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WO1998000423A1 - Derives de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide et leur application en therapeutique Download PDF

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Publication number
WO1998000423A1
WO1998000423A1 PCT/FR1997/001126 FR9701126W WO9800423A1 WO 1998000423 A1 WO1998000423 A1 WO 1998000423A1 FR 9701126 W FR9701126 W FR 9701126W WO 9800423 A1 WO9800423 A1 WO 9800423A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
mixture
mmol
methyl
general formula
dichloromethane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR1997/001126
Other languages
English (en)
Inventor
Benoit Marabout
Mireille Sevrin
Jacques Froissant
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo SA filed Critical Synthelabo SA
Priority to AU34480/97A priority Critical patent/AU3448097A/en
Publication of WO1998000423A1 publication Critical patent/WO1998000423A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms

Definitions

  • X represents a hydrogen or chlorine atom or a methyl, trifluoromethyl or methoxy group
  • R ⁇ _ represents a methyl group
  • R 2 and R 3 independently of each other, each represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group or else form, with the nitrogen atom, a pyrrolidinyl ring, and R 4 represents either a furan-2-yl group or a thien-2-yl or thien-3-yl group optionally substituted in position 5 with a methyl group.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to a process described below.
  • a variant consists in submitting the ester of general formula (X) to hydrolysis in basic medium, in a solvent such as ethanol or methanol, at a temperature of 60 to 80 ° C, to obtain the corresponding acid, then to treat the latter with an amine of general formula HNR 2 R 3 , in which R 2 and R 3 are as defined above, passing through the intermediate imidazolide prepared in situ by means of 1,1 '-car- bonylbis - 1H- imidazole.
  • the starting compound of general formula (V) can be prepared by reaction of an amide of general formula (II)
  • the starting compound of general formula (V) can also be prepared by reaction of the dianion of a benzamide of general formula (VI) in which R x and X are as defined above, with an amide of general formula (VII)
  • R 4 is as hereinbefore defined on it, in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature from -60 to 60 ° C, followed by dehydration of 1 'hydroxyisoqumo- quinoline intermediate, for example Oxone ® , in an aromatic solvent, for example toluene, at a temperature of 70 to 110 ° C.
  • an ethereal solvent such as tetrahydrofuran
  • the amides of general formula (II), (VI) and (VII) can be prepared by methods such as those described in Tet. Lett. (1994) 14 4149-4166 and J. Am. Che. Soc. (1962) 84 3410.
  • the anhydride of general formula (IV) is commercially available when X represents hydrogen and the others can be prepared by methods such as those described in Arch. Pharm. (1991) 324 508-518.
  • Example 1 (Compound No. 3).
  • the mixture is allowed to return to ambient temperature, it is concentrated under reduced pressure, the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with cyclohexane, then with a mixture of cyclohexane and dichloromethane ranging from 90/10 to 50 / 50, then with dichloromethane.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with cyclohexane alone, then with an 80/20 mixture of cyclo.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with dichloromethane and then a mixture of dichloromethane and ethyl acetate progressively ranging from 99/1 to 95/5.
  • Example 2 (Compound No. ll). 7-Chloro-W, 2-d ⁇ méthyl-l-oxo-3-thien-3-yl-l, 2-dihydro ⁇ soqui_ nodiaine-4-propanamide.
  • the mixture is allowed to return to ambient temperature, it is concentrated under reduced pressure, the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and dichloromethane progressively ranging from 90/10 to 50/50, then with dichloromethane alone, then with a mixture of dichloromethane and ethyl acetate going progressively from 99/1 to 95/5. After recrystallization from cyclohexane, 4.67 g (16.9 mmol) of yellow crystalline solid is obtained. Melting point: 115-116 ° C.
  • the mixture is allowed to cool, it is poured onto 150 g of crushed ice, 30% aqueous sodium hydroxide is added to pH ⁇ lC, while cooling the mixture, it is diluted to 300 ml with water, the extract with 350 ml of dichloromethane, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with cyclohexane alone, then with a mixture ranging progressively from 80/20 to 50/50 of cyclohexane and dichloromethane, then with a mixture of dichloromethane and acetate. ethyl gradually going from 99/1 to 98/2. 1.01 g (3.3 mmol) of an oil which slowly solidifies is obtained.
  • the mixture is allowed to return to ambient temperature, it is concentrated under reduced pressure, the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with dichloromethane alone, then with a mixture of d ⁇ chloro_methane and ethyl acetate ranging gradually from 98/2 to 70/30.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with cyclohexane alone, then with a mixture ranging progressively from 80/20 to 50/50 of cyclohexane and dichloromethane, then with dichloromethane alone, then with a mixture ranging gradually from 98 / 2 to 80/20 of dichloromethane and ethyl acetate. 3.34 g (11.9 mmol) of yellow solid are obtained. Melting point: 188-189, 5 ° C.
  • the residue is purified by chromatography on a silica gel column, eluting with dichloromethane alone, then with a mixture ranging gradually from 99/1 to 50/50 of dichloromethane and ethyl acetate.
  • the mixture is cooled to 0 ° C., it is hydrolyzed by the addition of 150 ml of water, the organic phase is separated by decantation, the aqueous phase is extracted with 200 ml of dichloromethane, all of the organic phases are combined, the solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up with
  • the organic phase is washed with five times 200 ml of water, dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 100/0 to 90/10 mixture of dichloromethane and ethyl acetate.
  • the catalyst is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, ice cold water, 200 ml of dichloromethane and 100 ml of 1N sodium hydroxide are added to the residue, the organic phase is separated and washed with water. , dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure, and the residue is purified by chromatography on a silica gel column, eluting with a 100/0 to 98/2 mixture of dichloromethane and methanol. 11.61 g (35.8 mmol) of a beige precipitate are obtained, which is used as it is in the next step. Melting point: 98-100 ° C.
  • the compounds of the invention have been subjected to pharmacological tests which have demonstrated their advantage as substances with therapeutic activities.
  • receptors can be selectively labeled in rat hippocampal membranes incubated in the presence of [ 3 H] flumazenil and 5 ⁇ M zolpid (in order to mask the other ⁇ receptor subtypes).
  • the compounds have been the subject of an in vitro study as to their affinity for these receptors labeled with [ 3 H] flumazenil.
  • the animals used are OFA male rats (Iffa Credo) weighing 200 to 250 g.
  • the hippocampus is removed and ground using an Ultra-Turrax TM or Polytron TM device for 20 s at 6/10 of maximum speed in 80 volumes of 50 mM Tris buffer at a pH adjusted to 7, 4 with hydrochloric acid, and containing 120 mM of sodium chloride and 5 mM of potassium chloride (5 mM).
  • the binding with [ 3 H] flumazenil (1 nM; specific activity: 80-87 Ci / mmole; Du Pont de Nemours / New England Nuclear) is determined by incubation of 200 ⁇ l of suspension of membranes in a final volume of 1 ml of buffer containing 5 ⁇ M of zolpidem and the compound to be tested. After an incubation of 45 mm at 0 ° C., the membranes are recovered by filtration on What an GF / B TM filters which are washed twice with 5 ml of ice-cold buffer. The amount of radioactivity retained by the filter is measured by liquid scintigraphy.
  • the specific binding of [ 3 H] flumazenil is defined as the amount of radioactivity retained on the filters and which can be inhibited by co-incubation with flunitrazepam 1 ⁇ M. For each concentration of compound studied, the percentage of inhibition of the binding of [ 3 H] flumazenil is determined, then the concentration IC 50 , a concentration which inhibits 50% of the specific binding.
  • the most active compounds of the invention in this test have an IC 50 of the order of 0.3 to 30 nM.
  • the affinity of the compounds for the ⁇ 2 receptors of the spinal cord was determined according to a variant of the method described by SZ Langer and S. Arbilla in Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2 159-170, using [ 3 H] flumazenil instead of [ 3 H] diazepam as radioligand.
  • the spinal cord tissue is homogenized for 60 s in 30 volumes of ice-cold buffer (50 ml Tris / HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl, 5 M KC1) then, after dilution to 1/3, the cell is incubated. suspension with [ 3 H] flumazenil (specific activity: 78 Ci / mmol; New England Nuclear) at a concentration of 1 nM and with the compounds of the invention, at different concentrations, in a final volume of 525 ⁇ l. After 30 min of incubation at 0 ° C. the samples are vacuum filtered on Whatman GF / B TM filters and washed immediately with ice-cold buffer.
  • ice-cold buffer 50 ml Tris / HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl, 5 M KC1
  • the specific binding of [ 3 H] flumazenil is determined in the presence of unlabelled 1 ⁇ M diazepam.
  • the data are analyzed according to the usual methods and the IC 50 is calculated, a concentration which inhibits 50% of the binding of [ 3 H] flumazenil.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are, in this test, between 20 and 200 nM.
  • the cerebellum tissue is homogenized for 60 s in 120 volumes of ice-cold buffer (50 ml Tris / HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl, 5 mM KC1) then, after dilution to 1/3, the suspension is incubated with [ 3 H] flumazenil (specific activity: 78 Ci / mmol; New England Nuclear) at a concentration of 1 nM and with the compounds of the invention, at different concentrations, in a final volume of 525 ⁇ l. After 30 min of incubation at 0 ° C. the samples are vacuum filtered on Whatman GF / B TM filters and washed immediately with ice-cold buffer.
  • [ 3 H] flumazenil specific activity: 78 Ci / mmol; New England Nuclear
  • the specific binding of [ 3 H] flumazenil is determined in the presence of unlabelled 1 ⁇ M diazepam.
  • the data are analyzed according to the usual methods and the IC 50 is calculated, a concentration which inhibits 50% of the binding of [ 3 H] flumazenil.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are, in this test, between 40 and 250 nM.
  • the affinity of the compounds for the GABA A receptor containing the ⁇ 3 ⁇ 2 ⁇ 2 subunits is studied after stable expression of the latter in HEK 293 cells.
  • a membrane preparation of these cells is obtained by homogenization for 60 s in an ice-cold buffer.
  • the samples are vacuum filtered on Whatman GF / B TM filters and washed immediately with ice-cold buffer.
  • the specific binding of [ 3 H] flumazenil is determined in the presence of unlabeled 10 ⁇ M diazepam.
  • the data are analyzed according to the usual methods and the IC 50 is calculated, a concentration which inhibits 50% of the binding of [ 3 H] flumazenil.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are, in this test, between 2 and 20 nM.
  • results of the tests carried out on the compounds of the invention show that m vi tro, they selectively displace [ 3 H] flumazenil from its membrane binding sites with respect to a population of ⁇ (benzodiazepine) receptors associated with GABA A receptors containing the ⁇ 3 and ⁇ 5 subunits, compared to the ⁇ _ receptor subtypes associated with GABA A receptors containing the 1 # subunit and compared to a population of ⁇ 2 receptors (benzodiazepine type II ) associated with GABA A receptors mainly containing the ⁇ 2 and 3 subunits.
  • ⁇ benzodiazepine
  • the compounds have an affinity
  • GABA A receptors mainly containing the ⁇ 2 and ⁇ 3 subunits.
  • the selectivity represented by the ratio (CI 50 ⁇ ⁇ -cervelet / CI S0 ⁇ 5- hippocampus) is between 10 and 100 and that represented by the ratio (CI 50 ⁇ ⁇ -cervelet / CI 50 recombinant receptor ⁇ 3 ⁇ 2 ⁇ 2 ) is between 10 and 50.
  • the compounds of the invention can be used in the treatment of conditions linked to disorders of GABAergic transmission in general, such as anxiety, sleep disorders, epilepsy, and linked in particular to GABA A receptors associated with sub -units ⁇ 3 and 5 .
  • disorders of GABAergic transmission in general, such as anxiety, sleep disorders, epilepsy, and linked in particular to GABA A receptors associated with sub -units ⁇ 3 and 5 .
  • ⁇ receptors associated with the ⁇ 3 subunit of the GABA A receptor complex in the spinal cord suggests that the compounds of the invention can also be used in the treatment of spasticity and muscle contractures.
  • This subunit is also present in the brain structures containing the noradrenergic and serotonergic cell bodies, which suggests that the compounds of the invention may find an application in the treatment of diseases associated with a malfunction of these systems, such as depression. , anxiety and cognitive impairment.
  • the compounds of the invention can be presented in all galenical forms, associated with suitable excipients, for enteral or parenteral administration, for example in the form of tablets, dragees, capsules, capsules, solutions or suspensions which are drinkable or injectable. , suppositories, transdermal patches, etc., dosed to allow daily administration of 1 to 1000 mg of active substance.

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Abstract

Composés de formule générale (I), dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle, trifluorométhyle ou méthoxy, R1 représente un groupe méthyle, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ou bien forment, avec l'atome d'azote, un cycle pyrrolidinyle, et R4 représente un groupe furan-2-yle, thién-2-yle, thién-3-yle ou 5-méthyl-thién-3-yle. Application en thérapeutique.

Description

I-OXO-l,2-DÏHYDROïSOQUINOLINE-4-PROPANAlvfïDE DERIVATTVES AND THEIR APPLICATION IN TΗERAPEUTICS
La présente invention a pour obj et des composés répondant à la formule générale ( I )
Figure imgf000003_0001
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle, trifluorométhyle ou méthoxy, Rι_ représente un groupe méthyle,
R2 et R3, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle ou bien forment, avec l'atome d'azote, un cycle pyrrolidinyle, et R4 représente soit un groupe furan-2-yle, soit un groupe thién-2-yle ou thién-3-yle éventuellement substitué en position 5 par un groupe méthyle.
Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon un procédé décrit ci-après.
On traite une isoquinoléinone de formule générale (V)
Figure imgf000003_0002
dans laquelle X, Rx et R4 sont tels que définis ci -dessus, par l 'oxychlorure de phosphore, en présence de
Figure imgf000003_0003
for amide, à une température de 20 à 80°C, pour obtenir, après hydrolyse, un aldéhyde de formule générale (VIII)
Figure imgf000004_0001
puis on traite ce dernier avec le (diméthoxyphosphinyl) - acétate de méthyle, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 65°C, ou bien avec le (triphenylphosphoranylidene) acétate de méthyle, dans un solvant aromatique tel que le toluène, à une température de 20 à 110°C, pour obtenir un ester de formule générale (IX)
Figure imgf000004_0002
que l'on soumet à hydrogénation, par voie catalytique ou chimique, par exemple avec le borohydrure de sodium en présence de chlorure de cuivre, pour obtenir un ester de formule générale (X)
Figure imgf000004_0003
et finalement on traite ce dernier avec une amme de formule générale H R2R3 , dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci -dessus, à température ambiante et dans un solvant tel qu'un mélange de méthanol et de dichlorométhane .
Un variante consiste à soumettre l'ester de formule générale (X) à une hydrolyse en milieu basique, dans un solvant tel que l'éthanol ou le méthanol, à une température de 60 à 80°C, pour obtenir l'acide correspondant, puis à traiter ce dernier avec une aminé de formule générale HNR2R3, dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci -dessus, en passant par l'imi- dazolide intermédiaire préparé in situ au moyen de 1,1 '-car- bonylbis - 1H- îmidazole .
Le composé de départ de formule générale (V) peut être préparé par réaction d'un amide de formule générale (II)
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R± et R4 sont tels que définis ci-dessus, avec le chlorure de thionyle, pour obtenir une chlorimme de formule générale (III)
Figure imgf000005_0002
que l'on fait réagir avec un anhydride de formule générale (IV)
Figure imgf000005_0003
dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, dans un solvant aromatique, par exemple le toluène, à une température de 70 à 110°C.
Le composé de départ de formule générale (V) peut aussi être préparé par réaction du dianion d'un benzamide de formule générale (VI)
Figure imgf000006_0001
dans laquelle Rx et X sont tels que définis ci -dessus, avec un amide de formule générale (VII)
Figure imgf000006_0002
dans laquelle R4 est tel que défini ci -dessus, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane, à une température de -60 à 60°C, puis par déshydratation de 1 ' hydroxyisoqumo- léine intermédiaire, par exemple par l'Oxone®, dans un solvant aromatique, par exemple le toluène, à une température de 70 à 110°C.
Les amides de formule générale (II) , (VI) et (VII) peuvent être préparés par des méthodes telles que celles décrites dans Tet. Lett. (1994) 14 4149-4166 et J. Am . Che . Soc . (1962) 84 3410. L'anhydride de formule générale (IV) est disponible dans le commerce lorsque X représente l'hydrogène et, les autres peuvent être préparés par des méthodes telles que celles décrites dans Arch . Pharm . (1991) 324 508-518.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin.
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N°3) .
7-Chloro-N, 2-dιméthyl-l-oxo-3-thién-2-yl-l, 2-dihydroιsoquι _ noléme-4-propanamιde .
1.1. 7-Chloro-2-méthyl-3-thién-2-ylιsoquιnolém-l (2K) -one. Sous atmosphère d'azote on ajoute 40,77 g (342 mmoles) de chlorure de thionyle, à 5,20 g (36,8 mmoles) de N-méthyl_ thiophène-2-carboxamide, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h 30. On concentre le milieu sous pression réduite, on ajoute rapidement au résidu 100 ml de toluène puis 7,24 g (36,8 mmoles) d'anhydride 7-chlorophtalique, on chauffe progressivement le mélange jusqu'au reflux et on poursuit le chauffage pendant 3 h. On laisse le mélange revenir à température ambiante, on le concentre sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du cyclohexane, puis avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane allant de 90/10 à 50/50, puis avec du dichlorométhane.
On obtient 10,13 g (36,7 mmoles) de solide beige. Point de fusion : 115-116°C.
1.2. 7-Chloro-2-méthyl-l-oxo-3-thιén-2-yl-l, 2-dihydroιsoquι_ noléιne-4-carboxaldéhyde .
Sous atmosphère d'azote on refroidit 50 g (0,68 mole) de N, N-diméthylformamide sec à 0°C, on ajoute, goutte à goutte, 20,24 g (191 mmoles) d ' oxychlorure de phosphore puis, à température ambiante, on ajoute 10,13 g (36,7 mmoles) de 7-chloro-2-méthyl-3-thién-2-ylιsoquιnoléin-l (2tf) -one et on chauffe le mélange à 80°C pendant 2 h 20. On laisse refroidir le mélange, on le verse sur 200 g de glace pilée, on ajoute de la soude aqueuse à 30% jusqu'à pH=10, en refroidissant le mélange, on le dilue à 400 ml avec de l'eau, on l'extrait avec 2 fois 150 ml de dichlorométhane, on lave la phase organique avec 4 fois 250 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du cyclohexane seul, puis avec un mélange 80/20 de cyclo. hexane et de dichlorométhane, puis avec un mélange 50/50 de cyclohexane et de dichlorométhane, puis avec du dichlorométhane seul. Après évaporation on obtient 8,19 g (27 mmoles) de solide jaunâtre.
Point de fusion : 166-167°C.
1.3. (£) -3- (7-Chloro-2-méthyl-l-oxo-3-thιén-2-yl-l,2- dιhydroιsoquιnoléme-4-yl)prop-2-énoate de méthyle. Dans un ballon tricol de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on introduit 1,6 g (40 mmoles) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile, on le lave avec du pentane, on le met en suspension dans 200 ml de tétrahydrofurane sec, on refroidit à 0°C, on ajoute, goutte à goutte, 6,0 g (33 mmoles) de (diméthoxyphosphinyl) acétate de méthyle en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane puis 8,19 g (27 mmoles) de 7 -chloro-2 -methyl -1-oxo-3 -thιén-2-yl -1 , 2-dιhydroιsoquι_ noléιne-4-carboxaldéhyde et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h . On le laisse refroidir, on ajoute lentement 15 ml de méthanol pour détruire l'excès d'hydrure, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 200 ml de dιchlo_ rométhane, on ajoute 100 ml d'acide chlorhydπque 0,1 M, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 50/50 de cyclohexane et de dichlorométhane, puis avec du dichlorométhane, puis avec un mélange 99/1 de dichlorométhane Q et d'acétate d'éthyle, puis avec un mélange 95/5 de dιchloro_ méthane et d'acétate d'éthyle. On obtient 8,71 g de solide orangé . Point de fusion : 161-162°C.
5 1.4. 7-Chloro-2-méthyl-l-oxo-3-thιén-2-yl-l, 2-dιhydroιsoquι_ nolé e-4-propanoate de méthyle. Dans un ballon tricol de 500 ml contenant 8,71 g (24,2 mmoles) de (£) -3- (7-chloro-2-méthyl-l-oxo-3 - thιén-2-yl-l , 2- dιhydroιsoquιnoléme-4-yl) prop-2-énoate de méthyle on ajoute 7,2 g (72,7 mmoles) de chlorure cuivreux et 220 ml de métha_ nol . Sous atmosphère d'azote on refroidit le mélange par un bain d'eau et de glace, on introduit, par petites portions, 8,5 g (225 mmoles) de borohydrure de sodium, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h.
On filtre le mélange sur terre d' infusoires, on évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu de l'acide chlorhydrique 1 M jusqu'à pH=l, on extrait avec 250 ml de dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane puis un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle allant progressivement de 99/1 à 95/5. On obtient 7,8 g d'un mélange de produit voulu et de produit de départ, qu'on soumet de nouveau à réduction dans 150 ml de méthanol avec 3,0 g (30,3 mmoles) de chlorure cuivreux et 4,5 g (119 mmoles) de borohydrure de sodium. Après traitement on purifie le produit brut par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 1/1 de cyclohexane et de dichlorométhane, puis avec du dichlorométhane, puis avec un mélange allant de 99/1 à 90/10 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. Après recristal- lisation dans le cyclohexane on obtient 5,05 g (14 mmoles) de solide blanc.
Point de fusion : 121 , 5-122 , 5°C.
1.5. 7-Chloro-N, 2-dιméthyl-l-oxo-3-thién-2-yl-l, 2-dihydro_ ιsoqumoléine-4 -propanamide . On ajoute 30 ml de dichlorométhane puis 230 ml de méthanol à 1,4 g (3,9 mmoles) de 7-chloro-2-méthyl-l-oxo-3-thιén-2-yl- 1 , 2-dιhydroιsoqumoléine-4-propanoate de méthyle, et on introduit dans la solution obtenue de la méthylamme gazeuse jusqu'à saturation. Après 2 jours on évapore les composés volatils sous pression réduite, on ajoute au résidu 200 ml de dichlorométhane et 100 ml d'acide chlorhydrique 0,1 M, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle allant progressivement de 90/10 à 50/50, puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol allant progressivement de 95/5 à 90/10.
On obtient finalement 0 , 97 g (2,7 mmoles) de solide. Point de fusion : 191 , 0-192, 5°C.
Exemple 2 (Composé N°ll) . 7-Chloro-W, 2-dιméthyl-l-oxo-3-thién-3-yl-l , 2-dihydroιsoqui_ noléine-4-propanamide.
2.1. 7-Chloro-2 -méthyl-3 -thién-3 -ylιsoquιnoléin-1 (2H) -one . On ajoute 16,3 g (137 mmoles) de chlorure de thionyle à 3,66 g (25,9 mmoles) de N-méthylthιophène-3-carboxamιde puis, sous atmosphère d'azote, on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h .
On laisse refroidir, on ajoute rapidement au résidu 100 ml de toluène puis 5,10 g (26 mmoles) d'anhydride 7-chlorophta. lique, on chauffe progressivement le mélange jusqu'au reflux et on poursuit le chauffage pendant 4 h.
On laisse le mélange revenir à température ambiante, on le concentre sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane allant progressivement de 90/10 à 50/50, puis avec du dichlorométhane seul, puis avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle allant progressivement de 99/1 à 95/5. Après recristallisation dans le cyclohexane on obtient 4,67 g (16,9 mmoles) de solide cristallin jaune. Point de fusion : 115-116°C.
2.2. 7-Chloro-2-méthyl-l-oxo-3-thιén-3-yl-l, 2-dιhydroιsoquι_ noléine-4 -carboxaldéhyde . Sous atmosphère d'azote on refroidit 40 ml de N, N-dιméthyl_ formamide sec à 0°C, on ajoute, goutte à goutte, 11,5 g (75,1 mmoles) d'oxychlorure de phosphore puis, à température ambiante, on ajoute 3,0 g (11,6 mmoles) de 7 -chloro-2 -methyl - 3-thιén-3-ylιsoquιnoléιn-l (2H) -one et on chauffe le mélange à 60 °C pendant 5 h.
On laisse refroidir le mélange, on le verse sur 150 g de glace pilée, on ajoute de la soude aqueuse à 30% jusqu'à pH≈lC, en refroidissant le mélange, on le dilue à 300 ml avec de l'eau, on l'extrait avec 350 ml de dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du cyclohexane seul, puis avec un mélange allant progressivement de 80/20 à 50/50 de cyclohexane et de dichlorométhane, puis avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle allant progressivement de 99/1 à 98/2. On obtient 1,01 g (3,3 mmoles) d'une huile qui se solidifie lentement.
2.3. 3- (7-Chloro-2-méthyl-l-oxo-3-thιén-3-yl-l,2-dιhydro_ ιsoquιnoléme- -yl) prop-2 -énoate de méthyle.
Sous atmosphère d'azote on chauffe au reflux un mélange de 1,01 g (3,3 mmoles) de 7-chloro-2-méthyl-l-oxo-3-thιén-3-yl- 1 , 2-dιhydroιsoqumoléιne-4-carboxaldéhyde 80 ml de toluène et 1,50 g (4,5 mmoles) de (triphenylphosphoranylidene) acétate de méthyle pendant 8 h.
On laisse refroidir à température ambiante, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du cyclohexane seul, puis avec un mélange allant progressivement de 80/20 à 50/50 de cyclohexane et de dichlorométhane, puis avec du dichlorométhane seul, puis avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle allant progressivement de 99/1 à 95/5. On obtient 1,31 g de composé sous forme d'un mélange (E) et (Z), qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante .
2.4. 7-Chloro-2-méthyl-l-oxo-3-thιén-3-yl-l, 2-dιhydroιsoquι_ nolé e-4-propanoate de méthyle.
Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 1,31 g (3,3 mmoles) de 3 - (7-chloro-2 -méthyl-l-oxo-3-thιén-3-yl -1 , 2- dιhydroιsoquιnoléme-4-yl) prop-2 -énoate de rréthyle, 1,0 g (10,1 mmoles) de chlorure cuivreux, 50 ml de tétrahydrofurane et 50 ml de méthanol, on place le mélange sous atmosphère d'argon et dans un bain d'eau et de glace, on ajoute, par petites portions, 1,4 g (37 mmoles) de borohydrure de sodium, on retire le bain froid et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h.
On le filtre sur terre d' fusoires, on concentre le filtrat sous pression réduite, on acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique 1 M jusqu'à pH=l et on l'extrait avec 250 ml de dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange allant de 10/90 à 50/50 de cyclohexane et de dichlorométhane, puis avec du dichlorométhane, puis avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle allant de 99/1 à 90/10. On obtient 0,67 g (1,86 mmole) de produit pâteux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
2.5. 7-Chloro-W, 2-dιméthyl-l-oxo-3-thién-3-yl-l , 2-dιhydro. ιsoqumoléine-4-propanamide .
On dissout 0,67 g (1,86 mmole) de 7-chloro-2-méthyl- l-oxo-3- thién-3-yl-l, 2-dιhydroisoqumoléine-4-propanoate de méthyle dans un mélange de 20 ml de dichlorométhane et 100 ml de méthanol, on sature la solution obtenue avec de la methyl _ amme gazeuse et on agite le mélange pendant 2 .
On concentre le mélange sous pression réduite, on ajoute au résidu 150 ml d'eau et 150 ml de dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichloro. méthane seul, puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol allant progressivement de 98/2 à 80/20. On obtient 0,40 g de solide amorphe blanc. Point de fusion : 167 , 5-168 , 5°C . Exemple 3 (Composé N°22) .
7-Chloro-3-furan-2-yl-N, 2 -diméthyl- 1-oxo-l , 2 -dιhydroιsoquι_ noléme-4-propanamιde .
3.1. 7-Chloro-3-furan-2-yl-2-méthylιsoquιnolém-l (2H) -one. Sous atmosphère d'azote on ajoute 40,8 g (343 mmoles) de chlorure de thionyle, à 10,0 g (79,9 mmoles) de N-méthyl_ furane-2-carboxamιde, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h 30. On concentre le milieu sous pression réduite, on ajoute rapidement au résidu 50 ml de toluène puis 10,4 g (52,9 mmoles) d'anhydride 7-chlorophtalιque, on chauffe progressivement le mélange jusqu'au reflux et on poursuit le chauffage pendant 3 h . On laisse le mélange revenir à température ambiante, on le concentre sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane seul, puis avec un mélange de dιchloro_ méthane et d'acétate d'éthyle allant progressivement de 98/2 à 70/30.
Après cristallisation dans le cyclohexane on obtient 7,83 g (28,4 mmoles) de solide beige. Point de fusion : 127, 0-128 , 5°C.
3.2. 7-Chloro-3-furan-2-yl-2-méthyl-l-oxo-l, 2 -dιhydroιsoquι_ noléme-4-carboxaldéhyde. Sous atmosphère d'azote on refroidit 30 ml de N, W-dιméthyl_ formamide sec à 0°C, on ajoute, goutte à goutte, 19,75 g (129 mmoles) d'oxychlorure de phosphore, on retire le bain froid, on ajoute 7,10 g (27,3 mmoles) de 7-chloro-3-furan-2-yl-2- méthylιsoqumoléιn-1 (2H) -one et on chauffe le mélange à 80°C pendant 2 h 30.
On laisse refroidir le mélange, on le verse sur 150 g de glace pilée, on ajoute de la soude aqueuse à 30% jusqu'à pH=10, en refroidissant le mélange, on le dilue à 400 ml avec de l'eau, on l'extrait avec 2 fois 150 ml de dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du cyclohexane seul, puis avec un mélange allant progressivement de 80/20 à 50/50 de cyclohexane et de dichlorométhane, puis avec du dichlorométhane seul, puis avec un mélange allant progressi- vement de 98/2 à 80/20 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On obtient 3,34 g (11,9 mmoles) de solide jaune. Point de fusion : 188-189, 5°C.
3.3. (E) -3- (7-Chloro-3 - furan-2-yl-2 -methyl -1-oxo- 1,2- dihydroιsoqumoléme-4-yl) prop-2 -énoate de méthyle.
Dans un ballon tricol de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on introduit 0,8 g (20 mmoles) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile, on le lave avec du pentane, on le met en suspension dans 200 ml de tetrahydrofurane sec, on refroidit à 0°C, on ajoute, goutte à goutte, 3,28 g (18 mmoles) de (diméthoxyphosphinyl) acétate de méthyle en solution dans 15 ml de tetrahydrofurane puis 3,34 g (11,9 mmoles) de 7-chloro-3 -furan-2 -yl - 2 - ethyl - 1 -oxo- 1 , 2 -dihydroisoqui _ noléine-4-carboxaldéhyde et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 h.
On le laisse refroidir, on ajoute lentement 5 ml de méthanol pour détruire l'excès d'hydrure de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 250 ml de dichlorométhane, on ajoute 150 ml d'acide chlorhy_ drique 0,1 M, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane seul, puis avec un mélange allant progressivement de 99/1 à 80/20 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On obtient 2,49 g (7,2 mmoles) de solide. Point de fusion : 121-122°C.
3.4. 7-Chloro-3-furan-2-yl-2-méthyl-l-oxo-l, 2 -dihydroisoqui, noléme-4-propanoate de méthyle.
Dans un ballon tricol de 500 ml contenant 2,49 g (7,24 mmoles) de (E) -3- (7-Chloro-3 -furan-2-yl-2-méthyl-l-oxo-l , 2- dιhydroιsoqumoléιne-4-yl) prop-2 -énoate de méthyle on ajoute 1,3 g (13,1 mmoles) de chlorure cuivreux et 50 ml de tétra_ hydrofurane et 100 ml de méthanol. Sous atmosphère d'azote on refroidit le mélange par un bain d'eau et de glace, on introduit, par petites portions, 6,5 g (172 mmoles) de borohydrure de sodium, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h.
On filtre le mélange sur terre d' infusoires , on évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu de la glace et l'acide chlorhydrique 1 M jusqu'à pH=5, on extrait avec 250 ml de dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane seul, puis avec un mélange allant progressivement de 99/1 à 50/50 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle.
On obtient 0,44 g (1,27 mmole) de solide. Point de fusion : 65-68°C.
3.5. 7-Chloro-3-furan-2-yl-N, 2-dιméthyl-l-oxo-l , 2-dιhydro_ ιsoqumoléιne-4-propanamιde.
On dissout 0,44 g (1,27 mmole) de 7-chloro-3 -furan-2-yl-2- méthyl-l-oxo-1 , 2-dιhydroιsoquιnoléme-4-propanoate de méthyle dans 15 ml de dichlorométhane et 120 ml de méthanol et on sature la solution obtenue avec de la méthylamme gazeuse à température ambiante pendant 12 h.
On concentre le mélange sous pression réduite, on ajoute au résidu 150 ml de dichlorométhane et 100 ml d'acide chlor_ hydrique 1 M, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle allant progressivement de 90/10 à 50/50, puis avec un mélange de dichloromé. thane et de méthanol allant progressivement de 95/5 à 90/10. Après recristallisation dans un faible volume d'acétate d'éthyle on obtient 0,4 g de solide amorphe blanc. Point de fusion : 199, 0- 199, 5°C . Exemple 4 ( Composé N° 15 ) .
3 - Furan- 2 -yl -W, 2 , 6 - tπméthyl - 1 -oxo - l , 2 -dιhydroιsoquιnoléme -
4 -propanamide .
4.1. 3-Furan-2-yl-2 , 6-dιméthylιsoquιnolém-l (2H) -one. Sous atmosphère d'azote on place 17,6 g (108,8 mmoles) de N, 2, 4-trιméthylbenzamιde en solution dans 250 ml de tétrahy_ drofurane sec, on refroidit la solution à -60°C, et on ajoute, goutte à goutte, 97 ml de butyllithium 2,5 M (242,5 mmoles) dans l'hexane, et on poursuit l'agitation pendant 1,5 h, en laissant la température remonter jusqu'à 5°C. A cette température on ajoute 18,7 g (134,7 mmoles) de N-dιméthylfurane-2-carboxamιde, on maintient l'agitation à 5°C pendant 15 mm, on chauffe le mélange lentement jusqu'à 60°C, et on le maintient à cette température pendant 24 h.
On refroidit le mélange à 0°C, on l'hydrolyse par addition de 150 ml d'eau, on sépare la phase organique par décantation, on extrait la phase aqueuse avec 200 ml de dichlorométhane, on réunit l'ensemble des phases organique, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec
200 ml de toluène, on ajoute 0,6 g (4,4 mmoles) d'Oxone® et on cnauffe le mélange au reflux pendant 5 h, en piégeant l'eau formée avec un appareil de Dean-Stark. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 80/20 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle.
On obtient 13,39 g (55,8 mmoles) d'un précipité jaune qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion : 121-124°C.
4.2. 3-Furan-2-yl-2 , 6-dιméthyl-l-oxo-l , 2 -dihydroiso. qumoléme-4-carboxaldéhyde . Sous atmosphère d'azote on refroidit 96 g (1 mole) de N, N- diméthylformamide sec à 0°C, on ajoute, goutte à goutte,
42,5 g (277 mmoles) d'oxychlorure de phosphore puis, à température ambiante, 13,3 g (55,4 mmoles) de 3 - furan-2 -yl-2 , 6- dιméthylιsoquιnolém-1 (2H) -one, et on chauffe le mélange à 75 °C pendant 3 h. On laisse refroidir, on verse le mélange sur 200 g de glace pilée, on ajoute de la soude aqueuse à 30% jusqu'à pH=10, tout en refroidissant le mélange, on le dilue à 400 ml avec de l'eau, on l'extrait avec deux fois 150 ml de dichloro. méthane, on lave la phase organique avec cinq fois 200 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 90/10 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle.
On obtient 14,2 g (53,1 mmoles) d'un précipité orangé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion : 122-123°C.
4.3. (E) -3- (3-furan-2-yl-2, 6-dιméthyl-l-oxo-l, 2-dιhydroιso_ quιnolém-4-yl)prop-2 -énoate de méthyle. Dans un ballon tricol de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on introduit 2,65 g (66,4 mmoles) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile, on le lave au pentane, on le remet en suspension dans 250 ml de tetrahydrofurane sec, on refroidit la suspension à 0°C, on ajoute, goutte à goutte, 10,63 g (584 mmoles) de (diméthoxyphosphmyi) acétate de méthyle en solution dans 20 ml de tetrahydrofurane, puis 14,2 g (53,1 mmoles) de 3-furan-2-yl-2 , 6-dιméthyl-l-oxo-l , 2- dιhydroιsoqumoléme-4-carboxaldéhyde, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h.
On laisse refroidir, on ajoute lentement 10 ml de méthanol pour détruire l'excès d'hydrure, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 200 ml de dichlorométhane, on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique
0,1 M, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la fitre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 90/10 de dichlorométhane et d'acétate d ' éthyle .
On obtient 14,19 g (45,6 mmoles) d'un précipité jaune qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion : 129-130°C. 4.4. 3-furan-2-yl-2 , 6-dιméthyl-l-oxo-l , 2-dιhydro soqu o. léιne-4-propanoate de méthyle. A une solution de 14,19 g (45,6 mmoles) de (E) -3 - (3 -furan-2 - yl-2, 6-dιméthyl-l-oxo-l, 2-dιhydroιsoquιnoléιn-4 -yl ) prop-2- énoate de méthyle dans 250 ml d'acide acétique on ajoute 1 g de charbon palladié à 5%, et on soumet la suspension à une hydrogénation dans un appareil de Parr sous une pression d ' environ 0 , 3 MPa pendant 5 h .
On élimine la catalyseur par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite, on ajoute au résidu de l'eau glacée, 200 ml de dichlorométhane et 100 ml de soude 1 N, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromato- graphie sur colonne αe gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 98/2 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 11,61 g (35,8 mmoles) d'un précipité beige qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion : 98-100°C.
4.5. 3-Furan-2-yl-W, 2, 6-trιméthyl-l -oxo-1 , 2-dιhydroιso_ qumoléιne-4-propanamιde . On ajoute 50 ml de méthanol à 3 g (9,5 mmoles) de 3-furan-2- yl-2 , 6-dιméthyl-l-oxo-l, 2 -dιhydroιsoquιnoléme-4-propanoate de méthyle, et on fait passer dans la solution de la méthylamme gazeuse jusqu'à saturation.
Après 24 h on évapore les composés volatils sous pression réduite, on ajoute au résidu 200 ml de dichlorométhane et 100 ml d'eau, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 90/10 de dichlorométhane et de méthanol . On obtient, après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, 1,88 g de solide amorphe blanc. Point de fusion : 155-157°C. Exemple 5 (Composé N°19) .
N, W-diéthyl - 3 - furan-2 -yl -2 , 6 -diméthyl - 1 -oxo- 1 , 2 - dιhydroιsoquιnoléme-4-propanamιde .
5.1. Acide 3 -furan-2-yl-2 , 6-dιméthyl- 1-oxo-l , 2 -dιhydro_ ιsoquιnoléme-4-propanoιque. Dans un ballon de 1 1 on dissout 8,6 g (27,4 mmoles) de 3-furan-2-yl-2 , 6-dιméthyl-l-oxo-l , 2-dιhydroιsoqumoléιne-4- propanoate de méthyle dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 83 ml de soude 1 N (83 mmoles) , et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 h.
On le refroidit, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 200 ml d'eau, on 1 ' acidifie en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique à 36% tout en le refroidissant avec un bain glacé. On collecte l'insoluble par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 7,95 g (25,6 mmoles) de solide blanc. Point de fusion : 262-264°C.
5.2. N,W-dιéthyl-3-furan-2-yl-2,6-dιméthyl-l-oxo-l,2- dιhydroιsoquιnolé e-4-propanamιde . Dans un ballon de 250 ml on introduit 1 g (3,2 mmoles) d' acide 3-furan-2-yl-2 , 6-dιméthyl-l-oxo-l , 2-dιhydroιsoquιno_ léme-4-propanoique en solution dans 50 ml de dichloromé. thane, on ajoute 1,05 g (6,4 mmoles) de 1 , 1 ' -carbonylbis-lH- îmidazole, on agite le mélange à température ambiante pendant 30 mm, on ajoute 0,46 g de diéthylamme et on laisse le mélange sous agitation pendant 24 h. On ajoute 100 ml d'eau, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse encore deux fois au dichlorométhane, on sèche l'ensemble de la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 95/5 de dichlorométhane et de méthanol.
Après recristallisation dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle on isole finalement 0,61 g (1,66 mmole) de solide blanc. Point de fusion 146-148°C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et le propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Dans la colonne R4 "2-C4H3S" désigne un groupe thién-2-yle, "2-C4H3S-5-CH3" désigne un groupe 5-méthylthién-2 -yle, "3-C4H3S" désigne un groupe thién-3-yle, et "2-C4H30" désigne un groupe furan-2-yle.
Tableau
Figure imgf000021_0001
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Les composés de 1 ' invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Etude de la liaison membranaire vis-à-vis d'une population de récepteurs ω (benzodiazépiniques) associée aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité α5.
Ces récepteurs peuvent être marqués sélectivement dans des membranes d'hippocampe de rat incubées en présence de [3H] flumazénil et de zolpide 5 μM (afin de masquer les autres sous-types de récepteurs ω) .
Les composés ont fait l'objet d'une étude in vi tro quant à leur affinité pour ces récepteurs marqués par le [3H] flumazénil. Les animaux utilisés sont des rats mâles OFA (Iffa Credo) de 200 à 250 g. Après décapitation on prélève l'hippocampe et on le broie au moyen d'un appareil Ultra-Turrax™ ou Polytron™ pendant 20 s à 6/10 de la vitesse maximale dans 80 volumes de tampon Tris 50 mM à un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique, et contenant 120 mM de chlorure de sodium et 5 mM de chlorure de potassium (5 mM) .
La liaison avec le [3H] flumazénil (1 nM ; activité spécifique : 80-87 Ci/mmole ; Du Pont de Nemours / New England Nuclear) est déterminée par incubation de 200 μl de suspen- sion de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 5 μM de zolpidem et le composé à tester. Après une incubation de 45 mm à 0°C on récupère les membranes par filtration sur filtres What an GF/B™ qu'on lave deux fois avec 5 ml de tampon glacé. On mesure la quantité de radio- activité retenue par le filtre par scintigraphie liquide.
La liaison spécifique du [3H] flumazénil est définie comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co- incubation avec le flunitrazepam 1 μM. Pour chaque concentration de composé étudiée on détermine le pourcentage d' inhibition de la liaison du [3H] flumazénil , puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison spécifique.
Les composés de 1 ' invention les plus actifs dans cet essai ont une CI50 de l'ordre de 0,3 à 30 nM. Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs ω2 (hf.nzodiazépiniσues de type II) associés aux récepteurs GABA- contenant majoritairement les sous-unités α-, et 3. L'affinité des composés pour les récepteurs ω2 de la moelle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin . Pharmacol . (1988) 2 159-170, avec utilisation de [3H] flumazénil au lieu de [3H] diazepam comme radioligand.
On homogénéise le tissu de la moelle épinière pendant 60 s dans 30 volumes de tampon glacé (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaCl 120 mM, KC1 5 M) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du [3H] flumazénil (activité spécifique : 78 Ci/mmole ; New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention, à différentes concentrations, dans un volume final de 525 μl . Après 30 min d'incubation à 0°C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/B™ et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H] flumazénil est déterminée en présence de diazepam 1 μM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison du [3H] flumazénil . Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 20 et 200 nM.
Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs ω__ (benzodiazépiniques de type I) associés aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité αx . L'affinité des composés pour les récepteurs ωλ du cervelet a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin . Pharmacol . (1988) 2 159-170, avec utilisation de [3H] flumazénil au lieu de [3H] diazepam comme radioligand. On homogénéise le tissu du cervelet pendant 60 s dans 120 volumes de tampon glacé (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaCl 120 mM, KC1 5 mM) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du [3H] flumazénil (activité spécifique : 78 Ci/mmole ; New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention, à différentes concentrations, dans un volume final de 525 μl . Après 30 min d'incubation à 0°C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/B™ et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H] flumazénil est déterminée en présence de diazepam 1 μM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison du [3H] flumazénil . Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 40 et 250 nM.
Rf.udft des liaisons membranaires du T3Hl flumazénil via-à-vis des cellules transfectées stables exprimant le sous-type de récepteur GABAΛ recombinant a3& v2.
L'affinité des composés pour le récepteur GABAA contenant les sous-unités α3β2γ2 est étudiée après expression stable de celui-ci dans des cellules HEK 293.
Une préparation membranaire de ces cellules est obtenue par homogénéisation pendant 60 s dans un tampon glacé
(K2HP04/KH2P04 10 mM, pH 7,2) puis centrifugation pendant 10 min à 43000 g. Le culot est ensuite repris par homogénéisation dans un tampon d'incubation glacé (K2HP04/KH2P04 10 mM, KCl 100 mM, pH 7,2). On fait incuber cette préparation membranaire, à raison d'environ 150 μg de protéine, avec du [3H] flumazénil (activité spécifique : 70-87 Ci/mmole ; New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention, à différentes concentrations, dans un volume final de 1000 μl . Après 90 min d'incubation à 0°C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/B™ et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H] flumazénil est déterminée en présence de diazepam 10 μM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison du [3H] flumazénil . Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 2 et 20 nM. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que m vi tro, ils déplacent sélectivement le [3H] flumazénil de ses sites de liaison membranaire vis-à-vis d'une population de récepteurs ω (benzodiazépi- niques) associée aux récepteurs GABAA contenant les sous- unités α3 et α5, comparativement aux sous-types de récepteurs ωι_ associés aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité 1# et comparativement à une population de récepteurs ω2 (benzodiazépiniques de type II) associée aux récepteurs GABAA contenant majoritairement les sous-unités α2 et 3.
En d'autres termes, les composés ont une affinité
• forte pour les sites de liaison membranaire du [3HJ flumazénil vis-à-vis d'une population de récepteurs ω (benzo- diazépmiques) associée aux récepteurs GABAA contenant les sous-unités α3 et α5,
• moyenne ou faible pour les sous-types de récepteurs ωλ (benzodiazépiniques de type I) associés aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité oc1 , • moyenne ou faible pour une population de récepteurs ω2
(benzodiazépiniques de type II) associée aux récepteurs GABAA contenant majoritairement les sous-unités α2 et α3.
La sélectivité représentée par le rapport (CI50 α^-cervelet / CIS0 ω5-hippocampe) est comprise entre 10 et 100 et celle représentée par le rapport (CI50 α^-cervelet / CI50 récepteur recombinant α3β2γ2) est comprise entre 10 et 50.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des affections liées aux désordres de la transmission GABAergique en général, telles que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, et liées en particulier aux récepteurs GABAA associés aux sous-unités α3 et 5. La distribution préférentielle des récepteurs ω, associés à la sous-unité α5 du complexe récepteur GABAA, dans le bulbe olfactif, dans des structures limbiques comme l'hippocampe et l'hypothalamus, et dans la moelle épinière, suggère que les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des troubles de l'olfaction, des troubles cognitifs, des troubles hormonaux liés au dysfonctionnement de l'hypothalamus, certains troubles émotionnels et de perception de la douleur.
La distribution préférentielle des récepteurs ω associés à la sous-unité α3 du complexe récepteur GABAA dans la moelle épinière suggère que les composés de l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement de la spasticité et des contractures musculaires. Cette sous-unité est aussi présente dans les structures cérébrales contenant les corps cellulaires noradrénergiques et sérotoninergiques, ce qui suggère que les composés de l'invention peuvent trouver une application dans le traitement des maladies associées à un mauvais fonctionnement de ces systèmes, comme la dépression, l'anxiété et les troubles cognitifs.
A cet effet les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, timbres transdermiques, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active.

Claims

Revendications
1. Composé répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000028_0001
dans laquelle
X représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle, trifluorométhyle ou méthoxy, R-L représente un groupe méthyle,
R2 et R3, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C ) alkyle ou bien forment, avec l'atome d'azote, un cycle pyrrolidinyle, et R4 représente soit un groupe furan-2-yle, soit un groupe thién-2-yle ou thién-3-yle éventuellement substitué en position 5 par un groupe méthyle.
2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite une isoquinoléinone de formule générale (V)
Figure imgf000028_0002
dans laquelle X, Rx et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, par 1 'oxychlorure de phosphore pour obtenir, après hydrolyse, un aldéhyde de formule générale (VIII)
Figure imgf000029_0001
puis on traite ce dernier avec le (diméthoxyphosphinyl) - acétate de méthyle ou avec le (triphenylphosphoranylidene) - acétate de méthyle, pour obtenir un ester de formule générale (IX)
Figure imgf000029_0002
que l'on soumet à hydrogénation, par voie catalytique ou chimique, pour obtenir un ester de formule générale (X)
Figure imgf000029_0003
et finalement on traite ce dernier avec une amine de formule générale HNR2R3, dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, ou bien on soumet l'ester de formule générale (X) à une hydrolyse en milieu basique pour obtenir l'acide correspondant, puis on traite ce dernier avec une amine de formule générale HNR2R3 , dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, en passant par 1 ' imidazolide intermédiaire préparé in situ au moyen de 1,1'-carbonylbis- 1H- imidazole .
3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle con- tient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient .
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