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WO1997036483A1 - Dispositif externe anti-parasitaire pour bovins a base de n-phenylpyrazole, en particulier boucles auriculaires - Google Patents

Dispositif externe anti-parasitaire pour bovins a base de n-phenylpyrazole, en particulier boucles auriculaires Download PDF

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Publication number
WO1997036483A1
WO1997036483A1 PCT/FR1997/000539 FR9700539W WO9736483A1 WO 1997036483 A1 WO1997036483 A1 WO 1997036483A1 FR 9700539 W FR9700539 W FR 9700539W WO 9736483 A1 WO9736483 A1 WO 9736483A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
haloalkyl
radical
compound
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR1997/000539
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Jeannin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Animal Health France SAS
Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Original Assignee
Merial SAS
Merial Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9604207A external-priority patent/FR2746584B1/fr
Application filed by Merial SAS, Merial Inc filed Critical Merial SAS
Priority to BR9702178A priority Critical patent/BR9702178A/pt
Priority to CA002222199A priority patent/CA2222199C/fr
Priority to AU25127/97A priority patent/AU2512797A/en
Publication of WO1997036483A1 publication Critical patent/WO1997036483A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom

Definitions

  • the present invention relates to external antiparasitic devices for cattle, in particular in the form of a loop and more particularly of an ear loop (ear loop).
  • Haematobia irritans horn fly in English
  • This parasite which is found mainly in North America but also in Europe, Australia, South Africa, can cause considerable economic losses, both in terms of weight gain and milk production, especially when the parasite pressure exceeds 50 flies per animal, while in some regions it is not uncommon to exceed 200 flies per animal.
  • Ear loops have also been proposed, intended, as their name suggests, to be fixed on the animal's ear and to release an active substance over a more or less long period.
  • These loops consist of a matrix, usually a plastic matrix, incorporating the active substance and capable of releasing it over time. The loops are therefore theoretically intended to provide lasting protection.
  • the loops do not exhibit the effectiveness required in the field to ensure the actual elimination of these parasites.
  • the cause may be the low activity of the active substance included in the matrix.
  • Another cause may be the accelerated degradation of these active substances under the influence of climatic factors, such as light, heat, rain.
  • the control of the release of the active substance from the matrix is greatly overestimated.
  • the release is generally difficult and variable, it may depend strongly on the manufacturing conditions which may vary from one batch to another, and the conditions of use ', in particular climatic variations and in particular the humidity and temperature, etc.
  • only a relatively small amount of the active ingredient incorporated is actually released and it proves difficult to want to control and optimize the release.
  • organophosphates made it possible to obtain a release of approximately 4 months but with considerable concentrations of active substance, of the order of 40% by weight.
  • A-0 296 381 and EP-A-0 500 209 concern a family insecticides that are N-phenylpyrazoles. These substances are described as being active against a very large number of parasites encountered in various fields, namely agriculture, public health, human and veterinary medicine.
  • EP-A-0 500 209 indicates that, in the field of public health, these compounds can be used to combat a large number of insects, in particular flies among which are cited "hornfly" or Haematobia irritans. Haematobia irritans is not mentioned in the context of the treatment of animals.
  • Topical administration itself covers various possibilities, namely sprays, powders, baths, showers, jets, greases, shampoos, creams, waxes, preparations of the skin solution type (pour-on) and external devices such as loops earrings and necklaces to provide local treatment or whether ystémique.
  • EP-A-0 295 117 and EP-A-0 500 209 additionally propose a composition for slow release which can be put in the form of a necklace or ear loops to fight against harmful insects.
  • Such a formulation can comprise from 0.5 to 25% of active material, from 75 to 99.5% of polyvinyl chloride and a catalytic amount of a plasticizer, dioctyl phthalate.
  • US-A-5472955 illustrates the difficult nature of the fight against Haematobia irritans and indicates that it is necessary to use a combination of two active compounds, diazinon and chlorpyrifos, in high concentration within a slow release device. This document indicates that the compounds taken alone are not as effective as the synergistic combination of the two compounds. Diazinon simply provides acceptable control of Haematobia irritans over 3 to 5 months while chlorpyrifos seems incapable. This document specifies at the end that an ear mouth containing a 40% mixture was much more active than 2 ear loops applied to the same animal and containing 21.4% diazinon as the only active ingredient. If the proportion of active principle can range in theory from 8 to 40%, it is preferably between 20 and 40%. In the case of ear loops the proportion is from 10 to 50% by weight, preferably from 30 to 45% and optimally from 40% by weight.
  • the Applicant has surprisingly found that it was actually possible to effectively eliminate Haematobia irritans in cattle by using an ear loop using an N-phenylpyrazole under specific concentration conditions.
  • the Applicant has surprisingly found that, despite the problems associated with release by the ear loops, the effectiveness extends to the entire body of the animal and is very long-lasting and that, for example with loops loaded at 10%, we could exceed 32 weeks of efficiency greater than 90%.
  • the active substance acts by simple contact, the parasite impregnating it on contact with hair and skin.
  • the present invention therefore relates to an external device such as a loop, in particular an ear loop, intended for the elimination of parasites from cattle, in particular from
  • Haematobia irritans formed of a matrix including from 0.1 to 40
  • R x is CN or methyl or a halogen atom
  • R 2 is S (0) n R 3 or 4, 5-dicyanoimidazol 2-yl or haloalkyl;
  • R 3 is alkyl or haloalkyl;
  • R 5 and R 6 independently represent the hydrogen atom or an alkyl, haloalkyl, C (O) alkyl, alkoxycarbonyl, S (0) r CF 3 radical; or R 5 and R 6 may together form a divalent alkylene radical which may be interrupted by one or two divalent heteroatoms, such as oxygen or sulfur;
  • R 7 represents an alkyl or haloalkyl radical
  • R 8 represents an alkyl or haloalkyl radical or a hydrogen atom
  • R 9 represents an alkyl radical or a hydrogen atom
  • R 10 represents a phenyl or heteroaryl group optionally substituted by one or more halogen atoms or groups such as OH, -0-alkyl, -S-alkyl, cyano, or alkyl;
  • R u and R 12 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom, or optionally CN or N0 2 ;
  • R 13 represents a halogen atom or a haloalkyl, haloalkoxy, S (0) q CF 3 or SF 5 group ; m, n, q, r represent, independently of one another, an integer equal to 0, 1 or 2;
  • the compound of formula (I) is such that:
  • R x is CN or methyl;
  • R 2 is S (0) n R 3 ;
  • R 3 is alkyl or haloalkyl
  • R 5 and R 6 independently represent the hydrogen atom or an alkyl, haloalkyl, C (O) alkyl, S (O) r CF 3 radical; or R 5 and R 6 may together form a divalent alkylene radical which may be interrupted by one or two divalent heteroatoms, such as oxygen or sulfur;
  • R 7 represents an alkyl or haloalkyl radical;
  • R 8 represents an alkyl or haloalkyl radical or a hydrogen atom
  • R 9 represents an alkyl radical or a hydrogen atom
  • R 10 represents a phenyl or heteroaryl group optionally substituted by one or more halogen atoms or groups such as OH, -O-alkyl, -S-alkyl, cyano, or alkyl;
  • R n and R 12 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom
  • R 13 represents a halogen atom or a haloalkyl, haloalkoxy, S (0) q CF 3 or SF 5 group ; m, n, q, r represent, independently of one another, an integer equal to 0, 1 or 2;
  • X represents a trivalent nitrogen atom or a C- R 12 radical, the other three valences of the carbon atom being part of the aromatic ring; with the proviso that when R x is methyl, either R 3 is haloalkyl, R 4 is NH 2 , R u is Cl, R 13 is CF 3 , and X is N.
  • R x is CN.
  • R u is a halogen atom as well as those in which R 13 is haloalkyl, preferably CF 3 .
  • the compounds combining two or more of these characteristics will advantageously be retained.
  • a preferred class of compounds of formula (I) consists of the compounds such that R x is CN, R 3 is haloalkyl, preferably CF 3 , or ethyl, R 4 is NH 2 , R u and R 12 are independently the one of the other a halogen atom, and / or R 13 is haloalkyl.
  • the alkyl radicals of the definition of the compounds of formulas (I) generally contain from 1 to 6 carbon atoms.
  • the ring formed by the divalent alkylene radical representing R s and R 6 as well as the nitrogen atom to which R 5 and R 6 are attached, is generally a 5, 6 or 7-membered ring.
  • a compound of formula (I) very particularly preferred in the invention is l- [2,6-Cl 2 4-CF 3 phenyl] 3-CN 4- [SO-CF 3 ] 5-NH 2 pyrazole, hereinafter referred to as -after compound A.
  • the loops according to the invention comprise from 5 to 10% by weight of active substance, in particular of compound A.
  • the external devices naturally include any device intended to be fixed to the body of the animal and making it possible to release the active substance under the conditions of effectiveness of the invention.
  • ear loops By acting on the concentration of active substance and / or on the composition, it is possible to manufacture ear loops having an efficiency with respect to Haematobia irritans which can exceed 90% and even 95% for more than 30 weeks, especially for 32 weeks .
  • the active substance may, however, comprise, in addition to the compound of formula (I), another insecticide, for example pyrethroids (in particular permethin, cypermethrine, etc.), organophosphorus (for example diazinon), imidacloprid and IGR
  • This combination of active substances can be done in different ways. Either the active substances are brought together within the same ear loop, including a composite ear loop, i.e. made in two parts, each part including one of the active substances, or two separate ear loops are used, each comprising one of the active substances, and intended to be placed, preferably, each on a different ear of the animal. In the latter case, the subject of the invention is a kit comprising these two ear loops.
  • the matrix of the external devices according to the invention can be based on polyvinyl chloride (PVC) (see US-A-3,318,769, 3,852,416, 4,150,109, 5,437,869) and other vinyl polymers, optionally supplemented with '' additives such as plasticizers, pigments, etc.
  • PVC polyvinyl chloride
  • the plasticizers can in particular be chosen from adipates, phthalates, phosphates and citrates.
  • One or more plasticizers will preferably be added to the PVC, in particular chosen from the following compounds:
  • a PVC matrix will be used in the presence of a residual primary plasticizer as described above and of a secondary plasticizer, in particular according to EP-A-0 539 295 and EP-A-0 537 998.
  • the present invention also relates to a process for eliminating external parasites, in particular Haematobia irritans, from cattle, especially bred in the open air and more particularly in extensive grazing, consisting in attaching the earring (s) to the animal according to the present invention and ensuring the effective and lasting protection described above.
  • This method generally consists in attaching to the animal 1 or 2 ear loops or the like loaded with compound according to the invention, preferably with compound A. These loops have the specifications mentioned above.
  • the method may also include the combined use of other insecticides, by the use of loops, composite loops or different loops as described above.
  • the method according to the invention provides for the animal to wear the loop (s) throughout the year.
  • the aim of the method is non-therapeutic and in particular to clean the skin and the hair of the animals by eliminating the parasites which are present there as well as their residues and excrements.
  • the animals are no longer stressed by the parasites and their bites, which has positive consequences for example on their growth and on the use of their food ration.
  • Another object of the invention is a therapeutic method using the external device according to the invention, intended for the treatment and prevention of parasitoses having pathogenic consequences.
  • the present invention also relates to the use of a compound corresponding to formula (I) above, for the production of external devices such as loops, in particular ear loops, intended to be attached to cattle to ensure the elimination of Haematobia irritans at a high degree of effectiveness and over a period exceeding 30 weeks.
  • the devices as described before are targeted.
  • the use according to the invention provides for the incorporation of 0.1 to 40% by weight, preferably from 1 to 15% by weight, of the compound of formula (I) in a matrix intended to form the external device. . Even more preferably, the incorporation is carried out at a rate of 2.5 to 10% by weight, and even from 5 to 10%.
  • the use according to the invention aims at the manufacture of ear loops.
  • the use according to the invention is aimed at producing external devices or ear loops having an efficiency greater than 90% or 95%. / 36483 PC17FR97 / 00539
  • FIG. 1 is a graph showing the population of Haematobia irritans in a control group, over time
  • FIG. 2 is a graph with time (week) on the abscissa and the arithmetic mean of the count of Haematobia irritans on the ordinate.
  • Group B 10 heifers having received ear loops loaded with 2.5% of compound A. Each animal receives a loop.
  • Group C 10 heifers having received ear loops loaded with 10% of compound A. Each animal receives a loop.
  • Group D 10 heifers having received ear loops loaded with 10% of compound A. Each animal receives two loops, one per ear.
  • the ear loops are made from polyvinyl chloride (PVC), added with a stabilizer (Mark 152S), a plasticizer (acetyl tributyl citrate) and a pigment (titanium dioxide). They are produced by injection molding. Each group of animals is placed in a pasture of approximately 100 to 150 acres (40 to 60 hectares).
  • Haematobia irritans The infestation by Haematobia irritans is of natural origin.
  • the calendar is as follows: on day 0, we place the earrings. The Haematobia irritans parasites are then counted every 6, 7 or 8 days.

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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Abstract

Le dispositif externe tel que boucle, notamment boucle auriculaire, destinée à l'élimination des parasites des bovins, en particulier Haematobia irritans, formée d'une matrice incluant de 0,1 à 40 %, de préférence de 2,5 à 10 % en poids par rapport à la boucle auriculaire, d'une substance active qui est au moins un composé de formule (I), ce dispositif externe étant conçu pour assurer une efficacité de plus de 30 semaines.

Description

DISPOSITIF EXTERNE ANTI-PARASITAIRE POUR BOVINS λ BASE DE N- PHENYLPYRAZOLE, EN PARTICULIER BOUCLES AURICULAIRES
La présente invention a trait à des dispositifs antiparasitaires externes pour bovins, en particulier sous forme de boucle et plus particulièrement de boucle auriculaire (boucle d'oreille) .
Elle concerne aussi l'utilisation de composés actifs pour la fabrication de tels dispositifs externes, ainsi qu'un procédé de traitement y relatif.
L'un des principaux parasites des bovins est une mouche appelée Haematobia irritans (horn fly en anglais) dont l'adulte est un parasite hématophage permanent du bovin. Ce parasite, que l'on rencontre surtout en Amérique du Nord mais aussi en Europe, Australie, Afrique du Sud, peut entraîner des pertes économiques considérables, tant en ce qui concerne la prise de poids que la production laitière, notamment lorsque la pression parasitaire dépasse 50 mouches par animal, alors que, dans certaines régions, il n'est pas rare de dépasser 200 mouches par animal.
On ne sait pas aujourd'hui lutter avec efficacité contre ce parasite. La difficulté de lutte résulte en grande partie dans le fait que la pression parasitaire est constante, car il s'agit d'un parasite ailé dans sa forme adulte, qui peut donc passer d'un troupeau à un autre et donc réinfester en permanence des troupeaux pour lesquels on a mis en oeuvre une procédure de lutte contre ce parasite. En outre, dans certaines régions, la pression parasitaire dure tout au long de l'année. Les éleveurs disposent actuellement de peu de moyens de lutte efficaces, notamment dans le cas de l'élevage en pâturage extensif, même en assurant une lutte constante contre ces parasites, c'est-à-dire par des apports réguliers et rapprochés d'insecticides, d'autant plus que les mouches ont développé des résistances aux pyréthroïdes et aux organo-phosphorés.
On a également proposé des boucles auriculaires destinées, comme leur nom l'indique, à être fixées sur l'oreille de l'animal et à libérer une substance active sur une période plus ou moins longue. Ces boucles sont constituées d'une matrice, habituellement d'une matrice en matière plastique, incorporant la substance active et apte à libérer celle-ci au cours du temps. Les boucles ont donc théoriquement pour objet d'assurer une protection durable.
Cependant, malgré les revendications d'activité, les boucles ne présentent pas sur le terrain l'efficacité requise pour assurer l'élimination réelle de ces parasites. La cause peut en être la faible activité de la substance active incluse dans la matrice. Une autre cause peut être la dégradation accélérée de ces substances actives sous l'effet de facteurs climatiques, tels que lumière, chaleur, pluie. Finalement, la maîtrise de la libération de la substance active à partir de la matrice est largement surévaluée. La libération s'avère en général difficile et variable, celle-ci pouvant dépendre fortement des conditions de fabrication qui peuvent varier d'un lot à l'autre, et des conditions d'utilisation', en particulier des variations climatiques et notamment de l'humidité et de la température, etc. En outre, seule une relativement faible quantité de la substance active incorporée est réellement libérée et il s'avère difficile de vouloir en contrôler et optimiser la libération.
Seuls les organophosphorés ont permis d'obtenir une libération de 4 mois environ mais moyennant des concentrations considérables en substance active, de l'ordre de 40 % en poids.
Les demandes de brevet WO-A-87/03781, EP-A-0 295 117, EP-
A-0 296 381 et EP-A-0 500 209 concernent une famille d'insecticides qui sont des N-phénylpyrazoles. Ces substances sont décrites comme étant actives contre un très grand nombre de parasites rencontrés dans divers domaines, à savoir l'agriculture, la santé publique, la médecine humaine et vétérinaire.
EP-A-0 500 209 indique que, dans le domaine de la santé publique, ces composés peuvent être utilisés pour combattre un grand nombre d'insectes, en particulier de mouches parmi lesquelles sont citées "hornfly" ou Haematobia irritans. Haematobia irritans n'est par contre pas cité dans le cadre du traitement des animaux.
Ces substances peuvent être appliquées de différentes manières, à savoir par voie orale, parenterale, percutanée ou topique. L'administration topique recouvre elle-même diverses possibilités, à savoir pulvérisations (sprays), poudres, bains, douches, jets, graisses, shampooings, crèmes, cires, préparations de type solution cutanée (pour-on) et dispositifs externes tels que boucles d'oreille et colliers pour assurer un traitement local ou s'ystémique. EP-A-0 295 117 et EP-A-0 500 209 proposent en outre une composition pour la libération lente pouvant être mise sous la forme d'un collier ou de boucles auriculaires pour lutter contre les insectes nuisibles. Une telle formulation peut comprendre de 0,5 à 25 % de matière active, de 75 à 99,5 % de polychlorure de vinyle et une quantité catalytique d'un plastifiant, le dioctyle phtalate.
US-A-5472955 illustre le caractère difficile de la lutte contre Haematobia irritans et indique qu'il faut recourir à une association de deux composés actifs, diazinon et chlorpyrifos, en forte concentration au sein d'un dispositif de libération lente. Ce document indique que les composés pris seuls ne sont pas aussi efficaces que l'association synergique des deux composés. Le diazinon permet simplement de procurer un contrôle acceptable d'Haematobia irritans sur de 3 à 5 mois tandis que le chlorpyrifos en semble incapable. Ce document précise à la fin qu'une bouche auriculaire contenant un mélange à 40 % était beaucoup plus actif que 2 boucles auriculaires appliquées sur le même animal et contenant 21,4 % de diazinon comme seul ingrédient actif. Si la proportion en principe actif peut aller en théorie de 8 à 40 %, elle est de préférence comprise entre 20 et 40 %. Dans le cas de boucles auriculaires la proportion est de 10 à 50 % en poids, de préférence de 30 à 45 % et de manière optimale de 40 % en poids.
Aucun des documents cités ne décrit ni ne suggère qu'il est possible de protéger efficacement les bovins contre Haematobia irritans, sur une longue durée, à l'aide de boucles auriculaires comprenant un seul composé actif, pour lequel, en outre, le spécialiste pouvait s'attendre à rencontrer les problèmes classiques de libération à partir des boucles et donc d'activité.
Comme les autres insecticides de l'art antérieur, ces N- phénylpyrazoles sont en effet soumis aux mêmes difficultés dans le cadre des dispositifs de libération externes tels que les boucles auriculaires.
Il ne paraissait donc pas envisageable de vouloir lutter ainsi efficacement contre des parasites suspectibles de se trouver en tout point de l'animal, qui plus est des parasites ailés induisant une pression parasitaire aussi forte et constante que Haematobia irritans.
Or, la demanderesse a trouvé de manière surprenante qu'il était en réalité possible d'éliminer efficacement Haematobia irritans chez les bovins en utilisant une boucle auriculaire utilisant un N-phénylpyrazole dans des conditions particulières de concentration. La demanderesse a constaté avec surprise que, malgré les problèmes liés à la libération par les boucles auriculaires, l'efficacité s'étendait à l'ensemble du corps de l'animal et était de très longue durée et que, par exemple avec des boucles chargées à 10 %, l'on pouvait dépasser 32 semaines d'efficacité supérieure à 90 %.
La substance active agit par simple contact, le parasite s'en imprégnant au contact des poils et de la peau.
La présente invention a donc pour objet un dispositif externe tel que boucle, notamment boucle auriculaire, destiné à l'élimination des parasites des bovins, en particulier de
Haematobia irritans, formé d'une matrice incluant de 0,1 à 40
% en poids par rapport à la boucle auriculaire, d'une substance active qui est au moins un composé de formule (I) suivante
Figure imgf000007_0001
dans laquelle :
Rx est CN ou méthyle ou un atome d'halogène ;
R2 est S(0)nR3 ou 4, 5-dicyanoimidazol 2-yl ou haloalkyle ; R3 est alkyle ou haloalkyle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, C(0)0-R7, alkyle, haloalkyle ou OR8 ou un radical -N=C(R9) (R10) ;
R5 et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(0)alkyle, alcoxycarbonyl, S(0)rCF3 ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylene divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre ;
R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle ; R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ;
R9 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène ;
R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -0-alkyle, -S-alkyle, cyano, ou alkyle;
Ru et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou éventuellement CN ou N02 ;
R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(0)qCF3 ou SF5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C- R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque Rx est méthyle, soit R3 est haloalkyle, R4 est NH2, Ru est Cl, R13 est CF3, et X est N ; soit R2 est 4, 5-dicyanoimidazol 2-yl, R4 est Cl, Ru est Cl, R13 est CF3 et X est =C-C1. ce dispositif externe étant conçu pour assurer une efficacité de plus de 30 semaines.
De préférence, le composé de formule (I) est tel que :
Rx est CN ou méthyle ; R2 est S(0)nR3 ;
R3 est alkyle ou haloalkyle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, alkyle, haloalkyle ou OR8 ou un radical -N=C (R9) (R10) ; R5 et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(O)alkyle, S(0)rCF3 ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylene divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre ; R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle ;
R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ;
R9 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène ;
R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyle, -S-alkyle, cyano, ou alkyle;
Rn et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ;
R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(0)qCF3 ou SF5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C- R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque Rx est méthyle, soit R3 est haloalkyle, R4 est NH2, Ru est Cl, R13 est CF3, et X est N.
On retiendra tout particulièrement les composés de formule (I) dans lesquels Rx est CN. On retiendra aussi les composés dans lesquels R2 est S(0)nR3, préférentiellement avec n = 1, R3 étant de préférence CF3 ou alkyl, par exemple méthyl ou éthyl ou encore n = 0, R3 étant de préférence CF3, ainsi que ceux dans lesquels X = C-R12, R12 étant un atome d'halogène. On préfère aussi les composés dans lesquels Ru est un atome d'halogène ainsi que ceux dans lesquels R13 est haloalkyle, de préférence CF3. Dans le cadre de la présente invention, on retiendra avantageusement les composés réunissant deux ou plusieurs de ces caractéristiques.
Une classe préférée de composés de formule (I) est constituée par les composés tels que Rx est CN, R3 est haloalkyle, de préférence CF3, ou éthyl, R4 est NH2, Ru et R12 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, et/ou R13 est haloalkyle.
Les radicaux alkyle de la définition des composés de formules (I) comprennent généralement de 1 à 6 atomes de carbone. Le cycle formé par le radical alkylene divalent représentant Rs et R6 ainsi que l'atome d'azote auxquels R5 et R6 sont rattachés, est généralement un cycle à 5, 6 ou 7 chaînons .
Un composé de formule (I) tout particulièrement préféré dans l'invention est le l-[2,6-Cl24-CF3phényl]3-CN 4- [SO-CF3] 5-NH2 pyrazole, dénommé ci-après composé A.
On peut citer aussi les deux composés qui diffèrent du précédent A par les caractéristiques suivantes :
1- n = 0, R3 = CF3
2- n = 1, R3 = éthyle. La préparation de composés de formule (I) peut être faite selon l'un ou l'autre des procédés décrits dans les demandes de brevet WO-A-87/3781, 93/6089, 94/21606 ou européenne EP-A-0295 117, ou tout autre procédé relevant de la compétence de l'homme du métier spécialiste de synthèse chimique. Pour la réalisation chimique des produits de l'invention, l'homme de l'art est considéré comme ayant à sa disposition, entre autres, tout le contenu des "Chemical Abstracts" et des documents qui y sont cités .
On préfère cependant des concentrations faibles de 1 à 15
% en poids et plus particulièrement, notamment pour le composé
A, de 2,5 à 10 %. De façon optimale, les boucles selon l'invention comprennent de 5 à 10 % en poids de substance active, notamment de composé A.
Dans le cadre de la présente invention, les dispositifs externes incluent bien entendu tout dispositif destiné à être fixé sur le corps de l'animal et permettant de libérer la substance active dans les conditions d'efficacité de 1' invention.
En agissant sur la concentration en substance active et/ou sur la composition, on peut fabriquer des boucles auriculaires ayant une efficacité vis-à-vis de Haematobia irritans pouvant dépasser 90 % et même 95 % pendant plus de 30 semaines, notamment pendant 32 semaines.
Il est remarquable que cette efficacité totale et de très longue durée soit obtenue par le seul composé selon l'invention sans adjonction d'un autre insecticide. La substance active peut toutefois comprendre, en plus du composé de formule (I) , un autre insecticide, par exemple pyréthroïdes (en particulier permethine, cypermethrine, etc.), organo-phosphores (par exemple diazinon) , imidacloprid et IGR
(régulateurs de croissance d'insecte) . Cette association de substances actives peut se faire de différentes manières. Soit les substances actives sont réunies au sein d'une même boucle auriculaire, y compris une boucle auriculaire composite, à savoir réalisée en deux parties, chaque partie incluant l'une des susbtances actives, soit l'on recourt à deux boucles auriculaires distinctes, comprenant chacune l'une des substances actives, et destinées à être placées, de préférence, chacune sur une oreille différente de l'animal. Dans ce dernier cas, l'objet de l'invention est un kit comprenant ces deux boucles auriculaires. La matrice des dispositifs externes selon l'invention peut être à base de polychlorure de vinyle (PVC) (voir US-A-3 318 769, 3 852 416, 4 150 109, 5 437 869) et autres polymères vinyliques, éventuellement additionné d'additifs tels que plastifiants, pigments, etc. De manière générale, on peut utiliser les matrices habituellement utilisées dans les dispositifs externes usuels de type boucles auriculaires et colliers. Les plastifiants peuvent être notamment choisis parmi les adipates, phtalates, phosphates et citrates.
On ajoutera de préférence au PVC un ou plusieurs plastifiants, notamment choisis parmi les composés suivants :
- diéthyl phtalate - Dioctyle sébaçate
- Dioctyle adipate
- Diisodécyle phtalate
- Acétyle tributyle citrate
- Diéthyle hexyle phtalate - Di-n-butyle phtalate
- Benzyle butyle phtalate
- acétyl tributyl citrate
- tricresyl phosphate
- 2-éthylhexyl diphényl phosphate. De manière encore plus préférée, on utilisera une matrice PVC en présence d'un plastifiant primaire rémanent tel que décrit ci-dessus et d'un plastifiant secondaire, suivant notamment EP-A-0 539 295 et EP-A-0 537 998.
Parmi les plastifiants secondaires, on peut citer les produits suivant :
- Acétyle triéthyle citrate
- Triéthyle citrate
- Triacétine
- Diéthylène glycol monoéthyle éther - Triphényle phosphate.
On peut aussi lui ajouter un stabilisant usuel.
La présente invention a également pour objet un procédé d'élimination des parasites externes, en particulier Haematobia irritans, des bovins, notamment élevés en plein air et plus particulièrement en pâturage extensif, consistant à fixer sur l'animal la ou les boucles d'oreille selon la présente invention et assurant la protection efficace et durable décrite plus haut. Ce procédé consiste de manière générale à fixer à l'animal 1 ou 2 boucles auriculaires ou analogue chargées en composé selon l'invention, de préférence en composé A. Ces boucles ont les spécifications mentionnées ci-dessus. Le procédé peut aussi comprendre l'utilisation combinée d'autres insecticides, par l'emploi de boucles, de boucles composites ou de boucles différentes comme décrit ci-dessus.
De manière générale, le procédé selon l'invention prévoit de faire porter à l'animal la ou les boucles tout au long de l'année.
Le but de la méthode est non thérapeutique et notamment de nettoyer la peau et les poils des animaux en éliminant les parasites qui y sont présents ainsi que leurs résidus et déjections. Il en résulte que les animaux ne sont plus stressés par les parasites et leurs piqûres, ce qui a des conséquences positives par exemple sur leur croissance et sur l'utilisation de leur ration alimentaire.
Un autre objet de l'invention est une méthode thérapeutique utilisant le dispositif externe selon l'invention, destiné au traitement et à la prévention des parasitoses ayant des conséquences pathogènes.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé répondant à la formule (I) ci-dessus, pour la réalisation de dispositifs externes tels que boucles, notamment boucles auriculaires, destinés à être attachés sur des bovins pour assurer l'élimination d'Haematobia irritans à un degré élevé d'efficacité et sur une durée dépassant 30 semaines. Sont visés les dispositifs tels que décrits avant. De préférence, l'utilisation selon l'invention prévoit l'incorporation de 0, 1 à 40 % en poids, de préférence de 1 à 15 % en poids, du composé de formule (I) dans une matrice destinée à former le dispositif externe. De manière encore plus préférée, l'incorporation se fait à raison de 2,5 à 10 % en poids, et même de 5 à 10 %.
De préférence, l'utilisation selon l'invention vise à la fabrication de boucles auriculaires.
De préférence, l'utilisation selon l'invention vise à la réalisation de dispositifs externes ou boucles auriculaires ayant une efficacité supérieure à 90 % ou 95 %. /36483 PC17FR97/00539
11
La présente invention va être maintenant décrite plus en détail à l'aide d'un exemple de réalisation pris à titre non limitatif et se référant au dessin dans lequel :
- la figure 1 est un graphe montrant la population de Haematobia irritans dans un groupe témoin, avec le temps
(semaines) en abcisse et la moyenne arithmétique en ordonnée ; et
- la figure 2 est un graphe avec le temps (semaine) en abcisse et la moyenne arithmétique du comptage d'Haematobia irritans en ordonnée.
On a réalisé les groupes suivants : Groupe A : témoins : 10 génisses
Groupe B : 10 génisses ayant reçu des boucles auriculaires chargées à 2, 5 % de composé A. Chaque animal reçoit une boucle. Groupe C : 10 génisses ayant reçu des boucles auriculaires chargées à 10 % de composé A. Chaque animal reçoit une boucle. Groupe D : 10 génisses ayant reçu des boucles auriculaires chargées à 10 % de composé A. Chaque animal reçoit deux boucles, une par oreille. Les boucles auriculaires sont réalisées à base de polychlorure de vinyle (PVC), additionnées d'un stabilisant (Mark 152S) , d'un plastifiant (acétyl tributyl citrate) et d'un pigment (dioxyde de titane) . Elles sont fabriquées par injection moulage. Chaque groupe d'animaux est placé dans un pâturage d'environ 100 à 150 acres (40 à 60 hectares) .
L' infestâtion par Haematobia irritans est d'origine naturelle.
Le calendrier est le suivant : au jour 0, on place les boucles d'oreilles. On effectue ensuite le comptage des parasites Haematobia irritans tous les 6, 7 ou 8 jours.
On a obtenu avec l'ensemble des formulations selon l'invention, une efficacité supérieure à 90 % et même supérieure à 95 %, pouvant atteindre 100 %, sur de longues périodes. La composition à 2,5 % s'est révélée efficace à plus de 90 % pendant 18 semaines. La composition à 10 %, placée sur une seule ou sur les deux oreilles, confère également une protection supérieure à 90 %, et sur une durée beaucoup plus longue qui atteint 32 semaines. L'utilisation de deux boucles d'oreilles par animal confère une protection supérieure qui est proche des 100 % sur l'ensemble de la période de 32 semaines. Les résultats sont rapportés aux figures 1 et 2.

Claims

REVENDICATIONS
1. Dispositif externe tel que boucle, notamment boucle auriculaire, destinée à l'élimination d'Haematobia irritans chez les bovins, formé d'une matrice incluant de 0,1 à 40 % en poids par rapport à la boucle auriculaire, d'une susbtance active qui est au moins un composé de formule (I) suivant :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle :
Rλ est CN ou méthyle ou un atome d'halogène ; R2 est S(0)nR3 ou 4, 5-dicyanoimidazol 2-yl ou haloalkyle ; R3 est alkyle ou haloalkyle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, C(0)0-R7, alkyle, haloalkyle ou OR8 ou un radical -N=C(R9) (R10) ;
R5 et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(O)alkyle, alcoxycarbonyl, S(0)rCF3 ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylene divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétérσatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre ; R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle ; R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ;
R9 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène ;
R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -0-alkyle, -S-alkyle, cyano, ou alkyle;
Rn et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou éventuellement CN ou N02 ;
R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(0)qCF3 ou SF5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C- R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque Rx est méthyle, soit R3 est haloalkyle, R4 est NH2, Rn est Cl, R13 est CF3, et X est N ; soit R2 est 4, 5-dicyanoimidazol 2-yl, R4 est Cl, Ru est Cl, R13 est CF3 et X est =C-C1 ; ce dispositif externe étant conçu pour assurer une efficacité de plus de 30 semaines.
2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est tel que : Rx est CN ou méthyle ;
R2 est S(0)nR3 ;
R3 est alkyle ou haloalkyle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, alkyle, haloalkyle ou OR8 ou un radical -N=C (R9) (R10) ;
R5 et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(O)alkyle, S(0)rCF3 ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylene divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre ;
R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle ;
R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ;
R9 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène ; R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyle, -S-alkyle, cyano, ou alkyle; Ru et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ; R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(0)qCF3 ou SF5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ; X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C- Rα2, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque Rx est méthyle, alors R3 est haloalkyle, R4 est NH2, Ru est Cl, R13 est CF3, et X est N.
3. Dispositif selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est tel que Rx est CN.
4. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est tel que R13 est haloalkyle, de préférence CF3.
5. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est tel que R2 est S(0)nR3, préférentiellement avec n = 1, R3 étant de préférence CF3 ou alkyle, notamment méthyle ou éthyle, ou n = 0, R3 étant de préférence CF3.
6. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est tel que X est C-R12, R12 étant un atome d'halogène.
7. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le composé (I) est choisi parmi ceux pour lesquels Rx est CN, R3 est haloalkyle, R4 est NH2, Ru et R12 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, et/ou R13 est haloalkyle.
8. Dispositif selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est : l-[2,6-Cl24-CF3 phényl]3-CN 4- [SO-CF3]5-NH2pyrazole.
9. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est présent à raison de 1 à 15 % en poids.
10. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est présent à raison de 2,5 à 10 %, de préférence de 5 à 10 % en poids.
11. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il est sous la forme de boucle auriculaire.
12. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend une concentration en substance active conférant une efficacité de plus de 90 % et même de plus de 95 % sur une longue période de temps dépassant 30 semaines.
13. Utilisation d'un composé répondant à la formule (I) 5 suivante : fyv
dans laquelle :
Figure imgf000018_0001
Ri est CN ou méthyle ou un atome d'halogène ; R2 est S(0)nR3 ou 4, 5-dicyanoimidazol 2-yl ou haloalkyle ; 5 R3 est alkyle ou haloalkyle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, C(0)0-R7, alkyle, haloalkyle ou OR8 ou un radical -N=C(R9) (R10) ;
R5 et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène 0 ou un radical alkyle, haloalkyle, C(O)alkyle, alcoxycarbonyl, S(0)rCF3 ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylene divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre ; R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle ; 5 R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ;
R9 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène ;
R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène 0 ou groupes tels que OH, -O-alkyle, -S-alkyle, cyano, ou alkyle;
Rn et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou éventuellement CN ou N02 ;
R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(0)qCF3 ou SF5 ; "5 m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C- R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque Rx est méthyle, soit R3 est haloalkyle, R4 est NH2, Ru est Cl, R13 est CF3, et X est N ; soit R2 est 4, 5-dicyanoimidazol 2-yl, R4 est Cl, R1X est Cl, R13 est CF3 et X est =C-C1 ; pour la réalisation d'un dispositif externe tel que boucle, notamment boucle auriculaire, destiné à être attaché sur un bovin pour assurer l'élimination d'Haematobia irritans à un degré élevé d'efficacité et sur une durée dépassant 30 semaines.
14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que :
Rx est CN ou méthyle ;
R2 est S(0)nR3 ; R3 est alkyle ou haloalkyle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, alkyle, haloalkyle ou ORa ou un radical -N=C(R9) (R10) ;
R5 et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(O)alkyle, S(0)rCF3 ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylene divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre ;
R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle ; R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ;
R9 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène ;
R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -0-alkyle, -S-alkyle, cyano, ou alkyle;
Ru et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ;
R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(0)qCF3 ou SF5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C- R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque Rx est méthyle, alors R3 est haloalkyle, R4 est NH2, Rn est Cl, R13 est CF3, et X est N.
15. Utilisation selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que Rx est CN.
16. Utilisation selon l'une des revendications 13 à 15, caractérisée en ce le composé de formule (I) est tel que R13 est haloalkyle, de préférence CF3.
17. Utilisation selon l'une des revendications 13 à 16, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que R2 est S(0)nR3, préférentiellement avec n = 1, R3 étant de préférence CF3 ou alkyle, notamment méthyle ou éthyle, ou n = 0, R3 étant de préférence CF3.
18. Utilisation selon l'une des revendications 13 à 17, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que X est C-R12 avec R12 étant un atome d'halogène.
19. Utilisation selon l'une des revendications 13 à 18, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que Rx est CN, R3 est haloalkyle, R4 est NH2, Ru et R12 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, et/ou R13 est haloalkyle.
20. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que la formule (I) est : l-[2,6-Cl2 4-CF3 phényl]3-CN 4- [SO-CF3] 5-NH2 pyrazole.
21. Utilisation selon l'une des revendications 13 à 20, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est incorporé à raison de 0,1 à 40 % en poids, de préférence de 1 à 15 % en poids, dans une matrice destinée à former le collier ou autre dispositif externe.
22. Utilisation selon l'une des revendications 13 à 21, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est incorporé à raison de 2,5 à 10 % en poids, de préférence de 5 à 10 %, dans une matrice destinée à former le dispositif externe.
23. Utilisation selon l'une des revendications 13 à 22, caractérisée en ce qu'elle est orientée vers la fabrication de boucles auriculaires.
24. Utilisation selon l'une des revendications 13 à 23, caractérisée en ce que l'efficacité est supérieure à 90 % ou 95 %.
25. Utilisation selon l'une des revendications 13 à 24, caractérisée en ce que l'efficacité est maintenue sur une longue période de temps dépassant 30 semaines.
26. Procédé de traitement des bovins contre Haematobia irritans, consistant à fixer sur l'animal au moins un dispositif externe tel que décrit, et dans les conditions indiquées, dans l'une quelconque des revendications précédentes.
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