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DD286107A5 - Zusammensetzung mit mehrfachdosierung, die als pharmazeutisch wirksame verbindung entfaellt - Google Patents

Zusammensetzung mit mehrfachdosierung, die als pharmazeutisch wirksame verbindung entfaellt Download PDF

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DD286107A5
DD286107A5 DD87306327A DD30632787A DD286107A5 DD 286107 A5 DD286107 A5 DD 286107A5 DD 87306327 A DD87306327 A DD 87306327A DD 30632787 A DD30632787 A DD 30632787A DD 286107 A5 DD286107 A5 DD 286107A5
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Curt H Appelgren
Eva Ch Eskilsson
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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung mit Mehrfachdosierung, die L-Dopa als pharmazeutisch wirksame Verbindung enthaelt. Erfindungsgemaesz wird eine Zusammensetzung mit Mehrfachdosierung zur Verfuegung gestellt, die L-Dopa als pharmazeutisch wirksame Verbindung enthaelt, wobei die Zusammensetzung eine Freisetzung von L-Dopa bewirkt in UEbereinstimmung mit einem Test gemaesz US-Arzneimittelbuchstandards in einem kuenstlichen Magensaft mit einem p H von hoechstens 1,2, wobei die Freisetzung hoechstens 20 * waehrend einer Stunde betraegt, und in einem Phosphatpuffer nach demselben Standard eine Freisetzung von wenigstens 35 * waehrend einer Stunde und wenigstens 80 * waehrend drei Stunden erreicht wird.{Anwendung zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit; hohe Biovertraeglichkeit; guter gleichmaesziger, pharmakologisch wirksamer Plasmaspiegel; keine Nebenwirkungen}

Description

Hierzu 14 Seiten Zeichnungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung mit Mehrfachdosierung, die als pharmazeutisch wirksame Verbindung L-Dopa, d. h. L-3,4-Dihydroxyphenyialanin, enthält.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Inhibierung des bei der Parkinsonschen Krankheit auftretenden Tremors.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
L-3,4-Dihydroxyphenylalanin oder3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin oder3-Hydroxy-L-tyrosin, kurz: L-Dopa, ist eine pharmazeutisch wirksam&Verbin$Qng,-dieif)ei.de,rJnhibjerung^von Symptomen der Parkinsqnsche.n Krankheit aktiv ist, insbesondere bei der Inhibiiertrng desberderParkinsonschen Krankheit auftretenden tremors, > „ ··£. --,, Bisher ist allerdings keines pharmazeutische Zusammensetzung entwickelt worden, die zufriedenstellend^ pharmakologische Wirksamkeitenerbringr,"d?hreineft»pharmazeutischho.hen,.gleichmäßigen Plasmaspiecjel. Dieshängtvcfi verschiedenen Faktoren ab, so z.B., daß sich L-Dopa durch Karbonsäureabspaltung schnell zersetzt. Dies fcärin und wurde auch bisher durch Zusatz eines Decarboxylase-Inhibitors wieBenzerazid oderCarbidopa reguliert. Dieser Zusatz führte dazu, daß dieL-Dopa-Dosis beträchtlich verringert werden konnte. Andere Probleme sind, daß L-Dopa über einen eingeschränkten Teil des Gastro-Intestinaltraktes resorbiert wird, d.h., es zeigt ein sogenanntes Absorptionsfenster. Bisher ist es erforderlich gewesen, bekannte Zusammensetzungen fünf- bis achtmal in 24 Stunden wegen der kurzen Halbwertzeit von L-Dopa zu verabreichen. Wegen dieser Behandlung ergaben sich hohe Spitzenspiegel im Plasma, was wiederum zu problematischen Nebenwirkungen führte.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer verbesserten Zusammensetzung zur Inhibierung von Symptomen der Parkinsonschen Krankheit mit zufriedenstellender pharmakologischer Wirksamkeit, insbesondere mit hohem gleichmäßigen Plasmaspiegel.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfugung zu stellen, die als pharmazeutisch wirksame Verbindung L-Dopa enthält, wobei die Zusammensetzung als mehrfach dosierende Zusammensetzung einsetzbar ist, die zu einer hohen Bioverträglichkeit führt, das heißt, sie ergibt gute pharmakologisch wirksame Plasmaspiegel bei zwei- bis viermaliger Verabreichung pro Tag.
Es hat sich nun überraschenderweise als möglich erwiesen, die oben genannten Probleme zu lösen und eine pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung zu erhalten, die in vivo ausgewogene Plasmaspiegel ergibt. Die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung in einem Test gemäß US-Arzneimittelbuch (USP XXI, Gerät 2,100 U/min) in künstlichem Magensaft und ohne Enzyme sowie bei einem pH-Wert von bis zu 1,2 eine Freisetzung von L-Dopa von höchstens 20 Masse-% während einer Stunde ergibt und nach dem gleichen Standard in einem Phosphatpuffer mit einem pH von 6,8 wenigstens 35Ma.-% innerhalb einer Stunde freisetzt und wenigstens 80Ma.-% innerhalb von drei Stunden. In einer besonderen Ausbildung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beträgt die Freisetzung in künstlichem Magensaft bei pH 1,2 höchstens 10Ma.-% während zwei Stunden.
In einer weiteren Ausbildung enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen Kern mit einem Gehalt von 25 bis 40 Ma.-% L-Dopa, überzogen mit 7 bis 10Ma.-%Hydroxypropylmethylcellulosephthalat mit einem pka-Wertvon 5,5, oder einen Kern mit einem Gehalt von 75 bis 75 Ma.-% L-Dopa, wobei der Kern mit 8,5 bis 11,0Ma.-% Hydroxypropylmethylcellulosephthalatmit einem pka von 5,5 überzogen ist;
oder einen Kern mit einem Gehalt von 75bis85Ma.-% L-Dopa, wobei der Kern mit 7,5 bis9,5Ma.-% Hydroxypropylmethylcellulosephthalat mit einem pk, von 5,5 und mit 1,5 bis 2,5 Ma-% Ethylcellulose überzogen ist; oder einem Kern mit einem Gehaltvon75bis85Ma.-% L-Dopa, überzogen mit einem Gemisch aus 6,0 bis 7,0Ma.-% Eudragit® SiOO(Methylmethacrylatmethylester, die Carboxy-Gruppen enthalten.) und 3,5 bis4,7Ma.-% Hydroxypropylmethylcellulosephthalat mit einem pka-Wert von 5,5;
oder einen Kern mit einem Gehalt von 75 bis 85 Ma.-% L-Dopa, überzogen mit einem Laminat, bestehend aus einer inneren Schicht aus 3,2 bis 4,5Ma.-% Pharmacoat 603 (Hydroxypropylmethylcellulose) und 1,2 bis 2,4Ma.-% Ethylcellulose, sowie einer äußeren Schicht aus 6,0 bis 9,0Ma.-% Hydroxypropylmethylcellulosephthalat mit einem pka-Wert von 5,0.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält weiterhin einen Decarboxylase-Inhibitor in Form von Benzerazid und/oder Carbidopa.
Mit Hilfe der vorliegenden Erfindung konnte man somit einen gleichmäßigen Spiegel an aktiver Verbindung bei zwei- bis viermaliger Verabreichung innerhalb von 24 Stunden erhalten, wobei gleichzeitig die Nebenwirkungen verringert werden konnten.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Zusammensetzung mit Mehrfachdosierung, wobei der L-Dopa enthaltende Kern mit wenigstens einem anionischen Polymeren überzogen ist, das einen pka-Wert von 5,0 bis 5,5 aufweist und die oben genannten Freisetzungsraten ergibt.
Der Begriff anionisches Polymer mit einem pk„ von 5,0 bis 5,5 erfaßt Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat und verschiedene Eudragit'-Qualitäten, wie S100, wobei zu diesen Typen Methylmethäcrylat-methylester gehören.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird angewandt zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit durch Verabreichung von L-Dopa, derart, daß man eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Mehrfachdosierung, bestehend aus L-Dopa enthaltenden Kernen, die mit wenigstens einem anionischen Polymeren mit einem pk„-Wert von 5,0 bis 5,5 überzogen sind, verabreicht, die L-Dopa freisetzt in Übereinstimmung mit einem Freisetzungstest gemäß US-Arzneimittelbuch-Standards (USP XXI, Gerät 2,100U/min) in einem künstlichen Magensaft, der keine Enzyme enthält und einen pH von 1,2 aufweist, von wenigstens 20Ma.-% während einer Stunde, und nach demselben Test in einem Phosphatpuffer von pH 6,8 von wenigstens 35Ma.-% während einer Stunde und von wenigstens 80 Ma.-% während drei Stunden.
Ausführungsbeispiel
Die vorliegende Erfindung soll nun detaillierter in einer Anzahl von Beispielen im folgenden beschrieben werden, wobei alle die oben genannten Merkmale erfüllen. Es ist auch eine Anzahl von Vergleichsbeispielen aufgeführt.
Beispiele 1A-C
Aus 300g L-Dopa, 470g Mannitol, 60g Avical PH101 (mikrokristalline Cellulose), 70g L-HPC (niedrig substituierte Cellulose) und 100g Ascorbinsäure wurde ein nichtüberzogenes Granulat hergestellt. Das in Form kleiner Kugeln mit einem Durchmesser von 0,5 bis 1,5mm vorliegende Granulat wurde dann nach folgender Verfahrensweise überzogen.
Beispiel 1
100g nichtüberzogenes Granulat wurde mit 9,3g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP55, pk,, 5,5) zu einem applikationsfertigen Granulat überzogen, das in Kapseln verpackt wurde, die eine Dosis von 100 mg L-Dopa je Kapsel enthielten.
Beispiel A
100 g obiges nichtüberzogenes Granulat wurden mit einem Laminat überzogen, das aus einer ersten inneren Schicht bestand, die aus 3,9g Ethylceltulose und 2,0g Pharmacoat 603 (Hydroxypropylmethylcellulose) gebildet wurde, sowie einer zweiten äußeren Schicht, die aus9,1 g Hydroxypropylmethylcellulosephtalat (HP 55) gebildet wurde, wobei man ein applikationsfertiges Granulat erhielt. Dieses wurde in Kapseln verpackt (100g L-Dopa je Kapsel; etwa 700 Stück kleiner Kugeln pro Kapsel).
Beispiel B
100g nichtüberzogene obiges Granulat wurden zu Vergleichszwecken mit einem Laminat überzogen, das aus einer ersten inneren Schicht aus4,3 g Ethylcellulose und 2,2g Pharmacoat 603 bestand, und einer zweiten äußeren Schicht aus 7,0g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP55). Dabei erhielt man ein Granulat, das applikationsfertig war und in Kapseln verpackt wurde (100g L-Dopa pro Kapsel).
Beispiel C
Zu Vergleichszwecken wurden 100 g nichtüberzogenes Granulat der obigen Art mit 6,7g Pharmacoat 603 zu einem applikationsfertigen Granulat überzogen, das in Kapseln verpackt wurde (100 mg L-Dopa pro Kapsel).
Die Zusammensetzungen entsprechend den obigen Beispielen 1 und A-C wurden getestet, indem sie der Einwirkung eines künstlichen Magensaftes ohne Enzyme bei pH 1,2 nach der Vorschrift der USP-Standards (USP XXI, Gerät 2,100 U/min) ausgesetzt wurden und dann in einem Phosphatpuffer: 0,2 Wl KH2PO* 250 ml, 0,2 M NaOH 112ml, deionisiertes Wasser bis 1000 ml, der ein Standardpuffer gemäß USP darstellt, bei einem pH von 6,8.
Dies erfolgte für den Test der Freisetzungsraten. Für den Test der Freisetzungsraten ohne vorherige Behandlung in saurer Umgebung erfolgte die Überprüfung allein in Phosphatpuffer bei 6,8. Die Ergebnisse sind in Rg. 1 bis 4 dargestellt (Fig.1 = Beispiel 1; Fig.2 = Beispiel A; Fig.3 = Beispiel B; Fig.4 = Beispiel C).
Danach wurden die Zusammensetzungen der Beispiele 1 und A-C in einer Einzeldosisstudie an jeweils 10 gesunden Testpersonen überprüft. Die Zusammensetzung von Beispiel 1 wurde in einer weiteren Studie bei Einzeldosisapplikation überprüft. Die Ergebnisse sind in Fig.5 bis 9 dargestellt (Fig.5,6 = Beispiel 1; Fig.7 = Beispiel A; Fig.8 = Beispiel B; Fig.9 = Beispiel C).
Wie aus Fig.3 hervorgeht, weist eine Zusammensetzung nach Beispiet B eine zu geringe Freisetzung bei pH 1,2 innerhalb einer kurzen Zeit auf.
Die Ergebnisse gemäß Rg.2,3 und Rg.4 wurden auch durch die Ergebnissegemäß Fig.7,8 und Fig.9 bestätigt. Wie aus Fig.7 hervorgeht, werden niedrige Plasmaspiegel erhalten, wodurch auch eine geringe Bioverträglichkeit gegeben ist. Wie aus Fig.8 hervorgeht, ergibt sich überhaupt kein nennenswerter Plasmaspiegel. Wie aus Rg.9 hervorgeht, ergibt sich eine hohe Anfangskonzentration bei Verwendung einer Zusammensetzung nach Beispiel C, eine Konzentration, die schnell wieder abfällt.
Wie aus den Fig.5 und 6 hervorgeht, ergibt eine Zusammensetzung nach Beispiel 1 einen beträchtlich gleichmäßigeren Plasmaspiegel und damit Bioverträglichkeit. Im Zusammenhang mit den Rg.5 und 6 erhielt man keine starken Plasmapeaks.
Beispiel 2 bis 5
Ein nichtüberzogenes Granulat, das eine hohe Dosis L-Dopa enthielt, wurde wie folgt hergestellt. 850 g L-Dopa wurden mit 100 g Avicel PH101 (mikrokristalline Cellulose), 30 g Tween 80 (Polysorbitanester) und 20 g Ac-Di-SoI (vernetzte NatriumcarboxymethylceUulose) vermischt. Das Granulat in Form kleiner Kugeln mit einem Durchmesser von 0,5 bis 1,5 mm wurde wie folgt überzogen.
Beispiel 2
100g des oben beschriebenen nichtüberzogenen Granulates wurden in einem Wirbelbett mit 12,0g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP55) zu einem applikationsfertigen Granulat überzogen, das in Gelatinekapseln verpackt wurde (100 mg L-Dopa pro Kapsel).
Beispiel 3
lOOgdesoben beschriebenen, nichtüberzogenen Granulates wurden unter Verwendung eines Gemisches von 9,9g Hydroxypropylmethylcellulosephtalat (HP 55) und 2,1 g Ethylcellulose zu einem applikationsfertigen Granulat überzogen, das in Gelatinekapseln verpackt wurde (100 mg L-Dopa pro Kapsel).
Beispiel 4
100g des oben beschriebenen, nichtüberzogenen Granulates wurden mit einem Gemisch von 7,2gEudragit"r' S100 (Methylmethacrylatmethylester, die Carbonsäuregruppen enthalten) und 4,7 g Hydroxypropylmethylcellulosephtalat (HP 55) zu einem applikationsfertigen Granulat überzogen, das in Kapseln verpackt wurde (100 mg L-Dopa pro Kapsel).
Beispiel 5
100g des oben beschriebenen, nichtüberzogenen Granulates wurden mit einem Laminat, bestehend aus einer ersten inneren Schicht aus 43,2g Pharmacoat 603 und 1,8 g Ethylcellulose sowie einer zweiten äußeren Schicht aus 8,0g HydroxypropylmethylcelIulosephtalat(HP50,pka 5,0), zu einem applikationsfertigen Granulat überzogen, das in Gelatinekapseln verpackt wurde (100mg L-Dopa pro Kapset).
Die Zusammensetzungen der Beispiele 2 bis 5 wurden hinsichtlich der Freisetzungsrate von L-Dopa in künstlichem Magensaft ohne Enzyme getestet. Dies erfolgte in Übereinstimmung mit USP-Standards (USP XXI, Gerät 2,100 U/min) bei einem pH von 1.2 über zwei Stunden und anschließend in einem Phosphatpuffer von pH6.8. Die Ergebnisse sind in den Fig. 10 bis 13 aufgeführt (Fig.10 = Beispiel2; Rg.1l = BeispieI3; Fig.12 = Beispiel4; Fig.13 = Beispiel 5).
Die Zusammensetzungen der Betspiele 2 und 5 wurden außerdem an sechs gesunden Testpersonen in einer Einzeldosisstuciie getestet. Die Ergebnisse sind den Rg. 14 und 15 zu entnehmen (Fig. 14 = Beispiel 2; Fig. 15 = Beispiel 5).
Wie aus den Fig. 10 bis 13 hervorgeht, entsprechen die Zusammensetzungen der Beispiele 2 bis 5 den angestrebten Forderungen.
Wie aus den Fig. 14 und 15 hervorgeht, zeigen die Zusammensetzungen gleichmäßige Plasmaspiegel, die völlig ohne dazwischenliegende Peaks sind, und es ergeben sich dadurch gute Bioverträglichkeiten.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung des obigen Bespiels 5 wurde auch bei Patienten getestet, die an der Parkinsonschen Krankheit leiden. In den Test miteinbezogen wurde auch eine auf dem Markt erhältliche L-Dopa-Zusammensetzung. Fig. 14 a und 14 b zeigen die Blutplasmaspiegel bei Verwendung einer Zusammensetzung nach Beispiel 5 bei zwei Patienten, und Fig. 15 a und 15b zeigen die Blutplasmaspiegel bei Verwendung der auf dem Markt erhältlichen Zusammensetzung bei denselben beiden Patienten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wurden beim Patienten 1 (Fig. 14a) in Dosen von 200 mg, 300 mg und 300mg pro Tag verabreicht, während derselbe Patient von der auf dem Markt erhältlichen Zusammensetzung 250 mg L-Dopa dreimal täglich erhielt. Der Patient 2 (Fig. 14b und 15b) erhielt 100mg L-Dopa in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung viermal täglich und der gleiche Patient 125 mg L-Dopa der auf dem Markt erhältlichen Zusammensetzung dreimal täglich. Die Verabreichungspunkte sind mit Pfeilen gekennzeichnet.
Unter dem hier verwendeten Begriff „Mehrfachdosierung" ist eine Dosiseinheit zu verstehen, die die erforderliche Dosismenge in Form einer Vielzahl von Granulen oder ähnlichen Formkörpern enthältund zusammengenommen die (Gesamt-) Dosis ergibt.
Eine solche Mehrfachdosierung kann 100 bis 1000 kleine Granulen von kugelförmiger oder anderer Form aufweisen.
Die mit Hilfe einer Kapsel verabreichte Mehrfachdosierungseinheit, wobei die Kapsel normalerweise fest ist oder wobei die Verabreichung in einem SACHET-Säckchen oder mit Hilfe eines Meßlöffels oder einer anderen Meßvorrichtung erfolgt, wird im Magensaft in Form der kleinen Dosiseinheiten verteilt, und der Wirkstoff sickert nach und nach in den Darmtrakt über.
Bei Verwendung der vorliegenden Zusammensetzungen, die oral verabreicht werden, sollte die wirksame Dosis an L-Dopa, die auf zwei bis vier Dosisangaben verteilt wurde, etwa 100 bis 1000 mg betragen. Die obigen Zusammensetzungen können mit Decarboxylase-Inhibitoren des oben genannten Typs vervollständig werden, oder sie können gleichzeitig mit diesen verabreicht werden, um den L-Dopa-Effekt zu verbessern.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit Mehrfachdosierung, bestehend aus einer Vielzahl überzogener Kerne, die als aktive Verbindung L-Dopa enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen L-Dopa enthaftenden Kern herstellt und diesen Kern mit wenigstens einem anionischen Polymeren mit einem pka-Wert von 5,0 bis 5,5 in solch einer Menge überzieht, daß die Freisetzungsrate von L-Dopa in einem standardisierten Test nach Standards des US-Arzneimittelbuches (USP XXI, Gerät 2,100 U/min) in künstlichem Magensaft, der keine Enzyme enthält, und einen pH von 1,2 aufweist, höchstens 20Ma.-% während einer Stunde beträgt, und nach demselben Test in Phosphatpuffer von pH 6,8 wenigstens 35 Ma.-% nach einer Stunde und wenigstens 80 Ma.-% nach drei Stunden beträgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzungsrate in künstlichem Magensaft höchstens 10Ma.-% bei pH 1,2 während zwei Stunden beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Kern herstellt, der 25 bis 40Ma.-% L-Dopa enthält und man diesen Kern mit 7 bis 10Ma.-% Hydroxypropylmethylcellulosephthalat mit einem pkavon 5,5 überzieht.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Kern herstellt, der 75 bis 85 Ma.-% L-Dopa enthält und man diesen Kern mit 8,5 bis 11,0 Ma.-% Hydroxypropylmethylcellulosephthalat mit einem pka von 5,5 überzieht.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Kern herstellt, der75 bis 85Ma.-% L-Dopa enthält und man diesen Kern mit einem Gemisch von 7,5 bis 9,5 Ma.-% Hydroxypropylmethylcellulosephthalat mit einem pkavon 5,5 und 1,5 bis 2,5Ma.-% Ethylcellulose überzieht.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet,daß man einen Kern herstellt, der75 bis 85Ma.-% L-Dopa enthält und man diesen Kern mit einem Gemisch von 6,0 bis7,0Ma.-% Eudragit® S100und3,5bis4,7Ma.-%Hydroxypropylmethylcellulosephthalatmit einem pkavon 5,5 überzieht.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Kern herstellt, der 75 bis 85Ma.-% L-Dopa enthält und man diesen Kern mit einem Laminat überzieht, bestehend aus einer inneren Schicht aus 3,2 bis4,6Ma.-% Pharmacoat 603 (Hydroxypropylmethylcellulose) und 1,2 bis 2,4Ma.-% Ethylcellulose, sowie einer äußeren Schicht aus 6,0 bis 9,0 Ma.-% Hydroxypropylmethylcellulosephthalat mit einem pkavon 5,0.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung weiterhin einen Decarboxylase-Inhibitorin Form von Benzerazid und/oder Carbidopa enthält.
DD87306327A 1986-08-26 1987-08-25 Zusammensetzung mit mehrfachdosierung, die als pharmazeutisch wirksame verbindung entfaellt DD286107A5 (de)

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