WO1998047503A1

WO1998047503A1 - Preparations en suspension a base d'ibuprofene

Info

Publication number: WO1998047503A1
Application number: PCT/JP1998/001821
Authority: WO
Inventors: Kiyotaka Obata; Michio Yamagishi; Mayumi Naito
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-04-21
Filing date: 1998-04-21
Publication date: 1998-10-29
Anticipated expiration: 1999-10-21
Also published as: AU6855198A

Description

明細書イブプロフェン懸濁液剤技術分野

本発明は、有効に滅菌されたィブプロフュン懸濁液剤及びィブプロフェン懸濁液剤の滅菌方法に関するものである。背景技術

イブプロフヱンは非ステロイド性の消炎 ·鎮痛 ·解熱薬として知られ、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤等の形態で広く用いられている。しかしながら、液剤としては、シロップ剤が知られているのみであって、懸、濁液剤等のドリンク剤は知られていない。これは、シロップ剤においては髙濃度の糖と多量の防腐剤を配合することによつて安全性を確保できるため滅菌が必要でないが、懸濁液剤においては滅菌は安全で品質の高い製品を保証するために必須な処理であるにもかかわらず、イブプロフユン特有の性質により滅菌技術が確立されていないためでめった。

従来、液剤の滅菌処理はプレート型滅菌器に代表される加熱処理によって行われてきた。しかしながら、イブプロフヱンはその融点が 7 5 ~ 7 7 °C付近と低く、そのためィブプロフュン含有懸濁液剤の滅菌を従来の加熱処理で行うと性状安定性（融解後の再凝縮による粒子怪の拡大や固まりの発生等）のみならず、服用時における苦味の発現等の問題があった。

低温加圧下における滅菌技術は、食品分野において、例えばジャムの風味改善を主目的として使用されている。しかしながら、殺菌効果は副次的であって、実際バシルス属等の菌は死滅していない。医薬品分野において、特にイブプロフエンにおいて、滅菌を主目的とした低温加圧下における滅菌技術は知られていない。発明の開示本発明は、性状安定性や刺激性の発現等の問題を生じることなく、有効に滅菌されたィブプロフュン懸濁液剤、及び該液剤を得るための滅菌方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、イブプロフェンを含有する懸濁液をィブプロフンの融点以下の低温下で加圧処理することにより、当該課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、以下の発明を包含する。

( 1 ) ィブプロフェンを含有する懸濁液をィブプロフュンの融点以下の温度において加圧処理することにより滅菌することを特徴とするイブプロフユン懸濁液剤の滅菌方法。

(2) 25〜60。Cにおいて、 3, 000—10, 000 k g/c m² の加圧下で処理する前記（ 1 ) に記載の方法。

( 3 ) ィブプロフヱン 1 00〜5， 000m g/ 100m l及び防腐剤 1〜 15 OmgZl 0 Om 1を含有し、かつ、 pH2. 0〜5. ◦である有効に滅菌されたィブプロフヱン懸濁液剤。

本発明のィブプロフェン懸濁液剤の滅菌方法に用いるイブプロフンを含有する懸濁液は、イブプロフェンを液中に微細均等に懸濁させた液である。この懸濁液は、イブプロフニン等の有効成分に懸濁安定化剤、又はその他の適当な添加剤と精製水を加え、適当な方法で懸濁させ、全質を均等に分散することにより調製することができる。

本発明において、懸濁液剤中のイブプロフヱン濃度は、通常 100〜5, 00 Omg/10 Om K 好ましくは 200〜4, 000m g/ 100ml、更に好ましくは 300〜3， 00 Om gZ 10 Om 1である。

本発明のイブプロフヱン懸濁液剤の PHは、通常 2. 0〜5. 0、好ましくは 2. 5〜4. 0である。 pHの調整には、通常、クェン酸、 DL—リンゴ酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アジピン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸等の有機酸、及びその塩類、またリン酸等の無機酸、及びその塩類を用いることができるが、クェン酸、 DL—リンゴ酸、酒石酸、乳酸等の有機酸を用いることが好ましい。 PHの調整に有機酸を用いる場合、その添加濃度は、通常 500〜30, 000 m g/100mi、好ましくは 1， 000〜15, 000m gZ 100m l、更に好ましくは 3， 000〜8, 0◦ Om gZl 0 Om iである。

本発明において、懸濁粒子の沈降安定性を向上させる上で、界面活性剤、水溶性多価アルコール、高分子化合物等の懸濁安定化剤を配合することができる。界面活性剤としては、ポリグリセリン脂肪酸エステルが好ましく、モノォレィン酸ポリォキシエチレンソルビタン系界面活性剤（ポリソルベー卜 8◦等）やポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系界面活性剤（HC060等）はイブプロフェンの溶解性を上げたり、経時的に浮遊物力 S発生するなどの理由から好ましくない。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリン重合度が 1〜7、最終 HLBが 4以上のものが好ましい。これらのポリグリセリン脂肪酸エステルの中では、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンジステアリン酸エステル、ヘプタグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンへプ夕べへニン酸エステルなどが好ましく、これらは、単独で又は 2種以上混合して用いることができる。ポリグリセリン脂肪酸エステルの配合量は、最終製剤に換算して、通常 1〜1, OOOmg/l O Oml, 好ましくは 2〜 500 m gZ 100m lである。 1 m gZ 100 m 1未満では、懸濁粒子の分散性は不十分であり、 1 , 000m gZ 100mlを超えると、薬物の溶解性が増し、刺激性が増加したりする。

水溶性多価アルコールとしては、例えばグリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、 1， 3—ブチレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビタン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロースなどが挙げられる。これらの水溶性多価アルコールの中では、例えばグリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリンが好ましい。水溶性多価アルコールの配合量は、最終製剤に換算して、通常 10〜 20, 000m gZ 100m l、好ましくは 100〜 10， 000m 100 m 1である。 l OOmgZl O Om l未満では、懸濁物の分散性及び再分散性が悪く、 2 OmgZl 0 Om 1を超えると、粘性が高く服用性が劣る。

高分子化合物としては、例えばキサンタンガム、結晶セルロース、カルボキシビニルポリマー、ェチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、デキス卜リン、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸などが挙げられる。これらの高分子化合物は、単独で又は 2種以上混合して用いることができる。これらの高分子化合物の中で溶解補助能力の低いもの、例えばキサンタンガム、結晶セルロースなどが好ましい。

また、薬学的に許容される防腐剤、甘味剤、香料、着色剤等の製剤技術一般に使用される物質を配合することができる。

防腐剤としては、例えば P—ォキシ安息香酸メチル、 P—ォキシ安息香酸ェチル、 P—ォキシ安息香酸プロピル、 P—ォキシ安息香酸ブチルなどのパラべン類、安息香酸又はその塩類を挙げることができる。その添加量は、通常 1〜 15 Om g/100m K 好ましくは 5〜 100 m 10◦ m 1、更に好ましくは l O SOmgZl OOm lである。

懸濁化の方法としては、特に制限はなく、例えば、デイスパーザー、ホモミキサー、マイクロス等の一般粉砕分散機器を使用して均一に分散させる方法が挙げられる。

本発明においては、前記ィブプロフェンを含有する懸濁液をィブプロフェンの融点以下の温度において加圧処理することにより滅菌する。イブプロフェンの融点は純度等により異なる力通常 75〜77°Cである。

処理温度がイブプロフェンの融点を超えると、融解が生じ、それに伴い刺激性が発生する。処理温度は、好ましくは 25〜 60 、更に好ましくは 40〜 60 °Cである。

加圧処理は滅菌を行うためのものであり、その手段としては、好ましくは静水圧等による加圧処理が挙げられる。滅菌効果を充分ならしめるためには、 3, 000〜10, 000 k gZcm² の加圧下で処理することが好ましく、 3， 000〜6, 0◦ 0 k g/cm² の加圧下で処理することが更に好ましい。従って、本発明においては、 40〜60°Cにおいて 3， 000〜6， 000 k g/cm² の加圧下で処理することが特に好ましい。

処理時間は、温度条件、加圧条件により異なるが、通常 3〜60分間、好ましくは i 0〜40分間である。

以上のようにして滅菌された本発明のィブプロフェン懸濁液剤における残存菌数は、通常 1 0³ c f u/m 1未満、好ましくは 1 0² c f u/m 1未満である。また、本発明のイブプロフェン懸濁液剤は肉眼観察により再結晶化は認められない。発明を実施するための最良の形態

以下、調製例、実施例及び試験例により本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を何ら制限するものではない。以下の調製例において、防腐剤の添加量について「適量」とは、 3〜24mgZ30m l ( 1 0〜80mgZ 1 00m l ) を意味する。また、 PHの調整には有機酸として、クェン酸、クェン酸ナトリゥム、酒石酸及び Z又はリン酸を 1 50〜9， 00 Omg/3 Om 1 (500〜30， 00 OmgZl 0 Om 1 ) 添加した。

(調製例 1 )

以下の組成のィブプロフヱン懸濁液剤を調製した。

(30m l中、 pH3. 5)

ィブプロフェン 144 m g

デカグリセリンモノミリスチン酸エステル 30 m g

グリセリン 1 500 m g

52 5 m g

甘味剤適量

防腐剤適量

イブプロフェン 48 g、デカグリセリンモノミリスチン酸エステル 10 g、グリセリン 100 g及び精製水 200 gの混合物をマイクロス M I C - 0型（奈良機械製作所）で 1000回転、 30分間粉砕処理した後、精製水で 50倍希釈する際に、キサンタンガム 17. 5 g、グリセリン 400 g、甘味剤及び防腐剤を配合し、 P H3. 5のイブプロフェン懸濁液剤を調製した。

(調製例 2) - 調製例 1と同様にして以下の組成のィブプロフェン懸濁液剤を調製した。 (30m l中、 pH3. 5)

ィブブロフエン 144 m g

無水カフヱイン 1 6 b m g

デカグリセリンモノミリスチン酸エステル 30 m g

52 5 m g

甘味剤

防腐剤

(調製例 3 )

調製例 1と同様にして以下の組成（ロフユン懸濁液剤を調製した (30m l中、 pH3. 5)

ィブプロフヱン 1 50 m g

リン酸ジヒドロコディン 8 m g

デカグリセリンモノミリスチン酸エステル 30 m g

52. 5 m g

甘味剤

防腐剤

(調製例 4)

調製例 1と同様にして以下の組成（ロフユン懸濁液剤を調製した (3 Om 1中、 pH3. 5)

イブプロフェン 1〇 0 m g

ァセトァミノフェン 200 m g

マレイン酸クロルフエ二ラミン 2 5 m g

d 1一塩酸メチルエフヱドリン 20 m g

デカグリセリンモノミリスチン酸エステル 30 m g

52 5 m g

甘味剤

防腐剤

(調製例 5)

調製例 1と同様にして以下の組成ロフユン懸濁液剤を調製した (30m l中、 pH3. 5)

ィブブロフェン 200 m g

リン酸ジヒドロコディン m g

マレイン酸クロルフエ二ラミン 2 5 m g

d 1一塩酸メチルエフヱドリン 20 m g

塩化リゾチーム 30 m g

デカグリセリンモノミリスチン酸エステル 30 m g

52 5 m g

甘味剤

防腐剤

(調製例 6 )

調製例 1と同様にして以下の組成口フユン懸濁液剤を調製した。 (30m l中、 pH3. 5)

イブブロフヱン 20 0 m g

リン酸ジヒドロコディン 8 m g

塩酸ブロムへキシン 1 2 m g

マレイン酸クロルフエ二ラミン 2. 5 m g

d 1一塩酸メチルェフエドリン 2 0 m g

塩ィヒリゾチーム 3 0 m g

デカグリセリンモノミリスチン酸エステル 3 0 m g

キサンタンガム 5 2. 5 m g

甘味剤

防腐剤適量

(実施例 1 )

( 1 ) 使用菌株及び胞子液の調製方法

菌は Bacillus subtilis ATCC 6633 (以下「g. sub. 」という。）を用い、胞子液は SCD培地（栄研化学製）に接種後、 32. 5°Cで約 1週間培養したものを 70°Cで 20分間熱処理し、遠心後、胞子を滅菌生理食塩水で洗浄、懸濁したものを用いた。 (2) 試料の調製方法

調製例 1〜 6で得たィブプロフヱン懸濁液剤 1 Lに B. sub.胞子濃度が 10 c f uZm 1になるように胞子液を加え、充分に攪拌した。次いで、プラスチック製の袋に懸濁液 2 Om 1を添加し、空気を混入に気を付けながらホッ卜パゥチ等を用いて密閉した。これを試料とした。

(3) 試験方法

試料を高圧処理装置（三菱重工（株）製の小型試験機（Frescal MFP- 7000)を使用）に挿入し、 6000 k gZcm² 、容器内温度 40°Cの条件で加圧し、 10、 20又は 40分間それぞれ処理した。次いで、試料を LP希釈液（日本製薬製）で適宜希釈した後、その 100 1を SCDL P寒天培地（栄研化学製）に塗抹し、 32. 5°Cで約 24時間培養した。出現したコロニー数から試料中に生残する胞子数を算出した。

(4) 結果

結果を表 1に示した。いずれの試料についても同様に、 §1 .の胞子数は 10分間処理で対数値で◦ . 85減少し、更に 4◦分間処理すると 1. 30減少することが明らかになった。その結果、 6000 k g/cm² 、 40で、 10分間の処理でも充分な殺菌効果があることが実証された。

表 1 処理時間 (分）菌数減少度（対数値）

1〇 0. 85

20 0. 85

40 1. 30

(試験例 1 )

6000 k g/cm² 、容器内温度 40° (、 10分間の加圧処理と従来の加熱処理（90°C以上、 1分間）について、飲用時の刺激（苦味の発現'）、殺菌効果、肉眼的観察による外観変化を比較した。なお、試験方法は実施例 1と同様とし、ィブプロフェン懸濁液剤としては調製例 1 ' 6で得たものを用いた ₍ 判定基準は以下のとおりである。

(飲用時の刺激（苦味の発現））

官能評価 1 ：喉での刺激を全く感じない

2 ：喉での刺激を殆ど感じない

3 ：喉での刺激を弱く感じる

4 ：喉での刺激を感じる

5 ：喉での刺激を強く感じる

(殺菌効果）

あり： Β· sub. 胞子が対数値で 0 . 2以上減少

なし： B. sub. 胞子が対数値で 0 . 2未満減少

(肉眼的観察による外観変化）

あり：再結晶化あり

なし：再結晶化なし

結果を表 2に示した。

表 2 加熱処理加圧処理飲用時の刺激（官能評価） 5 2

殺菌効果ありあり

外観変化ありなし表 2から明らかなように、本発明方法によれば、刺激の発現、成分の再結晶化等の問題を生じることなく、ィブプロフヱン懸濁液剤を有効に滅菌し得ることがわかった。

(試験例 2 )

処理温度、圧力及び処理時間を変えて殺菌効果に及ぼす影響を検討した。なお、試験方法は実施例 1と同様とし、ィブブロフ二ン懸濁液剤としては調製例 1〜6で得たものを用いた。

結果を表 3に示した。

表 3 処理温度（°C) 圧力 (kg/cm²) 処理時間（分）菌数減少度（対数値）

25 6000 40 0. 2 1

40 3000 20 0. 20

40 3000 40 0. 28

4〇 1000 4〇 0. 09

産業上の利用の可能性

本発明によれば、従来のように多量の防腐剤を配合することなく有効に滅菌されたイブプロフェン懸濁液剤を提供できる。また、本発明によれば、性状安定性や刺激性の発現等の問題を生じることがなく、かつ服用感のよいィブプロフェン懸濁液剤を提供できる。

Claims

請求の範囲

1. イブプロフェンを含有する懸濁液をイブプロフユンの融点以下の温度におしヽて加圧処理することにより滅菌することを特徴とするイブプロフヱン懸濁液剤の滅菌方法。

2. 25〜60°Cにおいて、 3, 000—10, 000 k g/c m² の加圧下で処理する請求の範囲第 1項記載の方法。

3. ィブプロフェン 100〜5， 00 Omg/10 Om 1及び防腐剤 1-150 m gZl 0 Om 1を含有し、かつ、 pH2. 0〜5. 0である有効に滅菌されたイブプロフェン懸濁液剤。