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WO1997030987A1 - Optically active 1,4-dihydropyridine derivatives and process for the preparation thereof - Google Patents

Optically active 1,4-dihydropyridine derivatives and process for the preparation thereof Download PDF

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WO1997030987A1
WO1997030987A1 PCT/JP1996/003414 JP9603414W WO9730987A1 WO 1997030987 A1 WO1997030987 A1 WO 1997030987A1 JP 9603414 W JP9603414 W JP 9603414W WO 9730987 A1 WO9730987 A1 WO 9730987A1
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WO
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optically active
formula
represented
group
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PCT/JP1996/003414
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English (en)
French (fr)
Inventor
Takashi Nakashima
Kunio Isshiki
Noriaki Sakata
Naoki Agata
Takeo Yoshioka
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Mercian Corp
Original Assignee
Mercian Corp
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Publication date
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention antihypertensive agents, cardiovascular drugs useful optically active 1, such as vasodilators, 4-dihydropyridine derivatives and c BACKGROUND manufacturing method thereof
  • 1,4-Dihydropyridine derivatives such as difludipine and ilvadipine have calcium antagonism and are useful as circulatory agents such as antihypertensives and vasodilators.
  • these compounds have insufficient water solubility, and for the purpose of imparting formulation properties such as bioavailability and sustained release, an attempt has been made to form inclusion compounds with cyclodextrin, which has a more improved form of water solubility. (JP-A-6-100537).
  • an object of the present invention is to provide an optically active 1,4-dihydropyridine derivative having a vasodilatory action and a blood pressure lowering action, which itself has a charge and is constantly water-soluble. is there.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing such an optically active 1,4-dihydropyridine derivative compound. Disclosure of the invention
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 2 represents an optionally substituted L which forms a quaternary ammonium, a nitrogen-containing heterocyclic group
  • n represents 1, 2 or 3.
  • the present inventors have found that the novel optically active 1,4-dihydropyridine derivative represented by the formula (1) and its anion salt have excellent vasodilatory and hypotensive effects and have excellent water solubility, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • the present invention relates to an optically active 1,4-dihydropyridine derivative represented by the formula (I) and an anion salt thereof, and a production method thereof.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by IT is a straight-chain, branched or cyclic alkyl group. Examples include a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, cyclohexyl group and the like.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by R 2 in the general formula (I) has at least one nitrogen atom as a ring-forming atom and forms a quaternary ammonium It is.
  • an aromatic ring is preferable, and examples thereof include a pyridinium group, a pyridazinium group, a pyrimidinium group, a virazinium group, a triazinium group, an imidazolium group, a virazolym group, an oxazolym group, and a thiazolium group.
  • heterocyclic groups may be substituted.
  • substituents in this case include a cyano group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, a dialkylamino group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, and a carbamoyl group.
  • Preferred R 2 include, for example, pyridinium, 4-methylpyridinium, 3-carbamylpyridinium, 3-cyanopyridinium, 3-methoxycarbonylpyridinium, Dimethylaminopyridinium, N-methylpyridinium-1-yl, pyridazinium, 3-methylpyridazinium, 3-cyanopyridazinum, pyrimidinium, 2-methylpyridinium Midinum, 4-cyanopyri medium, 4-force rubamoylpyridinium, pyrazinium, 2-methylvilladium, 2-force rubamoylvirazine, 2-cyanoviradium, triadzium, N- Examples include methylimidazolym, N-ethylimidazolym, N-methylvirazolym, oxazolym, and thiazolym.
  • the condensation reaction between the compound represented by the general formula ( ⁇ ) and the compound represented by the general formula ( ⁇ ) can be performed by a conventionally known method.
  • the compound represented by the general formula (II) is dissolved in a solvent which is itself inert (for example, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dioxane, chloroform, toluene, etc.),
  • a solvent which is itself inert for example, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dioxane, chloroform, toluene, etc.
  • an inorganic base eg, sodium carbonate, potassium carbonate, 7] sodium iodide, etc.
  • an organic base eg, triethylamine, pyridine, lutidine, N-methylformoline, etc.
  • optically active intermediate represented by the general formula (II) is known, and is known from the chemical method of Shibanuma et al. [Chem. Pharm. Bui-shi Vol., 2809 (1980)], the enzymatic method of Achinami et al. [Tetrahedron Letters 32, 5805 (1991)], and the enzymatic method of Charles J. Sih et al. [Tetrahedron Letters 32, 3465 (1991)].
  • examples of the halogen atom X include chlorine, bromine and iodine.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (III) include 1,2-dichloroethane, 1,2-dibromoethane, 1,2-jodoethane, 1,3-dichloropropane, 1,3-dibromopropane, , 3—Jodopropane.
  • the reaction between the obtained optically active compound represented by the general formula (IV) and the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (V) can also be performed by a conventionally known method.
  • both are inert solvents per se, such as toluene, isopropyl ether, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethyl
  • the dissolution is carried out by dissolving in tilformamide, dioxane or the like, or by heating to 50 to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C, without using a solvent.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (V) is a heterocyclic compound having at least one nitrogen atom as a ring-forming atom, and is preferably an aromatic compound.
  • Specific examples include pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, imidazole, pyrazole, oxazole, thiazole and the like. These heterocyclic compounds may be substituted.
  • substituents examples include a cyano group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, a dialkylamino group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, and a carbamoyl group.
  • Preferred heterocyclic compounds include, for example, pyridine, 4-methylpyridine, 3-force rubamoylpyridine, 3-cyanoviridine, 3-methoxycarbonylpyridine, 4-dimethylaminopyridine, pyridazine, 3-methylvirida Gin, 3-cyanopyridazine, pyrimidine, 2-methylpyrimidine, 4-cyanobirimidine, 4—force rubamoylpyrimidine, pyrazine, 2-methylpyrazine, 2-force rubamoyl virazine, 2-cyanovirazine, triazine, N-methylimidazole, N-ethylimidazole, N-methylvirazole, oxazole, thiazole and the like can be mentioned.
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, IT and n are as defined above Indicates meaning.
  • optically active 1,4-dihydropyridine derivative represented by the general formula (II) is represented by the optically active 1,4-dihydropyridine derivative represented by the general formula (II) and the optically active 1,4-dihydropyridine derivative represented by the general formula (VI).
  • the compound can be produced by reacting the compound with a compound of formula (VII) to obtain an optically active 1,4-dihydropyridine derivative represented by the general formula (VII), followed by alkylation and quaternary ammonium conversion.
  • the reaction between the compound represented by the general formula ( ⁇ ) and the compound represented by the general formula (VI) can be carried out by a conventionally known method.
  • a compound of the general formula (II) can be converted to an inorganic base (sodium hydrogen oxycarbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, carbonic acid lime, etc.) and z or an organic base (triethylamine, pyridine, lutidine, N-methylmorpholine).
  • an inorganic base sodium hydrogen oxycarbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, carbonic acid lime, etc.
  • organic base triethylamine, pyridine, lutidine, N-methylmorpholine
  • a suitable condensing agent for example, dicyclohexylcarbodiimid ⁇ 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) , Toluene, isopropyl ether, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dioxane, etc.
  • a suitable condensing agent for example, dicyclohexylcarbodiimid ⁇ 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) , Toluene, isopropyl ether, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dioxane, etc.
  • the heterocyclic group represented by is a heterocyclic group having at least one nitrogen atom as a ring-forming atom, and is preferably an aromatic ring group.
  • Specific examples include pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, virazyl, triazyl, imidazolyl, virazolyl, oxazolyl, and thiazolyl groups. These heterocyclic groups may be substituted.
  • substituents examples include a cyano group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, a dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, and a carbamoyl group.
  • the halogen atom represented by Y is chlorine, bromine, iodine And the like.
  • Specific examples of the compound of general formula (VI) include 2- (chloromethyl) pyridine, 2- (bromomethyl) pyridine, 3- (chloromethyl) pyridine, 4- (bromomethyl) pyridine, and 2- (hydroxymethyl) pyridine.
  • Alkylation of the obtained optically active compound represented by the general formula (VII) is carried out by using an alkyl halide having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl iodide, thiolated iodide, and bromoethane and a solvent inert per se, for example, Dissolve in toluene, isopropyl ether, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dioxane, etc. or at 50-150 ° C, preferably 60-120 ° C without using a solvent This can be done by heating.
  • an alkyl halide having 1 to 6 carbon atoms for example, methyl iodide, thiolated iodide, and bromoethane and a solvent inert per se, for example, Dissolve in toluene, isopropyl ether, acetonitrile, tetrahydrofuran,
  • the optically active 1,4-dihydropyridine derivative according to the present invention is obtained in the form of an anionic salt derived from the starting compound (halogen compound) used in the production method. That is, in the case of the 1,4-dihydropyridinine derivative of the general formula (Ia), it is obtained as an anion salt of the halogen atom X of the alkyl dihalide of the general formula (III). In the case of the 1,4-dihydropyridine derivative represented by the general formula (Ib), it is obtained as an anion salt of a halogen atom of an alkylating agent (alkyl halide) used in the final step. In the present invention, these anion salts of the general formula (Ia) and the general formula (Ib) are converted into another anion different from the anion derived from the above-mentioned raw material by a conventional method. Can be converted to salt.
  • Preferred anionic salts hydroxide ions (OH @ -), Rinsani on ( ⁇ 0 4 ⁇ "), sulfate ion (so 4 L), carbonate ions (Ji 0 2"), nitrate ion (N0 3 - ), Bromide ion (Br-), chloride ion
  • Example 1 (4S) 1,4-dihydro-1,2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-41- (3-nitrophenyl) -1-pyridine-3-carboxylic acid-3-iodopropyl ester Manufacture
  • the solubility of the compounds obtained in Examples 2 to 12 in water was measured. For the measurement, after mixing deionized water and the test compound, the mixture was stirred for 3 minutes with an electromagnetic vibration stirrer, and the critical value (solubility) was determined based on the presence or absence of insolubles. The solubility of diphedipine as a control compound was measured in the same manner.
  • optically active 1, '4-dihydropyridine derivative of the present invention was confirmed by an experiment on relaxation against high-strength rhine contraction using rat thoracic aorta.
  • the thoracic aorta was removed from a Wistar rat (male, 9 to 12 weeks old) to remove connective tissue, adipose tissue, etc., and a spiral slice specimen 2 mm wide and 15 mm long was prepared.
  • the blood vessel specimen was prepared from a nutrient solution (NaC1: 137 mM, KC1: 5.4 mM, aerated with a gas mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide).
  • the table shows that the optically active 1,4-dihydropyridine derivative of the present invention has a vasorelaxant action equivalent to that of nifedivine.
  • the present invention provides an optically active 1,4-dihydropyridine derivative, an anion salt thereof, and a method for producing the same.
  • the optically active 1,4-dihydropyridine derivative of the present invention has excellent vasodilatory and hypotensive effects and is excellent in water solubility, and therefore is useful as a circulatory agent such as a hypotensive agent or a vasodilator. is there.

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Description

明細書 光学活性 1 , 4—ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法 技術分野
本発明は、 血圧降下剤、 血管拡張剤などの循環器系薬剤として有用な 光学活性 1， 4—ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法に関する c 背景技術
二フエジピン、 二ルバジピンなどの 1 , 4—ジヒ ドロピリジン誘導体 はカルシウム拮抗作用を有し、 血圧降下剤、 血管拡張剤などの循環器系 薬剤として有用である。 しかしながら、 これらは水溶性が不十分であり、 生体利用性、 徐放性のような製剤特性を付与する目的で、 より水溶性の 向上した形態であるシクロデキストリンとの包接化合物化が試みられて いる （特開平 6- 100537号公報） 。
また、 1 , 4ージヒドロピリジン誘導体自体に塩基性 3級アミノ基を 導入し、 医学的に許容される酸との塩を形成させることによつて水溶性 を向上させる試みがなされている。
例えば、 下記式
Figure imgf000003_0001
で示される （4 S ) — 2 , 6—ジメチルー 4一 （3—ニトロフヱニル） 一 1 , 4ージヒ ドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸' （3 S ) — 3— (1一ベンジル一 3—ピロリジニル） エステル，メチルエステル （YM-0
9730) [J. Med. Chem. , 29, 2504(1986)] 、 下記式
Figure imgf000004_0001
で示される （4 S) — 2, 6—ジメチルー 4一 （3—二トロフヱニル） —1, 4ージヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 · 3— {2— [4 ― (4一べンズヒドリル一 1—ピペラジニル） フエニル] ェチル } エス テル · 5—メチルエステル [Chem. Pharm. Bull., 39, 108(1991)] および それらの塩はカルシウム拮抗作用があり、 血管拡張作用および血圧降下 作用を有し、 その作用は持続性を有すること力、'知られている [Arzneim. -Forsch. /Drug Res.38(11), 1666(1988), J. Med. Chem.， 29, 2504(1986), 公昭 57- 30111号]。
しかしながら、 1, 4ージヒドロピリジン誘導体自体力《電荷を持ち、 いわば恒常的に水溶性が付与された 1, 4ージヒドロピリジン誘導体は 僅かしか知られていない [J. lied. Chem., , 3743 (1993)] 。
従って、 本発明の目的は血管拡張作用および血圧降下作用を有する光 学活性 1, 4ージヒドロピリジン誘導体であって、 それ自体が電荷をも ち、 恒常的に水溶性を有する化合物を提供することにある。
また、 本発明の他の目的はそのような光学活性 1, 4—ジヒドロピリ ジン誘導体化合物の製造方法を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 鋭意研究を重ねた結果、 一般式 （I)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1 は炭素数 1〜6のアルキル基を表わし、 R2 は 4級アンモ 二ゥムを形成した置換されていてもよ L、含窒素複素環基を表わし、 nは 1、 2または 3である。 ）
で示される新規な光学活性 1， 4—ジヒドロピリジン誘導体およびその 陰イオン塩が優れた血管拡張作用および血圧降下作用を有し、 かつ優れ た水溶性を有することを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 一般式 （I )
Figure imgf000005_0002
(式中の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される光学活性 1 , 4ージヒドロピリジン誘導体およびその陰ィォ ン塩、 並びにその製造方法に関する。
以下、 本発明を詳述する。
—般式 （I ) において IT が表わす炭素数 1〜 6のアルキル基は、 直 鎖状、 分枝状あるいは環状のアルキル基である。 例えば、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 t-ブチル、 シクロへキシル基等 が挙げられる。
—般式 （I ) において R2が表わす含窒素複素環は、 環形成原子とし て少なくとも 1個の窒素原子を有し、 4級アンモニゥムを形成するもの である。 複素環としては芳香環が好ましく、 例えば、 ピリジニゥム基、 ピリダジニゥム基、 ピリミジニゥム基、 ビラジニゥム基、 トリアジニゥ ム基、 イミダゾリウム基、 ビラゾリゥム基、 ォキサゾリゥム基、 チアゾ リウム基などが挙げられる。
これらの複素環基は置換されていてもよい。 この場合の置換基として は、 シァノ基、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 2〜 5のアルコキシ カルボニル基、 アルキル部分の炭素数が 1〜4のジアルキルアミノ基、 力ルバモイル基など力 <挙げられる。 好ましい R2 としては、 例えば、 ピ リジニゥム、 4—メチルピリジニゥム、 3—力ルバモイルピリジニゥム、 3—シァノピリジニゥム、 3—メ トキシカルボニルピリジニゥム、 4一 ジメチルァミノピリジニゥム、 N—メチルピリジニゥム一 2—ィル、 ピ リダジニゥム、 3—メチルピリダジニゥム、 3—シァノピリダジニゥム、 ピリ ミジニゥム、 2 —メチルピリミジニゥム、 4—シァノピリ ミジニゥ ム、 4—力ルバモイルピリ ミジニゥム、 ピラジ二ゥム、 2—メチルビラ ジゥム、 2—力ルバモイルビラジニゥム、 2—シァノビラジウム、 トリ アジ二ゥム、 N—メチルイミダゾリゥ厶、 N—ェチルイミダゾリゥム、 N—メチルビラゾリゥム、 ォキサゾリゥム、 チアゾリゥムなどがある。
[製造方法]
(A) 本発明の前記一般式 （I ) で示される光学活性 1 , 4ージヒドロ ピリジン誘導体のうち、 R2 中の環形成窒素原子がメチレン基に結合し て 4級アンモニゥムを形成する一般式 （I a )
RO 0— (CH2)n— N ( I a ) (式中、
Figure imgf000007_0001
は前記の R2 と同じ意味を表わすが、 環形成窒素原子がメチレン基に結 合して 4級アンモニゥムを形成するものとし、 R1 および nは前記と同 じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 下記の反応工程式 Aに示すよ うに、 一般式 （Π) で示される光学活性 1 , 4—ジヒドロピリジン誘導 体と一般式 (III) で示されるジハロゲン化アルキルとを縮合させて、 一 般式 (IV) で示される光学活性 1， 4—ジヒドロピリジン誘導体を得た 後、 一般式 （V) で示される含窒素複素環式化合物と反応させ 4級アン モニゥ厶化することにより製造することができる。
反応工程式 A
Figure imgf000008_0001
X— (CH2)— X (!)
(I a)
Figure imgf000008_0002
反応工程式 A中、 Xはハロゲン原子を表わし、 その他の記号は前記と 同じ意味を表わす。
一般式 （Π) で示される化合物と一般式 (ΠΙ)で示される化合物との 縮合反応は従来公知の方法で行なうことができる。.例えば、 この反応は 一般式 (II) で示される化合物をそれ自体不活性な溶媒 （例えば、 テト ラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン、 クロ口 ホルム、 トルエン等） に溶解させ、 無機塩基 （例えば、炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 7]素化ナトリウム等） あるいは有機塩基 （例えば、 トリ ェチルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 N—メチルホルモリン等） の存在 下、 一般式 (ΙΠ)で示されるジハロゲン化アルキルと反応させることに より行なわれる。
ここで、 一般式 (II) で示される光学活性中間体は公知であり、 柴沼 らの化学的方法 [Chem. Pharm. Buiし Vol. , 2809(1980)] 、 阿知波らの 酵素的方法 [Tetrahedron Letters 32, 5805(1991)] 、 およびシー （Cha rles J. Sih) ら [Tetrahedron Letters 32, 3465(1991)] の酵素的方法 などにより製造することができる。
また、 一般式 (ΠΙ)中、 ハロゲン原子 Xとしては、 塩素、 臭素、 ヨウ 素等が挙げられる。 一般式 (III)で示される化合物の具体例としては、 1 , 2—ジクロロェタン、 1 , 2—ジブロモェタン、 1， 2—ジョード ェタン、 1 , 3 —ジクロ口プロパン、 1， 3—ジブロモプロパン、 1 , 3—ジョードプロパンなどが挙げられる。
得られた一般式 (IV) で示される光学活性体と一般式 （V) で示され る含窒素複素環式化合物との反応も従来公知の方法で行なうことができ る。
すなわち、 両者をそれ自体不活性な溶媒、 例えば、 トルエン、 イソプ 口ピルエーテル、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 N， N—ジメ チルホルムアミ ド、 ジォキサン等に溶解し、 あるいは溶媒を用いずに 5 0〜1 5 0 °C、 好ましくは 8 0〜1 2 0 °Cに加熱することにより行なわ れる。
ここで、 一般式 （V) で示される含窒素複素環式化合物は、 環形成原 子として少なくとも 1個の窒素原子を有する複素環式ィ匕合物であり、 芳 香族化合物が好ましい。 具体的には、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリ ミジ ン、 ピラジン、 トリアジン、 イミダゾール、 ピラゾール、 ォキサゾール、 チァゾールなど力、'挙げられる。 これらの複素環式化合物は置換されてい てもよい。 置換基としてはシァノ基、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素 数 2 ~ 5のアルコキシカルボ二ル基、 ァルキル部分の炭素数が 1〜 4の ジアルキルアミノ基、 力ルバモイル基などが挙げられる。 好ましい複素 環式化合物としては、 例えば、 ピリジン、 4一メチルピリジン、 3—力 ルバモィルピリジン、 3—シァノ ビリジン、 3—メ トキシカルボニルピ リジン、 4ージメチルァミノピリジン、 ピリダジン、 3—メチルビリダ ジン、 3—シァノピリダジン、 ピリ ミ ジン、 2—メチルピリ ミ ジン、 4 —シァノビリ ミジン、 4 —力ルバモイルピリミジン、 ピラジン、 2—メ チルピラジン、 2—力ルバモイルビラジン、 2—シァノビラジン、 トリ ァジン、 N—メチルイミダゾール、 N—ェチルイミダゾール、 N—メチ ルビラゾール、 ォキサゾール、 チアゾールなどが挙げられる。
(B) 本発明の前記一般式 （I ) で示される光学活性 1 , 4—ジヒドロ ピリジン誘導体のうち、 R2 が 4級アンモニゥムを形成した窒素原子 外の原子を介してメチレン基と結合するものである一般式 （I b)
Figure imgf000010_0001
(式中、
Figure imgf000011_0001
は前記の R2 と同じ意味を表わすが、 環形成原子としてメチレン基と結 合しない窒素原子を有するものとし、 R3 は炭素数 1 ~ 6のアルキル基 を表わし、 IT および nは前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される光学活性 1 , 4ージヒドロピリジン誘導体は、 下記の反応ェ 程式 Bに示すように、 一般式 (II) で示される光学活性 1 , 4—ジヒド 口ピリジン誘導体と一般式 (VI) で示される化合物と反応させて、 一般 式 （VII)で示される光学活性 1 , 4—ジヒドロピリジン誘導体を得た後、 これをアルキル化し 4級アンモニゥム化することにより製造することが できる。
反応工程式 B
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
アルキル化 反応工程式 B中、
Figure imgf000012_0003
は置換されていてもよい含窒素複素環基を表わすが、 環形成原子として メチレン基と結合しな 、窒素原子を有するものとし、 Yは水酸基または ハロゲン原子を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 一般式 （Π) で示される化合物と一般式 (VI) で示される化合物との 反応は従来公知の方法で行なうことができる。
例えば、 一般式 （Π) の化合物を無機塩基 （^酸水素ナトリウム、 炭 酸水素力リゥム、炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等） および zまたは有 機塩基 （トリエチルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 N—メチルモルホリ ン等） の存在下、 または、 適当な縮合剤、 例えば、 ジシクロへキシルカ ルボジイミ ドゃ 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 一力 ルボジイミ ドの存在下、 それ自体不活性な溶媒 （例えば、 トルエン、 ィ ソプロピルエーテル、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 N, N - ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン等） に溶解し、 一般式 （VI) で示さ れる化合物を反応させることにより行なわれる。
ここで、 一般式 (VI) 中、
Figure imgf000013_0001
で示される複素環基は、 環形成原子として少なくとも 1個の窒素原子を 有する複素環基であり、 芳香環基が好ましい。 具体的には、 ピリジル、 ピリダジル、 ピリミジル、 ビラジル、 トリアジル、 ィミダゾリル、 ビラ ゾリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル基などが挙げられる。 これらの複素 環基は置換されていてもよい。 置換基としてはシァノ基、 炭素数 1 ~ 4 のアルキル基、 炭素数 2〜 5のアルコキシカルボニル基、 アルキル部分 の炭素数が 1〜 6のジアルキルァミノ基、 力ルバモイル基などが挙げら れる。 また、 Yで示されるハロゲン原子としては、 塩素、 臭素、 ヨウ素 等が挙げられる。
一般式 （VI) の化合物の具体例としては、 2— （クロロメチル） ピリ ジン、 2— （プロモメチル） ピリジン、 3— (クロロメチル） ピリジン、 4 - (ブロモメチル） ピリジン、 2— (ヒ ドロキシメチル） ピリジン、 3— （ヒ ドロキシメチル） ピリジン、 2— ( 2—クロロェチル） ピリジ ン、 2— ( 2—プロモェチル） ピリジン、 3— (2—クロロェチル） ピ リジン、 4一 （2—プロモェチル） ピリジン、 2— (2 —ヒドロキシェ チル） ピリジン、 3— ( 2—ヒドロキシェチル） ピリジンなどが挙げら れる。
得られた一般式 （VII)で示される光学活性体のアルキル化は、 炭素数 1〜6のハロゲン化アルキル、 例えば、 ヨウ化メチル、 ヨウ化工チル、 プロモェタンとそれ自体不活性な溶媒、 例えば、 トルエン、 イソプロピ ルエーテル、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチル ホルムアミ ド、 ジォキサン等に溶解し、 あるいは溶媒を用いずに 5 0〜 1 5 0 °C、 好ましくは 6 0〜1 2 0 °Cに加熱することにより行なうこと ができる。
[陰イオン塩]
本発明による光学活性 1 , 4—ジヒドロピリジン誘導体は、 製造方法 において使用する原料化合物 （ハロゲン化合物） に由来する陰イオン塩 の形で得られる。 すなわち、 一般式 （I a ) の 1 , 4—ジヒドロピリジ ン誘導体の場合には、 一般式 (III) のジハロゲン化アルキルのハロゲン 原子 Xの陰イオン塩として得られる。 また、 一般式 （I b ) の 1 , 4— ジヒドロピリジン誘導体の場合には、 最終工程で使用するアルキル化剤 (ハロゲン化アルキル） のハロゲン原子の陰イオン塩として得られる。 本発明では、 これら一般式 ( I a ) および一般式 （I b ) の陰イオン 塩を、 常法により上記原料に由来する陰イオンとは異なる他の陰ィォン 塩に変換することができる。
好ましい陰イオン塩としては、 水酸化物イオン （OH— )、 リン酸ィ オン （Ρ04 ϋ") 、 硫酸イオン （so4 L ) 、炭酸イオン （じ0 2")、 硝酸イオン （N03― ) 、臭化物イオン （B r― ) 、 塩化物イオン
(C 1— ) 、 フッ化物イオン （F_ )が挙げられる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を実施例、 参考例および試験例を挙げて説明するが、 本 発明は下記の例のみに限定されるものではない。 実施例 1 ： (4 S) 1, 4—ジヒ ドロ一 2, 6—ジメチルー 5—メ トキ シカルボ二ルー 4一 （3—ニトロフエニル） 一ピリジン一 3—カルボン 酸- 3—ョードプロピルエステルの製造
Figure imgf000015_0001
(4 R) 1， 4ージヒ ドロー 2, 6—ジメチルー 5—メ 卜キシカルボ 二ルー 4一 （3—二トロフヱニル） 一ピリジン一 3—カルボン酸 6 g
(8.07mmol) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF) 2 Omlに溶 解し、 炭酸カリウム 2.75 g (9.88mmol) および 1， 3—ジョードプロパ ン 4.2ml (36.14mmol) を加えて、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を鲊 酸ェチル 500mlに希釈し、水洗した （300m 1 X 2) 。 この酢酸 ェチル層を芒硝にて脱水乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物 をシリカゲルカラム （トルエン一酢酸ェチル） に拱して精製し、 表題化 合物を 5.93g得た。
1
H-NMR (CD C 1 ^ ) 58.10(1H, t, J=2.2), 8.02(1H, ddd, J=7.7 Hz, 2.2Hz, 1.1Hz), 7.63 (IH, d, J=7.7Hz), 7.4K1H, t, J=7.7Hz), 5.8 (IH, s), 5.08(1H, s), 4.14-4.20(1H, m), 4.05-4. IKIH, m), 3.66(3H, s), 2.98-3.08 (2H, m), 2.39(3H, s), 2.36 (3H, s), 2.05-2.12(2H, m)、
FAB-MS (m/z) : 501 (M+l) 。 実施例 2 : (4 S) 1, 4ージヒドロー 2, 6—ジメチル一 5—メ トキ シカルボニル一 4— (3—ニトロフエニル） 一ピリジン一 3—力ルボン 酸 · 3—ピリジニゥムプロピルエステル ·ョ一ドイオン塩の製造
Figure imgf000016_0001
実施例 1で得た （4 S) 1， 4—ジヒドロ一 2, 6—ジメチルー 5— メ トキシカルボ二ルー 4一 （3—ニトロフエニル） 一ピリジン一3—力 ルボン酸 · 3—ョードプロピルエステル 657mg (1.31mmol) にピリ ジン 1. lm 1 (13.14imnolを加え、 80 で 4時間撹拌した。 反応液にク ロロホルム 5m lを加え、 室温で 30分間撹拌し、生じた結晶をろ別し、 表題化合物を 563m g得た。
lH-NMR (CD。 OD) ： δ 8.96(2Η, d, J=5.5ΗΖ), 8.60(1Η, t( J=8.1 Hz), 7.99-8.13(3H, m), 8.00(1H, ddd, J=8.1Hz, 2.2Hz, 1.1Hz), 7.63-7.65(1 H, m), 7.48(1H, t, J=8.1Hz), 4.97C1H, s), 4.62-4.70 (2H, m), 4.10—4.24 (2H, m).3.65 (3H. s), 2.35-2.42(2H, m), 2.34 (3H, s), 2.33(3H, s)、
FAB-MS (m/z) : 452 (M+ )。 実施例 3 ： (4 S) 1, 4ージヒドロ一 2, 6—ジメチルー 5—メ トキ シカルボ二ルー 4一 （3—二トロフヱニル） 一ピリジン一 3—力ルボン 酸 · 3—ピラジニゥムプロピルエステル ·ョードイオン塩の製造
Figure imgf000017_0001
実施例 1で得た （4 S) 1, 4—ジヒドロー 2， 6—ジメチルー 5— メ トキシカルボニル一 4一 （3—二トロフエ二ル）.一ピリジン一 3—力 ルボン酸 · 3—ョードプロピルエステル 1.46g (2.92mmol) をテトラヒ ドロフラン （THF) 2.5m lに溶解し、 ピラジン 1.17 g (14.58mmolを 加えて、 100°Cで 3時間撹拌した。 反応液に齚酸ェチル 5m 1を加え て、 室温で 30分間撹拌し、 生じた結晶をろ別し、 表題化合物を 1.17g 得た。
丄 H— NMR (CD3 OD) ： 59.48(2H. s).9.10(2H, s), 8.08(1H, s), 8. OKIH, ddd, J=8.1Hz, 2.2Hz.1.1Hz), 7.65(1H, d, J=8.1Hz), 7.48(1H, t, J= 8.1Hz), 4.99(1H， s), 4.71-4.77 (2H, m).4.15-4.28 (2H, ID), 3.65 (3H, s), 2.42-2.45(2H, m), 2.35 (3H, s)， 2.33 (3H, s)、
FAB-MS (m/z) : 453 (M+ ) 。 実施例 4 : (4 S) 1, 4ージヒドロー 2， 6—ジメチル一 5—メ トキ シカルボニル一 4一 （3—二トロフヱニル） 一ピリジン一 3—カルボン 酸 · 3—チアゾリゥムプロピルエステル ·ョ一ドイオン塩の製造
Figure imgf000018_0001
実施例 1で得た （4 S) 1, 4—ジヒドロー 2, 6—ジメチル一 5— メ トキシカルボ二ルー 4— (3—二トロフエニル） 一ピリジン一 3—力 ルボン酸 · 3—ョードプロピルエステル l.OOg (2. OOmmol) を TH F 2.5m 1に溶解し、 チアゾ一ル 7 1 0 μ I (10. OOmiol ) を加えて、 8 (TCで 3時間撹拌し、 析出した結晶をろ別し、 表題化合物を 5 1 5mg 得た
1
H-NMR (CD3 OD) 58.46(1H, d, J=3.7).8.28(1H, d, J=4.0), 8.08(1H. s), 8.00(1H, dd, J=8.1Hz, 2.2Hz), 7.65(1H, d, J=7.7Hz), 7.48 (1H, t, J=7.7Hz), 5. OKIH, s), 4.58-4.63 (2H, m), 4.11-4.20 (2H, ), 3.64 (3H, s). 2.33-2.38 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.33 (3H, s)、
FAB-MS (m/z) : 458 (M+ ) 。 実施例 5 : (4 S) 1, 4—ジヒドロ一 2, 6—ジメチル一 5—メ トキ シカルボニル一 4— (3—二トロフヱニル） 一ピリジン一 3—力ルボン 酸 · 3—ピリダジニゥムプロピルエステル'ョ—ドイオン塩の製造
Figure imgf000018_0002
実施例 1で得た （4 S) 1, 4—ジヒ ドロ一 2， 6—ジメチルー 5— メ トキシカルボ二ルー 4一 （3—二トロフヱニル） 一ピリジン一 3—力 ルボン酸 · 3—ョードプロピルエステル 1.00 g (2. OOmmol) を THF 2 m 1に溶解し、 ピリダジン 720 /i 1 (10. OOmmol) を加えて、 80 °C で 3時間撹拌した。 反応液に少量のトルエンを加えて撹拌し、 析出した 結晶をろ別した。 得られた結晶に THFを 1 Om 1加え、 室温で 30分 間撹拌した後、 ろ別し、 表題化合物を 88 lmg得た。
½-NMR (CD3 OD) ： 59.82(1H, d, J=5.9Hz), 9.52(1H. s), 8.62 -8.66(1H, m)， 8.53—8.56(1H, m), 8.09(1H, s), 8.01(1H, ddd. J=7.7Hz, 2.2Hz, 1. lHz), 8.65(1H, dd, J=7.7Hz, 1.1Hz), 7.48(1H, t, J=7.7Hz), 4.99(1H, s), 4.81-4.84 (2H, m), 4.19-4.22 (2H, m), 3.65 (3H, s), 2.43-2.48 (2H, m), 2.36 (3H( s),2.35(3H, s)、
FAB-MS (m/z) : 453 (M+ ) 。 実施例 6 : (4 S) 1, 4—ジヒドロー 2， 6—ジメチル一 5—メ トキ シカルボ二ルー 4一 （3—二卜口フエニル） 一ピリジン一 3—力ルボン 酸 · 3— （1ーメチルイミダゾリゥム） プロピルエステル，ョ一ドィォ ン塩の製造
Figure imgf000019_0001
実施例 1で得た （4 S) 1, 4—ジヒドロー 2， 6—ジメチルー 5— メ 卜キシカルボ二ルー 4一 （3—ニトロフヱニル） 一ピリジン一 3—力 ルボン酸 · 3—ョードプロピルエステル l.OOg (2. OOmmol) を THF2. 5m lに溶解し、 1—メチルイミダゾール 820mg (10. OOmmol) を加 えて、 80°Cで 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 10m 1、 トル ェン 10 m 1を加え、室温で 2時間撹拌した。 析出物をシリ力ゲル力ラ ムに供して精製し、 表題化合物を 23 lmg得た。
^-NMR (CD3 0D) ： 58.08(1H, s), 8.00(1H, d, J=8.1Hz), 7.65 (IH, d, J=8.1Hz), 7.57-7.58 (2H, m), 7.48 (IH, t. J=8.1Hz).5.03(1H, s), 4.1 8-4.22(2H, m), 4.10-4.14 (2H, m), 3.92(3H, s), 3.64 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.33(3H, s), 2.18-2.25(2H, m)
FAB-MS (m/z) : 455 (M+ ) 。 実施例 7 : (4 S) 1, 4ージヒドロ一 2, 6—ジメチルー 5—メ トキ シカルボ二ルー 4一 （3—二トロフエニル） 一ピリジン一 3—カルボン 酸 · 3— (3—メ トキシカルボ二ルビリジニゥ厶） プロピルエステル. ョードイオン塩の製造
Figure imgf000020_0001
実施例 1で得た （4 S) 1, 4—ジヒドロ一 2, 6—ジメチルー 5— メ トキシカルボ二ルー 4— (3—二トロフエニル） 一ピリジン一 3—力 ルボン酸 · 3—ョードプロピルエステル 1.00 g (2. OOmmol) を THF2 m lに溶解し、 ニコチン酸メチル 1.37g (10. OOmmol) を加えて、 80 で 3.5時間撹拌した。 析出した結晶をろ別し、 表題化合物を 489 m g得た。
½-NMR (CDg OD) ： (59.53(1H, s), 9.20(1H, d, J=6.2Hz), 9.03 (IH, dt, J=8.1Hz, 1.5Hz), 8.25(1H, t, J=6.6Hz), 8.03 (IH, t, J=2.2Hz), 7.99 (IH, dd. J=7.7Hz, 1.1Hz), 7.61QH, d, J=7.7Hz), 7.47(1H, d, 1=7.7Hz), 4.82 (IH, s), 4.71-4.80(2H, m), 4.26-4.32 (IH, m), 4.12-4.18QH, m), 4.06(3H, s) , 3.65 (3H, s), 2.40-2.47(2H, m)， 2.33 (3H, s), 2.32 (3H, s)、
FAB-MS (m/z) : 510 (M+ ) 。 実施例 8 : (4 S) 1, 4ージヒドロー 2, 6—ジメチルー 5—メ トキ シカルボ二ルー 4一 （3—ニトロフエニル） 一ピリジン一 3—カルボン 酸 · 3— (3—シァノピリジニゥム） プロピルエステル ·ョードイオン 塩の製造
Figure imgf000021_0001
実施例 1で得た （4 S) 1, 4—ジヒドロー 2， 6—ジメチルー 5— メ トキシカルボニル一 4一 （3—二トロフエ二ル）.一ピリジン一 3—力 ルボン酸 · 3—ョードプロピルエステル l.OOg (2. OOmmol) を THF2 m lに溶解し、 ニコチン二卜リル 92 Omg (10. OOmmol) を加えて、 80でで 4.25時間撹拌した。 析出した結晶をろ別し、 表題化合物を 18 3 m g得た。
½-NMR (CD3 OD) ： 09.66 (IH, s), 9.27 (IH, d, J=6.6Hz).8.98 (IH, dt, J=8.1Hz, 1.1Hz).8.31 (IH, dd, J=8.1Hz.6.6Hz), 8.05 (IH, t, J=2.2H z), 8.00(1H, ddd, J=8.1Hz, 2.2Hz.1.1Hz), 7.63 (IH, dd, J=7.7Hz, 1.1Hz), 7.46(1H, t, J=8.1Hz), 4.92(1H, s), 4.68-4.79 (2H, m), 4.24-4.30(1H, m), 4.13-4.19C1H, ), 3.65 (3H, s), 2.40-2.48 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.34 (3H, s)、 FAB-MS (m/z) : 477 (M+ ) 。 実施例 9 ： (4 S) 1, 4ージヒドロ一 2， 6—ジメチルー 5—メ トキ シカルボニル _4一 （3—ニトロフヱニル） 一ピリジン一 3—力ルボン 酸 · 3— (4—ジメチルァミノピリジニゥム） プロピルエステル ·ョ一 ドイオン塩の製造
Figure imgf000022_0001
実施例 1で得た （4 S) 1， 4—ジヒドロ一 2, 6—ジメチルー 5— メ トキシカルボニル一 4一 （3—二トロフエニル） 一ピリジン一3—力 ルボン酸' 3—ョードプロピルエステル l.OOg (2. OOmmol) を THF 4 m lに溶解し、 4—ジメチルァミノピリジン 1.22g (10. OOmmol) を加 えて、 100°Cで 2時間撹拌した後、 析出した結晶をろ別し、 表題化合 物を 1.09 g得た。
AH-NMR (CD3 OD) ： δ 8.07 (3Η, d, J=8.1Hz), 8.00QH, d, J=8. 1Hz), 7.64(1H, d. J=7.7Hz), 7.48(1H, t. J=8.1Hz). 6.96 (2H, d, J=7.7Hz), 4.95(lH，s)， 4.12-4.25 (3H, m), 4.03-4.08C1H, m), 3.64C3H, s), 3.23 (6H,s), 2.34(3H,s), 2.33 (3H, s), 2.18-2.24(2H， m)、
FAB-MS (mZz) : 495 (M+ ) 。 実施例 10 : (4 S) 1, 4—ジヒドロ一 2, 6—ジメチルー 5—メ ト キシカルボ二ルー 4一 （3—ニトロフエニル） 一ピリジン一 3—カルボ ン酸 · 3— （3—力ルバモイルピリジニゥム） プ qピルエステル ·ョ一 ドイオン塩の製造
Figure imgf000023_0001
¾5S例 1で得た （4 S) 1， 4ージヒドロ一 2， 6—ジメチルー 5— メ トキシカルボニル一4— (3—二トロフエニル） 一ピリジン一 3—力 ルボン酸 · 3—ョードプロピルエステル 1.00g (2. OOmmol) を THF 4 m lに溶解し、 ニコチンアミ ド 1.22 g (10. OOmmol ) を加えて、 80°C で 3時間撹拌し、析出した結晶をろ別した。 得られた結晶は THF 1 0 m 1を加え、 室温で 30分間撹拌した後、 ろ過し、 表題化合物を 292 m g得た。
1
H-NMR (CD3 OD) 69.4K1H, s), 9.11 (IH, d, J=6.2Hz), 7.22 (IH, dd, J=8.1Hz, 6.2Hz), 8.05QH, t, J=l.8Hz), 7.99C1H, dt, J=8.1Hz, 1. IH z), 7.63 (IH, d, J=7.7Hz).7.47(1H, J=8.1Hz).4.90 (IH, s), 4.67-4.80 (2H. m).4.24-4.30(1H, m), 4.13-4.17(1H, m), 3.65 (3H, s),2.42-2.47 (2H, m), 2. 33 (6H. s)、
FAB-MS (m/z) : 495 (M+ )。 実施例 1 1 : (4 S) 1, 4ージヒドロー 2, 6—ジメチルー 5—メ 卜 キシカルボ二ルー 4一 （3—二トロフ Xニル） 一ピリジン一 3—カルボ ン酸 · 3— (1ーメチルー 2—ピリジニゥム） メチルエステル ·ョード イオン塩の製造
Figure imgf000023_0002
(4R) 1, 4ージヒドロー 2, 6—ジメチルー 5—メ トキシカルボ ニル一 4— (3—二トロフエニル） 一ピリジン一 3—カルボン酸 1 g a.Olmmol) を TH F 4m 1に溶解し、 2— （クロロメチル） ピリジン 1.23 g (7.50mniol) 、 炭酸カリウム 460m g (3.35mmol) を加えて、 室温で 5時間撹拌した。 齚酸ェチル 50m 1で希釈し， 水洗、 芒硝によ る脱水乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 残留物を 1.13g得た。 この残留 物をシリカゲルカラムに供して精製し、 （4 S) 1, 4—ジヒドロー 2, 6—ジメチル一 5—メ トキシカルボ二ルー 4— (3—ニトロフヱニル） 一ピリジン一 3—カルボン酸 · 3— （2—ピリジル） メチルエステルを 673mg得た。 得られた化合物 673mgを THF 1m lに溶解し、 ヨウ化メチルを 1 m 1加えて、 60°Cで 2時間撹拌した。 析出した結曰
B曰 をろ别し、 表題化合物を 526 m g得た。
^-NMR (CD3 OD) ： δ 8.89(1Η, df J=6.2Hz).8.46QH, t, J=7.7 Hz), 7.96-8.04 (3H, m), 7.80 (1H, d, J=8.1Hz), 7.67(1H, d, J=8.1Hz), 7.63(1H, d, J=7.7Hz), 7.48(1H, t, J=7.7Hz), 5.13(1H, s), 4.80-4.84 (2H, m), 4.25(3H, s), 4.13-4.17QH, m), 3.63 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.33(6H, s)、
FAB-MS (mZz) : 438 (M+ ) 。 実施例 12 : (4 S) 1, 4—ジヒ ドロ一 2, 6—ジメチル一 5—メ ト キシカルボニル一 4一 （3—ニトロフエニル） 一ピリジン一 3—カルボ ン酸 · 3— (1—メチル一 3—ピリジニゥム） プロピルエステル ·ョー ドイオン塩の製造
Figure imgf000024_0001
( R) 1, 4ージヒドロ一 2， 6—ジメチル一 5—メ トキシカルボ ニル一 4一 （3—二トロフヱニル） 一ピリジン一 3—カルボン酸 500 mg (1.51mmol) を THF 3m 1に溶解し、 3—ピリジンプロパノール 300ml (2.25mmol) . 1—ェチル一 3— (3' —ジメチルアミノプ 口ピル） カルポジイミ ド 475m g (3. OOmiol) を加えて、 80°Cで 4 時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチル 50m 1で希釈した。 水洗、 芒硝による脱水乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 残留物を 68 Omg得 た。 この残留物をシリカゲルカラムに供して精製し、 （4S) 1， 4— ジヒ ドロ一 2, 6—ジメチル一 5—メ トキシカルボ二ルー 4— (3—二 トロフエニル） 一ピリジン一 3—力ルボン酸 · 3— （3—ピリジル） プ 口ピルエステルを 24 lmg得た。 得られた化合物 24 lmgを THF imlに溶解し、 ヨウ化メチルを 330 1加えて、 60てで1時間撹 拌した。 析出した結晶をろ別し、 表題化合物を 229m g得た。
½-NMR (CD3 OD) ： 58.89 (1H, d, J=6.2Hz), 7.96-8.44 (3H, m), 7.80(1H, d, J=8.1Hz), 6.67(1H, d, J=8.1Hz), 7.48(1H, t, J=7.7Hz), 5.13(1H, s), 4.83 (2H, s), 4.25 (3H, s), 3.63 (3H, s).2. 0 (3H, s), 2.32 (3H, s) 、
FAB-MS (m/ z ) : 438 (M+ ) 。 試験例 1 ：水に対する溶解性試験
例 2〜12で得た化合物の水に対する溶解度を測定した。 測定は 脱イオン水と被検化合物を混合した後、 電磁振動撹拌機で 3分間撹拌し 不溶物の有無により臨界値 （溶解度） を求めた。 また、 対照化合物とし て、 二フエジピンについても同様にして溶解度を測定した。
その結果、 ニフヱジピンの溶解度は 0. lmg/ml以下であるのに対して、 実施例 2〜12の化合物はいずれも LOmg/ml以上の溶解度を示した。 試験例 2
本発明の光学活性 1 ,' 4—ジヒドロピリジン誘導体の薬理活性を、 ラ ット胸部大動脈を用いた高力リゥム収縮に対する弛緩の実験により確認 した。
Wi s t a r系ラット （雄性、 9〜12週令） より胸部大動脈を摘出 し結合組織、 脂肪組織などを除去後、 幅 2mm、 長さ 15 mmの螺旋状 片標本を作製した。 血管標本は、酸素 95%、炭酸ガス 5%の混合ガス を通気した栄養液 （Na C 1 : 137mM， KC 1 ： 5.4mM,
C a C 12 ： 1.5mM, Mg C 12 ： ImM, N a HCOn : 23.8mM， グルコース： 5.5mM， pH7.4 ) 10 m 1を含む摘出器官槽内に 37 でで 1 gの負荷をかけて懸垂し、 約 1時間平衡化した。 摘出器官槽中の 栄養液を高濃度カリゥムイオン栄養液 （Na C 1 ： 77mM, KC 1 ： 65.4mM， C a C 12 : 1.5mM, Mg C 12 : 1 mM， N a HCOg ： 23.8mM, グルコース： 5.5mM, pH7.4) に交換し、 標本血管の収縮 を惹起した。 収縮が定常状態に達した後、被検物質 （実施例 3、 4、 6、 7、 8、 10の化合物及び二フユジビン） を槽内に添加し、 収縮抑制作 用を評価した。
結果を下記の表に示す。
Figure imgf000027_0001
表から、 本発明の光学活性 1 , 4—ジヒドロピリジン誘導体にはニフ ェジビンと同等の血管弛緩作用があることが分かる。 産業上の利用可能性
本発明は光学活性 1 , 4ージヒドロピリジン誘導体、 その陰イオン塩、 およびその製造方法を提供するものである。
本発明の光学活性 1 , 4ージヒドロピリジン誘導体は優れた血管拡張 作用および血圧降下作用を有し、 かつ水溶性に優れているため、 血圧降 下剤、 血管拡張剤などの循環器系薬剤として有用である。

Claims

請求の範囲 一般式 （ I )
Figure imgf000029_0001
(式中、 R 1 は炭素数 1〜 6のアルキル基を表わし、 R2 は 4級アンモ 二ゥムを形成した置換されていてもよ L、含窒素複素環基を表わし、 nは 1、 2または 3である。 ）
で示される光学活性 1 , 4ージヒドロピリジン誘導体またはその陰ィォ
2. —般式 （l a )
(式中、
Figure imgf000029_0002
は請求の範囲第 1項に記載の R 2 と同じ意味を表わすが、 環形成窒素原 子がメチレン基に結合して 4級アンモニゥムを形成するものとし、 R1 および nは請求の範囲第 1項の記載と同じ意味を表わす。 ） で示される請求の範囲第 1項に記載の光学活性 1 , 4ージヒドロピリジ ン誘導体またはその陰ィォン塩。
3. —般式 ( I b )
(式中、
Figure imgf000030_0001
は請求の範囲第 1項に記載の Ι¾ώ と同じ意味を表わすが、 4級アンモニ ゥムを形成した窒素原子以外の原子を介してメチレン基と結合するもの とし、
R3 は炭素数 1〜6のアルキル基を表わし、 R1 および ηは請求の範囲 第 1の記載と同じ意味を表わす。） で示される請求の範囲第 1項に記載 の光学活性 1 , 4ージヒドロピリジン誘導体またはその陰イオン塩。
4. —般式 （II)
Figure imgf000030_0002
(式中、 R1 は炭素数 1〜6のアルキル基を表わす。 ）
で示される光学活性 1, 4—ジヒドロピリジン誘導体を一般式 (III)
X- (CH2 ) n -X (HI)
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 nは 1、 2または 3を表わす。 ） で示されるジハロゲン化アルキルと反応させ、 一般式 （IV)
(IV)
Figure imgf000031_0001
(式中の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される光学活性 1， 4ージヒドロピリジン誘導体を得、 一般式 （V)
Figure imgf000031_0002
で示される置換されていてもょ 、含窒素複素環式化合物と反応せしめ 4 級アンモニゥム化することを特徴とする一般式 （l a)
(I a)
Figure imgf000031_0003
(式中の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される光学活性 1 , 4ージヒドロピリジン誘導体の製造方法
5. —般式 （Π)
Figure imgf000032_0001
(式中、 R1 は炭素数 1〜6のアルキル基を表わす。 ）
で示される光学活性 1 , 4ージヒドロピリジン誘導体を下記一般式 （VI)
Figure imgf000032_0002
(式中、
Figure imgf000032_0003
は、 置換されていてもよい含窒素複素環基を表わすが、 環形成原子とし てメチレン基と結合しな L、窒素原子を有するものとし、 Yは水酸基また はハロゲン原子を表わし、 nは 1、 2または 3である。 ）
で示される化合物と反応させ、一般式 （VII)
Figure imgf000032_0004
(式中の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される光学活性 1 , 4—ジヒドロピリジン誘導体を得、 これを 4級 アンモニゥム化することを特徴とする一般式 （I b )
Figure imgf000033_0001
(式中、 R3 は請求の範囲第 3項の記載と同じ意味を表わし、 その他の 記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される光学活性 1， 4—ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。
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