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WO1998045269B1 - Derives de quinoleines en tant qu'inhibiteurs de la vih integrase - Google Patents

Derives de quinoleines en tant qu'inhibiteurs de la vih integrase

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WO1998045269B1
WO1998045269B1 PCT/FR1998/000701 FR9800701W WO9845269B1 WO 1998045269 B1 WO1998045269 B1 WO 1998045269B1 FR 9800701 W FR9800701 W FR 9800701W WO 9845269 B1 WO9845269 B1 WO 9845269B1
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Abstract

Les dérivés de quinoléine répondent à la formule (I) dans laquelle: Ra, Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un ou plusieurs substituants, eux-mêmes identiques ou différents, occupant une position quelconque sur les cycles, ce ou ces substituants étant choisis parmi un groupe -(CH2)n -Y ou -CH=CH-Y, où Y est halogène, -OH, -OR, -COH, -COR, -COOH, -COOR, -COH, -COR, -CONH2, -CON(Rx, Ry)-CH=NOH, -CO-CH=NOH, -NH2, -N(Rx, Ry), -NO2, -PO(OR)2 -SH2, -SR, -SO2R, -SO2NHR, CN, ou Z(Rc), où R est un alkyle de 1 à 8 carbone, ou aryle ou hétérocyclique, Rx et Ry, identiques ou différents sont alkyle de 1 à 5 carbone, Z un aryle ou hétérocycle et n est nul ou un entier de 1 à 5, Rb pouvant représenter en outre un hydrogène, et lorsque Y est -COOH ou -COOR dans Rc, Z, s'il représente un aryle, comporte au moins 3 substituants ou le noyau quinoléine est trisubstitué, X est une double liaison éthylénique; un groupe -(CH2)n-, où n est un entier de 1 à 5: ou un groupe -CH (Rd)-CH(Re), Rd et Re, identiques ou différents, représentant un hydrogène, halogène, hydroxy ou époxy; ou un groupe -(CH2)n', -O-C(O)-(CH2)m-, -(CH2)n, -C(O)-O-(CH2)m-, -(CH2)n, -O-(CH2)m-, -(CH2)n, -N(Q)-(CH2)m-, ou -(CH2)n, -S(O)t-(CH2)m-, où n = 1 à 8, m = 0 à 8, t = 0,1 ou 2, et Q = H, aryle ou alkyle, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés, leurs formes diastéréoisomères et leurs formes énantiomères. Application en tant que médicaments à effet inhibiteur anti-intégrase de VIH.

Claims

41REVENDICATIONS MODIFIEES[reçues par le Bureau international le 30 novembre 1998 (30.11.98); revendications 1, 4 et 6 modifiées; autres revendications inchangées (3 pages)]
1. Dérivés de quinoléine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I
Formule I
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
- Ra , Rb et Rc, identiques ou différents les uns des autres, représentent en ce qui concerne Ra, au moins 2 substituants, dont l'un est un groupe-OH lorsque le ou les autres substituants représentent un fluor, un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, le ou lesdits substituants occupant une position quelconque sur les cycles, et étant choisis parmi, un groupe -(CH2)n -Y ou -CH=CH-Y, où Y représente un atome d'halogène, un radical -OH, -OR, -COH, -COR, -COOH, -COOR, -COH, -COR, - CONH2, -CON (Rx, Ry) -CH≈NOH, -C0-CH=N0H, -NH2,-N(RX, Ry) ,
-NO 2' •PO (OR) -SH2, -SR, -S02R, -S02NHR, CN, ou Z (Rc) où R représente un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétérocyclique, Rx et Ry, identiques ou différents, représentent un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un radical aryle ou hétérocyclique et n est nul ou un entier de 1 à 5,
Rb pouvant représenter en outre un atome d ' ydrogène , et lorsque Y représente un groupe -COOH ou -COOR dans Rc, Z, s'il représente un groupe aryle, comporte au moins 3 substituants ou le noyau quinoléine est trisubstitué, - X représente une double liaison éthylénique, ou un groupe - (CH2 )n -, où n est un entier de 1 à 5, ou un groupe -CH (Rd) -CH (Re)-, Rd et Re# identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy ou époxy, ou un groupe - (CH2)n.-0-C(0) -(CH2)m-,- (CH2)n,-C(0) -O- (CH2)m-,- (CH2)n,-0-
(CH2)m-, - (CH2)n,-N(Q)- (CH2)m-, ou - (CH2) n, -S (0) t- (CH2) m- , où n' est un entier de 0 à 8 , m est un entier de 0 à 8 , t est nul ou un entier égal à 1 ou 2 , et Q représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aryle, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés, leurs formes diastéréoisomères et leurs formes énantiomères .
2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils comprennent au moins une double liaison éthylénique et qu'en particulier Ra et/ou X représentent un groupe éthyléniquement insaturé.
3. Dérivés selon la revendication 2, dans lesquels X représente une double liaison éthylénique, ou un groupe -CH (Rd) -CH (Re) - , ou -(CH2)n- et Ra est un groupe choisi parmi -CH=CH-COOH, -CH=CH-C00R, -CH=CH -COH, -
CH=CH-C0R, -CH=CH-CONH2, -CON(Rx, Ry) , et -CH=CH-Z(RC)
4. Dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que X représente une double liaison éthylénique et les substituants Ra sont choisis parmi 43
-OH, -COOH, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou CN, et qu'ils présentent en particulier la formule II
Figure imgf000005_0001
dans laquelle -Ra représente deux substituants dont l'un est un groupe -OH et l'autre présente l'une des significations ci-dessus,
-Rc représente deux ou trois substituants -OH.
5. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils ne comportent pas de double liaison éthylénique et qu'en particulier Ra représente un groupe -(CH2)n -Y et X est un groupe -CH (Rd) -CH (Re) -ou -(CH2)n-, ou comprend un hétéroatome et correspond à l'un des groupes - (CH2)n,-0-C (O) - (CH2) m- , -(CH2)n,-C(0)-0-(CH2)m-,- (CH2)n,,-0-(CH2)m-, - (CH2) n. -N (Q) - (CH2)m-, ou -(CH2)n,-S(0)t-(CH2)m-, n, Y, Rd
Re, n', m, t et Q, étant tels que définis dans la revendication 1.
6. Dérivés de quinoléine caractérisés en ce qu'il s'agit de l'acide 8-hydroxy-2- [2- [ (3 , 4- dihydroxyphényl) éthényl] ] 7-quinoléine carboxylique, le sel de sodium de l'acide 8-hydroxy-2- [2- [ (3, 4- dihydroxyphényl) éthényl]] 7-quinoléinecarboxylique, la
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