—クロ口一 4一ピリ ジルカル バモイル） ピペリ ジン
(5 2) 4— (2—クロロー 4—ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
(5 3) 1 一 (2 クロ口ニコチノィル） 一 4— ( 4一ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
(5 4) 3— ( 2 クロロー 4一ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
(5 5) 1一 （4 フタルイ ミ ドブチル） ー 4一 （4一ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
(5 6 ) 1 - ( 3 , 5—ジ第 3級ブチル一 4—ヒ ドロキシシンナモイル） — 4一 ( 4一ピリ ジルカルバモイル） ピぺリ ジン
(5 7 ) 1 —力ルバモイルメチル一 4— ( 4—ピリ ジルカルバモイル） ピベリ ジ ン
(5 8 ) 1—ベンジルォキシカルボニル一 4— (5—二 トロー 2—ピリ ジルカル バモィル） ピぺリ ジン
(5 9 ) 4 _ (5—二トロ一 2—ピリ ジルカルバモイル） ピペリ ジン
(6 0 ) 卜ランス一 4—ベンジルォキンカルボキサミ ドメチル一 1 一 （4—ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン
(6 1 ) トランス一 4一アミ ノメチルー 1 一 （ 4一ピリ ジルカルバモイル） シク 口へキサン
(6 2 ) トランス一 4一ホルムァミ ドメチルー 1 一 （4—ピリ ジルカルバモイル） シク口へキサン
(6 3 ) トランス一 4—ジメチルァ ミ ノメチル一 1 — ( 4—ピリ ジルカルバモイ ル） シク口へキサン
(6 4 ) N—ベンジリデンー 卜ランス一 （ 4—ピリ ジルカルバモイル） シクロへ キシルメチルァミ ン
(6 5) トランス一 4—ベンジルァミ ノメチル一 1 一 （ 4 _ピリ ジルカルバモイ ル） シク口へキサン
(6 6) トランス一 4—イソプロピルァミ ノメチル一 1— ( 4一ピリ ジルカルバ モイル） シクロへキサン
(6 7 ) トランス一 4一ニコチノィルアミ ノメチル一 1 — ( 4一ピリ ジルカルバ モイル） シクロへキサン
(6 8 ) トランス一 4ーシク口へキシルァミ ノメチルー 1 一 （ 4—ピリ ジルカル バモイル） シク口へキサン
(6 9) トランス一 4 _ベンジルォキシカルボキサミ ドー 1一 （4—ピリ ジルカ ルバモイル） シクロへキサン
(7 0) トランス一 4—アミ ノー 1 一 （4 _ピリ ジルカルバモイル） シクロへキ サン
(7 1 ) トランスー 4一 （ 1 —ァミ ノェチル） 一 1— ( 4—ピリジルカルバモイ ル） シクロへキサン
(7 2) トランス一 4—アミ ノメチルーシス一 2—メチル一 1 — (4一ピリ ジル 力ルバモイル） シクロへキサン
(7 3) ( + ) - トランス一 4一 （ 1 —ベンジルォキシカルボキサミ ドプロピル） - 1 一シクロへキサンカルボン酸
(7 4 ) ( + ) — トランス一 4一 （ 1 —ベンジルォキシカルボキサミ ドプロピル） — 1— ( 4一ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン
(7 5) (一） 一 トランスー 4一 （ 1 —ベンジルォキシカルボキサミ ドプロピル） — 1一 （ 4一ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン
(7 6) ( + ) — トランス一 4— ( 1—ァミ ノプロピル） 一 1— (4—ピリ ジル 力ルバモイル） シクロへキサン
(7 7) (-) 一 トランス一 4一 （ 1 ーァミ ノプロピル） 一 1 一 （ 4—ピリ ジル 力ルバモイル） シクロへキサン
(7 8) (一） 一 トランス一 4一 （ 1 一ベンジルォキンカルボキサミ ドエチル） — 1 一 （ 4—ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン
(7 9 ) ( + ) — トランス一 4一 （ 1—ベンジルォキンカルボキサミ ドエチル） — 1一 （4—ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン
(8 0) ( + ) — トランス一 4一 （ 1—アミ ノエチル） 一 1— (4—ピリ ジルカ ルバモイル） シクロへキサン
(8 1 ) (―) — トランス一 4一 （ 1 —アミ ノエチル） 一 1 — (4—ピリ ジルカ ルバモイル） シクロへキサン
(8 2) トランス一 4— (4—クロ口べンゾィル） アミ ノメチル一 1 — (4—ピ リ ジルカルバモイル） シクロへキサン (8 3) トランス一 4—アミ ノメチル一 1 — (2—ピリ ジルカルバモイル） シク 口へキサン
(8 4 ) トランス一 4—ベンジルォキシカルボキサミ ドメチル一 1 一 （ 2—ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン
(8 5) トランス一 4—メチルァミ ノメチル一 1 — ( 4—ピリ ジルカルバモイル） シク口へキサン
(8 6 ) トランス一 4— (N—ベンジル一 N—メチルァミ ノ） メチル一 1 一 （4 —ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン
(8 7) トランス一 4—アミ ノメチルー 1 — (3—ピリ ジルカルバモイル） シク 口へキサン
( 8 8) トランス一 4一アミ ノメチル一 1 — 〔 （ 3—ヒ ドロキン一 2—ピリ ジル） 力ルバモイル〕 シクロへキサン
(8 9) トランス一 4—ベンジルォキシカルボキサミ ドメチルー 1 — ( 3—ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン
( 9 0) トランスー 4一ベンジルォキンカルボキサミ ドメチルー 1— 〔 （ 3—ベ ンジルォキシ一 2—ピリ ジル） 力ルバモイル〕 シクロへキサン
( 9 1 ) トランス一 4—フタルイ ミ ドメチルー 1 一 （ 4—ピリ ジルカルバモイル） シク口へキサン
(9 2) トランス一 4—ベンジルォキンカルボキサミ ドメチル一 1 — (3—メチ ルー 4—ピリ ジルカルバモイル） シク口へキサン
(9 3) トランスー 4一アミ ノメチル一 1 — ( 3—メチル一 4—ピリ ジルカルバ モイル） シク口へキサン
(9 4) 4一 （トランスー 4—ベンジルォキシカルボキサミ ドメチルシク口へキ シルカルボニル） ァミノ一 2， 6—ジメチルビリ ジン一N—ォキシ ド
(9 5) 4— （トランス一 4一アミ ノメチルシクロへキシルカルボニル） ァミ ノ - 2 , 6—ジメチルビリ ジン一 N—才キシ ド
(9 6) トランス一 4—アミ ノメチル一 1 — (2—メチルー 4—ピリ ジルカルバ モイル） シクロへキサン
(9 7) トランス一 4一 （ 1一べンジルォキシカルボキサミ ドエチル） 一 1一 ( 4一ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン
(9 8) トランス一 4— ( 1一アミ ノー 1 —メチルェチル） 一 1 — ( 4一ピリ ジ ルカルバモイル） シクロへキサン
(9 9) トランス一 4一 （2—ァ ミ ノェチル） 一 1 — ( 4一ピリ ジルカルバモイ ル） シクロへキサン
( 1 0 0) トランス一 4— (2—アミ ノー 1ーメチルェチル） 一 1 — (4—ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン
( 1 0 1 ) トランス一 4— ( 1 —ァミ ノプロピル） 一 1 — (4一ピリ ジルカルバ モイル） シク口へキサン
( 1 0 2) トランス一 4—アミ ノメチル一 トランス一 1 一メチル一 1 — (4—ピ リ ジルカルバモイル） シクロへキサン
( 1 0 3) トランス一 4—ベンジルァミ ノメチル一シス一 2—メチル一 1一 （4 —ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン
( 1 0 4) トランスー 4一 （ 1一べンジルォキシカルボキサミ ド一 1 —メチルェ チル） 一 1 一 （ 4一ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン
( 1 0 5) トランス一 4一べンジルォキシカルボキサミ ドメチル一 1 一 （N—メ チルー 4一ピリ ジルカルバモイル） シク口へキサン
( 1 0 6 ) トランス一 4— ( 1 —ァセタ ミ ド一 1 ーメチルェチル） 一 1 — ( 4— ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン
( 1 0 7) トランス一 N— (6—ァミ ノ一 4—ピリ ミ ジル） 一 4ーァミ ノメチル シクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 0 8) トランス一 N— ( 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリ ジン一 4一ィル） — 4一アミ ノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 0 9) ( + ) — トランス一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリ ジン一 4 —ィル） 一 4— ( 1—アミ ノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド ( 1 1 0) トランス一 N— ( 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリ ジン一 4—ィル） 一 4— ( 1 —アミ ノー 1—メチルェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 1 1 ) トランス一 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔 3， 4一 b〕 ピリ ジン一 4一ィル） 一 4—アミ ノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 1 2) ( + ) _ トランス一 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリ ジン一 4一ィル） ー 4一 （ 1 —ァミ ノェチル） シク口へキサンカルボキサミ ド
( 1 1 3) トランス一 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔 3， 4— b〕 ピリ ジン一 4一ィル） — 4一 （ 1一アミ ノー 1 —メチルェチル） シク口へキサンカルボキサミ ド
( 1 1 4 ) ( + ) — トランス一 N— (2—アミ ノー 4—ピリ ジル） _ 4一 （ 1 — アミ ノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 1 5) トランス一 N— 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— d〕 ピリ ミ ジン一 4—ィ ル） 一 4—アミ ノメチルシク口へキサンカルボキサミ ド
( 1 1 6 ) ( + ) — トランス一 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4— d〕 ピリ ミ ジン — 4一ィル） 一 4一 （ 1ーァミ ノェチル） シク口へキサンカルボキサミ ド
( 1 1 7 ) トランス一N— ( 1 H—ビラゾロ 〔 3， 4— d〕 ピリ ミ ジン一 4—ィ ル） ー 4一 （ 1—ア ミ ノー 1—メチルェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 1 8) トランス一 N— (4—ピリ ミ ジニル） 一 4一ア ミ ノメチルシクロへキ サンカルボキサミ ド
( 1 1 9 ) トランス一 N— （3—ァミ ノ一 4一ピリ ジル） 一 4一アミ ノメチルシ ク口へキサンカルボキサミ ド
( 1 2 0) トランス一 N— (7 H—イ ミダゾ 〔4, 5— d〕 ピリ ミ ジン一 6—ィ ル） 一 4一アミ ノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 2 1 ) トランス一 N— (3 H— 1 , 2， 3— ト リァゾロ 〔4, 5— d〕 ピリ ミ ジン一 7—ィル） 一 4—アミ ノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 2 2) トランス一 N— ( 1—ベンジルー 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリ ジン一 4一ィル） 一 4—アミ ノメチルシク口へキサンカルボキサミ ド
( 1 2 3) トランス一 N— ( 1 H— 5—ピラゾリル） 一 4一アミ ノメチルシクロ へキサンカルボキサミ ド
( 1 2 4) トランス一N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリ ジン一 4—ィル） — 4一アミ ノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 2 5) トランス一 N— (4—ピリダジニル） 一 4—アミ ノメチルシクロへキ サンカルボキサミ ド
( 1 2 6) トランス一 N— （7 H—ピロ口 〔2, 3 - d) ピリ ミ ジン一 4一ィル） — 4一アミ ノメチルシク口へキサンカルボキサミ ド
( 1 2 7) トランス一N— (2—ァミ ノ一 4—ピリ ジル） 一 4一アミ ノメチルシ クロへキサンカルボキサミ ド
( 1 2 8 ) トランス一 N— (チエノ 〔2, 3 - d] ピリ ミ ジン一 4—ィル） 一 4 —アミ ノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 2 9) トランス一 N— (5—メチルー 1， 2, 4— 卜 リアゾロ 〔 1 , 5— a〕 ピリ ミ ジン一 7—ィル） 一 4—アミ ノメチルシク口へキサンカルボキサミ ド
( 1 3 0) 卜ランス一 N— (3—シァノ一 5—メチルピラゾ口 〔 1， 5— a〕 ピ リ ミ ジン一 7 _ィル） _ 4一アミ ノメチルシク口へキサンカルボキサミ ド
( 1 3 1 ) トランス _N— ( 1 H—ピラゾ口 〔 3， 4一 b〕 ピリ ジン一 4—ィル） 一 4— ( 1 —アミ ノー 1ーメチルェチル） シク口へキサンカルボキサミ ド
( 1 3 2 ) トランス一 N— ( 2— （ 1 —ピロ リ ジニル） 一 4—ピリ ジル） 一 4— アミ ノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 3 3) トランス一 N— (2, 6—ジァ ミ ノ一 4—ピリ ミ ジル） 一 4ーァミ ノ メチルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 3 4) ( + ) — トランス一 N— （7—メチル _ 1， 8—ナフチリ ジン一 4— ィル） 一 4— ( 1—アミ ノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 3 5) トランス一 N— ( 1—ベンジルォキシメチルピロ口 〔 2 , 3— b〕 ピ リ ジン一 4—ィル） 一 4—アミ ノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 3 6) ( + ) — トランス一 N— ( 1 —メチルピロ口 〔2， 3 - b) ピリ ジン 一 一ィル） 一 4一 （ 1ーァミ ノエチル） シク口へキサンカルボキサミ ド ( 1 3 7) トランス一 N—ベンジルー N— (2—ベンジルァミ ノ一 4—ピリ ジル） — 4— ( 1 —アミ ノー 1 ーメチルェチル） シク口へキサンカルボキサミ ド
( 1 3 8) トランスー N— ( 2—アジ ドー 4—ピリ ジル） 一 4—アミ ノメチルシ クロへキサンカルボキサミ ド
( 1 3 9) トランス一 N— （2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピ リ ジン一 4—ィル） 一 4—アミ ノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 4 0) トランス一 N— (2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピ リ ジン一 4—ィル） 一 4一 （ 1一アミ ノー 1 —メチルェチル） シクロへキサン力 ルポキサミ ド
( 1 4 1 — 1 ) トランス一 N— (2—カルボキシ一 4-ピリ ジル） 一 4—ア ミ ノメ チルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 4 1 — 2 ) (R) — （ + ) — トランス一 N— （3—ブロモ一 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリ ジン一 4—ィル） 一 4— ( 1—アミ ノエチル） シクロへキサ ンカルボキサミ ド
( 1 4 2) トランス一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリ ジン一 4—ィル） - 4ーグァニジノメチルシク口へキサンカルボキサミ ド
( 1 4 3) 卜ランス一 N— ( 1 H—ピラゾ口 〔 3， 4一 b〕 ピリ ジン一 4一ィル） 一 4—グァニジノメチルシク口へキサンカルボキサミ ド
( 1 4 4 ) トランス一 N— ( 4—ピリ ジル） 一 4—グァニジノメチルシクロへキ サンカルボキサミ ド
( 1 4 5) トランス一 N— （ 1一メチルピロ口 〔2, 3— b〕 ピリ ジン一 4—ィ ル） 一 4一 （グァ二ジノメチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 4 6) トランス一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリ ジン一 4一ィル） — 4— (2—イ ミダゾリ ン一 2—ィル） ア ミ ノメチルシクロへキサンカルボキサ ミ ド'
( 1 4 7 ) トランス一 N— ( 1—ベンジルォキシメチルピロ口 〔 2 , 3— b〕 ピ リ ジン一 4—ィル） 一 4—グァニジノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド ( 1 4 8) トランス一 N— (2—アミ ノー 4一ピリ ジル） 一 4—グァニジノメチ ルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 4 9 ) トランス一 N— ( 1 —ベンジルォキンメチルー 1 H—ピロ口 〔2， 3 — b〕 ピリ ジン一 4—ィル） 一 4一 （ 2—イ ミ ダゾリ ン一 2—ィル） アミ ノメチ ルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 5 0) トランス一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリ ジン一 4一ィル） 一 4— ( 3—べンジルグァニジノメチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 5 1 ) トランス一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリ ジン一 4—ィル） 一 4一 （ 3—フヱニルグァ二ジノメチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 5 2 ) トランス一 N— ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリ ジン一 4一ィル） ー 4一 （ 3—プロピルグァニジノメチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 5 3 ) トランス一 N— ( 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリ ジン一 4一ィル） — 4— ( 3—ォクチルグァ二ジノメチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 5 4 ) トランス一 N— ( 1 —ベンジルォキンメチルピロ口 〔 2， 3— b〕 ピ リ ジン一 4—ィル） 一 4— (2—ベンジル一 3—ェチルグァニジノメチル） シク 口へキサンカルボキサミ ド
( 1 5 5 ) 卜ランス一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリ ジン一 4—ィル） 一 4— (イ ミダゾ一ルー 2—ィル） アミ ノメチルシク口へキサンカルボキサミ ド
( 1 5 6) トランス一 N— ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリ ジン一 4一ィル） 一 4一 （チアゾール一 2—ィル） ア ミ ノメチルシク口へキサンカルボキサミ ド
( 1 5 7) (R) — （ + ) — N— ( 4—ピリ ジル） 一 4— ( 1 —ァミ ノェチル） ベンズァミ ド
( 1 5 8) N— (4—ピリ ジル） 一 4— ( 1 —アミ ノー 1 ーメチルェチル） ベン ズァミ ド
( 1 5 9 ) N— ( 4—ピリ ジル） 一 4—アミ ノメチルー 2—ベンジルォキシベン ズァミ ド
( 1 6 0) N— （ 4—ピリ ジル） 一 4—アミ ノメチル一 2—ェトキシベンズァミ 1 6 1 ) (R) - （一） -N- (4 ピリ ジル） 一 4— ( 1 —アミ ノエチル） 3—二卜口べンズァミ ド
1 6 2) (R) - (一） 一 N - （4 ピリ ジル） 一 3—ァミ ノ一 4 ( 1 ーァ ノェチル） ベンズァミ ド
1 6 3 ) (R) - （ + ) -N- (4 ピリ ジル） 一 4— ( 1 —ァミ ノェチル）
3—クロロべンズァミ ド
1 6 4) N- ( 4一ピリ ジル） 一 3 アミ ノメチルベンズァミ ド
1 6 5 ) (R) — （ + ) — N— ( 1 H—ピロ口 〔2， 3 _ b〕 ピリ ジン一 4— ィル） 一 4— ( 1 一アミ ノエチル） ベンズァミ ド
1 6 6 ) (R) ― ( + ) — N— ( 1 H—ピラゾ口 〔 3， 4— b〕 ピリ ジン一 4 ィル） 一 4— ( 1 —ァミ ノェチル） ベンズアミ ド
1 6 7 ) N— ( 1 H—ピラゾ口 〔 3， 4一 b〕 ピリ ジン一 4—ィル） 一 4ーグ ァニジノメチルベンズァミ ド
1 6 8) N— ( 4—ピリ ジル） - 4—グァニジノメチルベンズアミ ド
1 6 9 ) (R) - ( + ) -N- (4一ピリ ジル） 一 4一 （ 1 一アミ ノエチル） 3—フルォ口べンズァミ ド
1 7 0 ) N— ( 4—ピリ ジル） 4—アミ ノメチルベンズァミ ド
1 7 1 ) N- (4—ピリ ジル） 一 4—アミ ノメチルー 2—ヒ ドロキシベンズァ F
1 7 2 ) N— ( 4—ピリ ジル） 一 4— ( 2—アミ ノエチル） ベンズアミ ド 1 7 3 ) N— ( 4—ピリ ジル） 一 4一アミ ノメチル一 3—二 トロべンズァミ ド 1 7 4 ) N— ( 4—ピリ ジル） 一 3—ァミ ノ一 4一アミ ノメチルベンズァミ ド 1 7 5) (S) — (―) — N— (4—ピリ ジル） 一 4— ( 1 ーァミ ノェチル） ベンズァミ ド
( 1 7 6) (S) — (―) — N— ( 4—ピリ ジル） 一 2— ( 1 —アミ ノエチル） ベンズァミ ド 1 7 7) (R) — ( + ) — N— ( 4—ピリ ジル） 一 4一 （ 1—アミ ノエチル） 一 2—クロロべンズァミ ド
1 7 8) (R) 一 ( + ) 一 N— （ 1 H—ピロ口 〔 2， 3— b〕 ピリ ジン一 4— ィル） 一 4 _ ( 1一 （3—プロピルグァニジノ） ェチル） ベンズァミ ド
1 7 9) (R) — (—） 一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2， 3 _b〕 ピリジン一 4一 ィル） 一 4一 （ 1—ァミ ノェチル） 一 3—アジ ドベンズアミ ド
1 8 0) (R) — （ + ) — N— （ 4一ピリ ジル） 一 4 _ ( 1—ァミ ノェチル） 2—二 卜口べンズァミ ド
1 8 1 ) (R) - （一） -N (4一ピリ ジル） 一 4— ( 1—アミ ノエチル） 3—ェ トキシベンズァミ ド
1 8 2) (R) - ( + ) -N (3—ョー ド一 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピ ジン一 4—ィル） 一 4— (1 アミ ノエチル） ベンズアミ ド
1 8 3 ) (R) - （ + ) - N (3—ョー ド一 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピ ジン一 4—ィル） 一 4— (1 ァミ ノエチル） — 3—アジ ドベンズァミ ド 1 8 4) (R) — (-） 一 N (4—ピリ ジル） 一 4— ( 1—アミ ノエチル） 3—ヒ ドロキシベンズァミ ド
1 8 5) N— ( 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4— b〕 ピリ ジン一 4—ィル） 一 4—グ ァニジノメチル一 3—二トロべンズアミ ド
1 8 6) ( R) — N— ( 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4— b〕 ピリ ジン一 4—ィル） 4 - ( 1—グァニジノエチル） 一 3—二トロべンズァミ ド
1 8 7) (R) — N— （ 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4— b〕 ピリ ジン一 4一ィル） 4一 （ 1—アミ ノエチル） 一 2—二 トロべンズァミ ド
1 8 8 ) N— （ 1 H—ピラゾ口 〔 3， 4— b〕 ピリ ジン一 4—ィル） 一 4ーグ ァニジノベンズァミ ド
1 8 9) (R) —N— (1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリ ジン一 4一ィル） 4— ( 1—アミ ノエチル） 一 3—二トロべンズァミ ド
1 9 0) (R) —N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリ ジン一 4—ィル） - 4 - ( 1ーグァニジノエチル） ベンズアミ ド
( 1 9 1 ) N— ( 1 H—ピラゾ口 〔 3， 4— b〕 ピリ ジン一 4一ィル） 一 4— ( 1一アミ ノー 2—ヒ ドロキシェチル） ベンズァミ ド
( 1 9 2) N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリ ジン一 4—ィル） 一 4—ァ ミ ノメチル一 3—二トロべンズアミ ド
( 1 9 3 ) N- ( 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリ ジン一 4—ィル） 一 4—ピぺ リ ジンカルボキサミ ド
( 1 9 4 ) N— （ 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4— b〕 ピリ ジン一 4 ィル） _ 4—ピ ペリ ジンカルボキサミ ド
( 1 9 5) N— ( 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4— b〕 ピリ ジン一 4 ィル） 1 —ァ ミ ノァセチルー 4一ピペリ ジンカルボキサミ ド
( 1 9 6) N— ( 1 —メ トキシメチルー 1 H—ピラゾ口 〔 3， 4— b〕 ピリ ジン 一 4一ィル） 一 4—ピぺリ ジン力ルボキサミ ド
( 1 9 7 ) N- ( 2 , 3—ジヒ ドロ一 1 H—ピロ口 〔2, 3 _ b〕 ピリ ジン一 4 —ィル） 一 4—ピぺリ ジンカルボキサミ ド
( 1 9 8 ) N- ( 1 H—ピロ口 〔2, 3 - b) ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 — (2 ーフヱニルェチル） — 4ーピペリ ジンカルボキサミ ド
( 1 9 9 ) N- ( 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリ ジン一 4 _ィル） 一 1 —アミ ジノ一 4—ピぺリ ジンカルボキサミ ド
( 2 0 0 ) N— （ 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリ ジン一 4一ィル） 一 1— (3 —フヱニルプロピル） 一 4—ピペリ ジンカルボキサミ ド
(2 0 1 ) N- ( 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリ ジン _ 4一ィル） 一 1 —ベン ジル一 4 _ピペリ ジンカルボキサミ ド
( 2 0 2 ) N— （ 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4— b〕 ピリ ジン一 4—ィル） 一 1一 (2—フヱニルェチル） 一 4—ピぺリ ジンカルボキサミ ド
( 2 0 3 ) N- ( 1 H—ピラゾ口 〔 3， 4— b〕 ピリ ジン一 4一ィル） 一 1— ( 3一フエニルプロピル） — 4一ピペリ ジンカルボキサミ ド 好ましくは、 化合物 （8 0) 、 （ 1 0 9) 、 （1 1 0) 、 （ 1 1 2) 、 （ 1 1 5 ) , ( 1 4 2 ) . ( 1 4 3 ) , ( 1 4 4 ) , ( 1 4 5 ) , ( 1 5 3 ) , ( 1 5 7) 、 （ 1 6 3) 、 （ 1 6 5) 、 （ 1 6 6) および （ 1 7 9) が挙げられる。 また、 本発明の Rh 0キナーゼ阻害剤として使用される化合物として、 例えば 一般式 （ I I ) で示される化合物であって、 具体的には、 次の化合物を挙げるこ と力 <できる。
( 2 0 4 ) ] ί - ( 5 —イソキノ リ ンスルホニル） ホモピぺラジン
( 2 0 5 ) ] ί - ( 5 —イソキノ リ ンスルホニル） 一 2—メチルホモピぺラジン
( 2 0 6 ) ] 一 ( 5 —イソキノ リ ンスルホニル） 一 3—メチルホモピぺラジン
( 2 0 7 ) j 1 * ― ( 5 _イソキノ リ ンスルホニル） 一 6 メチルホモピペラジン
( 2 0 8 ) ] [ 一 （ 5 —イソキノ リ ンスルホニル） 一 2 3—ジメチルホモピペラ ジン
( 2 0 9 ) ] 一 ( 5リ —イソキノ リ ンスルホニル） 一 3， 3—ジメチルホモピペラ ジン
2 1 0 ^ 1 ί - ( 5 —イソ牛ノ リ ンスルホニル） 一 3—ェチルホモピぺラジン
(2 1 1 ) ] [ - ( 5一イソキノ リ ンスルホニル） 一 3—プロピルホモピぺラジン
(2 1 2) J ί - ( 5一イソキノ リ ンスルホニル） 一 3—イソブチルホモピペラジ ン
(2 1 3) ] ί - (5 —イソキノ リ ンスルホニル） 3―フヱニルホモピペラジン
(2 1 4) ] L - (5 —イソキノ リ ンスルホニル） 3—ベンジルホモピペラジン
(2 1 5) ] i - (5 —イソキノ リ ンスルホニル） 6一ェチルホモピペラジン
(2 1 6) 1 L - (5 —イソキノ リ ンスルホニル） 一 6—プロピルホモピぺラジン
(2 1 7) ] ί一 （5 —イソキノ リ ンスルホニル） _ 6—ブチルホモピぺラジン
(2 1 8) ] ί - (5 —イソキノ リ ンスルホニル） 一 6—ペンチルホモピペラジン
(2 1 9) ] ί - (5 —イソキノ リ ンスルホニル） 一 6—へキシルホモピペラジン
( 2 2 0 ) ] ί - (5 —イソキノ リ ンスルホニル） 一 6—フエニルホモピぺラジン
(2 2 1 ) ] ί— (5一イソキノ リ ンスルホニル） 一 6 _ベンジルホモピぺラジン ( 2 2 2 ) (5—イソキノ リ ンスルホニル） 一 4—メチルホモピペラジン
( 2 2 3 ) ( 5—イソキノ リ ンスルホニル） 一 4一ェチルホモピペラジン
( 2 2 4 ) ( 5—イソキノ リ ンスルホニル） 一 4—プロピルホモピペラジン
( 2 2 5 ) ( 5—イソキノ リ ンスルホニル） 一 4一ブチルホモピペラジン
( 2 2 6 ) (5—イソキノ リ ンスルホニル） 一 4—へキシルホモピペラジン
( 2 2 7 ) N— (2 アミ ノエチル） 一 1 —クロ口一 5—イソキノ リ ンスルホン ァミ ド
( 2 2 8 ) N— (4 アミ ノエチル） 一 1 —クロ口一 5—イソキノ リ ンスルホン アミ ド
( 2 2 9 ) N— (2—ァミ ノ一 1 —メチルェチル） 1 一クロ口一 5—イソキノ リ ンスルホンァミ ド
( 2 3 0 ) N— （2—ァミ ノ 1 ーメチルペンチル） 一 1 —クロ口一 5—イソキ ノ リ ン
(2 3 1 ) N - （3—ァミ ノ 2—メチルブチル） 一 1 一クロロー 5—イソキノ リ ンスルホンァミ ド
( 2 3 2 ) N— （3—ジ— n ブチルァ ミ ノプロピル） 一 1 —クロ口一 5—イソ キノ リ ンスルホンァミ ド
(2 3 3 ) N- (N—シク口へキシルー N—メチルァミ ノェチル） 1 —クロ口 一 5—イソキノ リ ンスルホンアミ ド
( 2 3 4 ) N— ( 2—グァニジノエチル） 一 1 一クロロー 5 —イソキノ リ ンスル ホンアミ ド
( 2 3 5 ) N- ( 2ーグァニジノブチル） 一 1—クロ口一 5—イソキノ リ ンスル ホンァミ ド
( 2 3 6 ) N— （2—グァ二ジノ一 1—メチルェチル） 一 1 一クロ口一 5—イソ キノ リ ンスルホンァミ ド
( 2 3 7 ) N- (2—グァニジノメチルペンチル） 一 1 —クロロー 5—イソキノ リ ンスルホンァミ ド ( 2 3 8 ) N— （2—グァニジノー 3—メチルブチル） 一 1—クロロー 5—イソ キノ リ ンスルホンァミ ド
( 2 3 9 ) N- ( 3—グァニジノー 2—メチルプロピル） 一 1 一クロ口一 5—ィ ソキノ リ ンスルホンァミ ド
( 2 4 0 ) N- (4ーグァニジノー 3—メチルブチル） 一 1一クロ口一 5—イソ キノ リ ンスルホンァミ ド
(2 4 1 ) 2—メチル一 4— ( 1 一クロ口一 5—イソキノ リ ンスルホニル） ピぺ ラジン
( 2 4 2 ) 2—ェチル一 4一 （ 1 一クロロー 5—イソキノ リ ンスルホニル） ピぺ ラジン
( 2 4 3 ) 2—ィソブチルー 4一 （ 1 —クロ口一 5—イソキノ リ ンスルホニル） ピペラジン
( 2 4 4 ) 2 , 5—ジメチルー 4一 （ 1—クロロー 5—イソキノ リ ンスルホニル） ピペラジン
( 2 4 5 ) 1 —メチル一 4一 （ 1 —クロ口一 5—イソキノ リ ンスルホニル） ピぺ ラジン
( 2 4 6 ) 1 —アミ ジノ一 4— ( 1 —クロ口一 5—イソキノ リ ンスルホニル） ピ ペラジン
( 2 4 7 ) 1 —アミ ジノ一 4一 （ 1 —クロ口一 5—イソキノ リ ンスルホニル） ホ モピペラジン
( 2 4 8 ) 1 —アミ ジノー 3—メチルー 4一 （ 1—クロ口 _ 5—イソキノ リ ンス ルホニル） ピぺラジン
(2 4 9) 1 —アミ ジノー 2， 5—ジメチル一 4— ( 1 一クロ口一 5—イソキノ リ ンスルホニル） ピぺラジン
(2 5 0) N— （2—アミ ノエチル） 一 1 —ヒ ドロキシ一 5—イソキノ リ ンスル ホンァ ミ ド
(2 5 1 ) N— （4—ァミ ノブチル） 一 1 —ヒ ドロキシー 5—ィソキノ リ ンスル ホンァミ ド
( 2 5 2 ) N— （2—ァミ ノ一 1 ーメチルェチル） 一 1 —ヒ ドロキシ一 5—イソ キノ リ ンスルホンァミ ド
( 2 5 3 ) N- (2—ァミ ノ一 1 —メチルヘプチル） 一 1 ーヒ ドロキシ一 5—ィ ソキノ リ ンスルホンァミ ド
( 2 5 4 ) N— （3—アミ ノー 2—メチルブチル） 一 1 —ヒ ドロキシ一 5—イソ キノ リ ンスルホンァミ ド
( 2 5 5 ) N- 〔3— (N, N—ジブチルァミ ノ） プロピル〕 一 1 ーヒ ドロキン — 5—イソキノ リ ンスルホンアミ ド
( 2 5 6 ) N— 〔2— （N—シクロへキシル一N—メチルァミ ノ） ェチル〕 一 1 —ヒ ドロキシー 5—イソキノ リ ンスルホンアミ ド
( 2 5 7 ) N— （2—グァニジノエチル） 一 1 ーヒ ドロキシ _ 5—イソキノ リ ン スルホンァミ ド
( 2 5 8 ) N- ( 4—グァニジノブチル） 一 1 —ヒ ドロキン一 5—イソキノ リ ン スルホンァミ ド
( 2 5 9 ) N— （2—グァニジノ一 1 —メチルェチル） 一 1 —ヒ ドロキン一 5— イソキノ リ ンスルホンァミ ド
( 2 6 0 ) N— （ 1 —グァニジノメチルペンチル） 一 1 —ヒ ドロキシ一 5—イソ キノ リ ンスルホンァミ ド
( 2 6 1 ) N- ( 2—グァ二ジノ一 3—メチルブチル） 一 1 —ヒ ドロキシ一 5— イソキノ リ ンスルホンァミ ド
( 2 6 2 ) N- (3—グァニジノ一 2—メチルプロピル） 一 1 ーヒ ドロキシ一 5 —イソキノ リ ンスルホンァミ ド
( 2 6 3 ) N- (4—グァニジノー 3—メチルブチル） 一 1—ヒ ドロキシ一 5— イソキノ リ ンスルホンァミ ド
( 2 6 4 ) 2—メチルー 4— ( 1ーヒ ドロキン一 5—イソキノ リ ンスルホニル） ピペラジン ( 2 6 5 ) 2—ェチルー 4— (1 —ヒ ドロキシ一 5—イソキノ リ ンスルホニル） ピペラジン
( 2 6 6 ) 2—ィソブチル一 4一 （ 1 —ヒ ドロキシ一 5—イソキノ リ ンスルホニ ル） ピぺラジン
( 2 6 7 ) 2, 5—ジメチル一 4— ( 1 ーヒ ドロキシ一 5—イソキノ リ ンスルホ ニル） ピぺラジン
( 2 6 8 ) 1 —メチルー 4— ( 1 —ヒ ドロキシ一 5—イソキノ リ ンスルホニル） ピペラジン
( 2 6 9 ) 1 _アミ ジノ一 4— ( 1 —ヒ ドロキシ一 5—イソキノ リ ンスルホニル） ピペラジン
( 2 7 0 ) 1 —アミ ジノー 4一 （ 1 —ヒ ドロキン _ 5—イソキノ リ ンスルホニル） ホモピペラジン
(2 7 1 ) 1 一アミ ジノ一 3—メチル一 4— ( 1 —ヒ ドロキシ一 5—イソキノ リ ンスルホニル） ピぺラジン
( 2 7 2 ) 1 一アミ ジノ一 2, 5—ジメチル一 4— ( 1 ーヒ ドロキシ一 5—イソ キノ リ ンスルホニル） ピぺラジン
( 2 7 3 ) N— (2—メチルァミ ノェチル） 一 1 一クロ口一 5—イソキノ リ ンス ルホンァミ ド
( 2 7 4 ) N— (2—ェチルァミ ノェチル） 一 1—クロ口一 5—イソキノ リ ンス ルホンァミ ド
( 2 7 5 ) N— (2—プロピルァミ ノェチル） 一 1 一クロ口一 5—イソキノ リ ン スルホンァミ ド
( 2 7 6 ) N- (2—プチルァミ ノエチル） 一 1 —クロ口一 5—イソキノ リ ンス ルホンァミ ド
( 2 7 7 ) N— （2—へキシルァミ ノエチル） _ 1—クロ口一 5—イソキノ リ ン スルホンァミ ド
( 2 7 8 ) 1 — ( 1一クロ口一 5—ィソキノ リ ンスルホニル） ピペラジン ( 2 7 9 ) 1 - ( 1一クロロー 5—イソキノ リ ンスルホニル） ホモピペラジン ( 2 8 0 ) N— ( 2—メチルァミ ノエチル） 一 1 —ヒ ドロキシ _ 5 _イソキノ リ ンスルホンァミ ド
(2 8 1 ) N- ( 2—ェチルァミ ノェチル） 一 1 —ヒ ドロキシー 5—イソキノ リ ンスルホンァミ ド
( 2 8 2 ) N- ( 2—プロピルァ ミ ノェチル） 一 1 ーヒ ドロキシー 5—イソキノ リ ンスルホンァミ ド
( 2 8 3 ) N- ( 2—プチルァミ ノェチル） 一 1 —ヒ ドロキシ一 5—イソキノ リ ンスルホンァミ ド
( 2 8 4 ) N— ( 2—へキシルァ ミ ノェチル） 一 1 —ヒ ドロキシ一 5—イソキノ リ ンスルホンアミ ド
( 2 8 5 ) 1— ( 1 —ヒ ドロキシー 5—イソキノ リ ンスルホニル） ピペラジン ( 2 8 6 ) 1 一 （ 1 —ヒ ドロキシー 5—イソキノ リ ンスルホニル） ホモピペラジ ン
( 2 8 7 ) 1— (5—イソキノ リ ンスルホニル） 一 4ーメチルピペラジン ( 2 8 8 ) 1 一 （5—イソキノ リ ンスルホニル） 一 4一 n—へキシルビペラジン ( 2 8 9 ) 1 — (5—イソキノ リ ンスルホニル） 一 4—シンナミルビペラジン ( 2 9 0 ) 1 一 （ 5—イソキノ リ ンスルホニル） ピペラジン
(2 9 1 ) N_ (2—ァミ ノェチル） 一 5—イソキノ リ ンスルホンァミ ド (2 9 2) N— (4—ァミ ノブチル） 一 5—イソキノ リ ンスルホンァミ ド ( 2 9 3 ) N— （ 3—ジー n—ブチルァミ ノプロピル） 一 5—イソキノ リ ンスル ホンアミ ド
( 2 9 4 ) 1 — (5—イソキノ リ ンスルホニル） 一 3—メチルピペラジン ( 2 9 5 ) 1 — (5—イソキノ リ ンスルホニル） 一 3—ィソブチルビペラジン ( 2 9 6 ) 1一 （ 5—イソキノ リ ンスルホニル） 一 2 , 5—ジメチルピペラジン ( 2 9 7 ) N- (3—グァニジノー 2—フェニルプロピル） 一 5—イソキノ リ ン スルホンァミ ド ( 2 9 8 ) N- (6—グァニジノー 1 —メチルヘプチル） 一 5—イソキノ リ ンス ルホンァミ ド
( 2 9 9 ) 2 - 〔2— (5—イソキノ リ ンスルホンァミ ド） ェチルァミ ノ〕 一 2 ーィミダゾリン
( 3 0 0 ) 2—アミ ジノ一 1— (5—イソキノ リ ンスルホニル） ピぺラジン (3 0 1 ) 4—アミ ジノ一 2， 5—ジメチルー 1 一 （5—イソキノ リ ンスルホニ ル） ピぺラジン
( 3 0 2 ) 4—アミ ジノー 1— (5—イソキノ リ ンスルホニル） ホモピぺラジン ( 3 0 3 ) 4 - (N 1 , N 2—ジメチルァミ ジノ） 一 1 一 （5—イソキノ リ ンス ルホニル） ピペラジン
(3 0 4) 4—アミ ジノ一 3—ブチルー 1 一 （ 5—イソキノ リ ンスルホニル） ピ ペラジン
( 3 0 5 ) 4一へキシル一 1 — ( 5—イソキノ リ ンスルホニル） エチレンジァミ ン
( 3 0 6 ) N- (4ーグァニジノブチル） 一 5—イソキノ リ ンスルホンァミ ド ( 3 0 7 ) N- (2—グァニジノエチル） 一 5—イソキノ リ ンスルホンァミ ド ( 3 0 8 ) 1 一 （5—イソキノ リ ンスルホニル） _ 2—メチルピペラジン 好ましくは、 化合物 （2 0 4 ) および （ 3 0 8 ) が挙げられる。
また、 本発明の Rh 0キナーゼ阻害剤として使用される化合物は製薬上許容さ れる酸付加塩でも良く、 その酸とは塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の無機酸、 メタン スルホン酸、 フマル酸、 マレイン酸、 マンデル酸、 クェン酸、 酒石酸、 サリチル 酸等の有機酸が挙げられる。 また、 カルボキシル基を有する化合物は、 ナトリウ ム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム、 アルミニウム等の金属との塩、 リジ ン等のアミノ酸との塩とすることもできる。 さらに、 それらの 1水和物、 2水和 物、 1 Z2水和物、 1ノ3水和物、 1 4水和物、 2 3水和物、 3/ 2水和物 等も本発明に含まれる。
一般式 （ I ) で示される化合物は、 特開昭 6 2— 8 9 6 7 9号、 特開平 3— 2 1 8 3 5 6号、 特開平 5 - 1 9 4 4 0 1号、 特開平 6 - 4 1 0 8 0号および WO 9 5 / 2 8 3 8 7号等に記載されている方法により合成することができる。
また、 一般式 （ I I ) で示される化合物は、 特開昭 5 7— 1 5 6 4 6 3号、 特 開昭 5 7— 2 0 0 3 6O CM6号、 特開昭 5 8— 1 2 1 2 7 8号、 特開昭 5 8 - 1 2 1 2 7 9号、 特開昭 5 9— 9 3 0 5 4号、 特開昭 6 0 _ 8 1 1 6 8号、 特開昭 6 1 — 1 5 2 6 5 8号、 特開昭 6 b1 -— 2 27 5 8 1号、 特開昭 6 2— 1 0 3 0 6 6号 および US P— 4 6 7 8 7 8 3等に記載されている方法により合成することがで きる。
一般式 （ I ) のうち、 Raが式 （c) で、 1^ 0が1¾ である化合物、 すなわ ち一般式 （ I I I )
Figure imgf000052_0001
Rc， ( I I I )
〔式中、 R c' は前記の R cのうちピリジン以外の置換基を有していてもよい含 窒素複素環を示し、 他の記号は前記と同義である。 〕
により表されるアミ ド化合物は新規化合物であり、 以下の方法により合成するこ とができる。
方法 1
一般式 （ I V)
R c' -NH-Rb ( I V)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
で表される化合物と一般式 （V)
Figure imgf000053_0001
0
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
で表される化合物またはその反応性誘導体と反応させることにより製造できる。 カルボン酸化合物の反応性誘導体とは、 酸ハライ ド、 エステル、 酸無水物、 混合 酸無水物等が挙げられる。
この反応は、 反応に不活性な溶媒 （テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 クロ口 ホルム、 ジクロロメ タン、 ジメチルホルムアミ ド、 ベンゼン、 トルエン、 ェタノ ール等） の存在下に攪拌することによって有利に行うことができる。 反応過程中 に遊離する水、 アルコールまたは酸を、 当該分野において公知の方法 （共沸蒸留、 錯体化、 塩生成等の方法） に従って反応混合物から除去する。
方法 2
一般式 （ I I I ) の化合物のうち Lが水素以外の置換基を有する化合物は、 L が水素である化合物を当該分野において公知の N—アルキル化または N—ァシル 化法に従い、 一般式 （V I )
L 1 — M (V I )
(式中、 L 1 は前記の Lのうち水素以外の置換基を示し、 Mは反応性原子を示す。 ） で表される化合物と反応させることにより製造できる。
方法 3
一般式 （ I I I ) の化合物のうち Lがアルキルまたは式 （ i ) である置換基を 有する化合物は、 Lが水素である化合物と、 一般式 （V I I )
L2 =C=0 (V I I )
(式中、 L2 は還元的ァミノ化反応によりアルキルまたは式 （ i ) で表される基 に導き得る基を示す。 ） で表される化合物と還元的ァミノ化反応によって製造できる,
方法 4
一般式 （I I I) の化合物のうち Lが式 （ 1)
Figure imgf000054_0001
(式中、 Q1 は前記と同義であり、 W1 は置換基 W中、 2—ヒ ドロキントリメチ レンを示す。 ）
である化合物は、 一般式 （I I I) の Lが水素である化合物と一般式 （V I I I) ノ 0
Z \
0—— C H2— C H—— CH2 (V I I I)
ス——/
Q
(式中、 Q1 は前記と同義である。 ）
で表される化合物を反応させることによって製造できる。
反応は、 反応に影響をおよぼさない適当な溶媒、 たとえば、 アルコール （メタ ノール、 エタノール、 2—プロパノール等） 、 脂肪族または脂環式ケトン （2— プロパノン、 2—ブタノン、 シクロへキサン等） 中にて有利におこなうことがで きる。 さらに、 アルカリ金属炭酸塩または水素炭酸塩等の適当な塩基の添加によ り反応速度を高めることができる。 反応温度はいくぶん昇温下で、 好ましくは反 応混合物の還流温度で行われる。
方法 5
一般式 （I I I) の化合物のうち Lが水素である化合物は一般式 （I I I一 a)
B 1—— (I I I - a)
Figure imgf000054_0002
O (式中、 B1 は前記の置換基 B中、 アルコキシ、 ァラルキルォキシを示し、 他の 記号は前記と同義である。 ）
で表される化合物から製造できる。
化合物 （I I I— a) 中、 B' がアルコキシである化合物の場合は、 反応に影 響を与えない適当な有機溶媒、 たとえばアルコール （メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等） 、 エーテル （テ卜ラヒ ドロフラン等） 中、 適当な塩基、 た とえばアル力リ金属またはアル力リ土類金属の水酸化物、 炭酸塩または水素炭酸 塩 （水酸化ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリウム等） の存在下におい て、 攪拌および必要に応じて加熱することによって、 Lが水素である一般式 （I I I ) の化合物を製造できる。
また、 化合物 （I I I一 a) 中、 B' がァラルキルォキシである化合物である 場合は、 反応に影響を与えない適当な有機溶媒中で、 パラジウム炭素等の適当な 触媒の存在下に、 水素源として水素、 ヒ ドラジン、 ぎ酸、 ぎ酸アンモニゥム等を 利用して、 常温下または必要なら加圧下において還元的分解反応を行うことによ つても製造される。
さらに、 化合物 （I I I— a) を 5〜3 5%、 好ましくは 1 5〜30 %の酢酸 中、 臭化水素の存在下において攪拌することにより、 転化させることもできる。 また、 一般式 （I I I一 b)
(I I I一 b)
Rc'
Figure imgf000055_0001
(式中、 Y' は前記の置換基 Y中、 メチレンを示し、 他の記号は前記と同義であ る。 ） で表される化合物を、 反応に影響を与えない適当な有機溶媒中、 水素下で 適当な触媒、 たとえばパラジゥム炭素等の存在下において攪拌する接触水素添加 分解反応によっても、 Lが水素である一般式 （ I I I ) の化合物を製造できる。 かく して得られる一般式 （ I I I ) の化合物は、 再結晶、 クロマトグラフィー 等、 それ自体公知の方法により、 反応混合物から分離、 精製することができる。 さらに、 一般式 （ I I I ) の化合物は常法に従い、 医薬上許容される塩を形成 することができる。 塩を形成するのに用いられる酸とは、 塩酸、 臭化水素酸、 硫 酸等の無機酸、 メタンスルホン酸、 フマル酸、 マレイン酸、 マンデル酸、 クェン 酸、 酒石酸、 サリチル酸等の有機酸、 リジン等のアミノ酸、 ナトリウム、 力リウ 厶、 カルシウム、 マグネシウム、 アルミニウム等の金属から適宜選択することが できる。 また、 これらの酸付加塩は、 常法に従って、 たとえば水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム等のアル力リとの反応によって対応する遊離塩基に変換される。 さらに、 第 4級アンモニゥム塩にすることもできる。
—般式 （ I I I ) の化合物には光学異性体、 そのラセミ体またはシスー トラン ス異性体が存在しうるが、 本発明はこれらすベてを包含するものであり、 これら の異性体は常法により単離するか、 各異性体原料を用いることによって製造する ことができる。
本発明の R h oキナーゼ阻害剤を医薬として、 特に、 高血圧症治療薬、 狭心症 治療薬、 脳血管攀縮抑制薬、 喘息治療薬、 末梢循環障害治療薬、 早産予防薬、 動 脈硬化症治療薬、 抗癌薬、 抗炎症薬、 免疫抑制薬、 自己免疫疾患治療薬、 避妊薬、 消化管感染予防薬、 抗 A I D S薬、 骨粗鬆症治療薬、 網膜症治療薬、 脳機能改善 薬として使用する場合は、 一般的な医薬製剤として調製される。 たとえば、 本発 明の R h oキナーゼ阻害剤を製剤上許容しうる担体 （賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 矯味剤、 矯臭剤、 乳化剤、 希釈剤、 溶解補助剤等） と混合して得られる医薬組成 物または錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 シロップ剤、 液 剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤 （液剤、 懸濁剤等） 、 坐剤、 吸入剤、 経皮吸収剤、 点 眼剤、 眼钦音等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方される。
固体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば、 ショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 D 一マンニトール、 マルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネー 卜類、 キチン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トランガム類、 アラビアゴム類、 ゼ ラチン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミ ン、 リ ン酸カルシウム、 ソルビト ール、 グリ シン、 カルボキシメチルセルロース、 ポリ ビニルピロリ ドン、 ヒ ドロ キシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 グリセリ ン、 ポリエチレングリコール、 炭酸水素ナトリウム、 ステアリン酸マグネシウム、 タ ルク等が用いられる。 さらに、 錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、 た とえば糖衣錠、 腸溶性コーティング錠、 フィル厶コ一ティング錠あるいは二層錠、 多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、 動植物性油脂 （ォリーブ油、 トウモロコシ油、 ヒマ シ油等） 、 鉱物性油脂 （ワセリ ン、 白色ワセリ ン、 固形パラフィ ン等） 、 ロウ類 (ホホバ油、 カルナパロウ、 ミツロウ等） 、 部分合成もしくは全合成グリセリン 脂肪酸エステル （ラウ リル酸、 ミ リスチン酸、 パルミチン酸等） 等が用いられる これらの市販品の例としては、 ウイテプゾ一ル （ダイナミ ッ ドノ一ベル社製） 、 ファーマゾール （日本油脂社製） 等が挙げられる。
液体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば塩化ナトリウム、 グルコース、 ソル ビトール、 グリセリ ン、 ォリーブ油、 プロピレングリ コール、 エチルアルコール 等が挙げられる。 特に注射剤とする場合は、 無菌の水溶液、 たとえば生理食塩水、 等張液、 油性液、 たとえばゴマ油、 大豆油が用いられる。 また、 必要により適当 な懸濁化剤、 たとえばカルボキンメチルセルロースナトリウム、 非イオン性界面 活性剤、 溶解補助剤、 たとえば安息香酸ベンジル、 ベンジルアルコール等を併用 してもよい。 さらに、 点眼剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、 特 に、 無菌の注射用水溶液があげられる。 この点眼用液剤には緩衝剤 （刺激軽減の ためホウ酸塩緩衝剤、 酢酸塩緩衝剤、 炭酸塩緩衝剤等が好ましい） 、 等張化剤、 溶解捕助剤、 保存剤、 粘稠剤、 キレー ト剤、 p H調整剤 （p Hは通常約 6〜8 . 5に調整することが好ましい） 、 芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよ い。
これらの製剤の有効成分の量は製剤の 0 . 1〜 1 0 0重量 であり、 適当には 1〜5 0重量％である。 投与量は患者の症状、 体重、 年令等により変わりうるが、 通常経口投与の場合、 成人一日当たり 1〜5 0 O mg程度であり、 これを一回ま たは数回に分けて投与するのが好ましい。 実施例
以下に、 実施例、 製剤処方例および薬理作用を挙げて本発明をさらに具体的に 説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
以下、 本発明の一般式 （ I I I ) で表される新規な化合物の合成方法を実施例 によって説明する。
実施例 1
(a) 4—ァミノ一 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1 H—ピロ口 [2，
3 - b] ピリジン 3 gとジイソプロピルェチルァミ ン 2. 1 6 gのァセ卜二トリ ル 4 Om l溶液に、 N—ベンジルォキシカルボ二ルイソニペコチルク口リ ド 5 g を加え室温にて 2時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 水洗、 乾燥後、 減圧下濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一にて精製し、 N— ( 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 1 H—ピロ口
[2， 3 - b] ピリジン一 4—ィル） 一 1—ベンジルォキンカルボ二ルー 4—ピ ペリジンカルボキサミ ド 6. 3 gを得た。
PMR (C D C 1 ) : 1. 6 7 ( 9 H, s) ， 1. 7 9 ( 2 H, m) , 1. 9 5 ( 2 H, m) , 2. 5 3 ( 1 H， m) ， 2. 8 9 (2 H， m) , 4. 2 9 (2 H, m) ， 5. 1 5 ( 2 H, s) ， 6. 4 8 ( 1 H, d， J = 4. 4 H z ) , 7. 3 6 ( 5 H, m) ， 7. 5 9 ( 1 H, b r ) , 7. 6 1 ( 1 H, d, J = 4. 4 H z) , 7. 9 9 ( 1 H, d, J = 5. 4 H z) , 8. 4 3 ( 1 H, d, J = 5.
4 H z)
(b) N— ( 1— t e r t—ブトキン力ルポ二ルー 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 4—ィル） 一 1—ベンジルォキンカルボ二ルー 4—ピペリジンカルボ キサミ ド 2 gをメタノール 3 Om lに溶解し、 この溶液に 1 0 %水酸化パラジゥ ム炭素 0. 5 gを加え、 水素添加反応 （常圧） を行った。 反応終了後、 触媒を濾 過し、 濾液を減圧下濃縮することにより N— ( 1— t e r t—ブトキシカルボ二 ル一 1 H—ピロ口 [ 2 , 3— b ] ピリジン一 4一ィル） 一 4—ピペリジンカルボ キサミ ド 1. 1 gを得た。
PMR (DMS 0- d 6 ) : 1. 5 9 (9 H, s) ， 1. 8 3 ( 2 H, m) , 2. 0 1 ( 2 H, m) ， 2. 8 9 (2 H, m) ， 3. 0 1 ( 1 H, m) ， 3. 3 2 ( 2 H, m) ， 7. 1 9 ( 1 H, d, J = 4. 4 H z) ， 7. 6 8 ( 1 H, d, J = 4. 4 H z) , 7. 9 7 ( 1 H, d, J - 5. 4 H z ) , 8. 2 4 ( 1 H, d, J - 5. 4 H z ) , 8. 8 1 ( 1 H, b r) , 1 0. 4 5 ( 1 H, s )
( c ) N- ( l — t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 4—ィル） _ 4—ピぺリ ジンカルボキサミ ド 1 gに、 ぎ酸 1 0 m 1を 加え室温にて 2時間攪拌した。 1 N—水酸化ナトリウム水溶液で中和後、 クロ口 ホルムで抽出した。 水洗、 乾燥後、 減圧下濃縮して得られる結晶を 1 5 %塩酸一 メタノ一ル溶液 5 m 1に溶解した。 このものを澳縮して得られる結晶をエタノー ル—酢酸ェチルより再結晶することにより融点 2 7 3 °C (分解） の N— ( 1 H- ピロ口 [ 2 , 3— b ] ピリジン一 4一ィル） 一 4ーピペリジンカルボキサミ ド 1 塩酸塩 1水和物 6 5 0 m gを得た。
PMR (DMS 0- d 6 ) ： 1. 5 2 ( 2 H, m) ， 1. 6 9 ( 2 H, m) , 2. 5 1 (2 H， m) , 2. 7 0 ( 1 Η， m) , 2. 9 7 ( 2 Η, m) , 3. 3 2 ( 1 Η, b r) , 6. 7 9 ( 1 Η, d， J = 3. 4 H z) , 7. 3 1 ( 1 Η， d， J = 3. 4 Η ζ ) , 7. 7 9 ( 1 Η, d, J - 5. 4 Η ζ) , 8. 0 4 ( 1 Η, d, J = 5. 4 Η ζ) , 9. 8 2 ( 1 Η, s) ， 1 1. 5 4 ( 1 Η, b r) 実施例 2
(a) Ν- ( 1— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 1 H—ピロ口 [2， 3— b] ピリジン一 4—ィル） 一 4—ピぺリジン力ルボキサミ ド 0. 6 g、 フヱネチルブ ロミ ド 3 9 0 mg、 炭酸力リウム 2 9 0 mgのジメチルホルムァミ ド 1 0 m 1溶 液を 8 0°Cにて 2時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 水洗、 乾燥後、 減圧下濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一にて精製し、 N— ( 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 4一ィル） 一 1一 （2—フエニルェチル） 一 4—ピぺ リジン力ルポキサミ ド 5 5 0 m gを得た。
PMR (DMS 0- d ) : 1. 5 9 ( 9 H, s) ， 1. 6 6 ( 2 H, m) , 1. 8 0 ( 2 H, m) ， 1. 9 8 (2 H， m) ， 2. 5 0 ( 2 H, m) , 2. 5 6 ( 1 H, m) , 2. 7 4 ( 2 H， m) , 3. 0 1 ( 2 H, m) , 7. 0 5 ( 1 H， d, J = 4. 4 H z) , 7. 2 3 ( 5 H, m) , 7. 6 8 ( 1 H, d, J = 4. 4 H z ) , 7. 9 7 ( 1 H， J = 5. 4 H z) , 8. 2 3 ( 1 H， d， J = 5. 4 H z ) , 1 0. 0 3 ( 1 H, s )
(b) N- ( 1 — t e r t—ブトキンカルボ二ルー 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリ ジン一 4—ィル） 一 〖 一 （2—フヱニルェチル） 一 4—ピぺリ ジンカルボキ サミ ド 5 5 O mgに、 ぎ酸 5 m 1を加え室温にて 2時間攪拌した。 1 N -水酸化 ナ ト リウム水溶液で中和後、 クロ口ホルムで抽出した。 水洗、 乾燥後、 減圧下濃 縮して得られる結晶を 1 5 %塩酸—メタノール溶液 1 m 1に溶解した。 このもの を濃縮して得られる結晶をエタノール一酢酸ェチルより再結晶することにより融 点 2 7 2 °C (分解） の N— （ 1 H—ピロ口 [ 2 , 3— b ] ピリジン一 4一ィル） 一 1 一 （2—フェニルェチル） 一 4—ピペリ ジンカルボキサミ ド 2塩酸塩 1 Z4 水和物 2 5 0 m gを得た。
PMR (DMS O- d6 /TMS) : 2. 0 0 - 2. 1 9 (4 H, m) , 2. 9 3 - 3. 4 1 ( 7 H, m) ， 3. 6 3 -.3. 6 8 ( 2 H, m) ， 7. 2 2 - 7. 3 7 ( 5 H, m) , 7. 5 0 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z) , 7. 5 6 ( 1 H, t , J = 2. 0 H z) ， 8. 2 5 ( 1 H, d, J = 6. 8 H z) ， 8. 3 3 ( 1 H, d, J = 6. 8 H z) , 1 0. 8 6 ( 1 H, b r) ， 1 1. 3 6 ( 1 H, s ) 1 2. 7 7 ( 1 H, b r )
実施例 3
(a) N- ( 1— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 1 H—ピロ口 [2， 3— b] ピリジン一 4 一ィル） 一 4 一ピぺリジン力ルボキサミ ド 5 0 0 m g、 ベンジルブ ロミ ド 3 7 0 mg、 炭酸力リウム 3 0 0 m gのジメチルホルムァミ ド 1 0 m 1溶 液を 8 0 °Cにて 4時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 水洗、 乾燥後、 減圧下濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一にて精製し、 N— ( 1 一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1 H—ピロ口
[ 2， 3 — b] ピリジン一 4 —ィル） 一 1 _ベンジルー 4 —ピぺリジンカルボキ サミ ド 3 0 O mgを得た。
PMR (C D C 1 a ) : 1. 6 5 ( 9 H, s) ， 1. 9 1 ( 4 H, m) ， 2. 0 4 ( 2 H, m) ， 2. 3 5 ( 1 H， m) , 2. 9 7 ( 2 H, m) ， 3. 5 1 ( 2 H, s ) ， 6. 4 4 ( 1 H， d, J = 3. 9 H z) ， 7. 3 0 ( 5 H， m) ， 7. 4 9 ( 1 H， b r) ， 7. 5 7 ( 1 H, d， J = 3. 9 H z ) , 7. 9 9 ( 1 H, d， J = 5. 4 H z ) , 8. 4 1 ( 1 H, d, J = 5. 4 H z )
(b) N— ( l — t e r t—ブトキシカルボニル— 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 4一ィル） 一 1 一ベンジル一 4ーピペリジンカルボキサミ ド 3 0 0 m gに、 ぎ酸 4 m 1を加え室温にて 1時間攪拌した。 1 N—水酸化ナトリウム水溶 液で中和後、 クロ口ホルムで抽出した。 水洗、 乾燥後、 減圧下濃縮して得られる 結晶を 1 5 %塩酸一メタノール溶液 1 m 1に溶解した。 このものを濃縮して得ら れる結晶をエタノール一酢酸ェチルより再結晶することにより融点 2 6 0 °C (分 解） の N— ( 1 H—ピロ口 [ 2 , 3 - b] ピリジン一 4 —ィル） 一 1 一べンジル 一 4ーピペリジンカルボキサミ ド 2塩酸塩 1水和物 1 2 0 m gを得た。
PMR (DMS O- d e /TMS) : 2. 0 0 - 2. 1 5 ( 4 H， m) ， 2. 9 2 — 2. 9 8 ( 2 H, m) , 3. 1 3 — 3. 1 9 ( 1 H， m) , 3. 3 6 - 3. 4 3 ( 2 H, m) , 4. 3 2 ( 2 H, s) ， 7. 5 5 ( 1 H, b r) , 7. 6 3 ( 2 H, m) ， 8. 2 0 ( 1 H, d， J = 6. 4 H z ) , 8. 3 1 ( 1 H, d， J = 6. 4 H z) , 1 0. 7 6 ( 1 H， b r) , 1 1. 2 5 ( 1 H， b r) , 1 2. 6 9 ( 1 H， b r )
上記実施例と同様にして以下の化合物を得ることができる。 実施例 4
N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリ ジン一 4 —ィル） 一 4 —ピぺリジン 力ルポキサミ ド 2塩酸塩 3 / 2水和物、 融点 2 7 7 °C (分解）
実施例 5
N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4 一 b〕 ピリジン一 4 —ィル） 一 1 一アミノアセ チル— 4一ピぺリジンカルボキサミ ド 2塩酸塩 1 Z 2水和物、 融点 2 6 4 °C (分 解）
実施例 6
N— ( 1 —メ トキシメチルー 1 H—ピラゾ口 〔3， 4 — b〕 ピリジン一 4ーィ ル） — 4—ピぺリ ジン力ルポキサミ ド 1水和物、 融点 2 4 0 ~ 2 4 1 °C
実施例 7
N- ( 2, 3 —ジヒ ドロ一 1 H—ピロ口 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン一 4 —ィル） — 4—ピペリジン力ルポキサミ ド 2塩酸塩 3 / 2水和物、 融点 2 3 5 °C (分解） 実施例 8
N— ( 1 H—ピロ口 〔 2， 3 - b] ピリ ジン一 4 _ィル） 一 1 —アミ ジノ一 4 -ピぺリジンカルボキサミ ド 2塩酸塩 5 / 4水和物、 融点 2 4 6 °C (分解） 実施例 9
N— ( 1 H—ピロ口 〔 2， 3 - b] ピリ ジン一 4 —ィル） 一 1 — ( 3 —フエ二 ルプロピル） — 4—ピぺリジンカルボキサミ ド 2塩酸塩、 融点 2 7 6 °C (分解） 実施例 1 0
N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4 - b) ピリジン一 4 —ィル） 一 1 — ( 2—フエ ニルェチル） 一 4—ピペリジンカルボキサミ ド 2塩酸塩水和物、 融点 2 5 9〜2 6 1 °C (分解）
実施例 1 1
N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4 — b〕 ピリジン一 4 一ィル） 一 1 — ( 3—フエ ニルプロピル） 一 4 —ピぺリジンカルボキサミ ド 2塩酸塩 1 Z 2水和物、 融点 2 4 0〜 2 4 4 °C (分解） 以下、 本発明の医薬の製剤の調製方法を製剤処方例により説明する。 製剤処方例 1 ：錠剤
本発明化合物 1 0 0 m g 乳糖 5 0 0 m g トウモロコシデンプン 2 0 0 m g 結晶セルロース 2 9 7 m g ポリビニルピロリ ドン K 3 0 5 0 m g タルク 5 0 m g ステアリ ン酸マグネシゥム 0 3 m g
1 2 0. 0 m g 本発明化合物、 乳糖、 トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、 ポリビニルピロリ ドン 3 0糊液を用いて練合し、 2 0メッシュの篩を通して造 粒した。 5 0 °Cで 2時間乾燥した後、 2 4メ ッシュの篩を通し、 タルクおよびス テアリン酸マグネシウムを混合し、 直径 7 mmの杵を用いて、 1錠 1 2 0 mgの 錠剤を製した。
製剤処方例 2 ： カプセル剤
本発明化合物 1 0. 0 mg 乳糖 7 0. 0 mg トウモロコシデンプン 3 5. O mg ポリビニルピロリ ドン K 3 0 2. O mg タルク 2 , 7 m g ステアリン酸マグネシウム 0. 3 mg
1 2 0. O mg 本発明化合物、 乳糖、 トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、 ポリビニルピロリ ドン 3 0糊液を用いて練合し、 2 0メッシュの篩を通して造 粒した。 5 0°Cで 2時間乾燥した後、 2 4メッシュの篩を通し、 タルクおよびス テアリン酸マグネシウムを混合し、 硬カプセル （4号） に充填し、 1 2 O mgの カプセル剤を製した。
以下、 本発明の医薬の薬理作用を実験例により説明する。
実験例 1 ： R h oキナーゼ阻害作用 （ゥシ胸部大動脈 R h 0キナーゼの阻害作用）
Rh oキナーゼはゥシ胸部大動脈より以下の通り部分精製した。 大動脈をミン チ後、 9倍量の 5 O mMトリスヒ ドロキシメチルァミノメタン （T r i s) (p H= 7. 4) 、 1 mMジチオスレイ ト一ル、 1 mM EGTA、 1 mM EDT A、 1 0 0 iiM p—アミ ジノフヱ二ルメチルスルホニルフルオリ ド、 5 M E— 6 4、 5 Mロイぺプチン、 5 Mぺプス夕チン Aとともにホモジナイズし、 その後、 遠心分離 （ 1 0, 0 0 0 X g、 3 0分間） により上清を得た。 次に上清 をヒ ドロキシアパタイ トカラムに吸着させた。 カラムは、 0. 2 Mリン酸バッフ ァー （p H= 6. 8) で洗浄した。 Rh oキナーゼ標品は 0. 4 Mリ ン酸バッフ マー (p H= 6. 8) を用いて溶出させた。 Rh oキナーゼのアツセィは以下の 通り行った。
5 0 mMT r i s、 1 mM EDTA、 5 mM Mg C l 2 、 5 0 g/m 1 ヒス トン、 1 0 / M GT P r S. 1 0 0 /i g/m 1 Rh o、 2 /iM 〔32P〕 ATP、 上記のようにして調製した R h oキナーゼ 3 および被験化合物を 含む反応液 （全量 5 0〃 1 ) を 3 0 °C、 5分間反応させた。 反応は 2 5 %トリク ロル酢酸 （TCA) 溶液 1 m 1を添加することにより終了させ、 4 °C、 3 0分間 静置した。 その後、 メンブランフィルター （HAWPタイプ、 ミ リポア社） でろ 過し、 フィルターの放射能を液体シンチレーシヨ ンカウンターで計測した。 被験 化合物の阻害作用は被験化合物非添加 （C o n t r o l ) の放射能との比較によ り次式により算出した。 その結果を第 1表に示す。
阻害作用 （％) x 1 0 0
Figure imgf000064_0001
第 1表
被験化合物 阻害作用 （％)
化合物 109.2HC1 ( 8 1
( 1 0 0
化合物 165.2HC1.3/2H20 ( 1 0 0
化合物 80.2HC1.H20 ( 1 0 0
化合物 204.2HC1 ( 1 9 3 実験例 2 ： Rh oキナーゼ阻害作用 （ヒ 卜血小板 Rh oキナーゼ （p 1 6 0 RO CK) の阻害作用）
ヒ ト血小板 p 1 6 0 RO CKは Ishizakiらの方法（Ishizaki T ら， The E BO J. 15(8)， 1885-1893, 1996)により単離した。
キナーゼアツセィは、 5 0 mM H e p eM MMMMs -N a OH (p H= 7. 4 ) 、 1 0 mM Mg C l 2 、 5 mM Mn C l 2 、 2 mM ジチオスレィ トール、 0. 0 2 % B r i j 3 5. 1 〔ァ一32?〕 八丁？、 3 3 0 // 3ノ111 1 ヒス ト ン、 Ishizakiらの方法により単離した p 1 6 0 ROCK 2 1および被検化合 物を含む反応液 （全量 3 0 1 ) を 3 0 °C、 2 0分ィンキュベートした後、 溶液 を 1 3量の 4 Xレムリサンプルバッファーと混合し、 5分間煮沸した後、 S D S— PAGEにかけた。 ゲルをクマシ一ブリリアントブルーで染色し、 乾燥後ヒ ス トンのバン ドを切り出し、 放射活性を測定した。 被検化合物の評価は実験例 1 と同様に行い、 5 0 %の阻害作用を示す各被検化合物の濃度を I C5。 (βΜ) と して算出した。 その結果を第 2表に示す。
第 2表
被験化合物 I C 50 ( ZM)
化合物 80.2HC1.H20 1 5
化合物 109.2HC1 0 1 1
化合物 143.2HC1.H20 1 6
化合物 204.2HC1 3 8
化合物 308.2HC1 5 0 .
実験例 3 ： Rh oキナーゼ阻害作用 （p 1 6 01^0〇 ぉょび1¾0(：1^11の阻害 作用）
ρ 1 6 0 ROCKCIs izaki T ら， The EMBO J., 15(8)， 1885-1893， 1996)お よび ROCKIKNakagawa 0 ら， FEBS Lett. 392 189-193, 1996) の酵素標品は 以下の方法により得た。 CO S細胞を 3. 5 cmシャーレに播き、 一晩培養した 後リボフェクタミンを用いて、 p 1 6 0 RO C Kおよび RO C Κ Πの発現べクタ 一 (p C AG-my c - p 1 6 0 ROCKおよび p CAG— my c— ROCKn ； Ishizaki 丁ら, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996 および Nakagawa 0ら, FEBS Lett. 392 189-193， 1996を参照） をトランスフエクシヨンした。 2 0時間 培養後、 氷冷した PB Sで細胞を一回洗浄後、 リ ンスバッファー （2 O mM T r i s - HC 1 (p H= 7. 5) 、 1 mM EDTA、 1 mM EGTA、 5 m M M g C 1 2 . 2 5 mM N a F、 1 0 mM グリセ口ホスフェー ト、 5 m Mピロホスフェー トナト リウム、 0. 2 mMフエ二ルメチルスルホニルフルオリ ド、 2 mMジチオスレィ トール、 0. 2 mMバナジン酸ナ ト リウム、 0. 0 5 % T r i t o nX— 1 0 0、 0. 1 /iM c a l y c u l i nA) を用いて、 氷上 で 2 0分間細胞を溶解させた。 ライセートを 1 0， 0 0 0 x gで 1 0分間遠心分 離し、 上清を回収した。 上清に 9 E 1 0抗 my cェピトープ抗体 （Ishizaki Tら， The EMBO J., 15(8), 1885-1893， 1996 を参照） を加え、 2時間振とうした。 そ の後、 プロテイン G—セファロースを加えさらに 2時間振とうした。 その後、 懸 濁液を 1， 0 0 0 X gで 5分間遠心分離し、 結果として得られたペレツ トをリシ スバッファ一で 3回洗浄し、 さらにキナーゼバッファー （5 0 mM H e p e s -N a OH (pH= 7. 4) 、 1 0 mM Mg C l 2 、 5 mM Mn C l 2 、 2 mM ジチオスレィ トール、 0. 0 2 % B r i j 3 5 ) で一回洗浄後、 キナー ゼバッファーに懸濁し、 酵素檫品とした。 キナーゼアツセィは実験例 2に示した 方法と同様に行い、 ヒト血小板 Rh 0キナーゼ （p 1 6 0 ROCK) に代えて、 本実験例で得た酵素標品を用いて測定した。 5 0 %の阻害作用を示す各被検化合 物の濃度を I C5。 (^M) として算出した。 その結果を第 3表に示す。 第 3表 被験化合物 I レ 5 0
p 1 6 0 ROCK ROCK一 π 化合物 80.2HC1.H20 0 . 6 3 0. 5 6 化合物 109.2HC1 0 . 0 9 5 0. 0 4 8 化合物 143.2HC1.H20 0 . 8 8 0. 4 7 化合物 204.2HC1 2 . 3 1. 1 実験例 4 ：血管弛緩作用
雄性ゥサギ （体重 1. 9〜3. 0 k g) をペン卜バルピタールナトリウム麻酔 後、 脱血死させ、 胸部大動脈を摘出した。 幅約 2 mmのリ ング状標本を作成し、 3 7 °Cのクレプス一ヘンゼライ ト液 （N a C 1 1 1 7 mM ； K C 1 4. 7 m M ; C a C 1 2 2. 5 mM ; Mg S 04 1. 2 mM ; Na HCOa 2 4. 8 mM； KH2 POi 1. 2 mM ; グルコース 1 1. 0 mM) を満たした容量 4 0 m 1 のマグヌス管内に 2 gの負荷で懸垂した。 マグヌス管内は常時、 混合ガス （9 5 % 酸素 + 5 %炭酸ガス） を通気した。 標本の張力は等尺性トランスデューサー （T B— 6 1 1 T、 日本光電） で測定した。 標本をフヱニレフリン （ 1 0— 6Μ) で収 縮させ、 収縮が一定した後、 被験化合物を累積的に添加し、 弛緩反応を観察した。 被験化合物の弛緩反応はフェニレフリ ン収縮を 1 0 0 %とし、 その 5 0 %の弛緩 をさせる濃度を I C5。 （ M) として算出した。 その結果を第 4表に示す。
実験例 5 ： モルモッ 卜摘出気管標本のァセチルコリ ンによる収縮に対する効果 雄性ハートレー系モルモッ ト （体重 2 6 0〜3 9 0 g) にペントバルビタール ナトリウム 1 0 O mgZk gを腹腔内投与して麻酔後、 脱血死させ、 気管を摘出 した。 気管の腹側軟骨を切り開き、 幅 3 mmで靱帯の部分を切断し、 標本を作成 した。 標本は 3 7 °Cのクレプス一ヘンゼライ 卜液 （N a C 1 1 1 7 mM； KC 1 4. 7 mM； C a C 1 2 2. 5 mM ; Mg S 04 1. 2 mM；
N a HC 03 2 4. 8 mM； KH2 PO< 1. 2 mM； グルコース 1 1. 0 m M) を満たした容量 4 0 m 1のマグヌス管内に 1 gの負荷で懸垂した。 マグヌス 管内は常時、 混合ガス （9 5 %酸素 + 5 %炭酸ガス） を通気した。 標本の張力は 等尺性トランスデューサー （TB— 6 1 1 T、 日本光電） を用いてレコーダー
(T i一 1 0 2、 東海医理科） に記載した。 標本をァセチルコリン （ 1 0— 6M) で収縮させ、 収縮が一定した後、 被験化合物を累積的に添加し、 弛緩反応を観察 した。 被験化合物の弛緩反応はパパべリン （ 1 0— 4M) の最大反応を 1 0 0 %と し、 その 5 0 %の弛緩反応を示す濃度を I C5。 (^M) として算出した。 その結 果を第 4表に示す。
第 4表
被験化合物 血管弛緩作用 気管弛緩作用
( M) (fi M)
化合物 80.2HC1.H20 0. 7 0 0. 5 6
化合物 109.2HC1 0. 1 0. 0 4 3
化合物 165.2HC1.3/2H20 0. 0 5 1 0. 0 6 6
化合物 179.2HBr.1/2H20 0. 0 3 0. 0 2 9 実験例 6 ：末梢血流量増加作用
雄性 S Dラッ ト （体重 2 0 0〜3 0 0 g) にス トレブトゾトシン （STZ、 6 5 mg/k g) を静脈内投与し、 糖尿病ラッ 卜を作成した。 一力月後、 STZ誘 発糖尿病ラッ トをペントバルビタールで麻酔し、 後肢皮膚血流量をレーザー血流 計 （ALF 2 1 R、 ア ドバンス） で測定した。 被験化合物を頸動脈に留置した力 テ一テルを介し静脈内に投与し、 皮膚血流量増加作用を観察した。 被験化合物の 血流量増加作用は、 投与前血流量からの増加率で表した。 その結果を第 5表に示 す。
第 5表
被験化合物 皮虜血流量増加土標準誤差
(%)
化合物 80.2HC1.H20 ( 1 iL g) 1 3 5. 0 ± 1 3. 4
化合物 157. HC1.H20 ( 1 a g) 2 1 1. 6 ± 1 3. 6
化合物 165.2HC1.3/2H20 (0.03 g) 1 3 5. 8土 0. 0
(0.1 g) 1 4 4. 7土 0. 0
化合物 166.2HC1.H20 (0. 3 μ. g) 1 4 3. 2 ± 2 5. 4
( 1 g) 1 6 5. 9 ± 4 2. 5 実験例 7 ： VL A (very late antigen)ィンテグリン活性化抑制作用 V LAインテグリンの活性化の指標として、 ホルボールエステルによる C EM 細胞 （ヒ ト T細胞性株化細胞） と V L Aインテグリンのリガンドであるフィプロ ネクチンとの接着誘導を測定した。 この接着誘導に対する被験化合物の抑制作用 は以下の方法に従い測定した。
〇 £? 細胞を0. 5 %ゥシ血清アルブミ ン （B S A) 、 1 0 mM HEPE S、
2 mM L—グルタミン、 1 mMピルビン酸ナトリウム、 6 0 g/m l硫酸力 ナマイシン、 1. 5 mg/m 1炭酸水素ナトリウムを含む RPM I 1 6 4 0培地
(以下、 培養液と称する） で洗浄後、 これに懸濁して以後の実験に用いた。 ヒ ト フイブロネクチンでコートした 9 6穴プレー卜の各穴に C EM細胞 （ 5 X 1 04 ) と培養液に溶解した被験化合物 （最終濃度 1〜 1 0 0 M) を加え 1 0 0 1 と し、 3 7°Cで 1時間静置した。 次に PMA (phorbol 12-myristate 13- acetate,
TPA；最終濃度 1 0 n g/m 1 ) と被験化合物を加え 2 0 0 1 とし、 3 7 で
3 0分間静置した。 各穴を 3 7 °Cの培養液 2 0 0 1で 2回洗浄した後、 プレー 卜に接着した細胞の LDH (ラクテートデヒ ドロゲナーゼ） 活性を測定すること により細胞の接着量を測定した。 上記の方法によって得られた結果から、 接着誘 導に対する被験化合物の抑制作用を以下の式から求めた。 その結果を第 6表に示 す。
接着誘導抑制作用 （％) = (a— b) Z (a _ c) x l O O
a = PMAを添加した場合の接着した細胞数
b =被験化合物と P M Aを添加した場合の接着した細胞数
c =無刺激で接着した細胞数
第 6表
被験化合物 濃度 接着誘導抑制作用 （％) 化合物 80.2HC1.H20 1 0 0 7
化合物 109.2HC1 1 0 0 6
化合物 143.2HC1.H20 1 0 0 7
化合物 165.2HC1.3/2H20 1 0 4
化合物 204.2HC1 1 0 0 8
抗^ 1抗体 2 0 gノ m 1 1
I g G 1 2 0 g/m 1 2 実験例 8 ：骨吸収抑制作用 （i n v i t r o)
マウス大腿骨を用いた i n v i t r oにおける骨吸収抑制作用は以下の方法 に従い測定した。
3〜 6週齢の雄性 I CRマウスの大腿骨を無菌的に摘出し、 1 0 %熱不活性化 ゥシ胎児血清、 ペニシリ ン Gカルシウム 1 00単位/ m 1、 硫酸カナマイシン 6 0 gおよび 0. 1 5 %炭酸水素ナ卜リウムを含むハム F 1 2培地 （以下、 培養 液と称する） にて、 骨髄腔を洗浄した後、 骨に付着する柔組織をよく取り除いて 培養に用いた。 被験化合物は一旦ジメチルスルホキシド （DMSO) に溶解し、 1 0 m g/m 1の溶液を調製し、 これを培養液で 1 000倍に希釈し、 1 0 m 1の溶液を得た。 被験化合物をそれぞれ第 7表に記載の濃度で添加した培養液 1. 2m lを用いて、 I CRマウス大腿骨を 24穴プレートにて 6日間、 5 %炭 酸ガス、 95 %空気の条件下にて培養を行い、 培養終了後に培養上清を回収し、 培養上清中に浮遊したカルシウム量を、 オルトクレゾ一ルフ夕レインを用いるキ レート法により定量した。 被験化合物の骨吸収抑制作用は、 被験化合物未添加の 場合の大腿骨の培養を対照として、 以下の式により求めた。 被験化合物 被験化合物
未添加の場合 を添加した場合
の遊離 C a量 の遊離 C a量
骨吸収抑制作用 = X 1 00
(%) 被験化合物
未添加の場合 - 培養液の C a量
の遊離 C a量 なお、 本実験は各群 4例で実施した。 また、 対照群には、 被験化合物を添加し た場合と同量の DM SOのみを加えて培養を行った。 その結果を第 7表に示す。 実験例 9 ：マウス同種リンパ球混合反応に対する抑制作用
マウス同種リ ンパ球混合反応 （以下、 マウス同種 ML Rと称する） は、 反応細 胞として BALBZcマウスの脾細胞を、 刺激細胞として C 57 BL/ 6マウス の脾細胞をマイ トマイシン C処理したものを用い、 両者を等比で混合培養するこ とによつて行った。 反応細胞の調製は以下の方法で行つた。 5〜6週齢の8八し8/じマゥスょり 脾臓を摘出し、 熱不活性化ゥシ胎児血清 （以下、 F B Sと称する） を 5 %添加し た RPM I 1 6 4 0培地 （硫酸カナマイシン 6 0 / g/m 1、 ぺニシリン G力リ ゥム 1 0 0単位/ m 1、 N— 2—ヒ ドロキシェチルピペラジン一N， 一 2—エタ ンスルホネート 1 0 mM、 0. 1 %炭酸水素ナトリウム、 L一グルタミン 2 mM 含有） を用いて、 脾細胞の単細胞浮遊液を得た。 溶血処理後、 1 0 M2—メル カプトエタノールおよび 1 0 %FB Sを含むRP^1 I 1 6 4 0培地を用いて、 1 07 細胞 Zm lに調製し、 反応細胞浮遊液として用いた。
上述した方法により調製した反応細胞浮遊液 5 0 // 1、 刺激細胞浮遊液 5 0 a 1および 1 0 %F B Sを含む R PM 1 1 6 4 0培地を用いて調製した被験化合物 l O O jt/ 1 とを、 9 6穴プレートに加え、 3 7 °Cで 5 %炭酸ガス、 9 5 %空気の 条件下で 4日間培養を行なった。
リンパ球幼若化反応の測定は、 以下に示す 3— (4， 5—ジメチルチアゾール 一 2—ィル） — 2, 5—ジフエニルテトラゾリゥムブ口マイ ド （MTT) を用い る色素定量法を用いた。
培養終了後、 各穴の上清 1 0 0 1を除去し、 5 mgZm 1 MTT溶液を 2 0 1ずつ各穴に添加し、 4時間、 3 7 °Cで培養した。 その後、 1 0 %ドデシル硫 酸ナトリウムを含む 0. 0 1規定塩酸溶液 1 0 0 1を加え、 一晩 3 7 °Cで培養 し、 形成された紫色のホルマサンの結晶を溶解させ、 マイクロプレート吸光光度 計を用いて 5 5 0 nmにおける吸光度を測定し、 マウス同種 MLRのリンパ球幼 若化反応の指標とした。 マウス同種 ML Rの抑制は以下の式により抑制率を算出 することにより評価した。 その結果を第 7表に示す。 被験化合物を 反応細胞のみ
添加した ML R の吸光度
の吸光度
抑制率 （％) X 1 0 0 被験化合物 反応細胞のみ
未添加の ML R の吸光度
Figure imgf000071_0001
の吸光度 ノ 第 7表
被験化合物 骨吸収抑制作用 マウス同種 MLR抑制活性
I C so (〃M)
化合物 80.2HC1.H20 4 0. 9 ( 1 0 0 ) 9 6
化合物 109.2HC1 4 2. 6 ( 1 0 0 ) 1 6
化合物 112.2HC1 7 5. 7 ( 1 0 0 ) 4 4
化合物 110.2HC1.H20 7 4. 0 ( 1 0 0 ) 1 1
化合物 142.2HC1.H20 4 4. 2 ( 1 0 0 )
化合物 143.2HC1.H20 3 9. 4 ( 1 0 0 )
化合物 308.2HC1 1 3. 9 実験例 1 0 ： SK-Me 1 - 2 8メラノーマに対する細胞増殖抑制作用
ヒ ト SK— Me 1 - 2 8メラノ一マ 1 04 個および被験化合物を 1 0 0 〃 1の 1 0 %F B Sを含む R PM I 1 6 4 0培地に懸濁し、 9 6穴プレートにて、 3 7 °C. 5 %炭酸ガス下で 7 2時間培養した。 培養後、 1 0 1の MTT ( 5 mgZm 1 ) を各穴に添加し、 さらに 4時間、 3 7°C、 5 %炭酸ガス下で培養した後、 1 0 % ドデシル硫酸ナトリウム、 0. 0 1規定塩酸溶液を 1 0〃 1ずつ各穴に加えた。 —晚放置後、 マイクロプレートリ一ダーを用いて 5 7 0 nmにおける吸光度を測 定し、 以下の式により抑制率 （％ cytotoxicity)を算出した。 その結果を第 8表 に示す。
なお、 ヒ ト培養腫瘍細胞に対する細胞毒性作用は、 3— （4, 5—ジメチルチ ァゾール一 2—ィル） 一 2, 5—ジフヱニルテトラゾリゥムブロマイ ド （MTT) を用いた色素法 （Carmichaelら， Cancer Res., 47, 936-942, 1987： Mosman, J. Immunol. Methods, 65, 55-63, 1983) により確認した。
また、 被験化合物はジメチルスルホキシドに溶解の後、 RPM I 1 6 4 0培地 により希釈して用い、 最終のジメチルスルホキシド濃度は 0. 2 5 %以下となる よう調製した。 被験化合物を添加した場合の吸光度
抑制率 （％) X 1 0 0
被験化合物未添加の場合の吸光度
Figure imgf000072_0001
第 8表
被験化合物 細胞増殖抑制作用
I C so ( M)
化合物 115.2HBr.1/4H20 9
化合物 109.2HC1 5 8
化合物 142.2HC1.H20 5 9
化合物 145.2HC1.H20 6 2 実験例 1 1 ：血管新生阻害作用
血管新生阻害作用は血管内皮細胞による管腔形成抑制作用を指標として評価し た。 具体的には、 正常ヒ 卜さい帯血管内皮細胞 （倉敷紡績株式会社） を E— GM UV培地に 5. 5 X 1 04 個 Zm 1 となるように懸濁し、 その 4 0 0 1をマト リゲルプレート （EHS sarcoma由来の再構成基底膜、 コラボレイティブ社） 上 に添加した。 その後、 被験化合物 （ 1 mM溶液） を 4 1添加し、 3 7 °C、 5 % 炭酸ガス下で 1 8時間培養した。 培養終了後、 一定面積当たりの管腔数を顕微鏡 下にて計測した。 管腔数は管腔形成を阻害することにより増大するため、 被験化 合物の評価には、 この管腔数をコントロールと比較することにより行った。 その 結果を第 9表に示す。
第 9表
被験化合物 管腔数 （ 1 0
化合物 109.2HC1 1 5 3 %
化合物 80.2HC1.H20 1 7 4 %
化合物 110.2HC1.H20 2 0 3 %
化合物 165.2HC1.3/2H20 2 2 2 %
化合物 204.2HC1 1 3 3 % 実験例 1 2 ：血管平滑筋細胞増殖抑制作用
ラッ ト大動脈からの平滑筋細胞 （SMC ： smooth muscle cell) の分離および 培養は R o s sの e x p l a n t法 （Ross, R. and Glomset, J. A. , N. Engl. J. Med., 295, 369-420， 1976)により行った。 雄性ウィスターラッ ト （ 1 0週齢） を頸動脈切断により屠殺後、 胸部大動脈を摘出した。 外膜周囲の脂肪組織の除去 および内膜剝離操作を行った後、 細断し、 1 0 %ゥシ胎児血清 （FB S) 含有 D MEM培地中、 3 7°C、 5 %炭酸ガス下で培養した。 7曰後、 o u t— g r ow t hした細胞をトリブシン処理により剝離し、 リン酸緩衝溶液 （PB S ： phosphate-buffered saline)で洗浄した後、 8 0 cm2 の培養フラスコ中、 1 0 %F B S含有 DMEM培地を用いて培養した。 培養 2継代目の細胞を 1 0 %F B S含有 DMEM培地に 5 X 1 04 個/ m 1 となるように懸濁した後、 9 6穴ゥェ ルコラーゲンコートプレートの 1穴あたり 1 0 0 1を分注し、 3 7°C、 5 %炭 酸ガスの条件下で 1日培養した。 被験化合物はジメチルスルホキシド （DMS 0) に適宜希釈し、 9 6穴ゥヱルプレー卜に加えた。 培地中における DM S 0の濃度 は 1 %になるようにした。 4 8時間後に MTT溶液 （ 5 m g/m 1 ) を 1 0 1 加え、 さらに 4時間後、 1 0 %ドデシル硫酸ナトリウム一 0. 0 1規定塩酸を 5 0 n 1加え、 翌日、 ィムノ リーダーで 5 7 0 nmの吸光度を測定した。 被験化合 物の SMC増殖抑制作用は下記式から抑制率を算出した。 その結果を第 1 0表に 示す。 被験化合物を添加した場合の吸光度
抑制率 （％) X 1 0 0
被験化合物未添加の場合の吸光度
Figure imgf000074_0001
第 1 0表
被験化合物
化合物 153.2HC1 2 7
化合物 157.2HC1.H20 5 5
化合物 165.2HC1.3/2H20 3 8
化合物 163.2HBr 6 3 実験例 1 3 ：急性毒性
d d Y系マウスに化合物 109.2HC1、 化合物 143.2HC1. H20 をそれぞれ腹腔内投 与して 5日間観察したところ、 3 0 mgノ k gの腹腔内投与で死亡例は見られな かった c 上記製剤処方例および薬理実験より、 一般式 （ I ) および一般式 （ I I ) の化 合物は強い R h oキナーゼ阻害作用を有する。 また、 これらの R h oキナーゼ阻 害剤は血管弛緩作用、 気管弛緩作用、 末梢血流量増加作用、 細胞接着誘導抑制作 用、 腫瘍細胞転移抑制作用、 骨吸収抑制作用、 マウス同種 M L R抑制活性、 腫瘍 細胞増殖抑制作用、 血管新生阻害作用、 血管平滑筋細胞増殖抑制作用およびその 他の諸作用を有することから、 医薬として、 特に、 高血圧症治療薬、 狭心症治療 薬、 脳血管孿縮抑制薬、 喘息治療薬、 末梢循環障害治療薬、 早産予防薬、 動脈硬 化症治療薬、 抗癌薬、 抗炎症薬、 免疫抑制薬、 自己免疫疾患治療薬、 抗 A I D S 薬、 避妊薬、 消化管感染予防薬、 骨粗鬆症治療薬、 網膜症治療薬、 脳機能改善薬 として有用である。
また、 本発明の R h oキナーゼ阻害剤は強い R h oキナーゼ阻害活性を有する ことから R h oおよび R h oキナーゼに関与する研究の試薬やこれらの関与する 疾患の診断薬としても有用である。 本出願は、 日本で出願された平成 8年特許願第 2 1 2 4 0 9号を基礎としてお り、 それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1. Rh oキナーゼ阻害剤を含有する医薬。
2. Rh oキナーゼ阻害剤を含有する高血圧症治療薬。
3. Rh oキナーゼ阻害剤を含有する狭心症治療薬。
4. Rh 0キナーゼ阻害剤を含有する脳血管攀縮抑制薬。
5. Rh oキナーゼ阻害剤を含有する喘息治療薬。
6. Rh 0キナーゼ阻害剤を含有する末梢循環障害治療薬。
7. Rh 0キナーゼ阻害剤を含有する動脈硬化症治療薬。
8. Rh oキナーゼ阻害剤を含有する抗癌薬。
9. Rh 0キナーゼ阻害剤を含有する抗炎症薬。
1 0. Rh oキナーゼ阻害剤を含有する免疫抑制薬。
1 1. Rh oキナーゼ阻害剤を含有する自己免疫疾患治療薬。
1 2. Rh oキナーゼ阻害剤を含有する抗 A I DS薬。
1 3. Rh oキナーゼ阻害剤を含有する骨粗鬆症治療薬。
1 4. Rh oキナーゼ阻害剤を含有する網膜症治療薬。
1 5. Rh oキナーゼ阻害剤を含有する脳機能改善薬。
1 6. Rh oキナーゼ阻害剤を含有する早産予防薬。
1 7. Rh oキナーゼ阻害剤を含有する避妊薬。
1 8. Rh 0キナーゼ阻害剤を含有する消化管感染予防薬。
1 9. R hoキナーゼ阻害剤の治療上の有効量と製薬上許容しうる添加剤とを含 有する医薬組成物。
20. Rh oキナーゼ阻害剤を含有する試薬。
2 1. Rh oキナーゼ阻害剤を含有する診断薬。
22. 一般式 （ I )
0 Rb
II I
Ra— C—— N—— Rc (I) 〔式中、 Raは式
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0003
〔式 （a) および （b) 中、 Rは水素、 アルキルまたは環上に置換基を有してい てもよぃシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フヱニルもしくはァラルキ ルを示すか、 あるいは式
Figure imgf000077_0004
(式中、 R6 は水素、 アルキルまたは式： — NR8 R9 (ここで、 IT ， R9 は 同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキルまたはフヱニルを示す。 ） を示 し、 R7 は水素、 アルキル、 ァラルキル、 フユニル、 ニトロまたはシァノを示す c または、 R6 と R7 は結合して環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を 有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。 ） を示す。
R 1 は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを示す。
または、 Rと R' は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を 形成する基を示す。
R2 は水素またはアルキルを示す。
R3 ， R4 は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 二 トロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキン、 ァラ ルキルォキン、 シァノ、 ァシル、 メルカプト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイルまた はアジドを示す。
Aは式
I
—— (CH2) 1 (C) m (CH2) n—— (e)
I
R"
(式中、 R'。， R' 1は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァラ ルキル、 ヒ ドロキンアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。 または、 R1 Qと R11は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 し m, n はそれぞれ 0または 1〜3の整数を示す。 ） を示す。
式 （c) 中、 Lは水素、 アルキル、 ァミノアルキル、 モノ · ジアルキルァミノ アルキル、 テトラヒ ドロフルフリル、 力ルバモイルアルキル、 フタルイミ ドアル キル、 アミジノを示すか、 あるいは式
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000079_0003
Q
Figure imgf000079_0004
(式中、 Bは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキル、 ァラルキルォキシ、 ァ ミノアルキル、 ヒ ドロキンアルキル、 アルカノィルォキンアルキル、 アルコキシ カルボニルアルキル、 α—ァミノベンジル、 フリル、 ピリジル、 フヱニル、 フエ ニルァミノ、 スチリルまたはィミダゾピリジルを示す。
Q ' は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ァラルキルォキシまたはチェ二ルメチルを示 す。
Wはアルキレンを示す。
Q 2 は水素、 ハロゲン、 水酸基またはァラルキルォキシを示す。
Xはアルキレンを示す。
Q 3 は水素、 ハロゲン、 水酸基、 アルコキン、 ニトロ、 ァミノ、 2 , 3—ジヒ ドロフリルまたは 5—メチルー 3 _ォキソ一 2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロピリ ダジン一 6—ィルを示す。
Yは単結合、 アルキレンまたはアルケニレンを示す。 ） を示す。
また、 式 （c) 中、 破線は一重結合または二重結合を示す。
R5 は水素、 水酸基、 アルコキシ、 アルコキシカルボニルォキシ、 アルカノィ ルォキシまたはァラルキルォキシ力ルポ二ルォキシを示す。 〕
Rbは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ · ジアルキル ァミノアルキルを示す。
R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。 〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および またはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する Rh oキナーゼ阻害剤。
23. 一般式 （I ) の化合物、 その異性体およびノまたはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する、 R h 0キナーゼに起因する高血圧症の治療薬。
24. 一般式 （I) の化合物、 その異性体および またはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する、 R h 0キナーゼに起因する狭心症の治療薬。
25. 一般式 （I) の化合物、 その異性体および またはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する、 R h oキナーゼに起因する脳血管孿縮の抑制薬。
26. 一般式 （I) の化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する、 R h oキナーゼに起因する喘息の治療薬。
27. —般式 （I) の化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する、 R h 0キナーゼに起因する末梢循環障害の治療薬。
28. —般式 （I) の化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する動脈硬化症治療薬。
29. —般式 （ I) の化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する抗瘙薬。
30. —般式 （I) の化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する抗炎症薬。
3 1. 一般式 （I) の化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する免疫抑制薬。
32. 一般式 （I) の化合物、 その異性体およびノまたはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する自己免疫疾患治療薬。
33. 一般式 （I) の化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する抗 A I D S薬。
34. 一般式 （I) の化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する骨粗鬆症治療薬。
35. —般式 （I) の化合物、 その異性体およびノまたはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する網膜症治療薬。
36. 一般式 （I) の化合物、 その異性体および またはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する脳機能改善薬。
37. —般式 （I) の化合物、 その異性体および またはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する早産予防薬。
38. —般式 （I) の化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する避妊薬。
39. 一般式 （I) の化合物、 その異性体および またはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する消化管感染予防薬。
40. 一般式 （I) の化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する Rh 0キナーゼ阻害活性を有する試薬。
4 1. 一般式 （I) の化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されう る酸付加塩を含有する R h 0キナーゼに起因する疾患の診断薬。
42. 一般式 （I I)
Figure imgf000082_0001
(式中、 R12は水素、 塩素または水酸基を表し、 R12が水素のとき、 A l kは炭 素数 2〜 6個のアルキレンであって、 炭素数 1〜1 0個のアルキル、 ァリール、 またはァラルキルの置換基を有していてもよく、 R 13は水素、 R' 4は水素もしく は炭素数 1〜6個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキル、 ァリール、 ァラルキ ル、 R ' 5は水素もしくは炭素数 1〜 6の直鎖もしくは枝分れを有するァルキル、 ァリール、 ァラルキル、 またはべンゾィル、 シンナミル、 シンナモイル、 フロイ ル、 または、 下記式で示される基、
OR
Figure imgf000082_0002
(式中、 R16は炭素数 1〜6個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキルを示す。 ） または、 下記式で示される基、
NR
J
(k)
\ NHR18
(式中、 R'7、 R 18は水素もしくは互いに直接結合して炭素数 2〜4個のアルキ レンを示す。 ） 、 あるいは、 R13、 R14は互いに直接結合して、 無置換もしくは 炭素数 1〜1 0個のアルキル、 またはフヱニル、 ベンジルで置換されている炭素 数 4個以下のアルキレン、 あるいは、 RH、 R 15は直接もしくは酸素原子を介し て結合し、 隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。 R12が塩素ま たは水酸基のとき、 A 1 kは無置換もしくは炭素に結合する水素が炭素数 1〜6 個のアルキルで置換されている炭素数 2〜 6個のアルキレン、 R'3、 R 14は水素、 炭素数 1〜6個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキルであるか、 または互いに 直接結合し、 炭素に結合した水素が炭素数 1〜 6個のアルキルで置換されていて もよいエチレン、 トリメチレンを表し、 R15は水素、 炭素数 1〜6個の直鎖もし くは枝分れを有するアルキルまたはアミジノを示す。 ） で示される置換されたィ ソキノリンスルホンアミ ド誘導体、 その異性体および Zまたはその製薬上許容さ れぅる酸付加塩を含有する R h 0キナーゼ阻害剤。
4 3. 一般式 （I I) の化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する、 R h oキナーゼに起因する高血圧症の治療薬。
44. 一般式 （I I) の化合物、 その異性体および またはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する、 R h oキナーゼに起因する狭心症の治療薬。
45. 一般式 （I I) の化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する、 Rh oキナーゼに起因する脳血管舉縮の抑制薬。
4 6. 一般式 （I I) の化合物、 その異性体および またはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する、 R h oキナーゼに起因する喘息の治療薬。
47. 一般式 （I I) の化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する、 末梢循環障害治療薬。
48. 一般式 （I I) の化合物、 その異^ 4体および Zまたはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する動脈硬化症治療薬。
49. 一般式 （I I) の化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する抗癌薬。
50. 一般式 （I I) の化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する、 R h oキナーゼに起因する炎症の治療薬。
5 1. 一般式 （I I) の化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する免疫抑制薬。
52. —般式 （I I) の化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する自己免疫疾患治療薬。
53. —般式 （I I) の化合物、 その異性体およびノまたはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する抗 A I DS薬。
54. 一般式 （I I) の化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する骨粗鬆症治療薬。
5 5. 一般式 （I I) の化合物、 その異性体およびノまたはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する網膜症治療薬。
5 6. 一般式 （ I I) の化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する、 Rh 0キナーゼに起因する脳機能障害の改善薬。
57. 一般式 （I I) の化合物、 その異性体およびノまたはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する早産予防薬。
58. 一般式 （I I) の化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する避妊薬。
59. 一般式 （I I) の化合物、 その異性体およびノまたはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する消化管感染予防薬。
60. 一般式 （I I) の化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する R h oキナーゼ阻害活性を有する試薬。
6 1. 一般式 （I I) の化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容され うる酸付加塩を含有する R h oキナーゼに起因する疾患の診断薬。
62. 一般式 （I I I)
R
Rb
L N /)
C N—— Re* (I I I)
O 〔式中、 Rc， は R cのうちピリジン以外の置換基を有していてもよい含窒素複 素環を示し、 他の記号は前記と同義である。 〕 により表される化合物、 その異性 体および/またはその製薬上許容されうる酸付加塩。
63. 一般式 （I I I) の化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容さ れぅる酸付加塩を R h 0キナーゼ阻害剤として含めてなる特許請求の範囲 1〜 1 8のいずれかに記載の医薬。
64. 一般式 （I I I) の化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容さ れぅる酸付加塩を Rh oキナーゼ阻害剤として含めてなる特許請求の範囲 1 9に 記載の医薬組成物。
65. 一般式 （I I I) の化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容さ れぅる酸付加塩を R h oキナーゼ阻害剤として含有する特許請求の範囲 20に記 載の試薬。
66. 一般式 （I I I) の化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容さ れぅる酸付加塩を R h 0キナーゼ阻害剤として含有する特許請求の範囲 2 1に記 載の診断薬。
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