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WO1997030075A1 - Antiviral wirksame oxim- und nitronsubstituierte pseudopeptide - Google Patents

Antiviral wirksame oxim- und nitronsubstituierte pseudopeptide Download PDF

Info

Publication number
WO1997030075A1
WO1997030075A1 PCT/EP1997/000470 EP9700470W WO9730075A1 WO 1997030075 A1 WO1997030075 A1 WO 1997030075A1 EP 9700470 W EP9700470 W EP 9700470W WO 9730075 A1 WO9730075 A1 WO 9730075A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
carbon atoms
chain
branched alkyl
straight
Prior art date
Application number
PCT/EP1997/000470
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Siegfried Raddatz
Dieter Häbich
Thomas-Joachim Schulze
Thomas Schenke
Jürgen Reefschläger
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19632948A external-priority patent/DE19632948A1/de
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Priority to AU15994/97A priority Critical patent/AU1599497A/en
Publication of WO1997030075A1 publication Critical patent/WO1997030075A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to new antivirally active oxime- and nitrone-substituted pseudopeptides, processes for their preparation and their use as antiviral agents, in particular against cytomegaloviruses.
  • peptide aldehydes are described as inhibitors of the HIV protease or of picornavirus proteases. Furthermore, peptide aldehydes have been described as inhibitors of serine proteases [US ⁇
  • nucleoside and nucleotide analogs Various nucleoside and nucleotide analogs, anthraquinone derivatives, phosphoric acid salts, cobalt complexes, macrolides and acyl peptides [EP-488 041] are known as classes of compounds with anti-cytomegaly activity.
  • the present invention now relates to new antivirally active oxime- and nitrone-substituted pseudopeptides of the general formula (I)
  • R 1 represents tert-butyloxycarbonyl or a radical of the formula -R 4 -CH 2 -O-CO- or R 5 -CO-, in which R 4 and R 5 are the same or different and phenyl
  • Row S, N and / or O stands, the ring systems optionally being substituted up to 3 times identically or differently by halogen or by straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms,
  • R 2 represents hydrogen or methyl
  • R 3 represents phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 7 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or cycloalkyl having up to 6 carbon atoms,
  • R 6 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6
  • R 7 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, and their salts
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can also be present in the form of their salts.
  • salts with organic and inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • the acids that can be added preferably include hydrohalic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid and Hydrobromic acid, especially hydrofluoric and hydrochloric acids, also phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, mono- and bifunctional carboxylic acids and hydroxycarboxylic acids, such as acetic acid, maleic acid, malonic acid, oxalic acid, gluconic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, lactic acid and sorbic acid and sorbic acid Sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid or camphorsulfonic acid.
  • hydrohalic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid and Hydrobromic acid, especially hydrofluoric and hydrochloric acids, also phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, mono- and bifunctional carboxylic acids and hydroxycarboxylic acids
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • metal or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamine.
  • Heterocycle generally represents a 5- to 7-membered, preferably 5- to 6-membered, aromatic, optionally benzo-condensed unsaturated ring which can contain up to 4 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms as heteroatoms.
  • 5- and 6-membered rings with one oxygen, sulfur and / or up to 4 nitrogen atoms are preferred. Particularly preferred are: quinolyl, quinoxalinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, isoxazolyl or tetrazolyl.
  • the invention includes both the pure diastereomers, mixtures of several diastereomers and racemates.
  • the stereoisomer mixtures and racemates can be separated into the pure stereoisomers by known methods. Mixtures of stereoisomers can be separated either by chromatography or by fractional crystallization. Racemates can be separated, for example, by chromatography on chiral phases.
  • Preferred compounds of the general formula (I) according to the invention are those in which
  • R 1 represents tert-butoxycarbonyl or a radical of the formula -R 4 -CH 2 -O-CO- or R 5 -CO-, in which R 4 and R 5 are identical or different and are phenyl, pyridyl, quinolyl,
  • Furyl, thienyl, pyrryl, pyrimidyl or quinoxalinyl which are optionally substituted up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine or by straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 5 carbon atoms, R 2 for hydrogen or methyl stands,
  • R 3 represents phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl,
  • R 6 denotes hydrogen or for straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl,
  • R 7 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms or benzyl, and their salts.
  • R 1 is tert-butoxycarbonyl or a radical of the formula -R 4 -CH 2 -O-CO- or R 5 -CO- in which R 4 and R 5 are identical or different and phenyl, pyridyl, quinolyl, or quinoxalinyl mean, which are optionally up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine or by straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 5 carbon atoms, R 2 is hydrogen or methyl,
  • R 3 represents phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or cyclopentyl or cyclohexyl, A for a radical of the formula N-OR 6 or
  • R 6 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl,
  • R 7 straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or
  • R 3 represents isobutyl, benzyl, phenyl or cyclohexylmethyl.
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above, with compounds of the general formulas (IV) or (IVa) H 2 NOR 6 (IV) R 7 -NH-OH (IVa) in which
  • R 6 and R 7 have the meaning given above, in inert solvents and in the presence of a base.
  • the usual inert solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for all process steps.
  • These preferably include organic solvents such as ethers.
  • organic solvents such as ethers.
  • Suitable bases are organic amines, trialkyl (C 1 -C 6 ) amines such as, for example, triethylamine or heterocycles such as pyridine, methylpiperidine, piperidine or N-methylmorphohn. Triethylamine and N-methylmorpholine are preferred.
  • the bases are generally used in an amount of 0.1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 3 mol, based in each case on 1 mol of the compounds of the general formula (III).
  • the reactions can be carried out at normal pressure, but also at elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 3 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the compounds of general formula (III) are partially new as species and can be prepared by
  • R 2 has the meaning given above
  • D represents an amino protecting group, preferably Boc, Fmoc and Z
  • E represents benzyl or C 1 -C 4 alkyl, first converted into the free carboxylic acids, then with compounds of the general formula (VI)
  • R 3 has the meaning given above, after removal of the protective group D in a last step, with compounds of the general formula (VII)
  • R 1 has the meaning given above and
  • L represents hydroxyl, C 1 -C 4 -alkoxy, nitro-substituted phenoxy or a typical carboxylic acid-activating radical such as chlorine, in inert solvents and optionally in the presence of a base and / or auxiliary, and finally oxidizes the alcohol group, or
  • R 1 and R 2 have the meaning given above and
  • E ' has the meaning of E given above and is the same or different with it, first splits off the protective group E' as described under [A] and then with compounds of the general formula (V) in inert solvents, if appropriate in the presence of a base and / or an auxiliary, and the oxidation is carried out as described above.
  • the usual inert solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for all process steps.
  • These preferably include organic solvents such as ethers, for example. Diethyl ether, glycol mono- or dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran or hydrocarbons such as benzene, p-cresol, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, or dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylidium triethyl aminophosphate, triamethylphosphinate, triamethylphosphinate, triamethylphosphinate, triamethylphosphinate, triamethylphosphinate, triamethylphosphinate, triamethylphosphinate, triamethylphosphinate, triamethylphosphinate.
  • Suitable bases are organic amines, trialkyl (C 1 -C 6 ) amines such as triethylamine or heterocycles such as pyridine, methylpiperidine, piperidine or N-methylmorpholine. Triethylamine and N-methylmorpholine are preferred.
  • the bases are generally used in an amount of 0.1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 3 mol, in each case based on 1 mol of the compounds of the general formulas (V) and (VIII).
  • the reactions can be carried out at normal pressure, but also at elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 3 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the reactions are carried out in a temperature range from 0 ° C to 100 ° C, preferably at 0 ° C to 30 ° C and at normal pressure.
  • oxidation of alcohol groups to the corresponding aldehydes is generally carried out in one of the solvents listed above in the presence of one of the bases listed above with oxidizing agents such as potassium permanganate, bromine, Jones reagent, pyridinium dichromate, pyridinium chlorochromate,
  • the oxidation generally takes place in a temperature range from 0 ° C. to + 50 ° C., preferably at room temperature and normal pressure.
  • Condensation agents which can also be bases, are preferably used as auxiliaries for the respective peptide couplings, in particular if the carboxyl group is present as an activated anhydride.
  • the usual condensing agents such as carbodiimides, for example N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N ', are preferred here.
  • ethyl carbodiimide hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazoium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl -1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutylchloroformate, or bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) and as a base, e.g.
  • organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine, N-ethylmorpholine, N-methylpiperidine or diisopropylethylamine.
  • Dicyclohexylcarbodiimide, N-methylmorpholine and 1-hydroxybenzotriazole are particularly preferred.
  • the saponification of the carboxylic acid esters is carried out by customary methods by treating the esters with customary bases in inert solvents, it being possible to convert the salts initially formed into the free carboxylic acids by treatment with acid.
  • the usual inorganic bases are suitable as bases for the saponification. These preferably include alkali hydroxides or alkaline earth hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate. Sodium hydroxide or lithium hydroxide are particularly preferably used.
  • Suitable solvents for the saponification are water or the organic solvents customary for saponification. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol are particularly preferably used.
  • the saponification is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to + 40 ° C.
  • the saponification is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to work under negative pressure or overpressure (for example from 0.5 to 5 bar).
  • the base or the acid is generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the ester. Molar amounts of the reactants are particularly preferably used.
  • the salts of the compounds according to the invention are formed in the first step as intermediates which can be isolated.
  • the acids according to the invention are obtained by treating the salts with customary inorganic acids.
  • These preferably include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, citric acid or phosphoric acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, citric acid or phosphoric acid.
  • carboxylic acids it has proven advantageous to acidify the basic reaction mixture of the saponification in a second step without isolating the salts. The acids can then be isolated in the usual way.
  • R 2 has the meaning given above and
  • T includes the scope of E and E 'given above, with amino acid derivatives of the general formula (X)
  • X includes the above-mentioned scope of D and R 1 , in one of the abovementioned solvents, preferably methylene chloride, in the presence of an auxiliary and / or base, preferably HOBT and dicyclohexylcarbodiimide, and then, likewise by customary methods, cleaves the amino protecting group, specifically preferably Boc with hydrochloric acid in dioxane, FMOC with piperidine and Z with HBr / HOAc or by hydrogenolysis. All process steps take place at normal pressure and in a temperature range from 0 ° C to room temperature, preferably at room temperature.
  • solvents preferably methylene chloride
  • an auxiliary and / or base preferably HOBT and dicyclohexylcarbodiimide
  • the compounds show an antiviral activity against representatives of the group of the Herpetoviridae, especially against the human cytomegalovirus (HCMV).
  • HCMV human cytomegalovirus
  • the anti-HCMV activity was determined in a screening test system in 96-well microtiter plates with the aid of human embryonic pulmonary fibroblasts (HELF) cell cultures.
  • the influence of the substances on the spread of the cytopathogenic effect was compared to that of the reference substance Ganciclovir (Cymevene ® sodium), a clinically approved anti-HCMV chemotherapy drug.
  • the compounds according to the invention are therefore valuable active substances for the treatment and prophylaxis of diseases caused by the human cytomegalovirus. Examples of indications which may be mentioned are:
  • HCMV infections Treatment and prophylaxis of HCMV infections in AIDS patients (retinitis, pneumonitis, gastrointestinal infections).
  • the new active ingredient can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, parenterally or topically, in particular perlingually or intravenously.
  • solutions of the active ingredient can be used using suitable liquid carrier materials.
  • Application is about 0.01 to 25 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • Example XI In analogy to the procedure of Example XI, the title compound is prepared from 1.4 g (2.19 mmol) of the compound from Example XII and 1.32 g (4.38 mmol) of 2,5-dimethylbenzyl-4-nitrophenyl carbonate.
  • the mixture is stirred for 3 hours at room temperature, extracted three times with 100 ml of dichloromethane, the combined dichloromethane solution is shaken twice with 50 ml of saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • Example II In analogy to the procedure of Example I, the title compound is prepared from 2.0 g (2.82 mmol) of the compound from Example XXII and 2.1 g (13.2 mmol) of sulfur trioxide-pyridine complex.
  • Example (XX) Analogously to Example (XX), the title compound is prepared from 2.6 g (3.6 mmol) of the substance from Example (XXV) and 2.46 g (8.18 mmol) of the substance from Example (XI).
  • Example (XXI) Analogously to Example (XXI), the title compound is prepared from 2.13 g (2.95 mmol) of substance from Example (XXVI) with 2.21 g (13.9 mmol) of sulfur trioxide-pyridine complex in 20 ml each of dichloromethane and dimethyl sulfoxide.
  • Diastereomer A, R or S, E or Z product, R f 0.43 (dichloromethane / methanol 9/1)
  • Diastereomer B, R or S, Z or E product, R f 0.39 (dichloromethane / methanol 9/1)
  • the title compounds are prepared from 80 mg (0.11 mol) of the compound from Example XIV, 0.4 ml (5.28 mmol) of pyridine and 9 mg (0.13 mmol) of hydroxylamine hydrochloride .
  • the title compound is prepared from 100 mg (0.146 mg) of the compound from Example XXI, 0.6 ml (6.99 mmol) of pyridine and 12 mg (0.175 mmol) of hydroxylamine hydrochloride.
  • Example XXII 1.1 ml (13.56 mmol) of pyridine and 24 mg (0.34 mmol) of hydroxylamine hydrochloride.
  • the title compound is prepared from 200 mg (0.283 mmol) of the compound from Example VIII, 30 mg (0.426 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and 3.5 ml (0.43 mmol) of pyridine. There is an E / Z mixture that is not separated.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue antiviral wirksame oxim- und nitronsubstituierte Pseudopeptide der allgemeinen Formel (I), in welcher die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.

Description

ANTIVIRAL WIRKSAME OXIM- UND NITRONSUBSTUTUIERTE PSEUDOPEPTIDE.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue antiviral wirksame oxim- und nitron-substituierte Pseudopeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.
Aus den Publikationen J. Antibiot. 44, 1019 (1991), FEBS Letters 3, 253 (1993) sowie in der Patentanmeldung WO 92/22570 werden Peptidaldehyde als Inhibitoren der HIV-Protease bzw. von Picornavirus-Proteasen beschrieben. Desweiteren wurden Peptidaldehyde als Inhibitoren von Serinproteasen beschrieben [US¬
5 153 176; EP-516 877].
Als Verbindungsklassen mit anti-Cytomegalieaktivität sind verschiedene Nucleosid- und Nucleotidanaloga, Anthrachinon-Derivate, Phosphorsäure-Salze, CobaltKomplexe, Macrolide und Acylpeptide [EP-488 041] bekannt. Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt neue antiviral wirksame oxim- und nitron-substituierte Pseudopeptide der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
R1 für tert.-Butyloxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -R4-CH2-O-CO- oder R5-CO- steht, worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Phenyl
oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der
Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
A für einen Rest der Formel N-OR6 oder
Figure imgf000004_0001
steht, worin R6 Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
R7 geradkettiges oder verzeigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, und deren Salze
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen und anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Zu den Säuren, die addiert werden können, gehören vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie z B die Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Fluor- und Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Gluconsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure und Milchsäure sowie Sulfonsäuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure oder Camphersulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Heterocyclus steht im allgemeinen für einen 5- bis 7-gliedrigen, bevorzugt 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten ungesättigten Ring, der als Heteroatome bis zu 4 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Bevorzugt sind 5- und 6-gliedrige Ringe mit einem Sauerstoff-, Schwefel- und/oder bis zu 4 Stickstoffatomen. Besonders bevorzugt werden genannt: Chinolyl, Chinoxalinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Tetrazolyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen, wie der Rest der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000005_0001
zeigt, mindestens 3 asymmetrische Kohlenstoffatome (*). Sie können unabhängig voneinander in der D- oder L-Form bzw. R- oder S-Konfiguration vorliegen. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Diastereomeren, Gemische mehrerer Diastereomerer und Racemate. Die Stereoisomerengemische und Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die reinen Stereoisomeren trennen. Gemische von Stereoisomeren können entweder durch Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Racemate lassen sich zum Beispiel durch Chromatographie an chiralen Phasen trennen. Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für tert.-Butoxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -R4-CH2-O-CO- oder R5-CO- steht, worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Pyridyl, Chinolyl,
Furyl, Thienyl, Pyrryl, Pyrimidyl oder Chinoxalinyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist,
A für einen Rest der Formel N-OR6 oder
Figure imgf000007_0001
steht, worin
R6 Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für tert.-Butoxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -R4-CH2-O-CO- oder R5-CO- steht worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Pyridyl, Chinolyl, oder Chinoxalinyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist, A für einen Rest der Formel N-OR6 oder
Figure imgf000008_0001
steht, worin
R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder
Benzyl bedeutet, und deren Salze. Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), in welcher
R3 für Isobutyl, Benzyl, Phenyl oder Cyclohexylmethyl steht.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindüngen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000009_0001
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) oder (IVa) H2N-O-R6 (IV) R7-NH-OH (IVa) in welcher
R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Oxim über (IV)
Figure imgf000010_0001
Nitron über (IVa)
Figure imgf000011_0001
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, p-Kresol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser, zu verwenden. Besonders bevorzugt sind für die Oximherstellung Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dioxan/Wasser, im Fall der Nitrone außerdem Pyridin.
Als Basen eignen sich organische Amine, Trialkyl(C1-C6)amine wie beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder N- Methylmorphohn. Bevorzugt sind Triethylamin und N-Methylmorpholin. Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III), eingesetzt.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z.B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind als Species teilweise neu und können hergestellt werden, indem man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
)
Figure imgf000012_0001
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
D für eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für Boc, Fmoc und Z steht, und E für Benzyl oder C1-C4 -Alkyl steht, zunächst in die freie Carbonsäuren überführt, anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000013_0001
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, nach Abspaltung der Schutzgruppe D in einem letzten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R1-L (VII)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
L für Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, nitrosubstituiertes Phenoxy oder einen typischen carbonsäureaktivierenden Rest wie beispielsweise Chlor, steht, in inerten Lösemitteln und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsmittels umsetzt, und abschließend die Alkoholgruppe oxidiert, oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000014_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und
E' die oben angegebene Bedeutung von E hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, zunächst wie unter [A] beschrieben die Schutzgruppe E' abspaltet und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels, umsetzt und die Oxidation wie oben beschrieben durchführt.
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z.B . Diethylether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, p-Kresol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser, zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dioxan/Wasser. Als Basen eignen sich organische Amine, Trialkyl(C1-C6)amine wie beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder N-Methylmorpholin. Bevorzugt sind Triethylamin und N-Methylmorpholin.
Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und (VIII), eingesetzt.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z.B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30° C und bei Normaldruck, durchgeführt.
Die Oxidation von Alkoholgruppen zu den entsprechenden Aldehyden erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemitteln in Anwesenheit einer der oben aufgeführten Basen mit Oxidationsmitteln wie beispielsweise Kaliumpermanganat, Brom, Jones-Reagenz, Pyridinium-dichromat, Pyridinium-chlorochromat,
Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex/DMSO oder mit Chlorlauge und 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl (TEMPO) [Org. Synth. 69, 212 (1990)] oder Oxalylchlorid [Swern-Oxidation (ClCOCOCl / DMSO / CH2Cl2 / NEt3) z.B. nach R.E. Ireland et al., J. Org. Chem. 50, 2199 (1985)]. Bevorzugt erfolgt die Oxidation mit PyridinSchwefeltrioxid-Komplex in Dimethylsulfoxid in Anwesenheit von Triethylamin
(J.R. Parikh et W.v.E. Doering, J. Am. Chem. Soc. 89, 1967, 5505-7).
Die Oxidation erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise. Als Hilfsstoffe für die jeweiligen Peptidkupplungen werden bevorzugt Kondensationsmittel eingesetzt, die auch Basen sein können, insbesondere wenn die Carboxylgruppe als Anhydrid aktiviert vorliegt. Bevorzugt werden hier die üblichen Kondensationsmittel wie Carbodiimide z.B. N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyIcarbodiimid-Hydrochlorid, oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-OxazoIiumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) und als Basen Alkalicarbonate z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Ethylmorpholin, N-Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin eingesetzt. Besonders bevorzugt sind Dicyclohexylcarbodiimid, N-Methylmorpholin und 1-Hydroxybenztriazol.
Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden können. Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet.
Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Wasser / Tetrahydrofuran.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +40°C, durchgeführt. Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base oder die Säure im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters, eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden. Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren erhält man durch Behandeln der Salze mit üblichen anorganischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure oder Phosphorsäure. Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren als vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäuern. Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) und (VII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und (VIII) sind teilweise bekannt oder neu und können nach üblichen Methoden beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000017_0001
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat und
T den oben aufgeführten Bedeutungsumfang von E und E' umfaßt, mit Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000018_0001
in welcher
X den oben aufgeführten Bedeutungsumfang von D und R1 umfaßt, in einem der oben angegebenen Lösemittel, vorzugsweise Methylenchlorid, in AnWesenheit eines Hilfsstoffes und/oder Base, vorzugsweise HOBT und Dicyclohexylcarbodiimid, umsetzt und anschließend, ebenfalls nach üblichen Methoden, die Aminoschutzgruppe abspaltet und zwar vorzugsweise Boc mit Salzsäure in Dioxan, FMOC mit Piperidin und Z mit HBr/HOAc oder durch Hydrogenolyse. Alle Verfahrensschritte erfolgen bei Normaldruck und in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX) und (X) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (IVa) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpetoviridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalovirus (HCMV).
Die Anti-HCMV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-WellMikrotiterplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibroblasten (HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir (Cymevene®-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemotherapeutikum, bestimmt.
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (100 bzw. 50 mM) werden auf Mikrotiterplatten (96-Well) in Endkonzentrationen von 1000 - 0,00048 μM (micromolar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt. Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 :2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von 50 - 100 HCMV-infizierten HELF-Zellen und 3 × 104 nichtinfizierten HELF-Zellen in Eagle's MEM (Minimal Essential Medium) mit 10% fötalem Kälberserum in jedes Näpfchen gegeben und die Platten werden bei
37°C in einem CO2-Brutschrank über 6 Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 50 - 100 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt (CPE) des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin / Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projektions-Mikroskopes (Plaque- Viewer) ausgewertet. Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Figure imgf000020_0001
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Vermehrung des HCMV in HELF-Zellen in z.T. 10-50fach niedrigeren Konzentrationen als Cymevene®-Natrium hemmen und z.T. auch selektiv wirken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen durch das humane Cytomegalievirus dar. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
2) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Schwangeren, Neugeborenen und Kleinkindern. Der neue Wirkstoff kann in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler
Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0, 1 bis 10 mg/kg Köpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art der Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannnte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Ausgangsverbindungen Beispiel I und Beispiel II
(2R,S)-[Nα-tert.Butyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valy1]-3-phenyl-propan-2-al
Figure imgf000023_0001
1 g (1,51 mmol) [Nα-tert.butyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valyl-S-phenyl-alaninol] werden in 5 ml trockenem Dichlormethan und 5 ml getrocknetem DMSO gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 0,98 ml (7,097 mmol) Triethylamin und 1,13 g (7,097 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex versetzt. Nach 1,5 h Rühren bei 0°C gibt man 30 ml Dichlormethan zu und rührt 30 min kräftig mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan / Methanol = 95/5).
Es fallen zwei Diasteromere an.
Diastereomer A: Ausbeute = 0,58 g (58% d.Th.) farbloser Schaum
Diastereomer B: Ausbeute = 0,31 g (31% d.Th.) farbloser Schaum
Diastereomer A: Rf- = 0,2 (Dichlormethan / Methanol = 95/5)
Diastereomer B: Rf = 0,14 (Dichlormethan / Methanol = 95/5) Beispiel III und Beispiel IV
(2R,S)-N-[Nα-BenzyloxycarbonyI-NG-tosyl-S-arginyl-S-valyl]-3-phenyl-propan-2-al
Figure imgf000024_0001
Analog der Vorschrift der Beispiele I und II wird die Titelverbindung aus 5 g
(7,2 mmol) [Nα-Benzyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valyl-S-phenylalaninol],
4,7 ml (33,84 mmol) Triethylamin und 5,39 g (33,84 mmol) Schwefeltrioxid- Pyridin-Komplex erhalten.
Es fallen zwei Diastereomere an.
Diastereomer A: Ausbeute = 35,1% d.Th. farbloser Schaum
Diastereomer B: Ausbeute = 17,0% d.Th. farbloser Schaum
Diastereomer A: Rf = 0,37 (Dichlormethan / Methanol = 95/5)
Diastereomer B: Rf = 0,32 (Dichlormethan / Methanol = 95/5)
Beispiel V
(2R,S)-N-[Nα-Chinoxalin-2-yl-NG-tosyl-S-arginyl-s-valyI]-3-phenyl-propan-2-al
Figure imgf000025_0001
Analog der Vorschriften aus den Beispielen I und II wird die Titelverbindung aus
2,3 g (3,21 mmol) (Nα-ChinoxaIin-2-yl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valyl)-S-phenylalaninol, 4,03 ml (28,88 mmol) Triethylamin und 3,89 g (24,44 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex erhalten.
Es fallt ein Diastereomerengemisch an, das nicht getrennt wird.
Ausbeute: 1,59 g (69,3% d.Th.) hellrosa Kristalle
Fp.: 107-108,5°C
Rf = 0,47 und 0,43 (Laufmittel: Dichlormethan / Methanol = 9/1).
Beispiel VI
(2R,S)-N-[Nα-tert.Butyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-tert.butylglycyl]-3-phenyl-propan-2-al
Figure imgf000026_0001
Analog der Vorschrift der Beispiele I und II wird die Titelverbindung aus 17,6 g
(26,08 mmol) (Nα-tert.Butyloxycarbonyl-NG-S-arginyl-S-tert.butylglycyl)-S-phenylalaninol, 12,4 g = 17 ml (122,58 mmol) Triethylamin und 19,5 g (122,58 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex hergestellt.
Es fällt ein Diastereomerengemisch an, das nicht getrennt wird.
Ausbeute: 3,91 g (22,3% d.Th.) farblose Kristalle
Rf = 0,52 und 0,46 (Laufmittel: Dichlormethan / Methanol = 95/5)
Beispiel VII
(2R,S)-N-[Nα-2,6-Dichlorbenzyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-tert.butylglycyl]-3-phenyl-propan-2-al
Figure imgf000027_0001
Analog der Vorschrift der Beispiele I und II wird die Titelverbindung aus 0,66 g
(0,85 mmol) (Nα-2,6-Dichlorbenzyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-tert.butylglycyl-S-phenylalaninol, 1.07 ml (7,64 mmol) Triethylamin und 608 mg (3,82 mmol)
Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex hergestellt.
Das anfallende Diastereomerengemisch wird nicht getrennt.
Ausbeute: 640 mg (97,2% d.Th.) farbloser Schaum
Rf = 0,31 und 0,26 (Laufmittel: Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel VIII
(2R,S)-N-[Nα-3-Pyridyl-methyloxycarbonyl-NG-tosyl-R-arginyl-S-tert.butylglycyl]-3-phenyl-propan-2-al
Figure imgf000028_0001
Analog der Vorschrift der Beispiele I und II wird die Titelverbindung aus 0,571 g
(0,8044 mmol) (Nα-3-Pyridyl-methyloxycarbonyl-NG-tosyl)-R-arginyl-S-tert.butylglycyl-S-phenylalaninol, 1 ,01 ml (7,25 mmol) Triethylamin und 0,577 g
(3,62 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex hergestellt. Es fällt ein Diastereomerengemisch an, das nicht getrennt wird.
Ausbeute: 200 mg (35,1% d.Th.) farbloser Schaum
Rf (Doppelfleck) = 0,49 (Laufmittel: Dichlormethan / Methanol = 100/7)
Beispiel IX
(2R,2S)-N-[Nα -3-Pyridyl-methyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-tert.butylglycyl]-3-phenyl-propan-2-al
Figure imgf000029_0001
Analog der Vorschrift der Beispiele I und II wird die Titelverbindung aus 1 g
(0,1408 mmol) (Nα-3-Pyridyl-methyloxycarbonyl-NG-tosyl)-S-arginyl-S-tert.butylglycyl-S-phenylalaninol, 1,83 ml (13,16 mol) Triethylamin und 1g (6,28 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex hergestellt. Es fallt ein Diastereomerengemisch an, das nicht getrennt wird.
Ausbeute: 657 mg (65,9% d.Th.) farbloser Schaum
Rf = 0,33 und 0,15 (Laufmittel: Toluol / Essigester / Methanol = 40 / 40 / 15)
Beispiel X
(2 R,S)-3-Cyclohexyl-2-aminopropanol
Figure imgf000030_0001
45,7 g (0,178 mol) (2 R,S)-N-tert.Butoxycarbonyl-3-cyclohexyl-2-aminopropanol werden in wenig Methanol gelöst, und die Lösung wird auf 0°C abgekühlt. Hierzu läßt man 100 ml mit Chlorwasserstoff gesättigten Methanol zutropfen. Man läßt alles über Nacht stehen, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Die Lösung wird i.V. zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Toluol verrührt, abgetrennt und i.V. getrocknet.
Ausbeute: 33,8 g (98,3% d.Th.) farblose Kristalle, nicht weiter charakterisiert.
Beispiel XI
(2R,S)-N-[Nα-tert.Butyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-vaIyl3-3-cyclohexyl-2-amino-propanol
Figure imgf000031_0001
4 g (7,6 mmol) Nα-tert.Butyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valin werden in 35 ml Dichlormethan gelöst. Bei 0°C gibt man unter Rühren 2,05 g (15,2 mmol) HOBT zu. Nach 15 min Rühren versetzt man mit 1,6 g (8,36 mmol) Morpho-CDI, und nach weiteren 15 min Rühren tropft man bei 0°C eine Lösung aus 1,47 g (7,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVII und 2,8 ml (15,96 mmol) Diisopropylethylamin in 40 ml Dichlormethan zu. Man läßt über Nacht rühren, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, i.V. auf ein kleines Volumen eingedampft und säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan / Methanol = 95/5)
Figure imgf000031_0002
Rf = 0,82 und 0,66 (Dichlormethan / Methanol = 9/1) Beispiel XII
(2R,S)-N-[NG-Tosyl-S-arginyl-S-valyl]-3-cycloalkyl-2-aminopropanol
Figure imgf000032_0001
1,96 g (2,94 mmol) des Diastereomers B aus Beispiel XI werden über Nacht in 12 ml mit chlorwasserstoffgesättigtem Dioxan bei RT gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 1 n Natronlauge alkalisch gestellt (pH = 8-9), alles i.V. zur Trockne eingedampft und zweimal der Rückstand mit 5 ml Wasser und 50 ml Essigester 1 Stunde intensiv gerührt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen i.V. eingeampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch getrennt
(Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan / Methanol = 9/1).
Ausbeute: 1,4 g (84,3% d.Th.) farblose Kristalle
Rf = 0, 15 (Dichlormethan / Methanol = 9/1).
Beispiel XIII
(2R,S)-[(Nα-2,5-Dimethylbenzyloxycarbonyl-NG-tosyl)-S-arginyl-S-valyl]-3-cyclohexyl-2-aminopropanol
Figure imgf000033_0001
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels XI wird die Titelverbindung aus 1,4 g (2,19 mmol) der Verbindung aus Beispiel XII und 1,32 g (4,38 mmol) 2,5-Dimethylbenzyl-4-nitrophenylcarbonat hergestellt.
Ausbeute: 1,0 g (62,7% d.Th.) farblose Kristalle
Rf = 0,46 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel XIV
(2R,S)-N-[Nα-2,5-DimethyIbenzyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valyl]-3-cyclohexyl-2-aminopropanal
Figure imgf000034_0001
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels XI wird die Titelverbindung aus 1,0 g
(1,37 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIII und 1,12 g (7,05 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex hergestellt.
Ausbeute Diastereomer A: 0,23 g (23,1% d.Th.) farbloser Schaum
Ausbeute Diastereomer B: 0,18 g (18,1% d.Th.) farbloser Schaum
Rf, Diastereomer A: 0,46 (Dichlormethan / Methanol = 95/5)
Rf, Diastereomer B: 0,40 (Dichlormethan / Methanol = 95/5)
Beispiel XV
L-Leucinol
Figure imgf000035_0001
Es werden 14 g (0,166 mol) Natriumborhydrid in 400 ml THF vorgelegt und mit 20 g (0,152 mol) L-Leucin vesetzt. Unter Rühren kühlt man auf 0°C und läßt 38,6 g (0,152) Jod, gelöst in 100 ml THF, zutropfen. Anschließend erhitzt man über Nacht zum Sieden. Nach dem Abkühlen versetzt man solange mit Methanol, bis man eine klare Lösung erhält. Nach Abdampfen der Lösemittel i.V. (Rotavapor) nimmt man in 300 ml 20%iger Kalilauge auf. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, extrahiert dreimal mit 100 ml Dichlormethan, schüttelt die vereinigte Dichlormethanlösung zweimal mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung aus, trocknet mit Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein.
Ausbeute: 15,6 g (87,5% d.Th.) farbloses Öl,
n20 D = 1, 45 1
Beispiel XVI
Na-tert.Butyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valin
Figure imgf000036_0001
91,48 g (0,148 mol) Nα-tert.Butyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valin-S-benzylester werden in 800 ml Ethanol gelöst, unter Argonatmosphäre mit 9,34 g Pd/C versetzt und über Nacht bei RT hydriert (6,5 1 aufgenommen). Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 78 g (quantitativ) farblose Kristalle
Rf = 0,75 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel XVII
Nα-tert.Butyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valyl-S-leucinol
Figure imgf000037_0001
9,6 g (18,22 mmol) der Substanz aus Beispiel XVI, 2,7 g (20 mmol) HOBT und 3,83 g (20 mmol) N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid Metho-p-toluolsulfonat (Morpho-CDI) werden bei 0°C zusammengegeben und 20 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann tropft man bei 0°C eine Lösung aus 2,13 g (18,22 mmol) der Substanz aus Beispiel XV und 2,59 g Δ 3,5 ml (20 mmol) Diisopropylethylamin in 100 ml Dichlormethan. Man läßt über Nacht rühren, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Nach dem Waschen mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung trocknet man mit Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein.
Ausbeute: 10,6 g (93,0% d.Th.) farblose Kristalle
Rf = 0,74 (Dichormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel XVIII
NG-Tosyl-S-arginyl-S-valyl-S-leucinol
Figure imgf000038_0001
10,5 g (16,77 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVII werden über Nacht bei RT mit 200 ml mit chlorwasserstoffgesättigtem Dioxan gerührt. Anschließend dampft man i.V. das Lösemittel ab, nimmt den Rückstand in 200 ml Essigester auf und rührt das anfangs heterogene Gemisch eine Stunde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase noch zweimal mit 50 ml Essigester, schüttelt die vereinigten Essigesterphasen zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung aus, trocknet mit Natriumsulfat und dampft i.V. zur Trockene ein.
Ausbeute: 8,5 g (96,3% d.Th.) farblose Kristalle
Rf = 0,23 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel XIX
2',5'-Dimethylbenzyl-4-nitrophenyl-carbonat
Figure imgf000039_0001
Analog Daniel F. Veber, J. Org. Chem. 42, 20, 1977 p. 3286-8 wird die Titelverbindung aus 20 g (0,065 mol) Di-(4-nitrophenylcarbonat) und 9,05 g (0,065 mol) 2,5-Dimethylbenzylalkohol hergestellt.
Ausbeute: 16,5 g (83,4% d.Th.) farbloses Produkt
Rf = 0,55 (Petrolether / Essigester = 5/1)
Beispiel XX Nα-2,5-Dimethylbenzyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valyl-S-leucinol
Figure imgf000039_0002
3,85 g (7,32 mmol) der Substanz aus Beispiel XVIII und 3,3 g (10,98 mmol) der Substanz aus Beispiel XIX werden in 20 ml Dioxan gelöst, mit 20 ml Wasser versetzt und 48 Stunden bei RT gerührt. Die Lösemittel werden i.V. abgedampft und der Rückstand säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Laufmittel:
Dichlormethan / Methanol = 95/5 bis 9/1).
Ausbeute: 3,9 g (77,4% d.Th.) farblose Kristalle
Rf = 0,63 (Dichlormetan / Methanol = 9: 1) Beispiel XXI
(2R,S)-[(Nα-2,5-Dimethylbenzyloxycarbonyl-NG-tosyl)-S-arginyl-S-valyl]-leucinal
Figure imgf000040_0001
1 g (1,453 mmol) der Verbindung aus Beispiel XX wird in 5 ml trockenem Dichlormethan und 5 ml trockenem DMSO gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 0,95 ml (6,83 mmol) Triethylamin und 1,09 g (6,83 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex versetzt. Nach 1,5 h Rühren bei 0°C gibt man 30 ml Dichlormethan zu und rührt 30 min kräftig mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan / Methanol = 95/5).
Ausbeute: 0,7 g (70,2% d.Th.) farblose Kristalle
Rf = 0,61 / 0,58 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel XXII
(2S)-2-[Nα-(3-Pyridinyl-methoxycarbonyl)-NG-(4-tosyl)-R-arginyl-S-tert.butylglycinyl]amino-3-phenyl-propan-1-ol
Figure imgf000041_0001
Eine gerührte Suspension von 1,3 g (2 mmol) (2S)-2-[NG-(4-Tosyl)-R-arginyl-S-tert.butylglycinyI]-amino-3-phenylpropan-1-ol [hergestellt nach literaturbekannten Methoden unter Verwendung des käuflichen Boc-(R)Arg(Tos)-OH [siehe DE 43 31 134 Beispiel 2] und 1,1 g (4 mmol) 4-Nitrophenyl-3-pyridinylmethyl-carbonat [hergestellt nach D.F. Veber et al., J. Org. Chem. 42, 1977, 3286] in 10 ml Dioxan und 10 ml Wasser wird durch stetige Zugabe von wäßriger 2 n Natronlauge
(ca. 2,5 ml) auf pH 7,5 gehalten und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 25 ml 1 n Zitronensäure und 20 ml Essigester eingerührt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, durch Zugabe von 2 n Natronlauge auf pH 9 gestellt und dreimal mit je 20 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösemittel i.V. abgedampft und der Rückstand mit Dichlormethan /Diethylether ausgefällt.
Ausbeute: 1,1 g (77,4% d.Th.) farblose Kristalle
Fp.: ab 95°C (Zers.)
Rf = 0,15 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
MS (FAB) m/z = 710 (M+H)+ Beispiel XXIII
(2R,S)-2-[Nα-(3-Pyridinyl-methoxycarbonyl)-NG-(4-tosyl)-R-arginyl-S-tert.butylglycyl]amino-3-phenylpropan-1-al
Figure imgf000042_0001
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels I wird die Titelverbindung aus 2,0 g (2,82 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXII und 2,1 g (13,2 mmol) SchwefeltrioxidPyridin-Komplex hergestellt.
Ausbeute: 1,52 g (76,4% d.Th.) farbloser Schaum als Diastereomerengemisch Rf (Dichlormethan / Methanol = 4/1) = 0,38 bzw. 0,2
Beispiel XXIV
Nα-tert.-Butoxycarbonyl-NG-(4-tosyl-R-arginyl-S-tert.-butylglycyl-S-2-amino-2-phenylethanol
Figure imgf000043_0001
5,4 g (10 mmol) der Substanz aus Beispiel (XVI), 2,7 g (20 mmol) HOBT und
2,11 g (1 1 mmol) N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid werden bei 0°C zusammengegeben und 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann tropft man bei 0°C 1,37 g (10 mmol) S-2-Aminophenylethanol und 1,9 ml (11 mmol) Diisopropylethylamin in 30 ml Dichlormethan zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatiösung, mit
Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt ein und chromatographiert (Kieselgel 60, Methylenchlorid/Methanol 95:5).
Ausbeute: 2,74 g (41 % der Theorie)
Rf = 0,53 (Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Beispiel (XXV)
NG-(4-Tosyl)-S-arginyl-S-tert.-butylglycyl-S-2-amino-2-phenylethanol-dihydrochlorid
Figure imgf000044_0001
2,46 g (3,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel (XXIV) werden in 30 ml mit HCl gesättigtem Dioxan gelöst und über Nacht bei Raumtempertur gerührt. Man engt den Ansatz ein, nimmt in Methanol/Toluol auf und engt wieder ein. Darauf wird im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 2,65 g (quantitativ)
Beispiel XXVI
Nα-2,5-Dimethylbenzyloxycarbonyl-NG-(4-tosyl)-S-arginyl-S-tert.-butylglycyl-S-2-amino-2-phenylethanol
Figure imgf000045_0001
Analog Beispiel (XX) wird die Titel Verbindung aus 2,6 g (3,6 mmol) der Substanz aus Beispiel (XXV) und 2,46 g (8,18 mmol) der Substanz aus Beispiel (XI) hergestellt.
Ausbeute: 2,14 g (72 % der Theorie)
Rf = 0,55 (Dichlormethan/Methanol = 95:5)
Beispiel (XXVII)
(2R,S)-[(Nα-2,5-Dimethylbenzyloxycarbonyl-NG-(4-tosyl)-S-arginyl-S-tert.-butylglycyl]-2-aminophenylacetaldehyd
Figure imgf000046_0001
Analog Beispiel (XXI) wird die Titelverbindung aus 2,13 g (2,95 mmol) Substanz aus Beispiel (XXVI) mit 2,21 g (13,9 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in je 20 ml Dichlormethan und Dimethylsulfoxid hergestellt.
Ausbeute: 1,62 g (76 % der Theorie)
Rf = 0,56 (Dichlormethan/Methanol = 95:5)
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1 und Beispiel 2
(R oder S)-(E/Z)-[Nα-tert.Butyloxycarbonyl-NG-(4-tosyl)-S-arginyl-S-valyl]-3-phenyl-propanaloxim-O-methylether
Figure imgf000047_0001
0,5 g (0,759 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 2,95 ml (12,14 mmol) Pyridin gelöst und unter Rühren mit 75 mg (0,896 mmol) O-Methylhydroxylaminhydrochlorid versetzt. Nach 4,5 h ist laut DC noch Ausgangsverbindung vorhanden. Man setzt weitere 37 mg (0,448 mmol) O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zu und läßt über Nacht weiterreagieren. Nach Verdünnen mit 50 ml Wasser extrahiert man 3mal mit 30 ml Essigester, wäscht die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum auf ein kleines Volumen ein. Der Rückstand wird säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Dichlormethan / Methanol = 95/5)
Diastereomer A, R o. S, E- o. Z-Produkt, Ausbeute: 30 mg (5,7% d.Th.) farbl.
Schaum
Diastereomer B, R o. S, Z- oder E-Produkt, Ausbeute: 330 mg (63,2% d.Th.) farbl. Schaum
Diastereomer A, R o. S, E- oder Z-Produkt, Rf = 0,43 (Dichlormethan/Methanol 9/1)
Diastereomer B, R o. S, Z- oder E-Produkt, Rf = 0,39 (Dichlormethan/Methanol 9/1)
In Analogie zur Vorschrift der Beispiele 1 und 2 werden die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Beispiel 33 und Beispiel 34
(2R oder S)-(1E oder Z)-N-[Nα-2,5-Dimethylbenzyloxycarbonyl-NG-(4-tosyl-)S-arginyl-S-valyl]-3-cyclohexyl-2-aminopropanal-oxim und (2S o. R)-(1Z oder E)-N-[Nα-2,5-Dimethylbenzyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valyl]-3-cyclohexyI-2-aminopropanal-oxim
Figure imgf000051_0001
In Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 1 und 2 werden die Titelverbindungen aus 80 mg (0,11 mol) der Verbindung aus Beispiel XIV, 0,4 ml (5,28 mmol) Pyridin und 9 mg (0,13 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid hergestellt.
Diastereomer A, Ausbeute; 44 mg (53,9% d.Th.) fbl. Schaum
Diastereomer B, Ausbeute: 7,7 mg (9,4% d.Th.) fbl. Schaum
Diastereomer A, Rf = 0,54 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Diastereomer B, Rf = 0,48 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel 35 und Beispiel 36
N-[Nα-2,5-Dimethylbenzyloxycarbonyl-NG-(4-tosyl)-S-arginyl-S-valyl]-(R,S)-leucinal-(E und Z)-oxim
Figure imgf000052_0001
In Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 1 und 2 wird die Titelverbindung aus 100 mg (0,146 mg) der Verbindung aus Beispiel XXI, 0,6 ml (6,99 mmol) Pyridin und 12 mg (0,175 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid hergestellt.
Ausbeute: 46 mg (45,0% d.Th.) farbloser Schaum
Rf = 0,45 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel 37 und Beispiel 38
(R,S)-N-[Nα-3-pyridylmethyloxycarbonyl-NG-(4-tosyI)-R-arginyl-S-tert.butylglycyl]-phenylalaninal-(E oder Z)-oxim
Figure imgf000053_0001
In Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 1 und 2 werden die Titelverbindungen aus 200 mg (0,283 mmol) des Beispiels XXII, 1,1 ml (13,56 mmol) Pyridin und 24 mg (0,34 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid hergestellt.
E oder Z, R oder S, fbl. Schaum, Ausbeute: 15 mg (7,3% d.Th.)
Z oder E, S oder R, fbl. Schaum, Ausbeute: 34 mg (16,6% d.Th.)
E oder Z, R oder S, Rf = 0,31 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Z oder E, S oder R, Rf = 0,251 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel 39
R,S-N-[Nα-3-Pyridylmethyloxycarbonyl-NG-(4-tosyl)-S-arginyl-S-tert.butylglycyl]-phenylalaninal-(E/Z)-oxim
Figure imgf000054_0001
In Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 37 und 38 wird die Titelverbindung aus 200 mg (0,283 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII, 30 mg (0,426 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 3,5 ml (0,43 mmol) Pyridin hergestellt. Es fällt ein E/Z-Gemisch an, das nicht getrennt wird.
Ausbeute: 177 mg (86,7% d.Th.) farbloser Schaum
Rf = 0,5 (Laufmittel. Dichlormethan / Methanol = 100/7).
Beispiel 40
2-(R/S)-[Nα-Benzyloxycarbonyl-NG-(4-tosyl)-S-arginyl-S-valyl]-phenylalaninal-N-methylnitron
Figure imgf000055_0001
0,5 g (0,72 mmol) der Verbindung aus Beispiel (III)/(IV) werden in 2,8 ml Pyridin vorgelegt und mit insgesamt 144 mg (1,73 mmol) N-Methylhydroxylaminhydrochlorid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester. Man trocknet mit Natriumsulfat, engt ein und chromatographiert (Kieselgel 60, Dichlormethan/Methanol = 95:5).
Ausbeute: 0,23 g (46 % der Theorie)
Rf = 0,45 (Dichlormethan/Methanol = 9: 1)
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 40 werden die in der Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000056_0001

Claims

Patentansprüche
1 Pseudopeptide der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000057_0001
in welcher
R1 für tert.-Butyloxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -R4-CH2- O-CO- oder R5-CO- steht, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Phenyl
oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, A für einen Rest der Formel N-OR6 oder
Figure imgf000058_0001
steht, worin
R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
R7 geradkettiges oder verzeigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für tert.-Butoxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -R4-CH2-O- CO- oder R5-CO- steht, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Pyridyl, Chinolyl, Furyl, Thienyl, Pyrryl , Pyrimidyl oder
Chinoxalinyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist, A für einen Rest der Formel N-OR6 oder
Figure imgf000059_0001
steht, worin
R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff atomen oder Benzyl bedeutet, und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für tert.-Butoxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -R4-CH2-O- CO- oder R5-CO- steht, worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Pyridyl,
Chinolyl, oder Chinoxalinyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist, A für einen Rest der Formel N-OR6 oder
Figure imgf000060_0001
steht, worin
R6 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R3 für Isobutyl, Benzyl, Phenyl oder Cyclohexylmethyl steht.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000060_0002
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) oder (IVa)
H2N-O-R6 (IV) R7-NH-OH (IVa) in welcher
R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Krankheiten.
8. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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