WO1997030077A1 - Neue antiviral wirksame formyl-substituierte pseudopeptide - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Definitions
- the present invention relates to new antivirally active formyl-substituted pseudopeptides, processes for their preparation and their use as anti-viral agents, in particular against cytomegaloviruses.
- peptide aldehydes are described as inhibitors of the HIV protease or of picornavirus proteases. Furthermore, peptide aldehydes have been described as inhibitors of serine proteases [US 5 153 176; EP 516 877].
- nucleoside and nucleotide analogs Various nucleoside and nucleotide analogs, anthraquinone derivatives, cobalt complexes, macrolides and acyl peptides [EP 488041] and phosphoric acid salts are known as classes of compounds with anti-cytomegaly activity.
- the present invention now relates to new antiviral formyl-substituted pseudopeptides of the general formula (I)
- R 1 represents tert-butyloxycarbonyl or a radical of the formula -R 4 -CH -, - O-CO- or R 5 -CO-.
- R and R are identical or different and are phenyl, or a 5- to 7-membered aromatic, optionally benzocondensed heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O, the ring systems optionally being up to 3 times the same or are differently substituted by halogen or by straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms,
- R 2 represents hydrogen or methyl
- R 3 represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or cycloalkyl having up to 6 carbon atoms,
- the compounds of the general formula (I) according to the invention can also be present in the form of their salts.
- salts with organic and inorganic bases or acids may be mentioned here.
- the acids that can be added preferably include hydrohalic acids, e.g. the hydrofluoric acid, hydrochloric acid and the
- Hydrobromic acid especially hydrofluoric and hydrochloric acid, also phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, mono- and bifunctional carboxylic acids and hydroxycarboxylic acids, such as e.g. Acetic acid, maleic acid, malonic acid, oxalic acid, gluconic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, sorbic acid and lactic acid as well as sulfonic acids such as e.g. p-
- Toluenesulfonic acid 1,5-naphthalenedisulfonic acid or camphorsulfonic acid.
- Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
- Sodium, potassium, magnesium or, for example, are particularly preferred Calcium salts and ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamine.
- Heterocycle generally represents a 5- to 7-membered, preferably 5- to 6-membered, aromatic, optionally benzo-fused ring which can contain up to 4 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms as heteroatoms.
- 5- and 6-membered rings with one oxygen, sulfur and / or up to 4 nitrogen atoms are preferred. Particularly preferred are: quinolyl, quinoxalinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, isoxazolyl and tetrazolyl.
- the invention shows at least 3 asymmetric carbon atoms (*). They can exist independently of one another in the D or L form, or R or S configuration.
- the invention includes both the pure diastereomers, mixtures of several diastereomers and racemates.
- stereoisomer mixtures and racemates can be separated into the pure stereoisomers by known methods. Mixtures of stereoisomers can be separated either by chromatography or by fractional crystallization. Racemates can be separated, for example, by chromatography on chiral phases.
- Preferred compounds of the general formula (I) according to the invention are
- R 1 represents tert-butyloxycarbonyl or a radical of the formula -R 4 -CH 2 -O-CO- or R 5 -CO-,
- R 4 and R 5 are the same or different and are phenyl, pyridyl, quinolyl,
- R 2 represents hydrogen or methyl
- R 3 represents straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl,
- R 1 represents tert-butyloxycarbonyl or a radical of the formula -R 4 -CH 2 -O-CO- or R 5 -CO-,
- R 4 and R 5 are the same or different and are phenyl, pyridyl, quinolyl or benzpyrimidyl, which are optionally up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine or by straight-chain or branched alkyl are substituted with up to 5 carbon atoms,
- R 2 represents hydrogen or methyl
- R 3 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or cyclopentyl or cyclohexyl,
- R 3 represents isobutyl, benzyi or cyclohexylmethyl
- the compounds of the general formula (I) according to the invention can be prepared by:
- R, R ⁇ and R have the meaning given above, in inert solvents, optionally in the presence of a base.
- Solvents that do not change under the reaction conditions preferably include organic solvents such as ethers e.g. Diethyl ether, glycol mono- or dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, p-cresol, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform,
- organic solvents such as ethers e.g. Diethyl ether, glycol mono- or dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, p-cresol, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform,
- Suitable bases are organic amines, trialkyl (C, -C 6 ) amines such as triethylamine or heterocycles such as pyridine, methylpiperidine, piperidine or N-methylmorpholine. Triethylamine and N-methylmorpholine are preferred.
- the bases are generally used in an amount of 0.1 mol to 5 mol, preferably from 1 mol to 3 mol, in each case based on 1 mol of the compounds of the general formula (III).
- the oxidation of alcohol groups to the corresponding aldehydes is generally carried out in one of the solvents listed above, in the presence of one of the bases listed above with oxidizing agents, such as, for example, potassium permanganate, bromine, Jones reagent, pyridine dichromate, pyridinium chlorochromate, pyridium din-sulfur trioxide complex or with chlorine and 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl (TEMPO) [Org. Synth. 69, 212 (1990)] or oxalyl chloride [Swern oxidation (C1COCOC1 / DMSO / CH 2 C1 2 / NEt 3 ), for example according to RE Ireland et al., J. Org. Chem. 50, 2199 (1985)].
- the oxidation is preferably carried out with pyridine-sulfur trioxide complex in dimethyl sulfoxide in the presence of triethylamine
- the oxidation is generally carried out in a temperature range from 0 C to +50 C, preferably at room temperature and normal pressure.
- the compounds of general formula (III) are partially new as species and can be prepared by
- D represents an amino protecting group, preferably Boc, Fmoc and Z,
- E represents benzyi or C r C 4 alkyl
- R 3 has the meaning given above
- R 1 has the meaning given above
- L represents hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, nitro-substituted phenoxy or a typical carboxylic acid-activating radical such as chlorine,
- R 1 and R 2 have the meaning given above
- E 1 has the meaning of E given above and is the same or different with it
- the usual inert solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for all process steps.
- These preferably include organic solvents such as ethers e.g. Diethyl ether, glycol mono- or dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, p-cresol, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, or dimethyl sulfoxide, dimethylphosphoric acid, hexamethylamido, hexamethyl , Ethyl acetate, pyridine, triethylamine or picoline. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned, if appropriate also with water. Methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane and dioxane / water are particularly preferred.
- Suitable bases are organic amines, trialkyl (C 1 -C 6 ) amines such as triethylamine or heterocycles such as pyridine, methylpiperidine, piperidine or N-methylmorpholine. Triethylamine and N-methylmorpholine are preferred.
- the bases are generally used in an amount of 0.1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 3 mol, based in each case on 1 mol of the compounds of the general formulas (V), (VI) and (VII).
- the reactions can be carried out at normal pressure, but also at elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 3 bar). Generally one works at normal pressure.
- the reactions are carried out in a temperature range from 0 ° C. to 100 ° C., preferably at 0 ° C. to 30 ° C. and under normal pressure.
- Condensation agents which can also be bases, are preferably used as auxiliaries for the respective peptide coupling (compounds of the general formula V), in particular if the carboxyl group is activated as the anhydride.
- the usual condensing agents such as carbodiimides, for example N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, are preferred here.
- N- (3-Dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert .-Butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-di-hydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or
- the saponification of the carboxylic acid esters is carried out by customary methods by treating the esters with customary bases in inert solvents, it being possible to convert the salts initially formed into the free carboxylic acids by treatment with acid.
- the usual inorganic bases are suitable as bases for the saponification.
- bases preferably include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate, or alkali metal alcoholates such as sodium ethanolate, sodium methoxide, potassium ethanolate, potassium methoxide or potassium tert.
- alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide
- alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate
- alkali metal alcoholates such as sodium ethanolate, sodium methoxide, potassium ethanolate, potassium methoxide or potassium tert.
- Sodium hydroxide or lithium hydroxide are particularly preferably used.
- Suitable solvents for the saponification are water or the organic solvents customary for saponification. These preferably include alcohols such as
- Alcohols such as methanol, ethanol, propanol or are particularly preferred Isopropanol used. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Water / tetrahydrofuran is preferred.
- the saponification is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to + 40 ° C.
- the saponification is generally carried out at normal pressure. But it is also possible to work under negative pressure or overpressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).
- the base or the acid is generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the ester.
- Molar amounts of the reactants are particularly preferably used.
- the salts of the compounds according to the invention are formed in the first step as intermediates which can be isolated.
- the acids according to the invention are obtained by treating the salts with customary inorganic acids. These preferably include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, citric acid or phosphoric acid.
- mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, citric acid or phosphoric acid.
- carboxylic acids it has proven advantageous to acidify the basic reaction mixture of the saponification in a second step without isolating the salts. The acids can then be isolated in the usual way.
- R 2 has the meaning given above
- T includes the scope of E and E 'listed above
- X includes the scope of D and R 1 listed above,
- auxiliary and / or base preferably HOBT and dicyclohexylcarbodiimide
- the amino protecting group is split off, preferably Boc with hydrochloric acid in dioxane, Fmoc with piperidine and Z with HBr / HOAc or by hydrogenolysis.
- the compounds show an antiviral activity against representatives of the group of the Herpetoviridae, especially against the human cytomegalovirus (HCMV).
- HCMV human cytomegalovirus
- the anti-HCMV activity was tested in a screening test system in 96-well
- Microtiter plates determined with the aid of human embryonic lung fibroblasts (HELF) cell cultures. The influence of the substances on the spread of the cytopathogenic effect was determined in comparison to the reference substance ganciclovir (Cymevene ® sodium), a clinically approved anti-HCMV chemotherapeutic agent.
- HELF human embryonic lung fibroblasts
- the substances (100 or 50 mM) dissolved in DMSO (dimethyl sulfoxide) are examined on microtiter plates (96-well) in final concentrations of 1000-0.00048 ⁇ M (micromolar) in duplicate determinations (4 substances / plate). Toxic and cytostatic effects are also included. After the corresponding substance dilutions (1: 2) on the microtiter plate, a suspension of 50 - 100 HCMV-infected HELF cells and 3 x IO 4 non-infected HELF cells in Eagle's MEM (Minimal Essential Medium) with 10% fetal calf serum is in each well was given and the plates were incubated at 37 ° C in a CO 2 incubator for 6 days.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- CPE cytopathogenic effect
- C1C 50 highest concentration that shows no obvious anti-cellular effects.
- IC 50 concentration of the compound according to the invention which effects a 50% inhibition of the CPE.
- the compounds according to the invention are therefore valuable active substances for the treatment and prophylaxis of diseases caused by the human cytomegalovirus. Examples of indications which may be mentioned are:
- the new active ingredient can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
- the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, ie in amounts which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
- the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of
- organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
- the application is carried out in the usual way, preferably orally, parenterally or topically, in particular perlingually or intravenously.
- Example 5 (30% of theory)
- the title compound is made up of 0.58 g (0.85 mmol) of the compound of Example XVI and 0.67 g (4.23 mmol) of sulfur trioxide-pyridine complex. This creates a mixture of diastereomers that has not been separated.
- Example 2 In analogy to the procedure of Example 1, the title compound is made from 1.0 g (1.37 mmol) of the compound from Example XXI and Example XXII and 1.12 g
- Example 2 In analogy to the procedure of Example 1, the title compound is prepared from 2.0 g (2.82 mmol) of the compound from Example XXIII and 2.1 g (13.2 mmol) of sulfur trioxide-pyridine complex.
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt neue antiviral wirksame formylsubstituierte Pseudopeptide der allgemeinen Formel (I), in welcher die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.
Description
Neue antiviral wirksame formyl-substituierte Pseudonentide
Die vorliegende Erfindung betrifft neue antiviral wirksame formyl-substituierte Pseudopeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als anti¬ virale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.
Aus den Publikationen J. Antibiot. 44, 1019 (1991), FEBS Letters 3, 253 (1993) sowie in der Patentanmeldung WO 92/22570 werden Peptidaldehyde als Inhibito¬ ren der HlV-Protease bzw. von Picornavirus-Proteasen beschrieben. Desweiteren wurden Peptidaldehyde als Inhibitoren von Serinproteasen beschrieben [US 5 153 176; EP 516 877].
Als Verbindungsklassen mit anti-Cytomegalieaktivität sind verschiedene Nucleo- sid- und Nucleotidanaloga, Anthrachinon-Derivate, Cobalt-Komplexe, Macrolide und Acylpeptide [EP 488041] und Phosphorsäure-Salze bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden partiell vom Bedeutungsumfang der
Publikationen EP 611 776, EP 646 597 und EP 646 598 umfaßt. Überraschender¬ weise zeigen die hier aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesent¬ lich höhere antivirale Wirksamkeit
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt neue antiviral wirksame formyl-substitu¬ ierte Pseudopeptide der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für tert.Butyloxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -R4-CH-,-O-CO- oder R5-CO- steht.
worin
R und R gleich oder verschieden sind und Phenyl, oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen und anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Zu den Säuren, die addiert werden können, gehören vorzugsweise Halogenwasser- stoffsäuren, wie z.B. die Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure und die
Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Fluor- und Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbon¬ säuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Malonsaure, Oxalsäure, Gluconsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure und Milchsäure sowie Sulfonsäuren, wie z.B. p-
Toluolsulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure oder Camphersulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfmdungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder
Caiciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Heterocyclus steht im allgemeinen für einen 5- bis 7-gliedrigen, bevorzugt 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Ring, der als Heteroatome bis zu 4 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Bevorzugt sind 5- und 6-gliedrige Ringe mit einem Sauerstoff-, Schwefel- und/oder bis zu 4 Stickstoffatomen. Besonders bevorzugt werden genannt: Chinolyl, Chinoxalinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl und Tetrazolyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen, wie der Rest der allgemeinen Formel (II)
Die Stereoisomerengemische und Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die reinen Stereoisomeren trennen. Gemische von Stereoisomeren können entweder durch Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Racemate lassen sich zum Beispiel durch Chromatographie an chiralen Phasen trennen.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für tert.Butyloxycarbonyi oder für einen Rest der Formel -R4-CH2-O-CO- oder R5-CO- steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Pyridyl, Chinolyl,
Furyl, Thienyl, Pyrryl, Pyrimidyl oder Benzpyrimidyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für tert.Butyloxycarbonyi oder für einen Rest der Formel -R4-CH2-O-CO- oder R5-CO- steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Pyridyl, Chinolyl, oder Benzpyrimidyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder durch geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist,
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R3 für Isobutyl, Benzyi oder Cyclohexylmethyl steht
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R , R~ und R die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, oxidiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten
Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z.B. Diethylether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlen¬ wasserstoffe wie Benzol, p-Kresol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdöl- fraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethyl- phosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser, zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dioxan/Wasser.
Als Basen eignen sich organische Amine, Trialkyl(C,-C6)amine wie beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder N- Methylmorpholin. Bevorzugt sind Triethylamin und N-Methylmorpholin.
Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eingesetzt.
Die Oxidation von Alkoholgruppen zu den entsprechenden Aldehyden erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemitteln, in Anwesenheit einer der oben aufgeführten Basen mit Oxidationsmitteln, wie beispielsweise Kaliumperman- ganat, Brom, Jones-Reagenz, Pyridin-dichromat, Pyridinium-chlorochromat, Pyri- din-Schwefeltrioxid-Komplex oder mit Chlorlauge und 2,2,6,6-Tetramethyl- piperidin-1-oxyl (TEMPO) [Org. Synth. 69, 212 (1990)] oder Oxalylchlorid [Swern-Oxidation (C1COCOC1 / DMSO / CH2C12 / NEt3) z.B. nach R.E. Ireland et al., J. Org. Chem. 50, 2199 (1985)]. Bevorzugt erfolgt die Oxidation mit Pyridin- Schwefeltrioxid-Komplex in Dimethylsulfoxid in Anwesenheit von Triethylamin
[J. R. Parikh and W.v.E. Doering, J. Am. Chem. Soc. 89, 1967, 5505-7].
Die Oxidation erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0 C bis +50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind als Species teilweise neu und können hergestellt werden, indem man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
D für eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für Boc, Fmoc und Z steht,
und
E für Benzyi oder CrC4-Alkyl steht,
zunächst in die freie Carbonsäuren überführt, anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
und
nach Abspaltung der Schutzgruppe D in einem letzten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
R'-L (VI)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Hydroxy, C,-C4-Alkoxy, nitrosubstituiertes Phenoxy oder einen typischen carbonsäureaktivierenden Rest wie beispielsweise Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsmittels umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
E1 die oben angegebene Bedeutung von E hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
zunächst wie unter [A] beschrieben die Schutzgruppe E' abspaltet und an¬ schließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsmittels, umsetzt.
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedindungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z.B. Diethylether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlen- Wasserstoffe wie Benzol, p-Kresol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdöl¬ fraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexam ethyl - phosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser, zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dioxan/Wasser.
Als Basen eignen sich organische Amine, Trialkyl(C1-C6)amine wie beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder N- Methylmorpholin. Bevorzugt sind Triethylamin und N-Methylmorpholin.
Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (V), (VI) und (VII) eingesetzt.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z.B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30° C und bei Normaldruck durchgeführt.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise.
Als Hilfsstoffe für die jeweilige Peptidkupplung (Verbindungen der allgemeinen Formel V) werden bevorzugt Kondensationsmittel eingesetzt, die auch Basen sein können, insbesondere wenn die Carboxy lgruppe als Anhydrid aktiviert vorliegt. Bevorzugt werden hier die üblichen Kondensationsmittel wie Carbodiimide z.B. N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid,
N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, oder Carbonyl- verbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2- Ethyl-5-phenyl-l ,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium- perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2 -Ethoxy- l-ethoxycarbonyl-l,2-di- hydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder
Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethyl- amino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 1 -Hydroxybenzotriazol und als Basen Alkalicarbonate z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogen- carbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Ethyl- morpholin, N-Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin eingesetzt. Besonders bevorzugt sind Dicyclohexylcarbodiimid, N-Methyl morpholin und 1-Hydroxy- benztriazol.
Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden können.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispiels¬ weise Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogen¬ carbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kalium- ethanolat, Kaliummethanolat oder Kalium- tert.butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder
Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Wasser / Tetrahydrofuran.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis + 100°C, bevorzugt von 0°C bis +40°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z.B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base oder die Säure im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren erhält man durch Behandeln der Salze mit üblichen anorganischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie bei¬ spielsweise Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronen¬ säure oder Phosphorsäure. Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren als vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäuern. Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und (VI) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (VII) sind als Species ebenfalls teilweise neu und können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
T den oben aufgeführten Bedeutungsumfang von E und E' umfaßt
mit Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel (IX)
< >
X den oben aufgeführten Bedeutungsumfang von D und R1 umfaßt,
in einem der oben angegebenen Lösemittel, vorzugsweise Methylenchlorid, in An¬ wesenheit eines Hilfsstoffes und/oder Base, vorzugsweise HOBT und Dicyclo- hexylcarbodiimid, umsetzt
und anschließend, ebenfalls nach üblichen Methoden, die Aminoschutzgruppe abspaltet und zwar vorzugsweise Boc mit Salzsäure in Dioxan, Fmoc mit Piperidin und Z mit HBr/HOAc oder durch Hydrogenolyse.
Alle Verfahrensschritte erfolgen bei Normaldruck und in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) und (IX) sind an sich bekannt
Die Verbindungen zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpetoviridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalovirus (HCMV).
Die Anti-HCMV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-
Mikrotiterplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungen- fibroblasten (HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir (Cymevene®-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemotherapeutikum, bestimmt.
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (100 bzw. 50 mM) werden auf Mikrotiterplatten (96-Well) in Endkonzentrationen von 1000 - 0,00048 μM (micromolar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt. Nach den entspre- chenden Substanzverdünnungen (1:2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von 50 - 100 HCMV-infϊzierten HELF-Zellen und 3 x IO4 nichtinfizierten HELF- Zellen in Eagle's MEM (Minimal Essential Medium) mit 10% fötalem Kälberserum in jedes Näpfchen gegeben und die Platten bei 37°C in einem CO2- Brutschrank über 6 Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 50 - 100 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt (CPE) des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin / Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projektions-Mikroskopes (Plaque- Viewer) ausgewertet. Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammen- gefaßt:
Tabelle: Anti-HCM (Davis)-Aktivität und antizelluläre Wirkung
1 ) C1C50 = Höchste Konzentration, die keine offensichtliche antizelluläre Wirkung zeigt.
2) IC50 = Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung, die eine 50%ige Hemmung des CPE bewirkt.
CIC 50
3) Sl = Selektivitätsindex
IC( 50
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Vermeh¬ rung des HCMV in HELF-Zellen in z.T. 10-300fach niedrigeren Konzentrationen als Cymevene®-Natrium hemmen und z.T. selektiver wirken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen durch das humane Cytomegalie- virus dar. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV- Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
2) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen)
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Schwangeren, Neugeborenen und Kleinkindern.
Der neue Wirkstoff kann in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht¬ toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwen- düng von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der
Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Löse¬ mittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter
Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise
0, 1 bis 10 mg/kg Köpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art der Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannnte obere Grenze überschrittten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Ausgangsverbindugen
Beispiel 1
L-Leucinol
Es werden 14 g (0,166 mol) Natriumborhydrid in 400 ml THF vorgelegt und mit 20 g (0,152 mol) L-Leucin vesetzt. Unter Rühren kühlt man auf 0°C und läßt 38,6 g (0,152) Jod, gelöst in 100 ml THF, zutropfen. Anschließend erhitzt man über Nacht zum Sieden. Nach dem Abkühlen versetzt man so lange mit Methanol, bis man eine klare Lösung erhält. Nach Abdampfen der Lösemittel i.V. (Rotavapor) nimmt man in 300 ml 20%iger Kalilauge auf. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, extrahiert 3mal mit 100 ml Dichlormethan, schüttelt die vereinigte Dichlormethanlösung 2mal mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung aus, trocknet mit Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Ausbeute: 15,6 g (87,5% d.Th.) farbloses Öl,
,20
D 1,451
Beispiel II
Nα-tert.Butyloxycarbonyl-N -tosyl-S-arginyl-S-valinbenzylester
Valinbenzylester-hydrochlorid, 30,5 ml (0,175 mol) Diisopropylethylamin und 300 ml Dichormethan zu. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht rühren, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Nach Abfiltrieren des farblosen Niederschlags wäscht man das Filtrat mit 5%-Zitronensäurelösung, mit Wasser, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder mit Wasser. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat engt man ein und trennt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan / Methanol = 95/5 - 9/1). Ausbeute: 91,5 g (84,6% d.Th.) farblose Kristalle Rj- = 0,48 (Dichlormethan / Methanol = 95/5)
Beispiel lü
N^tert.Butyloxycarbonyl-N^-tosyl-S-arginyl-S-valin
91,48 g (0,148 mol) der Substanz aus Beispiel II werden in 800 ml Ethanol gelöst, unter Argonatmosphäre mit 9,34 g Pd/C versetzt und über Nacht bei RT hydriert
(6,5 1 aufgenommen). Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 78 g (quantitativ) farblose Kristalle Rf = 0,75 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel IV
Nα-tert. Butyloxy carbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valyl-S-leucinol
9,6 g (18,22 mmol) der Substanz aus Beispiel III, 2,7 g (20 mmol) HOBT und 3,83 g (20 mmol) N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid Metho-p- toluolsulfonat (Morpho-CDI) werden bei 0°C zusammengegeben und 20 min bei dieser Temperatur gerührt. Dazu tropft man bei 0°C eine Lösung aus 2,13 g (18,22 mmol) der Substanz aus Beispiel I und 2,59 g Δ 3,5 ml (20 mmol) Diiso- propylethylamin in 100 ml Dichlormethan. Man läßt über Nacht rühren, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigt. Nach dem Waschen mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung trocknet man mit Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Ausbeute: 10,6 g (93,0% d.Th.) farblose Kristalle Rj- = 0,74 (Dichormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel V
NG-Tosyl-S-arginyl-S-valyl-S-leucinol
10,5 g (16,77 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden über Nacht bei RT mit 200 ml mit chlorwasserstoffgesättigtem Dioxan gerührt. Anschließend dampft man i.V. das Lösemittel ab, nimmt den Rückstand in 200 ml Essigester auf und rührt das anfangs heterogene Gemisch 1 Stunde mit gesättigter Natriumhydrogen¬ carbonatlösung. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase noch 2 mal mit 50 ml Essigester, schüttelt die vereinigten Essigesterphasen 2 mal mit gesättigter Kochsalzlösung aus, trocknet mit Natriumsulfat und dampft i.V. zur
Trockene ein.
Ausbeute: 8,5 g (96,3% d.Th.) farblose Kristalle Rf = 0,23 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel VI
2',5'-Dimethylbenzyl-4-nitrophenyl-carbonat
Analog Daniel F. Veber, J. Org. Chem. 42, 20, 1977 p. 3286-8 wird die Titelverbindung aus 20 g (0,065 mol) Di-(4-nitrophenylcarbonat) und 9,05 g (0,065 mol) 2,5-Dimethylbenzylalkohol hergestellt.
Ausbeute 16,5 g (83,4% d Th ) farbloses Produkt Rf = 0,55 (Petrolether / Essigester = 5/1)
Beispiel VI 1
Nα-2,5-Dimethylbenzyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valyl-S-leucinol
3,85 g (7,32 mmol) der Substanz aus Beispiel V und 3,3 g (10,98 mmol) der Substanz aus Beispiel VI werden in 20 ml Dioxan gelöst, mit 20 ml Wasser versetzt und 48 Stunden bei RT gerührt Die Losemittel werden i V abgedampft und der Ruckstand säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Laufmittel Dichlormethan / Methanol = 95/5 bis 9/1) Ausbeute 3,9 g (77,4% d Th ) farblose Kristalle Rf = 0,63 (Dichlormetan / Methanol = 9 1)
Beispiel VTH
Nα-Benzyloxycarbonyl-N τO -tosyl-S-arginyl-S-valinmethylester
Diisopropylethylamin in 100 ml Dichlormethan. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht rühren, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Den angefallenen Niederschlag trennt man ab, wäscht das Filtrat mit 5%iger Zitronensäurelösung, mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung und erneut mit Wasser. Nach dem Trocknen der Lösung mit NajSO,, dampft man i.V. auf ein kleines Volumen ein und trennt die Substanzen säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan / Methanol = 9/1). Ausbeute: 21,6 g (69,4% d.Th.) farblose Kristalle Rr = 0,6 (Dichlormethan /( Methanol = 9/1)
Beispiel IX
Nα-Benzyloxycarbonyl-N°-tosyl-S-arginyl-S-valin
7,7 g (13,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII werden in 50 ml Ethanol gelöst, mit 47 ml 1 n Natronlauge versetzt und 3 h bei RT gerührt. Das Ethanol wird i.V. abgedampft und die verbleibende Lösung mit 1 n Salzsäure auf pH = 6 angesäuert. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigester werden die vereinigten Essigesterphasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 6,6 g (87,8% d.Th.) farblose Kristalle Rf = 0,6 (Dichlormethan / Metahnol = 95/5)
Beispiel X
Nα-Benzyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valyl-S-leucinol
1 g (1,78 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX wird in 20 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung auf 0°C abgekühlt und unter Rühren mit 0,26 g (1,96 mmol)
HOBT und 0,38 g (1,96 mmol) Morpho-CDI versetzt. Anschließend tropft man bei 0°C eine Lösung aus 0,21 g (1,78 mmol) der Verbindung aus Beispiel I und 0,35 ml (196 mmol) Diisopropylethylamin in 10 ml Dichlormethan zu. Man läßt über Nacht weiterrühren, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Anschließend verdünnt man den Ansatz mit 50 ml Dichlormethan und schüttelt die Lösung nach¬ einander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung aus. Nach dem Trocknen mit Na->SO4 engt man i.V. auf ein kleines Volumen ein und trennt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan / Methanol = 9/1) Ausbeute: 0,9 g (85% d.Th.) farblose Kristalle
Rf = 0,77 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel XI
Nα-3-Pyridylmethyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valyl-S-leucinol
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels VII aus 0,5 g (0,95 mmol) der Substanz aus Beispiel V und 0,52 g (1,9 mmol) 3 -Pyridyl methyl -
4-nitrophenylcarbonat (dargestellt analog Beispiel VI) hergestellt. Ausbeute: 0,49 g (78,0% d.Th.) farblose Kristalle Rr = 0,44 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel XII
Nα-tert.Butyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-tert.butylglycinmethylester
35,9 g (83,7 mmol) N^tert.Butyl-N^tosyl-S-arginin werden in 160 ml Dichlor¬ methan gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren mit 22,6 g (167,4 mmol) HOBT versetzt. Nach 15 min gibt man 18,9 g (91,4 mmol) DCC zu und rührt weitere 15 min. Anschließend tropft man bei 0°C eine Lösung aus 12,1 g
(83,7 mmol) S-tert.Butylglycinmethylester in 200 ml Dichormethan zu und läßt über Nacht rühren, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Man wäscht zweimal mit 5%iger Zitronensäure, mit Wasser, mit gesättigter Natriumhydrogen¬ carbonatlösung, mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat engt man i.V. zur Trockne ein und erhält ein farbloses
Kristallisat.
Ausbeute: 33,2 g (71,3% d.Th.) Rf = 0,7 (Dichlormethan / Methanol = 95/5)
Beispiel XIII
Nα-tert.Butyloxycarbonyl-N°-tosyl-S-arginyl-S-tert.butylglycin
33,2 g (59,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel XII werden in 300 ml Methanol gelöst, mit 200 ml Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösemittels verdünnt man mit Wasser und stellt mit I n Salzsäure pH = 6 ein. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute. 19,7 g (60,8% d.Th.) farblose Kristalle Rf ~ 0,4 (Dichlormethan / Methanol = 95/5)
Beispiel XIV
Nα-tert.Butyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-tert.butylglycl-L-leucinol
3 g (5,54 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIII werden in 25 ml Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 0,82 g (6,09 mmol) HOBT und 1,2 g
(6,09 mmol) Morpho-CDI versetzt. Nach 15 min Rühren bei 0°C tropft man eine Lösung von 0,65 g (5,54 mmol) L-Leucinol in 25 ml Dichlormethan zu. Man läßt über Nacht rühren, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Nach Zusatz von 50 ml Dichlormethan wäscht man mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung. Man engt die Lösung i.V. auf ein kleines
Volumen ein und säulenchromatographiert (Kieselgel 60, Laufmittel. Dichlor¬ methan : Methanol = 9/1). Ausbeute: 2,1 g (59,2% d.Th.) farblose Kristalle Rf = 0,78 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel XV
N -Tosyl-S-arginyl-S-tert.butylglycyl-S-leucinol
2,07 g (3,23 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIV werden 2 Stunden mit 20 ml chlorwasserstoffgesättigtem Dioxan bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend stellt man mit 1 n Natronlauge auf pH 8-9 und extrahiert mit Essigester. Nach Neutral waschen trocknet man mit Natriumsulfat und engt i.V. auf ein kleines Volumen ein. Die Trennung der einzelnen Komponenten erfolgt säulenchromato¬ graphisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan / Methanol = 9/1). Ausbeute: 1,5 g (86,2% d.Th.)
Beispiel XVI
Nα-3-Pyridylmethyloxycarbonyl-N°-tosyl-S-arginyl-S-tert.butylglycyl-S-leucinol
Beispiel XVTJ
(2 R,S)-3-Cyclohexyl-2-aminopropanol
45,7 g (0,178 mol) (2 R,S)-N-tert.Butoxycarbonyl-3-cyclohexyl-2-aminopropanol werden in wenig Methanol gelöst, und die Lösung wird auf 0°C abgekühlt. Hierzu läßt man 100 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol zutropfen. Man läßt alles über Nacht stehen, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigt. Die Lösung wird i.V. zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Toluol verrührt, abgetrennt und i.V. getrocknet. Ausbeute: 33,8 g (98,3% d.Th.) farblose Kristalle
Beispiel Will und Beispiel XIX
N-[Nα-tert.Butyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valyl]-3-cyclohexyl-2-amino-propanol
Ausbeute Diastereomer XVIII = 1,51 g (29,8% d.Th.) farblose Kristalle Ausbeute Diastereomer XIX = 1,97 g (38,9% d.Th.) farblose Kristalle Rc = 0,82 und 0,66 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel XX
[NG-Tosyl-S-arginyl-S-valyl]-3-cyclohexyl-2-aminopropanol
1,96 g (2,94 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIX werden über Nacht mit 12 ml mit chlorwasserstoffgesättigtem Dioxan bei RT gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 1 n Natronlauge alkalisch gestellt (pH = 8-9), alles i.V zur Trockne eingedampft und zweimal der Rückstand mit 5 ml Wasser und 50 ml
Essigester 1 Stunde intensiv gerührt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen i V. eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Laufmittel Dichlormethan / Methanol = 9/1) Ausbeute 1,4 g (84,3% d.Th.) farblose Kristalle
Rf = 0,15 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel XXI und Beispiel XXII
(2R,S)-[(Nα-2,5-Dimethylbenzyloxycarbonyl-NG-tosyl)-S-arginyl-S-valyl]-amino-3- cyclohexyl-propanol
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels VII wird die Titelverbindung aus 1,4 g
(2,19 mmol) der Verbindung aus Beispiel XX und 1,32 g (4,38 mmol) 2,5-
Dimethylbenzyl-4-nitrophenylcarbonat hergestellt.
Ausbeute: 1,0 g (62,7% d.Th.) farblose Kristalle (Diastereomerengemisch)
Rf = 0,46 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel XXIII
(2 S)-2-[Nα-(3 -Pyri dyl -methoxycarbonyl )-NG-(4-tosyl)-R-arginyl-S- tert.butylglycinyl]amino-3-phenyl-propan-l-ol
Λ
Eine gerührte Suspension von 1,3 g (2 mmol)(2S)-2-[N -(4-Tosyl)-R-arginyl-S- tert.butylglycinyl]-amino-3-phenylpropan-l-ol [hergestellt nach literaturbekannten
Methoden unter Verwendung des käuflichen Boc-(R)Arg(Tos)-OH [siehe DE 43 31 134 Beispiel 2] und 1,1 g (4 mmol) 4-Nitrophenyl-3-pyridylmethyl-carbonat [hergestellt nach D.F. Veber et al., J. Org. Chem. 42, 1977, 3286] in 10 ml Dioxan und 10 ml Wasser wird durch stetige Zugabe von wäßriger 2 n Natronlauge (ca. 2,5 ml) auf pH 7,5 gehalten und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 25 ml 1 n Zitronensäure und 20 ml Essigester eingerührt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, durch Zugabe von 2 n Natronlauge auf pH 9 gestellt und dreimal mit je 20 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magne- siumsulfat getrocknet, das Lösemittel i.V. abgedampft und der Rückstand säulen- chromatographiert (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1 → 85/15).
Ausbeute: 1,1 g (77,4% d.Th.) farblose Kristalle Fp.: ab 95°C (Zers.) % = 0,15 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
MS (FAB) m/z = 710 (M+H)+
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
(Nα-2,5-Dimethylbenzyloxycarbonyl-NG-tosyl)-S-arginyl-S-valyl-R,S-leucinal
1 g (1,453 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII wird in 5 ml trockenem Dichlormethan und 5 ml trockenem DMSO gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 0,95 ml (6,83 mmol) Triethylamin und 1,09 g (6,83 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin- Komplex versetzt. Nach 1 ,5 h Rühren bei 0°C gibt man 30 m! Dichlormethan zu und rührt 30 min kräftig mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan / Methanol = 95/5) Ausbeute: 0,7 g (70,2% d.Th.) farblose Kristalle (Diastereomerengemisch) Rf = 0,61 / 0,58 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel 2 und Beispiel 3
Nα-Benzyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valyl-R,S-leucinal
0,88 g (1,22 mmol) der Verbindung aus Beispiel X werden in einem Gemisch aus 10 ml Dichlormethan und 10 ml DMSO gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter
Rühren mit 0,8 ml (5,74 mmol) Triethylamin und 0,91 ml (5,74 mmol)
Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex versetzt. Man läßt 1,5 Stunden reagieren, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Anschließend verdünnt man mit 100 ml
Dichlormethan, versetzt mit 80 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und rührt dieses Gemisch intensiv (30 min). Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, i.V. auf ein kleines
Volumen eingeengt und der Rest säulenchromatographiert (Kieselgel 60,
Laufmittel: Dichlormethan / Methanol = 95/5). Es werden zwei Diastereomere gewonnen, jeweils farblose Kristalle. Ausbeuten: 152 mg Beispiel 2 (17,3% d.Th.) 1
325 mg Beispiel 3 (37,0% d.Th.) J = 54,3% d.Th.
R-r (Beispiel 2) = 0,73 (Dichormethan / Methanol = 9/1) Rf (Beispiel 3) = 0,67 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel 4 und Beispiel 5
Nα-3-Pyridylmethyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valyl-R,S-leucinal
In Analogie zur Vorschrift der Beispiele 2 und 3 werden die Titelverbindungen aus 0,48 g (0,72 mmol) der Verbindung aus Beispiel XI hergestellt. Es werden zwei kristalline, diastereomere Aldehyde gewonnen. Ausbeuten: 83 mg Beispiel 4 (17,3% d.Th.)
1 10 mg Beispiel 5 (30% d.Th.) Rf (Beispiel 4) = 0,7 (Dichlormethan / Methanol = 9/1) Rf (Beispiel 5) = 0,58 (Dichlormethan / Methanol = 9/1)
Beispiel 6
Nα-3-Pyridylmethyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-tert.butylglycyl-R,S-leucinal
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titelverbindung aus 0,58 g (0,85 mmol) der Verbindung des Beispiels XVI und 0,67 g (4,23 mmol) Schwefel-
trioxid-Pyridin-Komplex hergestellt. Hierbei entsteht ein Diastereomerengemisch, das nicht getrennt wurde.
Ausbeute: 0,25 g (42,6% d.Th.) farbloser Schaum
Rr = 0,56 und 0,5 (Dichlormethan / Methanoi = 9/1)
Beispiel 7 und Beispiel 8
N-[Nα-2,5-Dimethylbenzyloxycarbonyl-NG-tosyl-S-arginyl-S-valyl]-2R,S-3- cyclohexyl-2-aminopropanal
A A
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titelverbindung aus 1,0 g (1,37 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXI und Beispiel XXII und 1,12 g
(7,05 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex hergestellt.
Ausbeute Beispiel 7: 0,23 g (23,1% d.Th.) farbloser Schaum
Ausbeute Beispiel 8: 0,18 g (18,1% d.Th.) farbloser Schaum
Rf, Beispiel 7: 0,46 (Dichlormethan / Methanol = 95/5) Rf, Beispiel 8: 0,40 (Dichlormethan / Methanol = 95/5)
Beispiel 9
(2R,S)-2-[Nα-(3-Pyridinyl-methoxycarbonyl)-N -(4-tosyl)-R-arginyl-S- tert.butylglycyl]amio-3-phenylpropan-l-al
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titelverbindung aus 2,0 g (2,82 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXIII und 2,1 g (13,2 mmol) Schwefel- trioxid-Pyridin-Komplex hergestellt.
Ausbeute: 1,52 g (76,4% d.Th.) farbloser Schaum, als Diastereomerengemisch Rf (Dichlormethan / Methanol = 4/1) = 0,38 bzw. 0,2
Claims
Patentansprüche
Pseudopeptide der allgemeinen Formel (I)
R für tert.Butyloxycarbonyi oder für einen Rest der Formel
-R4-CH2-O-CO- oder R5-CO- steht,
woπn
R4 und R3 gleich oder verschieden sind und Phenyl, oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen sub¬ stituiert sind,
R- für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff¬ atomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlen stoff atomen substituiert ist,
und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1
in welcher
R1 für tert.Butyloxycarbonyi oder für einen Rest der Formel -R4-CH2- O-CO- oder R5-CO- steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Pyridyl, Chinolyl, Furyl, Thienyl, Pyrryl, Pyrimidyl oder Benz¬ pyrimidyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff- atomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist,
und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1 ,
in welcher
R1 für tert.Butyloxycarbonyi oder für einen Rest der Formel
-R4-CH2-O-CO- oder R5-CO- steht,
worin
R4 und RD gleich oder verschieden sind und Phenyl, Pyridyl, Chinolyl, oder Benzpyrimidyl bedeuten, die gegebenenfalls
bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff atomen substituiert sind,
R- für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen¬ stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Cyclo¬ pentyl oder Cyclohexyl substituiert ist,
und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1
in welcher
R für Isobutyl, Benzyi oder Cyclohexylmethyl steht.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R , 1 , R n2- und R die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base oxidiert.
6. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von viralen Infektionen.
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|---|---|---|---|
| AU15997/97A AU1599797A (en) | 1996-02-16 | 1997-02-03 | Formyl-substituted pseudopeptides with a anti-viral action |
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| DE19605772.8 | 1996-02-16 |
Publications (1)
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|---|---|---|---|
| PCT/EP1997/000476 WO1997030077A1 (de) | 1996-02-16 | 1997-02-03 | Neue antiviral wirksame formyl-substituierte pseudopeptide |
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| EP0611776A2 (de) * | 1993-02-15 | 1994-08-24 | Bayer Ag | Neue antiviral wirksame Pseudopeptide |
| EP0646598A1 (de) * | 1993-09-14 | 1995-04-05 | Bayer Ag | Neue antiviral wirksame valinhaltige Pseudopeptide |
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1996
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-
1997
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0611776A2 (de) * | 1993-02-15 | 1994-08-24 | Bayer Ag | Neue antiviral wirksame Pseudopeptide |
| EP0646598A1 (de) * | 1993-09-14 | 1995-04-05 | Bayer Ag | Neue antiviral wirksame valinhaltige Pseudopeptide |
| EP0646597A1 (de) * | 1993-09-14 | 1995-04-05 | Bayer Ag | Neue antiviral wirksame Pseudopeptide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| DE19605772A1 (de) | 1997-08-21 |
| AU1599797A (en) | 1997-09-02 |
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