FR2772758A1

FR2772758A1 - Derives de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: FR2772758A1
Application number: FR9716222A
Authority: FR
Inventors: Benoit Marabout; Mireille Sevrin; Bouhtou Genevieve Estenne; Jacques Froissant; Pascale Magat
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 1997-12-22
Publication date: 1999-06-25
Anticipated expiration: 2017-12-22
Also published as: FR2772758B1

Abstract

Composés de formule générale (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X représente un groupe méthyle ou méthoxy, R1 représente un groupe méthyle, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4 ) alkyle ou bien forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidinyle ou pipéridinyle, et R4 représente soit un groupe méthyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthoxy, cyano, méthylamino ou (C3 -C6 ) cycloalkyle, soit un groupe (C2 -C4 ) alkyle ou (C2 -C4 ) alcényle. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés de 1-oxo-l12-dihydroisoquinoléine-4-propanamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I)

dans laquelle
X représente un groupe méthyle ou méthoxy,
R1 représente un groupe méthyle,
R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou bien forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidinyle ou pipéridinyle, et
R4 représente soit un groupe méthyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthoxy, cyano, méthylamino ou (C3-C6)cycloalkyle, soit un groupe (C2-C4)alkyle ou (C2-C4) alcényle.

Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma qui suit.

On fait réagir le dianion d'un benzamide de formule générale (II), dans laquelle X et R1 sont tels que définis ci-dessus, avec un amide de formule générale (III), dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydrofurane, à une température de -60 à +600C, puis on fait subir à l'hydroxyisoquinoléine ainsi obtenue une déshydratation, par exemple par le toluène, à une température de 70 à 110 C, pour obtenir une isoquinoléinone de formule générale (IV).
Schéma

On traite ensuite cette dernière par l'oxychlorure de phosphore en présence de N,N-diméthylformamide, à une température de 20 à 700C pour obtenir, après hydrolyse, un aldéhyde de formule générale (V), qu'on fait réagir avec le (diméthoxyphosphinyl)acétate de méthyle (désigné par DMPAcOMe dans le schéma), dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 650C, pour obtenir un ester de formule générale (VI) qu'on soumet à une hydrogénation par voie catalytique ou par voie chimique, par exemple au moyen de borohydrure de sodium en présence de chlorure de cuivre, pour obtenir un ester de formule générale (VII).

Finalement on traite ce dernier soit directement avec une amine de formule générale (VIII), dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel qu'un mélange de méthanol et de dichlorométhane, soit indirectement, en préparant d'abord l'acide correspondant par hydrolyse en milieu basique, dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de 60 à 80"C, puis, au moyen de 1,1' -carbonylbis-lH-imidazole, en préparant l'imidazolide correspondant, et enfin en traitant ce dernier avec l'amine de formule générale (VIII).

Les composés de formule générale (I) qui se distinguent entre eux seulement par la nature du substituant R4 peuvent éventuellement être obtenus les uns à partir des autres, selon toutes méthodes appropriées connues de l'homme du métier.

Ainsi, par exemple, on peut soumettre un composé de formule générale (I), dans laquelle R4 représente un groupe méthoxyméthyle, à l'action du tribromure de bore, dans le dichlorométhane, à une température de -70 à +20 C, pour obtenir un composé dans la formule duquel R4 représente un groupe bromométhyle.

On peut ensuite soumettre ce dernier
soit à l'action du cyanure de sodium, dans le diméthylsulfoxyde à 1200C, pour obtenir un composé dans la formule duquel R4 représente un groupe cyanométhyle,
soit à l'action de la méthylamine dans le dichlorométhane à température ambiante, pour obtenir un composé dans la formule duquel R4 représente un groupe méthylaminométhyle,
soit à l'action de l'oxyde de N-méthylmorpholine dans l'acétonitrile en présence de tamis moléculaire, puis on soumet l'aldéhyde intermédiaire ainsi obtenu à l'action de l'ylure du bromure d'éthyltriphénylphosphonium dans le tétrahydrofurane, pour obtenir un composé dans la formule duquel R4 représente un groupe prop-l-ényle.

Les esters de formule générale (VII) et les acides correspondants sont nouveaux et font partie de l'invention à titre d'intermédiaires de synthèse.

Les amides de départ de formules générales (II) et (III) peuvent être préparés par des méthodes telles que celles décrites dans Tet. Lett. (1994) 14 4149-4166 et J. Am. Chem.

Soc. (1962) 84 3410.

Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus.

Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin.

Dans les noms des composés, le tiret"-"fait partie du mot, et le tiret " " ne sert que pour la coupure en fin de ligne il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.

Exemple 1 (Composé N0 3).

N,2,7-Triméthyl-1-oxo-3-propyl-l,2-dihydroisoquinoléine-4- propanamide.

1.1. 2,7-Diméthyl-3-propylisoquinoléîn-l(2H) (2H)-one.

Sous atmosphère d'azote on place 15,9 g (97,4 mmoles) de N,2,5-triméthylbenzamide en solution dans 300 ml de tétrahydrofurane sec, on refroidit la solution à -300C on ajoute, goutte à goutte, 100 ml de butyllithium 2,5 M (250 mmoles) dans l'hexane, et on poursuit l'agitation en laissant la température remonter à 50C.

A cette température on ajoute 17 g (147,6 mmoles) de
N,N-diméthylbutanamide, on maintient l'agitation à 50C pendant 15 min, puis on chauffe lentement le mélange à 500C et on le maintient à cette température pendant 1 h.

On refroidit le mélange à 25OC, on l'hydrolyse par addition de 200 ml d'eau, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse avec 200 ml de dichlorométhane, on réunit l'ensemble des phases organiques, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 200 ml de toluène, on ajoute 0,6 g (4,4 mmoles) d'axones (peroxymonosulfate de potassium) et on chauffe le mélange au reflux, en piégeant l'eau formée avec un appareil de Dean
Stark.

On évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 50/50 de dichlorométhane et de cyclohexane, puis 100/0 à 50/50 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle.

On recristallise le solide obtenu dans l'acétate d'éthyle, et on obtient 14,12 g (65,6 mmoles) de solide blanc.

Point de fusion : 140-142"C.

En concentrant les eaux mères de recristallisation et en les triturant dans un mélange de cyclohexane et de dichloro méthane on obtient 2,39 g de solide blanc supplémentaires.

1.2. 2,7-Diméthyl-l-oxo-3-propyl-l,2-dihydroisoquinoléine-4-
carboxaldéhyde.

Sous atmosphère d'azote on refroidit 40 ml de N, N-diméthyl formamide à OOC, on ajoute, goutte à goutte, 32,0 g (214,5 mmoles) d'oxychlorure de phosphore puis, à température ambiante, on ajoute, sous forme solide, 16,51 g (76,7 mmoles) de 2, 7-diméthyl-3-propylisoquinoléin-1 (2H)-one et on chauffe le mélange à 500C pendant 3 h.

On le laisse refroidir, on le verse sur 200 g de glace pilée, on ajoute de la soude aqueuse à 30% jusqu'à pH=l0, tout en le refroidissant le mélange, on le dilue avec 400 1 d'eau, on l'extrait avec deux fois 150 ml de dichlorométhane, on lave la phase organique avec cinq fois 200 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane.

On obtient 14,9 g (61,2 mmoles) de solide blanc qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

Point de fusion : 127-1280C 1.3. 3- (2,7-Diméthyl-l-oxo-3-propyl-1,2-dihydroisoquinoléin-
4-yl)prop-2-énoate de méthyle.

Dans un ballon tricol de 500 ml placé sous atmosphère d'azote on introduit 2,0 g (50 mmoles) d'hydrure de sodium en suspension à 60 dans l'huile, on le lave au pentane, on le remet en suspension dans 300 ml de tétrahydrofurane sec, on refroidit la suspension à OOC, on ajoute, goutte à goutte, 8,5 g (46,6 mmoles) de (diméthoxyphosphinyl) acétate de méthyle en solution dans 13 ml de tétrahydrofurane, puis 10,0 g (41,1 mmoles) de 2,7-diméthyl-1-oxo-3-propyl-1,2- dihydroisoquinoléine-4-carboxaldéhyde et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 h.

On le laisse refroidir, on ajoute lentement 10 ml de méthanol pour détruire l'excès d'hydrure, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 200 ml de dichlo rométhane, on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique 0,1 M, on sépare la phase organique , on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 90/10 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle.

On obtient 5,49 g (18,34 mmoles) de solide blanc qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

Point de fusion : 109-llloC 1.4. 2,7-Diméthyl-1-oxo-3-propyl-1,2-dihydroisoquinoléine-4-
propanoate de méthyle.

A une solution de 8,5 g (28 mmoles) de 3-(2,7-diméthyl-1-oxo- 3-propyl-l,2-dihydroisoquinoléin-4-yl)prop-2-énoate de méthyle dans 200 ml d'éthanol on ajoute une spatule de charbon palladié à 10% et on soumet la suspension à une hydrogénation dans un appareil de Parr sous une pression d'environ 0,3 MPa pendant 4 h.

On élimine le catalyseur par filtration, et on concentre le filtrat sous pression réduite.

On obtient 8,5 g (28 mmoles) d'une huile qu cristallise à l'air sous forme de solide blanc, qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

Point de fusion : 102-103"C.

1.5. N,2,7-Triméthyl-1-oxo-3-propyl-l,2-dihydroisoquino léine-4 -propanamide.

On ajoute 10 ml de méthanol à 1 g (3,3 mmoles) de 2,7-dimé thyl-1-oxo-3-propyl-1, 2-dihydroisoquinoléine-4-propanOate de méthyle dissous dans quelques millilitres de dichlorométhane, et on fait passer dans la solution de la méthylamine gazeuse jusqu'à saturation.

Après 24 h on évapore les composés volatils sous pression réduite, on ajoute au résidu 150 ml de dichlorométhane et 100 ml d'eau, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 50/50 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, puis un mélange 100/0 à 95/5 d'acétate d'éthyle et de méthanol.

On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,38 g (1,26 mmole) de solide amorphe blanc.

Point de fusion : 161,5-162,50C.

Exemple 2 (Composé N017).

N,N,2, 7-Tétraméthyl-l-oxo-3-propyl-l,2-dihydroisoquinoléin-4- propanamide.

2.1. Acide 2, 7-diméthyl-1-oxo-3-propyl-1, 2-dihydroisoquino léine-4-propanoïque.

Dans un ballon de 1 1 on dissout 8,5 g (28 mmoles) de 2,7-diméthyl-1-oxo-3-propyl-1,2-dihydroisoquinoléine-4- propanoate de méthyle, on ajoute 83 ml (83 mmoles) de soude 1 N et on chauffe le mélange au reflux pendant une nuit.

On le laisse refroidir, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 200 ml d'eau, on l'acidifie en ajoutant, goutte à goutte, de l'acide chlorhydrique à 36W tout en le refroidissant avec un bain de glace, on ajoute de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.

On reprend le résidu dans l'éther diéthylique, on collecte l'insoluble par filtration et on le sèche.

On obtient 6,4 g (22,27 mmoles) de solide sous forme de poudre beige qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

Point de fusion : 186-1870C.

2.2. N,N,2,7-Tétraméthyl-1-oxo-3-propyl-1,3-dihydroisoquino~ léin-4 -propanamide.

Dans un ballon de 250 ml on introduit 0,8 g (2,78 mmoles) d'acide 2,7-diméthyl-l-oxo-3-propyl-l,2-dihydroisoquinoléine- 4-propanoique en solution dans 45 ml de dichlorométhane, on ajoute, goutte à goutte, 0,9 g (55,6 mmoles) de l,l'-carbo nylbis-lH-imidazole, on agite le mélange à température ambiante pendant 30 min, on fait passer dans la solution de la diméthylamine gazeuse jusqu'à saturation, et on laisse le mélange sous agitation pendant une nuit.

On ajoute 100 ml d'eau et 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse encore deux fois avec du dichlorométhane, on sèche l'ensemble de la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.

On obtient un produit huileux qui cristallise dans l'éther diéthylique, et qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle.

On obtient 0,48 g (1,53 mmole) de poudre blanche.

Point de fusion : 153-1540C.

Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention.

Tous les composés sont à l'état de base.

Dans la colonne"R4","cC5H9"désigne un groupe cyclopentyle et "cC6H11,, désigne un cycle cyclohexyle.
Tableau

N X R1 R2 R3 R4 F ( C)
1 7-CH3 CH3 H CH3 CH3 218-221
2 7-CH3 CH3 H CH3 CH2CH3 197-198
3 7-CH3 CH3 H CH3 (CH2)2CH3 161,5-162,5
4 7-CH3 CH3 H CH3 (CH2)3CH3 163-165
5 7-CH3 CH3 H CH3 (E) (CH:CH)CH3 167-168
6 7-CH3 CH3 H CH3 CH (CH3)2 133-134
7 7-CH3 CH3 H CH3 CH2CH(CH3)2 155,5-157
8 7-CH3 CH3 H CH3 CH2cC5H9 168-170
9 7-CH3 CH3 H CH3 CH2cC6H11 192-194 10 7-CH3 CH3 H CH3 CH2NHCH3 158-159 11 7-CH3 CH3 H CH3 CH2OCH3 163-164 12 7-CH3 CH3 H CH3 CH2CN 236-238 13 7-CH3 CH3 H CH3 CH2Br 198-201 14 7-CH3 CH3 H H (CH2)2CH3 213-214 15 7-CH3 CH3 H CH2CH3 (CH2)2CH3 168-169 16 7-CH3 CH3 H (CH2)2CH3 (CH2)2CH3 158-159 17 7-CH3 CH3 CH3 CH3 (CH2)2CH3 153-154 18 7-CH3 CH3 CH2CH3 CH2CH3 (CH2)2CH3 104,5-105,5 19 7-CH3 CH3 (CH2)2CH3 (CH2)2CH3 (CH2)2CH3 94-95 20 7-CH3 CH3 (CH2)4 (CH2)2CH3 102-103 21 7-CH3 CH3 (CH2)5 (CH2)2CH3 126-127 22 7-CH3 CH3 H CH3 (CH2)2CH3 166-167 23 7-CH3 CH3 H CH3 (CH2)2CH3 164-166
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.

Etude de la liaison membranaire vis-à-vis d'une population de récepteurs # (benzodiazépiniques) associée aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité a5.

Ces récepteurs peuvent être marqués sélectivement dans des membranes d'hippocampe de rat incubées en présence de [3H] fluma- zénil et de zolpidem 5 M (afin de masquer les autres sous-types de récepteurs).

Les composés ont fait l'objet d'une étude in vitro quant à leur affinité pour ces récepteurs marqués par le [3H] flumazénil.

Les animaux utilisés sont des rats mâles OFA (Iffa Credo) de 200 à 250 g. Après décapitation on prélève l'hippocampe et on le broie au moyen d'un appareil Ultra-TurraxN ou Poltron" pendant 20 s à 6/10 de la vitesse maximale dans 80 volumes de tampon
Tris 50 mM à un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique, et contenant 120 mM de chlorure de sodium et 5 mM de chlorure de potassium (5 mM).

La liaison avec le [3H] flumazénil (1 nM ; activité spécifique 80-87 Ci/mmole ; Du Pont de Nemours / New England Nuclear) est déterminée par incubation de 200 pl de suspens ion de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 5 M de zolpidem et le composé à tester. Après une incubation de 45 min à 00C on récupère les membranes par filtration sur filtres
Whatman GF/Bw qu'on lave deux fois avec 5 ml de tampon glacé. On mesure la quantité de radioactivité retenue par le filtre par scintigraphie liquide.

La liaison spécifique du [3H] flumazénil est définie comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec le flunitrazepam 1 HM.

Pour chaque concentration de composé étudiée on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison du [3H]flumazénil, puis la concentration CIso, concentration qui inhibe 50% de la liaison spécifique.

Les CI50 des composés se situent, dans cet essai, entre 10 et 1000 nM.

Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs #2 (benzodiazépiniques de type II) associés aux récepteurs GABAA contenant majoritairement les sous-unités α2 et α3.

L'affinité des composés pour les récepteurs 2 de la moëlle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin.

Pharmacol. (1988) 2 159-170, avec utilisation de [3H] flumazénil au lieu de [3Hjdiazepam comme radioligand.

On homogénéise le tissu de la moëlle épinière pendant 60 s dans 30 volumes de tampon glacé (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaCl 120 mM,
KCl 5 mM) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du [3H] flumazénil (activité spécifique : 78
Ci/mmole ; New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention, à différentes concentrations, dans un volume final de 525 pl. Après 30 min d'incubation à 00C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/BTi et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H] flumazénil est déterminée en présence de diazepam 1 M non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison du [3H]flumazénil.

Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 50 et 1000 nM.

Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs #1 (benzodiazépiniques de type I) associés aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité al.

L'affinité des composés pour les récepteurs 91 du cervelet a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z.

Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2 159-170, avec utilisation de [3H] flumazénil au lieu de [3H]diazepam comme radioligand.

On homogénéise le tissu du cervelet pendant 60 s dans 120 volumes de tampon glacé (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaCl 120 mM,
KCl 5 mM) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du [3H] flumazénil (activité spécifique # 78
Ci/mmole ; New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention, à différentes concentrations, dans un volume final de 525 pl. Après 30 min d'incubation à 00C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/B et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H] flumazénil est déterminée en présence de diazepam 1 HM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison du [3H]flumazénil.

Etude des liaisons membranaires du [3H] flumazénil vis-à-vis des cellules transfectées stables exprimant le sous-type de récepteur GABAA recombinant a3e,y2.

L'affinité des composés pour le récepteur GABAA contenant les sous-unités a3ss2Y2 est étudiée après expression stable de celuici dans des cellules HEK 293.

Une préparation membranaire de ces cellules est obtenue par homogénéisation pendant 60 s dans un tampon glacé (K2HPO4/KH2PO4 10 mM, pH 7,2) puis centrifugation pendant 10 min à 43000 g. Le culot est ensuite repris par homogénéisation dans un tampon d'incubation glacé (K2HPO4/KH2PO4 10 mM, KCl 100 mM, pH 7,2).

On fait incuber cette préparation membranaire, à raison d'environ 150 pg de protéine, avec du [3H]flumazénil (activité spécifique : 70-87 Ci/mmole ; New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention, à différentes concentrations, dans un volume final de 1000 pl.

Après 90 min d'incubation à 0 C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/Bw et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H]flumazénil est déterminée en présence de diazépam 10 pM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison du [3H]flumazénil.

Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 40 et 150 nM.

Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que in vitro, ils déplacent sélectivement le [3H]flumazénil de ses sites de liaison membranaire vis-à-vis d'une population de récepteurs cn (benzodiazépiniques) associée aux récepteurs GABAA contenant les sous-unités a3 et/ou a5, comparativement aux sous-types de récepteurs #1 associés aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité a1, et comparativement à une population de récepteurs #2 (benzodiazépiniques de type II) associée aux récepteurs GABAA contenant majoritairement les sousunités a2 et a3.

En d'autres termes, les composés ont une affinité forte pour les sites de liaison membranaire du [3H] flumazénil vis-à-vis d'une population de récepteurs # (benzodiazépiniques) associée aux récepteurs GABAA contenant les sous-unités α3 et/ou α5, # moyenne ou faible pour les sous-types de récepteurs #1 (benzodiazépiniques de type I) associés aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité a1, moyenne ou faible pour une population de récepteurs z2 (benzodiazépiniques de type II) associée aux récepteurs GABAA contenant majoritairement les sous-unités a2 et a3.

La sélectivité #5 vis-à-vis de #1, représentée par le rapport (CI50 oe1-cervelet / CI50 5-hippocampe) est comprise entre 5 et 20 et 3 vis-à-vis de #1, représentée par le rapport (CI50 oe1-cervelet / CI50 récepteur recombinant a32y2) est comprise entre 5 et 10.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des affections liées aux désordres de la transmission
GABAergique en général, telles que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, et liées en particulier aux récepteurs
GABAA associés aux sous-unités a3 et/ou Q5. La distribution préférentielle des récepteurs #, associés à la sous-unité a5 du complexe récepteur GABAA, dans le bulbe olfactif, dans des structures limbiques comme l'hippocampe et l'hypothalamus, et dans la moëlle épinière, suggère que les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des troubles de l'olfaction, des troubles cognitifs, des troubles hormonaux liés au dysfonctionnement de l'hypothalamus, certains troubles émotionnels et de perception de la douleur.

La distribution préférentielle des récepteurs U associés à la sous-unité a3 du complexe récepteur GABAA dans la moelle épinière suggère que les composés de l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement de la spasticité et des contractures musculaires.

Cette sous-unité est aussi présente dans les structures cérébrales contenant les corps cellulaires noradrénergiques et sérotoninergiques, ce qui suggère que les composés de l'invention peuvent trouver une application dans le traitement des maladies associées à un mauvais fonctionnement de ces systèmes, comme la dépression, l'anxiété et les troubles cognitifs.

A cet effet les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, timbres transdermiques, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active.

Claims

R4 représente soit un groupe méthyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthoxy, cyano, méthylamino ou (C3-C6)cycloalkyle, soit un groupe (C2-C4)alkyle ou (C2-C4) alcényle.

R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou bien forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidinyle ou pipéridinyle, et

R1 représente un groupe méthyle,

X représente un groupe méthyle ou méthoxy,

dans laquelle

Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I)
2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le dianion d'un benzamide de formule générale (II)

dans laquelle X er R1 sont tels que définis ci-dessus, avec un amide de formule générale (III)

dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus, puis on fait subir à l'hydroxyisoquinoléine ainsi obtenue une déshydratation, pour obtenir une isoquinoléinone de formule générale (IV)

puis on traite cette dernière par l'oxychlorure de phosphore en présence de N,N-diméthylformamide, pour obtenir, après hydrolyse, un aldéhyde de formule générale (V)

qu'on fait réagir avec le (diméthoxyphosphinyl)acétate de méthyle pour obtenir un ester de formule générale (VI)

qu'on soumet à une hydrogénation pour obtenir un ester de formule générale (VII)

et finalement on traite ce dernier soit directement avec une amine de formule générale (VIII)

dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, soit indirectement, en préparant d'abord l'acide correspondant par hydrolyse en milieu basique, puis, au moyen de l,l'-carbonylbis- lH-imidazole, en préparant l'imidazolide correspondant, et enfin en traitant ce dernier avec l'amine de formule générale (VIII).
3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.
5. Esters de formule générale (VII)

dans laquelle X, R1 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, ainsi que les acides correspondants, à titre d'intermédiaires de synthèse dans le procédé selon la revendication 2.