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WO1997033569A1 - Arzneimittelzubereitung für ace-hemmer - Google Patents

Arzneimittelzubereitung für ace-hemmer Download PDF

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WO1997033569A1
WO1997033569A1 PCT/EP1996/001062 EP9601062W WO9733569A1 WO 1997033569 A1 WO1997033569 A1 WO 1997033569A1 EP 9601062 W EP9601062 W EP 9601062W WO 9733569 A1 WO9733569 A1 WO 9733569A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pellets
form according
dosage form
release dosage
dissolve
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1996/001062
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Günter Cordes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Labtec Gesellschaft fuer Technologische Forschung und Entwicklung mbH
Labtec GmbH
Original Assignee
Labtec Gesellschaft fuer Technologische Forschung und Entwicklung mbH
Labtec GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Labtec Gesellschaft fuer Technologische Forschung und Entwicklung mbH, Labtec GmbH filed Critical Labtec Gesellschaft fuer Technologische Forschung und Entwicklung mbH
Priority to PCT/EP1996/001062 priority Critical patent/WO1997033569A1/de
Priority to AU51074/96A priority patent/AU5107496A/en
Publication of WO1997033569A1 publication Critical patent/WO1997033569A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Definitions

  • Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors have been used for many years to treat hypertension and heart failure.
  • the medicinal preparations with ACE inhibitors, and here in particular captopril are usually tablets which release the active ingredient quickly without a particular delay. So these are not slow release preparations.
  • the ACE inhibitors, and here in particular the captril in particular can lead to side effects if the plasma level floods rapidly, as is the case after normally releasing medicinal preparations, e.g. a sharp drop in blood pressure, which is undesirable to this extent. For this reason, one has already started to divide the daily dose into 2-3 individual doses. In this way, one avoided a larger plasma level peak and converted it into 2 or 3 smaller peaks.
  • the ACE inhibitor in particular the captopril
  • the ACE inhibitor can be mixed with an acidic substance that is physiologically harmless in a ratio of about 1: 1, and after the addition of other auxiliaries, small spheres, so-called pellets, can be formed that have a diameter about 0.6 - 1.8 mm.
  • the production is preferably carried out by the so-called Marumerizer process, with an extrudate being produced first, which is then produced a rotating plate is converted to pellets.
  • small neutral particles such as nonpareills
  • the mixture of active ingredient such as captopril
  • the acidic substance is applied. This order is carried out in a coated tablet or in a fluidized bed apparatus.
  • the active ingredient-containing pellets can be divided into 4 different fractions.
  • Fraction 1 can be left untreated or coated with a thin film protecting against moisture during manufacture and storage.
  • Fraction 2 can, if necessary after coating the same film as in 1, be coated with another film which can dissolve at a pH of about 5.0 - 5.5.
  • Fraction 3, if necessary after application of the same film as in 1. can be coated with a coating which can dissolve at a pH of 5.5-6 and fraction 4, if necessary after application of the same film as in 1st, with a coating that dissolves at pH 6.6 - 7.
  • Acrylates can be used as coatings, e.g.
  • Eudragit® types from R ⁇ HM, Darmstadt, or ethyl cellulose or hydroxypropylmethyl cellulose as phthalate or in the form of the acetate / succinate, e.g. the AQOAT ⁇ types from SHINETSU, Japan, sold in Germany by SYNTAPHARM.
  • Eudragit 30D from Röhm can also be used as a coating.
  • the pellets are coated in drag pots or in fluidized-bed apparatuses, for example as are commercially available from the companies GLATT or HÜTTLIN.
  • the pellets are dried at 40 ° C. over a period of 24 hours. The remaining residual moisture is determined, provided that this is above 0.2%, drying is continued at 40 ° C. The pellets are then passed through a sieve with a mesh size of 1.2 mm, excess portions are removed, and smaller components are sieved through a sieve with a mesh size of 0.6 mm.
  • the apparatus was removed and divided into 4 equal parts by weight. The first faction is set aside. The second fraction is coated in the fluidized bed system with the following solution:
  • each capsule contains enough pellets to correspond to 50 mg captopril. In this example it was 362 mg / capsule.
  • each capsule contains enough pellets to correspond to 50 mg captopril.
  • captopril prepared in this way according to the invention over normal, commercially available tablets or dragées results from the release of the active substance over time. This is determined using the following method: Release principle of analysis
  • volume withdrawal 10.0 ml (with prefilter Hanson sample filters
  • the stock solution (pH 1) can be kept for a maximum of 1 day.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von oralen Retardformen mit dem Wirkstoff Captopril.

Description

Arzneimittelzubereitung für ACE-Hemmer
Angiotensin converting enzym (ACE)-Hemmer werden seit vielen Jahren zur Behandlung der Hypertonie und der Herzleisrungssch wache eingesetzt. Die Arzneizubereitungen mit ACE-Hemmern, und hier insbesondere Captopril, stellen in der Regel Tabletten dar, die den Wirkstoff ohne eine besondere Verzögerung rasch freisetzen. Es handelt sich dabei also nicht um Retard-Zubereitungen. Dieses ist insofern überraschend, weil die ACE-Hemmer, und hier wiederum insbesondere das Captopril, bei einem raschen Anfluten des Plasmaspiegels, wie dieses nach normal freisetzenden Arzneizubereitungen der Fall ist, zu Nebenwirkungen führen kann, wie z.B. einer starken Blutdrucksenkung, die in diesem Ausmaß unerwünscht ist. Aus diesem Grunde ist man bereits dazu übergegangen, die Tagesdosis auf 2-3 Einzeldosen aufzuteilen. Auf diese Weise hat man dann einen größeren Plasmaspiegel-Peak vermieden und in 2 oder 3 kleinere Peaks überführt. Noch günstiger wäre es jedoch, wenn es gelänge, den Wirkstoff aus einer Retard-Zubereitung kontinuierlich so frei¬ zusetzen, daß erstens keine ausgeprägten Plasma-Peaks mehr auftreten, wodurch die Verträglichkeit verbessert würde und zweitens eine 1 x tägliche Gabe ausreichen würde, was der Patienten-Compliance entgegen käme.
Diese Erfindung beschreibt die Herstellung einer oralen Retard-Zubereitung. Der ACE-Hemmer, und zwar insbesondere das Captopril, können mit einer sauren Substanz, die physiologisch unbedenklich einsetzbar ist, im Verhältnis von etwa 1:1 gemischt werden und nach Zusatz weiterer Hilfsstoffe können kleine Kügelchen, sogenannte Pellets, geformt werden, die einen Durchmesser von etwa 0,6 - 1,8 mm besitzen. Die Herstellung erfolgt vorzugsweise nach dem sogenannten Marumerizer- Verfahren, wobei zunächst ein Extrudat hergestellt wird, das anschließend auf eine rotierenden Teller zu Pellets überführt wird. Es ist jedoch auch möglich, von kleinen neutralen Partikeln auszugehen, wie z.B. Nonpareills, auf die die Mischung aus Wirkstoff, wie Captopril, und der sauren Substanz aufgetragen wird. Dieser Auftrag erfolgt in einem Drageekessel oder in einer Wirbelschichtapparatur.
Die wirkstoffhaltigen Pellets können in 4 verschiedene Fraktionen aufgeteilt werden. Fraktion 1 kann unbehandelt gelassen bzw. mit einem dünnen vor Feuchtigkeit bei Herstellung und Lagerung schützenden Film überzogen werden. Die Fraktion 2 kann, ggfs. nach Auftrag des gleichen Films wie bei 1., mit einem weiteren Film überzogen werden, der sich bei einem pH-Wert von etwa 5,0 - 5,5 auflösen kann. Fraktion 3 kann, ggfs. nach Auftrag des gleichen Films wie bei 1., mit einem Überzug überzogen werden, der sich bei einem pH-Wert von 5,5 - 6 auflösen kann und Fraktion 4, ggfs. nach Auftrag des gleichen Films wie bei 1., mit einem Überzug, der sich bei pH 6,6 - 7 auflöst. Als Überzüge können Acrylate verwendet werden, wie z.B. die handelsüblichen Eudragit®-Typen der Firma RÖHM, Darmstadt, oder Ethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose als Phthalat oder auch in Form des Acetat/Succinates wie z.B. die AQOATΘ-Typen der Firma SHINETSU, Japan, vertrieben in Deutschland von der Firma SYNTAPHARM. Als Überzug kann auch verwendet werden Eudragit 30D der Fa. Röhm. Das Überziehen der Pellets erfolgt in Drageekesseln oder in Wirbelschichtapparaturen, beispielsweise wie sie von den Firmen GLATT oder HÜTTLIN im Handel erhältlich sind.
Die beispielsweise 4 Fraktionen der in beschriebener Weise überzogenen Pellets werden homogen gemischt und in Hartgelatine-Kapseln gefüllt. Die Abfüllung erfolgt in einer Menge, so daß beispielsweise 25, 50, 75 oder 100 mg Captopril in einer Kapsel enthalten ist. Folgende Beispiele erläutern diese Erfindung näher:
Beispiel 1
Herstellung von ca. 13.000 Kapseln ä 50 mg Captopril in Form überzogener Pellets
Captopril USP XXII, fein gepulvert 0,735 kg
Glutaminsäure DAB 10, fein gepulvert 0,735 kg
Lactose, fein gepulvert 2,346 kg
Cellulose, mikrokristallin 0,587 kg
Diese Bestandteile werden in einem Mischer homogen gemischt (=Pul Vermischung). Anschließend werden 0,044 kg EDTA-Natrium (Ethylendiamintetraessigsäure, Natriumsalz) in 1 1 destilliertem Wasser gelöst und mit dieser Lösung die Pulvermischung in einem Kneter durchfeuchtet. Es wird soviel Wasser hinzugefügt bis die sich ergebende geknetete Masse die erforderliche Konsistenz für die Verarbeitung im verwendeten Extruder besitzt und es wird sodann ein Extrudat hergestellt. Das Extrudat wird portionsweise in einen Marumerizer, d.h. einer maschinellen Einrichtung mit sich drehender profilierten Metallplatte, gegeben und daraus Pellets geformt. Durch Wahl der Lochscheiben für den Extruder kann der Durchmesser der Pellets bestimmt werden. In diesem Beispiel wird ein Durchmesser von 0,8 - 1,2 mm erzeugt. Die Pellets werden getrocknet bei 40° C über einen Zeitraum von 24 Std. Es wird die verbleibende Restfeuchtigkeit bestimmt, sofern diese über 0,2% liegt wird nochmals bei 40° C weiter getrocknet. Anschließend werden die Pellets über ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gegeben, überstehende Anteile entfernt, und es werden über einem Sieb mit der Maschenweite 0,6 mm kleinere Bestandteile abgesiebt.
Ausbeute : 4,0 kg, Gehalt der Pellets an Captopril : 16,1% 4,0 kg der Pellets werden in einer Wirbelschichtapparatur Firma Hüttlin mit einer 8%- igen wässrigen Lösung von 40 g Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 603 der Firma SYNTAPHARM) überzogen. Anschließend werden die Pellets aus der Apparatur herausgenommen und in 4 gleiche Gewichtsteile geteilt. Jede dieser 4 Fraktionen wiegt 1,01 kg. Die erste Fraktion wird beiseite gestellt. Die zweite Fraktion wird in der Wirbelschichtanlage mit folgender Lösung überzogen:
Eudragit® L30D55 120 g
Triethylcitrat 15 g
Talkum 80 g
Wasser q.s.
Nach dem Überziehen wird diese Fraktion ebenfalls beiseite gestellt. Sodann wird die dritte Fraktion von 1,01 kg Pellets mit folgender Lösung überzogen:
Eudragit® L100 320 g
Triethylcitrat 95 g
Talkum 70 g
Wasser q.s.
Nach dem Überziehen wird diese Fraktion ebenfalls beiseite gestellt. Sodann wird die vierte Fraktion von 1,01 kg Pellets mit folgender Lösung überzogen:
Eudragit® S100 190 g
Triethylcitrat 95 g
Talkum 70 g
Wasser q.s.
Alle Fraktionen werden 24 Std. in einem Trockenschrank bei 40° C getrocknet und danach in einem Kubus-Mischer gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln gefüllt, sodaß jede Kapsel soviel Pellets enthält, daß dies 50 mg Captopril entspricht. In diesem Beispiel waren es 365 mg/Kapsel.
Beispiel 2
Captopril USP XXII, fein gepulvert 0,735 kg
Glutaminsäure DAB 10, fein gepulvert 0,735 kg
Lactose, fein gepulvert 2,346 kg
Cellulose, mikrokristallin 0,587 kg
Diese Bestandteile werden in einem Mischer homogen gemischt (=Pul Vermischung). Anschließend werden 0,044 kg EDTA-Natrium (Ethylendiamintetraessigsäure, Natriumsalz) in 1 1 destilliertem Wasser gelöst und mit dieser Lösung die Pulvermischung in einem Kneter durchfeuchtet. Es wird soviel Wasser hinzugefügt bis die sich ergebende geknetete Masse die erforderliche Konsistenz für die Verarbeitung im verwendeten Extruder besitzt und es wird sodann ein Extrudat hergestellt. Das Extrudat wird portionsweise in einen Marumerizer gegeben und daraus Pellets geformt (Durchmesser von 0,8 - 1,2 mm). Die Pellets werden getrocknet bei 40° C über einen Zeitraum von 24 Std. Es wird die verbleibende Restfeuchtigkeit bestimmt, sofern diese über 0,2% liegt wird nochmals bei 40° C weiter getrocknet. Anschließend werden die Pellets über ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gegeben, überstehende Anteile entfernt, und es werden über einem Sieb mit der Maschenweite 0,6 mm kleinere Bestandteile abgesiebt.
Ausbeute : 4,0 kg, Gehalt der Pellets an Captopril : 16,1% 33569
- 6 -
4,0 kg der Pellets werden in einer Wirbelschichtapparatur Firma Hüttlin mit einer 8%- igen wässrigen Lösung von 40 g Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 606 der Firma SYNTAPHARM) überzogen. Anschließend werden die Pellets aus der
Apparatur herausgenommen und in 4 gleiche Gewichtsteile geteilt. Die erste Fraktion wird beiseite gestellt. Die zweite Fraktion wird in der Wirbelschichtanlage mit folgender Lösung überzogen:
AQOAT HPMC AS-LF 140 g,
Triethylcitrat 30 g,
Talkum 45 g,
Na-laurylsulfat 4 g,
Wasser ad 2,00 kg
Nach dem Überziehen wird diese Fraktion ebenfalls beiseite gestellt. Sodann wird die dritte Fraktion von 1,01 kg Pellets mit folgender Lösung überzogen:
AQOAT HPMC AS-MF 140 g Triethylcitrat 40 g,
Talkum 40 g,
Na-laurylsulfat 4 g,
Wasser ad 2,00 kg
Nach dem Überziehen wird diese Fraktion ebenfalls beiseite gestellt. Sodann wird die vierte Fraktion von 1,01 kg Pellets mit folgender Lösung überzogen:
AQOAT HPMC AS-HF 140 g Triethylcitrat 50 g,
Talkum 35 g,
Na-laurylsulfat 4 g,
Wasser ad 2,00 kg
Alle Fraktionen werden 24 Std. in einem Trockenschrank bei 40° C getrocknet und danach in einem Kubus-Mischer gemischt. Die Mischung wird in Hartge
latinekapseln gefüllt, sodaß jede Kapsel soviel Pellets enthält, daß dies 50 mg Captopril entspricht. In diesem Beispiel waren es 362 mg/Kapsel.
Beispiel 3
Captopril USP XXII, fein gepulvert 0,735 kg
Ascorbinsäure DAB , fein gepulvert 0,735 kg
Lactose, fein gepulvert 2,346 kg
Cellulose, mikrokristallin 0,587 kg
Diese Bestandteile werden in einem Mischer homogen gemischt (=Pulvermischung). Anschließend werden 0,05 kg EDTA-Natrium (Ethylendiamintetraessigsäure, Natriumsalz) in 1 1 destilliertem Wasser gelöst und mit dieser Lösung die Pulvermischung in einem Kneter durchfeuchtet. Es wird soviel Wasser hinzugefügt bis die sich ergebende geknetete Masse die erforderliche Konsistenz für die Verarbeitung im verwendeten Extruder besitzt und es wird sodann ein Extrudat hergestellt. Das Extrudat wird portionsweise in einen Marumerizer gegeben und daraus Pellets geformt mit einem Durchmesser von 0,8 - 1,2 mm. Die Pellets werden 36 h bei 40° getrocknet. Anschließend werden die Pellets über ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gegeben, überstehende Anteile entfernt, und es werden über einem Sieb mit der Maschenweite 0,6 mm kleinere Bestandteile abgesiebt.
Ausbeute : 4,2 kg, Gehalt der Pellets an Captopril : 16,2%
4,0 kg der Pellets werden in einer Wirbelschichtapparatur Firma Hüttlin mit einer 10%- igen wässrigen Lösung von 40 g Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 606 der Firma SYNTAPHARM) überzogen. Anschließend werden die Pellets aus der Apparatur herausgenommen und in 4 gleiche Gewichtsteile geteilt. Die erste
Fraktion wird beiseite gestellt. Die zweite Fraktion wird in der Wirbelschichtanlage mit folgender Lösung überzogen:
AQOAT HPMC AS-LF 120 g,
Triethylcitrat 25 g,
Talkum 40 g,
Na-laurylsulfat 3,5 g,
Wasser ad 1,80 kg
Nach dem Überziehen wird diese Fraktion ebenfalls beiseite gestellt. Sodann wird die dritte Fraktion von 1,01 kg Pellets mit folgender Lösung überzogen:
AQOAT HPMC AS-MF 120 g
Triethylcitrat 35 g,
Talkum 38 g,
Na-laurylsulfat 3,5 g,
Wasser ad 1,80 kg
Nach dem Überziehen wird diese Fraktion ebenfalls beiseite gestellt. Sodann wird die vierte Fraktion von 1,01 kg Pellets mit folgender Lösung überzogen:
AQOAT HPMC AS-HF 120 g
Triethylcitrat 45 g,
Talkum 30 g,
Na-laurylsulfat 3,5 g,
Wasser ad 1,80 kg
Alle Fraktionen werden 24 Std. in einem Trockenschrank bei 40° C getrocknet und danach in einem Kubus-Mischer gemischt. Die Mischung wird in Hartge
latinekapseln gefüllt, sodaß jede Kapsel soviel Pellets enthält, daß dies 50 mg Captopril entspricht.
Beispiel 4
Captopril USP XXII, fein gepulvert 0,735 kg
Ascorbinsäure DAB , fein gepulvert 0,735 kg
Lactose, fein gepulvert 2,346 kg
Cellulose, mikrokristallin 0,587 kg Diese Bestandteile werden in einem Mischer homogen gemischt (=Pulvermischung). Anschließend werden 0,05 kg EDTA-Natrium (Ethylendiamintetraessigsäure, Natriumsalz) in 1 1 destilliertem Wasser gelöst und mit dieser Lösung die Pulvermischung in einem Kneter durchfeuchtet. Es wird soviel Wasser hinzugefügt bis die sich ergebende geknetete Masse die erforderliche Konsistenz für die Verarbeitung im verwendeten Extruder besitzt und es wird sodann ein Extrudat hergestellt. Das Extrudat wird portionsweise in einen Marumerizer gegeben und daraus Pellets geformt mit einem Durchmesser von 0,8 - 1,2 mm. Die Pellets werden 36 h bei 40° getrocknet. Anschließend werden die Pellets über ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gegeben, überstehende Anteile entfernt, und es werden über einem Sieb mit der Maschenweite 0,6 mm kleinere Bestandteile abgesiebt.
Ausbeute : 4,2 kg, Gehalt der Pellets an Captopril : 16,2%
4,0 kg der Pellets werden n einer Wirbelschichtapparatur Firma Glatt mit einer 8%- igen wässrigen Lösung von 40 g Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 603 der Firma SYNTAPHARM) überzogen. Anschließend werden die Pellets aus der Apparatur herausgenommen und in 4 gleiche Gewichtsteile geteilt. Die erste Fraktion wird beiseite gestellt. Die zweite Fraktion wird in der Wirbelschichtanlage mit folgender Lösung überzogen:
Eudiagit® L30D55 130 g,
Triet'tylcitrat 20 g,
Talkum 70 g,
Wasser q.s. - 11 -
Nach dem Überziehen wird diese Fraktion ebenfalls beiseite gestellt. Sodann wird die dritte Fraktion von 1,01 kg Pellets mit folgender Lösung überzogen:
Eudragit® L100 130 g
Triethylcitrat 60 g
Talkum 130 g
Wasser q.s.
Nach dem Überziehen wird diese Fraktion ebenfalls beiseite gestellt. Sodann wird die vierte Fraktion von 1,01 kg Pellets mit folgender Lösung überzogen:
Eudragit® S100 120 g
Triethylcitrat 60 g
Talkum 120 g
Wasser q.s.
Alle Fraktionen werden 2 . Std. in einem Trockenschrank bei 40° C getrocknet und danach in einem Kubus-Mischer gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel soviel Pellets enthält, daß dies 50 mg Captopril entspricht.
Die Gehaltsbestimmung erfolgt analog der bekannten Arzneibuchmethode der USP XXIII „Captopril Capsules".
Der Vorteil der auf diese erfindungsgemäße Weise hergestellten Zubereitung von Captopril gegenüber normalen, handelsüblichen Tabletten oder Dragees ergibt sich aus der Wirkst ff-Freisetzung über die Zeit. Diese wird nach der folgenden Methode bestimmt: Analysenprinzip Freisetzung
Der Inhalt einer HG-Kapsel wird mittels der Methode USP XXIII (App. 1 = rotating basket) in verschiedenen Medien von 0,1 N HCl über Puffer pH 5,5 und pH 6,0 bis pH 7,0 für insgesamt 5 Std. belassen und die Lösung photometrisch bei 212 nm gegen eine Standardlösung vermessen, die entsprechend der Proben behandelt wurde.
Sicherheitshinweis
Verwendete Chemikalien
Captopril Standardsubstanz
Salzsäure reinst 37 % z. B. Merck Art. -Nr. 314 C: Ätzend!
Natriumhydroxid p.A. z.B. Merck Art.-Nr. 6498 C: Ätzend!
Dinatriumhydrogenphosphat x 2 H20 p.A. z.B.
Merck Art.-Nr. 1.06580
Salzsäure reinst 37 % z. B. Merck Art.-Nr. 314 C: Atzend!
Wasser zur HPLC z. B. MilliQ
Freisetzungsbedingungen
Methode USP XXIII App. 1 (Körbchen)
Medium A) 0 - 1 h 600 ml 0,1 N HCl (entsprechend 8,28 ml HCl 37 % pro 1)
B) 1 - 2 h A + 300 ml 0,2 N Na2HP03 x 2 H20 (entsprechend
35,6 g pro 1) + ca. 2,7 ml 0,1 N NaOH(pH 5,5 einstellen)
C) 2 - 3 h B + ca. 6,3 ml 1 N NaOH (pH 6,0 einstellen)
D) 4 - 5 h C + ca. 30 ml 1 N NaOH (pH 7,0 einstellen) Temperatur 37° C ± 0,5° C Rührgeschwindigkeit 50 s"1
Volumenentnahme : 10,0 ml (mit Vorfilter Hanson sample filters
10 μm Part. No. 27/101/074) Entnahmezeitpunkte : 1, 2, 3, 4, 5 Std.
Es werden jeweils der Inhalt einer Kapsel eingesetzt. Standard
Die Stammlösung (pH 1) ist für maximal 1 Tag haltbar. Die entsprechenden
Standardlösungen mit höherem pH-Wert sind zeitgleich mit den pH-Wechseln in der
Freisetzungsapparatur herzustellen, um den ab pH 5,5 beginnenden Abbau des
Wirkstoffs parallel im Standard herbeizuführen. nach 1 Std. Standard pH 5,5 herstellen, pH 6,0 und 7,0 auf 5,5 einstellen nach 2 Std. Standard pH 6,0 fertigstellen, pH 7,0 auf 6,0 einstellen nach 4 Std. Standard pH 7,0 herstellen
Stammlösung
Ca. 27 mg Captopril, genau gewogen, werden in einen 50 ml Meßkolben eingewogen, mit 1 ml Methanol versetzt und kurz ultraschallbehandelt. Anschließend ca. 40 ml 0,1 N HCl (entsprechend 8,28 ml HCl 37 % pro 1) zugeben und für 10 min ins Ultraschallbad geben. Nach dem Erkalten wird mit 0,1 N HCl bis zur Marke aufgefüllt (c = 540 μg/ml).
Standardlösung pH 1,0 (ca. 25 % Freisetzung)
Von der Stammlösung werden 0,375 ml in einen 20 ml Meßkolben pipettiert und mit 0,1 N HCl bis zur Marke aufgefüllt (c = 10 μg/ml).
Standardlösung pH 5,5 (ca. 50 % Freisetzung)
Von der Stammlösung werden 0,5 ml in einen 25 ml Meßkolben pipettiert und 11,70 ml 0,1 N HCl sowie 6,30 ml 0,2 N Na2HP04 x 2 HzO zugegeben und mit ca. 140 μl 1 N NaOH der pH-Wert eingestellt (V = 18,64 ml; c = 14,5 μg/ml).
Standardlösung pH 6,0 (ca. 75 % Freisetzung)
Von der Stammlösung werden 0,5 ml in einen 25 ml Meßkolben pipettiert und 7,70 ml 0,1 N HCl sowie 3,85 ml 0,2 N Na2HP04 x 2 H20 zugegeben und mit ca. 120 μl 1 N NaOH der pH-Wert eingestellt (V = 12,17 ml; c = 22,2 μg/ml). Standardlösung pH 7,0 (ca. 100 % Freisetzung)
Von der Stammlösung werden 0,5 ml in einen 25 ml4 Meßkolben pipettiert und 5,50 ml 0,1 N HCl sowie 2,80 ml 0,2 N Na2HP04 x 2 H20 zugegeben und mit ca. 340 μl 1 N NaOH der pH-Wert eingestellt (V = 9,14 ml; c = 28,0 μg/ml).
Probe
Aus dem Freisetzungsmedium werden zu den jeweiligen Zeitpunkten 10,0 ml mit Vorfilter gezogen, mit dem jeweiligen Puffer 1 : 1 verdünnt und sofort zusammen mit dem jeweiligen Standard photometrisch vermessen (cu% = 27,8 μg/ml)
Photometrische Bedingungen
Wellenlänge : 212 nm
Küvette 1 cm
Blindwerte 0,1 N HCl - Puffer pH 5,5 - pH 6,0 - pH 7,0
Das Ergebnis der Untersuchung ergab eine Captopril Freigabe aus einer Kapsel
nach 1 h 0,1 N HCl: 12,5 mg = 25% nach 1 h 0,1 N HCl + 1 h pH 5,5: 32,5 mg = 65% nach 1 h 0,1 N HCl + 1 h pH 5,5 + 2 h pH 6,0: 43,0 mg = 86% nach 1 h 0,1 N HCl + 1 h pH 5,5 + 2 h pH 6,0 + 1 h pH 7,0: 50,0 mg = 100%
Das Ergebnis zeigt, daß eine protrahierte Freisetzung des Captopril über einen mehrstündigen Zeitraum erfolgt, was bei normalen Tabletten nicht der Fall ist.

Claims

Patentansprüche
1. Retard-Arzneiform in Form von Pellets, abgefüllt in Kapseln, wobei die Pellets als Arzneistoff den ACE-Hemmer Captopril oder Captopril und mindestens ein Diuretikum als weiteren Wirkstoff enthalten.
2. Retard- Arzneiform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets eine physiologisch unbedenkliche Säure in einer Menge von 50 bis 500 Gew.-% und vorzugsweise 50 - 150 Gew.-% enthalten, bezogen auf die Captopril-Menge.
3. Retard- Arzneiform nach Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Säure um Glutaminsäure und/oder Ascorbinsäure und/oder Weinsäure handelt.
4. Retard- Arzneiform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß jede Kapsel für sich verschiedenartige Pellets enthält, von denen sich mindestens 50 % dadurch voneinander unterscheiden, daß sie sich in verschiedenen pH-Bereichen bzw. bei verschiedenen pH- Werten auflösen.
5. Retard-Arzneiform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Pellets, die sich in verschiedenen pH-Bereichen auflösen, insgesamt von pH 4 bis pH 8 auflösen.
6. Retard-Arzneiform nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß jede Kapsel für sich verschiedenartige Pellets enthält, von denen sich mindestens 50 % dadurch voneinander unterscheiden, daß sie sich in zwei bis drei verschiedenen pH- Bereichen bzw. bei zwei bis drei verschiedenen pH-Werten auflösen.
7. Retard-Arzneiform nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß jede Kapsel für sich verschiedenartige Pellets enthält, von denen sich mindestens 50 % dadurch voneinander unterscheiden, daß sie sich in folgenden pH-Bereichen auflösen:
5,0 bis 5,5;
> 5,0 bis 6,0; und
> 6,0 und insbesondere 6,6 bis 7,0.
8. Retard-Arzneiform nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß jede Kapsel für sich verschiedenartige Pellets enthält, von denen sich mindestens 50 % dadurch voneinander unterscheiden, daß sie sich in folgenden pH-Bereichen auflösen:
5,3 bis 5,7 und insbesondere bei etwa 5,5; 5,8 bis 6,2 und insbesondere bei etwa 6,0; und 6,8 bis 7,2 und insbesondere bei etwa 7,0.
9. Retard-Arzneiform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets Überzüge auf Basis von Acrylat, Ethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose aufweisen, gegebenenfalls in Form des Phthalats oder Acetat/Succinats.
10. Retard-Arzneiform nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Überzüge Eudragit enthalten oder daraus bestehen, insbesondere Eudragit8 L30D, Eudragit" L30D55, Eudragit" L100 und/oder Eudragit" S100.
11. Retard-Arzneiform nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Überzüge AQOAT HPMC enthalten oder daraus bestehen, insbesondere AQOAT HPMC AS-LF, AQOAT HPMC AS-MF und/oder AQOAT HPMC AS-HF.
12. Verfahren zur Herstellung einer Retard-Arzneiform in Form von Pellets, dadurch gekennzeichnet, daß man
• Pellets mit einem Gehalt an dem ACE-Hemmer Captopril oder Captopril mit mindestens einem Diuretikum als weiterem Wirkstoff und mit einem Gehalt an einer physiologisch unbedenklichen Säure vorsieht,
• die gebildeten Pellets in mindestens drei und insbesondere drei bis vier Fraktionen aufteilt,
• eine erste Fraktion unbehandelt läßt oder mit einem vor Feuchtigkeit vor Applikation und bei Lagerung schützenden Film überzieht,
• bei den verbliebenen Fraktionen die Pellets derart mit Überzügen überzieht, daß sich diese Fraktionen dadurch voneinander unterscheiden, daß sie sich in verschiedenen pH-Bereichen bzw. bei verschiedenen pH-Werten auflösen und
• Pellets aller Fraktionen miteinander mischt und in Kapseln abfüllt.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Fraktion weniger als 50 % des Gesamtgewichtes und die restlichen Fraktionen mindestens 50 % des Gesamtgewichtes ausmachen, wobei die restlichen Fraktionen etwa gleiches Gewicht besitzen können.
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