JP3253635B2 - 光学活性１，４―ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
光学活性１，４―ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、血圧降下剤、血管拡張剤などの循環器系薬
剤として有用な光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体
およびその製造方法に関する。
剤として有用な光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体
およびその製造方法に関する。
背景技術 ニフェジピン、ニルバジピンなどの1,4−ジヒドロピ
リジン誘導体はカルシウム拮抗作用を有し、血圧降下
剤、血管拡張剤などの循環器系薬剤として有用である。
しかしながら、これらは水溶性が不十分であり、生体利
用性、徐放性のような製剤特性を付与する目的で、より
水溶性の向上した形態であるシクロデキストリンとの包
接化合物化が試みられている（特開平６−100537号公
報）。
リジン誘導体はカルシウム拮抗作用を有し、血圧降下
剤、血管拡張剤などの循環器系薬剤として有用である。
しかしながら、これらは水溶性が不十分であり、生体利
用性、徐放性のような製剤特性を付与する目的で、より
水溶性の向上した形態であるシクロデキストリンとの包
接化合物化が試みられている（特開平６−100537号公
報）。
また、1,4−ジヒドロピリジン誘導体自体に塩基性３
級アミノ基を導入し、医学的に許容される酸との塩を形
成させることによって水溶性を向上させる試みがなされ
ている。
級アミノ基を導入し、医学的に許容される酸との塩を形
成させることによって水溶性を向上させる試みがなされ
ている。
例えば、下記式 で示される（4S）−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸・（3S）−３−（１−ベンジル−３−ピロリジニル）
エステル・メチルエステル（YM−09730）［J.Med.Che
m.,29,2504（1986）］、下記式 で示される（4S）−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸・３−｛２−［４−（４−ベンズヒドリル−１−ピペ
ラジニル）フェニル］エチル｝エステル・５−メチルエ
ステル［Chem.Pharm.Bull.,39,108（1991）］およびそ
れらの塩はカルシウム拮抗作用があり、血管拡張作用お
よび血圧降下作用を有し、その作用は持続性を有するこ
とが知られている［Arzneim.−Forsch./Drug Res.38（1
1）,1666（1988）,J.Med.Chem.,29,2504（1986），特公
昭57−30111号］。
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸・（3S）−３−（１−ベンジル−３−ピロリジニル）
エステル・メチルエステル（YM−09730）［J.Med.Che
m.,29,2504（1986）］、下記式 で示される（4S）−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸・３−｛２−［４−（４−ベンズヒドリル−１−ピペ
ラジニル）フェニル］エチル｝エステル・５−メチルエ
ステル［Chem.Pharm.Bull.,39,108（1991）］およびそ
れらの塩はカルシウム拮抗作用があり、血管拡張作用お
よび血圧降下作用を有し、その作用は持続性を有するこ
とが知られている［Arzneim.−Forsch./Drug Res.38（1
1）,1666（1988）,J.Med.Chem.,29,2504（1986），特公
昭57−30111号］。
しかしながら、1,4−ジヒドロピリジン誘導体自体が
電荷を持ち、いわば恒常的に水溶性が付与された1,4−
ジヒドロピリジン誘導体は僅かしか知られていない［J.
Med.Chem.,36,3743（1993）］。
電荷を持ち、いわば恒常的に水溶性が付与された1,4−
ジヒドロピリジン誘導体は僅かしか知られていない［J.
Med.Chem.,36,3743（1993）］。
従って、本発明の目的は血管拡張作用および血圧降下
作用を有する光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体で
あって、それ自体が電荷をもち、恒常的に水溶性を有す
る化合物を提供することにある。
作用を有する光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体で
あって、それ自体が電荷をもち、恒常的に水溶性を有す
る化合物を提供することにある。
また、本発明の他の目的はそのような光学活性1,4−
ジヒドロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供するこ
とにある。
ジヒドロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供するこ
とにある。
発明の開示 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ） （式中、R1は炭素数１〜６のアルキル基を表わし、R2は
４級アンモニウムを形成した置換されていてもよい含窒
素芳香族複素環基を表わし、ｎは１、２または３であ
る。） で示される新規な光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導
体およびその陰イオン塩が優れた血管拡張作用および血
圧降下作用を有し、かつ優れた水溶性を有することを見
出し、本発明を完成した。
４級アンモニウムを形成した置換されていてもよい含窒
素芳香族複素環基を表わし、ｎは１、２または３であ
る。） で示される新規な光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導
体およびその陰イオン塩が優れた血管拡張作用および血
圧降下作用を有し、かつ優れた水溶性を有することを見
出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体およ
びその陰イオン塩、並びにその製造方法に関する。
びその陰イオン塩、並びにその製造方法に関する。
以下、本発明を詳述する。
一般式（Ｉ）においてR1が表わす炭素数１〜６のアル
キル基は、直鎖状、分枝状あるいは環状のアルキル基で
ある。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル基等が挙げら
れる。
キル基は、直鎖状、分枝状あるいは環状のアルキル基で
ある。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル基等が挙げら
れる。
一般式（Ｉ）においてR2が表わす含窒素芳香族複素環
は、環形成原子として少なくとも１個の窒素原子を有
し、４級アンモニウムを形成するものであり、例えば、
ピリジニウム基、ピリダジニウム基、ピリミジニウム
基、ピラジニウム基、トリアジニウム基、イミダゾリウ
ム基、ピラゾリウム基、オキサゾリウム基、チアゾリウ
ム基などが挙げられる。
は、環形成原子として少なくとも１個の窒素原子を有
し、４級アンモニウムを形成するものであり、例えば、
ピリジニウム基、ピリダジニウム基、ピリミジニウム
基、ピラジニウム基、トリアジニウム基、イミダゾリウ
ム基、ピラゾリウム基、オキサゾリウム基、チアゾリウ
ム基などが挙げられる。
これらの複素環基は置換されていてもよい。この場合
の置換基としては、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、アルキル
部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、カルバモ
イル基などが挙げられる。好ましいR2としては、例え
ば、ピリジニウム、４−メチルピリジニウム、３−カル
バモイルピリジニウム、３−シアノピリジニウム、３−
メトキシカルボニルピリジニウム、４−ジメチルアミノ
ピリジニウム、Ｎ−メチルピリジニウム−２−イル、ピ
リダジニウム、３−メチルピリダジニウム、３−シアノ
ピリダジニウム、ピリミジニウム、２−メチルピリミジ
ニウム、４−シアノピリミジニウム、４−カルバモイル
ピリミジニウム、ピラジニウム、２−メチルピラジウ
ム、２−カルバモイルピラジニウム、２−シアノピラジ
ウム、トリアジニウム、Ｎ−メチルイミダゾリウム、Ｎ
−エチルイミダゾリウム、Ｎ−メチルピラゾリウム、オ
キサゾリウム、チアゾリウムなどがある。
の置換基としては、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、アルキル
部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、カルバモ
イル基などが挙げられる。好ましいR2としては、例え
ば、ピリジニウム、４−メチルピリジニウム、３−カル
バモイルピリジニウム、３−シアノピリジニウム、３−
メトキシカルボニルピリジニウム、４−ジメチルアミノ
ピリジニウム、Ｎ−メチルピリジニウム−２−イル、ピ
リダジニウム、３−メチルピリダジニウム、３−シアノ
ピリダジニウム、ピリミジニウム、２−メチルピリミジ
ニウム、４−シアノピリミジニウム、４−カルバモイル
ピリミジニウム、ピラジニウム、２−メチルピラジウ
ム、２−カルバモイルピラジニウム、２−シアノピラジ
ウム、トリアジニウム、Ｎ−メチルイミダゾリウム、Ｎ
−エチルイミダゾリウム、Ｎ−メチルピラゾリウム、オ
キサゾリウム、チアゾリウムなどがある。
［製造方法］ （Ａ）本発明の前記一般式（Ｉ）で示される光学活性1,
4−ジヒドロピリジン誘導体のうち、R2中の環形成窒素
原子がメチレン基に結合して４級アンモニウムを形成す
る一般式（I a） （式中、 は前記のR2と同じ意味を表わすが、環形成窒素原子がメ
チレン基に結合して４級アンモニウムを形成するものと
し、R1およびｎは前記と同じ意味を表わす。）で示され
る化合物は、下記の反応工程式Ａに示すように、一般式
（II）で示される光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導
体と一般式（III）で示されるジハロゲン化アルキルと
を縮合させて、一般式（IV）で示される光学活性1,4−
ジヒドロピリジン誘導体を得た後、一般式（Ｖ）で示さ
れる含窒素芳香族複素環式化合物と反応させ４級アンモ
ニウム化することにより製造することができる。
4−ジヒドロピリジン誘導体のうち、R2中の環形成窒素
原子がメチレン基に結合して４級アンモニウムを形成す
る一般式（I a） （式中、 は前記のR2と同じ意味を表わすが、環形成窒素原子がメ
チレン基に結合して４級アンモニウムを形成するものと
し、R1およびｎは前記と同じ意味を表わす。）で示され
る化合物は、下記の反応工程式Ａに示すように、一般式
（II）で示される光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導
体と一般式（III）で示されるジハロゲン化アルキルと
を縮合させて、一般式（IV）で示される光学活性1,4−
ジヒドロピリジン誘導体を得た後、一般式（Ｖ）で示さ
れる含窒素芳香族複素環式化合物と反応させ４級アンモ
ニウム化することにより製造することができる。
反応工程式Ａ中、Ｘはハロゲン原子を表わし、その他
の記号は前記と同じ意味を表わす。
の記号は前記と同じ意味を表わす。
一般式（II）で示される化合物と一般式（III）で示
される化合物との縮合反応は従来公知の方法で行なうこ
とができる。例えば、この反応は一般式（II）で示され
る化合物をそれ自体不活性な溶媒（例えば、テトラヒド
ロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、
クロロホルム、トルエン等）に溶解させ、無機塩基（例
えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ム等）あるいは有機塩基（例えば、トリエチルアミン、
ピリジン、ルチジン、Ｎ−メチルホルモリン等）の存在
下、一般式（III）で示されるジハロゲン化アルキルと
反応させることにより行なわれる。
される化合物との縮合反応は従来公知の方法で行なうこ
とができる。例えば、この反応は一般式（II）で示され
る化合物をそれ自体不活性な溶媒（例えば、テトラヒド
ロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、
クロロホルム、トルエン等）に溶解させ、無機塩基（例
えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ム等）あるいは有機塩基（例えば、トリエチルアミン、
ピリジン、ルチジン、Ｎ−メチルホルモリン等）の存在
下、一般式（III）で示されるジハロゲン化アルキルと
反応させることにより行なわれる。
ここで、一般式（II）で示される光学活性中間体は公
知であり、柴沼らの化学的方法［Chem.Pharm.Bull.,Vo
l.28,2809（1980）］、阿知波らの酵素的方法［Tetrahe
dron Letters 32,5805（1991）］、およびシー（Charle
s J.Sih）ら［Tetrahedron Letters 32,3465（1991）］
の酵素的方法などにより製造することができる。
知であり、柴沼らの化学的方法［Chem.Pharm.Bull.,Vo
l.28,2809（1980）］、阿知波らの酵素的方法［Tetrahe
dron Letters 32,5805（1991）］、およびシー（Charle
s J.Sih）ら［Tetrahedron Letters 32,3465（1991）］
の酵素的方法などにより製造することができる。
また、一般式（III）中、ハロゲン原子Ｘとしては、
塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。一般式（III）で
示される化合物の具体例としては、1,2−ジクロロエタ
ン、1,2−ジブロモエタン、1,2−ジヨードエタン、1,3
−ジクロロプロパン、1,3−ジブロモプロパン、1,3−ジ
ヨードプロパンなどが挙げられる。
塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。一般式（III）で
示される化合物の具体例としては、1,2−ジクロロエタ
ン、1,2−ジブロモエタン、1,2−ジヨードエタン、1,3
−ジクロロプロパン、1,3−ジブロモプロパン、1,3−ジ
ヨードプロパンなどが挙げられる。
得られた一般式（IV）で示される光学活性体と一般式
（Ｖ）で示される含窒素複素環式化合物との反応も従来
公知の方法で行なうことができる。
（Ｖ）で示される含窒素複素環式化合物との反応も従来
公知の方法で行なうことができる。
すなわち、両者をそれ自体不活性な溶媒、例えば、ト
ルエン、イソプロピルエーテル、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキ
サン等に溶解し、あるいは溶媒を用いずに５〜150℃、
好ましくは80〜120℃に加熱することにより行なわれ
る。
ルエン、イソプロピルエーテル、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキ
サン等に溶解し、あるいは溶媒を用いずに５〜150℃、
好ましくは80〜120℃に加熱することにより行なわれ
る。
ここで、一般式（Ｖ）で示される含窒素芳香族複素環
式化合物は、環形成原子として少なくとも１個の窒素原
子を有する芳香族複素環式化合物であり、芳香族化合物
が好ましい。具体的には、ピリジン、ピリダジン、ピリ
ミジン、ピラジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾ
ール、オキサゾール、チアゾールなどが挙げられる。こ
れらの複素環式化合物は置換されていてもよい。置換基
としてはシアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数
２〜５のアルコキシカルボニル基、アルキル部分の炭素
数が１〜４のジアルキルアミノ基、カルバモイル基など
が挙げられる。好ましい複素環式化合物としては、例え
ば、ピリジン、４−メチルピリジン、３−カルバモイル
ピリジン、３−シアノピリジン、３−メトキシカルボニ
ルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリダジ
ン、３−メチルピリダジン、３−シアノピリダジン、ピ
リミジン、２−メチルピリミジン、４−シアノピリミジ
ン、４−カルバモイルピリミジン、ピラジン、２−メチ
ルピラジン、２−カルバモイルピラジン、２−シアノピ
ラジン、トリアジン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−エ
チルイミダゾール、Ｎ−メチルピラゾール、オキサゾー
ル、チアゾールなどが挙げられる。
式化合物は、環形成原子として少なくとも１個の窒素原
子を有する芳香族複素環式化合物であり、芳香族化合物
が好ましい。具体的には、ピリジン、ピリダジン、ピリ
ミジン、ピラジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾ
ール、オキサゾール、チアゾールなどが挙げられる。こ
れらの複素環式化合物は置換されていてもよい。置換基
としてはシアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数
２〜５のアルコキシカルボニル基、アルキル部分の炭素
数が１〜４のジアルキルアミノ基、カルバモイル基など
が挙げられる。好ましい複素環式化合物としては、例え
ば、ピリジン、４−メチルピリジン、３−カルバモイル
ピリジン、３−シアノピリジン、３−メトキシカルボニ
ルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリダジ
ン、３−メチルピリダジン、３−シアノピリダジン、ピ
リミジン、２−メチルピリミジン、４−シアノピリミジ
ン、４−カルバモイルピリミジン、ピラジン、２−メチ
ルピラジン、２−カルバモイルピラジン、２−シアノピ
ラジン、トリアジン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−エ
チルイミダゾール、Ｎ−メチルピラゾール、オキサゾー
ル、チアゾールなどが挙げられる。
（Ｂ）本発明の前記一般式（Ｉ）で示される光学活性1,
4−ジヒドロピリジン誘導体のうち、R2が４級アンモニ
ウムを形成した窒素原子以外の原子を介してメチレン基
と結合するものである一般式（I b） （式中、 は前記のR2と同じ意味を表わすが、環形成原子としてメ
チレン基と結合しない窒素原子を有するものとし、R3は
炭素数１〜６のアルキル基を表わし、R1およびｎは前記
と同じ意味を表わす。） で示される光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体は、
下記の反応工程式Ｂに示すように、一般式（II）で示さ
れる光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体と一般式（V
I）で示される化合物と反応させて、一般式（VII）で示
される光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体を得た
後、これをアルキル化し４級アンモニウム化することに
より製造することができる。
4−ジヒドロピリジン誘導体のうち、R2が４級アンモニ
ウムを形成した窒素原子以外の原子を介してメチレン基
と結合するものである一般式（I b） （式中、 は前記のR2と同じ意味を表わすが、環形成原子としてメ
チレン基と結合しない窒素原子を有するものとし、R3は
炭素数１〜６のアルキル基を表わし、R1およびｎは前記
と同じ意味を表わす。） で示される光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体は、
下記の反応工程式Ｂに示すように、一般式（II）で示さ
れる光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体と一般式（V
I）で示される化合物と反応させて、一般式（VII）で示
される光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体を得た
後、これをアルキル化し４級アンモニウム化することに
より製造することができる。
反応工程式Ｂ中、 は置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基を表わす
が、環形成原子としてメチレン基と結合しない窒素原子
を有するものとし、Ｙは水酸基またはハロゲン原子を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
が、環形成原子としてメチレン基と結合しない窒素原子
を有するものとし、Ｙは水酸基またはハロゲン原子を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
一般式（II）で示される化合物と一般式（VI）で示さ
れる化合物との反応は従来公知の方法で行なうことがで
きる。
れる化合物との反応は従来公知の方法で行なうことがで
きる。
例えば、一般式（II）の化合物を無機塩基（炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等）および／または有機塩基（トリエチルアミ
ン、ピリジン、ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン等）の
存在下、または、適当な縮合剤、例えば、ジシクロヘキ
シルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）−カルボジイミドの存在下、それ自体
不活性な溶媒（例えば、トルエン、イソプロピルエーテ
ル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジオキサン等）に溶解し、一般式
（VI）で示される化合物を反応させることにより行なわ
れる。
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等）および／または有機塩基（トリエチルアミ
ン、ピリジン、ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン等）の
存在下、または、適当な縮合剤、例えば、ジシクロヘキ
シルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）−カルボジイミドの存在下、それ自体
不活性な溶媒（例えば、トルエン、イソプロピルエーテ
ル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジオキサン等）に溶解し、一般式
（VI）で示される化合物を反応させることにより行なわ
れる。
ここで、一般式（VI）中、 で示される複素環基は、環形成原子として少なくとも１
個の窒素原子を有する芳香族複素環基であり、具体的に
は、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、ト
リアジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、
チアゾリル基などが挙げられる。これらの複素環基は置
換されていてもよい。置換基としてはシアノ基、炭素数
１〜４のアルキル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボ
ニル基、アルキル部分の炭素数が１〜６のジアルキルア
ミノ基、カルバモイル基などが挙げられる。また、Ｙで
示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素等
が挙げられる。
個の窒素原子を有する芳香族複素環基であり、具体的に
は、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、ト
リアジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、
チアゾリル基などが挙げられる。これらの複素環基は置
換されていてもよい。置換基としてはシアノ基、炭素数
１〜４のアルキル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボ
ニル基、アルキル部分の炭素数が１〜６のジアルキルア
ミノ基、カルバモイル基などが挙げられる。また、Ｙで
示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素等
が挙げられる。
一般式（VI）の化合物の具体例としては、２−（クロ
ロメチル）ピリジン、２−（ブロモメチル）ピリジン、
３−（クロロメチル）ピリジン、４−（ブロモメチル）
ピリジン、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン、３−
（ヒドロキシメチル）ピリジン、２−（２−クロロエチ
ル）ピリジン、２−（２−ブロモエチル）ピリジン、３
−（２−クロロエチル）ピリジン、４−（２−ブロモエ
チル）ピリジン、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジ
ン、３−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンなどが挙げ
られる。
ロメチル）ピリジン、２−（ブロモメチル）ピリジン、
３−（クロロメチル）ピリジン、４−（ブロモメチル）
ピリジン、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン、３−
（ヒドロキシメチル）ピリジン、２−（２−クロロエチ
ル）ピリジン、２−（２−ブロモエチル）ピリジン、３
−（２−クロロエチル）ピリジン、４−（２−ブロモエ
チル）ピリジン、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジ
ン、３−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンなどが挙げ
られる。
得られた一般式（VII）で示される光学活性体のアル
キル化は、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル、例え
ば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ブロモエタンとそれ
自体不活性な溶媒、例えば、トルエン、イソプロピルエ
ーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−
ジメチルホルムアミド、ジオキサン等に溶解し、あるい
は溶媒を用いずに50〜150℃、好ましくは60〜120℃に加
熱することにより行なうことができる。
キル化は、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル、例え
ば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ブロモエタンとそれ
自体不活性な溶媒、例えば、トルエン、イソプロピルエ
ーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−
ジメチルホルムアミド、ジオキサン等に溶解し、あるい
は溶媒を用いずに50〜150℃、好ましくは60〜120℃に加
熱することにより行なうことができる。
［陰イオン塩］ 本発明による光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体
は、製造方法において使用する原料化合物（ハロゲン化
合物）に由来する陰イオン塩の形で得られる。すなわ
ち、一般式（I a）の1,4−ジヒドロピリジン誘導体の場
合には、一般式（III）のジハロゲン化アルキルのハロ
ゲン原子Ｘの陰イオン塩として得られる。また、一般式
（I b）の1,4−ジヒドロピリジン誘導体の場合には、最
終工程で使用するアルキル化剤（ハロゲン化アルキル）
のハロゲン原子の陰イオン塩として得られる。
は、製造方法において使用する原料化合物（ハロゲン化
合物）に由来する陰イオン塩の形で得られる。すなわ
ち、一般式（I a）の1,4−ジヒドロピリジン誘導体の場
合には、一般式（III）のジハロゲン化アルキルのハロ
ゲン原子Ｘの陰イオン塩として得られる。また、一般式
（I b）の1,4−ジヒドロピリジン誘導体の場合には、最
終工程で使用するアルキル化剤（ハロゲン化アルキル）
のハロゲン原子の陰イオン塩として得られる。
本発明では、これら一般式（I a）および一般式（I
b）の陰イオン塩を、常法により上記原料に由来する陰
イオンとは異なる他の陰イオン塩に変換することができ
る。
b）の陰イオン塩を、常法により上記原料に由来する陰
イオンとは異なる他の陰イオン塩に変換することができ
る。
好ましい陰イオン塩としては、水酸化物イオン（O
H-）、リン酸イオン（PO4 3-）、硫酸イオン（SO4 2-）、
炭酸イオン（CO3 2-）、硝酸イオン（NO3 -）、臭化物イ
オン（Br-）、塩化物イオン（Cl-）、フッ化物イオン
（F-）が挙げられる。
H-）、リン酸イオン（PO4 3-）、硫酸イオン（SO4 2-）、
炭酸イオン（CO3 2-）、硝酸イオン（NO3 -）、臭化物イ
オン（Br-）、塩化物イオン（Cl-）、フッ化物イオン
（F-）が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態 以下、本発明を実施例、参考例および試験例を挙げて
説明するが、本発明は下記の例のみに限定されるもので
はない。
説明するが、本発明は下記の例のみに限定されるもので
はない。
実施例1:（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピルエステルの
製造 （4R）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−
３−カルボン酸6g（8.07mmol）をN,N−ジメチルホルム
アミド（DMF）20mlに溶解し、炭酸カリウム2.75g（9.88
mmol）および1,3−ジヨードプロパン4.2ml（36.14mmo
l）を加えて、室温で４時間撹拌した。反応液を酢酸エ
チル500mlに希釈し、水洗した（300ml×２）。この酢酸
エチル層を芒硝にて脱水乾燥した後、減圧下に溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラム（トルエン−酢酸エ
チル）に供して精製し、表題化合物を5.93g得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ8.10（1H,t,J＝2.2Hz,8.02（1H,d
dd,J＝7.7Hz,2.2Hz,1.1Hz）,7.63（1H,d,J＝7.7Hz）,7.
41（1H,t,J＝7.7Hz）,5.84（1H,s）,5.08（1H,s）,4.14
−4.20（1H,m）,4.05−4.11（1H,m）,3.66（3H,s）,2.9
8−3.08（2H,m）,2.39（3H,s）,2.36（3H,s）,2.05−2.
12（2H,m）、 FAB−MS（m/z）:501（Ｍ＋１）。
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピルエステルの
製造 （4R）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−
３−カルボン酸6g（8.07mmol）をN,N−ジメチルホルム
アミド（DMF）20mlに溶解し、炭酸カリウム2.75g（9.88
mmol）および1,3−ジヨードプロパン4.2ml（36.14mmo
l）を加えて、室温で４時間撹拌した。反応液を酢酸エ
チル500mlに希釈し、水洗した（300ml×２）。この酢酸
エチル層を芒硝にて脱水乾燥した後、減圧下に溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラム（トルエン−酢酸エ
チル）に供して精製し、表題化合物を5.93g得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ8.10（1H,t,J＝2.2Hz,8.02（1H,d
dd,J＝7.7Hz,2.2Hz,1.1Hz）,7.63（1H,d,J＝7.7Hz）,7.
41（1H,t,J＝7.7Hz）,5.84（1H,s）,5.08（1H,s）,4.14
−4.20（1H,m）,4.05−4.11（1H,m）,3.66（3H,s）,2.9
8−3.08（2H,m）,2.39（3H,s）,2.36（3H,s）,2.05−2.
12（2H,m）、 FAB−MS（m/z）:501（Ｍ＋１）。
実施例2:（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３−カルボン酸・３−ピリジニウムプロピルエス
テル・ヨードイオン塩の製造 実施例１で得た（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピル
エステル657mg（1.31mmol）にピリジン1.1ml（13.14mmo
l）を加え、80℃で４時間撹拌した。反応液にクロロホ
ルム5mlを加え、室温で30分間撹拌し、生じた結晶をろ
別し、表題化合物を563mg得た。1 H−NMR（CD3OD）：δ8.96（2H,d,J＝5.5HZ）,8.60（1
H,t,J＝8.1Hz）,7.99−8.13（3H,m）,8.00（1H,ddd,J＝
8.1Hz,2.2Hz,1.1Hz）,7.63−7.65（1H,m）,7.48（1H,t,
J＝8.1Hz）,4.97（1H,s）,4.62−4.70（2H,m）,4.10−
4.24（2H,m）,3.65（3H,s）,2.35−2.42（2H,m）,2.34
（3H,s）,2.33（3H,s）、 FAB−MS（m/z）:452（M+）。
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３−カルボン酸・３−ピリジニウムプロピルエス
テル・ヨードイオン塩の製造 実施例１で得た（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピル
エステル657mg（1.31mmol）にピリジン1.1ml（13.14mmo
l）を加え、80℃で４時間撹拌した。反応液にクロロホ
ルム5mlを加え、室温で30分間撹拌し、生じた結晶をろ
別し、表題化合物を563mg得た。1 H−NMR（CD3OD）：δ8.96（2H,d,J＝5.5HZ）,8.60（1
H,t,J＝8.1Hz）,7.99−8.13（3H,m）,8.00（1H,ddd,J＝
8.1Hz,2.2Hz,1.1Hz）,7.63−7.65（1H,m）,7.48（1H,t,
J＝8.1Hz）,4.97（1H,s）,4.62−4.70（2H,m）,4.10−
4.24（2H,m）,3.65（3H,s）,2.35−2.42（2H,m）,2.34
（3H,s）,2.33（3H,s）、 FAB−MS（m/z）:452（M+）。
実施例3:（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３−カルボン酸・３−ピラジニウムプロピルエス
テル・ヨードイオン塩の製造 実施例１で得た（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピル
エステル1.46g（2.92mmol）をテトラヒドロフラン（TH
F）2.5mlに溶解し、ピラジン1.17g（14.58mmolを加え
て、100℃で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル5mlを
加えて、室温で30分間撹拌し、生じた結晶をろ別し、表
題化合物を1.17g得た。1 H−NMR（CD3OD）：δ9.48（2H,s）,9.10（2H,s）,8.08
（1H,s）,8.01（1H,ddd,J＝8.1Hz,2.2Hz,1.1Hz）,7.65
（1H,d,J＝8.1Hz）,7.48（1H,t,J＝8.1Hz）,4.99（1H,
s）,4.71−4.77（2H,m）,4.15−4.28（2H,m）,3.65（3
H,s）,2.42−2.45（2H,m）,2.35（3H,z）,2.33（3H,
s）、 FAB−MS（m/s）:453（M+）。
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３−カルボン酸・３−ピラジニウムプロピルエス
テル・ヨードイオン塩の製造 実施例１で得た（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピル
エステル1.46g（2.92mmol）をテトラヒドロフラン（TH
F）2.5mlに溶解し、ピラジン1.17g（14.58mmolを加え
て、100℃で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル5mlを
加えて、室温で30分間撹拌し、生じた結晶をろ別し、表
題化合物を1.17g得た。1 H−NMR（CD3OD）：δ9.48（2H,s）,9.10（2H,s）,8.08
（1H,s）,8.01（1H,ddd,J＝8.1Hz,2.2Hz,1.1Hz）,7.65
（1H,d,J＝8.1Hz）,7.48（1H,t,J＝8.1Hz）,4.99（1H,
s）,4.71−4.77（2H,m）,4.15−4.28（2H,m）,3.65（3
H,s）,2.42−2.45（2H,m）,2.35（3H,z）,2.33（3H,
s）、 FAB−MS（m/s）:453（M+）。
実施例4:（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３−カルボン酸・３−チアゾリウムプロピルエス
テル・ヨードイオン塩の製造 実施例１で得た（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピル
エステル1.00g（2.00mmol）をTHF2.5mlに溶解し、チア
ゾール710μｌ（10.00mmol）を加えて、80℃で３時間撹
拌し、析出した結晶をろ別し、表題化合物を515mg得
た。1 H−NMR（CD3OD）：δ8.46（1H,d,J＝3.7）,8.28（1H,
d,J＝4.0）,8.08（1H,s）,8.00（1H,dd,J＝8.1Hz,2.2H
z）,7.65（1H,d,J＝7.7Hz）,7.48（1H,t,J＝7.7Hz）,5.
01（1H,s）,4.58−4.63（2H,m）,4.11−4.20（2H,m）,
3.64（3H,s）,2.33−2.38（2H,m）,2.34（3H,s）,2.33
（3H,s）、 FAB−MS（m/z）:458（M+）。
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３−カルボン酸・３−チアゾリウムプロピルエス
テル・ヨードイオン塩の製造 実施例１で得た（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピル
エステル1.00g（2.00mmol）をTHF2.5mlに溶解し、チア
ゾール710μｌ（10.00mmol）を加えて、80℃で３時間撹
拌し、析出した結晶をろ別し、表題化合物を515mg得
た。1 H−NMR（CD3OD）：δ8.46（1H,d,J＝3.7）,8.28（1H,
d,J＝4.0）,8.08（1H,s）,8.00（1H,dd,J＝8.1Hz,2.2H
z）,7.65（1H,d,J＝7.7Hz）,7.48（1H,t,J＝7.7Hz）,5.
01（1H,s）,4.58−4.63（2H,m）,4.11−4.20（2H,m）,
3.64（3H,s）,2.33−2.38（2H,m）,2.34（3H,s）,2.33
（3H,s）、 FAB−MS（m/z）:458（M+）。
実施例5:（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３−カルボン酸・３−ピリダジニウムプロピルエ
ステル・ヨードイオン塩の製造 実施例１で得た（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピル
エステル1.00g（2.00mmol）をTHF2mlに溶解し、ピリダ
ジン720μｌ（10.00mmol）を加えて、80℃で３時間撹拌
した。反応液に少量のトルエンを加えて撹拌し、析出し
た結晶をろ別した。得られた結晶にTHFを10ml加え、室
温で30分間撹拌した後、ろ別し、表題化合物を881mg得
た。1 H−NMR（CD3OD）：δ9.82（1H,d,J＝5.9Hz）,9.52（1
H,s）,8.62−8.66（1H,m）,8.53−8.56（1H,m）,8.09
（1H,s）,8.01（1H,ddd,J＝7.7Hz,2.2Hz,1.1Hz）,8.65
（1H,dd,J＝7.7Hz,1.1Hz）,7.48（1H,t,J＝7.7Hz）,4.9
9（1H,s）,4.81−4.84（2H,m）,4.19−4.22（2H,m）,3.
65（3H,s）,2.43−2.48（2H,m）,2.36（3H,s）,2.35（3
H,s）、 FAB−MS（m/z）:453（M+）。
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３−カルボン酸・３−ピリダジニウムプロピルエ
ステル・ヨードイオン塩の製造 実施例１で得た（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピル
エステル1.00g（2.00mmol）をTHF2mlに溶解し、ピリダ
ジン720μｌ（10.00mmol）を加えて、80℃で３時間撹拌
した。反応液に少量のトルエンを加えて撹拌し、析出し
た結晶をろ別した。得られた結晶にTHFを10ml加え、室
温で30分間撹拌した後、ろ別し、表題化合物を881mg得
た。1 H−NMR（CD3OD）：δ9.82（1H,d,J＝5.9Hz）,9.52（1
H,s）,8.62−8.66（1H,m）,8.53−8.56（1H,m）,8.09
（1H,s）,8.01（1H,ddd,J＝7.7Hz,2.2Hz,1.1Hz）,8.65
（1H,dd,J＝7.7Hz,1.1Hz）,7.48（1H,t,J＝7.7Hz）,4.9
9（1H,s）,4.81−4.84（2H,m）,4.19−4.22（2H,m）,3.
65（3H,s）,2.43−2.48（2H,m）,2.36（3H,s）,2.35（3
H,s）、 FAB−MS（m/z）:453（M+）。
実施例6:（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３−カルボン酸・３−（１−メチルイミダゾリウ
ム）プロピルエステル・ヨードイオン塩の製造 実施例１で得た（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピル
エステル1.00g（2.00mmol）をTHF2.5mlに溶解し、１−
メチルイミダゾール820mg（10.00mmol）を加えて、80℃
で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル10ml、トルエン
10mlを加え、室温で２時間撹拌した。析出物をシリカゲ
ルカラムに供して精製し、表題化合物を231mg得た。1 H−NMR（CD3OD）：δ8.08（1H,s）,8.00（1H,d,J＝8.1
Hz）,7.65（1H,d,J＝8.1Hz）,7.57−7.58（2H,m）,7.48
（1H,t,J＝8.1Hz）,5.03（1H,s）,4.18−4.22（2H,m）,
4.10−4.14（2H,m）,3.92（3H,s）,3.64（3H,s）,2.36
（3H,s）,2.33（3H,s）,2.18−2.25（2H,m）、 FAB−MS（m/z）:455（M+）。
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３−カルボン酸・３−（１−メチルイミダゾリウ
ム）プロピルエステル・ヨードイオン塩の製造 実施例１で得た（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピル
エステル1.00g（2.00mmol）をTHF2.5mlに溶解し、１−
メチルイミダゾール820mg（10.00mmol）を加えて、80℃
で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル10ml、トルエン
10mlを加え、室温で２時間撹拌した。析出物をシリカゲ
ルカラムに供して精製し、表題化合物を231mg得た。1 H−NMR（CD3OD）：δ8.08（1H,s）,8.00（1H,d,J＝8.1
Hz）,7.65（1H,d,J＝8.1Hz）,7.57−7.58（2H,m）,7.48
（1H,t,J＝8.1Hz）,5.03（1H,s）,4.18−4.22（2H,m）,
4.10−4.14（2H,m）,3.92（3H,s）,3.64（3H,s）,2.36
（3H,s）,2.33（3H,s）,2.18−2.25（2H,m）、 FAB−MS（m/z）:455（M+）。
実施例7:（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３−カルボン酸・３−（３−メトキシカルボニル
ピリジニウム）プロピルエステル・ヨードイオン塩の製
造 実施例１で得た（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピル
エステル1.00g（2.00mmol）をTHF2mlに溶解し、ニコチ
ン酸メチル1.37g（10.00mmol）を加えて、80℃で3.5時
間撹拌した。析出した結晶をろ別し、表題化合物を489m
g得た。1 H−NMR（CD3OD）：δ9.53（1H,s）,9.20（1H,d,J＝6.2
Hz）,9.03（1H,dt,J＝8.1Hz,1.5Hz）,8.25（1H,t,J＝6.
6Hz）,8.03（1H,t,J＝2.2Hz）,7.99（1H,dd,J＝7.7Hz,
1.1Hz）,7.61（1H,d,J＝7.7Hz）,7.47（1H,d,J＝7.7H
z）,4.82（1H,s）,4.71−4.80（2H,m）,4.26−4.32（1
H,m）,4.12−4.18（1H,m）,4.06（3H,s）,3.65（3H,
s）,2.40−2.47（2H,m）,2.33（3H,s）,2.32（3H,s）、 FAB−MS（m/z）:510（M+）。
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３−カルボン酸・３−（３−メトキシカルボニル
ピリジニウム）プロピルエステル・ヨードイオン塩の製
造 実施例１で得た（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピル
エステル1.00g（2.00mmol）をTHF2mlに溶解し、ニコチ
ン酸メチル1.37g（10.00mmol）を加えて、80℃で3.5時
間撹拌した。析出した結晶をろ別し、表題化合物を489m
g得た。1 H−NMR（CD3OD）：δ9.53（1H,s）,9.20（1H,d,J＝6.2
Hz）,9.03（1H,dt,J＝8.1Hz,1.5Hz）,8.25（1H,t,J＝6.
6Hz）,8.03（1H,t,J＝2.2Hz）,7.99（1H,dd,J＝7.7Hz,
1.1Hz）,7.61（1H,d,J＝7.7Hz）,7.47（1H,d,J＝7.7H
z）,4.82（1H,s）,4.71−4.80（2H,m）,4.26−4.32（1
H,m）,4.12−4.18（1H,m）,4.06（3H,s）,3.65（3H,
s）,2.40−2.47（2H,m）,2.33（3H,s）,2.32（3H,s）、 FAB−MS（m/z）:510（M+）。
実施例8:（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３−カルボン酸・３−（３−シアノピリジニウ
ム）プロピルエステル・ヨードイオン塩の製造 実施例１で得た（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピル
エステル1.00g（2.00mmol）をTHF2mlに溶解し、ニコチ
ンニトリル920mg（10.00mmol）を加えて、80℃で4.25時
間撹拌した。析出した結晶をろ別し、表題化合物を183m
g得た。1 H−NMR（CD3OD）：δ9.66（1H,s）,9.27（1H,d,J＝6.6
Hz）,8.98（1H,dt,J＝8.1Hz,1.1Hz）,8.31（1H,dd,J＝
8.1Hz,6.6Hz）,8.05（1H,t,J＝2.2Hz）,8.00（1H,ddd,J
＝8.1Hz,2.2Hz,1.1Hz）,7.63（1H,dd,J＝7.7Hz,1.1H
z）,7.46（1H,t,J＝8.1Hz）,4.92（1H,s）,4.68−4.79
（2H,m）,4.24−4.30（1H,m）,4.13−4.19（1H,m）,3.6
5（3H,s）,2.40−2.48（2H,m）,2.35（3H,s）,2.34（3
H,s）、 FAB−MS（m/z）:477（M+）。
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３−カルボン酸・３−（３−シアノピリジニウ
ム）プロピルエステル・ヨードイオン塩の製造 実施例１で得た（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピル
エステル1.00g（2.00mmol）をTHF2mlに溶解し、ニコチ
ンニトリル920mg（10.00mmol）を加えて、80℃で4.25時
間撹拌した。析出した結晶をろ別し、表題化合物を183m
g得た。1 H−NMR（CD3OD）：δ9.66（1H,s）,9.27（1H,d,J＝6.6
Hz）,8.98（1H,dt,J＝8.1Hz,1.1Hz）,8.31（1H,dd,J＝
8.1Hz,6.6Hz）,8.05（1H,t,J＝2.2Hz）,8.00（1H,ddd,J
＝8.1Hz,2.2Hz,1.1Hz）,7.63（1H,dd,J＝7.7Hz,1.1H
z）,7.46（1H,t,J＝8.1Hz）,4.92（1H,s）,4.68−4.79
（2H,m）,4.24−4.30（1H,m）,4.13−4.19（1H,m）,3.6
5（3H,s）,2.40−2.48（2H,m）,2.35（3H,s）,2.34（3
H,s）、 FAB−MS（m/z）:477（M+）。
実施例9:（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３−カルボン酸・３−（４−ジメチルアミノピリ
ジニウム）プロピルエステル・ヨードイオン塩の製造 実施例１で得た（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピル
エステル1.00g（2.00mmol）をTHF4mlに溶解し、４−ジ
メチルアミノピリジン1.22g（10.00mmol）を加えて、10
0℃で２時間撹拌した後、析出した結晶をろ別し、表題
化合物を1.09g得た。1 H−NMR（CD3OD）：δ8.07（3H,d,J＝8.1Hz）,8.00（1
H,d,J＝8.1Hz）,7.64（1H,d,J＝7.7Hz）,7.48（1H,t,J
＝8.1Hz）,6.96（2H,d,J＝7.7Hz）,4.95（1H,s）,4.12
−4.25（3H,m）,4.03−4.08（1H,m）,3.64（3H,s）,3.2
3（6H,s）,2.34（3H,s）,2.33（3H,s）,2.18−2.24（2
H,m）、 FAB−MS（m/z）:495（M+）。
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３−カルボン酸・３−（４−ジメチルアミノピリ
ジニウム）プロピルエステル・ヨードイオン塩の製造 実施例１で得た（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピル
エステル1.00g（2.00mmol）をTHF4mlに溶解し、４−ジ
メチルアミノピリジン1.22g（10.00mmol）を加えて、10
0℃で２時間撹拌した後、析出した結晶をろ別し、表題
化合物を1.09g得た。1 H−NMR（CD3OD）：δ8.07（3H,d,J＝8.1Hz）,8.00（1
H,d,J＝8.1Hz）,7.64（1H,d,J＝7.7Hz）,7.48（1H,t,J
＝8.1Hz）,6.96（2H,d,J＝7.7Hz）,4.95（1H,s）,4.12
−4.25（3H,m）,4.03−4.08（1H,m）,3.64（3H,s）,3.2
3（6H,s）,2.34（3H,s）,2.33（3H,s）,2.18−2.24（2
H,m）、 FAB−MS（m/z）:495（M+）。
実施例10:（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−
メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピ
リジン−３−カルボン酸・３−（３−カルバモイルピリ
ジニウム）プロピルエステル・ヨードイオン塩の製造 実施例１で得た（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピル
エステル1.00g（2.00mmol）をTHF4mlに溶解し、ニコチ
ンアミド1.22g（10.00mmol）を加えて、80℃で３時間撹
拌し、析出した結晶をろ別した。得られた結晶はTHF10m
lを加え、室温で30分間撹拌した後、ろ過し、表題化合
物を292mg得た。1 H−NMR（CD3OD）：δ9.41（1H,s）,9.11（1H,d,J＝6.2
Hz）,7.22（1H,dd,J＝8.1Hz,6.2Hz）,8.05（1H,t,J＝1.
8Hz）,7.99（1H,dt,J＝8.1Hz,1.1Hz）,7.63（1H,d,J＝
7.7Hz）,7.47（1H,t,J＝8.1Hz）,4.90（1H,s）,4.67−
4.80（2H,m）,4.24−4.30（1H,m）,4.13−4.17（1H,
m）,3.65（3H,s）,2.42−2.47（2H,m）,2.33（6H,s）、 FAB−MS（m/z）:495（M+）。
メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピ
リジン−３−カルボン酸・３−（３−カルバモイルピリ
ジニウム）プロピルエステル・ヨードイオン塩の製造 実施例１で得た（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸・３−ヨードプロピル
エステル1.00g（2.00mmol）をTHF4mlに溶解し、ニコチ
ンアミド1.22g（10.00mmol）を加えて、80℃で３時間撹
拌し、析出した結晶をろ別した。得られた結晶はTHF10m
lを加え、室温で30分間撹拌した後、ろ過し、表題化合
物を292mg得た。1 H−NMR（CD3OD）：δ9.41（1H,s）,9.11（1H,d,J＝6.2
Hz）,7.22（1H,dd,J＝8.1Hz,6.2Hz）,8.05（1H,t,J＝1.
8Hz）,7.99（1H,dt,J＝8.1Hz,1.1Hz）,7.63（1H,d,J＝
7.7Hz）,7.47（1H,t,J＝8.1Hz）,4.90（1H,s）,4.67−
4.80（2H,m）,4.24−4.30（1H,m）,4.13−4.17（1H,
m）,3.65（3H,s）,2.42−2.47（2H,m）,2.33（6H,s）、 FAB−MS（m/z）:495（M+）。
実施例11:（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−
メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピ
リジン−３−カルボン酸・（１−メチル−２−ピリジニ
ウム）メチルエステル・ヨードイオン塩の製造 （4R）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−
３−カルボン酸1g（3.01mmol）をTHF4mlに溶解し、２−
（クロロメチル）ピリジン1.23g（7.50mmol）、炭酸カ
リウム460mg（3.35mmol）を加えて、室温で５時間撹拌
した。酢酸エチル50mlで希釈し，水洗、芒硝による脱水
乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残留物を1.13g得た。
この残留物をシリカゲルカラムに供して精製し、（4S）
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メトキシカルボニ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３−カル
ボン酸・３−（２−ピリジル）メチルエステルを673mg
得た。得られた化合物673mgをTHF1mlに溶解し、ヨウ化
メチルを1ml加えて、60℃で２時間撹拌した。析出した
結晶をろ別し、表題化合物を526mg得た。1 H−NMR（CD3OD）：δ8.89（1H,d,J＝6.2Hz）,8.46（1
H,t,J＝7.7Hz）,7.96−8.04（3H,m）,7.80（1H,d,J＝8.
1Hz）、7.67（1H,d,J＝8.1Hz）,7.63（1H,d,J＝7.7H
z）,7.48（1H,t,J＝7.7Hz）,5.13（1H,s）,4.80−4.84
（2H,m）,4.25（3H,s）,4.13−4.17（1H,m）,3.63（3H,
s）,2.40（3H,s）,2.33（6H,s）、 FAB−MS（m/z）:438（M+）。
メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピ
リジン−３−カルボン酸・（１−メチル−２−ピリジニ
ウム）メチルエステル・ヨードイオン塩の製造 （4R）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−
３−カルボン酸1g（3.01mmol）をTHF4mlに溶解し、２−
（クロロメチル）ピリジン1.23g（7.50mmol）、炭酸カ
リウム460mg（3.35mmol）を加えて、室温で５時間撹拌
した。酢酸エチル50mlで希釈し，水洗、芒硝による脱水
乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残留物を1.13g得た。
この残留物をシリカゲルカラムに供して精製し、（4S）
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メトキシカルボニ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３−カル
ボン酸・３−（２−ピリジル）メチルエステルを673mg
得た。得られた化合物673mgをTHF1mlに溶解し、ヨウ化
メチルを1ml加えて、60℃で２時間撹拌した。析出した
結晶をろ別し、表題化合物を526mg得た。1 H−NMR（CD3OD）：δ8.89（1H,d,J＝6.2Hz）,8.46（1
H,t,J＝7.7Hz）,7.96−8.04（3H,m）,7.80（1H,d,J＝8.
1Hz）、7.67（1H,d,J＝8.1Hz）,7.63（1H,d,J＝7.7H
z）,7.48（1H,t,J＝7.7Hz）,5.13（1H,s）,4.80−4.84
（2H,m）,4.25（3H,s）,4.13−4.17（1H,m）,3.63（3H,
s）,2.40（3H,s）,2.33（6H,s）、 FAB−MS（m/z）:438（M+）。
実施例12:（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−
メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピ
リジン−３−カルボン酸・３−（１−メチル−３−ピリ
ジニウム）プロピルエステル・ヨードイオン塩の製造 （4R）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−
３−カルボン酸500mg（1.51mmol）をTHF3mlに溶解し、
３−ピリジンプロパノール300ml（2.25mmol）、１−エ
チル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド475mg（3.00mmol）を加えて、80℃で４時間撹拌
した。反応液を濃縮後、酢酸エチル50mlで希釈した。水
洗、芒硝による脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残
留物を680mg得た。この残留物をシリカゲルカラムに供
して精製し、（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−
ピリジン−３−カルボン酸・３−（３−ピリジル）プロ
ピルエステルを241mg得た。得られた化合物241mgをTHF1
mlに溶解し、ヨウ化メチルを330μｌ加えて、60℃で１
時間撹拌した。析出した結晶をろ別し、表題化合物を22
9mg得た。1 H−NMR（CD3OD）：δ8.89（1H,d,J＝6.2Hz）,7.96−8.
44（3H,m）,7.80（1H,d,J＝8.1Hz）,6.67（1H,d,J＝8.1
Hz）,7.48（1H,t,J＝7.7Hz）,5.13（1H,s）,4.83（2H,
s）,4.25（3H,s）,3.63（3H,s）,2.40（3H,s）,2.32（3
H,s）、 FAB−MS（m/z）:438（M+）。
メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピ
リジン−３−カルボン酸・３−（１−メチル−３−ピリ
ジニウム）プロピルエステル・ヨードイオン塩の製造 （4R）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−
３−カルボン酸500mg（1.51mmol）をTHF3mlに溶解し、
３−ピリジンプロパノール300ml（2.25mmol）、１−エ
チル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド475mg（3.00mmol）を加えて、80℃で４時間撹拌
した。反応液を濃縮後、酢酸エチル50mlで希釈した。水
洗、芒硝による脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残
留物を680mg得た。この残留物をシリカゲルカラムに供
して精製し、（4S）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−
ピリジン−３−カルボン酸・３−（３−ピリジル）プロ
ピルエステルを241mg得た。得られた化合物241mgをTHF1
mlに溶解し、ヨウ化メチルを330μｌ加えて、60℃で１
時間撹拌した。析出した結晶をろ別し、表題化合物を22
9mg得た。1 H−NMR（CD3OD）：δ8.89（1H,d,J＝6.2Hz）,7.96−8.
44（3H,m）,7.80（1H,d,J＝8.1Hz）,6.67（1H,d,J＝8.1
Hz）,7.48（1H,t,J＝7.7Hz）,5.13（1H,s）,4.83（2H,
s）,4.25（3H,s）,3.63（3H,s）,2.40（3H,s）,2.32（3
H,s）、 FAB−MS（m/z）:438（M+）。
試験例1:水に対する溶解性試験 実施例２〜12で得た化合物の水に対する溶解度を測定
した。測定は脱イオン水と被検化合物を混合した後、電
磁振動撹拌機で３分間撹拌し不溶物の有無により臨界値
（溶解度）を求めた。また、対照化合物として、ニフェ
ジピンについても同様にして溶解度を測定した。
した。測定は脱イオン水と被検化合物を混合した後、電
磁振動撹拌機で３分間撹拌し不溶物の有無により臨界値
（溶解度）を求めた。また、対照化合物として、ニフェ
ジピンについても同様にして溶解度を測定した。
その結果、ニフェジピンの溶解度は0.1mg/ml以下であ
るのに対して、実施例２〜12の化合物はいずれも1.0mg/
ml以上の溶解度を示した。
るのに対して、実施例２〜12の化合物はいずれも1.0mg/
ml以上の溶解度を示した。
試験例２ 本発明の光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体の薬
理活性を、ラット胸部大動脈を用いた高カリウム収縮に
対する弛緩の実験により確認した。
理活性を、ラット胸部大動脈を用いた高カリウム収縮に
対する弛緩の実験により確認した。
Wistar系ラット（雄性、９〜12週令）より胸部大動脈
を摘出し結合組織、脂肪組織などを除去後、幅2mm、長
さ15mmの螺旋状片標本を作製した。血管標本は、酸素95
％、炭酸ガス５％の混合ガスを通気した栄養液（NaCl:1
37mM,KCl:5.4mM,CaCl2:1.5mM,MgCl2:1mM,NaHCO3:23.8m
M,グルコース:5.5mM,pH7.4）10mlを含む摘出器官槽内に
37℃で1gの負荷をかけて懸垂し、約１時間平衡化した。
摘出器官槽中の栄養液を高濃度カリウムイオン栄養液
（NaCl:77mM,KCl:65.4mM,CaCl2:1.5mM,MgCl2:1mM,NaHCO
3:23.8mM,グルコース:5.5mM,pH7.4）に交換し、標本血
管の収縮を惹起した。収縮が定常状態に達した後、被検
物質（実施例３、４、６、７、８、10の化合物及びニフ
ェジビン）を槽内に添加し、収縮抑制作用を評価した。
を摘出し結合組織、脂肪組織などを除去後、幅2mm、長
さ15mmの螺旋状片標本を作製した。血管標本は、酸素95
％、炭酸ガス５％の混合ガスを通気した栄養液（NaCl:1
37mM,KCl:5.4mM,CaCl2:1.5mM,MgCl2:1mM,NaHCO3:23.8m
M,グルコース:5.5mM,pH7.4）10mlを含む摘出器官槽内に
37℃で1gの負荷をかけて懸垂し、約１時間平衡化した。
摘出器官槽中の栄養液を高濃度カリウムイオン栄養液
（NaCl:77mM,KCl:65.4mM,CaCl2:1.5mM,MgCl2:1mM,NaHCO
3:23.8mM,グルコース:5.5mM,pH7.4）に交換し、標本血
管の収縮を惹起した。収縮が定常状態に達した後、被検
物質（実施例３、４、６、７、８、10の化合物及びニフ
ェジビン）を槽内に添加し、収縮抑制作用を評価した。
結果を下記の表に示す。
表から、本発明の光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘
導体にはニフェジビンと同等の血管弛緩作用があること
が分かる。
導体にはニフェジビンと同等の血管弛緩作用があること
が分かる。
産業上の利用可能性 本発明は光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体、そ
の陰イオン塩、およびその製造方法を提供するものであ
る。
の陰イオン塩、およびその製造方法を提供するものであ
る。
本発明の光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体は優
れた血管拡張作用および血圧降下作用を有し、かつ水溶
性に優れているため、血圧降下剤、血管拡張剤などの循
環器系薬剤として有用である。
れた血管拡張作用および血圧降下作用を有し、かつ水溶
性に優れているため、血圧降下剤、血管拡張剤などの循
環器系薬剤として有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 9/12 9/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 (72)発明者 吉岡 武男 神奈川県綾瀬市吉岡1782―10 (56)参考文献 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ （1996），Ｖｏｌ．295，Ｐ．253−260 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（1996）, Ｖｏｌ．35，Ｎｏ．５，ｐ．1387−1396 Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏ ｌ．（1995），Ｖｏｌ．27，Ｎｏ．６, ｐ．127 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/12 A61K 31/444 A61K 31/495 A61K 31/50 A61P 9/00 A61P 9/08 A61P 9/12 C07D 417/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R1は炭素数１〜６のアルキル基を表わし、R2は
４級アンモニウムを形成した置換されていてもよい含窒
素芳香族複素環基を表わし、ｎは１、２または３であ
る。） で示される光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体また
はその陰イオン塩。 - 【請求項２】一般式（I a） （式中、 は請求の範囲第１項に記載のR2と同じ意味を表わすが、
環形成窒素原子がメチレン基に結合して４級アンモニウ
ムを形成するものとし、R1およびｎは請求の範囲第１項
の記載と同じ意味を表わす。） で示される請求の範囲第１項に記載の光学活性1,4−ジ
ヒドロピリジン誘導体またはその陰イオン塩。 - 【請求項３】一般式（I b） （式中、 は請求の範囲第１項に記載のR2と同じ意味を表わすが、
４級アンモニウムを形成した窒素原子以外の原子を介し
てメチレン基と結合するものとし、 R3は炭素数１〜６のアルキル基を表わし、R1およびｎは
請求の範囲第１の記載と同じ意味を表わす。）で示され
る請求の範囲第１項に記載の光学活性1,4−ジヒドロピ
リジン誘導体またはその陰イオン塩。 - 【請求項４】一般式（II） （式中、R1は炭素数１〜６のアルキル基を表わす。） で示される光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体を一
般式（III） （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、ｎは１、２または
３を表わす。）で示されるジハロゲン化アルキルと反応
させ、一般式（IV） （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体を
得、一般式（Ｖ） で示される置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式
化合物と反応せしめ４級アンモニウム化することを特徴
とする一般式（I a） （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体の製
造方法。 - 【請求項５】一般式（II） （式中、R1は炭素数１〜６のアルキル基を表わす。） で示される光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体を下
記一般式（VI） （式中、 は、置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基を表わ
すが、環形成原子としてメチレン基と結合しない窒素原
子を有するものとし、Ｙは水酸基またはハロゲン原子を
表わし、ｎは１、２または３である。） で示される化合物と反応させ、一般式（VII） （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体を
得、これを４級アンモニウム化することを特徴とする一
般式（I b） （式中、R3は請求の範囲第３項の記載と同じ意味を表わ
し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体の製
造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6035996 | 1996-02-23 | ||
| JP8-60359 | 1996-02-23 | ||
| PCT/JP1996/003414 WO1997030987A1 (en) | 1996-02-23 | 1996-11-21 | Optically active 1,4-dihydropyridine derivatives and process for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO1997030987A1 JPWO1997030987A1 (ja) | 1999-03-26 |
| JP3253635B2 true JP3253635B2 (ja) | 2002-02-04 |
Family
ID=13139883
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52996997A Expired - Fee Related JP3253635B2 (ja) | 1996-02-23 | 1996-11-21 | 光学活性１，４―ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6133443A (ja) |
| EP (1) | EP0916667A4 (ja) |
| JP (1) | JP3253635B2 (ja) |
| WO (1) | WO1997030987A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| BRPI0506851A (pt) * | 2004-01-14 | 2007-06-12 | Lavipharm Lab Inc | dispositivo de distribuição transdérmica para distribuir antagonistas de cálcio do tipo diidropiridina contendo pelo menos um ácido graxo |
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| JPS6048970A (ja) * | 1983-08-25 | 1985-03-16 | Takeda Chem Ind Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
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-
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- 1996-11-21 WO PCT/JP1996/003414 patent/WO1997030987A1/ja not_active Ceased
- 1996-11-21 EP EP96938518A patent/EP0916667A4/en not_active Ceased
- 1996-11-21 US US09/125,608 patent/US6133443A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-21 JP JP52996997A patent/JP3253635B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|
| Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．５，ｐ．１３８７−１３９６ |
| Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ（１９９６），Ｖｏｌ．２９５，Ｐ．２５３−２６０ |
| Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．（１９９５），Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．６，ｐ．１２７ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| US6133443A (en) | 2000-10-17 |
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