WO1997031930A1

WO1997031930A1 - Processus de preparation de derives d'erythromycine

Info

Publication number: WO1997031930A1
Application number: PCT/JP1997/000605
Authority: WO
Inventors: Satoshi Ohmura; Masayasu Kato; Miichiro Arita
Original assignee: Kitasato Institute; Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Kitasato Institute; Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-03-01
Filing date: 1997-02-28
Publication date: 1997-09-04
Anticipated expiration: 1998-09-01
Also published as: AU2231097A; EP0884322A1; CA2247929A1; EP0884322A4

Description

明細書エリス口マイシン誘導体の製造法技術分野

本発明は、哺乳動物の消化器系疾患、特にヒトの術後腸閉塞、糖尿病性胃麻痺、消化不良、逆流性食道炎、偽性腸閉塞、胃切除後症候群に伴う消化器症状（上腹部膨満感、上腹部重圧感、悪心、嘔吐、胸やけ、食欲不振、心窩部痛、心窩部圧痛など）、慢性胃炎、過敏性腸症候群、モルヒネゃ抗ガン剤投与による便秘などの予防または治療のための医薬として有用なエリスロマイシン誘導体またはその塩の製造法に関する。背景技術

消化管収縮運動促進活性を有する化合物として、特開昭 6 3— 9 9 0 9 2号公報 (EP-A-0215355) および特開昭 6 3 - 9 9 0 1 6号公報 (EP-A-0215355) に、エリスロマイシン誘導体である N—デメチルー N—イソプロピル一 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミアセタールおよび N—デメチルー N— ェチルー 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6， 9一へミアセタールが記載されている。これら 2件の公報には、 N—デメチルー N—イソプロピル一 8 , 9 一アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミアセタールの製造法として、 N 一デメチルー 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミァセタールを N—イソプロピル化する方法が開示され、また、 N—デメチルー N—ェチル一 8， 9一アンヒドロエリスロマイシン A— 6， 9—へミアセタールの製造法として、 N—デメチルー N—ェチルーエリスロマイシン Aを氷酢酸で処理して 6 , 9—へミァセタール環を形成させる方法が開示されている。

さらにこれら 2件の公報には、該目的化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製する方法が開示されている。

し力、し、 N—デメチルエリス口マイシン Aに N—アルキル化反応を行う場合、炭素数 1〜2のアルキル基（即ち、メチル、ェチル）の導入は容易であるが、炭素数 3以上のアルキル基（即ち、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル等）、特に分岐状のアルキル基（即ち、イソプロピル、イソブチル等）の導入は困難であり、副生物が多量に生成するため、収率が低く、工業的大量生産に用いる製法としては問題があった。従って、前述の特開昭 6 3— 9 9 0 9 2号公報および特開昭 6 3— 9 9 0 1 6号公報に記載された方法では、 N—デメチル— N— イソプロピル一 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミアセタールの工業的製法として実用的ではなかった。

また、 N—デメチル一 N—ェチル一エリス口マイシン Aを酸性条件下に処理して N—デメチルー N—ェチル一 8， 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9— へミアセタールを得るという前述の特開昭 6 3— 9 9 0 9 2号公報および特開昭 6 3 - 9 9 0 1 6号公報に記載された方法は、原料である N—デメチルー N—ェチル—エリス口マイシン A及び生成物である N—デメチルー N—ェチルー 8 , 9 一アンヒドロエリス口マイシン A— 6 , 9—へミアセタールが共に精製困難であるため、工業的製法としては問題があった。

更にこれら 2件の公報に開示されている、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一による目的化合物の精製法は、（i) 工業的大量スケールではそのクロマト処理およびクロマト処理後の溶出液の濃縮に非常に長時間を要すること、また（ii) シリ力ゲルは高価である上にリサイクル使用が困難で大量の廃棄物となることなどの問題があり、高純度かつ高収率で工業的大量規模での簡便な製造法が望まれていた。発明の開示

本発明者らはエリスロマイシン誘導体の製造について種々鋭意検討した結果、 N—デメチルエリス口マイシン Aを塩基の存在下に、イソプロピル化剤と反応させた後、さらに酸性条件下に処理することにより、思いがけなくも副生物の生成が抑えられ、 N—デメチル一 N—イソプロピル一 8. 9—アンヒドロエリスロマィシン A— 6. 9—へミアセタールが収率よく得られることを見出した。

また、 N—デメチルエリスロマイシン Aを酸性条件下に処理した後に、さらにェチル化剤と反応させることにより、 N—デメチル一 N—ェチルー 8. 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6， 9一へミアセタールが収率よく得られることを見出した。

さらに本発明者らは、例えば、 N—デメチルー N—イソプロピル一 8 , 9—ァンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミァセタール、 N—デメチルー N—ェチル一 8， 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミアセタールに代表される上記の式（VI) で示される 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9— へミアセタール誘導体を含水イソプロパノールから再結晶すると、意外にもイソプロパノール溶媒和結晶を形成し、不純物を効率良く除去でき、純度の高い結晶が収率よく得られることを見出した。このィソプロパノール溶媒和結晶化法により、従来、工業化に際しては大量処理が困難で問題点の多かったシリカゲルカラムクロマトグラフィ一処理工程を経ないで製造できることが、初めて可能となつた。

これらの知見に基づいて、本発明者らはさらに鋭意検討を行った結果、本発明を完成した。

本発明は、エリスロマイシン誘導体、特に N—デメチルー N—イソプロピル一 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミアセタールおよび N—デメチル一 N—ェチルー 8， 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6， 9一へミアセタ —ルの工業的大量生産に適した収率よく、かつ品質のよい製造法を提供するものである。即ち本発明は、

( 1 ) 式（I)

で表される N—デメチルエリス口マイシン Aまたはその塩をィソプロピル化剤と反応させることを特徴とする式（Π)

で表される N—デメチル一 N—イソプロピルエリス口マイシン Aまたはその塩の製造法、

(2) 式（Π)

で表される N—デメチルー N—ィソプロピルエリスロマイシン Aまたはその塩を酸性条件下に処理することを特徴とする式（ΠΙ)

で表される N—デメチルー N—イソプロピル一 8.9 _アンヒドロエリス口マイシン A— 6, 9—へミアセタールまたはその塩の製造法、

(3) 式（I)

で表される N—デメチルエリスロマイシン Aまたはその塩をイソプロピル化剤と反応させた後、酸性条件下に処理することを特徴とする式（ΙΠ)

で表される N—デメチルー N—イソプロピル一 8, 9—アンヒドロエリス口マイシン A— 6, 9—へミアセタールまたはその塩の製造法、

(4) 式（I)

で表される N—デメチルエリスロマイシン Aまたはその塩を酸性条件下に処理することを特徴とする式（IV)

で表される N—デメチルー 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9—へァセタールまたはその塩の製造法、

(5) 式（IV)

で表される N—デメチルー 8， 9一アンヒドロエリスロマイシン A— 6， 9—へァセタール）をェチル化剤と反応させることを特徴とする式（V)

で表される N—デメチル一 N—ェチルー 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A 一 6.9—へミアセタールまたはその塩の製造法、

(6) 式（I)

で表される N—デメチルエリス口マイシン Aまたはその塩を酸性条件下に処理した後、ェチル化剤と反応させることを特徴とする式（V)

で表される Ν—デメチル一 Ν—ェチルー 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A 一 6, 9—へミァセタールまたはその塩の製造法、

(7) 式 (VI)

[式中、 R¹および R ²は同一または異なって、炭素数 1〜6のアルキル、炭素数 2〜6のアルケニルまたは炭素数 2〜6のアルキニルを示し、 R³は、水素または水酸基を示し、 R⁴および R⁵は、一方が水素で他の一方が水酸基を示すか、または R ⁴と R ⁵が互いに結合して〇=を示し、 R ⁶は、水素または置換されていてもよい水酸基を示し、 R ⁷は、水素または水酸基を示す。 ] で表される 8 , 9—ァンヒドロエリス口マイシン A— 6 , 9—へミアセタール誘導体またはその塩の粗結晶を、含水イソプロパノールから溶媒和物として再結晶化させることを特徴とする、該 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6， 9一へミアセタール誘導体またはその塩の実質的に純粋な結晶の製造法に関する。発明を実施するための最良の形態

上記式ならびに本発明の範囲に包含される諸定義の説明およびそれらの好適な例を以下に記載する。

本発明方法において、 N—デメチル— N—イソプロピル— 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミアセタールは例えば、 N—デメチルエリス口マイシン A 〔特開昭 4 7— 9 1 2 9号公報に記載〕を原料化合物として、塩基の存在下にハ口ゲン化合物と反応させ、、て酸性条件下に処理することによって製造することができる。

また、 N—デメチルー N—ェチルー 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミアセタールは例えば、 N—デメチルエリスロマイシン A 〔前記〕を原料化合物として、酸性条件下に処理し、続いて塩基の存在下にハロゲン化化合物と反応させることによって製造することができる。

該ハロゲン化合物としては、炭素数 1〜6のアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、へキシル等）とハロゲンが結合したハロゲン化 d - ₆アルキル、炭素数 2〜6のアルケニル（例、ビニル、 1 一プロぺニル、ァリル、へキセニル等）とハロゲンが結合したハロゲン化 C _{2 - 6}アルケニル、または炭素数 2〜6のアルキニル（例、ェチニル、 1一プロピニル、 2—プロピニル、へキン二ル等）とハロゲンが結合したハロゲン化 C ₂— ₆アルキニルなどが挙げられる。該ハロゲン化合物として好ましい例として、例えば N—デメチルー N—イソプロピル一 8 , 9 一アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミアセタールの場合、ハロゲン化イソプロピルが挙げられ、 N—デメチルー N—ェチル一 8， 9一アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミアセタールの場合、ハロゲン化工チルが挙げられる。該ハロゲン化合物におけるハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素、とりわけヨウ素が好ましい。

該ハロゲン化合物として具体的には例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化工チル、ョゥ化プロピル、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化プロぺニル、ヨウ化工チニル、ヨウ化プロピニルなどが挙げられ、とりわけヨウ化メチル、ヨウ化工チル、ヨウ化プ口ピル、ヨウ化イソプロピルが好ましい。

該反応におけるハロゲン化合物の使用量は、原料化合物 N—デメチルエリス口マイシン A (またはそのビス体） 1モルに対して、約 1〜1 0 0モル当量、好ましくは 2〜2 5モル当量である。該反応に用いる溶媒としては、ハロゲン化炭化水素（例、クロ口ホルム、ジクロルメタン等）、エーテル類（例、ェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、ケトン類（例、アセトン、メチルェチルケトン等）、エステル類（例、酢酸ェチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、二トリル類（例、ァセトニトリル等）、アミド類（例、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N，N—ジメチルアミド等）など、好ましくは二トリル類，ケトン類、とりわけァセトニトリルが挙げられる。

該反応に用いる塩基としては、三級ァミン（例、卜リェチルァミン、トリー n 一プロピルアミン等）、金属炭酸塩（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等）、金属炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）など、好ましくは炭酸ナトリウム、トリェチルァミンが挙げられる。

該反応は、氷冷下（約 0 °C) ないし溶媒の沸点（約 1 0 0°C) 、好ましくは室温（約 1 5〜2 5 °C) ないし約 8 0 °Cで行われる。

酸性条件下での処理における酸としては、例えば、有機酸（蟻酸、舴酸、プロピオン酸、シユウ酸、フマール酸、マレイン酸等）または鉱酸（硫酸、リン酸等）などが挙げられ、とりわけ酢酸が好ましい。これらの酸は適宜、ハロゲン化炭化水素、エーテル類、ケトン類等で希釈して使用することもできる。

該酸の使用量は、 N—デメチルエリスロマイシン A 1モルに対して約 1〜2 0 0モル当量、好ましくは 3 0〜1 0 0モル当量である。該反応は、氷冷下（約 0 °C) ないし溶媒の沸点（約 1 0 0 °C) 、好ましくは室温（約 1 5〜2 5 °C) ないし約 8 0 °Cで行われる。

得られる目的化合物である N—デメチル— N—アルキル、 N—デメチル一 N— アルケニルまたは N—デメチルー N—アルキニルー 8 , 9—アンヒドロエリス口マイシン A— 6 , 9—へミアセタールは、自体公知の手段、たとえば澳縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、結晶化して単離後さらに再結晶化、クロマトグラフィ一法などにより精製することができる。

本発明においては、上記の方法に従って得られる目的化合物である N—デメチルー N—アルキル一、 N—デメチル— N—ァルケ二ルーまたは N—デメチルー N 一アルキニル一8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミアセタールを含む上記の式（VI) で表される化合物の粗結晶を、とりわけ含水イソプロパノール、即ちイソプロパノール/水混合溶媒中からイソプロパノール溶媒和物として再結晶化させることを特徴とする。この後、ァセトニトリル水などの混合溶媒からさらに再結晶化させることにより、式（VI) で表される目的化合物を実質的に純粋な結晶として高収率に得ることができる。

上記の式（VI) 中、 R ¹および R ²は同一または異なって、炭素数 1〜6のアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、へキシルなど）、炭素数 2〜6のアルケニル（例、ビニル、 1一プロぺニル、ァリル、へキセニルなど）または炭素数 2〜6のアルキニル（例、ェチニル、 1一プロピニル、 2—プロピニル、へキシニルなど）、好ましくは炭素数 1〜4のアルキル、さらに好ましくはェチルまたはィソプロピルを示す。

R ³は、水素または水酸基を示す。

R ⁴および R ⁵は、一方が水素で他の一方が水酸基を示すか、または R ⁴と R ⁵が互いに結合して 0 =を示すが、好ましくは一方が水素で他の一方が水酸基である。

R ⁶は、水素または置換されていてもよい水酸基を示す。この場合の置換されていてもよい水酸基とは、水酸基、または、炭素数 1〜6のアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、へキシルなど）、炭素数 2〜 6のァルケニル（例、ビニル、 1—プロべニル、ァリル、へキセニルなど）もしくは炭素数 2〜6のアルキニル（例、ェチニル、 1—プロピニル、 2—プロピニル、へキシニルなど）で置換された水酸基のいずれかを示し、好ましくは水酸基または炭素数 1〜 4のアルキルで置換された水酸基、さらに好ましくは水酸基を示す。

R ⁷は、水素または水酸基、好ましくは水酸基を示す。

本発明において、上記の式（VI) で表される化合物として具体的には例えば、 N—デメチルー N—ィソプロピル一 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミアセタール、 N—デメチルー N—ェチル一8 , 9—アンヒドロエリス口マイシン A— 6 , 9—へミアセタール、

1 2—デヒドロキン一 4 " ーデヒドロキシー N—デメチル一 N—イソプロピル一 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミアセタール、

N—デメチル一 N—イソプロピル一 1 2—メトキシー 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミアセタール、および、 N—デメチルー N—イソプロピル一 1 2—メトキシ一 1 1—ォキソー 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A 一 6 , 9—へミアセタールが挙げられ、より好ましくは N—デメチル一 N—イソプロピル一 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミアセタールが挙げられる。

再結晶に用いるイソプロパノールは基質に対して約 1ないし 2 0倍容量、好ましくは 2ないし 5倍容量が用いられ、水は基質に対して約 1ないし 2 0倍容量、好ましくは 2ないし 1 0倍容量が用いられる。イソプロパノールと水の比率はおおよそ 1 ： 0. 5ないし 1 ： 3、好ましくは 1 ： 1ないし 1 ： 2である。

また、得られる目的化合物は、酸で処理することにより塩を形成することもある。該酸としては、例えば有機酸（例、グリコペプトン酸、ステアリン酸、プロピオン酸、ラクトビオン酸、シユウ酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、乳酸、トリフルォロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）、鉱酸（例、硫酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸等）などが挙げられる。

本発明の目的化合物の塩としては薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p— トルェンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性ァミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

本発明の目的化合物は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。

薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。

賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ゲイ酸などが挙げられる。

滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。

結合剤の好適な例としては、例えば結合セルロース、白糖、 D—マンニトール、トリハロース、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキンプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど力挙げられる。

崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキンメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。

溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、トリカプリリンなどが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マンニトール、トリハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。

懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ二ゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセル口ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキンェチルセルロース、ヒドロキンプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。

等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マン二トールなどが挙げられる。

緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。

無痛化剤の好適な例としては、例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、フヱネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。

抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸などが挙げられる。

本発明により得られるエリス口マイシン誘導体、例えば N—デメチルー N—ィソプロピル一 8， 9一アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミアセタール、 N—デメチルー N—ェチルー 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6， 9一へミアセタール、 1 2—デヒドロキシー 4 " ーデヒドロキン一 N—デメチルー N— ィソプロピル一 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミアセタール、

N—デメチルー N—イソプロピル一 1 2—メ卜キン一 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミアセタール、または、 N—デメチルー N—イソプロピル一 12—メ卜キシー 11一ォキソ一 8， 9—アンヒドロエリスロマイシン A —6, 9—へミアセタールまたはそれらの塩の製剤化の具体例としては、例えば下記の参考例に例示するものが挙げられる。

本発明で対象とするエリス口マイシン誘導体、具体的には例えば N—デメチル —N—イソプロピル一 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A-6, 9—へミアセタールおよび N—デメチル一 N—ェチルー 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9—へミアセタールは、毒性が低く、哺乳動物（例、ヒト、ゥマ、ゥシ、ブタ、ィヌ、ネコ、マウス、ラッ卜等）の消化器系疾患、特にヒ卜の術後腸閉塞、糖尿病性胃麻痺、消化不良、逆流性食道炎、偽性腸閉塞、胃切除後症候群に伴う消化器症状（上腹部膨満感、上腹部重圧感、悪心、嘔吐、胸やけ、食欲不振、心萵部痛、心窩部圧痛など）、慢性胃炎、過敏性腸症候群、モルヒネゃ抗ガン剤投与による便秘などの予防または治療のための医薬として用いることができる。本発明で対象とする化合物、 N—デメチルー N—イソプロピル一 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9—へミアセタールおよび N—デメチル一 N— ェチルー 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6， 9一へミアセタールの投与量は、投与経路、治療すべき患者の症状により種々選択できるが、通常、成人 1 人につき 1日当たり、経口投与の場合は、例えば約 0. l〜500rag/kg、好ましくは 1. 0〜100m_g/kg、非経口投与（例えば静脈内に注射投与など）の場合は、例えば約 0. 01〜100mg/kg、好ましくは 0. l〜10mg/kgの範囲から選択できる。以下、参考例、実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例 1

N—デメチルエリス口マイシン Aの製造

エリス口マイシン A (アップジョン（Upjohn)社；米国） 23. Okgをメタノール 196Lに溶解し、酢酸ナトリウム ' 3水和物 21.6 kgを水 46Lに溶解した溶液を加え、 50°Cに加温し撹拌しながらヨウ素 8.1kgを加えた。 pH8〜 9を保っために 10分後に IN NaOH 35し、 30分後に IN NaOH 19 L、 60分後にヨウ素 4.1kg及び 1 N NaOH 7.4し、 75分後に 1 N Na OH 9.9し、 105分後にヨウ素 2. 1kg及び 1 N NaOH 7.4し、 135 分後に IN NaOH 12Lを添加した。さらに 50°Cで 1時間撹拌反応させた。反応物を冷却し、チォ硫酸ナトリウム 5.8kg、濃アンモニア水 17.5 L及び水 175Lを含む溶液を加え、塩化メチレン 115Lで 2回抽出した。塩化メチレン溶液を濃アンモニア水 9Lを含む希アンモニア水 44Lで洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にアセトン 35Lを加えて溶解した後、イソプロピルエーテル 35L及び濃アンモニア水 5L を加え結晶化させ、 N—デメチルェリスロマイシン Aの白色結晶 16.9kg (収率 74.9%) を得た。

参考例 2

N—デメチルエリス口マイシン Aの製造

エリスロマイシン A 〔前記と同様〕 150.0 gをメタノール 168 Omlに溶解し、酢酸ナトリウム♦ 3水和物 142.0 gを水 600mlに溶解した溶液を加えた。 IN NaOHを適宜加えて反応液の pHを 8.5, 温度を 50°Cに保持しながらヨウ素 62.0 gをメタノール 1500mlに溶解した液を 2時間かけて添加した。さらに 50°Cで 1時間撹拌反応させた後は、参考例 1と同様に処理して N—デメチルエリスロマイシン Aの白色結晶 132.0 s (収率 90%) を得た。参考例 3

N—デメチルエリス口マイシン Aの製造

参考例 2で得られた N—デメチルエリスロマイシン A 10.0 gを室温でメタノール 15 mlに溶解後、水 25mlを加え結晶化させ N—デメチルエリス口マイシン A9.02 g (収率 90%) を得た。

実施例 1

N—デメチル一 N—イソプロピル一 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9—へミアセタールの製造

参考例 1で得られた N—デメチルエリスロマイシン A 16.9kgに、 2—ョ一ドプロパン 20.0kg. 卜リエチルァミン 5.9kg及びァセトニトリノレ 42L を加え、 60〜65 で24時間撹拌し反応させた。撹拌後の反応物から減圧下で溶媒を留去し、 N—デメチルー N—イソプロピルエリス口マイシン Aを得た。この N—デメチル一 N—ィソプロピルエリス口マイシン Aに氷舴酸 71L , 塩化メチレン 141Lを加え、室温で 1時間撹拌し反応させた。反応物を、アンモニァ水 141Lを含む冷水 327Lに注ぎ、ジクロルメタン 71Lで 2回抽出した。ジクロルメタン溶液を水 142Lで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥処理後、ろ過して得られたろ液から減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をァセトニトリル 14Lに溶解し、水 14Lを加え結晶化させ、 N—デメチル一 N—ィソプロピル一 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9—へミアセタールの白色結晶 14. Okg (収率 80%) を得た。

実施例 2

N-デメチルー N—イソプロピル一 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6， 9一へミアセタールの製造

参考例 3で得られた N—デメチルエリスロマイシン A 30.0 gに 2—ョ一ドプロパン 35.4 g, 無水炭酸ナトリゥム 30.0 g及びァセトニトリル 150 mlを加え 73〜78°Cで 8時間撹拌し、反応させた。撹拌後の反応物から減圧下で溶媒を留去後残留物にジクロルメタン 300ml. 水 30 Oralを加え撹拌溶解した。ジクロルメタン雇を分取し、水層はさらにジクロルメタン 10 Omlで抽出後分取しておいたジクロルメ夕ン層に加えた。得られたジクロルメ夕ン溶液を水 2 0 Oralで洗浄し、無水硫酸ナ卜リウムで乾燥処理後、ろ過して得られたろ液から減圧下で溶媒を留去し、 N—デメチル— N—イソプロピルエリス口マイシン Aを得た。

この N—デメチルー N—イソプロピルエリスロマイシン Aに氷酢酸 15 Oml. ジクロルメタン 75mlを加え、室温で 1時間携拌し反応させた。反応物をアンモニァ水 24 Omlを含む冷水 72 Omlに注ぎ、ジクロルメタン 24 Omlで 2回抽出した。水 24 Omlで洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥処理後、ろ過して得られたろ液から減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をァセトニトリノレ 13 Oml に溶解し、水 13 Omlを加え結晶化させ N—デメチルー N—イソプロピル一 8， 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6， 9—へミアセタール 25.0g (収率 80.6%) を得た。

実施例 3 N—デメチルー N—ィソプロピル一ノル一 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6， 9—へミアセタールの製造

実施例 2で得られた N—デメチル一 N—イソプロピル一 8, 9—アンヒドロェリスロマイシン A— 6, 9—へミアセタール 5.00 gにィソプロパノール 12. 5ralを加え、加温しながら溶解後、水 15mlを 3回に分けて加え晶出化させて N —デメチルー N—イソプロピル一 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6.9 —へミアセタールイソプロパノール 1溶媒和物 4.90 g (収率 90%) を得た。該溶媒和物 4.90 gをァセトニ卜リルノ水混合溶媒中で結晶化させ、精製 N—デメチル一 N—イソプロピル一ノル一 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9—へミアセタール 4.11 g (収率 82%) を得た。

実施例 4

N—デメチル一 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9—へミアセタールの製造

参考例 1で得られた N—デメチルエリス口マイシン A 5.00 gに氷酢酸 2 0mlを加え室温で 1時間撹拌し反応させた。反応物をアンモニア水 40ml含む冷水 120mlに注ぎジクロルメタン 40mlで 2回抽出した。ジクロルメタン溶液を水 40mlで洗浄し、無水硫酸ナ卜リウムで乾燥処理後、ろ過して得られたろ液から減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を 25 mlの酢酸ェチルから加熱下で溶解後、冷却して結晶化させ N—デメチルー 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6.9—へミアセタールの白色結晶 4.14 g (収率 85%) を得た。

実施例 5

N—デメチルー N—ェチルー 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9— へミアセタールの製造

実施例 4で得られた N—デメチルー 8, 9—アンヒドロエリス口マイシン A— 6, 9—へミアセタール 5.50kgに、ョ一ドエタン 16.7kg、トリェチルァミン 3.60kgおよびメタノール 25Lを加え、 50〜55°Cで 2.5時間撹拌し反応させた。減圧下で反応物から溶媒を留去し、得られた残渣にジクロルメタン 50し、水 100Lを加え溶解した。ジクロルメタン層を分取し、水層はさらにジクロルメタン 50L で抽出後、分取しておいたジクロルメタン層に加えた。得られたジクロルメタン溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 50Lで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥処理後、ろ過して得られたろ液から減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をアセトン 20Lに溶解し、水 25Lを加えて結晶化させ、 N ーデメチル一 N—ェチルー 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9—へミァセタールの白色結晶 3.8 lkg (収率 74%) を得た。

参考例 4

N—デメチルー N—イソプロピル一 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9一へミアセタールの製造

実施例 4で得られた N—デメチルー 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9—へミアセタール 5.00 gに、 2—ョードプロパン 12.1 g、トリェチルァミン 7.2 g及び N， N—ジメチルホルムアミド 35mlを加え、 50〜55°C で 34時間撹拌し反応させた。反応物を水 10 Onilに加え、ジクロルメタン 50 mlで 2回抽出した。ジクロルメタン溶液を水 5 Omlで洗'净し、無水硫酸ナトリウムで乾燥処理後、ろ過して得られたろ液から減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒、ジクロルメタンノメタノール (10： 1) 〕で精製後、ァセトニトリルノ水混合溶媒中で結晶化させ、 N—デメチル一N—イソプロピル一 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9—へミアセタールの白色結晶 1.78 g (収率 33%) を得た。

参考例 5

N—デメチルー N—イソプロピル一 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6， 9一へミアセタールの製造

実施例 1で得られた N—デメチル一 N—イソプロピル一 8, 9—アンヒドロェリス口マイシン A— 6, 9—へミァセタール 9.37kgをィソプロピルエーテル 3.7Lノ n—へキサン 19Lから成る混合溶媒中で結晶化させた。得られた結晶はシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒、ジクロルメタン：メタノール = 10 : 1] で精製し、有効画分を集めて減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をァセ卜二トリル 42Lに溶解し、水 42L加えて結晶化させ精製 N—デメチル一N—イソプロピル一 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9—へミアセタール 6.78kgを得た。（収率 72%) 参考例 6

N—デメチル一 N—ェチル一 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6， 9— へミアセタールの製造

参考例 1で得られた N—デメチルエリスロマイシン A 5. 00 g. ョードエタン 16. 25 g、トリェチルァミン 3. 1 5 g及びメタノール 25mlを加え、 5 0〜55°Cで 2. 5時間撹拌し反応させた。減圧下で反応物から溶媒を留去し、 N—デメチル一 N—ェチルーエリスロマイシン Aを得た。

この N—デメチル一 N—ェチルーエリス口マイシン Aに氷酢酸 20mlを加え、室温で 1時間撹拌し反応させた。反応物をアンモニア水 40mlを含む冷水 1 20 mlに注ぎ、ジクロルメタン 40mlで 2回抽出した。ジクロルメタン溶液を水 40 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥処理後、ろ過して得られたろ液から減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をアセトン 20mlに溶解し、水 40mlを加え結晶化させ、 N—デメチルー N—ェチルー 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6， 9一へミアセタールの白色結晶 3. 95 g (収率 78%) を得た。

参考例 7

N—デメチル一N—イソプロピル一 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9—へミアセタールの製造

参考例 1で得られた N—デメチルエリスロマイシン A 1. 00 gを参考例 3 と同様に氷酢酸処理した後、 1—ョードプロパン 1. 18 g、卜リエチルアミン 0. 35 g及びァセトニトリノレ 2. 5mlを用い、参考例 1と同様の処理で、 N— デメチル一 N—イソプロピル一 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6. 9— へミアセタールの白色結晶 1. 01 g (収率 73%) を得た。

参考例 8

カプセル剤の製造

〔表 1〕に示すように、 l)25 g. 2)539 g, 3)360 g. 4) 120 g, 5)60 g, 6)6 O gを、バーチカル造粒機（バウレック社製、日本）中で混合後、 7)60 gおよび 8) 12 gを溶解した水溶液 556 gを加え練合した。

この練台物をドームグラン（不二バウダル社製、曰本）を用いスクリーンサイズ 0. 8匪 øで押し出し、この造粒物をマルメライザ一（不二バウダル社製）で球形顆粒とした後、流動造粒乾燥機（バウレック社製）で乾燥し、 N—デメチル —N—イソプロピル一 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6， 9-へミアセタール（化合物 Aと略する）主薬粒を得た。

N—デメチルー N-イソプロピル一 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A- 6， 9一へミアセタール（化合物 A) 主薬粒 840 gを流動造粒乾燥機（バウレツク社製）に入れ、 9)46.9 gを含む水溶液 938 gでコーティングを施し、下掛け粒とした。

さらに同機械により、下掛け粒 760.2 gを入れ 10) 586.2 g (固形分として 175.8 g) 、 11)52.8 g、 12) 17.4 gおよび 13) 7.8 gを含む懸濁液 1, 894.2 gをコーティングし、腸溶性粒を得た。

この腸溶性粒 845 gと 14)2.5 gおよび 15)2.5 gをタンブラ一混合機 (昭和化学機械工作所製、日本）を用い、混合粒とする。この混合粒 765 gをカプセル充填機（ザナシ一社製）により 3号カプセル剤とした。

5.0 mg力プセル剤についても同様の方法で製造した。

〔表 1〕

(化合物 A N-デメチル- N-イソプ αビル- 8, 9-アンヒト 'αヱリス αマイシン Α- 6, 9-へミアセタ-ル）組成 2.5mgカプセル 5mgカプセル

[主薬粒]

1) 化合物 A 2.5mg 5. Omg

2)乳糖 53.9 51. 4

3) トウモロコシでんぷん 36.0 36. 0

4) 結晶セルロース 12.0 12. 0

5) クロスカルメロースナトリウム 6.0 6. 0

6) ヒドロキシプロピルセルロース 6.0 6. 0

7) マクロゴール 6000 2.4 2. 4

8) ポリソルベート 80 1.2 1. 2 小計 120. Omg 120. Omg

[下掛け粒]

主薬粒 120. Omg 120. Omg

9) ヒドロキシプロピル

fi 7 7 f メチルセルロース 291 0

小計 126.7mg 126. 7mg

[腸溶性粒]

下掛け粒 126.7ig 126. 7ig

10) メタァクリノレ酸コポリマー LD 29.3 29. 3

(オイドラギット L30D- -55 ^R)

11) タルク 8.8 8. 8

12) マクロゴール 6000 2.9 2. 9

13) ポリソルベート 80 1.3 1. 3

169. Omg 169. Omg

[混合粒]

腸溶性粒 169. Omg 169. Omg

14) タルク 0.5 0. 5

15)軽質無水ゲイ酸 0.5 0. 5

170. Omg 170. Omg

[カプセル剤]

混合粒 170. Omg 170. Omg

16) ゼラチンカプセル（3号） 51.0 51. 0

221. Omg 221. Omg なお、得られたカプセル剤の第一液中での耐酸性、第二液中での溶出性等の製剤特性は良好であった。

参考例 9

カプセル剤の製造

1カプセルあたり〔表 2〕に示す組成を有するカプセル Aを以下のようにして製造した。まず、 1) 87.5g， 3) 542.5 g, 4) 490 g, 5) 350 gをよく混合し散布剤とした。遠心流動型コーティング造粒装置（フロイント産業製、 CF— 3600) 中に、 2) 2, 730 gを入れ、 6) 28gを溶解した水溶液 1, 120 gをスプレーしながら、上記の散布剤をコ一ティングした。

さらに、 3) 143.5 g, 4) 161 , 5) 157.5 gをよく混合して、おさえ散布剤とし、上記の散布剤に続いてコーティングして球状顆粒を得た。該球状顆粒を 40 °C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 710〜 1000 の主薬粒を得た。

該主薬粒 4， 020 gを流動造粒乾燥機（バウレック社製）に入れ、 7) 20 1 gを含む水溶液 4.020 gでコーティングし、下掛け粒とした。

さらに同機械により、下掛け粒 3, 940 gに、 8) 820.4 g (30%メタアクリル酸コポリマ一一乳化液として 2, 734.7 g, 9) 246.4 g, 10) 81.2 gおよび 11) 36.4 gを含む懸濁液 8， 838.7 gをコーティングし、腸溶性粒を得た。

この腸溶性粒 4, 501.8gと 12) 12.3gおよび 13) 12.3gをタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用いて混合粒とし、この混合粒 4, 3 79.2 gをカプセル充填機（ザナシ一社製）によりゼラチンカプセル 3号に充填し、カプセル Aを得た。

参考例 10

参考例 9と同様にして、 1カプセルあたり〔表 2〕に示す組成を有するカプセル Bおよびカプセル Cを製造した。

参考例 11

参考例 10においてカプセル Cを製造する際に得られる混合粒およびゼラチンカプセル 1号を用いて、 1カプセルあたり、化合物 A 2 Omgを含有するカプセル Dを得た。

〔表 2〕

(化合物 A： N—デメチルー N—ィソプロピル— 8, 9-アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9一へミァセタール）

組成（1カプセルあたり）力プセル A 力プセル B カプセル c

[主薬粒]

1) 化合物 A 2 .5mg 5. Omg 10. Omg

2 ) 白糖 ·でんぷん球伏顆粒 78 • 0 78. 0 78.0

3) 精製白糖 19 - 6 19. 1 16.1

4) トウモロコシデンプン 18. .6 16. 6 14.6

5) 低置換度ヒドロキシプロビルセルロース 14, .5 14. 5 14.5

6) ヒドロキシプロピルセルロース 0. .8 0. 8 0.8 小計 134 .0 134. 0 134.0

[下掛け粒]

主薬粒 134. .0 134. 0 134.0

7) ヒドロキシプロピル

メチルセルロース 2910 6. .7 6. 7 6.7 小計 140. .7 140. 7 140.7

[腸溶性粒]

下掛け粒 140. • 7 140. 7 140.7

8) メタアクリル酸コボリマー LD 29. 3 29. 3 29.3

9) タルク 8. 8 8. 8 8.8

10) マクロゴール 6000 2. 9 2. 9 2.9

11) ポリソルベート 80 1. 3 1. 3 O G 小計 183. 0 183. 0 ο

[混合粒] σ 腸溶性粒 180. 3 183. 0 183.0

12) タルク 0. 5 0. 5 0.5

13) 軽質無水ゲイ酸 0. 5 0. 5 0.5 小計 184. 0 184. 0 184.0

[カプセル剤]

混合粒 184. 0 184. 0 184.0

14) ゼラチンカプセル 3号 50. 0, 50. 0

計 234. 0 234. 0 234.0 なお、得られたカプセル剤の第一液中での耐酸性、第二液中での溶出性等の製剤特性は良好であった。参考例 12

カプセル剤の製造

1カプセルあたり〔表 3〕に示す組成を有するカプセル Eを以下のようにして製造した。まず 1) 87.5g， 3) 542.5 g, 4) 490 g, 5) 350 g をよく混合し散布剤とした。遠心流動型コーティング造粒装置（フロイント産業製、 CF— 3600) 中に、 2) 2, 730 gを入れ、 6) 28 gを溶解した水溶液 1, 120 gをスプレーしながら、上記の散布剤をコーティングした。

さらに、 3) 143.5g, 4) 161 g, 5) 157.5 gをよく混合して、おさえ散布剤とし、上記の散布剤に続いてコーティングして球状顆粒を得た。該球状顆粒を 40 °C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 710〜 1000 〃の主薬粒を得た。

該主薬粒 4, 020 gを流動造粒乾燥機（バウレック社製）に入れ、 7) 87 9.0 g (30%メタァクリノレ酸コポリマー乳化液として 2.930.0 g， 8) 264.0 g, 9) 87.0 gおよび 10) 39.0 gを含む懸濁液 9470.0 g をコーティングし、腸溶性粒を得た。

この腸溶性粒 4, 936.4 gと 11) 14.0gおよび 12) 5.6gをタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用いて混合粒とし、この混合粒 4, 95 6.0gをカプセル充填機（ザナシ一社製）によりゼラチンカプセル 3号に充填し、カプセル Eを得た。

参考例 13

参考例 12と同様にして、 1カプセルあたり〔表 3〕に示す組成を有するカブセル Fおよび力プセル Gを製造した。

参考例 14

参考例 13においてカプセル Gを製造する際に得られる混合粒およびゼラチンカプセル 1号を用いて、 1カプセルあたり化合物 A 2 Omgを含有するカプセル H を得た。〔表 3〕

(化合物 A N—デメチルー N—ィソプロピル - 8, 9 - -アンヒド σエリスロマイシン A— 6, 9一ァセター

組成（1カプセルあたり）力プセル E 力プセル F 力プセル G

[主薬粒]

1) 化合物 A 2. 5mg 5. Omg 10. Omg

2) 白糖 'でんぶん球状顆粒 78. 0 78. 0 78.0

3) 精製白糖 19. 6 19. 1 16.1

4) トウモロコシデンプン 18. 6 16. 6 14.6

5) 低置換度ヒドロキシプロビルセルロース 14. 5 14. 5 14.5

6) ヒドロキシプロピノレセノレロース 0. 8 0. 8 0.8 小計 134. 0 134. 0 134.0

[腸溶性粒]

主薬拉 134. 0 134. 0 134.0

7) メタアクリル酸コボリマ一 LD 29. 3 29. 3 29.3

8) タルク 8. 8 8. 8 8.8

9) マクロゴール 6000 2. 9 2. 9 2.9

10) ボリソルベート 80 1. 3 1. 3 1.3 小計 176. 3 176. 3 176.3

[混合粒]

腸溶性拉 176. 3 176. 3 176.3

11) タルク 0. 5 0. 5 0.5

12) 軽質無水ゲイ酸 0. 2 0. 2 0.2 小計 177. 0 177. 0 177.0

[カプセル剤]

混合粒 177. 0 177. 0 177.0

13) ゼラチンカプセル 3号 50. 0 50. 0 50.0 計 227. 0 227. 0 227.0 なお、得られたカプセル剤の第一液中での耐酸性、第二液中での溶出性等の製剤特性は良好であった。産業上の利用可能性

本発明の製造方法によれば、副生物の生成が抑えられ、高収率かつ高純度に、エリス口マイシン誘導体、特に 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9— へミアセタール誘導体（例えば、 N—デメチルー N—イソプロピル— 8, 9—ァンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9—へミアセタールおよび N—デメチル一 N ーェチルー 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9—へミアセタールなど）を製造することができるので、前述の医薬として有用な該誘導体の工業的大量生産に用いる製法として極めて有利な方法を提供することができる。

Claims

請求の範囲

1 . 式（I)

で表される N—デメチルエリス口マイシン Aまたはその塩をイソプロピル化剤と反応させることを特徴とする式（II)

で表される N—デメチル一 N—イソプロピルエリス口マイシン Aまたはその塩の製造法。

2. 式 (II)

で表される N—デメチルー N—イソプロピルエリス口マイシン Aまたはその塩を酸性条件下に処理することを特徴とする式（III)

で表される N—デメチルー N—イソプロピル一 8 , 9—アンヒドロエリス口マイシン A— 6 , 9—へミアセタールまたはその塩の製造法。

3. 式（I)

で表される N—デメチルエリスロマイシン Aまたはその塩をイソプロピル化剤と反応させた後、酸性条件下に処理することを特徴とする式（III)

で表される N—デメチル一 N—イソプロピル一 8 , 9—アンヒドロエリス口マイシン A— 6 , 9—へミアセタールまたはその塩の製造法。

4. 式（I)

で表される Ν—デメチルエリス口マイシン Αまたはその塩を酸性条件下に処理することを特徴とする式（IV)

で表される N—デメチル一 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へァセタールまたはその塩の製造法。

5. 式 (IV)

で表される N—デメチルー 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6. 9—へミァセタールをェチル化剤と反応させることを特徴とする式（V)

で表される N—デメチルー N—ェチルー 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A —6 , 9—へミアセタールまたはその塩の製造法。

6. 式（I)

）

で表される N—デメチルエリスロマイシン Aまたはその塩を酸性条件下に処理した後、ェチル化剤と反応させることを特徴とする式（V)

で表される N—デメチルー N—ェチルー 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A 一 6 , 9—へミアセタールまたはその塩の製造法。

7. 式 (VI)

[式中、 R¹および R²は同一または異なって、炭素数 1〜6のアルキル、炭素数 2〜6のアルケニルまたは炭素数 2〜6のアルキニルを示し、 R³は、水素または水酸基を示し、 R⁴および R⁵は、一方が水素で他の一方が水酸基を示すか、または R⁴と R⁵が互いに結合して 0 =を示し、 R^eは、水素または置換されていてもよい水酸基を示し、 R⁷は、水素または水酸基を示す。 ] で表される 8, 9—ァンヒドロエリスロマイシン A— 6.9—へミアセタール誘導体またはその塩の粗結晶を、含水イソプロパノールから溶媒和物として再結晶化させることを特徴とする、該 8, 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9—へミアセタール誘導体またはその塩の実質的に純粋な結晶の製造法。